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AT372940B - Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid

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AT372940B
AT372940B AT585279A AT585279A AT372940B AT 372940 B AT372940 B AT 372940B AT 585279 A AT585279 A AT 585279A AT 585279 A AT585279 A AT 585279A AT 372940 B AT372940 B AT 372940B
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AT
Austria
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chloride
formula
phydroxyphenylglycyl
producing
acid
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AT585279A
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Inventor
Gerd Ascher
Kurt Riedl
Original Assignee
Biochemie Gmbh
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von   (D)- (-)-p-Hydroxyphenyl-   glycylchlorid-Hydrochlorid der Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 Verbindung der Formel 
 EMI1.3 
 worin   R,   für eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, mit Ausnahme von Isopropyl, oder für die Benzylgruppe steht, zuerst mit einem Säurechlorid und anschliessend mit gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,   z. B.   in einem Kohlenwasserstoff, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, in einem Ester oder Äther, bei einer Temperatur von 30 bis 80, vorzugsweise 40 bis   50 C,   in Gegenwart einer starken Säure, wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, in katalytischer bis äquimolarer Menge zunächst mit einem Säurechlorid, wie Thionylchlorid, versetzt. Das aus diesem Reaktionsgemisch erhaltene Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gelöst und in diese Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet.

   Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden. Beim Arbeiten in Lösungsmittelgemischen, die Dioxan enthalten, wird das kristalline Halb-Dioxansolvat erhalten. 



   Die Verbindungen der Formel (II) können erhalten werden, indem man ein Salz   (D)- (-)-Form   der Verbindung der Formel 
 EMI1.4 
 mit einer Verbindung der Formel   X'CO. R 1'   (IV) worin R, obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom, Jod, den Azid- oder Tosylatrest steht, umsetzt. Bei dieser Reaktion werden vorteilhafterweise äquimolare Mengen an Verbindungen der Formel (III) und (IV) eingesetzt. 



   Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beinhaltet einige Schwierigkeiten. Ein allgemein anwendbares Verfahren wird in   Helv. Chim. Acta 39,   1525 bis 1528 [1958] beschrieben und verläuft nach folgendem Reaktionsschema : 
 EMI1.5 
 (Y bedeutet einen beliebigen Aminosäurerest) 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Dieses Verfahren wird in der DE-OS 2527235 beschrieben und wird unter Ausschluss von Wasser durchgeführt, wobei der Phosgenüberschuss aus der Reaktionsmischung nach der Bildung des   Leuck'schen   Anhydrids F entfernt und ein grosser Überschuss von gasförmigem Chlorwasserstoff verwendet wird.

   Dieses bekannte Verfahren besitzt einige Nachteile :
1. wird das hochtoxische Phosgen verwendet,
2. muss man den Phosgenüberschuss nach der Bildung des   Leuck'schen   Anhydrids entfernen, da dieses in Gegenwart von Phosgen instabil ist und
3. ist es notwendig, relativ strenge Verfahrensbedingungen anzuwenden, wobei sowohl Ausbeute wie auch Reinheit des Endproduktes leiden. 



   Ein anderes Verfahren wird beispielsweise in der GB-PS   Nr. l, 241, 844   beschrieben, wobei das freie Glycin mit Phosphorpentachlorid und anschliessend mit gasförmigem Chlorwasserstoff zur Reaktion gebracht wird. Wie in der oben erwähnten DE-OS 2527235 bereits ausgeführt, werden bei die- 
 EMI2.1 
 Herstellung von Penicillin und Cephalosporin in grösserem Ausmass nicht geeignet erscheint. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren vermeidet diese Nachteile. Im besonderen vermeidet das Verfahren den Einsatz des hochtoxischen Phosgens, so dass auch die Entfernung dieses Materials aus der Reaktionsmischung wegfällt. In der DE-OS 2364192 wird darauf hingewiesen, dass die Verwendung von Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid bei solchen Verfahren, insbesondere bei hydroxysubstituierten Phenylglycinen ungenügende Resultate ergibt. Es ist daher überraschend, dass die Verwendung von Thionylchlorid in der 1. Stufe und gasförmigem Chlorwasserstoff in der 2. Stufe Endprodukte in guter Ausbeute und hoher Reinheit ergibt. 



   Weiters wurde festgestellt, dass Phosgen und Thionylchlorid im literatur bekannten und erfindungsgemässen Verfahren nicht austauschbar sind,   d. h.   das literaturbekannte Verfahren funktioniert nicht mit Thionylchlorid und das erfindungsgemässe Verfahren nicht mit Phosgen. Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft über einen unterschiedlichen Reaktionsmechanismus, dessen genaue Natur zwar noch nicht im Detail untersucht worden ist. Bisher verfügbare Ergebnisse zeigen jedoch, dass nicht das gleiche   Leuck'sche   Anhydrid wie im Phosgenverfahren gebildet wird. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern sollen, ohne sie jedoch zu beschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Beispiel 1 : D-   (-)-4-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid (Dioxan-Hemisolvat) :     2, 25   g N-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin werden in 20 ml Dioxan gelöst und 0, 02 g Trichloressigsäure zugefügt. Nach tropfenweiser Zugabe von 0, 8 ml Thionylchlorid in 5 ml Dioxan wird 4 h bei 500 unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Dann versetzt man mit 8 ml Toluol, kühlt auf etwa 00 ab und leitet 1 h   HCl-Gas   ein. Dann wird die Kühlung entfernt und nach Animpfen mehrere Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. 



   Ausbeute : 0, 75 g,   d. i.   27%   d. Th.   
 EMI2.2 
 diert,   0, 8   ml Trichloressigsäure zugesetzt und bei   Raumtempel I   ur 1, 4 ml Thionylchlorid unter Rühren zugetropft. Der Ansatz wird unter Feuchtigkeitsausschluss md Rühren 4 bis 5 h bei mässigem Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man ab, setzt 7 ml Dioxan zu und leitet 30 min   HCl-Gas   ein. 



  Nach Animpfen wird weitergerührt (20 bis   25 ),   bis Kristallisa. ion einsetzt. Nun wird mehrere Stunden ein ganz schwacher Strom von   HCl-Gas   durchperlen lassen. Danach kann das Säurechlorid-hydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluss abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid nachge- 
 EMI2.3 
 aufgearbeitet, nur dass an Stelle von 0, 8 g Trichloressigsäure 1, 6 g eingesetzt werden. 



   Ausbeute : 0, 8 g, d. i. 30% d. Th. 
 EMI2.4 
 :setzt. 



   Ausbeute : 1, 86 g,   d. i.   70%   d. Th.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Beispiel 5   : D- (-)-4-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid (Dioxan-Hemisolvat) :  
3   g D-a-Benzyloxycarbonylamino-a- (4-hydroxyphenyl) essigsäure werden in   20 ml Dioxan gelöst,   0, 05   g Trichloressigsäure und 0, 8 ml Thionylchlorid zugesetzt und der Ansatz unter Feuchtigkeitsausschluss und Magnetrührung 1 h bei 500 gehalten. Nach Zusatz von 8 ml Toluol wird auf   - 5 C   abgekühlt und 1 h lang trockenes   HCl-Gas   eingeleitet.

   Nach Animpfen wird 4 h bei Raumtem- 
 EMI3.1 
 massen hergestellt werden :
40 g   D- (-)-4-Hydroxyphenylglycin   in 320 ml Wasser werden mit einer Lösung von 9, 6 g NaOH in 80 ml Wasser versetzt und zu diesem Ansatz 9, 6 g NaOH in 80 ml Wasser und   19, 8   ml Chlorameisensäuremethylester in 40 ml Aceton unter Eiswasserkühlung so zugetropft, dass ein PH von 9, 5 bis 9, 8 aufrechterhalten wird. Es werden noch zusätzlich 35 ml 3 N NaOH benötigt. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur beträgt das End-pH 9,5. Zur Aufarbeitung wird das Aceton abgedampft, filtriert, die wässerige Phase mit Salzsäure   1 : 1   angesäuert und mit Essigester extrahiert.

   Aus dem   Abdampfrückstand   des organischen Lösungsmittels kann das N-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin durch Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan rein erhalten werden. 



     Fp. :   134 bis   137 .   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung von (D)- (-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid. Hydrochlorid der Formel EMI3.2 dadurch gekennzeichnet, dass man die (D)- (-)-Form einer Verbindung der Formel EMI3.3 worin R, für eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit Ausnahme von Isopropyl, oder für die Benzylgruppe steht, zuerst mit einem Säurechlorid und anschliessend mit gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.
AT585279A 1979-04-25 1979-09-04 Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid AT372940B (de)

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