DE1963925C3

DE1963925C3 - Verfahren zur Herstellung von N hoch 3-Carbalkoxyderivaten des 5,5-Diphenylhydantoins

Info

Publication number: DE1963925C3
Application number: DE1963925A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 2061 Kayhude Schaefer
Original assignee: Desitin-Werk Carl Klinke 2000 Hamburg GmbH
Current assignee: Desitin-Werk Carl Klinke 2000 Hamburg GmbH
Priority date: 1969-12-20
Filing date: 1969-12-20
Publication date: 1975-07-10
Also published as: DE1966802B2; DE1966802A1; DE1963925B2; DE1963925A1; DE1966802C3

Description

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Die Hrtindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N³-Carbalkoxyderivaten des 5.5-DiphenyIhydanloins der allgemeinen Formel

N
N

N COOR

55

in der R ein AIkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein A.lkoxyalkylrest der allgemeinen Formel -(CHj)₂ -O -(CH₂),,, Ο_λ -CH₃ ist, in der m >= O und .v = O oder m = I und \ = O oder in = 2 lind χ = I sind, durch Umsetzung von 5.5-Diphcnylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 20 C mit einem Chlorameiscnsäureester der allgemeinen Formel ClCOOR. wobei R die angegebene Bedeutung hat.

Aus der deutschen Patentschrift I 212 974 ist es bereits bekannt, N³-Carboälhoxy-5.5-diphenylhydantoin (R = Äthyl) mit einer Ausbeute von 77% der Theorie herzustellen. Dazu wird in an sich bekannter Weise Diphenylhydantoin in Gegenwart von Alkali, d. h. Alkalihydroxid, oder in Form seines Natriumsalzes in einem inerten Lösungsmittel mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Die Reaktion verläuft nicht einheitlich, es bilden sich etwa 5% der Theorie N'-Carboäthoxy-5,5-diphenylhydantoin als Nebenprodukt (vgl. auch S. U m e m ο t o, zitiert in Chemisches Zentralblatt 1967. 32. 121).

Cherraschend wurde nunmehr gefunden, daß sich die oben angegebenen Diphenylhydantoinderivate in besonders guter Reinheit und in hervorragenden Ausbeuten von mehr als 90% der Theorie direkt durch Umsetzung von 5,5-Diphenylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb von 20 C mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel ClCOOR. wobei R die angegebene Bedeutung hat. darstellen lassen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart einer, bezogen auf das eingesetzte Hydantoin, etwa molaren Menge eines tertiären aliphatischen Amins vornimmt.

Dieses Ergebnis ist deshalb besonders überraschend, weil auf Grund der bisherigen Versuchsergebnisse damit /11 rechnen war, daß die Acylierung in die N¹-Stellung des Diphenylhydantoins gelenkt werden würde, wie insbesondere die bereits vorbeschriebenen Versuche unter Verwendung von Pyridin zeigen (G. P. Lampson et al., J. Org. Chem. 21, 684(1956); J. T. Edwards al.. Can. J. Chem. 45, 1925 (1967): A. Hey m ons et al., DBP 1067 822). Bei einem Versuch zur Herstellung von N³-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin aus Diphenylhydantoin und Chloramcisensiiureäthytester in Gegenwart von Pyridin wurden nur 62" 11 der Theorie eines unreinen und uneinheitlichen Produktes erhalten.

Is ist z'var bereits bekannt, gesättigte tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin. als HCl-Ak/cptoren hei der Acylierung von primären und besonders sekundären Aminen mit Chlorameisensäureestern ein/uset/en (M. M a t ζ η e r el al.. Chem. Reviews (i4. 645 ( 1964]). Im Hinblick auf die bisherigen Befunde bei Acylicrungsreaktionen an Hydantoinen war jedoch 7u erwarten, daß auch die Verwendung eines aliphatischen tertiären Amins nicht zur Acylierung der acidcn N'-Position. sondern zur Substitution des basischeren N¹-Atoms rühren würde, kntgegen diesen l-.rwartungcn zeigt sich jedoch, daß die Umsetzung des 5,5-Diphenylhydantoins mit Chlorameisensäureestern bei Verwendung von tertiären aliphatischen Aminen unter besonders milden Bedingungen nahezu quantitativ zur Bildung der N'-Dcrivate führt.

Das Verfahren der l.rfindung wird vorzugsweise in Gegenwart von etwa äquimolaren Mengen, bezöget, auf das eingesetzte Hydantoin, eines tertiären aliphatischen Amins mit gleichen oder verschiedenen Alkylresten. von denen zwei einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden können, durchgeführt. Als Amine werden insbesondere Triäthylamin, N-Methylpiperidin. N-Äthylpipcndin oder N-Methylpyrrolidin eingesetzt. Als inertes Lösungsmittel dient vorzugsweise Dichlormethan.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber der aus der deutschen Patentschrift 1 212 974 bekannten Arbeitsweise wesentliche Vorteile:

I. Die Verulciehsvcrsuche z.cigen, daß gegenüber der vorbckannlen Methode, bei der Diphenylhydantoin-

Natrium mit Cblorameisensaureester umgesetzt wird, erhebliche Steigerungen der Ausbeute erreicht werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:

Tabelle 1

	DPH R	COOR	erfiiNJunas- acmäßes Verfahren	Verfahren gemäß deutscher Patentschrift 1 212 974
CH₃			93,5	77
C H₅			96,9	69,5
CH₂-	CH₂	O-CH,	93	75

Ausbeute in % der Theorie

2. Bei der Verwendung von Diphenylhydantoin-Natrium wirkt sich ein Chlorwasserstoffgehalt des Chlorameisensäureesters dahingehend aus, daß dieser spontan das Diphenylhydantoin aus dem Salz freisetzt und dadurch einer weiteren Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester entzieht. Bei Verwendung technischer Chlorameisensäureester werden deshalb Produkte erhalten, die mehr oder weniger stark durch unsubstituiertes Diphenylhydantoin verunreinigt sind. Beim erfindungsgemäßen Verfahren hat man es hingegen in der Hand, durch einen angemessenen fberschuß an tertiärem Amin für eine Beseitigung von sauren Verunreinigungen im eingesetzten Chlorameisensäurecster zu sorgen und damit eine Beeinträchtigung der Ausbeute und der Reinheit des Verfahrensproduktes vollständig zu vermeiden.

3. Es ist nicht mehr nötig, d\s Natriumsalz des Diphenylhydantoins in einem eigenen Verfahrensschritt gesondert herzustellen.

4. Die Reaktion ist leicht steuei bar. so daß sich die erfindungsgemäße Arbeitsweise besonders gut für die Herstellung großer Menger, der Diphenylhjdantoin-N³-carbonsäureester in technischem Maßstab eignet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind ausgezeichnete Anticonvulsiva. die sich bei der Behandlung der Epilepsie durch einen raschen Wirkungseintritt und einen langandauernden Schul/ gegen neue Anfälle auszeichnen. Dies gilt auch für die AIkoxyalkylderivate, bei denen es sich um neue, bislang nicht bekannte Verbindungen handelt.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung sullen die folgenden Beispiele dienen:

Beispiel I N-'-Carbmcthoxy-S.S-diphcnylhydantoin

25,2 g (0,1 Mol) 5.5-Diphenylhydantoin wurden mit 11,Ig (0.1 Mol) Triethylamin und 2(K) ml Dichlormcthan verrührt, worauf das Gemisch auf 5 C gekühlt wurde. Unter fortdauernder Kühlung wurden nun innerhalb von 20 Minuten 14.9 g Chlorameisensäiiremethylesler (85%ige technische Qualität) zugeiropft. wobei sich eine klare Lösung bildete. Nach Waschen mit 1 %iger Salzsäure und Wasser wurde die Dichlormethanlösung eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gestellt.

Ausbeute 28,9 g = 93,5% der Theorie weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 159 C.

Beispiel 2
N³-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin

ίο Zu einer Aufschlämmung von 25,2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin in einem Gemisch von 12,5 g (0,11 Mol) N-Äthylpiperidin und 200 ml Dichlormethan wurden unter Kühlung bei einer Temperatur von 8 bis 10 C innerhalb von 10 Minuten 13,1g Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Die resultierende klare Lösung blieb über Nacht stehen. Dann wurde sie mit stark verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und das Dichlormethan abgedampft. Der feste Rückstand (31,2 g

= 96,5% der Theorie) war nahezu reines N³-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin. Aus Toluol umkristallisiert, wurden 29,9 g = 92,5% der Theorie nadeiförmiger weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 142 bis 143 C erhalten.

Bei gleicher Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 0,1 Mol N-Methylpiperidin an Stelle von N-Äthyl-

piperidin wurden 94,9% der Theorie reines N³-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin gewonnen.

Analog erhält man das gleiche ProJukt unter Verwenduny von 0,11 Mol N-Methylpyrrolidin an Stelle von N-Äthylpiperidin in einer Ausbeute von 91% der Theorie.

Beispiel 3
N''-Carb-butoxy-5,5-diphenylhydantoin

25,2 g (0.1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 11.1 g (0.11 Mol) Triäthylamin in 200 ml Dichlormethan wurden in der im Beispiel I angegebenen Weise mit 15,8 g Chlorameisensäurebutylester zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung wurde die eingedampfte Dichlormethanlösung mit einem Gemisch aus 9 Teilen Cyclohexan und 1 Teil Benzol behandelt. Der ölige Rückstand kristallisierte zu einem weißen Produkt vom Schmelzpunkt 110 bis 112 C. Ausbeute 32 g = 91% der Theorie.

Beispiel 4

5.5-Diphenylhydantoin-N³-carbonsäure-,/-methoxyäthylester und -,/-äthoxyäthylester

25.2 g (0.1 Mol) 5.5-Diphenylhydantoin und 12,5 g Äthylpiperidin in 200 ml Dichlormethan wurden in der im Beispiel 1 angegebenen Weise mit 17.3 g ChlorameisensäureV-methoxyäthylester versetzt. Die gewaschene Dichlormethanlösung wurde eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 32.9 g = 93% der Theorie, weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 130 bis 132 C.

Analog erhält rrian den 5.5-Diphenylhydantoin-N'-carbonsäure-./-äthoxyäthylester vom Schmelzpunkt 69 bis 70 C.

Claims

Patentansprüche:

1. VerfahrenzurHerstellungvonN-Carbalkoxyderivuten des 5,5-Diphenylhydantoins der allgemeinen Formel

COOR

in der R ein AIkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyalkylrest der allgemeinen Formel — (CH₂I₂ ■ 0(CH₂J_1n- ()_v -CH₃ ist. in der in = O und χ = O oder m = 1 und χ - O zo oder in = 2 und χ = 1 sind, durch Umsetzung von 5,5-Diphenylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb von 20 C mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel ClCOOR. wobei R die angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer etwa molaren Menge eines tertiären aliphatischen Amins, bezogen auf das eingesetzte Hydantoin, vornimmt.

2. Verfahren nach Atispruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin Triäthylamin. N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin oder N-Methylpyrrolidon einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Dichlormethan verwendet.