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MXPA05006701A - Moduladores de asma y de inflacion alergica. - Google Patents

Moduladores de asma y de inflacion alergica.

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Publication number
MXPA05006701A
MXPA05006701A MXPA05006701A MXPA05006701A MXPA05006701A MX PA05006701 A MXPA05006701 A MX PA05006701A MX PA05006701 A MXPA05006701 A MX PA05006701A MX PA05006701 A MXPA05006701 A MX PA05006701A MX PA05006701 A MXPA05006701 A MX PA05006701A
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MX
Mexico
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group
alkyl
compound
hydrogen
heteroaryl
Prior art date
Application number
MXPA05006701A
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English (en)
Inventor
Qingge Xu
Original Assignee
Amgen Inc
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Publication date
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Abstract

Se proporcionan compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos que son utiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias y autoinmunes. En particular, la invencion proporciona compuestos que modulan la funcion y/o expresion de las proteinas involucradas en las enfermedades atopicas, condiciones inflamatorias y cancer. Los compuestos objeto son derivados de acido carboxilico.

Description

MODULADORES DE ASMA Y DE INFLAMACIÓN ALÉRGICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores acoplados con la proteina G juegan papeles importantes en diversos procesos de señalización, incluyendo aquellos implicados en mecanismos de defensa huéspedes. Las respuestas inmunes a enfermedades infecciosas, daño, tumores y transplante de órganos y en enfermedades y condiciones tales como asma, alergia, artritis reumatoide y neoplasia han sido enlazadas a regulación de GPCR. Las respuestas inmunes exageradas o desorientadas son responsables de muchas enfermedades inflamatorias y de hipersensibilidad que, al quedarse sin tratar, pueden resultar en tejido u órgano dañado, dolor y/o pérdida de función. La inflamación del tejido está en gran medida implicada en la patogénesis de tales enfermedades, de las cuales el asma - y las enfermedades alérgicas están entre las mejores caracterizadas. Los mecanismos que se basan en inflamación de las vias aéreas e hiperreactividad son similares a aquellos que se basan en inflamación alérgica en otros tejidos, tales como la piel y el intestino. Las prostaglandinas son mediadores inflamatorios derivados de lipidos que reclutan macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a partir de sangre periférica a tejidos dañados o inflamados. Además, las prostaglandinas pueden, dependiendo del tipo de célula objetivo, inducir o inhibir movilización de Ca2+ intracelular, producción de cAMP, agregación plaquetaria, agregación de leucocitos, proliferación de células T, migración de linfocitos, y quimiotaxis de células Th2 , secreción de IL-la e IL-2 y contracción de músculo liso vascular y no vascular en células sensibles. Las prostaglandinas han sido implicadas en fiebre, varias enfermedades alérgicas, relajación del músculo liso vascular y no vascular, percepción del dolor, sueño, agregación plaquetaria y procesos reproductivos. Las prostaglandinas ejercen sus efectos interactuando con los GPCR específicos. La prostagíandina D2 (PGD2) es el principal mediador inflamatorio liberado por las células cebadas activadas, normalmente encontradas cerca de las superficies de la piel, las membranas mucosas y los vasos sanguíneos, hasta el problema inmunológico (Lewis et al. (1982) J". Imunol. 129:1627-1631) . Durante el asma y las respuestas alérgicas, la PGD2 se libera en grandes cantidades . El papel de la PGD2 en la iniciación y mantenimiento de inflamación alérgica ha sido bien establecido en modelos de ratón de asma. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreproducción de la PGD2 in vivo por la PGD2 sintasa agrava la inflamación de las vías aéreas en un modelo de ratón de asma (Fujitani et al. (2002) J". Immunol. 168 :443-449) .
Se ha identificado un receptor selectivo de la PGD2, designado de DP (Boie et al. (1995) J. Biol . Che . 270:18910-18916). En seres humanos, la DP se expresa en músculo liso, plaquetas, intestino delgado y cerebro, y su expresión en el epitelio del pulmón se induce por problemas alérgicos. La activación receptora induce la producción de cAMP y la movilización de Ca2+ intracelular, y se cree que inhibe la agregación plaquetaria y la migración celular e induce la relajación de varios músculos lisos. La DP se acopla principalmente a la proteína Gas. Significativamente, en un modelo de asma inducido por OVA, los ratones de DP_/" exhiben síntomas de asma reducidos, por ejemplo, infiltración celular reducida de eosinófilos y linfocitos en fluido BAL, niveles reducidos de citosina Th2 en fluido BAL e hiperreactividad reducida de las vias aéreas para acetilcolina (Matsuoka et al. (2002) Science 287:2013-2019). La infiltración celular incrementada en tejido pulmonar y secreción de mucosa por células epiteliales de las vías aéreas características de asma en seres humanos y observadas del tipo silvestre no se observaron en ratones deficientes de la D . Recientemente, un receptor selectivo de PGD2 adicional, designado molécula homologa receptora quimioatrayente expresada en células Th2 , o CRTH2 , ha sido identificado (Hirai et al. (2001) J. Exp. Med. 193(2) :255-261) . El receptor se refirió previamente como GPR44 o DL1R. Entre los linfocitos T sanguíneos periféricos, la CRTH2 humana se expresa selectivamente en células Th2 , y se expresa altamente en tipos celulares asociados con inflamación alérgica tal como eosinófilos, basófilos y células TH2. Se ha mostrado que la activación de CRTH2 induce movilización de Ca2+ intracelular y la infiltración de células Th2 , eosinófilos y basófilos. El análisis de secuencia de proteínas indica que la CRTH2 no tiene homología significativa a DP, sino más bien, se relaciona a miembros del receptor de la subfamilia del N-formil péptido (FPR) (Nagata et al. (1999) J. Immunol . 162:1278-1286). En contraste a la DP, la CRTH2 ha demostrado acoplarse principalmente a la proteína Gai. Estas observaciones sugieren que el DRTH2 y la DP pueden funcionar independientemente para regular aspectos de inflamación alérgica. La creciente incidencia de asma, enfermedades alérgicas y enfermedades inmunológicas alrededor del mundo acentúan la necesidad para nuevas terapias para tratar o prevenir efectivamente estas enfermedades . El descubrimiento de pequeñas moléculas que modulan CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2, por ejemplo, DP, es útil para el estudio de procesos fisiológicos mediados por CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2, por ejemplo, DP, y el desarrollo de agentes terapéuticos para asma, enfermedades alérgicas y otras enfermedades inmunológicas . Compuestos novedosos que exhiben tal actividad deseable se describen en la presente.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar o prevenir condiciones y trastornos asociados con procesos de inflamación. En particular, la invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar o prevenir asma, enfermedades alérgicas, condiciones inflamatorias, cáncer e infección viral. Los compuestos de la invención tienen la fórmula general (I) : en donde A1 es C(R3) o N; A2 es C(R6) o licuando A1 es C(R3) y A2 es C(R6), D1 se selecciona del grupo que consiste de C(R4)=C(R5), C (R4) =N, NR7, 0 y S; cuando A1 o A2 es N, D1 es C(R4)=C(R5 o C (R4) =N; W es un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, un anillo aromático, un anillo heteroaromático , un anillo de cicloalcano de C3-C8 y un anillo de heterocicloalcano de C3-C8; opcionalmente , W se combina con A2 para formar un anillo combinado de 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos , seleccionado del grupo que consiste de N, O y S; X es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S(0)k-, -CRaRb-, -C(0)-, -NR8 y -C(NR9)-; ? es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, -S(0)kNR10, -C(0)NR10, alquileno de Ci-C4, heteroalquileno de C2-C4, -N (R11) C (O) NR10- , -N(Ria)S(0)kNR10-, -N(Rai)C02-, -NR11- , -0- y -S(0)k-; opcionalmente, X e Y se combinan para formar un anillo combinado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; Z se selecciona del grupo que consiste de -C02R12, -C(0)NR12R13 y heteroarilo; L es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, alquileno de C±-C5 y heteroalquileno de C2~C4; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -0R' , alquilo de Cx-Cs, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo y arilalquilo de Ci-C4; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cx-C8, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de 0?-04, -NR'R", -0R' , -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C (O) NR'R", alquileno de d-d-C (O) NR' R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", -OC(0)OR', -OC(0)R', -OC(0)NR'R", -N(R'")C(0)NR'R", -N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (O) OR' ; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de ¾-03, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2 C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de ¾-C4, -NR'R", -OR' , -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0)raR' y -S (0)kNR'R" ; R y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C3, heteroalquilo de C2-C6, arilalquilo de C1-C4, -OR' y -NR'R"; Opcionalmente , Ra y Rb se combinan para formar un anillo espiro de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R8, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Cx-Cai fluoroalquilo de C -C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, -arilalquilo de ¾-04, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0)mR' y -S (0)kNR'R" ; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, heteroalquilo de C2-C6, arilalquilo de C1-C4, -0R' y -NR'R" ; opcionalmente , RB y R9 se combinan con W para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 Y S; opcionalmente, Ra, Rb, R8 o R9 se combinan con Y para formar un anillo combinado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, heteroalquilo de C2-C3, arilo, arilalquilo de Ca-C4 y heteroarilo; opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; cada uno de R' , R" y R'" se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Cg, cicloalquilo de C3-C8, arilo y arilalquilo de Ci-C4; opcionalmente, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse para formar un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; cada subíndice k es 0 , 1 ó 2 ; y el subíndice m es 0, 1, 2 ó 3; con la condición de que cuando A1 sea C(R3), D1 sea C(R4)=C(R5); W sea un anillo de benceno, X sea -O- o -S-; y -Y-R2 sea -NHS02-heterocicloalquilo de C3-C8, -NHS02-fenilo o -NHS02-heteroarilo; A2 es diferente de C (alquilo de C2-C4 sustituido con O) o C (alquilo de C2-C4 sustituido con S) . A menos que se indique de otra manera, los compuestos propuestos en la fórmula anterior quieren decir que incluyen sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención proporciona también composiciones f rmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable . La invención proporciona también métodos para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, trastornos inmunes, asma, ritinis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis , rechazo de transplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, enrojecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, con untivitis, congestión nasal, y urticaria, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. La invención proporciona también métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado, regulado o influenciado por células Th2 , eosinófilos, basófilos, plaquetas, células Langerhans, células dendríticas o células cebadas, que comprenden administrar a un sujeto con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I . La invención proporciona también métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado, regulado o influenciado por PGD2 y metabolitos de la misma, tales como 13, 14-dihidro-15-ceto~PGD2 y 15-desoxi-A12'14-PGD2 , que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. La invención proporciona además métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno sensible a la modulación de la CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos, por ejemplo, DP, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I . La invención proporciona también métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado por la CRTH2 y/o uno o más receptores de la PGD2 distintos, por ejemplo, DP, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I . La invención proporciona también métodos para modular la CRTH2 y/o uno o más receptores de la PGD2 distintos, por ejemplo, DP, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la fórmula I . Otros objetos, características y ventajas de la invención serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y Definiciones Las abreviaturas utilizadas en la presente son convencionales, a menos que se defina de otra manera. Los términos "trato", "tratar" y "tratamiento" como se utilizan en la presente, significan que incluyen aliviar o anular una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes y aliviar o erradicar la causa de la enfermedad misma. Los términos "prevenir" "que previene" y "prevención", como se utilizan en la presente, se refieren a un método para retardar o imposibilitar el inicio de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, excluyendo a un sujeto de adquirir una enfermedad o reduciendo un riesgo del sujeto de adquirir una enfermedad. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto objeto que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se pretende por el investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye esa cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en algún grado, uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que se trata. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero que se trata. El "sujeto" se define en la presente que incluye animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En las modalidades preferidas, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "CRTH2" se refiere a una proteina de CRTH2 (No. de Acceso RefSeg NP_007469) o variante de la misma que es capaz de mediar una respuesta celular a la PGD2 in vi tro o in vivo. Las variantes de la CRTH2 incluyen proteínas sustancialmente homologas a la CRTH2 nativa, es decir, las proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos que ocurre de forma natural o no natural (por ejemplo, derivados de la CRTH2 , homólogos y fragmentos). La secuencia de aminoácido de la variante de CRTH2 de preferencia es al menos aproximadamente 80% idéntica a una CRTH2 nativa, más preferiblemente al menos aproximadamente 90% idéntica, y más preferiblemente al menos aproximadamente 95% idéntica. Como se utiliza en la presente, los términos "receptor de PGD2 distinto" , "otro receptor de PGD2" y similares se refieren a una proteína del receptor prostanoide diferente de CRTH2 , o variante del mismo, que es capaz de mediar una respuesta celular a la PGD2 in vi tro o in vivo. Otro receptor de PGD2 puede ser selectivo para la PGD2 , por ejemplo, DP (RefSeq No. de Acceso NP_000944) , u otro o más prostanoides distintos (por ejemplo, EPi , EP2, EP3 y EP4, FP, IP y TP) . Las variantes de receptores de PGD2 distintos incluyen proteínas sustancialmente homologas a un receptor prostanoide nativo correspondiente diferente de CHRT2, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos que ocurren en forma natural o no natural (por ejemplo, derivados, homólogos o fragmentos de otro receptor de la PGD2) . La secuencia de aminoácido de variantes del receptor de PGD2 distinta de preferencia es al menos aproximadamente 80% idéntica a los receptores de PGD2 distintos nativos correspondientes, más preferiblemente al menos aproximadamente 90% idéntica, y más preferiblemente al menos aproximadamente 95% idéntica. De preferencia, otro receptor de PGD2 es DP . Como se utiliza en la presente, el término "DP" se refiere a una proteína de DP (RefSeg No. de Acceso NP_000944) o variante de la misma que es capaz de mediar una respuesta celular a la PGD2 in vi tro o in vivo. Las variantes de DP incluyen proteínas sustancialmente homologas a DP nativa, es decir, las proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones que ocurre de forma natural o no natural (por ejemplo, derivados de DP, homólogos y fragmentos) . La secuencia de aminoácido de la variante de DP de preferencia es al menos aproximadamente 80% idéntica a una DP nativa, más preferiblemente al menos aproximadamente 90% idéntica, y más preferiblemente al menos aproximadamente 95% idéntica . Los términos "modular" , "modulación" y similares se refieren a la capacidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función y/o expresión de la CRTH2 y/o uno o más receptores de la PGD2 distintos, por ejemplo, la DP, en donde tal función puede incluir la actividad reguladora de transcripción y/o unión de proteína. La modulación puede ocurrir in vi tro o in vivo. La modulación como se describe en la presente, incluye la inhibición, antagonismo, antagonismo parcial, activación, agonismo o agonismo parcial de una función o característica asociada con la CRTH2 y/o uno o m s receptores de la PGD2 distintos, ya sea directa o indirectamente, y/o la sobre-regulación o desregulación de la expresión de la CRHT2 y/o uno o más receptores de la PGD2 distintos, ya sea directa o indirectamente. En una modalidad preferida, la modulación es directa. Los inhibidores o antagonistas son compuestos que, por ejemplo, se unen a, bloquean la estimulación parcial o totalmente, disminuyen, previenen, inhiben, retardan la activación, inactivan, desensibilizan, o desregulan la transducción de señal. Los activadores o agonistas son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, incrementan, abren, activan, facilitan, mejoran la activación, activan, sensibilizan o sobre-regulan la transducción de señal. La capacidad de un compuesto para inhibir la función de la CRTH2 y/o uno o más receptores de la PGD2 distintos puede demostrarse en un ensayo bioquímico, por ejemplo, ensayo de unión, o un ensayo basado en células, por ejemplo, un ensayo de transfeccion transitoria. El término "cantidad que modula la CRTH2", se refiere a aquella cantidad de un compuesto que es necesaria para producir un efecto deseado en cualquiera de los ensayos basados en células, ensayos bioquímicos o modelos animal descritos en la presente, o de otra manera conocidos por el técnico experto. Normalmente, una cantidad que modula la CRTH2 de un compuesto será al menos esa cantidad que exhibe una EC50 en un ensayo basado en células genéticas reporteras (relativas a un control no tratado) . Como se utiliza en la presente, los términos "condición o trastorno sensible de CRTH2" , "condición o trastorno sensible a CRTH2" y términos y frases relacionadas se refiere a una condición o trastorno asociado con lo inapropiado, por ejemplo, menos de o más de lo normal, la actividad de CRTH2 y al menos parcialmente sensible a, o afectado por la modulación de CRTH2 (por ejemplo, un antagonista o agonista de CRTH2 resulta en una mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos de los pacientes) . La actividad funcional de la CRTH2 inapropiada podría dar origen como el resultado de la expresión de CRTH2 en células que normalmente no expresan CRTH2 , la expresión o grado de CRTH2 incrementado de la activación intracelular (conduciendo a, por ejemplo, trastornos o enfermedades inmunes relacionadas e inflamatorias) o expresión de CRTH2 disminuida. Una condición o trastorno asociado con CRTH2 puede incluir una condición o trastorno mediado por CRTH2.
Como se utiliza en la presente, las frases "condición o trastorno mediados de CRTH2", "una condición o trastorno mediados por CRTH2" y frases y términos relacionados a una condición o trastorno caracterizados por actividad inapropiada, por ejemplo, menos de, o más de la normal, de CRTH2. La actividad funcional de CRTH2 inapropiada podría dar lugar como el resultado la expresión de CRTH2 en células que normalmente no expresan CRTH2 , la expresión o grado de CRTH2 incrementado de activación intracelular (conduciendo a por ejemplo, trastornos y enfermedades inmunes relacionadas e inflamatorias) o . la expresión de CRTH2 disminuidas . Una condición o trastorno mediados por CRTH2 pueden mediarse completa o parcialmente por la actividad funcional de CRTH2 inapropiada. Sin embargo, una condición o trastorno mediado por CRTH2 es aquel en donde la modulación de los resultados de CRTH2 en algún efecto en la condición o trastorno subyacente (por ejemplo, un antagonista o agonista de CRTH2 resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . El término "cantidad que modula el receptor de PGD2" y términos y frases relacionadas se refiere a aquella cantidad de un compuesto que es necesaria para producir un efecto deseado en cualquiera de los ensayos basados en células, ensayos bioquímicos o modelos animal descritos en la presente o de otra manera conocidos por el técnico experto.
Normalmente, una cantidad que modula el receptor de PGD2 de un compuesto será al menos aquella cantidad que exhibe una EC50 en un ensayo basado en células genéticas reporteras (relativas a un control no tratado) . Como se utiliza en la presente, el término "condición o trastorno sensible a otro receptor de PGD2" y términos y frases relacionadas se refiere a una condición o trastorno asociado con la actividad inapropiada, por ejemplo, menos de, o más de la normal de otro receptor de PGD2 y al menos parcialmente sensible a, o afectado por la modulación de otro receptor de PGD2 (por ejemplo, otro antagonista o agonista del receptor de PGD2 resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . La actividad funcional inapropiada de otro receptor de PGD2 podría dar origen como el resultado de expresión de otro receptor de la PGD2 en células que normalmente 110 expresan el receptor, expresión incrementada de otro receptor de la PGD2 o grado de activación intracelular (conduciendo a, por ejemplo, trastornos y enfermedad inmune relacionadas e inflamatorias) o expresión disminuida de otro receptor de PGD2. Una condición o trastorno asociado con otro receptor de PGD2 puede incluir una condición o trastorno mediado por otro receptor de PGD2. Como se utiliza en la presente, la frase "condición o trastorno mediado por otro receptor de PGD2" y frases y términos relacionados se refieren a una condición o trastorno caracterizado por la actividad inapropiada, por ejemplo, menos de, o más de la normal de otro receptor de PGD2. La actividad funcional inapropiada de otro receptor de PGD2 podría originarse como el resultado de expresión de otro receptor de PGD2 en células que normalmente no expresan el receptor, la expresión incrementada de otro receptor de PGD2 o grado de activación intracelular (conduciendo a por ejemplo, trastornos y enfermedades inmunes relacionadas e inflamatorias) o la expresión disminuida de otro receptor de la PGD2. Una condición o trastorno mediado por otro receptor de PGD2 puede mediarse completa o parcialmente por actividad funcional inapropiada de otro receptor de PGD2. Sin embargo, una condición o trastorno mediado por otro receptor de la PGD2 es uno en donde la modulación de otro receptor de PGD2 resulta en algún efecto en la condición o trastorno subyacente (por ejemplo, otro antagonista o agonista receptor de la PGD2 resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . El término "cantidad que modula DP" se refiere a aquella cantidad de un compuesto que es necesario para producir un efecto deseado en cualquiera de los ensayos basados en células, ensayos bioquímicos o modelos animal descritos en la presente o de otra manera conocidos al técnico experto. Normalmente, una cantidad que modula la DP de un compuesto será al menos esa cantidad que exhibe una EC50 en un ensayo basado en células genéticas reporteras (relativas a un control no tratado) . Como se utiliza en la presente, los términos "condición o trastorno sensible a DP" , "condición o trastorno sensible a DP" y términos y frases relacionadas se refieren a una condición o trastorno asociada con la actividad de DP inapropiada, por ejemplo, menos de, o más de lo normal, y al menos parcialmente sensible a o afectada por la modulación DP (por ejemplo, un antagonista o agonista DP resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . La actividad funcional de DP inapropiada podría originarse como el resultado de la expresión de DP en células que no expresan normalmente DP, expresión o grado de DP incrementado de activación intracelular (conduciendo a, por ejemplo, trastornos y enfermedades inmunes relacionadas e inflamatorias) o la expresión de DP disminuida. Una condición o trastorno asociado con DP puede incluir una condición o trastorno mediado por DP. Como se utiliza en la presente, las frases "condición o trastorno mediado por DP" , "una condición o trastorno mediado por DP" y frases y términos relacionados, se refieren a una condición o trastorno caracterizado por la actividad de DP inapropiada, por ejemplo, menos de, o más de la normal. La actividad funcional de DP inapropiada podría originarse como el resultado de la expresión de DP en células que normalmente no expresan la DP, la expresión o grado de DP incrementada de activación intracelular (conduciendo a, por ejemplo, trastornos y enfermedades inmunes relacionadas e inflamatorias) o la expresión de DP disminuida. Una condición o trastorno mediado por DP puede mediarse completa o parcialmente por la actividad funcional de DP inapropiada. Sin embargo, una condición o trastorno mediado por DP es aquel en donde la modulación de DP resulta en algún efecto en la condición o trastorno subyacente (por ejemplo, un antagonista o agonista de DP resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca de otra amanera, una cadena lineal o ramificada, o radical de hidrocarburo cíclico, o combinación del mismo, que se satura totalmente, teniendo el número de átomos de carbono designados (es decir, Ci-C8 significa uno a ocho carbonos) . Ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t -butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) metilo, ciclopropilmetilo , homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término "alquenilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa una cadena lineal ' o ramificada, o radical hidrocarburo cíclico, o combinación de los mismos, que pueden ser mono o poliinsaturados , teniendo el número de átomos de carbono designados (es decir, C2-CB significa dos a ocho carbonos) y una o más dobles uniones. Ejemplos de los grupos alquenilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) y homólogos más elevados e isómeros de los mismos . El término "alquinilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente , significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o combinación del mismo, que puede ser mono o poliinsaturado, teniendo el número de átomos de carbono designados (es decir, C2-C8 significa dos a ocho carbonos) y uno o más triples uniones. Ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, 1 y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos más elevados e isómeros de los mismos. El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de alquilo, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono que se prefieren en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo de alquilo o alquileno de cadena más corta, teniendo generalmente ocho o menos átomos de carbono.
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional, y se refiere a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. De manera similar, el término dialquilamino se refiere a un grupo amino que tiene dos grupos alquilo unidos que pueden ser los mismos o diferentes . El término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se establezca de otra manera, una cadena lineal o ramificada estable, o radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consisten del número establecido de átomos de carbono y desde uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el hetero tomo nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse . El o los heteroátomos 0, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la cual el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-0-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -C¾-CH2~ N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) -C¾, -CH=CH-0-C¾, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta los dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH20-Si (CH3) 3. Cuando un prefijo tal como C2-C8 se utiliza para referir un grupo heteroalquilo, el número de carbonos (2-8, en este ejemplo) quiere decir que incluye los heteroátomos también. Por ejemplo, un grupo heteroalquilo de C2 quiere decir que incluye, por ejemplo, -CH2OH (un átomo de carbono y un heteroátomo que reemplaza un átomo de carbono) y -CH2SH. El término "heteroalquileno" por sí mismo o como una parte de otro sustituyente quiere decir un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por - CH2 -CH2-S- CH2CH2- y -CH2-S-CH2-C¾-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar también cualquiera o ambos de los términos de cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi , alquilenamino, alquilendiamino y similares) . Aún todavía, para los grupos de enlace de alquileno y heteroalquileno, sin orientación del grupo de enlace se implica. Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se establezcan de otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. De este modo, los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" quieren decir que se incluyen en los términos "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente , para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en donde el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejemplos del cicloalquilo incluyen cxclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos del heterocicloalquilo incluyen 1-(1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2 -ilo , tetrahidrofuran-3 -ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares . Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente , quieren decir, a menos que se establezca de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos, tales como "haloalquilo" , quieren decir que incluyen alquilo sustituido con átomos de halógeno que pueden ser los mismos o diferentes, en un número que varia de uno a (2m'+l), en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo de ¾-04" quiere decir que incluye trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3 -bromopropilo y similares. De este modo, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquio (alquilo sustituido con un átomo de halógeno) y polihaloalquilo (alquilo sustituido con átomos de halógeno en un número que varía de dos a (2m' + 1) átomos de halógeno) . El término "perhaloalquilo" significa, a menos que se establezca de otra manera, alquilo sustituido con átomos de halógeno (2m'+l), en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "perhaloalquilo de Ci-C4" , quiere decir que incluye trifluorometilo, pentacloroetilo, 1 , 1 , 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo y similares. El término "arilo" significa, a menos que se establezca de otra manera, un sustituyente hidrocarburo, normalmente aromático, poliinsaturado, que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que se combinan juntos o se enlazan covalentemente . El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S , en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidizan opcionalmente , y el o los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un heteroátomo . Ejemplos no limitantes de los grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazclilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo , 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-benzotiazolilo , purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, lH-indazol, carbazol, -carbolina, ß-carbolina, ?-carbolina, 1-isoquinolilo, 5-isoq inolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 2-quinolilo, 3 -quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo y 8-quinolilo. De preferencia, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo que está sustituido o sin sustituir. De preferencia, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo o quinolilo que está sustituido o sin sustituir. Para brevedad, el término "arilo" cuando se utiliza en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye tanto los anillos arilo como heteroarilo como se define anteriormente. De este modo, el término "arilalquilo" quiere decir que incluye aquellos radicales en donde un grupo arilo se une a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en donde un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) se ha reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2 -piridiloximetilo, 3- (1-naftiloxi) ropilo y similares) .
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo" , "heteroalquilo" , "arilo" y "heteroarilo" ) quiere decir que incluyen ambas formas sustituidas y sin sustituir del radical indicado, a menos que se indique de. otra manera. Los sustituyentes preferidos de cada tipo de radical se proporcionan posteriormente. Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (así como aquellos grupos referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo , cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -0R' , =0, = R' , =N-0R' , -NR'R", -SR' , halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C (O)R' , -NR' - C(0)NR"R"', -NR' -S02NR"R" ' , -NR"C02R' , -NH-C (N¾) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R, -CN y -N02, en un número que varia desde cero a tres, con aquellos grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes siendo particularmente preferidos. R' , R" y R" ' se refiere cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo de Ci-C8 no sustituido y heteroalquilo, arilo sin sustituir, arilo sustituido con uno a tres halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sin sustituir, o grupos arilalquilo de Cx-C4. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, estos pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5 , 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR' " quiere decir que incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . Normalmente, un grupo alquilo o eteroalquilo tendrá desde cero a tres sustituyentes , con aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes que se prefieren en la presente invención. Más preferiblemente, un radical alquilo o heteroalquilo no se sustituirá o mono sustituirá. Más preferiblemente, un radical alquilo o heteroalquilo no se sustituirá. A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, alguien con experiencia en la técnica entenderá que el término "alquilo" quiere decir que incluye grupos tales como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) . Los sustituyentes preferidos para los radicales alquilo y heteroalquilo se seleccionan de: -0R' , =0, -NR'R", -SR' , halógeno, -SiR'R"R"r, -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R' , -NR' -S02NR"R' " , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R, -CN y -N02 en donde R' y R" se definen como en lo anterior. Los sustituyentes preferidos adicionales se seleccionan de: 0R' , =0, -NR'R", halógeno, -0C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C (0) R' , -NR"C02R' , -NR' -S02NR"R" ' , -S02R' , -S02NR'R" , -NR"S02R, -CN y -N02. De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se varían y se seleccionan de : -halógeno, -0R' , -0C(0)R', -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR' -C (0)NR"R" ' , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C ( H2) =NH, -NH-C(NH2)=NR' , -S(0)R', -S (O) 2R' , -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi de C1-C4, y perfluoroalquilo de C -C4, en un número que varía desde cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R' , R" y R" ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-C8 y heteroalquilo, arilo y heteroarilo sin sustituir, (arilo sin sustituir) -alquilo de C3.-C4, y (arilo sin sustituir) oxialquilo de C1-C4. Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T-C(O)- (CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -0- , -CH2- o una unión sencilla, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de loa sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A-(C¾)r-B, en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH- , -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR', o una unión sencilla, y r es un número entero de 1 a 3. Una de las uniones sencillas del nuevo anillo así formado puede reemplazarse con una doble unión. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula - (C¾) s-X- (CH2) t~ en donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3 , y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR' y -S(0)2NR' se selecciona a partir de hidrogeno o alquilo de Ci-C6 sin sustituir. De otra manera, R' es como se define anteriormente . Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" quiere decir que incluye oxígeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" quiere decir que incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la invención contienen funcionalidades relativamente acidicas, las sales de adición base pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea limpia o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, de potasio, de calcio, de amonio, de amino orgánico o de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea limpio o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido f rmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y similares. También incluidas son las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galacturónicos y similares (véase por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci . 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la invención contienen tanto funcionalidades básicas como acídicas que permiten a los compuestos convertirse en sales de adición de base o de ácido. Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original en la manera convencional . La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera, las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la invención. Además de las formas de sal, la invención proporciona compuestos que están en una forma de pro-fármaco. Los pro-fármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la invención. Adicionalmente, los pro-fármacos pueden convertirse a los compuestos de la invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los pro-fármacos pueden convertirse lentamente a los compuestos de la invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima adecuada o reactivo químico. Los pro-fármacos son con frecuencia útiles debido, a que en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Estos pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral, mientras que el fármaco original no. El pro-fármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. Una amplia variedad de derivados de pro-fármacos se conocen en la técnica, tales como aquellos que se basan en desdoblamiento hidrolítico o activación oxidativa del pro-fármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un pro-fármaco podría ser un compuesto de la invención, que se administra como un éster (el "pro-f rmaco" ) , pero luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas asi como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a formas no solvatadas y se pretenden para abarcarse dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas cristalinas o amorfas múltiples. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la invención y se pretenden para estar dentro del alcance de la invención . Ciertos compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles uniones los racematos, enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales se pretenden todos para abarcarse dentro del alcance de la invención. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse asimétricamente utilizando métodos convencionales para suministrar los isómeros "ópticamente puros" , es decir, sustancialmente libres de sus otros isómeros. Si, por ejemplo, un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención se desea, éste puede prepararse por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, en donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se desdobla para proporcionar los enantiómeros puros deseados.
Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional acídico, tal como carboxilo, las sales diastereoméricas se forman con un ácido o base ópticamente activa, apropiada, seguida por resolución de los diastereómeros así formado por cristalización fraccional o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la recuperación subsecuente de los enantiómeros puros . Los compuestos de la invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyente tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radioetiquetarse con isótopos radioactivos, tales como por e emplo, tritio (3H) , yodo -125 (125I) o carbono-14 (14C) . Los compuestos radioetiquetados son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo, agentes terapéuticos cancerosos, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de CRTH2 , y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención, ya sea radioactivos o no, se pretenden para abarcarse dentro del alcance de la invención.
Modalidades de la Invención Se ha descubierto una clase de compuestos que modulan CRTH2 y/o DP y/o uno o más de los receptores de PGD2 distintos. Dependiendo del ambiente biológico (por ejemplo, tipo celular, condición patológica del huésped, etc.), estos compuestos pueden activar o inhibir las acciones de la CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos (por ejemplo, unión de ligando) . Al activar o inhibir CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos, los compuestos encontrarán uso como agentes terapéuticos capaces de modular enfermedades y condiciones sensibles a la modulación de la CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos y/o mediarse por CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos. Como se observa anteriormente, ejemplos de tales enfermedades y condiciones incluyen condiciones inflamatorias, trastornos inmunes, asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, septis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis , rechazo de transplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, enrojecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria. Adicionalmente, los compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de complicaciones de estas enfermedades y trastornos (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares) . Aunque los compuestos de la invención se cree que ejercen sus efectos interactuando con la CRTH2 , el mecanismo de acción por el cual el compuesto actúa no es una modalidad limitante de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden interactuar con los subtipos del receptor de PGD2 diferentes de CRTH2 , por ejemplo, el receptor de DP, y/u otros receptores prostanoides , por ejemplo, un receptor troboxano A2 (TXA2) . Ciertamente, como se sugiere anteriormente, la presente invención contempla específicamente el uso de los compuestos descritos para modular uno o más receptores de PGD2 diferentes de CRTH2. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos ejemplares proporcionados en la presente.
Compuestos En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) : o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En la fórmula I, el símbolo A1 representa C(R3) o N y el símbolo A2 representa C (Rs) o N. Cuando A1 es C(R3) y A2 es C(RS), el símbolo D1 representa C(R4)=C(R5), C(R4)=N, NR7, O o S. Cuando A1 o A2 es N, el símbolo D1 representa C (R4) =C (R5) o C(R4)=N. De este modo, A1, A2, los átomos de carbono a los cuales A1 y A2 se unen y D1 se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, Las combinaciones ejemplares de A1, A2, los átomo carbono a los cuales A1 y A2 se unen y D1 son: La letra W representa un grupo divalente seleccionado de una unión sencilla, un anillo aromático, un anillo heteroaromático, un anillo de cicloalcano de C3-CB, y un anillo de heterocicloalcano de C3-C8. Los grupos ej emplares son: letra X representa un enlace divalente seleccionado de -O-, -S(0)k- -CRaRb- -C (O) -, -NR8- y C (NR9) - . Los grupos X ejemplares son -O -S02-, -C¾-, -C(O)-, -CH(OH) - y -NH- . La letra Y represent seleccionado de una unión sencilla, -S(0)kNR -C (O)NR1 alquileno de Cx-C4, heteroalquileno de C2-C4, -N (R11) C (O) NR - , -N (R11) S (O) k R10- , -N(R1X) C02-, -NR11- , -O- y -S(0)k-. Los grupos X ejemplares son -S02NH-, -S02NMe-, -C(0) H-, -NH- , -NHC02-, y -NHC (O)NMe- . La letra Z representa -C02R12, -C(0)NR12R13 o heteroarilo. Los grupos Z ejemplares son -C02H, -C(0)NHEt, -C(0)NH2/ -C02Et, -C02Me, -C02CH2S (O) Me, 5-tetrazolilo y -C (O)NHOH. La letra L representa un enlace divalente seleccionado de una unión sencilla, alquileno de (Ca-C6) y heteroalquileno de (C2-C ) . Los grupos L ejemplares son metileno, etileno, clorometileno, hidroximetileno y metilmetileno . El sustituyente R2 es hidrógeno -0R' , alquilo de <¾.-C8, heteroalquilo de C2-Cs, arilo, heteroarilo o arilalquilo de Ca-C . Los grupos R2 son 4-tolilo, 2-naftilo, metilo, fenilo, 2 , -diclorofenilo, 4-inetoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2 , 4-dicloro-5-metilfenilo, 4-n-pentilfenilo, 4-cianofenilo, 4-jn-butoxifenilo, 2 -ciano-3 -clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 2-metoxi-5-bromofenilo, 5-trifluorometoxi-2 -piridilo, 8-quinolilo, 2-tienilo, 3-metil-7-clorobenzotienilo, l-metil-4-imidazolilo, bencilo y 2,4-difluorofenilo . R3, R4, R5 y Rs son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci~C8, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2-C3, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Cx-C4, -NR'R", -OR' , -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", alquileno de (0) NR' R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", -0C(0)0R', -0C(0)R', -OC(0)NR'R" , -N (R" ' ) C (O) NR' R" , -N(R")C(0)R' o -N(R")C(0)0R' . R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Cx-Ca, fluoroalquilo de C1-C4 , heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de C1-C4, -NR'R", -0R' , -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", S(0)mR' o -S(0)kNR'R". Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, heteroalquilo de C2-C6, arilalquilo de C2-C4, -0R' o -NR'R" . R8, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de C±-CB, fluoroalquilo de C1-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de ¾-?4, -C(0)R', -C02R' , -C (O) NR'R", -S(0)mR' O -S(0)kNR'R". R9 es alquilo de Ci-C3, heteroalquilo de C2-C6, arilalquilo de Cx-C4, -0R' o -NR'R". R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cg, heteroalquilo de C2-C6, arilo, arilalquilo de C3.-C4 o heteroarilo . Cada uno de R' , R" y R" ' es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8/ arilo o arilalquilo de C1-C4. Cada subíndice k es 0 , 1 ó 2. El subíndice m es 0 , 1, 2 ó 3. En las modalidades opcionales, A2 y W se combinan para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccinados de N, O y S; X e Y se combinan para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Ra y Rb se combinan para formar un anillo espiro de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; R8 o R9 se combinan con para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; Ra, R , R8 o R9 se combina con Y para formar un anillo combinado de 5 , 6 , 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; y cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" se combinan para formar un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Dentro de los compuestos anteriores de la fórmula I, los compuestos en donde A2 es C (alquilo de C2-C4 sustituido con 0) o C (alquilo de C2-C4 sustituido con S) ; A1 es C(R3), D1 es C (R4) =C (R5) ; W es un anillo de benceno; X es -O- o -S-; e -Y-R2 es -NHS02-heterocicloalquilo de C3-C8, -NHS02~fenilo o -NHS02-heteroarilo se excluyen. En un grupo de modalidades, A1 es C(R3), A2 es C (Rs) y D1 es C(R4)=C(R5) . Un grupo de modalidades se representa por la fórmula (II) : en donde R3, R4, R5 y Rs son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de L-CB, fluoroalquilo de C1-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Ca-C4, -NR'R", -0R' , -NO2, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", alquileno de C1-C4-C (O) NR' R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", -OC(0)OR', -OC(0)R', -OC(0)NR'R", -N (R" ' ) C (0) NR' R" , -N(R")C(0)R' o -N(R")C(0)OR' . Las otras variables (por ejemplo, W, X, Y, Z, L, R2, R' y R"), tienen los significados proporcionados anteriormente. Opcionalmente, R5 puede combinarse con para formar un anillo combinado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Dentro de los compuestos anteriores de la fórmula II, los compuestos en donde Rs es alquilo de C2-C4 sustituido con O, o alquilo de C2-C sustituido con S; W es un anillo de benceno; X es -O- o -S-; e -?-R2 es - HS02 -heterocicloalquilo de C3-C8, -NHS02-fenilo o -NHS02-heteroarilo se excluyen. Dentro de la fórmula II se proporcionan varios grupos de modalidades . (1) en un grupo de modalidades, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, arilalquilo de C1-C4, -NR'R", -N02, -CN- , -C(0)R', -C02R' , -C(0) R'R", ~S(0)mR', -S(0)kNR'R", -OC(0)OR', -OC(0)R', -OC(0)NR'R", -N (R" ' ) C (O) NR' R" , -N(R")C(0)R' o -N(R")C(0)OR' . (2) En otro grupo de modalidades, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de C1-C4, -0R' , -NR'R", -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C (O) NR'R", alquileno de C1-C4-C (0) NR' R" , -N(R" ) C (O) R' , -N(R" ' ) C (O) R'R" o heteroarilo. (3) En otro grupo de modalidades, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de fluoroalquilo de C1-C4, -NR'R", -N02, -CN, -C(0)R', -C02R', -C(0)NR'R", -alquileno de CA-C4-C(0)NR'R", -N(R") C (O)R' , -N (R" ' ) C (O) NR' R" o heteroarilo. (4) En otro grupo de modalidades, R6 es hidrógeno. (5) En otro grupo de modalidades, R3' R5 y Rs son hidrógeno . (6) En otro grupo de modalidades, R4 es halógeno, alquilo de fluoroalquilo de Ca-C4, -0R' , -N02, -C(0)R', -C02R', -C(0)NR'R", alquileno de CX-OL-C (0) NR' R" , -N(R") C (O)R' , -N(R"')C(0)NR'R" o heteroarilo. (7) En otro grupo de modalidades, R3, R5 y Rs son hidrógeno y R4 es halógeno, alquilo de Ci-CS/ fluoroalquilo de C1-C4, -OR' , -N02, -C(0)R', -C02R' , -C (O) NR'R", alquileno de C1-C4-C (O)NR'R" , -N(R")C(0)R' , -N (R" ' ) C (O)NR'R" o heteroarilo. (8) En otro grupo de modalidades, Rs puede combinarse con W para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. (9) En otro grupo de modalidades, W es un anillo aromático, un anillo heteroaromático o un anillo de cicloalcano de C3-Cs. (10) En otro grupo de modalidades, es benceno, indol, benzofurano, benzotiazol, indolina, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiazol , bencimidazol , benzoxazol , benztiazol o ciclohexano. (11) En otro grupo de modalidades, W es benceno. (12) Un grupo de modalidades se representa por la fórmula (III) : en donde cada R14 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-CB/ fluoroalquilo de C3.-C4, -OR' , -NR'R", -N02, -CN, -C(0)R' o arilo y el subíndice n es O, 1, 2, 3 ó 4. Opcionalmente, cualesquiera dos grupos R14 adyacentes pueden combinarse para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroatomos seleccionados de N, 0 y S. Las variables X, Y, Z, L, R2, R3 , R4, R5, R5, R' y R" tienen los significados y agrupaciones proporcionados anteriormente. Opcionalmente , cuando un grupo R14 es adyacente a X, el grupo R14 puede combinarse con R5 para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S . Alguien con experiencia en la técnica entenderá que un número de isómeros estructurales se representan por la fórmula III, por ejemplo: Illa nib Ule Dentro de la fórmula III se proporcionan varios grupos de modalidades. (a) En un grupo de modalidades, n es 0. (b) En otro grupo de modalidades, n es 1, 2, ó 3. (c) En otro grupo de modalidades, n es 1. (d) En otro grupo de modalidades, cada R14 es independientemente halógeno, alquilo de fluoroalquilo de C1-C4,'-0R' , -C(0)R' o arilo. (e) En otro grupo de modalidades, R14 es halógeno, fluoroalquilo de C1-C4 u -0R' y n es 1. (f) En otro grupo de modalidades, cada R14 es independientemente alquilo de Ci-C3, halógeno, fluoroalquilo de C3.-C4, -C(0)R'( arilo u -0R' y n es 2 ó 3. (g) En otro grupo de modalidades, un grupo R14 adyacente a X se combina con R6 para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S. (h) Un grupo de modalidades se representa por la fórmula (IV) : en donde el subíndice p es 0, 1, 2 ó 3. Las variables X, Y, Z, L, R2, R3 , R4 , R5 , R1 , R' y R" tienen significados proporcionados en lo anterior. En una modalidad, p es 0. En otra modalidad, p es 1. (i) Otro grupo de modalidades se representa por la fórmula (V) : en donde D2 es O, S(0)k, CRaRb, C(O) o NR8 y el subíndice p es 0, 1, 2 ó 3. Las variables X, Y, Z, L, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, R8 y R14 y el subíndice k tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente. (i) Otro grupo de modalidades se representa por la fórmula (VI) : VI en donde las variables X, Z, L, R2, R3, R4, Rs, R6, R10 y R14 y el subíndice n tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente. (j ) Otra modalidad se representa por la fórmula (VII) : en donde el subíndice q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. Las variables X, Y, Z, R2, R3 , R4 , R5, Rs, R14, R' y R" y el subíndice n tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente. En una modalidad, q es 0, 1, 2 ó 3. En otra modalidad, q es 1 ó 2. En otra modalidad, q es 1. (k) Otra modalidad se representa por la fórmula (VIII) : VIII en donde las variables X, Z, R2, R3, R4, R5, R6, R10 y R14 y los subíndices n y q tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente. (1) En otro grupo de modalidades, X es -0-, -CRaRb-, -C(0)- o -NR8-. En una modalidad, X es -0- . En otra modalidad, X es -CRaRb- . En otra modalidad, X es -NR8- . (m) En otro grupo de modalidades, Y es -S (0) jcMR10- , -C(0)NR10-, -N (R11) C (O) NR10- , -N (R11) S (O) kNR10- o -N(R1X)C02-. En una modalidad, Y es -S(0)kNR10-. (n) En otro grupo de modalidades, X e Y se combinan para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. (o) Un grupo de modalidades se representa por la fórmula (IX) : en donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci~C6 o =0. Las variables Z, L, R2, R3, R4, R5, Re, R14, R' y R" y el subíndice n tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente. (p) Otro grupo de modalidades se representa por la fórmula (X) : en donde Re y Rf son independientemente hidrógeno, alquilo de Cx-Cg o =0. Las variables Z, L, R2, R3, R , R5 , R6, R14, R' . R" , Rc y Rd y el subíndice n tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente. (q) Otro grupo de modalidades se representa por la fórmula (XI) : en donde las variables Z, L, R2, R3, R4, R5, R5, R14, R' , R" , Rc, Rd, Re y R£ y el subíndice n tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente. (r) En otro grupo de modalidades Z es C02R12, -C (O) NR12R13, imidazolilo o tetrazolilo, en donde R12 y R13 son como se definen anteriormente. En una modalidad, Z es CO2R12, o -C(0)NR12R13. En otra modalidad, Z es C02H. Se entenderá que el grupo -C02H, como se utiliza en la presente, incluye reemplazos bioesotéricos para el mismo, tales como: o II PN—OH OH y similares. Véase, por ejemplo, The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., Ed. Academia Press: New York, 1996; p. 203. (s) En otro grupo de modalidades, L es una unión sencilla o alquileno de <¾.-06. En una modalidad, L es alquileno de ¾-06. (t) En otro grupo de modalidades, 2 es fenilo o naftilo. (13) En otro grupo de modalidades, W es benzofurano, benzotiazol, indolina, dihidrobenzofurano , dihidrobenzotiazol , bencimidazol, benzoxazol o benztiazol . (14) Un grupo de modalidades se representa por la fórmula (XII) : XII en donde B1 es N(R16) , N, O o S, en donde Rie es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Cx-C4, -NR'R", -0R' , -C(0)R'; -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0)mR' o -S(0)kNR'R", R15 es hidrógeno o alquilo de Ci-C8 y las líneas punteadas indican una unión opcional. Las variables X, Y, Z, L, R2, R3, R4, R5, Rs, R1 , R' y R" y los subíndices m y p tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente . (15) Otro grupo de modalidades se representa por la fórmula (XIII) : XIII en donde B2 es C (R17) o N y R17 es hidrógeno halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de Ci-C heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Cx C , -NR'R", -OR' , -C(0)R', -C02R' , -C(0) R'R", -S(0)mR' o -S (0)kNR'R" . Las variables X, Y, Z, L, B1, R3 , R4, R5, R6 , R1 , R' y R" y los subíndices m ? p tienen los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente . (16) Otro grupo de modalidades se representa por la fórmula (XIV) : XIV en donde las variables X, Y, Z, L, B1, R2; R3, R4 R5, Rs, R14 y R15, el subíndice p tiene los significados agrupamientos proporcionados anteriormente . (17) Otro grupo de modalidades se representa por 1 fórmula (XV) : XV en donde las variables X, Y, Z, L, R , R3, R4, R , R6, R14 y R1S y el subíndice n tiene los significados y agrupamientos proporcionados anteriormente.
Un grupo de modalidades se representa por fórmula (XVI) : XVI o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula (XVI), la letra X representa un enlace divalente seleccionado de -O- y -S(0)k-. Los grupos X ejemplares son -O-, -S-, y -S02~. La letra Y representa un enlace divalente seleccionado de una unión sencilla, -S(0)k-, -C(0)-, alquileno de C2-C4, heteroalquileno de C2-C4, y -0- . Los grupos Y ejemplares son -S02-, -S-, y -C(0)-. R2 es un anillo de benceno sustituido o sin sustituir. Un anillo de benceno sustituido tendrá de uno a cinco sustituyentes . Normalmente un anillo de benceno sustituido tendrá de uno a tres sustituyentes. Los sustituyentes para el anillo de benceno que se varían incluirán los sustituyentes preferidos para los grupos arilo y heteroarilo como se proporcionan anteriormente. En ciertas modalidades, R2 es un anillo de benceno sin sustituir. En otras modalidades, R2 es un anillo de benceno sustituido y al menos un sustituyente en el anillo de benceno se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -OCF3; -OCH3, -alquilo de Ci-C5, -CN, y -N02. En otras modalidades, R2 es un anillo de benceno sustituido con al menos un halógeno. En aún otras modalidades, R2 es un anillo de benceno sustituido con al menos un cloro. R3 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de Ca-C4/ heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de C1-C4, -NR'R", -OR' , -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -alquileno de C1-C4-C (0) R' R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", -0C(0)0R' , -0C(0)R', -0C(0)NR'R", -N(R" ' ) C (O)NR'R" , -N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (O) OR' , en donde las variables R' , R" y R'" tienen los significados proporcionados posteriormente . R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) NR12R13 y -NC (O) -alquilo , en donde R12 y R13 tienen los significados proporcionados posteriormente. En ciertas modalidades, R4 es -NC (O) -cicloalquilo de C5-C7. En otras modalidades, R4 es -C (O) NH-alquilo de Cx-C4. Rs se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de ^-C^, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de C1-C4, - R'R", -NO2, -CN, -C(0)R'( -C02R' , -C(0)NR'R", alquileno de C1-C4-C (O) NR' R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", OC(0)OR', -OC(0)R', -OC(0)NR'R", -N (R" ' ) C (O) NR' R" , N(R")C(0)R' y -N(R" ) C (0) OR' . En ciertas modalidades, R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de Ca-C4, arilo, heteroarilo, arilalquilo de ¾-C4, -NR'R", -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C (O) NR'R", -alquileno de C1-C4-C (O) NR'R" , -OC(0)OR', -OC(0)R', -OC (O) NR'R" , -N(R" ' ) C (O) NR'R" , -N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (O) OR' . R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de C1-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Cx-C4, -C(0)R', -C02R', -C(0)NR'R", -S(0)mR' y -S (0) kNR' R" . L es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, alquileno de Ca-C6 y heteroalquileno de C2-C4. Z se selecciona del grupo que consiste de -C02R12, -C(0)NR12R13 y heteroarilo. R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de C2-C8, arilo, arilalquilo de ¾-¾ y heteroarilo. Cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci~C8/ fluoroalquilo de C1-C4, -0R' , -NR'R", -NO2, -CN, -C(0)R' y arilo. Cada R' , R" y R" ' se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y arilalquilo de C1-C4. Cada subíndice k es independientemente 0 , 1 ó 2. El subíndice m es independientemente 0, 1, 2 ó 3. El subíndice n es O, 1, 2, 3 ó 4. Dentro de la fórmula (XVI) , un grupo de modalidades se representa por la fórmula (XVII) : XVII en donde " cada variable, por ejemplo, X, Y, R2, R3 , R4, R5, Rs, R10, L, Z, R12, R13, R14, R' , R" y R" ' , tienen los significados y grupos como se proporcionan para la fórmula (xvi) . Dentro de la fórmula (XVII) , se proporcionan varios grupos de modalidades. En un grupo de modalidades, Y es -S02-, X es -0-, y R10 es hidrógeno. En otro grupo de modalidades, R4 es -C (0) NH-alquilo de C1-C4 y Rs es hidrógeno.
En otro grupo de modalidades, R2 es un anillo de benceno sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de cloro. En otro grupo de modalidades, -L-Z tomados juntos son -CHsCOOH. En otro grupo de modalidades, el subíndice n es 1 6 2. En otro grupo de modalidades, 14 es -OCH2CH3 u -OCH3. En otro grupo de modalidades, R3, Rs y R6 son cada uno hidrógeno. Otro grupo de modalidades dentro de la fórmula (XVII) se representa por la fórmula (XVIII) : XVIII en donde R4 es -C (O) NH-alquilo de C1-C4, y el subíndice q es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. Otras variables, por ejemplo, R14 y Z, tienen los significados como se proporcionan para la fórmula (XVII) . En ciertas modalidades dentro de la fórmula (XVIII) , cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, halógeno, fluoroalquilo de C1-C4, -C(0)R', arilo y -0R' y el subíndice n es 2 ó 3.
Dentro de la fórmula (XVI) , un grupo preferido de modalidades son o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptables de los miemos . La invención abarca compuestos novedosos, composiciones f rmacéuticas novedosas y/o métodos novedosos de uso. Aunque algunos compuestos descritos en la presente están disponibles a partir de fuentes comerciales, las composiciones o métodos farmacéuticos para utilizar estos compuestos son novedosos . A menos que se indique de otra manera, se entenderá que la invención incluye aquellos compuestos que son novedosos, así como las composiciones farmacéuticas, diversos métodos (por ejemplo, métodos para tratar o prevenir ciertas condiciones y enfermedades mediadas por CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos) , y similares, los cuales incluyen tanto compuestos novedosos de la invención como compuestos que están comercialmente disponibles.
Preparación de los Compuestos Las rutas de síntesis a los compuestos proporcionadas en la presente se describen en los Ejemplos. Alguien con experiencia en la técnica entenderá que las rutas sintéticas pueden modificarse para utilizar diferentes materiales de partida y/o reactivos alternos para lograr las trasformaciones deseadas. Adicionalmente, alguien con experiencia en la técnica reconocerá que los grupos de protección pueden ser necesarios para la preparación de ciertos compuestos y estará al tanto de aquellas condiciones compatibles con un grupo de protección seleccionado. Por consiguiente, los métodos y reactivos descritos en la presente se expresan todos como modalidades no limitantes.
Composiciones En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para uso farmacéutico que comprenden uno o más compuestos de la invención y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El término "composición" como se utiliza en la presente se pretende para abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indica) , así como cualquier producto del cual resulta, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "f rmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el portador o excipiente es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo al receptor del mismo. La formulación puede mejorar una o más propiedades farmacocinéticas (por ejemplo, biodisponibilidad oral, permeabilidad de membranas) de un compuesto de la invención (en la presente referido como el ingrediente activo) . Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma de unidad de dosis y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica. Todos los métodos incluyen la etapa de traer el ingrediente activo en asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes no esenciales . En general, las composiciones farmacéuticas se preparan trayendo uniforme e intimamente el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, formando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o condición de enfermedades . Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en la forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir de agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones sabrosas y f rmacéuticamente de buen gusto. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con otros excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico, agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar recubiertas o no recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal por lo que se proporciona una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, un material de tiempo de propagación tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede emplearse. Estos pueden también recubrirse por las técnicas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos.4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o kaolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilo-pirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfatado que ocurre de forma natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alif ticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexítol tal como monooleato de polioxietilensorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o mas agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilito. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico . Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente . Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes pueden también presentarse . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezcla de las mismas. Los agentes de emulsificación adecuados pueden ser gomas que ocurren de forma natural, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que ocurren de forma natural, por ejemplo soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y los productos de condensación de los ásteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán . Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y saborizantes . Los jarabes y los elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril . Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente . La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3 -butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse también en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles . Para uso tópico, las cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc, que contienen los compuestos de la invención se emplean. Como se utiliza en la presente, la aplicación tópica significa también que incluye el uso de enjuagues bucales y gárgaras. Las composiciones y métodos farmacéuticos de la invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, como se observa en la presente, útiles en el tratamiento de asma, enfermedades alérgicas, condiciones inflamatorias y cáncer y patologías asociadas con los mismos (por ejemplo, enfermedad cardiovascular) u otro adyuvante. En muchos casos, las composiciones que incluyen un compuesto de la invención y un agente alternativo tienen efectos aditivos o sinergísticos cuando se administran.
Métodos de Uso En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición asociada con CRTH2 y/o uno o más receptores de la PGD2 distintos administrando a un sujeto que tiene tal condición o enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención. En un grupo de modalidades, enfermedades y condiciones, incluyendo enfermedades crónicas de seres humanos u otras especies, pueden tratarse con moduladores, o antagonistas de CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos. Estas enfermedades y condiciones incluyen (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como anafilaxis sistémica y trastornos de hipersensibilidad, dermatitis tópica, urticaria, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, alergias a alimentos, incluyendo enfermedades del abdomen y similares) y mastocitosis , (2) síndromes de inflamación del intestino tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileitis y enteritis, (3) vasculitis, síndrome de Behcet, (4) psoriasis y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis, eczema, dermatitis atípica, dermatitis por contacto alérgica, urticaria, patologías cutáneas virales tales como aquellas derivadas del virus del papiloma humano, infección de VIH o RLV, bacteriales, fungoideas y otras patologías cutáneas parasitales, y lupus eritematoso cutáneo, (5) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgico, renitis alérgica, otitis media, conjuntivitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad del pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares, (6) enfermedades autoinmunes, tales como artritis (incluyendo reumatoide y psoriática) , lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad de Grave, glomerulonefritis y similares, (7) rechazo de injerto (incluyendo rechazo de aloinjerto y enfermedad huésped contra injerto), por ejemplo rechazo de injerto de la piel, rechazo de trasplante de órgano sólido, rechazo de trasplante de médula ósea, (8) fiebre, (9) trastornos cardiovasculares tales como deficiencia cardiaca aguda, hipotención, hipertensión, angina de pecho, infarto al miocardio, cardiomiopatia, falla cardiaca congestiva, aterosclerosis , enfermedad de las arterias coronarias, restenosis, trombosis y estenosis vascular, (10) trastornos cerebrovasculares tales como daño cerebral traumático, apoplejía, daño de ?-eperfusión isquémica y aneurisma, (11) cánceres del seno, piel, próstata, cuello del útero, útero, ovario, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tracto gastrointestinal (por ejemplo esófago, estómago, páncreas) , cerebro, tiroides, sistema sanguíneo y linfático, (12) fibrosas, enfermedad del tejido conectivo y sarcoidosis, (13) condiciones genitales y reproductivas tales como disfunción eréctil, (14) trastornos gastrointestinales tales como gastritis, úlceras, náusea, pancreatitis y vómito; (15) trastornos neurológicos , tal como enfermedad de Alzheimer, (16) trastornos del sueño tales como insomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño y síndrome de Pickwick, (17) dolor, (18) trastornos renales, (19) trastornos oculares tales como glaucoma, (20) enfermedades infecciosas, infecciones virales tales como VIH e infecciones bacteriales tales como sepsis, (21) inflamación, (22) enrojecimiento y (23) congestión nasal. En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado, regulado o influenciado por células Th2 , eosinófilos, basófilos, plaquetas, células de Langerhans, células dendríticas o células cebadas que comprenden administrar a un sujeto que tiene tal enfermedad o trastorno una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos o composiciones objeto. En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado, regulado o influenciado por PGD2 y metabolitos del mismo, tal como 13 , 14~dihidro-15-keto-PGD2 y 15-desoxi-A12,14~ PGD2, que comprende administrar a un sujeto que tiene tal enfermedad o trastorno una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos o composiciones objeto. En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno sensible a la modulación de CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 que comprenden administrar a un sujeto que tiene tal enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos o composiciones obj eto . En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos que comprenden administrar a un sujeto que tiene tal condición o enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos o composiciones obj eto . En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para modular CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos que comprenden poner en contacto una célula con uno o más de los compuestos o composiciones objeto. Dependiendo de la enfermedad que se trata y la condición del sujeto, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, por ICV, inyección o infusión intracisternal , inyección o implante subcutáneo), por inhalación, rutas de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo transdérmica, local), y pueden formularse solas o juntas, en formulaciones de unidad de dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos apropiados para cada ruta de administración. La invención contempla también la administración de los compuestos de la invención en una forma de depósito, en donde el ingrediente activo se libera durante un periodo de tiempo definido . En el tratamiento o prevención de condiciones inflamatorias, trastornos inmunes, asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atípica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis , rechazo de trasplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, enrojecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal, urticaria u otras condiciones o trastornos asociados con CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos, un nivel de dosis apropiado será generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día el cual puede administrarse en dosis sencillas o múltiples. De preferencia, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este rango la dosis puede ser de 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5 o 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan de preferencia en la forma de tabletas que contiene 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se trata. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de uno a cuatro veces por día, de preferencia una vez o dos veces por día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente en particular puede variarse y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la condición particular y la terapia que experimenta el huésped. Los compuestos de la invención pueden combinarse o utilizarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la invención son útiles, incluyendo condiciones inflamatorias, trastornos inmunes, asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atípica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis , rechazo de trasplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosas, enrojecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conj ntivitis, congestión nasal, urticaria y aquellas patologías observadas anteriormente. Tales otros agentes o fármacos pueden administrarse, por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada por estos, simultánea o secuencialmente con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se utiliza contemporáneamente con uno o más fármacos distintos, una composición farmacéutica que contiene fármacos distintos además del compuesto de la invención se prefieren. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que contienen también uno o más ingredientes activos o agentes terapéuticos distintos, además de un compuesto de la invención. Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto de la invención, ya sea administrarse de manera separada o en las mismas composiciones f rmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas de VLA-4, (b) corticoesteroides , tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, fl ticasona, fl nisolida e hidrocortisona y análogos de corticosteroides tales como budesonida; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina, (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®) , tacrolimos (FK-506, Prograf®) , rapamicina (sirolimus, Rapa une®) y otros inmunosupresores del tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo micofenolato mofetilo CellCept®) ; (d) antihistaminas (antagonistas de Hl-histamina) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, cleraastina, difenihidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, medilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) anti-asmáticos no esteroidales tales como agonistas ß2 (por ejemplo, terbutalina, metaproterenol , fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol y pirbuterol) y combinaciones de corticoesteroide agonistas de ß2 (por ejemplo, salmeterol-flucasona (Advair®) , formeterol-budesonid [Symbiccrt®) , teofilina, cromolina, cromolina de sodio, nedocromil, atropina, ipratropio, ipratropio de bromuro, antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, zafirlukast, montelukast, montelukast de sodio (Singulaír®) , pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106,203), inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileuton, ???-1005) ; (f) agentes antiinflamatorios no esteroidales (los NSAID) tales como derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) , derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clinadac, diclofenaco, fenclofenaco , ácido fenclozico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxipinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco) , derivados del ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico) , derivados de ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal) , oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican) , salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y sulfasalazina) y pirazolonas (por e emplo, apazon, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona) ; (g) inhibidores de ciclooxigenasa-2 COX-2) tales como celecoxib Celejrex®) y rofecoxib {Vioxx®) ; (h) inhibidores de fosfodiestearasa del tipo IV (PDE-IV) ; (i) antagonistas del receptor de la PGD2 distintos, especialmente antagonistas de DP; (j) analgésicos opioides tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfon , propoxifeno, buprenorfina, butorfanol , dezocina, nalbufina y pentazocina; (k) agentes que disminuyen el colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas) , secuestrantes del ácido biliar (por ejemplo, colestiramina y colestipol) , vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico o niacina) , vitamina Bs (piridoxina) , vitamina B12 (cianocobalamina) , derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) , probucol, nitroglicerina e inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, inhibidores de beta-sitosterol y acilCoA-colesterol aciltransferasa (ACAT) tales como melinamida) , inhibidores de HMG-CoA sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa e inhibidores de escualeno sintetasa; (1) agentes antitrombóticos, tales como agentes trombolíticos (por ejemplo, estreptoquinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa) , derivados de heparina, hirudina y warfarina, bloqueadores ß (por ejemplo, atenolol) , agonistas de ß-adrenérgico (por ejemplo, isoproterenol) , inhibidores de ACE y vasodilatadores (por ejemplo, nitroprusida de sodio, clorhidrato de nicardipina, nitroglicerina y enaloprilato) ; (m) agentes anti-diabéticos tales como insulina e imitadores de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida) , biguanidas, por ejemplo, metformina {Glucophage®) , inhibidores de -glucosidasa (acarbosa) , compuestos de tiazolidinona, por ejemplo, rosiglitazona (Avandia®) , troglitazona (Rezulin®) , ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona; (n) preparaciones de interferón beta (interferón ß-1 a, inteferón ß-1 ß) ; (o) compuestos de oro tales como auranofina y aurotioglucosa, (p) inhibidores de TNF, por ejemplo, etanercept (Enbrel®) , terapias de anticuerpos tales como ortoclona (0KT3) , daclízumab (Zenapax®) , basiliximab (Simulect®) , infliximab (Remica.de®) y anticuerpo D2E6 del TNF , (q) lubricantes o emolientes tales como petrolato y lanolina, agentes queratolíticos, derivados de vitamina D3 (por ejemplo, calcipotrieno y calcipotriol (Dovomex®) ) , PUVa, antralina (Drithrocreme®) , etretinato (Tegison®) e isotretinoina; (r) agentes terapéuticos de esclerosis múltiple tales como interferón ß-1ß (Betaseron®, inteferón ß-1a (Abones®) , azatioprina (Imurek®, Imuran®) , acetato de glatiramer Capoxone®) , un glucocorticoide (por ejemplo, prednisolona) y ciclofosfamida; (s) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y pro-fármacos de los mismos; (t) agentes de alquilación del ADN (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida) , antimetabolitos (por ejemplo, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, un antagonista de folato, y 5-fluorouracilo, un antagonista de pirimidina) , interruptores de microtúbulo (por ejemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel, colquicina, nocodazol y vinorelbina) , interealadores de ADN (por ejemplo, doxorubicina, daunomicina y cisplatina) , inhibidores de la síntesis del ADN tales como hidroxiurea, agentes de reticulación del ADN, por ejemplo, mitomicina C, terapia de hormona (por ejemplo, tamoxifen y flutamida) , y agentes cistost ticos , por ejemplo, imatinib (STI571, Gleevec®) y rituximab {Rituxan®) . La relación en peso del compuesto de la invención al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, una dosis efectiva de cada uno se utilizará. De este modo, por ejemplo, cuando un compuesto de la invención se combina con un NSAID, la relación en peso del compuesto de la invención del NSAID variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, de preferencia aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la invención y otros ingredientes activos generalmente estarán dentro del rango anteriormente mencionado, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo se utilizará .
Análisis de los Compuestos En aún otro aspecto, la invención incluye métodos para evaluar agonistas o antagonistas específicos putativos de CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos. Por consiguiente, la invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de análisis de selección para compuestos que modulan la función de CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD distintos. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para imitantes de CRTH2 y/o uno o más mutantes receptores de PGD2 distintos, que son excelentes herramientas de selección para compuestos potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos a CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos, por ejemplo por inhibición competitiva. Los compuestos de la presente invención son útiles también para la evaluación de moduladores específicos putativos de CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos. Alguien con experiencia en la técnica apreciará que la evaluación directa de agonistas y antagonistas específicos de los receptores de PGD2 ha sido entorpecida por la falta de disponibilidad de compuestos sin peptidilo (metabólicamente resistentes) con afinidad de unión elevada para estos receptores. Los compuestos proporcionados en la presente son particularmente útiles en este contexto.
Selección de Rendimiento Total Elevada Los análisis de rendimiento total elevados para la presencia, ausencia, cuantificación u otras propiedades de los compuestos particulares pueden utilizarse para probar una biblioteca combinatoria que contiene un gran número de compuestos terapéuticos potenciales (compuestos moduladores potenciales) . Los análisis se diseñan normalmente para seleccionar grandes bibliotecas químicas automatizando las etapas de análisis y proporcionando compuestos a partir de cualquier fuente conveniente a los análisis, que se operan normalmente en paralelo (por ejemplo en formatos microtituladores en plaquetas microtituladoras en ensayos robóticos) . Los análisis preferidos detectan la mejora o inhibición de CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos funcionan. Los sistemas de selección de rendimiento total elevados están comercialmente disponibles (véase por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton MA Air Technical Industries, Mentor OH; Beckman Instruments, Inc., Fullerton CA; Precisión Systems, Inc., Natick ??; etc.). Estos sistemas automatizan normalmente productos completos, incluyendo la medición en pipetas de muestras y reactivos, distribución de liquido, incubaciones sincronizadas, y lecturas finales de las microplacas en detectores apropiados para el análisis. Estos sistemas configurables proporcionan arranque rápido y de rendimiento total elevado así como grado elevado de flexibilidad y adaptación. Los fabricantes de tales sistemas proporcionan protocolos detallados para diversos sistemas de rendimiento total elevados. De este modo, por ejemplo, Zymark Cor . proporciona boletines técnicos que describen los sistemas de selección para detectar la modulación de la trascripción genética, unión de ligando y similares. Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no se pretende que limiten al alcance de la invención. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que podrían modificarse para producir resultados esencialmente similares .
EJEMPLOS Los reactivos y solventes utilizados posteriormente pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co . (Milwaukee , Wisconsin, USA). El espectro 1H-.NMR se registraron en un espectrómetro Varían Gemini 400 MHz MR. Los picos significativos se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete amplio) , constante o constantes de acoplamiento en Hertz (Hz) y el número de protones. Se registraron espectros de masa de ionización de electrón (El) en un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A. Los resultados de espectrometría de masa se reportan como la relación de masa sobre la carga, seguida por la abudancia relativa de cada ion (en paréntesis) o un valor m/z sencillo para el ion de M+H (o como se observa, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopo corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. Los análisis de espectrometría de masa de ionización de electroroclo (ESI) se condujo en un espectrómetro de masa de electro-rocio Hewlett-Packard 1100 MSD utilizando HPLC HP1 100 para suministro de muestra. Normalmente, se disolvió el analito en metanol a 0.1 mg/mL y 1 microlitro se infundió con el solvente de suministro dentro del espectrómetro de masa, que se explora de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos podrían analizarse en el modo ESI positivo, utilizando el acetonitrilo/agua de 1:1 con 1% de ácido acético como el solvente de suministro. Los compuestos proporcionados posteriormente podrían también analizarse en el modo ESI negativo, utilizando 2mM de NH40AC en acetonitrilo/agua como el solvente de suministro. Ej emplo 1 La síntesis del ácido {4-[2- (toluen-4-sulfonilamino) -4- trifluorometil-fenoxi]- fenil} -acético (1) se subraya en el Esquema 1 y se describe posteriormente.
Esquema 1 le 1 metiléster del ácido [4- (2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi) -fenil]-acético (le). Se permitió agitar a 60°C durante 24 horas una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro (la, 1.0 g, 4.78 mmoles) , 4-hidroxifcnila.eetato de metilo (Ib, 795 mg, 4.78 mmoles) y carbonato de potasio (661 mg, 4.78 mmoles) en 10 mL de DMSO. En la terminación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 50 mL de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 30 mL) , y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando 20% de EtOAc/hexano como el eluyente para dar 1.31 g del metiléster del ácido [4- (2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi) -fenil]-acético. 1H NMR CDC13) : d 8.22 (d, J=2.00 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.36 (d, J=8.36 Hz, 2H) , 7.08, 9s, 1H) , 7.07 (d, J=8.48 Hz, 2H) . Metiléster del ácido [4- (2-amino-4-trifluorometil-fenoxi) -fenil]-acético (Id) . Se permitió agitar a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 12 horas una mezcla del metiléster del ácido [4- (2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi) -fenil]-acético (1.31 g, 3.54 mmoles) y 10% de Pd/C (377 mg, 0.354 mmoles) en 17 mL de metanol . En la terminación, la mezcla se filtró a través de una columna corta de celite y el filtrado se concentró in vacuo para dar 920 mg del metiléster del ácido [4- (2-Amino-4-trifluorometil-fenoxi) -fenil]-acético. XH NMR CDC13) : d 7.24-7.33 (m, 3H) , 6.80-7.06 (m, 4H) , 4.01 (s amplio, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.61 (s, 2H) . LCMS (ESI+) 326 (M+l) . Metiléster del ácido {4-[2- (toluen-4-sulfonilamino) -4 -trifluorometil-fenoxi]-fenil} -acético (le) . Se agregó metiléster del ácido [4- (2-Amino-4-trifluorometil-fenoxi) -fenil]-acético (84 mg, 0.542 mmoles) a una mezcla de 150 mg (1.08 mmoles) de carbonato de potasio en 3 mL de acetato de etilo en presencia de 0.5 mL de agua. A la mezcla resultante se le agregó 155 mg (0.813 mmoles) de cloruro de toluensulfonilo . La mezcla resultante se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. En la terminación, se agregó 20 mL de una solución de 2N HC1 acuosa y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía para dar 97 mg del metiléster del ácido {4-[2- (toluen-4-sulfonilamino) -4-trifluorometil-fenoxi]-fenil} -acético. ¾ MR (CDCl3) : d 7.93 (s, 1H) , 7.65 (d, J=8.36 Hz, 2H) , 7.15-7.28 (m, 5H) , 6.68 (d, J=8.68 Hz, 1H) , 6.63, 9d, J=8.48 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.61 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) . Acido {4-[2- (toluen-4-sulfonilamino) -4-trifluorometil-fenoxi]-fenil} -acético (1) . A una solución de metiléster del ácido {4-[2- (toluen-4-sulfonilamino) -4-trifluorometil-fenoxi]-fenil}-acético (97 mg, 0.202 mmol) en 1 mL de metanol se agregó 1 mL de una suspensión de hidróxido de litio (42 mg, 1.01 mmoles) en 1 mL de agua. Se permitió agitar a temperatura ambiente la mezcla resultante hasta que todo el material de partida desapareció. En la terminación, se agregó 50 mL de HC1 acuoso 1N y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa 1N HC1 (20 mL) , agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 70 mg del ácido {4-[2- (toluen-4-sulfonil-amino) -4-trifluorometil-fenoxi]-fenil} -acético (1). ¾ NMR CD30D) : d 7.84 (d, J=1.92 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.27, 1.6 Hz, 2H) , 7.32 (dd, J=8.27, 1.6 Hz, 1H) , 7.18-7.30 (m, 5H) , 6.73 (d, J=8.53 Hz , 1H) , 6.57 (d, J=8.53 Hz, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) . LCMS (ESI-) 464 (M-l) .
Ej emplo 2 2 Ácido {4- [2- (Naf alen-l-sulfonilamino) -4-trifluorometil- fenoxi] -fenil} -acético (2) se sintetizó utilizando los mismos procedimientos sintéticos para 1 como se muestra en el Esquema l.xH MR (CDC13) : d 8.60 (d, J=6.67 Hz, 1H),8.25 (d, J=7.28 Hz, 1H),8.02 (d, J=8.13 Hz, 1H) , 7.80-7.90 (m, 2H) , 7.40-7.55 (m, 4H) , 7.05-7.15 (m, 3H) , 6.53 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.96 Hz, 2H),3.61 (s,2H). LCMS (ESI-) 500 (M-l) .
Ejemplo 3 Ácido [4- (2 -Benzoilamino-4 -trifluorometil- fenoxi) -fenil] acético (3) se sintetizó de acuerdo a los mismos procedimientos sintéticos para 1 como se muestra en el Esquema 1. ¾ NMR (CDC13) : d 8.99 (d, J=1.73Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 7.84 (d, J=7.76, 2H) , 7.45-7.60 (m, 3H),7.35 (d, J=8.40 Hz, 2H) , 7.28 (dd, J=8.72, 1.53 Hz, 1H),7.08 (d, J=8.44 Hz, 2H) , 6.89 (d, J=8.44 Hz, 1H) , 3.69 (s , 2H) . LCMS (ESI- ) 388 (M-l ) .
Ejemplo 4 4 Ácido 4- [2 -Metansulfonilamino-4- trifluorometil-fenoxi) -fenil] -acético (4) se sintetizó utilizando los mismos procedimientos sintéticos para 1 como se muestra en el Esquema 1. ¾ NMR (CDC13) : d 7.89 (d, J=1.76 Hz, 1H) , 7.30-7.40 (m, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 7.01 (d, J=8.32 Hz , 2H) , 6.89 (d, J=8.48 Hz, 1H) , 3.69 (s, 2H) , 3.08 (s, 3H) . LCMS (ESI-) 388 (M-l) .
Ejemplo 5 La síntesis de ácido (3-benziloxi-5-trifluorometil- fenil) acético (5) se muestra en el Esquema 2. ¾ NMR (CDC13) : d 7.32-7.50 (m, 5H) , 7.15 (s, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.68 (s, 1H) . LCMS (ESI-) 309 (M-l) . 5a Ej emplo 6 6 La síntesis de ácido (3-bencensulfonilamino-4- (4- carboximetilfenoxi) benzoico (6) se señala en el Esquema 3, en lo siguiente. 1H NMR (CD3OD) : d 8.24 (d, J=2.04 Hz, 1H) , 7.68-7.80 (ra, 3H) , 7.56 (dd, J=7.48, 1.20 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=7.86 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=7.76 Hz, 1H) , 7.21 (d, J=8.40 Hz, 2H) , 6.52-6.68 (m, 3H) , 3.58 (s, 2H) . LCMS (ESI-) 426 (M-l).
Esquema 3 EDC, 2-Metoxi-4-metil- CH2CI2, r.t.
Ej emplo 7 La síntesis de ácido 3{4- [2 -bencensulfonilamino-4-(2-metoxi-etilcarbamoil) -fenoxi] -fenil} acético (7) se señala en el Esquema 3, anterior. aH MR (CDC13) : d 8.01 (d, J=1.72 Hz, 1H) ,7.73 (d, J=7.76 Hz,2H),7.51 (dd, J=7.76, 7.32 Hz, 2H) , 7.38 (dd, J=7.68, 7.68 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.18 (d, J=8.32 Hz, 2H) , 6.64 (d, J=8.40 Hz, 2H) , 6.55 (d, J=8.18 Hz, 2H) , 3.53-3.70 (m, 6H) , 3.41 (s,3H) , 1.25 (dd, J=7.07, 7.07 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 483 (M-l) .
Ejemplo 8 8 La síntesis de ácido {3- [4-etilcarbamoil-2- (toluen-4 -sulfonilamino) -fenoxi] -5- trifluorometil-fenil} acético (8) se muestra en el Esquema 4, en lo siguiente. ¾ NMR (CDCl3) : d 7.98 (d, J=2.04 Hz, 1H) , 7.55-7.65 (m, 3H) , 7.33 (s, 1H) , 7.16 (d, J=8.12 Hz, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.68 (dd, J=8.36, 2.48 Hz, 2H) , 6.25 (br s, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 1.30 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 535 (M-l) .
Esquema 4 8 Ejemplo 9 Ácido {3- [4-Etilcarbamoil-2- (toluen-4- sulfonilamino) - fenoxi] -5- fluoro-fenil} acético (9) se sintetizó a partir de metil éster del ácido 3-fluoro-5- idroxifenilacético de acuerdo al Esquema 4, anterior. ¾ NMR (CD13) : d 8.02 (d, J=2.13 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J=8.60, 2.18 Hz , 1H) , 7.57 (d, J=8.57 Hz, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.15 (d, J=7.96 Hz, 2H) , 6.79 (d, J=8.80 Hz, 1H) , 6.73 (d, J=8.56 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.43 (dd, J=5.50, 5.44 Hz, 1H) , 5.96 (ddd, J=9.46, 8.53, 2.20 Hz, 1H) , 3.59 (s, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.26 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 485 ( -l) .
Ejemplo 10 Ácido 3- [4- (2-Bencensulfonilamino-4-etilcarbamoil- fenoxi) -fenil] ropiónico (10) se sintetizó a partir de ácido 3- (4-hidroxifenil) propiónico, utilizando cloruro de bencensulfonilo, de acuerdo al Esquema 4, anterior. XH NMR (CDCI3) : d 8.0 (d, J=2.14 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J=8.37, 1.27 Hz , 2H) , 7.57 (ddd, J=8.58, 7.46, 2.24 Hz , 2H) , 7.39 (dd, J=8.26, 7.46 Hz, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 7.12 (d, J=8.60 Hz, 2H) , 6.63 (d, J=8.53 Hz, 1H) , 6.50 (d, J=8.53 Hz, 2H) , 6.22 (br s, 1H) , 3.52 (ra, 2H) , 2.95 (dd, J=7.46, 7.46 Hz, 2H) , 2.71 (dd, J=7.46, 7.46 Hz, 2H) , 1.28 (dd, J=7.33, 7.33 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 467 (M-l) .
E emplo 11 11 {4- [2- (2 , -Dicloro-bencensulfonilamino) -4-etilcarbamoil-fenoxi} -acético (11) se sintentizó a partir de ácido 4-hidroxifenilacético, utilizando cloruro de 2,4-diclorobencensulfonil , de acuerdo al Esquema 4, anterior. ¾ NMR (CDCI3) : d 7.93 (d, obscurecido J=1.54 Hz, 1H) , 7.92 (dd, obscurecido J=8.13, 0.61 Hz, 1H) , 7.80 (br s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.52 (dd, J=8.57, 2.18 Hz, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.30 (dd, J=8.13, 2.02 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.68 Hz, 2H) , 6.74 (d, J=8.58 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 2H) , 6.28 (br s, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 1.27 (dd, J=7.46, 7.46 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 521 (M-l) .
Ejemplo 12 12 {4- [2- (2 , 4-Dicloro-bencensulfonil-amino) -4-etilcarbamoil-fenoxi] -3 -metoxi-fenil} -acético (12) se sintetizó utilizando cloruro de 2 , 4-diclorobencensulfonil , de acuerdo al Esquema 4. ¾ MR (CDC13) : d 7.96 (d, J=8.40 Hz , 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.45 (dd, J=8.56, 1.84 Hz, 1H) , 7.39 (d, J=1.84 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J=8.56, 1.92 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.82 (d, J=8.04 Hz, 1H) , 6.69 (d, J=8.12 Hz, 1H) , 6.55 (d, J=8.44 Hz, 1H) , 6.15 (br s, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 1.24 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 551 (M-l) .
Ejemplo 13 13 (4-{2- [ (2,4-Dicloro-bencensulfonil) -metil-amino] -4-etilcarbamoil-fenoxi} -fenil) -acético (13) se preparó a parti de ácido 4-hidroxifenilacético, utilizando cloruro de 2,4 diclorobencensulfonil , de acuerdo al Esquema 4. ¾ MR (CDCI3) : d 7.72-7.83 (m, 3H) , 7.17-7.26 (m, 4H) , 6.77 (d, J=8.80 Hz, 1H) , 6.60 (d, J=8.44 Hz, 2H) , 6.23 (br s, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.48 (m, 2H) , 1.26 (dd, J=7.33, 7.33 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 536 (M-l) .
Ejemplo 14 {3-Cloro-4- [2 , -dicloro-bencensulfonilamino) -4-etilcarbamoil-fenoxi] fenil} -acético (14) se preparó utilizando cloruro de 2 , 4-diclorobencensulfonil , de acuerdo al Esquema 4. XH NMR (CDC13) : d 7.94 (d, J=8.56 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.60, 2.16 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=1.48 Hz, 1H) , 7.36 (d, J=8.48 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J=8.32, 1.60 Hz, 1H) , 6.62 (d, J=8.36 Hz, 1H) , 6.55 (d, J=8.72 Hz, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 1.23 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (Neg) 556 (M-l).
Ejemplo 15 15 {3-Cloro-4- [4-etilcarbamoil-2- (metoxi-bencensulfonil-amino) -fenoxi] fenil} -acético (15) se preparó de acuerdo al Esquema 4. ½ NMR (CDC13) : d 7.99 (d, J=1.44 Hz, 1H) , 7.68 (d, J=8.88 Hz, 2H) , 7.53 (dd, J=8.60, 1.44 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.08 (dd, J=8.32, 1.36 Hz, 1H) , 6.83 (d, J=8.80 Hz, 2H) , 6.55 (d, J=8.40 Hz, 1H) , 6.48 (d, J=8.56 Hz, 1H) , 6.38 (br s, 1H) , 3.80 (s,3H), 3.61 (s,2H), 3.48 (m, 2H) , 1.25 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 517 (M-l) .
Ejemplo 16 16 {3-Cloro-4- [4-etilcarbamoil-2- (toluen-4-sulfonilamino) - fenoxi] -fenil} -acético (16) se preparó utilizando cloruro de toluensulfonil , de acuerdo al Esquema 4. ¾ MR (CDC13) : 8 7.98 (d, J=2.12 Hz, 1H) , 7.63 (d, J=8.32 Hz, 2H) , 7.54 (dd, J=8.60, 2.16 Hz , 1H),7.35 (d, J=1.92 Hz , 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.17 (d, J=8.40 Hz, 2H) , 7.08 (dd, J=8.32, 1.96 Hz, 1H) , 6.52 (d, J=8.32 Hz, 1H) , 6.46 (d, J=8.52 Hz, 1H) , 6.30 (br s, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.25 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 501 (M-l) .
Ejemplo 17 17 Síntesis de ácido {4- [2- (2 , 4-dicloro-bencensulfonil-amino) -4-etilcarbamoil-bencensulfonil] -fenil} -acético (17) se muestra en el Esquema 5. ¾ NMR (CDC13) : d 9.85 (S, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 7.35-8.20 (m, 24H) , 6.07 (br s,2H), 3.75 (s, 4H) , 3.35-3.50 (m, 4H) , 1.25 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 3H) . 1.23 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 570 (M-1) - Esquema 5 18 La síntesis de ácido [4-cloro-6- (2 , 4-dicloro- bencensulfonil-amino) -8-etilcarbamoil-dibenzofuran-2-il] - acético (18) se muestra en el Esquema 6. ½ NMR (CD30D) : d 8.42 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.95 (d, J=7.40 Hz, 1H) , 7.4 (d, J=1.92 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.40 (dd, J=7.4 , 2.04 Hz, 1H) , 3.85 (s,2H), 3.53 (m, 2H) , 1.34 (dd, J=7.33, 7.33 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 554 (M-l) .
Esquema 6 19 Ácido {3- [2-2,4-Dicloro-bencensulfonil-amino) -4- etilcarbamoil- fenoxi] -5-trifluorometil-fenil}-acético (19) se preparó a partir de ácido 3 - idroxi-S- trifluorometilfenilacético, utilizando cloruro de 2,4- diclorobencensulfonil , de acuerdo al Esquema 4. 1H NMR (Acetona-ds) : d 9.10 (br s, 1H) , 8.11 (d, J=2.04 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=8.40 Hz, 1H) , 7.83 (br s, 1H) , 7.72 (dd, J=8.48, 2.16 Hz, 1H) , 7.46 (s, 2H) , 7.43 (d, J=2.04 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.96 (d, J=8.64 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 1.19 (dd, J=7.28, 7.28 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 590 (M-l) .
Ejemplo 20 Ácido {3- [4-etilcarbamoil-2- ( trifluoro-metoxi-bencensulfoni1 -amino) -fenoxi] -5- trifluorometil-fenil}-acético (20) se preparó a partir de ácido 3-hidroxi-5-trifluorometilfenilacético de acuerdo al Esquema 4. ¾ NMR (Acetona-d6) : d 8.18 (d, J=2.16 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J=6.84, 2.12 Hz, 2H) , 7.85 (br s, 1H) , 7.69 (dd, J=8.52, 2.16 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=8.04 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=8.04 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.90 (d, J=8.56 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 1.19 (dd, J=7.24, 7.24 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 605 (M-l) .
Ejemplo 21 21 Ácido {3- [4-Etilcarbamoil-2- (4-metoxi-bencens lfonilamino) -fenoxi] -5-trifluorometil-fenil} -acético (21) se preparó a partir de ácido 3-hidroxi-5-trifluorometilfenilacético, de acuerdo al Esquema 4. E N R (Acetona-dg) : d 10.5 (br s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.20 (d, J=2.12 Hz, 1H) , 7.82 (br s, 1H) , 7.63-7.70 (m, 3H) , 7.45 (S, 1H) , 6.86-6.97 (M, 5H) , 3.82 (S, 3H) , 3.75 (S, 2H) , 3.43 (M, 2H) , 1.20 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) .LCMS (ESI-) 551 (M-l) .
Ejemplo 22 22 Ácido {3- [2- (2-Cloro-bencensulfonilamino) -4-etilcarbamoil- fenoxi] -5-trifluorometil-fenil}-acético (22) se preparó a partir de ácido 3 -hidroxi-S-trifluorometilfenilacético, utilizando cloruro de 2-clorobencensulfonil , de acuerdo al Esquema 4. aH R (Acetona~d6) : d 10.5 (br S, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.12 (d, J=1.59 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J=8.40, 1.96 Hz, 1H) , 7.81 (br s, 1H) , 7.67 (dd, J=8.56, 2.16 Hz, 1H) , 7.40-7.52 (m, 4H) , 7.00 (s, 1H) , 6.90 (obscurecido d, J=8.56 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 1.19 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) .LCMS (ESI-) 555 (M-l) .
Ejemplo 23 23 Ácido {3- [2- (4-Cloro-bencensulfonilamino) -4-etilcarbamoil-fenoxi] -5-trifluorometil-fenil}-acético (23) se preparó a partir de ácido 3-hidroxi-5-trifluorometilfenilacético, utilizando cloruro de 4-clorobencensulfon.il, de acuerdo al Esquema 4.1H MR (Acetona-d6) : d 10.5 (br s, 1H) , 9.09 (S, 1H) , 8.18 (d, J=2.16 Hz, 1H) , 7.85 (br s, 1H) , 7.68-7.77 (m, 3H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 6.98 (s, 1H) , 6.91 (obscurecido d, J=8.48, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 1.20 (dd, J=7.24, 7.24 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 555 (M-l) .
Ejemplo 24 Ácido {3 - [2 - (3 -Cloro-bencensulfonilamino) -4-etilcarbamoil- fenoxi] -5-trifluorometil- fenil} -acético (24) se sintetizó a partir de ácido 3 -hidroxi-5-trifluorometilfenilacético, utilizando cloruro de 3-clorobencensulfonilo, de acuerdo al Esquema 4. ¾ MMR (Acetona-dg) : d 10.5 (br s, 1H) , 9.19 (s,lH), 8.19 (d, J=2.18 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.82 (d, J=1.89 Hz, 1H) , 7.55-7.74 (m, 3H) , 7.50 (dd, J=7.89, 2.24 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.12 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.91 (dd, J=8.56, 2.29 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 1.21 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 555 (M-l) .
Ejemplo 25 Síntesis de 3- (2,4-Dicloro-bencensulfonilamino) -N-etil-4- (4-etilcarbamoilmetil-2-metoxi- fenoxi) -benzamida (25) . Una mezcla de ácido (12) (63 mg, 0.114 mmol) , EDC (44 mg, 0.228 mmol) , HOBt (18mg, 0.114 mmol) , 114 µ?> de etilenamina 2N en THF (0.228mmol) en 1 mL de cloruro de metileno se dejó agitar durante 24 horas a temperatura ambiente. Hasta contemplar, el solvente se eliminó y se agregaron 10 mL de solución acuosa de HCl 2N y la mezcla resultante se extreajo con EtOAc (4 x 20 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en una columna de gel de sílice utilizando 50% de EtOAc/hexano y EtOAc secuencialmente como los eluyentes para dar 53.0 mg del compuesto del título. ¾ MR (CDC13) : d 7.96 (d, J=8.52 Hz , 1H) , 7.87 (d, J=2.08 Hz, 1H) , 7.83 (br s, 1H) , 7.42 (obscurecido dd, J=8.52, 2.16 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.29 (dd, J=8.12, 2.20 Hz, 1H) , 6.90 (d, J=1.72 Hz, 1H) , 6.77 (d, J=8.20 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.72 (d, J=8.08 Hz, 1H) , 6.54 (d, J=8.52 Hz, 1H) , 6.17 (br s, 1H) , 5.62 (br s, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.52 (s, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 1.23 (dd, J=7.48, 7.48 Hz, 3H) , 1.12 (dd, J=7.52, 7.52 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 579 (M-l) .
Ejemplo 26 26 Síntesis de 4- (4-Carbamoilmetil-2-metoxi-fenoxi) -3-(2 , 4-dicloro-bencensulfonilamino) -W-etil-4-benzamida (26) una mezcla de ácido 12 (70 mg, 0.126 mmol) y urea (1.0 g. 16.6 mmoles) se calentó a 170-180 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 , y la mezcla de dejó enfriar. Tan pronto como la temperatura redujo a 110-120 °C, 2 mi de 5% de la solución acuosa de carbonato de sodio se agregaron, y la mezcla se sacudió vigorosamente. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, 20 mL de solución acuosa HCl 3N se agregó y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc y 10% de CH3OH/EtOAc secuencialmente como los eluyentes para dar 47 mg del producto. ¾ MR (Acetona-d6) : d 8.77 (s, 1H) , 8.04 (d, J=2.13 Hz, 1H) , 7.96 (d, J-8.57 IIz, 1H) , 7.70 (, br s, 1H) , 7.63 (d, J=2.13 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=8.53, 2.13 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J=8.53, 2.13 Hz, 1H) , 7.11 (d, J=1.86 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J=8.13, 1.87 Hz, 1H) , 6.85 (br s, 1H) , 6.75 (d, J=8.13 Hz, 1H) , 6.659 (d, J=8.67 Hz , 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.51 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 1.17 (dd, J-7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ESI-) 551 (M-l) .
Ejemplo 27 27 preparó el Compuesto 27 de acuerdo con Esquema 7 siguiente.
Esquema 7 4-Cloro-3-nitro-N-etil-benzamida (27a). Se agregó en gotas a una solución de 4-cloro-3-nitrobenzoilcloruro (2.2 g, 10 mmoles, 1.0 equivalente) y N-metilmorfolina (1.65 mil, 15 mmoles, 1.5 equivalentes) en 20 mL de diclorometano una solución acuosa del 70% de etilamina (1.62 mL, 20 mmoles, 2.0 equivalentes). La mezcla se agitó durante 1 hora y se vertió en 40 mL de ácido cítrico al 10%. La capa acuosa se extrajo con 20 mL de diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron in vacuo para dar 2.1 g de un sólido amarillo como el producto. ^"H-NMR (DMSO-dg) : d 8.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 8.14 (dd, ¾ = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 1.14 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) : 229.1 (M+H) . Ácido 3- (4-etilcarbamoil-2 -nitrofenoxi) -fenil acético (27b) A una solución de 27a (229 mg, 1.0 mmol, 1.0 equivalente) y ácido 3-hidroxifenilacético (152 mg, 1.0 mmol, 1.0 equivalente) en 2 mL de DMSO, se agregó polvo de K2C03 (414 mg, 3.0 mmoles, 3.0 equivalentes) . La mezcla se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió dentro de 15 mL del ácido cítrico acuoso al 10%. Después de extraer dos veces con 10 mL de EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Ma2S0 , y se concentraron in vacuo para dar un sólido café, el cual se utilizó sin purificación adicional en la etapa subsecuente. ¦""H-NMR (DMSO-dg) : d 12.41 (br s, 1H) , 8.74 (t, J" = 6.0 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.20-7.12 (m, 2H) , 7.11-7.01 (m, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H) . MS (ESI~) : 343.1 (M-H) . Ácido 3- (4-Etilcarbamoil-2-aminofenoxi) -fenil acético (27c) . A una solución del producto obtenido anteriormente en 5 mL de EtOH, se agregó 5% de Pd en carbono (43 mg, 0.02 mmol , 0.02 equivalente) . La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H2. Después que se consumó completamente 27b, la mezcla se diluyó con 10 mL de EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo café, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 27c como un sólido blanco. ^-NMR (DMSO-dg) : d 12.3 (br s, 1H) , 8.26 (t, J = 5.3 Hz, 3H) , 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.12 (br s, 2H ) , 3.62 (s, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI") : 313.1 (M-H) . Ácido 3- (4-Etilcarbamoil-2-p-toluensulfonilamino-fenoxi) fenilacético (27) . A una solución de 27c (100 mg, 0.32 mmol, 1.0 equivalente) en 0.5 mL de piridina, se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (73 mg, 0.38 mmoles, 1.2 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se dividió entre 15 mL de EtOAc y 20 mL de ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo para dar un sólido café. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 63 mg de 27 como un sólido blanco. """H- MR (DMSO-de) : d 12.38 (br s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 8.43 (t, J" = 6.0 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.69-7.65 (m, 3H) , 7.29-7.23 (m, 3H) , 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H) . MS (ESI-) : 467.2 (M-H) .
Ejemplo 28 28 Ácido 3-[4-Etilcarbamoil-2- (2,4-dieloro-5-metilfeni lsulfonil) amino-fenoxi]fenilacético (28) se preparo siguiendo el procedimiento descrito para 27 anterior. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 12.38 (br s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.11 (t, J = 6.0 Hz, 3H) . MS (ESI") : 535.1 (M-H) .
Ejemplo 29 29 Ácido 3- (2 -Bencensulfonilamino- fenoxi) fenilacético (29) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 27 anterior. ^H-NMR (DMSO-dg) : d 12.38 (br s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.59 (m, 1H) , 7.48 (ra, 2H) , 7.37 (dd, ¾ = 7.6 Hz, ¾ = 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.07-6.99 (m, 3H) , 6.67 (dd, J2 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.55 (s, 2H) , 6.48 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) . MS (ESI-) : 382.1 (M-H) .
Ejemplo 30 Ácido 3-[2- (2, 4-Diclorobencensulfonil) mino-fenoxi] fenilacético (30) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 27 anteriormente. """H-NMR (D SO-d&) : d 12.4 (br s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.44 (dd, Jx = 7 Hz, J2 = 3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8 ??,??), 7.19 (m, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 6.98 (d, J" = 8 Hz, 1H) , 6.76 J = 8 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.44 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) . (ESI~) : 450.0 (M-H) .
Ejemplo 31 31a 31 3 - (2 -nitrofenoxi) fenilacetato de etilo (31) . A una solución de 31a (1.2 g, 4.39 mmoles, 1.0 equivalente) en 30 mL de EtOH, se agregó 30 mL de una solución de 4.0 M de HCl en dioxano. La mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y se vertió en 60 mL de éter. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mL de agua, una vez con 25 mL de NaHC03 saturado, y una vez con 25 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04, y se evaporó in vacuo para dar 1.15 g de 31 como un líquido amarillo ligero. ^?-??? (DMSO-<¾) : d 8.07 (d, J2 = 8.0 Hz, J3 = 1.2 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) : 302.2 (M-t-H) .
Ejemplo 32 Acido 3- (4-Acetil-2-bencensulfonilamino-fenoxi) fenilacético (32) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 27 anterior. ^H-NMR (DMSO~ds) : d 12.40 (br s, 1H) , 10.43 (s, 1H),7.90 (s, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.46 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.27(t, J=8Hz, 1H) , 7.08 (m, 3H) , 6.75(d, J=8 Hz, 1H) , 6.61 (s,lH), 6.55 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3.55 (s, 2H) . MS (ESI") : 424.1 (M-H) .
Ejemplo 33 33 Ácido 3- (4-Benzoil-2-bencensulfonilamino-fenoxi) fenilacético (33) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 27 anterior. 1H-N R (DMSO-<¾) : d 12.41 (br s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 7.76-7.49 (m, 12H) , 7.32 (t, <J= 8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.73 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.63 (m, 2H) , 3.57 (s, 2H) . MS (ESI") : 486.0 (M-H) .
Ejemplo 34 Ácido 3- (4-Trifluorometil-2-bencens lfonilamino-fenoxi) fenilacético (34) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 27 anterior. ^"H-N R (DMSO-dff) : d 12.41 (br s, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 7.62 (m, 2H) , 7.52 (t, J"=7.6 Hz, 2H) , 7.47 (m, 1H) , 7.30 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.61 (m, 2H) , 3.55 (s, 2H) . MS (ESI-): 450.1 (M-H) .
Ejemplo 35 Ácido 3- (4-Cloro-2-bencensulfonilamino-fenoxi) fenilacético (35) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 27 anterior. 1H-NMR (D SO-dff) : d 12.3 (br s, 1H) , 10.2 (br s, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.37 (d, J"=2.4 Hz, 1H) , 7.23 (t, J= .8 Hz, 1 H) , 7.14- 7.01 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , .68 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 6.57 (m, 1 H) , 6.52 (m, 1 H) , 3.52 S, 2H) . MS (ES1~) : 416.0 (M-H) .
Ejemplo 36 Ácido 3- (4 -Metoxy-2 -bencensulfonilamino-fenoxi) fenilacético (36) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 27 anterio .1H-NMR (DMSO-dff) : d 12.3 (br s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 7.71 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.47 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6.90 (m, 2H) , 6.75-6.34 (m, 7H) , 3.67 (S, 3H) , 3.44 (S, 2H) . MS (ESI") : 412.0 (M-H).
Ejemplo 37 37 Ácido 3- (4 -Carbamoil-2 -bencensulfonilamino- fenoxi) fenilacético (37) se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 27 anteriormente. ¾- MR (DMSO-de) : d 12.39 (br s, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 7.94 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 4 Hz, 2H) , 7.61 (m, 2H) , 7.48 (t, J" = 8 Hz, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.26 (t, J" = 8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.52 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) . MS (ESI") : 425.0 (M-H) .
Ejemplo 38 38a Ácido 3 -Cloro-5-metoxibenzoico (38a) . A una solución del ácido 3 , 5-diclorobenzoico (1.91 g, 10 mmoles, 1.0 equivalente) en 10 mL de HMPA se agregó NaOMe (1.62 g, 30 mmoles, 3.0 equivalentes) . La mezcla se calentó en un baño de aceite de 170 °C durante 72 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 50 mL de HC1 acuoso 1 M. El precipitado se recolectó por filtración, y se lavó dos veces con 20 mL de agua. El sólido blanco se secó bajo vacío para dar 1.4 g de 38a. """H-NMR (DMSO-dD-) : d 14.0 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) . 38a 38b Alcohol 3 -cloro-5-metoxibenc£lico (38b) . A una solución de 38a (1.0 g, 5.36 mmoles, 1.0 equivalente) en 30 mL de THF se agregó LAH (0.20 g, 5.36 mmoles, 1.0 equivalente) en varias porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en 50 mL de HCl acuoso 1 M. La capa acuosa se extrajo dos veces con 30 mL de EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con 40 mL de NaHC03 saturado, 40 mL de salmuera, se secaron sobre Na2S0 , y se evaporaron in vacuo para dar 0.8 g de un sólido blanco. ¾- MR (DMSO-d : d 6.93 (s, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 5.32 (t, J"=5.8 Hz, 1H) , 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) . de 38b (13.3 g, 77 mmoles, 1.0 equivalente) en 200 mL de diclorometano enfriado a -40°C se agregó cloruro de metansulfonilo (7.45 mL, 96 mmoles, 1.25 equivalentes) , seguido por la adición en gotas de trietilamina (12.9 mL, 92 mmoles, 1.2 equivalentes) . La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. LiBr (20.0 g, 231 mmoles, 3.0 equivalentes) se agregó, seguido por 400 mL de THF. La mezcla se calentó a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 2 horas, la mezcla se vertió en 200 mL de HC1 acuoso 1 M. La mezcla se evaporó in vacuo para remover solventes orgánicos. El residuo se extrajo con 400 mL de éter. La capa etérea se lavó con 150 mL de NaHC03 saturado, 150 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04, y se evaporó in vacuo para dar un aceite estañoso ligero, que se disolvió en 100 mL de DMSO. Se agregó NaCN (4.15 g, 85 inmoles, 1.1 equivalentes) a la solución. La mezcla se agitó vigorosamente durante 14 horas. La mezcla se vertió en 300 mL de agua. La mezcla acuosa se extrajo con 200 mL de éter. Los extractos etéreos se lavaron con 100 mL de NaHC03 saturado, 100 mL de salmuera, se secaron sobre Na2S0 , y SE evaporaron in vacuo para dar 9.8 g de aceite café . ^- MR (DMSO-d : d 7.00 (m, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 4.02 (s, 2H) , (s, 3H) . 38c 38d ácido 3 -Cloro-5- idroxifenilacético (38d) . Se agregó a un matraz que contiene 38c (1.2 g, 6.6 mmoles, 1.0 equivalente) 9 mL de HBr acuoso al 48%, seguido por bromuro de tetrabutilamonio (0.30 g, 0.93 mmoles, 0.14 equivalentes) . La mezcla se calentó en un baño oleoso a "125°C durante 36 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en 80 mL de agua. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con 40 mL de EtOAc . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron sobre ?¾304, y se evaporaron in vacuo para dar un sólido café oscuro, el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 1.0 g de 38d como un sólido blanco. 1H- MR (DMS0-<¾) : d 12.34 (s amplio, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.40 (s, 2H) . 38e ácido 3 -cloro-5- (4-etilcarbamoil-2-nitrof noxi) -fenilacético (38e) se preparó utilizando el método descrito para el compuesto 27b (Esquema 7, anteriormente) . -"-H-NMR (DMSO-d&) : d 12.51 (br s, 1H) , 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 1.13 (t, J = 8 Hz, 3H) . MS (ESI+) : 379.1 (M+H) . 38e 38f Ácido 3 -Cloro-5- (4-etilcarbamoil-2-nitrofenoxi) -fenilacético (38f) . Se agregó a una solución de 38e (1.0 g, 2.64 mmoles, 1.0 equivalente) en 20 mL de EtOAc SnCl2»2H20 (1.91 g, 8.4 mmoles, 3.2 equivalentes) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 50 mL de agua. Se agregó NaHC03 saturado para ajustar el valor del pH de la mezcla a 3. La mezcla se filtró a través de Celite para remover precipitados sólidos. El filtrado se extrajo con EtOAc . Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron in vacuo para dar 0.64 g del sólido estanoso ligero. """H- MR (DMSO-de) : d 12.45 (br s, 1H) , 8.28 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.85 (d, «7 = 8 Hz, 1 H) , 6.79 (m, 2H) , 5.18 (br s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 1.09 (t, J = 8 Hz , 3H) . MS (ESI+) : 349.1 (M+H) . 38 Acido 3-Cloro-5- (4-etilcarbamoil-2 -p-clorobencensul fonilamino-feno i) -fenilacético (38) se preparó a partir del compuesto 38f utilizando el método descrito en el Ejemplo 27.
"""H- MR (DMSO-d¿) : d 12.53 (br s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 8.51 (t, J = 4 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.65 (m, 3H) , 7.48 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.35 (m, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 8.0 Hz , 3H) . MS (CI+) : 523.1 (M+H) .
Ejemplo 39 38 3-hidroxifenilacetato de etilo (39a) se preparó utilizando el método descrito para la preparación de 31. "??-NMR(DMSO-d5) : d 9.38 (s, 1H) , 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.65 (m, 2H) , 7.13 (m, 3H) , 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ácido 3- (4 -carboxil-2 -p- toluensulfonilamino-fenoxi) fenilacético (39) se preparó utilizando el compuesto 39a siguiendo la secuencia de reacción descrita en el Ejemplo 6.
H-NMR (DMS0-d5) : d 12.9 (br s, 1H) , 10.8 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.62 (m, 2H) , 4.08 (g, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.16 (t, J = 6.7 Hz , 3H) . MS (ESI") : 468.1 (M-H) .
Ejemplo 40 39 40 Ácido 3-[4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) carbamoil-2-?-toluensulfonilamino-fenoxi]fenil-acético (40) . A una solución de 39 (30 mg, 0.064 mmoles, 1.0 equivalente) en 0.15 mL de D F se agregó isobutilcloroformiato (12.4 µ1>, 0.096 mmoles, 1.5 equivalentes) y trietilamina (17.8 /¿L, 0.13 mmoles, 2.0 equivalentes). Después de 1 h a temperatura ambiente se agregó trifluoroetilamina (12.5 mg, 0.13 mmol , 2.0 equivalentes) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. Se agregó agua (0.1 mL) , seguido por LiOH (27 mg, 0.64 mmoles, 10 equivalentes) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se acidificó con 10% de ácido cítrico acuoso. El desarrollo extractivo con EtOAc dio un residuo amarillo, que se purifico mediante la fase inversa de HPLC para dar 3 mg de 40 como un sólido blanco. ^H-NMR (DMSO-ds) : d 12.38 (br s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 9.07 (t, J= 6.0 ??,??), 7.99 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.26 (ra, 3H) , 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 6.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) . MS (ESI+) : 523.1 (M+H) .
Ej emplo41 Ácido 3- [4- -Butilcarbamoil-2 -p-toluens lfonilamino -fenoxi] fenil-acético (41) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 40. """H- MR (OMS0-de) : d 12.38 (br s, 1H) , 9.97 (br s, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.54 (m, 3H) , 7.24 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.45 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) . MS (ESI+) : 497.2 (M+H).
Ejemplo 42 42 Ácido 3- [4-Morforlincarbamoil-2-p-toluensulfonilami no-fenoxi] fen.il-acético (42) se preparó en una forma similar como 40. 1H-NMR (DMS0-d5) : d 12.38 (br s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.27 (m, 3H) , 7.15 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 6.53 (m, 1H, 3.85 - 3.60 (m, 8H) , 2.55 (s, 2H) , 2.35 (s, 3H) . MS (ESI+) : 511.2 (M+H) .
Ejemplo 43 43 Ácido 3- [4-Ciclobutilcarbamoil-2 -p- toluensulfonilam ino-fenoxi] fenil-acético (43) se preparo en una forma similar como 40.1H- MR (O S0-de) : 6 12.40 (br sr 1H) , 9.99 (s, 1H) , 8.59 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.58 (m, 3H) , 7.24 (m. 3H) , 7.04 (m, 1?) , 6.63 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.19 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) . MS (ESI+) : 495.1 (M+H) .
Ejemplo 44 44 Ácido 3- [4-Isopropilcarbamoil-2-p-toluensulfonilamino- fenoxi] fenil-acético (44) se preparó en una forma similar como 40. """H-NMR (DMS0-d6) : d 12.38 (br s, 1H) , 9.99 (br s, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.27 (m, 3H) , 7.04 (m, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 6.47 (m, 1H) , 6.45 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.16 (d, «7 = 6.4 Hz, 1H) . MS (ESI+) : 482.1 (M+H).
Ejemplo 45 Ácido 3- [4-Fenilcarbamoil-2 -p-toluensulfonilamino-fenoxi] fenil-acético (45) se preparó en una forma similar como 40. """H- M (DMS0~d5) : d 12.38 (br S, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.73 (m, 3H) , 7. SO (m, 2H) , 7.35 (m, 3H) , 7.27 (m, 3H) , 7.11 (m, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 3.54 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) . MS (ESI+) : 517.1 (M+H) .
Ejemplo 46 46 El ejemplo 46 se preparó en una forma similar como 27. aH-NMR (CDC13) : d 7.98 (d, J=3.30Hz, 1H) , 7.70-7.72 (d, J=8.11Hz, 1H) , 7.64-7.66 (d, J=8.32Hz, 1H) , 7.54-7.57 (dd, J=2.10, 8.60 Hz, 1H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 7.09-7.11 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.65-6.67 (m, 1H) , 6.46-6.48 (dd, J=1.96, 8.08 Hz, 1H) , 6.32-6.34 (m, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.50-3.53 (m, 2H) , 2.61-2.65 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) 1.31-1.33 (m, 2H) , 1.26-1.32 (m,5H), 0.74 (m, 3H) , MS (ES+) 525.2 (M+H) .
Ejemplo 47 El ejemplo 47 se preparó en una forma similar como 27.1H-NMR (CDC13) : d 7.59-7.67 (m, 2H) , 7.57 (d, J=1.90, 1H) , 7.34-7.35 (m, 1H) , 7.24-7.28 (m, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.68-6.70 (d, J=8.62 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1 H) , 6.51 (m, 1H) , 6.29 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.49-3.55 (m, 2H) , 1.21-1.27 (m, 3H) . MS (ES+) 489.1 (M+H) .
Ejemplo 48 El ejemplo 48 se preparó en una forma similar como 27. """H- R (CDC13) : d 7.86-7.88 (m, 2H) 7.70-7.72 (m, 2H) , 7.59-7.61 (dd, J=2.16, 8.59 Hz, 1H) , 7.25-7.28 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.73-6.76 (d, J=8.59Hz, 1H) , 6.53 (m, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 6.10 (m, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.52-3.54 (m, 2H) , 1.28-1.32 (m, 3H) . MS (ES+) 480.1 (M+H) .
Ejemplo 49 49 El ejemplo 49 se preparó en una forma similar como 27. 1H- MR (CDCl3) : d 7.86-7.88 (m, 2H) , 7.70-7.72 (m, 2H) , 7.59-7.61 (dd, J=2.16, 8.59, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.02-7.04 (m, 1H) , 6.83-6.84 (m, 1H) , 6.65-6.67 (m, 1H) , 6.58-6.59 (m.lH), 6.38-6.41 (m, 1H) , 3.59 (s, 2H) , 3.49-3.52 (m, 2H) , 3.47-3.49 (m, 2H) , 1.76-1.79 (m, 2H) , 1.46- 1.49 (m, 2H) , 1.28-1.32 (m, 3H) , 0.95-1.00 (m, 3H) , MS (ES+) 527.1 (M+H).
Ejemplo 50 50 ejemplo 50 se preparó en una forma similar como 27. ^- MR (CDC13) : d 7.59-7.91 (m, 2H) , 7.51-7.58 (dd, J=1.98, 8.58Hz, 1H) , 7.47-7.51 (m, 1H) , 7.33-7.34 (m, 1H) , 7.06-7.08 (m, 1H) , 6.85-6.87 (m, 1H) , 6.73-6.76 (m, 1H) , 6.54-6.56 (dd,J=2.36, 8.18 Hz, 1H) , 6.14-6.16 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.49-3.56 (m, 2H) , 1.24-1.28 (m, 3H) . MS (ES+) 606.2 (M+H) .
Ejemplo 51 51 El ejemplo 51 se preparó en una forma similar como 27. """H-N R (CDC13) : d 7.76-7.77 (m, 1H) , 7.55-7.60 (m, 1H) , 7.52-7.57 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 7.02-7.04 (m, 1H) , 6.72-6.74 (m, 2H) , 6.55-6.60 (m, 1H) , 6.10 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.52-3.54 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 0.89-0.91 (m, 3H) . MS (ES+) 503.1 (M+H) .
Ejemplo 52 El ejemplo 52 se preparó en una forma similar como 27. XH-NMR (CDCI3) : d 7.93-7.97 (m, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.60-7.62 (dd, J=2.08, 8.51 Hz, 1H) , 7.53-7.54 (m, 1H) , 7.51-7.52 (d, J=2.53Hz, 1H) , 7.09-7.11 (m, 1H) , 6.77-6.79 (m, 1H) , 6.64-6.67 (m, 1H) , 6.13 (m, 1H) , 3.67 (s,3H) , 3.63 (s, 2H) , 3.51-3.53 (m, 2H) , 1.21-1.27 (m, 3H) . MS (ES+) 563.1 (M+H) .
Ejemplo 53 El ejemplo 53 se preparó en una forma similar como 27. 1H-NMR (CDC13) : d 8.27-8.29 (d, J=8.18, 1H) , 8.21-8.23 (m, 2H) , 7.98-8.00 (m, 1H) , 7.53-7.55 (dd, J=2.16, 8.61 Hz, 1H) , 7.10-7.12 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.66-6.69 (m, 2H) , 6.38-6.41 (m, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 3.46-3.53 (m, 2H) , 1.21-1.29 (m, 3H) . MS (ES+) 670.0 (M+H) .
Ejemplo 54 54 El ejemplo 54 se preparó en una forma similar como """H- MR (CDCI3) : d 8.33-8.35 (m, 1H) , 8.08-8.09 (m, 1H) , 8.04-8.06 (m, 1H) , 7.94-7.96 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.56-7.58 (m, 1H) , 7.49-7.54 (m, 1H) , 6.99-7.02 (m, 1H) , 6.94-6.98 (m, 1H) , 6.61-6.64 (d, J=8.66 Hz , 1H) , 6.61 (m, 1H) , 6.16-6.18 (m, 1H) , 6.12 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.49-3.57 (m, 2H) , 1.28-1.31 (m, 3H) . MS (ES+) 506.1 ( +H) .
Ejemplo 55 55 El ejemplo 55 se preparó en una forma similar como 27. 2H-NMR (CDC13) : d 7.62-7.64 (m, 1H) , 7.57-7.58 (d, J=4.82Hz, 1H) , 7.51-7.52 (m, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.12-7.14 (m, 1H) , 7.02-7.04 (m, 1H) , 6.74-6.76 (d, J=8.56 Hz, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.67-6.68 (m, 1H) , 6.15-6.17 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.52-3.55 (ra, 2H) , 1.21-1.27 (m, 3H) . MS (ES+) 461.1 (M+H) .
Ejemplo 56 56 El ejemplo 56 se preparó en una forma similar como 27. ^-H- MR (CDCl3) : d 7.60-7.70 (m, 1H) , 7.53-7.55 (m, 2H) , 7.30-7.33 (m, 2H) , 7.24-7.28 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.68-6.70 (d, J=8.58Hz, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.46-3.51 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.21-1.27 (m, 3H) . MS (ES+) 560.1 (M+H) .
Ejemplo 57 El ejemplo 57 se preparó en una forma similar como 27. 1H- R (CDC13) : d 7.53-7.54 (m, 2H) , 7.32-7.33 (m, 1H) , 7.10-7.11 (m, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 7.00-7.01 (m, 1H) , 6.76-6.78 (d, J=8.60 Hz, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 3.49-3.52 (m, 2H) 1.21-1.27 (m, 3H) . MS (ES+) 459.1 (M+H) .
Ejemplo 58 58a 58 Esquema 8. a. cloruro de 4 -toluensulfonilo, Na2C03/H20, 70 °C, 1 h {Org. Synth. Coll. Vol . IV, (1963) 34:35) . b. SOCl2/DCM, temperatura ambiente, 4 días, c. ácido 4~metoxifenilacético , AICI3/DCE, 50 °C, 3h. El ejemplo 58 se preparó de acuerdo al Esquema 8. """H- MR (CDCI3) : d 11.15 (s, 1H) , 7.76 (m, 3H) , 7.38 (m, 3H) , 7.22 (d, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) . MS (ESI+) 440.1 [MH]+.
Ejemplo 59 59a 59b 59 Esquema 9. a. acetato de 4-metoxifenilmetilo , AlCl3/DCE, 0°C, 3 min. y temperatura ambiente, 2 h. b. Fe/HOAc y H20, 65°C, 2 . c. cloruro de 2 , 6 -diclorobencensulfonilo, DMPAP, Piridina, temperatura ambiente, durante la noche, d. LiOH/MeOH y H20, temperatura ambiente, durante la noche. Compuesto 59a. 1H- MR (CDC13) : d 8.17 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.72 (t, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.49 (s, 3H) . S (ESI+) 330.1 [MH]+. Compuesto 59b. 1H- MR (CDC13) : d 7.28 (m, 3H) , 7.17 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 6.54 (t, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.60 (s, 2H) . MS (ESI+) 300.1 [MH] + . El ejemplo 59 se preparó de acuerdo al Esquema 9. ¾ NMR (CDCI3) : d 11.68 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.38 (m, 4H) , 7.20 (s, 1H) , 6.97 (d, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) . MS (ESI+) 494.0 [MH]+.
Ejemplo 60 60 Esquema 10. a. NaBH3CN/HOAc, temperatura ambiente 10 min. (J.
Med. Chem. (1997) 40:4222). b. compuesto 58a (véase Esquema 8, anterior), EDC, HOBt , NMM, temperatura ambiente, durante la noche, c. LiOH/MeOH y agua, temperatura ambiente, durante la noche, d. DDQ/tolueno, 110 °C, 6 h. El ejemplo 60 se preparó de acuerdo al Esquema 10. 1H MR (CDC13) : d 8.65 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.60 (m, 4H) , 7.44 (m, 3H) , 7.30 (m, 1H) , 6.93 (m, 3H) , 3.78 (s, 2H) , 2.10 (s, 3H) . MS (ESI+) 449.1 [ H]+.
Ejempl 61 61a 61b 61c 61 Esquema 11. a. 3-indolacetato de etilo, tBuOK/DMF, temperatura ambiente, durante la noche, b. H, pd/C en etanol, temperatura ambiente, 3 h. c. cloruro de 4-toluensulfonilo, DMAP/piridina . d. LiOH/MeOH y agua, temperatura ambiente, durante la noche. Compuesto 61b. 1H-NMR (CDCl3) : d 8.20 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.20 (m, 4H) , 6.54 (m, 1H) , 5.76 (s, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 1.30 (t,3H). MS (ESI+) 339.1 [MH]+. El ejemplo 61 se preparó de acuerdo al Esquema 11. XH MR (CDC13) : d 7.59 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.12 ( , 6H) , 6.98 (m, 1H) , 6.73 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) . MS (ESI+) 435.1 [MH] + .
Esquema 12. a. Cloruro de Fenilacetilo, Net/DCM, temperatura ambiente, durante la noche. b. LiOH/THF, MeOH y agua, temperatura ambiente, durante la noche.
El ejemplo 62 se preparó de acuerdo al Esquema 12. ¾ MR (CDC13) : d 8.65 (m, 1H) , 8.58 (m, 1H) , 7.20 (m, 7H) , 7.04 (m, 4H) , 6.85 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.40 (s, 2H) . MS (ESI+) 399.2 [MH] + .
Ejemplo 63 61c 63 Esquema 13. a. Fenilacetilaldehído, Na BH (OAc) 3/DCE, t.a., durante la noche, b. LiOH/THF, MeOH y agua, temperatura ambiente, durante la noche. El ejemplo 63 se preparó de acuerdo al Esquema 13. ¾- R (CDCI3) : d 7.63 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.21 (m, 6H) , 7.06 (m, 3H) , 6.98 (s, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) . MS (ESI+) 371.2 [MH]+.
Ej emplo64 Esquema 14. a. Fenilacetato de metilo, AlCl3, 55 °C, 6 h. b. H2, Pd/C en metanol, temperatura ambiente, 2 h. c. cloruro de 4-toluensulfonilo; DMAP/piridina . d. LiOH/THF, MeOH y agua, temperatura ambiente, durante la noche. El ejemplo 64 se preparó de acuerdo al Esquema 14.
XH NMR (CDC13) : d 7.52 (m, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 7.20 (m, 7H) , 6.95 (m, 1H) , 6.26 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 2.41 (s, 311) . MS (ESI+) 396.1 [MH] + .
Ejemplo 65 65a 65 Esquema 15. a. Etilamina, EDC , HOBt, MM en DCM, t. a. 2h. b. 3-dihidroindolacetato, 2C03/DMF, temperatura ambiente, durante la noche, c. H2, Pd/C en etanol . d. Cloruro de 4-toluensulfonilo, DMAP, Piridina, temperatura ambiente, durante la noche, e. LiOH/THF, MeOH, y agua, temperatura ambiente, durante la noche. Compuesto 65a. ½ NMR (CDC13) : d 8.95 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.61 (m, 3H) , 7.24 (d, 2H) , 7.20 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.34 (d, 1H) , 6.14 (br s, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 3.76 (dd, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 3.30 (t, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.54 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.28 (m, 6H) . MS (ESI+) 536.2 [MH]+. El ejemplo 65 se preparo de acuerdo con el Esquema 15. XH MR (CDC13) : d 8.80 (br s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.61 (m, 3H) , 7.24 (d, 2H) , 7.20 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.34 (d, 1H) , 6.24 (br s, 1H) , 3.78 (dd, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 3.30 (t, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.28 (m, 3H) . MS (ESI+) 508.2 [MH] + .
Ejemplo 66 Esquema 16. a. O-Cloranilo en MTBE y THF, temperatura ambiente, 20 minutos, b. LiOH/THF, MeOH y agua, temperatura ambiente, durante la noche. Se preparó el Ejemplo 66 de acuerdo con el Esquema 16. ¾ NMR (CDCI3) : d 7.56 (m, 311), 7.39 (s, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.21 (d, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 6.16 (br s, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.67 (t, 3H) . MS (ESI+) 506.2 [MH]+.
Ejemplo 67 Esquema 17. a. Sal HC1 del metiléster de glicina/piridina, 110°C, 3 días, b. Bromuro de bencilo, tBuOK/DMF, temperatura ambiente, durante la noche, c. LiOH/THF , MeOH, y agua, temperatura ambiente, durante la noche. Compuesto 67a. ¾ NMR (CDC13) d 7.50 (ra, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.10 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 3.52 (s, 3H) . MS (ESI+) 339.1 [ H]+. Compuesto 67b. ¾ NMR (CDC13) d 7.50-7.20 (m, 9H) , 7.33 (m, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 5.52 (d, 1H) , 5.04 (d, 1H) , 4.98 (d, 1H) , 3.96 (d, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) . MS (ESI+) 447.2 [MH] + . Se preparó el Ejemplo 67 de acuerdo con el Esquema 17. ¾ NMR (CDC13 con gotas de CD30D) d 7.37 (m, 3H) , 7.18 (m, 6H) , 7.08 (d, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 6.80 (d, 1H) , _5.39 (d, 1H) , 4.93 (d, 1H) , 4.77 (d, 1H) , 3.86 (d, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 3.29 (s, 3H) . MS (ESI+) 433.2 [MH] + .
Ejemplo 68 Esquema 18 a. Net3/EtOH, 100°C, 5 días; b. EtNH2/ EDC, HOBt , NMM/DCM, t.a. 4 h; c. H2 Pd/C, EtOH, t.a., 1 h; d. Dicloruro de malonllo/THF, t.a., 2 días; e. cloruro de 4-clorobencilo , tBuOK/DMF, t.a., durante la noche; f. LiOH/THF, MeOH, y agua, t.a., durante la noche. Compuesto 68a. ½ NMR (CDC13) d 9.85 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.01 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7.20 (d, 1H) , 4.21 (q, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 1.30 (t, 3H) . MS (ESI+) 345.1 [MH]+. Compuesto 68c. ¾ NMR (CDC13) d 9.35 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 6.50 (br s, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.48 (m, 2?) , 1.25 (m, 6?) . MS (ESI+) 410.2 [MH]+. Compuesto 68d. ¾ NMR (CDC13) d 8.05 (s, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.22 (m, 4H) , 7.14 (d, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 6.63 (d, 2H) , 6.10 (br s, 1H) , 5.86 (d, 1H) , 4.69 (d, 1H) , 4.17 (q, 2H) , 3.65-3.45 (m, 4H) , 2.87 (s, 1H) , 2.89 (s, 1H) , 1.27 (m, 6H) . MS (ESI+) 534.2 [MH]+. Se preparó el Ejemplo 68 de acuerdo con el Esquema 18. ¾ MR (CDC13 con gotas de CD3OD) d 8.05 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 7.12 (d, 2H) , 6.86 (d, 1H) , 6.59 (d, 2H) , 5.86 (d, 1H) , 4.69 (d, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.46 (q, 2H) , 1.24 (t, 3H) . MS (ESI+) 506.1 [MH]+.
Ejemplo 69 Esquema 19. a. Cloruro de p-toluensulfonilo, DMAP, Piridina, t.a., durante la noche; b. LiOH/THF, MeOH, y agua, t.a., durante la noche . Se preparó el Ejemplo 69 de acuerdo con el Esquema 19. ¾ NMR (CDCI3 con gotas de CD30D) d 7.54 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.14 (m, 6H) , 6.83 (d, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.34 (q, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.16 (t, 3H) . MS (ESI+) 468.2 [MH]+.
Ejemplo 70 Esquema 20. a. EtNH2, EDC, HOBt , NMM/DCM , t.a., 4 h. £>. LiOH/THF, MeOH, t.a., durante la noche, c. SOCl2/DCM, 60°C, 8 h. d. 4-metoxifenilacetato de metilo, A1C13/DCE, t.a., 2 h. e. Hierro/HOAC, agua, 65°C, 30 minutos, f. Cloruro de p-toluensulfonilo, DMAP, piridina, t.a., durante la noche, g. LiOH/THF, MeOH, agua, t.a., durante la noche. Se preparó el Ejemplo 70 de acuerdo con el Esquema . ½ NMR (CDC13) d 10.96 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.74 (d, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.22 (d, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.18 (br s, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 3.50 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H) . MS (ESI+) 511.2 [MH] + .
Ejemplo 71 70 71 Esquema 21. a. Trietilsilano, TFA, temperatura ambiente, durante la noche. Se preparó el Ejemplo 71 de acuerdo con el Esquema 21. El ejemplo 71 se preparo de acuerdo con el Esquema 21. ¾ NMR (CDC13) d 8.11 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.50 (d, 2H) , 7.30 (d, 1H) , 7.17 (m, 3H) , 7.00 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.15 (br s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.52 (s, 2H) , 3.47 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H) . MS (ESI+) 497.2 [MH]+.
Esquema 22. a. NaBH4, EtOH, ta, 1 hora. Se preparó el Ejemplo 72 de acuerdo con el Esquema 22. 1H MR (CDC13) d 8.42 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.21 (m, 3H) , 7.06 (d, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.15 (br s, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.24 (t, 3H) . MS (ESI+) 513.2 [MH] + .
Ejemplo 73 Esquema 23 Compuesto 73a. A una solución de cloruro de 4 cloro-3-nitrobenzoílo (440 g, 2 moles) en THF (1 L) a 0°C, s agregó lentamente una mezcla de n-butilamina (198 mL 2 moles) y trietilamina (279 mL, 2 moles) durante 4 horas. Durante la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo debajo de 5°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (1 L) y agua (1 L) . La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 N HC1 se agregó para ajustar el pH a 2) dos veces y agua una vez. La capa orgánica se trató con éter (2.5 L) . Después de agitar, el sólido generado se recolectó por filtración para dar 400 g del producto deseado. ½ NMR (DMSO-ds) d 8.78 (t, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.15 (dd, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 3.29 (q, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 1.34 (m, 2H) , 0.91 (t, 3H) , MS (ESI+) 257.0 [MH]+. Compuesto 73b. A una mezcla de 73a (339 g, 1.32 moles) y ácido homovanílico (244 g, 1.34 moles) en DMSO (1 L) , se agregó carbonato de cesio (947 g, 2.9 moles). La mezcla se calentó a 65 °C. Después de 1 hora de calentamiento, 100 g más de carbonato de cesio y 200 mL de DMSO se agregaron. Dos horas después otros 100 g de carbonato de cesio y 200 mL de DMSO se agregaron. El calentamiento y la agitación se continuaron durante 6 horas más. Después del enfriamiento, se agregaron EtOAc (3 L) y agua (2 L) , y la mezcla se acidificó con HC1 concentrado a pH2. Durante la acidificación, la temperatura se mantuvo debajo de 30°C. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se calentó a 50°C y se lavó con salmuera (2N HC1 se agregó para ajustar pH a 2) dos veces y agua una vez. La capa orgánica se enfrió a 0°C, y el cristal formado se recolectó y se lavó con 50% de EtOAc/hexano . El licor madre se concentró, y el residuo se recristalizó en EtOAc caliente. Rendimiento 480 g. ¾ NMR (DMSO-ds) d 12.4 (s, 1H) , 8.64 (t, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.05 (dd, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.96 (dd, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.27 (q, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, 3H) . MS (ESI+) 403.1 [MH]+. Compuesto 73c. Pd/C (15 g, 10% húmedo) se agregó a 73b (402 g, 1 mol) en 1N NaOH (1 L, 1 mol) y agua (0.2 L) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno (40 psi) durante 3 horas a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración a través de celite, y el celite se lavó con agua (1 L) . El filtrado se neutralizó agregando HC1 2N lentamente (0.5 L) al filtrado el cual se agitó vigorosamente. El polvo fino generado se recolectó por filtración para dar 365 g del producto deseado. XH NMR (DMS0-d6) d 12.4 (bs, 1H) , 8.14 (t, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 6.87 (m, 2H) , 6.43 (d, 1H) , 5.00 (bs, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.58 (s, 2H) , 3.21 (g, 2H) , 1.47 (m, 2H) , 1.3.1 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H) . MS (ESI+) 373.2 [MH]+. Compuesto 73d. Se agregó el ácido sulfúrico concentrado (22.4 mL) en gotas a una solución agitada de 73c (150 g) en metanol (800 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60 °C durante 5 horas. La mayoría del metanol se removió bajo vacío, y el residuo se tomó por EtOAc (800 mL) y se neutralizó por carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, y. la capa acuosa se extrajo con EtOAc (400 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con gS04 y se concentraron para dar el producto deseado en rendimiento cuantitativo. ¾ NMR (DMS0-d6) d 8.14 (t, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.93 (dd, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 6.45 (d, 1H) , 5.05 (bs, 2H) , 3.77 (s, 3H-) , 3.69 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.21 (q, 2H) , 1.47 (m, 2H) , 1.31 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H) . MS (ESI+) 387.2 [MH]+. Ejemplo 73. Se agregó cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo (112 g, 455 moles) a una mezcla de 73d (135 g, 350 moles) y 2,6-lutidina (57 mL, 490 mmoles) en THF (500 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante 12 horas . Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron agua (300 mL) y 10 N NaOH (180 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se acidificó a pH 2 con HCl concentrado, y se extrajo con ETOAc (1 L) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2N HCl se agregó para ajustar el pH a 2) tres veces, se secó con MgS0 , Y se concentró. El residuo se trató con DCM (300 mL) , se agitó y se recolectó por filtración. Luego, el producto se recristalizó en EtOH caliente (95%) (400 mL) para dar 120 g del producto deseado. El licor madre se concentró, y el residuo se purificó utilizando el método para dar 30 g del producto deseado. ¾ M (DMSO-ds) d 12.4 (bs, 1H) , 10.2 (bs, 1H) , 8.38 (t, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.81 (dd, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 3.23 (g, 2H) , 1.49 (m, 2H) , 1.31 (m, 2H) , 0.91 (t, 3H) . MS (ESI+) 581.1 [MH]+.
Ejemplo 74 Esquema 24 12 74 3- (2, 4-Dicloro-bencensulfonilamino) -_V-etil-4-[4- (3-metansulfinil-2 -oxo-propil) -2 -metoxi- fenoxi]-benzamida (74) .
Se preparó el Ejemplo 74 a partir del Ejemplo 12 de acuerdo con el Esquema 24. 400 MHz 400 Hz XH NMR (CDC13) d 7.95 (d, 1=8.5 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.6, 2.16 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 1.88 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.44, 1.88 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 1.76 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.08 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.56 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.67 (s, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.24 (dd, J = 7.24, 7.24 Hz, 3H) . LCMS (ES-) m/z 611 (M-l) .
E emplo 75 Esquema 25 3- (2, 4-Dicloro-benzcensulfonilamino) -J?í-etil-4-[2-metoxi-4- tetrazol-5-ilmetil) -fenoxi]-benzamida (75) se preparó de acuerdo con el Esquema 25. 400 MHz ¾ NMR (Acetona- d6) d: 8.60 (br s, 1H) , 8.04 (d, J = 2.12 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.52 Hz, 1H) , 7.72 (br s, 1H) , 7.61 (d, J = 2.04 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.60, 2.2 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.48, 2.12 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 2.16 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 8.12, 2.16 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.16 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 8.52 Hz, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.38 9m, 2H) , 1.16 (dd, J = 7.16, 7.16 Hz, 3H) . LCMS (ES+) m/z 578 (M+l) .
Ejemplo 76 Esquema 26 3- (2 , 4-Dicloro-bencensulfonilamino) -_V-etil-4- (4-hidroxi-carbamoilmetil-2 -metoxi-fenoxi) -benzamida (76) se preparó de acuerdo con el Esquema 26. 400 MHz ¾ NMR (Acetona-ds) d : 10.2 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.06 (d, J=2.04 Hz, 1H) , 7.97 (d, J=8.52 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J=8.64, 2.12 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J=8.52, 2.08 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.89 (dd, J=8.08, 1.76 Hz, 1H) , 6.75 (d, J=8.04 Hz, 1H) , 6.45 (d, J=8.56 Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.45 (s, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 1.14 (dd, J=7.20, 7.20 Hz, 3H) . LCMS (ES- ) m/z 567 ( -l) .
Ejemplo 77 77 Ácido [3- (4-Etilcarbamoil-2-isopropoxicarbonilami-no-fenoxi) -4-metoxi- fenil]-acético (77). 400 MHz ¾ NMR (Acetona-d5) d: 10.9 (br s, 1H) , 8.63 (d, J=2.07 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.72 (br s, 1H) , 7.46 (dd, J=8.52, 2.19 Hz, 1H) , 7.20 9dd, J=8.35, 2.16 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=2.10, 1H) , 7 13 (d, J=8.39 Hz, 1H) , 6.69 (d, J=8.51 Hz, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.61 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 1.29 (d, J=6.25 Hz, 6H) , 1.19 (dd, J=7.13, 7.13 Hz, 3H) . LCMS (ES-) m/z 429 (M-l) .
Ejemplo 78 Esquema 27 El ácido {3-[2- (3- (Bencil-3-metil-ureido) -4-etilcarbamoil-fenoxi]-4-metoxi-fenil}-acético (78) se preparó de acuerdo con el Esquema 27. 400 MHz XH MR (Acetona-d6) d: 10.9 (br s, 1H) , 8.72 (d, J=2.18 Hz, 1H) , 7.65 (br s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.42 (dd, J=8.51, 2.21 Hz, 1H) , 7.18-7.35 (m, 6H) , 7.11 (d, J=8.18 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.67 9d, J=8.49 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 3.76 (s, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 1.19 9dd, J=7.11, 7.11 Hz, 1H) . LCMS (ES- ) m/z 490 (M-l) .
Ejemplo 79 Esquema 28 Ácido 3- (2-Amino-4-nitrofenoxi) fenilacético (79a) .
Una mezcla de 2-fluoro-5-nitroanilina (3.1 g, 20 mmoles, 1.0 equivalente) , ácido 3 -hidroxifenilacético (3.04 g, 20 mmoles, 1.0 equivalente) y K2C03 (6.9 g, 50 mmoles, 2.5 equivalentes) en 20 mL de DMSO se calentó a 130°C y se agitó a esa temperatura ambiente durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó in vacuo para dar una espuma café oscura, la cual se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 4.3 g de 1 como un sólido amarillo. MS (ESI+) : 289.0 (M+H) . Ácido 3-[2- (4-Clorofenilsulfonilamino) -4-nitrofenoxi]fenilacético (79b) A una solución de 79a (4.3 g, 14.9 mmoles, 1.0 equivalente) en 20 mL de piridina, se agregó cloruro de 4-clorosulfonilo (3.67 g, 17.4 mmoles, 1.2 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de EtOAc y se lavó dos veces con 100 mL de ácido cítrico acuoso al 10%, una vez con 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo para dar un sólido café, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 6.2 g de 79b como un sólido amarillo. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dff) : d 12.45 (br s, 1H) , 10.66 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.33 (t, «7 = 8 Hz, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 12 Hz, 1H) , 6.64 (m, 3H) , 3.58 (s, 2H) . MS (ESI-): 461.1 (M-H) . Ácido 3-[2- (4-Clorofenilsulfonilamino) -4-aminofenoxi]fenilacético (79) A una solución de 79b (5.5 g, 11.9 moles, 1.0 equivalente) en 50 mL de EtOAc se agregó SnCl2«2H20 (8.04 g, 35.6 mmoles, 3.1 equivalentes). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 50 mL de agua. Se agregó NaHC03 saturado para ajusfar el valor de pH de la mezcla a 3. La mezcla se filtró a través de Celite para remover precipitados sólidos. El filtrado se extrajo con EtOAc . El extracto de EtoAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se evaporó in vacuo para dar un sólido estanoso ligero, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 79 como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-de) : d 12.41 (br s, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 7.635 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.449 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.44 (m, 1H) , 6.34 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 3.47 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) ; MS (ESI-) : 431.1 (M+H) .
Ejemplo 80 Esquema 29 79 80 Ácido 3-[2- (4-Clorofenilsulfonilamino) -4-ureido-fenoxi]£enilacético (80) . A una solución de 79 (86 mg, 0.2 mmoles, 1.0 equivalente) en 0.4 mL de AcOH, se agregó cianato de potasio (32 mg, 0.4 mmoles, 2 equivalentes), seguido por 0.2 mL de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se evaporó in vacuo para dar una espuma amarilla. La espuma se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 26 mg de 80 como un sólido blanco. """H- R (400 MHz, DMSO-dff) : d 12.35 (br s, 1H) , 9.98 (br s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.48 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.13 (t, J" = 8 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1 H) , 6.38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.82 (s, 2H) , 3.49 (s, 2H) ; MS (ESI+) : 476.0 ( +H) .
Ejemplo 81 Esquema 30 79 81 Ácido (S) -3-{2- (4-Clorofenilsulfonilsmino) -4-[3- (1-feniletil) uredio]-fenoxi}fenilacético (81) A una solución de 79 (60 mg, 0.14 mmoles, 1.0 equivalente) en 0.4 mL de EtOAc, se agregó isocianato de (S) -1-feniletilo (31 mg, 0.21 mmoles, 1.5 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y se cargó directamente dentro de una columna de gel de sílice para purificación. El producto 81, fue un sólido blanco (21 mg) . """H-N R (400 MHz, DMS0-d5) : d 12.33 (br s, 1H) , 9.97 (br s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.64 (d, «7 = 8 Hz, 2H) , 7.46 (m, 3H) , 7.35 (m, 4H) , 7.17 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.54 (m, 2H) , 6.36 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 1.38 (d, J = 8 Hz, 3H) ; MS (ESI+) : 580.1 (M+H) .
Ejemplo 82 Esquema 31 79 82 Ácido 3-[2- (4-Clorofenilsulfonilamino) -4-propionilamino- fenoxi]fenilacético (82) . A una solución de 79 (60 mg, 0.14 mmoles, 1.0 equivalente) en 1.0 mL de EtOAc, se agregó anhídrido propiónico (27 mg, 0.21 mmoles, 1.5 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y se cargó directamente en una columna de gel de sílice para purificación. El producto 82, fue un sólido blanco (38 mg) . XH- MR (400 MHz , DMSO-ds) : d 12.35 (br s, 1H) , 10.05 (br s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.14 (t, J = 8Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.39 (d, J" = 8 Hz, 1H) , 3.50 (s, 2H) , 2.30 (q, <J = 6.7 Hz , 2H) , 1.07 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ; MS (ESI+) : 489.2 (M+H) .
Ejemplo 83 y 84 R = C1, 83 R= OH, 84 Esquema 32. a. K2C03, DMSO, 60°C, durante la noche; b. Fe, AcOH, 60°C, 3 h; c. cloruro de 3 , 4-diclorobencensulfonilo, 2, 6-lutidina, CH2Cl2, durante la noche; d. LiOH/THF, MeOH, y agua, t.a., 2 horas. Se preparó el Ejemplo 83 de acuerdo con el Esquema 32. ¾ MR (CDC13) d 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.27 (br s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.52 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 583.0 [MH] + .
Ejemplo 85 85 Se preparó el Ejemplo 85 a partir del metilester del ácido 2- (4-hidroxifenil) propiónico siguiendo el procedimiento descrito para 84. El ejemplo 84 se preparo de acuerdo con el Esquema 32. ¾ R (CDC13) d 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.50 (m, 4H) , 7.10 (s, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.14 (br s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.52 (m, 2H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 569.0 [MH]+.
Esquema 33. a. PdCl2 (dppf) , KOAc, DMSO, 80°C, durante la noche; b. PdCl2 (dppf), K2C03, DME, 80°C, durante la noche; c. Fe, AcOH, 60°C, 3h; d. cloruro de 4 -clorobencensulfonilo, 2 , 6-lutidina, CH2C12, durante la noche; e. LiOH/THF, MeOH, y agua , t . a . , 2 h . Se preparó el Ejemplo 86 de acuerdo con el Esquema 33. XH NMR (DMSO-de) d 12.3 (br s, 1H) , 8.38 (br s, 1H) , 7.68 (m, 5H) , 7.53 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 3.74 (s, 4H) , 3.64 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 547.0 [ H]+.
Ejemplos 87 y 88 87 88 Esquema 34. a. K2C03, DMSO, 60 °C, durante la noche; b. Fe, AcOH, 60 °C, 3 h; C cloruro de 2 , 4-difluorobencensulfonilo, 2 , 6-lutidina, CH2C12, durante la noche; d. Pd(PPh3) , tributil (1-etoxi vinil) estaño, tolueno, reflujo, 6h; e. LiOH/THF, MeOH y agua, t.a., 2 h; f 2N HCl , 5 minutos. Se preparó el Ejemplo 87 de acuerdo con el Esquema 34. ¾ NMR (CDC13) d 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.50 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.42 (d, J" = 8.6 Hz, 1H) , 6.28 (br t , J = 5.6 Hz, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 3.48 (m, 2H) , 1.25 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 599.0 [MH]+. Se preparó el Ejemplo 88 de acuerdo con el Esquema 34. ¾ NMR (DMSO-ds) d 12.5 (br s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 8.42 (br t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.93 (d, J" = 1.6 Hz, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.53 (br d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (br t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 563.0 [MH] + .
Ejemplo 89 Esquema 35. a. 2C03, DMSO, 60 °C, durante la noche; b. LiOH/THF, MeOH, y agua, t . a . , 2h; c. cloruro de tionilo, 80°C, 6h; d. TMSCH 2 , TEA, THF/C¾CN; e. benzoato de plata, MeOH; t.a., 2 h; f. Fe, AcOH, 60°C, 3h; g. Cloruro de 4-clorobencensulfonilo, 2 , S-lutidina, CH2C12, durante la noche. Se preparó el Ejemplo 89 de acuerdo con el Esquema 35. El ejemplo 89 se preparo de acuerdo con el Esquema 35. ¾ NMR (DMSO-de) d 12.4 (br s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 8.43 (br t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.74 (d, J" = 8.6 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.57 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 549.0 [ ?] + .
Ejemplos 90 y 91 Esquema 36. a K2C03, DMSO, 60°C, durante la noche; b. Fe, AcOH, 60°C, 3 h; c. cloruro de 2 , 4-difluorobencensulfonilo, 2 , 6-lutidina, CH2C12, durante la noche; d. Pd(PPh3)4, ácido 4- fluorofenilborónico Na2C03, DME, 85°C, 6 h; e. LiOH/THF, eOH, y agua, t.a., 2 horas. Se preparó el Ejemplo 90 de acuerdo con el Esquema 36. ¾ NMR (DMSO-dff) d 12.5 (br s, 1H) , 10.75 (s, 1H) , 8.47 (br s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 599.0 [MH]+. Se preparó el Ejemplo 91 de acuerdo con el Esquema 36. XH MR (DMSO-ds) d 12.5 (br s, 1H) , 10.36 (s, 1H) , 8.46 (br s, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.61 (br d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.41 (ra, 1H) , 7.27 (ra, 4H) , 7.19 (s, 1H) , 6.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.51 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.27 (ra, 2H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 615.0 [MH]+.
Ejemplos 92-94 93 94b 94 Esquema 37. a. K2C03, DMSO, 60 °C, durante la noche; b. Fe, AcOH, 60°C, 3 h; c. cloruro de 2 , 4-difluorobencensulfonilo, 2 , 6-lutidina, C¾C12, durante la noche; d. LiOH/THF, MeOH, y agua, t.a., 2 ; e. Br2, AcOH, t.a., durante · la noche; f. Pd(PPh3) , tributil (vinil) estaño, tolueno, reflujo, 6 h; g H2, Pd/C, EtOH, t.a., 2 h. Se preparó el Ejemplo 92 de acuerdo con el Esquema 37. ¾ NM (DMSO-d^) d 12.4 (br s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 8.37 (br t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.18 (dt, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H) , 6.68 (s, 2H) , 6.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.58 (s, 8H) , 3.25 (m, 2H) , 1.11 (t, J- = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 551.1 [MH]+. Se preparó el Ejemplo 93 de acuerdo con el Esquema 37. ¾ NMR (DMS0-c¾) d 12.5 (br s, 1H) , 10.41 (s, 1H) , 8.41 (br t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.21 (dt, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 629.0 [MH] + . Compuesto 94b. XH NMR (DMSO-de) d 12.5 (br s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 8.39 (br t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.61 (dd, J = 11.8, 17.9 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 8.6 Hz , 1H) , 5.55 (dd, J = 2.0 , 17.9 Hz, 1H) , 5.45 (dd, J = 2.0 , 11.8 Hz, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 577.0 [MH]+. Se preparó el Ejemplo 94 de acuerdo con el Eaquema 37. ¾ NMR (DMS0-d5) d 12.4 (br s, 1H) , 10.32 (s, 1H) , 8.38 (br s, 1H) , 7.88 (d, J" = 2.0 Hz, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.50 (s, 3H) , 3.37 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . MS (ESI+) 579.2 [MH]+.
Ejemplo 95 Ensayo de Unión de CRTH2 Humano Se generó el TADMC de la C TH2 humano de longitud completa por reacción de cadena de polimerasa (PCR) utilizando ADN genómico humano como plantilla y subsecuentemente se clonó en pCDNA3.1(+) (Invitrogen) , generando un plásmido pHLT124 de expresión de CRTH2. El plásmido se transfectó en 293 células, que normalmente expresan CRTH2 , utilizando reactivos LipofectAMINETM ( Gihco/BRL) . Se agregó G418 (800 mg/mL) al cultivo 48 horas después de la transfeccion y las células se mantuvieron bajo selección durante 3 semanas para asegurar que todas las células sobrevivientes expresaron establemente CRTH2. Estas células se etiquetaron como 293(124) más adelante. El ensayo de unión 3H-PGD2 se realizó utilizando 293 (124) células. En breve, las células se lavaron y suspendieron en RPMI conteniendo 0.5% de BSA y 20 mM de HEPES . Cada ensayo contuvo 25,000 células, una cantidad apropiada del compuesto de prueba cuando es necesaria y una mezcla de InM 3H-PGD2 (Amersham Pharmacia Biotech) y 30 nM de la PGD2 no etiquetada Cayman Chemicals) en 200 mL del volumen final. La mezcla de la célula se incubó a temperatura ambiente durante 2.5 horas con agitación y las células se separaron de 3H-PGD2 libre y se transfirieron en una placa de filtro utilizando un cosechador celular. Se midió la radioactividad unida a las células en un contador de centelleo líquido. No se determinó ninguna unión específica en la presencia de 10 mM de la PGD2 no etiquetada. La modulación de la CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos por los compuestos de prueba puede evaluarse por otros ensayos in vitro e in vivo. Ejemplos de tales ensayos incluyen medir los niveles del segundo mensajero (por ejemplo, cAMP, IP3 o Ca2+) , flujo de ion, niveles de fosforilación, niveles de transcripción y similares. Los polipéptidos de C TH2 que ocurren de forma natural o recombinantes y/o péptidos del receptor de la PGD2 distintos pueden utilizarse y la proteína puede aislarse, expresarse en una célula, expresarse en una membrana derivada de una célula, expresada en tejido o en un animal. La transduccion de señal puede también examinarse in vitro con reacciones en estado sólido o soluble, utilizando una molécula quimérica tal como un dominio extracelular de un receptor covalentemente enlazado a un dominio de transduccion de señal heteróloga, o un dominio extracelular heterólogo covalentemente enlazado a la transmembrana y/o dominio citoplásmico de un receptor. La amplificación genética puede también examinarse. Además, los dominios de unión de ligando de la proteína de interés pueden utilizarse in vitro en reacciones solubles o en estado sólido para ensayo para unión de ligando . Las interacciones de proteina de G-CRTH2 u otra proteína G del receptor de PGD2 pueden también examinarse, por, por ejemplo, el análisis de unión de la proteína G al receptor o su liberación a partir del receptor. Los compuestos ejemplares de la invención despliegan valores IC50 como se muestra en la Tabla 1 en el ensayo de unión de ligando descrito anteriormente.
TABLA I + 1050>15µ? ++ 15µ?>1?50>1 ? +++ ??50<1 µ? Ej emplo 96 Ensayos de AMP Cíclico en función de DP humana Los ensayos de 7AMP cíclicos en funciones de DP humana se realizan utilizando plaquetas humanas (AllCells, Berkeley, CA) y el Sistema Tropix cAMP ELISA de 96 pozos (Applied Eiosystems) siguiendo el manual del fabricante. Brevemente, las plaquetas humanas ricas en plasma (PRP) se diluye 1:3 con plasma humano e incuban con 1 mM de la 3-isobutil-l-metilxantina inhibidora de fosfodiesterasas (IBMX, Sigma) a 37°C durante 20 minutos, para prevenir hidrólisis de cAMP. 20 µ? de la muestra de PRP anterior se mezcla 1:1:1 con el compuesto de prueba y PGD2 (ambos preparados en el tampón de ensayo con la concentración de DMSO <1%) en un placa de 96 pozos. El tampón de ensayo puede ser medio libre de OPTI (Gibco BRL) . Después de 20 minutos de incubación a 37°C, se agrega 20 µ? de tampón de lisis a partir del equipo a cada pozo de la mezcla y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos con agitación moderada y a 37°C durante 10 minutos. Después de la lisis celular, 60 µ? del lisato celular junto con 30 µ? del conjugado cAMP-AP diluido y 60 µ? del anticuerpo anti-cAMP se transfiere entonces en una placa de ensayo de equipo y la placa incubada a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación. La placa se lava entonces con el tampón de lavado e incuba con 100 µ? por pozo del sustrato/solución mej oradora a temperatura ambiente durante 60 minutos. La intensidad de señal ligera, que es inversamente proporcional al nivel de cAMP en cada muestra, se mide en un luminómetro CLIPR, Dynamic Devices) . La concentración de plasma humano final en el ensayo descrito anteriormente es aproximadamente 33%. Los ensayos se realizan también utilizando plaquetas de lavado (preparados centrifugando el PRP a 2000 rpm durante 15 minutos y volviendo a suspender las plaquetas en el tampón de ensayo) , o en la presencia de más elevado que 33% del plasma humano preparando también el compuesto de prueba y/o la solución de PGD2 en plasma humano. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada publicación individual o solicitud de patente se indicara específica e individualmente para incorporarse para referencia. Aunque la invención anterior ha sido descrita en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será fácilmente aparente para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención, que ciertos cambios y modificaciones pueden hacerse en la misma sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas .

Claims (46)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula (XVI) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Y es -S(0)k-; X es del grupo que consiste de -O- y -S(0)k-; R2 es un anillo de benceno sustituido o sin sustituir; R3 y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de CL-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de OL-C^ -NR'R", -OR' , -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -alquileno de Cx-C^-C (O)NR'R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", -OC(0)OR', -0C(0)R', -0C(0)NR'R", -N(R" ' ) C(O) NR'R" , ~N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (O) OR' ; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) NR12R13 y -NC (O) -alquilo . R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de C%-C , heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de CX-C4, -NR'R",. -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -alquileno de C1-C4-C(0)NR'R", -S(0)raR', -S(0)kNR'R", -OC(0)OR' , -OC(0)R', -OC (O) R'R" , -N (R" ' ) C (O) NR' R" , -N(R")C(0)R' y -N(R" ) C (O) OR' ; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de x-C8, fluoroalquilo de C1-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de ¾-C4, -C(0)R', -C02R' , -C (O) NR'R", -S(0)mR' y -S(0)kNR'R"; L es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, alquileno de Ci-C3 y heteroalquileno de C2-C4; Z se selecciona del grupo que consiste de -CO2R12, -C(0)NR12R13 y heteroarilo; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C -CQ, heteroalquilo de C2-C8, arilo, arilalquilo de Ci~C y heteroarilo ; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C±-Ca, fluoroalquilo de Cx-C4, -OR' , -NR'R", -N02, -CN, -C(0)R' y arilo; cada R' , R" y R" ' se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de ??-Cs, cicloalquilo de C3-C8, arilo y arilalquilo de Ci-C4; cada subíndice k es independientemente 0 , 1 ó 2 ; el subíndice m es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y el subíndice n es O, 1, 2, 3 ó 4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de Ci-C4, arilo, heteroarilo, arilalquilo de CX-C , -NR'R", -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -alquileno de (Ci-C4 ) -C (0) NR' R" , -OC(0)OR', -OC(0)R', ~OC(0)NR'R", -N (R" ' ) C (0) NR' R" , -N(R")C(0)R' y -N(R")C(0)0R' .
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -NC (O) -cicloalquilo de C3-C7.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es un anillo de benceno sustituido y al menos un sustituyente en el anillo de benceno se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -0CF3, -0CH3, -alquilo de C^-Cs, -CN y -N02.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R2 es un anillo de benceno sustituido con al menos un halógeno.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R2 es un anillo de benceno sustituido con al menos un cloro .
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -C(0)NH-alquilo de Ci-C4.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde Rs se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de Cx-C^, -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -alquileno de C1-C4-C (O) NR' R" , -N(R" ' ) C (O)NR'R" , -N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (O) OR' .
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R2 es un anillo de benceno sustituido y al menos un sustituyente en el anillo de benceno se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, -0CF3, -0CH3, -alquilo de Ci-C5, -CN y -N02.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es -O- .
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (XVII) : XVII o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde Y es -S02-, X es -0-, y R10 es hidrógeno.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R4 es -C (0) NH-alquilo de Ci-C4 y Rs es hidrógeno.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R2 es un anillo de benceno sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de cloro .
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 11, en donde L-Z tomados junto son -CH2C00H.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde el subíndice n es 1 ó 2.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R14 es -OC¾CH3 u -0C¾ .
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R3, Rs y Rs son cada uno hidrógeno.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (XVIII) : XVIII o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R4 es -C (O)NH-alquilo de Cx-C4; y el subíndice q es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ca-C6, halógeno, fluoroalquilo de ¾-C4, -C(0)R', arilo y -OR' y el subíndice n es 2 ó 3.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la fórmula se selecciona a partir del grupo que consiste de o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo .
  22. 22. La sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 21.
  23. 23. Una composición farmacéutica, que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
  24. 24. Una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente f rmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 21.
  25. 25. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis , rechazo de transplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, enrojecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria.
  26. 26. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) , para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste de asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, sepsis, lupus eritematosos sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de transplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, enrojecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria : o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es C(R3) o N; A2 es C (R6) o licuando A1 es C(R3) y A2 es C(R6), D1 se selecciona del grupo que consiste de C(R)=C(R5), C(R )=N, NR7, O y S; cuando A1 o A2 es N, D1 es C(R )=C(R5) o C(R4)=N; W es un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, un anillo aromático, un anillo heteroaromático, un anillo de cicloalcano de C3-C8 y un anillo de heterocicloalcano de C3-C8; opcionalmente, W se combina con A2 para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos, seleccionado del grupo que consiste de N, 0 y S; X es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S(0)k-, -CRaRb-, -CÍO)-, -NR8- y -C(NR9) -; Y es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, -S(0)kNR10, -C(0)NR10, -alquileno de Ci-C4/ heteroalquileno de C2-C4, -Ñ (Ru) C (0) NR10 , - ÍR11) S (0)kNR10-, -N(Rl:L)C02-, -NR11- , -O- y -S(0)k~; opcionalmente, X e Y se combinan para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; Z se selecciona del grupo que consiste de -C02R12, -C(0)NR12R13 y heteroarilo; L es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, alquileno de Ci-C6 y heteroalquileno de C2-C4; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -0R' , alquilo de Ci-Ce, heteroalquilo de C2-Cs, arilo, heteroarilo y arilalquilo de C1-C4; R3, R4, R5 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2-Ce, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Ca-C4, -NRTt" , -OR' , -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", alquileno de C1-C4-C (0) R' R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", -OC(0)OR', -0C(0)R', -0C(0)NR'R", -N(R' " ) C (O)NR'R" , -N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (O) OR' ; K7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de L-CJ, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Cx-C4, -NRTT, -OR' , -C(0)R', -C02R' , -C(0)NRR", -S(0)mR' y -SANRH" ; Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C3, heteroalquilo de C2-C6, arilalquilo de C1-C4, -OR' y -NRR" ; opcionalmente, Ra y Rb se combinan para formar un anillo espiro de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R8, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Cx-Cs, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, -arilalquilo de Ci-C4/ -C(0)R/, -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0}mR' y -S (0)kNR'R"; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cs, heteroalquilo de C2-C6, arilalquilo de C3.-C4, -0R' y -NRR" ; opcionalmente, R8 y R9 se combinan con W para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O Y S; opcionalmente, Ra, Rb, R8 o R9 se combinan con Y para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C^- s, heteroalquilo de C2-C5, arilo, arilalquilo de C1-C4 y heteroarilo; opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; cada uno de R' , R" y R' " se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y arilalquilo de C!-C4; opcionalmente, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse para formar un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; cada subíndice k es 0, 1 ó 2 ; y el subíndice m es 0, 1, 2 ó 3; con la condición de que cuando A1 sea C (R3) , D1 sea C(R4) =C(R5) ; sea un anillo de benceno, X sea -O- o -S-; y -Y-R2 sea -NHS02-heterocicloalquilo de C3-C8, -NHS02-fenilo o -NHS02-heteroarilo; A2 es diferente de C (alquilo de C2-C4 sustituido con 0) o C (alquilo de C2-C4 sustituido con S) .
  27. 27. El uso de la reivindicación 26, en donde el compuesto tiene la fórmula (II) : II en donde R3, R4, R5 y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci~ C8, fluoroalquilo de Cx- ^, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Ca-C4, -NRU" , -OR' , -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", alquileno de C1-C4-C (0) NR' R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", -0C(0)0R'( -0C(0)R', -OQCONR'R", -N(R"')C(0)NR'R" , -N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (0) OR' ; y Opcionalmente, R6 puede combinarse con W para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S.
  28. 28. El uso de la reivindicación 27, en donde Rs en la fórmula (II) es hidrógeno.
  29. 29. El uso de la reivindicación 27, en donde el compuesto tiene R6 combinado con W para formar un anillo combinado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S.
  30. 30. El uso de la reivindicación 27, en donde W en la fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste de benceno, indol , benzofurano, benzotiazol, indolina, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiazol , bencimidazol , benzoxazol, benztiazol y ciclohexano.
  31. 31. El uso de una cantidad terapéuticamen e efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición sensible a la modulación de CRTH2 y/o uno o más receptores de la PGD2 distintos.
  32. 32. El uso de la reivindicación 31, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de transplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, enrojecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria .
  33. 33. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición sensible a la modulación de CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos I o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A2 es C(R6)o N; cuando A1 es C(R3) y A2 es C(RS), D1 se selecciona del grupo que consiste de C (R4) =C (R5) , C(R)=M, NR7, O y S; cuando A1 o A2 es N, D1 es C (R4) =C (R5 o C(R)=N; W es un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, un anillo aromático, un anillo heteroaromático, un anillo de cicloalcano de C3-C8 y un anillo de heterocicloalcano de C3~C8; opcionalmente, W se combina con A2 para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos , seleccionado del grupo que consiste de M, 0 y S; X es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S(0)k-, -CRaRb-, -C(0)-, -NR8- y ~C(NR9)-,- Y es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, -S(0)kNR10-, -C(0)NR10, alquileno de Cx-C4, heteroalquileno de C2-C4; -N (R11) C (0) NR10 , -NtR^S^kNR10-, -N (R11) CO2- , -NR11- , -O- y -S(0)k-; opcionalmente, X e Y se combinan para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; Z se selecciona del grupo que consiste de -C02R12, -C(0)NR12R13 y heteroarilo; L es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, alquileno de Ci-C3 y heteroalquileno de C -C4; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -0R' , alquilo de Ci~C8, heteroalquilo de C2-C3, arilo, heteroarilo y arilalquilo de C1-C4; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de ¾-C8í fluoroalquilo de C1-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Q1.-C4, -NRU", -OR' , -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -CANRT1", alquileno de Ca-C4-C (0) NR' R" , -S(0)mR', -S(0)kNRR", -0C(O)0R'; -0C (O) R' , -0CANR' R" , -NIR'ACANR'R" , -N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (O) OR' ; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de C1-C4, heteroalquilo de C -C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de C -C4, -NRU" , -OR' , -C(0)R', -C02R' , -C(0)MR'R", -S(0)mR' y -S (0)k R'R" ; Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C3, heteroalquilo de C2-C3, arilalquilo de Cx-C l -OR' y -NRR" ; opcionalmente, Ra y R13 se combinan para formar un anillo espiro de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R8, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C3.-C3, fluoroalquilo de QL-C^ heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, -arilalquilo de C1-C4, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0)aR' y -S (0)kNR'R"; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Cx-C6, heteroalquilo de C2-C6/ arilalquilo de ¾-04, -OR' y -NRTt" ; opcionalmente, R8 y R9 se combinan con W para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O Y S; opcionalmente, Ra, Rb, R8 o R9 se combinan con Y para formar un anillo combinado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, heteroalquilo de C2-C6, arilo, arilalquilo de Ci-C y heteroarilo; opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 5, 6 6 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; cada uno de R' , R" y R' " se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y arilalquilo de Ci-C4; opcionalmente, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse para formar un anillo de 5 , 6, 7 u 9 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; cada subíndice k es 0, 1 ó 2; y el subíndice m es 0 , 1, 2 ó 3 ; con la condición de que cuando A1 sea C (R3) ; D1 sea C (R4) =C (R5) ; W sea un anillo de benceno; X sea -O- o -S- ; y -Y-R2 es -NHS02-heterocicloalquilo de C3-C8, - HS02-fenilo o -NHS02-heteroarilo; A2 es diferente de C (alquilo de C2-C4 sustituido con 0) o C (alquilo de C2-C4 sustituido con S) .
  34. 34. El uso de la reivindicación 33, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, arterosclerosis , rechazo de transplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, enrojecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal, y urticaria .
  35. 35. El uso como en cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 32 y 34, en donde el compuesto se administra oral, parenteral o tópicamente.
  36. 36. El uso como en cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 32 y 34, en donde el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico.
  37. 37. El uso de la reivindicación 36, en donde el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de un corticoesteroide, un análogo de corticoesteroide, una antihistamina, un agonista de p2 , cromolina y un antagonista de leucotrieno.
  38. 38. El uso de la reivindicación 36, en donde el segundo agente terapéutico es útil para tratar asma, ritinis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, sepsis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de transplante, síndrome de inflamación del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, enro ecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal, y urticaria.
  39. 39. Un método para modular la función de la CRTH2 y/o uno o más receptores de la PGD2 distintos en una célula, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la reivindicación 1.
  40. 40. Un método para modular la función de la CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos en una célula, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto que tiene la fórmula (I) : R2. ~Y X—W—L Z o una sal o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde A1 es C(R3) o N; A2 es C(Re) o licuando A1 es C(R3) y A2 es C(RS), D1 se selecciona del grupo que consiste de C(R)=C(R5), C(R)=N, MR7 , O y S; cuando A1 o A2 es N, D1 es C(R )=C(R5) o C(R4)=N; W es un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, un anillo aromático, un anillo heteroaromatico, un anillo de cicloalcano de C3-C8 y un anillo de heterocícloalcano de C3-C8; opcionalmente, W se combina con A2 para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos, seleccionado del grupo que consiste de N, O y S; X es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S(0)k-, -CRaRb-, ~C(0)~, -NR8- y -C(NR9)-; Y es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, -S(0)kNR10-, -C (0) NR10, alquileno de Cx-C , heteroalquileno de C2-C4, -N (R11) C (0) NR10 , -N(R1X) S (0)kNR10-, -N(R1:L)C02-, -NR11- , -O- y -S(0)k-; opcionalmente, X e Y se combinan para formar un anillo combinado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; Z se selecciona del grupo que consiste de -C02R12, -C(0)NR12R13 y heteroarilo; L es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, alquileno de Ci-C6 y heteroalquileno de C2-C4; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -0R' , alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarxlo y arxlalquilo de Ci-C4; R3, R , R5 y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cx-C8, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarxlo, arxlalquilo de C -C4t - RH" , -0R' , -N02, -CN, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", alquileno de d-C^-C (O) NR' R" , -S(0)mR', -S(0)kNR'R", -OC(0)OR', -OC(0)R'# -OC(0) R'R", -N(R'") C (O)NR'R" , -N(R")C(0)R' y -M (R" ) C (O) OR' ; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C8, fluoroalquilo de QL-C4# heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarxlo, arxlalquilo de Ci-C4, -NRTT, -OR' , -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0)mR' y -SC0ANRR" ; Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Cx-C6, heteroalquilo de C2-C6, arxlalquilo de ¾-04, -OR' y -NRU" ; opcionalmente, Ra y Rb se combinan para formar un anillo espiro de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R8, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci~C8, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarxlo, -arxlalquilo de Ci-C4, -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0)mR' y -SCOXNR'R"; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de ? -Ce, heteroalquilo de C2-C3, arilalquilo dé C1-C4, -0R' y -NRU" ; opcionalmente, R8 y R9 se combinan con W para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O Y S; opcionalmente, Ra, R , R8 o R9 se combinan con Y para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S ; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C±-Ce, heteroalquilo de C2-C5, arilo, arilalquilo ' de Ci-C4 y heteroarilo ; opcionalmente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 5 , 6 ó 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; cada uno de R' , R" y R' " se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C87 arilo y arilalquilo de Cx-C4; opcionalmente, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse para formar un anillo de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroáto os seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; cada subíndice k es 0, 1 ó 2; y el subíndice m es 0, 1, 2 ó 3 ; con la condición de que cuando A1 sea C (R3) ; D1 sea C (R4) =C (R5) ; W sea un anillo de benceno; X sea -O- o -S-; y -Y-R2 es -NHS02-heterocicloalquilo de C3-C8, - HS02-fenilo o -NHS02-heteroarilo ; A2 es diferente de C (alquilo de C2-C4 sustituido con O) o C (alquilo de C2-C4 sustituido con S) .
  41. 41. Un método para modular CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos que comprende poner en contacto una proteína de CRTH2 y/o uno o más receptores de proteínas PGD2 distintos con un compuesto de la reivindicación 1.
  42. 42. Un método para modular CRTH2 y/o uno o más receptores de PGD2 distintos que comprende poner en contacto una proteína de CRTH2 y/o uno o más receptores de las proteínas PGD2 distintos con un compuesto que tiene la fórmula (I) : o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde A1 es CCRA o N; A2 es C(R6) o N; cuando A1 es C(R3) y A2 es C(RS) , D1 se selecciona del grupo que consiste de C(R4)=C(R5) , C(R4)=N, NR7, O y S cuando A1 o A2 es N, D1 es C (R4) =C (R5) o C(R4)=N; W es un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, un anillo aromático, un anillo heteroaromático, un anillo de cicloalcano de C3-C8 y un anillo de heterocicloalcano de C3-C8 opcionalmente, W se combina con A2 para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos , seleccionado del grupo que consiste de N, O y S; X es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de -0-, -S(0)K-, -CRARB-, -C(0)-, -NR8- y -C(NR9)-; Y es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, -S(0)KNR10-, -C(0)NR10-, alquileno de Ci~C4, heteroalquileno de C2-C4, -N (R]A (OÍNR10- , -NÍR'^StC kNR10-, -N(R'A)COr-, -NR1' - , -O y ~S(0)k-; opcionalmente, X e ? se combinan para formar un anillo combinado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; Z se selecciona del grupo que consiste de -C02R12, -C (0)NR12R13 y heteroarilo; L es un enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de una unión sencilla, alquileno de C!-C6 y heteroalquileno de C2-C4; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -0R' , alquilo de Cx-Ce, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo y arilalquilo de Ci-C ; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cx-C8, fluoroalquilo de C1-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Ci-C4, -NRU" , -OR' , -N02, -CM, -C(0)R' , -C02R' , -C(0)NR'R", alquileno de Ci-C4-C (0) NR' R" , -S(0)mR', -SC0ANRrR", -0C(0)0R'7 -0C(0)R', -0C(0)NR'R", -N(R' " ) C (O)NR'R" , -N(R")C(0)R' y -N (R" ) C (O) OR' ; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Ca, fluoroalquilo de C -CA, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo de Ci-C4, -NRR", -OR' , -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0)mR' y -S(0)kNR'R"; Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, heteroalquilo de C2-Ce, arilalquilo de C -C1t -OR' y -NRU" ; opcionalmente, Ra y R se combinan para formar un anillo espiro de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R8, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Cx-Cs, fluoroalquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, -arilalquilo de Ci-C4, -C(0)R'; -C02R' , -C(0)NR'R", -S(0)mR' y -S (0) kNR' R" ; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6/ heteroalquilo de C2-C6í arilalquilo de Ci-C , -OR' y -NRTI" ; opcionalmente, R8 y R9 se combinan con para formar un anillo combinado de 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; opcionalmente, Ra, Rb, R8 o R9 se combinan con Y para formar un anillo combinado de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contienen de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, heteroalquilo de C2-C3, arilo, arilalquilo de C1-C4 y heteroarilo; opcionalraente, R12 y R13 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; cada uno de R' , R" y R' " se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y arilalquilo de Cx-C opcionalmente, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, R' y R" pueden combinarse para formar un anillo de 5 , 6, 7 u 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; cada subíndice k es 0 , 1 ó 2 ; y el subíndice m es 0, 1, 2 ó 3; con la condición de que cuando A1 sea C (R3) ; D1 sea C (R4) =C (R5) ; W sea un anillo de benceno; X sea -0- o -S-; y -Y-R2 sea - HS02-heterocicloalquilo de C3-C8, - HS02-fenilo o -NHS02-heteroarilo; A2 es diferente de C (alquilo de C2-C4 sustituido con 0) o C (alquilo de C2-C4 sustituido con S) .
  43. 43. Un método como en cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, en donde el compuesto modula CRTH2.
  44. 44. Un método como en cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, en donde el compuesto modula la DP.
  45. 45. El método de la reivindicación 43, en donde el compuesto es un antagonista de CRTH2.
  46. 46. El método de la reivindicación 44, en donde el compuesto es un antagonista de DP.
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