DE68908477T3

DE68908477T3 - "Verfahren zur Herstellung von Selegilin-hydrochlorid"

Info

Publication number: DE68908477T3
Application number: DE68908477T
Authority: DE
Inventors: Bohumila Dipl.-Ing. Praha 5 Brunova; Milan Rndr Olomouc Ferenc; Josef Dipl.-Ing. Csc Praha 2 Hajicek; Jiri Phmr Dr. Olomouc Hrbata; Jiri Dipl.-Ing. Csc Praha 10 Krepelka; Lubomir Rndr Drahanovice Kvapil; Pavel Praha 10 Pihera; Josef Olomouc Pospisil
Original assignee: Farmak AS
Current assignee: FARMAK A S OLOMOUC CZ
Priority date: 1988-05-30
Filing date: 1989-05-29
Publication date: 1999-04-01
Anticipated expiration: 2009-05-30
Also published as: CS370788A1; EP0344675A3; JPH0219348A; EP0344675B2; EP0344675B1; ATE93227T1; DE68908477D1; DE68908477T2; EP0344675A2; CS269271B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und technischen Produktion von Selegilin-hydrochlorid (N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2-propinylamin- Hydrochlorid) der Formel I,
in der Ph Phenyl bedeutet.
Das Salz der Formel I ist ein bekannter Stoff und wird bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit benutzt, insbesondere in der Form seines (R)-(-)-Enantiomers, das einen selektiven MAO B-Inhibitor darstellt.
In der einschlägigen Literatur wurden bereits verschiedene Methoden der Herstellung von Selegilin aus 2-Methylamino-1-phenylpropan der Formel II,
in der Ph Phenyl bedeutet,
beschrieben, bei denen dieser Ausgangsstoff nach verschiedenen Verfahren propargyliert wird.
Nach einem der Verfahren nach dem Stand der Technik (GB- A-1031425, AT-A-271437) läßt man die oben genannte Aus gangsverbindung bei 100ºC z. B. während einer Zeitdauer von 7 Stunden mit Dibrompropen reagieren, worauf das so gebildete Zwischenprodukt durch Einwirkung einer siedenden Lösung von Kaliumhydroxid, z. B. während einer Zeitdauer von 16 Stunden dehydrobromiert und isomerisiert wird. Dieses Verfahren ist aus technologischer Sicht ziemlich arbeitsintensiv und zeitaufwendig und eignet sich nicht für eine Produktion in großem Maßstab.
Bei einem anderen bekannten Verfahren (NL-A-6605956, AT-A-251560) wird die Ausgangsverbindung 2-Methylamino-1- phenylpropan mit Propargylaldehyd umgesetzt; das Zwischenprodukt wird dann einer Reduktion mit Aluminiumamalgam unterzogen. Gravierende Nachteile bestehen in der Instabilität und den stark reizenden Eigenschaften von Propargylaldehyd.
Nach einem weiteren Verfahren (AT-A-252901) propargyliert man die Ausgangsverbindung durch Umsetzung mit Acetylen in Anwesenheit von Formaldehyd und Kupfer(I)-chlorid in Dioxan bei erhöhter Temperatur während einer Zeitdauer von z. B. 30 Stunden. Dieses Verfahren ist im Hinblick auf die lange Reaktionsdauer und die mit der Handhabung von Acetylen verbundenen Risiken nachteilig.
Ein technisch günstiger durchführbarer Weg (GB-A-1031425, DE-B-12 27 447) beruht auf der Alkylierung von N-Methylpropargylamin mit 2-Chlor-1-phenylpropan. In diesem Fall bestehen die Hauptnachteile in dem niedrigen Ausbeuten des angestrebten Produkts und im hohen Preis der Ausgangsverbindung N-Methylpropargylamin (hohe Produktionskosten).
Weitere bekannte Verfahren zur Herstellung von Selegilin umfassen die Alkylierung von 2-Methylamino-1-phenylpropan mit Propargylbromid bei hohen Temperaturen entweder in Toluol (NL-A-6605956, US-A-3496195, GB-A-1031425, AT-A-271437) als Lösungsmittel in Gegenwart von Lithiumamid (CH-A-393306) oder in einem zweiphasigen binären System von Benzol und einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid bei Temperaturen von etwa 65ºC (EP-A-99302, HU-A-35630). Gemeinsame Nachteile dieser letztgenannten Verfahren sind in den technologischen Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Verarbeitung einiger Chemikalien bei hohen Temperaturen und insbesondere in der thermischen Instabilität und der leichten Polymerisation von Propargylbromid, insbesondere in Gegenwart von starkem Alkali, zu sehen.
Die Selegilinbase wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in Ethanol (AT-A-271437), in einem Benzol-Ethanol- Gemisch (EP-A-99302) oder in Ether (Fowler, J. S., J. Org. Chem. 42 (1977) 2637) in das Hydrochlorid umgewandelt. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Selegilinhydrochlorid anzugeben, mit dem das angestrebte Produkt in hoher Reinheit und mit hohen Ausbeuten ohne Anwendung von drastischen Reaktionsbedingungen gewonnen wird.
Die oben genannte Aufgabe wird nach Anspruch 1 gelöst. Die abhängigen Ansprüche beziehen sich auf bevorzugte Ausführungsformen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht in der Umsetzung von 2-Methylamino-1-phenylpropan (A) mit Kaliumcarbonat (B) und Propargylbromid (C) in einem Molverhältnis B : A und auch C : A von wenigstens 1, 1 in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 5ºC bis zur Siedetemperatur des Reaktionsge misches. Die so gebildete Base wird anschließend mit Chlorwasserstoff in Isopropanol (2-Propanol) in das Hydrochlorid umgewandelt. Geeignete organische Lösungsmittel für die Alkylierung sind chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlorethan, ferner niedere Alkohole, z. B. Methanol und Ethanol, sowie Dimethylformamid. Die Reagentien B und C werden entsprechend in einem Überschuß von mindestens 10%, bezogen auf die Molmenge der Verbindung A, eingesetzt.
Kaliumcarbonat hat bei dieser Reaktion eine Doppelfunktion: Es bindet nicht nur den freigesetzten Bromwasserstoff, sondern erhöht zugleich in Kombination mit dem verwendeten inerten organischen Lösungsmittel auch wesentlich die Nukleophilie der Ausgangsverbindung 2-Methylamino-1-phenylpropan, wodurch die Alkylierung erleichtert wird. Es wurde festgestellt, daß scheinbar ähnliche alkalische Mittel, z. B. Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat, keine vergleichbaren Wirkungen ergeben. Ganz überraschend ist ferner auch der Umstand, daß Lösungsmittelkombinationen, z. B. mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, zu einer beträchtlichen Verringerung der Reaktionsausbeuten führt. Darüber hinaus ist die Verwendung von Isopropanol als Reaktionsmedium zur Herstellung des Hydrochlorids besonders vorteilhaft, da in diesem Fall die Kristallisation des Salzes in hoher Ausbeute stattfindet und ferner dieses spezielle Lösungsmittel eine sehr hohe Reinigungswirkung aufweist, so daß ein hochreines Material erhältlich ist.
Geeignete Ausgangsmaterialien für Alkylierung (Propargylierung) sind sowohl racemisches 2-Methylamino- 1-phenylpropan als auch beliebige optisch aktive chirale Isomere davon.
Der erfindungsgemäße Herstellungsweg vermeidet so die Anwendung drastischer Reaktionsbedingungen oder gefährlicher Chemikalien und liefert die Zielverbindung in vergleichsweise hohen Ausbeuten und mit hervorragender Reinheit.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 20,0 g (0,108 mol) (R)-(-)-Desoxyephedrin-hydrochlorid in 70 ml Wasser wird unter Kühlung zu 24 ml einer 5 N Natriumhydroxidlösung und 80 ml Chloroform zugegeben. Nach Ausschütteln wird die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und unter Filtration in ein Reaktionsgefäß gegeben, in dem wasserfreies Kaliumcarbonat (24,5 g; 0,177 mol; 1,64 mol pro Mol (R)-(-)-Desoxyephedrin-hydrochlorid) vorgelegt ist; das Trocknungsmittel wird mit 10 bis 20 ml Chloroform gewaschen. Das heterogene Gemisch wird dann unter Rühren mit Propargylbromid in einer Menge von 10,2 ml (0,134 mol; 1,24 mol pro Mol (R)-(-)-Desoxyephedrin-hydrochlorid auf einmal oder innerhalb von 5 Minuten behandelt. Das Gemisch wird insgesamt 3 Stunden gerührt, zu Beginn erforderlichenfalls mit Wasserkühlung, damit die Temperatur des Reaktionsgemisches 30 bis 35ºC nicht übersteigt. Nach Zugabe von Benzol (50 ml), Chloroform (10 ml) und Wasser (125 ml) und Rühren wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und zweimal mit 6- bis 7%iger Chlorwasserstoffsäure (130 und 45 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Benzol (30 ml) gewaschen und mit 30 ml konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht; der gebildete ölige Nieder schlag wird in Benzol oder Toluol (100 und 30 ml) aufgenommen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (40 und 30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol (30 ml) gelöst, worauf unter Rühren und Kühlung gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet wird, bis der pH-Wert der Lösung etwa 3 beträgt. Dann wird die Lösung geimpft und zunächst 3 Stunden bei einer Temperatur von 20ºC und dann 5 Stunden bei 5ºC kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden anschließend abgenutscht, mit Isopropanol (etwa 10 ml) gewaschen und gegebenenfalls getrocknet. Das Produkt wird in 40 ml heißem Isopropanol aufgelöst und mit 0,2 g Aktivkohle versetzt; nach kurzem Aufkochen wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird bis auf ein Volumen von 35 bis 40 ml eingedampft; die Kristallisation und Isolierung der Kristalle werden unter den oben genannten Bedingungen durchgeführt, wobei eine Ausbeute an (R)-(-)-Selegilin-hydrochlorid (I) von 13,7 g (56,6%) erzielt wird.
Schmelzpunkt 140,5 bis 141,5ºC, optischer Drehwert [α]D²&sup0; -11,97º (c = 6,5; Wasser); Reinheit nach Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) 99,9%.

Beispiel 2

Eine Lösung von 14,9 g (0,10 mol) (S)-(+)-Desoxyephedrin der Formel II in 85 ml Methanol wird zu 15,2 g (0,11 mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat (Molverhältnis von Kaliumcarbonat zu (S) - (+) -Desoxyephedrin 1, 1) zugegeben, wonach 13,1 g (0,11 mol) Propargylbromid (Molverhältnis von Propargylbromid zu (S) - (+)-Desoxyephedrin 1, 1) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten unter Rühren bei 5ºC zugegeben werden. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur noch 24 Stunden weiter gerührt. Danach wird das Gemisch mit 150 ml Toluol oder Benzol und 125 ml Wasser verdünnt. Nach kurzem Mischen und Trennung der Phasen wird die Toluolschicht mit 2 · 75 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in einem Vakuum-Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) destilliert; die im Bereich von 126 bis 129ºC siedende Fraktion wird gesammelt. Die Ausbeute an Base beträgt 12,23 g; sie wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei 11,5 g (51,4%) (S)-(+)-Selegilin-hydrochlorid (I) erhalten werden. Schmelzpunkt 139,5 bis 141ºC; optischer Drehwert [α]D²¹ + 11,95º (c = 6,3; Wasser), Reinheit nach HPLC 99,9%.

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 2 wird mit dem einzigen Unterschied wiederholt, daß anstelle von Methanol Dimethylformamid verwendet und die Reaktion bei einer Temperatur von 30ºC während einer Dauer von 2,5 Stunden durchgeführt wird. (R)-(-)-Desoxyephedrin der Formel II liefert so (R)-(-)-Selegilin-hydrochlorid der Formel I in einer Ausbeute von 51,7%; die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes sind gleich wie bei dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von Chloroform Methylenchlorid verwendet und die Umsetzung mit Propargylbromid bei der Siedetemperatur des Gemisches durchgeführt wird. Racemisches Desoxyephedrin-hydrochlorid der Formel II als Hydrochlorid liefert so (±)-Selegilin-hydrochlorid der Formel I in einer Ausbeute von 52,6%; Schmelzpunkt des Produkts 130 bis 131,5ºC.

Beispiele 5 und 6

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt; das resultierende Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet mit dem Unterschied, daß anstelle von Chloroform Dichlorethan (Beispiel 5) und Ethanol (Beispiel 6) verwendet werden.
(R) - (-) -Desoxyephedrin (II) liefert so (R) - (-) -Selegilinhydrochlorid (I) in einer Ausbeute von 47,5% (Beispiel 5) und 49,2% (Beispiel 6), wobei die Eigenschaften des Produkts denen des Produkts von Beispiel 1 entsprechen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Selegilin-hydrochlorid der Formel I

worin Ph Phenyl darstellt, durch

(1) Propargylierung von 2-Methylamino-1-phenylpropan der Formel II

worin Ph Phenyl darstellt,

mit Propargylbromid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und einer Alkalie und

(2) Umwandlung der erhaltenen Base mit Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel in das Hydrochlorid,

dadurch gekennzeichnet, daß

in Schritt 1 das 2-Methylamino-1-phenylpropan (A) der Formel II im inerten organischen Lösungsmittel mit dem Propargylbromid (C) in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat (B) in einem Molverhältnis B : A sowie C : A von ≥ 1, 1 bei einer Temperatur im Bereich von 5ºC bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt und

- in Schritt 2 als organisches Lösungsmittel Isopropanol verwendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein chlorierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein niederer Alkohol oder Dimethylformamid als inertes organisches Lösungsmittel in Schritt 1 verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Trichlormethan, Dichlormethan und/oder Dichlorethan als organisches Inertlösungsmittel in Schritt 1 verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ethanol und/oder Methanol als inertes organisches Lösungsmittel in Schritt 1 verwendet werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß racemisches 2-Methylamino-1- phenylpropan als Ausgangsmaterial verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein optisch aktives chirales Isomer von 2-Methylamino-1-phenylpropan als Ausgangsmaterial verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß (R)-(-)-Desoxyephedrin oder (R)-(-)-Desoxyephedrin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial zur Herstellung von (R)-(-)-Selegilin-hydrochlorid verwendet werden.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß (S)-(+)-Desoxyephedrin oder (S)-(+ )-Desoxyephedrin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial zur Herstellung von (S)-(+)-Selegilin-hydrochlorid verwendet werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt 1 die Reaktanten A und B in einem Molverhältnis B : A von 1, 64 eingesetzt werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt 1 die Reaktanten A und C in einem Molverhältnis C : A von 1, 24 eingesetzt werden.