Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO973001L - Pyrimidin-derivater - Google Patents

Pyrimidin-derivater

Info

Publication number
NO973001L
NO973001L NO973001A NO973001A NO973001L NO 973001 L NO973001 L NO 973001L NO 973001 A NO973001 A NO 973001A NO 973001 A NO973001 A NO 973001A NO 973001 L NO973001 L NO 973001L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pyrimidinyl
methoxyphenoxy
pyrimidinyloxy
synthesis
Prior art date
Application number
NO973001A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973001D0 (no
Inventor
Mitsuteru Hirata
Takeo Deushi
Yoshio Takahashi
Masahiro Tamura
Takeshi Ohshima
Toshiaki Oda
Hiroyuki Sonoki
Masami Shiratsuchi
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of NO973001D0 publication Critical patent/NO973001D0/no
Publication of NO973001L publication Critical patent/NO973001L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsesområde
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyrimidin-derivater og deres salter, samt farmasøytika som inneholder disse forbindelsene som virkestoffer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Endotelin, som har sterk vasokonstringerende effekt, blodtrykks-forhøyende effekt og celleproliferativ effekt, ansees som en substans som medvirker ved forskjellige sykdommer og forstyrrelser, inklusivt hjertesykdommer, som f.eks. ischemisk hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, arytmi og ustabil angina; luftveissykdommer, som f.eks. astma; hypertoni, så som pulmonal hypertensjon, renal hypertensjon og hypertensjon som ledsager organ-transplantasjon; kretsløpssykdommer som subarachnoidalblødning og post-PTCA-rekonstriksjon eller vasospasme; nyresykdommer, så som akutt og kronisk nyresvikt; diabetes, hyperlipemi og andre sykdommer som ledsages av vaskulær lesjon, så vel som arteriosklerose; leversykdommer som alkohol-induserte leversykdommer; gastrointestinale forstyrrelser, som f.eks. av maveslimhinnen; bensykdommer; prostatahypertrofi og urinveissykdommer; cancer og hudsykdommer samtidig med proliferasjon av melanocytter (Saishin-lgaku (kan oversettes med "Medicine Up-to-Date"), 94, 335-341 (1994), Igaku-no-Ayumi (kan oversettes med "Progress of Medicine"), 168, 675-692 (1994), Igaku-no-Ayumi, 170, 357 (1994), Phårmac. Rev., 46, 325 (1994) og Gendai-lryo (kan oversettes med "Modem Remedies"), 27, 1
(1995)].
Det har vist seg at en rekke virkninger av endotelin utløses ved binding av endotelin til dets reseptorer i kroppens organer, og at den vasokonstriksjon som forårsakes av endotelin induseres gjennom medvirkning av minst to ulike reseptorer (ETA-reseptor og ETB-reseptor). En forbindelse som hindrer endotelin i å binde seg til disse to reseptorene, ville derfor være egnet som et forebyggende og terapeutisk middel ved ovennevnte sykdommer, hvor endotelin medvirker. Hittil har en rekke forbindelser vært angitt å oppvise endotelin-antagonisme [J. Med. Chem., 36, 2585
(1993), Nature, 365, 759 (1993), Circulation, 88, 1-316 (1994), Saishin-lgaku, 94, 424-431 (1994), J. Med. Chem. 37, 1553 (1994) og utlagt japansk patentsøknad (kokai) nr. 5-222003)].
Forbindelser som oppviser tilfredsstillende endotelin-antagonisme, er imidlertid hittil ikke funnet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører oppdagelsen av en forbindelse som har sterk endotelin-antagonisme, så vel som tilveiebringelsen av farmasøytika som inneholder en slik forbindelse som virkestoff.
Nærmere omtale av oppfinnelsen:
Oppfinnerne har i betraktning av det ovenfor anførte, foretatt grundige undersøkelser og funnet at pyrimidin-derivater representert ved den etterfølgende formel (1), og deres salter, oppviser fremragende endotelin-antagonisme og at de således er egnet som medikamenter, særlig ved kretsløpssykdommer. Foreliggende oppfinnelse bygger på disse funn.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et pyrimidin-derivat med den følgende formel (1), eller et salt derav:
ihvor R<1>utgjør en lavere alkylgruppe; hver av R<2>og R<3>, som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksylgruppe; hver av R<4>og R<5>, som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R<6>utgjør en lavere alkylgruppe, -OR<7>, eller -NR<8>R<9>; og n er et tall fra 0 til og med 3 (hvor R7 utgjør et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha en substituent, eller en aralkylgruppe som kan ha en substituent; og hver av R<8>og R<9>, som er like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en
substituent, en lavere alkenylgruppe som kan ha en substituent, en arylgruppe som kan ha en substituent, en aralkylgruppe som kan ha en substituent, en aminogruppe som kan ha en substituent, en heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en heterocyklisk alkylgruppe som kan ha en substituent, eller R<8>og R<9>kan være bundet til hverandre slik at de sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner en 5- til 7-leddet ring)].
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et legemiddel som inneholder et pyrimidin-derivat med formel (1) eller et salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk blanding som inneholder et pyrimidin-derivat med formel (1) eller et salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av et pyrimidin-derivat med formel (1) eller et salt derav, som legemiddel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av sykdommer indusert av endotelin, hvor fremgangsmåten omfatter administrering av en effektiv mengde av et pyrimidin-derivat med formel (1) eller et salt derav.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et diagram som viser ETA-reseptorantagonismen av Forbindelse
Nr. 92. Fig. 2 er et diagram som viser ETB-reseptorantagonismen av Forbindelse Nr. 68.
Foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen
I denne sammenheng benyttes betegnelsen "lavere" for å angi at antallet av karbonatomer er 1-6.
I formel (1) inkluderer de lavere alkylgrupper representert ved R<1>, R<2>, R3,R4,R<5>,R<6>,R<7>,R<8>ogR<9>rettkjedede, forgrenede eller cykliske alkylgrupper som har 1-6 karbonatomer, eksempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Av de angitte grupper er R<1>fortrinnsvis isopropyl eller tert-butyl, hvorav tert-butyl er særlig foretrukket.
De lavere alkoksylgruppene representert ved R2 og R<3>innbefatter rettkjedede, forgrenede eller cykliske alkoksylgrupper som har 1-6 karbonatomer, eksemplevis metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy og n-butoksy.
Eksempler på fenylgrupper som kan ha en substituent og som er representert ved R<7>, innbefatter fenylgrupper substituert med C1-C6-alkylgrupper, C1-C6-alkoksylgrupper, eller med halogenatomer. Spesifikke eksempler på slike fenylgrupper innbefatter metylfenyl, etylfenyl, isopropylfenyl, metoksyfenyl, etoksyfenyl, klorfenyl, bromfenyl og fluorfenyl.
Aralkylgruppene som kan ha substituenter og som er representert med R<7>, R<8>og R<9>, innbefatter fenylalkylgrupper, naftylalkylgrupper, bifenylalkylgrupper og indanylgrupper. Disse gruppene kan være substituert med hydoksy-, C1-C6-alkyl-, C1-C6-alkoksyl-, C1-C3-alkylendioksy-, halogen-, nitro-, trifluormetyl- eller cyano-grupper. Eksempler på alkyl-deler i aralkylgruppene innbefatter C1-C6-alkylgrupper. Aralkylgruppene kan være substituert med én til tre grupper av de ovenfor nevnte substituenter. Disse substituentene kan være substituert enten i aryl-delen eller i alkyldelen i aralkylgruppen. Spesifikke eksempler på aralkylgrupper som kan ha substituenter innbefatter benzyl-, fenetyl-, fenylpropyl-, naftylmetyl-, naftyletyl-, bifenylmetyl- og indan-1-yl-grupper, og disse gruppene kan være substituert med én til tre grupper valgt fra klor-, fluor-, metoksy-, etoksy-, metyl-, etyl-, nitro-, cyano- og trifluormetyl-grupper.
De lavere alkylgruppene som kan ha substituenter, og som er representert ved R<8>og R<9>, innbefatter i tillegg til de lavere alkylgruppene angitt for R<1->til og med R<9->grupper, alkylgrupper substituert med én til tre halogenatomer, hydroksylgrupper, etc.
De lavere alkenylgruppene som kan ha substituenter, inkluderer rettkjedede, forgrenede eller cykliske alkenylgrupper som har 2-6 karbonatomer, samt de samme grupper substituert med én til tre halogenatomer, hydroksylgrupper, etc. Spesifikke eksempler inkluderer vinyl-, propenyl- og isobutenyl-grupper.
Eksempler på arylgrupper kan være fenyl eller naftyl som kan være substituert med én til tre C1-C6-alkylgrupper, C2-C6-alkenylgrupper, C1-C6-alkoksylgrupper, C1-C6-alkyltiogrupper, halogenatomer, hydroksygrupper, aminogrupper, nitrogrupper, alkoksykarbonylgrupper eller C1-C6-halogenalkylgrupper, etc. Spesifikke eksempler på arylgrupper som kan ha en substituent innbefatter fenyl, naftyl, mono- eller di-klorfenyl, mono- eller di-fluorfenyl, mono-, di- eller tri-metoksyfenyl, mono- eller di-metylfenyl, mono- eller di-etylfenyl, mono- eller di-isopropylfenyl, tert-butylfenyl, isopropenylfenyl, hydroksyfenyl, nitrofenyl, aminofenyl, etoksykarbonylfenyl og metyltiofenyl.
Eksempler på aminogrupper som kan ha substituenter og som er representert ved R<8>og R<9>, innbefatter arylaminogrupper, heterocykliske aminogrupper, alkylaminogrupper og alkenylaminogrupper. Nærmere bestemt kan det nevnes fenylaminogrupper, C1-C6-alkyl-substituerte fenylaminogrupper, pyridylaminogrupper og C1-C6-alkylaminogrupper.
Eksempler på den heterocykliske gruppe som kan ha en substituent, eller den heterocykliske alkylgruppe som kan ha en substituent, innbefatter furylgrupper, tienylgrupper, pyrazolylgrupper, tiazolylgrupper, tiadiazolylgrupper, imidazolylgrupper, pyridylgrupper, pyrimidinylgrupper, pyrazinylgrupper, furylalkylgrupper, tienylalkylgrupper, pyrazolylalkylgrupper, tiazolylalkylgrupper, imidazolylalkylgrupper, pyridylalkylgrupper og pyrimidinylalkylgrupper, og disse gruppene kan være substituert med C1-C6-alkylgrupper, C1-C6-alkoksylgrupper, C1-C6-halogenalkylgrupper eller halogenatomer. Spesifikke eksempler innbefatter furylgrupper, tienylgrupper, pyrazolylgrupper, tiazolylgrupper, pyridylgrupper, pyrimidinylgrupper, pyrazinylgrupper, furfurylgrupper, tienylmetylgrupper, pyrazolylmetylgrupper, tiazolylmetylgrupper, imidazolylmetylgrupper, pyridylmetylgrupper og pyrimidinylmetylgrupper, hvor samtlige grupper kan være substituert med en gruppe valgt fra metyl, etyl, metoksy, etoksy, klor, fluor og trifluormetyl.
Eksempler på en 5- til 7-leddet ring dannet av -NR<8>R<9>innbefatter pyrrolidinylgrupper, piperidinylgrupper og perhydroazepinylgrupper.
Saltene av Forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset så lenge de er farmasøytisk akseptable. Eksempler på slike salter innbefatter mineralsyresalter, så som salter med saltsyre eller svovelsyre; salter av organiske syrer som eddiksyresalter, oksalsyresalter og sitronsyresalter; alkalimetallsalter, så som natriumsalter og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter så som kalsiumsalter og magnesiumsalter; og salter av organiske baser så som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) salter.
Forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dessuten dens hydrater og solvater.
Forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema.
[hvor R<1>,R<2>,R<3>, R4,R5,R8,R<9>og n har de samme betydninger som definert ovenfor, R<7a>representerer en lavere alkylgruppe, en substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en substituert eller usubstituert aralkylgruppe, og R<10>representerer en lavere alkylgruppe]. I korthet omsettes forbindelse (2) med en hydroksy-fettsyreester
for å oppnå en forbindelse (1a).
Uavhengig omsettes en forbindelse (2) med en alkohol
for å oppnå en forbindelse (3), hvorpå den således oppnådde forbindelse (3) oksyderes for å gi en forbindelse (1b). Forbindelsene (1a) og (1b) kan gjensidig overføres i hverandre ved hydrolyse eller forestring. Når forbindelse (1b) omsettes med et amin [HNR<8>R<9>] oppnås forbindelse (1c). Den oppnådde forbindelse (1c) fører til en forbindelse (1d) gjennom en nukleofil reaksjon ved bruk av et organisk metallreagens.
Forbindelsene (2) og (3) er kjente forbindelser og kan oppnås etter kjente metoder (se utlagt japansk patentsøknad (kokai) 5-222003). Hvert trinn i det ovenfor angitte reaksjonsskjema vil bli beskrevet i det følgende.
Fremgangsmåte for å oppnå forbindelse (1a) fra forbindelse (2):
Forbindelse (2) kan omsettes med en hydroksy-fettsyreester uten bruk av noe løsningsmiddel eller i et polart løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksyd (DMSO), i nærvær av en base så som natrium, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalium-t-butoksyd eller kaliumkarbonat.
Fremgangsmåte for å oppnå forbindelse (1b) fra forbindelse (3):
Forbindelse (3) kan anbringes i et polart løsningsmiddel så som DMF, aceton, etc, og oksyderes ved bruk av et oksydasjonsmiddel, så som et kromat, f.eks. pyridinium-dikromat (PDC) og Jones reagens, rutheniumklorid-natriumperjodid, etc.
Fremgangsmåte for å oppnå forbindelse (1b) fra forbindelse (1a):
Forbindelse (1a) kan underkastes en konvensjonell hydrolyse ved bruk av for eksempel alkali (NaOH, KOH, etc).
Fremgangsmåte for å oppnå forbindelse (1a) fra forbindelse (1b):
Forbindelse (1b) kan forestres ved bruk av de følgende materialer eller metoder. (1) bruk av en sur katalysator (f.eks. svovelsyre, saltsyre, p-toluensulfonsyre), (2) bruk av et dehydratiserings-kondenserings-middel (bruk av et dehydratiserings-kondenseringmiddel så som dicykloheksyl-karbodiimid (DCC) eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (WSC) i eller uten nærvær av dimetylaminopyridin), (3) en metode via et syreklorid ved bruk av tionylklorid eller oksalylklorid, (4) en metode via en syreanhydrid-blanding ved bruk av etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat, etc, og (5) en metode hvor alkoholdelen aktiveres med tionylklorid, etc.
Fremgangsmåte for å oppnå forbindelse (1c) fra forbindelse (1b):
Forbindelse (1b) kan amideres ved bruk av de følgende materialer eller metoder: (1) bruk av et dehydratiserings-kondenserings-middel, så som DCC eller WSC, (2) en metode via en aktiv ester (en fenylester så som p-nitrofenylester, N-hydroksybenzotriazolester, N-hydroksysuccinimidester, etc.) fremstillet ved bruk av det ovenfor nevnte dehydratiserings-kondenserings-middel, (3) en metode via et syreklorid ved bruk av tionylklorid eller oksalylklorid, (4) en metode via en syreanhydridblanding ved bruk av etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat, etc. (5) en metode hvor det benyttes et Woodward K reagens, og (6) en metode hvor det benyttes et reagens som vanligvis benyttes for amidering (så som N-etyl-2'-hydroksybenzoisoksazolium-trifluorborat, N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat, 1 - etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydroksykinolin, benzotriazolyl-N-hydroksy-trisdimetylaminofosfonium-heksafluorfosfat-salter og difenylfosforylazid).
Fremgangsmåte for å oppnå forbindelse (1d) fra forbindelse (1c): Forbindelse (1c) kan alkyleres ved bruk av et hvilket som helst av de følgende metallorganiske reagenser (a) - (d): (a) organiske magnesium-reagenser, (b) organiske litium-reagenser, (c) organiske kobber-reagenser og (d) organiske sink-reagenser.
Forbindelse (1b) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles etter de følgende reaksjonsskjemaer (B) eller (C).
Reaksjonsskjema (B):
[hvorR1,R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og n har de ovenfor definerte betydninger].
I korthet omsettes forbindelse (2) med alkoholen (4) for å oppnå en eterforbindelse (5). Når forbindelse (5) underkastes hydrolyse, oppnås en forbindelse (1e). Etter hydrolyse av esterdelen av forbindelse (1e), kan en forbindelse (1b) oppnås.
Reaksjonsskjema (C):
[hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og n har de ovenfor definerte betydninger].
I henhold til Reaksjonsskjema (C) oksyderes forbindelse (3) for å omdannes til et aldehyd (6). Når aldehydet (6) oksyderes videre, kan forbindelse (1b) oppnås.
Typiske forbindelser med formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, er vist i de etterfølgende Tabeller 1 til og med 9. I tabellene står Me for metyl, Et står for etyl, t-Bu står for tert-butyl, i-Pr står for isopropyl, n-Pen står for n-pentyl, n-Hex står for n-heksyl, Ph står for fenyl og Bn står for benzyl.
Pyrimidin-derivatet (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav, kan etter behandling sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, på konvensjonell måte formuleres til forskjellige perorale eller parenterale farmasøytiske blandinger av faststoff-type, halvfast type eller flytende type.
Eksempler på perorale preparater innbefatter tabletter, piller, granuler, myke og hårde kapsler, pulvere, fine granuler, emulsjoner, siruper, pellets og miksturer. Eksempler på parenterale preparater innbefatter injeksjoner, instillasjoner, transfusjoner, salver, lotions, styrkemidler, spray, suspensjoner, oljer, emulsjoner og suppositorier. For å fremstille en farmasøytisk blanding som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen som virkestoff, kan det benyttes kjente fremgangsmåter, og alt etter behov, kan det også benyttes overflateaktive midler, hjelpestoffer, farvestoffer, luktforbedrende midler, konserveringsmidler, stabilisatorer, buffere, suspensjonsgrunnlag, isotonitetsmidler, etc.
Doseringen av pyrimidin-derivatet (1), eller et salt derav, varierer med typen av forbindelse, hvilken sykdom som skal behandles eller forebygges, administrasjonsmåte, pasientens alder og symptomer, behandlingens varighet, etc. Ved parenteral administrering utgjør dosen fortrinnsvis mellom 0,01 og 30 mg/kg for subkutan, intravenøs, intramuskulær eller rektal administrering. Ved peroral administrering gis forbindelsen fortrinnsvis i en mengde på 0,01-100 mg/kg, helst 0,5-30 mg/kg.
Eksempler:
Foreliggende oppfinnelse vil nedenfor bli beskrevet mer detaljert gjennom eksemplene, som ikke må oppfattes som noen begrensning av oppfinnelsen.
Eksempel 1 (Syntese av Forbindelse nr. 1)
Metallisk natrium (160 mg) ble tilsatt til etylglykolat (5 g) og blandingen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Den resulterende gjennomsiktige løsningen ble tilsatt 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid (993 mg), hvorpå blandingen ble omrørt i 5 timer ved 95°C. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, hvoretter den ble suksessivt vasket med 1N HCI, vann og mettet saltvann.
Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel søylekromatografi (kloroform-metanol 30:1), for å gi 732 mg etyl-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]acetat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,22 (3H, t, J=7,1Hz), 1,29 (9H, s), 4,01 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7,1Hz), 5,10 (2H, s), 6,89 (1H, brt, J=7,8Hz), 7,00 (1H, brd, J=7,8Hz), 7,12 (1H, brt, J=7,8Hz), 7,33 (1H, brd, J=7,8Hz), 7,40 (1H, t, J=4,6Hz), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 8,34 (2H, m), 8,97 (2H, d, J=4,6Hz).
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1755, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750.
Eksempel 2 (Syntese av Forbindelse nr. 2):
1N NaOH (10 ml_) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse nr. 1 (625 mg) i etanol (20 ml_). Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. 1N HCI (10 ml_) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med kloroform (20 mL) etterfulgt av suksessiv vasking med vann og mettet saltvann. Tørking over vannfritt natriumsulfat og konsentrering under redusert trykk ga 586 mg [6-(4-t-butylfenyl-sulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]eddiksyre som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,26 (9H, s), 4,02 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,92 (1H, dt, J=7,9, 1,5Hz), 7,02 (1H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 7,14 (1H, dt, J=7,9, 1,5Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 7,39 (2H, d, J=8,5Hz), 7,43 (1H, t, J=4,9Hz), 8,44 (2H, d, J=8,5Hz), 9,14 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 3 (Syntese av Forbindelse nr. 3):
Til en løsning av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]benzen-sulfonamid (3,2 g) i dimetylformamid (50 mL) ble det tilsatt pyridiniumdikromat (31,9 g). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter tilsatt pyridiniumdikromat (10,6 g) etterfulgt av omrøring i 12 timer. Etylacetat ble tilsatt og blandingen vasket med 1N HCI og deretter med vann. Det organiske lag ble ekstrahert med mettet vandig NaHC03 og det vandige lag vasket med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med fortynnet HCI og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann. Tørking over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrering under redusert trykk ga 1,85 g 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3-CD3OD (4:1), ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,64 (2H, t, J=6,2Hz), 3,91 (3H, s), 4,75 (2H, t, J=6,2Hz), 6,84 (1H, dt, J=7,9, 1,5Hz), 6,96 (1H, brd, J=7,9Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 7,09 (1H, dt, J=7,9, 1,5Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8Hz), 7,50 (1H, t, J=4,9Hz), 8,31 (2H, m), 9,02 (2H, d, J=4,9Hz).
IR (KBr)cnrf<1>: 3400, 2965, 1730, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.
Eksempel 4 (Syntese av Forbindelse nr. 4):
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(4-hydroksybutyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid, for å oppnå 4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-smørsyre som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,95 (2H, m), 2,25 (2H, t, J=7,2Hz), 3,90 (3H, s), 4,52 (2H, t, J=6,1Hz), 6,84 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,7, 1,5Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,7, 1,5Hz), 7,09 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9Hz), 8,34 (2H, m), 9,06 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm"1: 3305, 2965, 1735, 1685, 1615, 1565, 1500, 1335, 1260, 1165, 1115, 1075, 750.
Eksempel 5 (Syntese av Forbindelse nr. 5):
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(5-hydroksypentyloksy)-5-(2Hnetoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid, for å oppnå 5-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]pentansyre som et gult pulver.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,57 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7,3Hz), 3,90 (3H, s), 4,49 (2H, t, J=6,2Hz), 6,83 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,95 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 7,00 (1H, brd, J=7,8Hz), 7,08 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6Hz), 7,46 (1H, t, J=4,9Hz), 8,33 (2H, brd, J=8,6Hz), 9,08 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 6 (Syntese av Forbindelse nr. 6):
Konsentrert svovelsyre (2 dråper) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse nr. 5 (41,3 mg) i isopropylalkohol (2 mL). Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, hvoropå løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og blandingen vasket suksessivt med mettet vandig NaHCOa, vann, 1N HCI og mettet saltvann. Tørking over natriumsulfat og konsentrering under redusert trykk ga 34,9 mg isopropyl-5-[6-(4-t-butylfenyl-sulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]pentanoat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,19 (6H, d, J=6,1Hz), 1,29 (9H, s), 1,53 (2H, m), 1,66 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7,3Hz), 3,91 (3H, s), 4,48 (2H, t, J=6,1Hz), 4,97 (1H, sep., J=6,1Hz), 6,83 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,98 (1H, brd, J=7,8Hz), 7,08 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 8,32 (2H, m), 9,02 (2H, d, J=4,9Hz).
IR (KBr)crrf1: 2965, 1725, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750
Eksempel 7 (Syntese av Forbindelse nr. 7):
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og benzylalkohol, for å oppnå benzyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,72 (2H, t, J=6,1Hz), 3,90 (3H, s), 4,80 (2H, t, J=6,1Hz), 5,03 (2H, s), 6,79 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,93 (1H, dd, J=7,7, 1,5Hz), 6,99 (1H, brd, J=7,7Hz), 7,06 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,28 (5H, m), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 8,35 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 8 (Syntese av Forbindelse nr. 8)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og n-heksylalkohol, for å oppnå n-heksyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionat som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 0,85 (3H, t, J=6,8Hz), 1,25 (6H, m), 1,29 (9H, s), 1,54 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=6,2Hz), 3,93 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,7Hz), 4,78 (2H, t,
J=6,2Hz), 6,78-7,18 (4H, m), 7,41 (2H, d, J=8,6Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 8,34 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 9 (Syntese av Forbindelse nr. 9)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og etanol, for å oppnå etyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,18 (3H, t, J=7,2Hz), 1,29 (9H, s), 2,67 (2H, t, J=6,2Hz), 3,94 (3H, s), 4,06 (2H, q, J=7,2Hz), 4,78 (2H, t, J=6,2Hz), 6,77-7,18 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 8,35 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 10 (Syntese av Forbindelse nr. 10)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og benzylalkohol, for å oppnå benzyl-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]acetat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,98 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,78 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,7, 1,5Hz), 7,09 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,24 (6H, m), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 8,35 (2H, m), 8,98 (2H, d, J=4,9Hz).
IR (KBr)crrf1: 2965, 1755, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750.
Eksempel 11 (Syntese av Forbindelse nr. 11)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og 4-metoksybenzylalkohol, for å oppnå 4-metoksybenzyl-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyrat som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,93 (2H, m), 2,17 (2H, t, J=7,6Hz), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,48 (2H, t, J=6,0Hz), 5,00 (2H, s), 6,77 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,87(2H, d, J=8,5Hz), 6,83-6,97 (2H, m), 7,02 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 8,35 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz).
IR (KBr)crrf1: 2965, 1730, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1250, 1170, 1080, 750.
Eksempel 12 (Syntese av Forbindelse nr. 12)
Til en løsning av Forbindelse nr. 2 (40 mg) i metylenklorid-dimetylformamid (3:1, 2 mL) ble det tilsatt 3-klorfenol (45 mL), N,N-dimetylaminopyridin (1 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidHCI (16,3 mg), hvorpå blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i etylacetat. Løsningen ble suksessivt vasket med mettet vandig NaHC03, vann, 1N HCI og mettet saltvann. Residuet oppnådd etter tørking over vannfritt natriumsulfat og konsentrering under redusert trykk, ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi (Merck; eluent: kloroform-metanol (10:1)). Det rensede materialet ble løst i etylacetat og løsningen vasket med 1N HCI og mettet saltvann og deretter bragt til tørrhet over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk, ble det oppnådd 3-klorfenyl-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyjacetat som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,98 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,84 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,10 (1H, d, J=7,8, 1,5Hz), 7,15-7,30 (4H, m), 7,43 (2H, d, J=8,6Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9Hz), 8,36 (2H, m), 9,03 (2H, d, J=4,9Hz).
IR (KBr)cr<n1>: 2965, 1780, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750.
Eksempel 13 (Syntese av Forbindelse nr. 13)
Til en løsning av Forbindelse nr. 3 (21,8 mg) i dimetylformamid (0,5 mL) ble det tilsatt N-hydroksybenzotriazol-ammoniumsalt (6,4 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-HCI (8,0 mg), hvorpå blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Etylacetat (10 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av suksessiv vasking med 1N HCI, vann, mettet vandig NaHC03, vann og mettet saltvann og tørking over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset ved tynnskiktkromatografi (eluent: kloroform-metanol (5:1)). Det rensede materialet ble løst i etylacetat og den resulterende løsning vasket med 1N HCI og mettet saltvann og deretter bragt til tørrhet over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk, ble det oppnådd 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionamid (5,8 mg) som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,60 (2H, t, J=6,5Hz), 3,93 (3H, s), 4,76 (2H, t, J=6,5Hz), 6,80-7,17 (4H, m), 7,44 (2H, d, J=8,8Hz), 7,48 (1H, t, J=4,9Hz), 8,36 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 14 (Syntese av Forbindelse nr. 14)
Til en løsning av Forbindelse nr. 3 (100 mg) i 1:1 dimetylformamid-metylenklorid (8 mL) ble det tilsatt N-hydroksybenzotriazol H20 (53,8 mg), benzylamin (95,9 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid HCI (40 mg), hvorpå blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i etylacetat (20 mL). Den resulterende løsningen ble suksessivt vasket med mettet vandig NaHC03, vann, 1N HCI og med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Ved konsentrering av residuet under redusert trykk ble det oppnådd N-benzyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid (100,9 mg) som en olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,67 (2H, t, J=6,5Hz), 3,90 (3H, s), 4,39 (2H, d, J=5,9Hz), 4,82 (2H, t, J=6,5Hz), 6,75 (1H, m), 6,81 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,97 (1H, brd, J=7,8Hz), 7,08 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,14-7,25 (5H, m), 7,36 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 8,35 (2H, m), 8,87 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 15 (Syntese av Forbindelse nr. 15)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og benzylamin, for å oppnå N-benzyl-[6-(4-t-butylfenyl-sulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,68 (3H, s), 4,29 (2H, d, J=6,1Hz), 5,02 (2H, s), 6,20 (1H, m), 6,69 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,78 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,90 (1H, brd, J=7,8Hz), 6,97 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,05-7,33 (5H, m), 7,43 (1H, t, J=4,9Hz), 7,44 (2H, d, J=8,5Hz), 8,38 (2H, m), 8,98 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 16 (Syntese av Forbindelse nr. 16)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og benzylamin, for å oppnå N-benzyl-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyramid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,01 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=5,6Hz), 4,49 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,74 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,81-6,90 (2H, m), 6,96 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,16-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,5Hz), 8,35 (2H, m), 8,96 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 17 (Syntese av Forbindelse nr. 19)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 5 og benzylamin, for å oppnå N-benzyl-5-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-pentanamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,52-1,76 (4H, m), 2,22 (2H, t, J=7,0Hz), 3,89 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=5,9Hz), 4,53 (2H, t, J=5,9Hz), 6,36 (1H, m), 6,79 (1H, t, J=7,6Hz), 6,88-6,98 (2H, m), 7,04 (1H, t, J=7,7Hz), 7,12-7,29 (5H, m), 7,37 (1H, t, J=4,6Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6Hz), 8,36 (2H, m), 8,92 (2H, d, J=4,6Hz).
IR (KBr)crn1: 2965, 1650, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 18 (Syntese av Forbindelse nr. 24)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og fenetylamin, for å oppnå N-fenetyl-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,65 (2H, t, J=7,1Hz), 3,32 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,98 (1H, m), 6,75 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,79 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,93 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 7,01-7,20 (6H, m), 7,45 (1H, t, J=4,9Hz), 7,45 (2H, d, J=8,6Hz), 8,37 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 19 (Syntese av Forbindelse nr. 25)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og anilin, for å oppnå N-fenyl-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyramid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,06 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,53 (2H, t, J=5,6Hz), 6,80-7,31 (6H, m), 7,34-7,48 (5H, m), 7,63 (1H, m), 8,37 (2H, m), 8,94 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm'1 : 2965, 1670, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755
Eksempel 20 (Syntese av Forbindelse nr. 29)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og 2-metoksyanilin, for å oppnå N-(2-metoksyfenyl)-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyramid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,04 (2H, m), 2,13 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,55 (2H, t, J=5,6Hz), 6,81-7,01 (6H, m), 7,02 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,11 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8Hz), 8,31 (2H, m), 8,99 (2H, d, J=4,9Hz).
Eksempel 21 (Syntese av Forbindelse nr. 30)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og 3-kloranilin, for å oppnå N-(3-klorfenyl)-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyramid som et farveløst pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,06 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=7,1Hz), 3,90 (3H, s), 4,55 (2H, t, J=5,6Hz), 6,86 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,95 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 7,04 (1H, m), 7,11 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,17 (1H, t, J=8,1Hz), 7,28 (1H, m), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8Hz), 7,55 (1H, brs), 8,33 (2H, m), 8,95 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 22 (Syntese av Forbindelse nr. 31)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og 2-metoksyanilin, for å oppnå N-(2-metoksyfenyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som et farveløst pulver.
<1>H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,58 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,20 (2H, s), 7,30-7,67 (7H, m), 7,36-7,48 (3H, m), 8,26 (1H, dd, J=8,1, 1,5Hz), 8,37 (2H, m), 8,69 (1H, brs), 9,00 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr) cm"1: 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 23 (Syntese av Forbindelse nr. 32)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og 3-kloranilin, for å oppnå N-(3-klorfenyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som et farveløst pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,90 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,88 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,95-7,10 (3H, m), 7,14 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,19 (1H, t, J=7,9Hz), 7,32 (1H, t, J=1,8Hz), 7,37 (2H, m), 7,44 (2H, d, J=8,8Hz), 7,48 (1H, t, J=4,9Hz), 8,35 (2H, m), 9,04 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 24 (Syntese av Forbindelse nr. 35)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og anilin, for å oppnå N-fenyl-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,86 (3H, s), 5,11 (2H, s), 6,85 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,7, 1,5Hz), 7,01 (1H, brd, J=7,7Hz), 7,05-7,14 (2H, m), 7,22-7,38 (4H, m), 7,43 (2H, d, J=8,5Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9Hz), 8,38 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrf1: 2965, 1700, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 755
Eksempel 25 (Syntese av Forbindelse nr. 36)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og 1-naftalenmetylamin, for å oppnå N-(1-naftalenmetyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,58 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,6Hz), 5,05 (2H, s), 6,30 (1H, m), 6,42 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,56 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,72 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,35-7,50 (6H, m), 7,78-7,88 (3H, m), 8,34 (2H, m), 8,94 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBR)cm*1 : 2965, 1675, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 26 (Syntese av Forbindelse nr. 37)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og 3-metoksybenzylamin, for å oppnå N-(3-metoksybenzyl)-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyramid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,01 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,33 (2H, d, J=5,6Hz), 4,49 (2H, m), 5,88 (1H, m), 6,70-6,81 (5H, m), 6,87 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,98 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,18 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8Hz), 8,33 (2H, m), 8,94 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm'1 : 2965, 1655, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1260, 1170, 1080, 750
Eksempel 27 (Syntese av Forbindelse nr. 38)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og 2-klorfenetylamin, for å oppnå N-(2-klorfenetyl)-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butylamid som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,95 (4H, m), 2,90 (2H, t, J=7,0Hz), 3,46 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,45 (2H, m), 5,62 (1H, m), 6,76 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,87 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,91 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,99 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,05-7,19 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,43 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8Hz), 8,33 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm"<1>: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755
Eksempel 28 (Syntese av Forbindelse nr. 40)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 5 og 2-metoksybenzylamin, for å oppnå N-(2-metoksybenzyl)-5-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-pentanamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,56 (2H, m), 1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=7,2Hz), 3,75 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,38 (2H, d, J=5,6Hz), 4,50 (2H, t, J=6,1Hz), 6,30 (1H, m), 6,73-6,97 (5H, m), 7,03 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,15-7,24 (2H, m), 7,39 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6Hz), 8,32 (2H, m), 8,96 (2H, d, J=4,9Hz) IR (KBr)cm'1 : 2960, 1650, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1245, 1175, 1080, 755
Eksempel 29 (Syntese av Forbindelse nr. 41)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 5 og 3-klorbenzylamin, for å oppnå N-(3-klorbenzyl)-5-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-pentanamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,69 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,6Hz), 3,90 (3H, s), 4,32 (2H, d, J=5,9Hz), 4,54 (2H, t, J=6,0Hz), 6,51 (1H, m), 6,80 (1H, brt, J=8,3Hz), 6,94 (2H, m), 7,00-7,20 (5H, m), 7,39 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8Hz), 8,32 (2H, m), 8,93 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 30 (Syntese av Forbindelse nr. 51)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-metylbenzylamin, for å oppnå N-(2-metylbenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,24 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=6,4Hz), 3,90 (3H, s), 4,37 (2H, d, J=5,6Hz), 4,82 (2H, t, J=6,4Hz), 6,52 (1H, m), 6,80 (1H, t, J=7,8Hz), 6,94 (1H, d, J=7,8Hz), 6,96-7,18 (6H, m), 7,34 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,7Hz), 8,37 (2H, m), 8,82 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrf1 : 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 31 (Syntese av Forbindelse nr. 52)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og fenetylamin, for å oppnå N-fenetyl-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyramid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,91 (4H, m), 2,75 (2H, t, J=6,5Hz), 3,46 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,43 (2H, m), 5,52 (1H, m), 6,72 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,84 (1H, d, J=7,8Hz), 6,88 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,95 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,10-7,30 (5H, s), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,5Hz), 8,36 (2H, m), 8,99 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cnrT1 : 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 32 (Syntese av Forbindelse nr. 44)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 5 og 2-klorfenetylamin, for å oppnå N-(2-klorfenetyl)-5-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-pentanamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,52-1,70 (4H, m), 2,13 (2H, t, J=7,1Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0Hz), 3,48 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,50 (2H, t, J=6,0Hz), 6,05 (1H, m), 6,81 (1H, t, J=8,0Hz), 6,90-7,26 (7H, m), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 8,35 (2H, m), 8,95 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrf1 : 2960, 1650, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750
Eksempel 33 (Syntese av Forbindelse nr. 46)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 5 og fenetylamin, for å oppnå N-fenetyl-5-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-pentanamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,52-1,67 (4H, m), 2,11 (2H, t, J=7,7Hz), 2,76 (2H, t, J=7,0Hz), 3,45 (2H, q, J=6,6Hz), 3,91 (3H, s), 4,49 (2H, t, J=6,1Hz), 5,91
(1H, m), 6,80 (1H, dt, J=7,0, 1,5Hz), 6,90-7,26 (8H, m), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 7,43 (1H, t, J=4,6Hz), 8,29-8,40 (2H, m), 8,94 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)cm"<1>: 2960, 1650, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750
Eksempel 34 (Syntese av Forbindelse nr. 17)
Til en løsning av Forbindelse nr. 3 (51 mg) i 2:1 dimetylformamid-metylenklorid (1,5 mL) ble det tilsatt N-hydroksybenzotriazolH20 (27 mg), 4-metoksybenzylamin (57,5 jiL) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidHCI (17 mg), hvorpå blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i etylacetat
(15 mL). Den resulterende løsning ble suksessivt vasket med 1N HCI, vann, mettet vandig NaHC03 og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter konsentrering av residuet under redusert trykk, ble natriumsaltet av N-(4-metoksybenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionamid oppnådd som et farveløst pulver (38 mg). Smeltepunkt: 129-131 °C.
IR (KBr)crn1 : 2965, 1655, 1615, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1135, 1080, 750
Eksempel 35 (Syntese av Forbindelse nr. 18)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og anilin, for å oppnå natriumsaltet av N-fenyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 162-163°C
IR (KBr)crn1 : 2965, 1670, 1600, 1560, 1500, 1380, 1250, 1135, 1080, 755
Eksempel 36 (Syntese av Forbindelse nr. 20)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 3,4-metylendioksybenzylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-(3,4-metylendioksybenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et farveløst pulver. Smeltepunkt: 142-145°C
IR (KBr)cr<n1>: 2965, 1655, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 37 (Syntese av Forbindelse nr. 21)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 4-klorbenzylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-(4-klorbenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som et farveløst pulver.
Smeltepunkt: 161-163°C
IR (KBr)cm"1 : 2965, 1655, 1560, 1500, 1360, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 38 (Syntese av Forbindelse nr. 22)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-klorfenetylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-(2-klorfenetyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et farveløst pulver.
Smeltepunkt: 148-149°C
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1655, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 755
Eksempel 39 (Syntese av Forbindelse nr. 23)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 4-metoksyfenetylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-(4-metoksyfenetyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 140-142°C
IR (KBr)crrf1 : 2965, 1650, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 40 (Syntese av Forbindelse nr. 26)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 3-metoksyanilin, for å oppnå natriumsaltet av N-(metoksyfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som et farveløst pulver.
Smeltepunkt: 160-161 °C
IR (KBr)cm<1>: 2965, 1670, 1600, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 41 (Syntese av Forbindelse nr. 27)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og fenetylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-fenetyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 149-150°C
IR (KBr)crn1: 2965, 1655, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 42
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 4-kloranilin, for å oppnå natriumsaltet av N-(4-klorfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 165-168°C
IR (KBr)cm"1 : 2965, 1675, 1595, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 43 (Syntese av Forbindelse nr. 33)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 3,4,5-trimetoksybenzylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 142-145°C
IR (KBr)cm"1:2965, 1655, 1590, 1580, 1560, 1500, 1330, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 44 (Syntese av Forbindelse nr. 34)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-metoksybenzylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-(2-metoksybenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et farveløst pulver.
Smeltepunkt: 138-139°C
ir\^r\D[;un .^»oo, idoo, ioou, ioou, iouu, ioou, i^ou, iuo, iuou,/oo
Eksempel 45 (Syntese av Forbindelse nr. 42)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og cykloheksylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-cykloheksyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 162-164°C
IR (KBr)cm"<1>: 2965, 1650, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 46 (Syntese av Forbindelse nr. 43)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og n-pentylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-(n-pentyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 142-144°C
IR (KBr)cm'1 : 2960, 1655, 1560, 1365, 1250, 1180, 1080, 750
Eksempel 47 (Syntese av Forbindelse nr. 47)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 5 og 3-fenyl-1-propylamin, for å oppnå natriumsaltet av N-(3-fenyl-1-propyl)-5-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-pentanamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 118-120°C
Eksempel 48 (Syntese av Forbindelse nr. 48)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-metoksyanilin, for å oppnå natriumsaltet av N-(2-metoksyfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
Smeltepunkt: 120-122°C
IR (KBr)cm"1 : 2965, 1675, 1600, 1560, 1500, 1255, 1135, 1080, 750
Det resulterende natriumsalt ble omdannet til den frie form etter vanlige metoder. NMR-data av den frie forbindelsen er vist nedenfor.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,77 (2H, t, J=5,9Hz), 3,74 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,89 (2H, t, J=5,9Hz), 6,59 (1H, t, J=7,2Hz), 6,77-7,09 (6H, m), 7,40 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, brs), 8,29 (1H, d, J=7,3Hz), 8,38 (2H, d, J=8,5Hz), 8,82 (1H, brs), 8,99 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 49 (Syntese av Forbindelse nr. 49)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3, N-metylmorfolin og en ekvivalent mengde etylamin-HCI, for å oppnå natriumsaltet av N-etyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et farveløst pulver.
Smeltepunkt: 117-120°C
Eksempel 50 (Syntese av Forbindelse nr. 39)
Til en løsning av Forbindelse nr. 2 (57,6 mg) i 1:1 dimetylformamid-metylenklorid (2 mL) ble det tilsatt N-hydroksybenzotriazolH20 (30,6 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-HCI (21,1 mg), hvorpå blandingen ble omrørt i 1 time. Deretter ble hydroksylamin-HCI (39,8 mg) og trietylamin (0,08 mL) tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet løst i etylacetat (5 mL). Den resulterende løsning ble suksessivt vasket med 1N HCI, vann, mettet vandig NaHC03 og mettet saltvann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet ble konsentrert under redusert trykk og underkastet preparativ tynnskiktkromatografi for rensing ved bruk av kloroform-metanol (10:1) som eluent. Det rensede materialet ble løst i etylacetat og den resulterende løsning suksessivt vasket med 1N HCI og saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet, ble det oppnådd N-hydroksy-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyjacetamid som et farveløst pulver (12 mg).
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 4,00 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,89 (1H, t, J=7,6Hz), 7,00 (1H, d, J=7,6Hz), 7,12 (1H, t, J=7,6Hz), 7,32 (1H, d, J=7,6Hz), 7,40 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3Hz), 8,37 (2H, m), 8,99 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 51 (Syntese av Forbindelse nr. 45)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og homopiperidin, for å oppnå homopiperidino-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 1,49 (4H, m), 1,64 (4H, m), 2,72 (2H, t, J=6,7Hz), 3,36 (2H, t, J=6,1Hz), 3,46 (2H, t, J=6,1Hz), 3,96 (3H, s), 4,88 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (1H, t, J=8,1Hz), 6,92-7,14 (3H, m), 7,40 (1H, t, J=4,9Hz), 7,40 (2H, d, J=8,6Hz), 8,32 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 52 (Syntese av Forbindelse nr. 50)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 3-metylanilin, for å oppnå N-(3-metylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=6,2Hz), 3,86 (3H, s), 4,85 (2H, t, J=6,2Hz), 6,70 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,85-7,30 (7H, m), 7,40 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 8,36 (2H, m), 8,93 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrf<1>: 2965, 1685, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 53 (Syntese av Forbindelse nr. 53)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-isopropylanilin, for å oppnå N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,06 (6H, d, J=6,8Hz), 1,29 (9H, s), 2,86 (2H, t, J=6,5Hz), 3,03 (1H, sep. J=6,8Hz), 3,92 (3H, s), 4,92 (2H, t, J=6,5Hz), 6,80 (1H, t,
J=7,7Hz), 6,95 (1H, d, J=7,1Hz), 6,99-7,32 (6H, m), 7,36 (1H, d, J=8,1Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6Hz), 8,43 (2H, d, J=8,6Hz), 8,59 (2H, d, J=4,9Hz), 8,86 (1H, brs)
Eksempel 54 (Syntese av Forbindelse nr. 88)
Oksalylklorid (9,5 mg) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse nr. 3 (40,2 mg) i metylenklorid (0,3 mL). En liten dråpe dimetylformamid ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 2-amino-5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol (24,1 mg) tilsatt og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Etylacetat (10 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble suksessivt vasket med mettet vandig NaHCOa, vann, 1N HCI, vann og mettet saltvann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvoretter residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi (eluent: kloroform-metanol (5:1)), løst i etylacetat, vasket med 1N HCI og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var fordampet under redusert trykk, ble N-(5-trifluormetyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionamid oppnådd som et blekgult pulver (32,9 mg).
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,12 (2H, t, J=6,7Hz), 3,85 (3H, s), 4,83 (2H, t, J=6,7Hz), 6,74 (1H, t, J=7,6Hz), 6,86 (1H, d, J=7,6Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz), 6,99 (1H, t, J=7,6Hz), 7,45 (2H, d, J=8,6Hz), 7,49 (1H, t, J=4,9Hz), 8,44 (2H, m), 9,00 (1H, brs), 9,26 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm-<1>: 2965, 1700, 1620, 1580, 1560, 1500, 1330, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 55 (Syntese av Forbindelse nr. 89)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-etylanilin, for å oppnå N-(2-etylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
'H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,07 (3H, t, J=7,6Hz), 1,29 (9H, s), 2,50 (2H, q, J=7,6Hz), 2,84 (2H, t, J=6,5Hz), 3,90 (3H, s), 4,94 (2H, t, J=6,5Hz), 6,78 (1H, t, J=7,6Hz), 6,93 (1H, d, J=7,6Hz), 6,97-7,32 (6H), 7,43 (1H, t, J=4,6Hz), 7,43 (2H, d, J=8,5Hz), 8,43 (2H, d, J=8,5Hz), 8,59 (1H, brs), 8,65 (2H, d, J=4,6Hz), 8,83 (1H, b)
IR (KBr)cr<rT>: 2965, 1670, 1618, 1499, 1455, 1384, 1255, 1175, 1083, 752
Eksempel 56 (Syntese av Forbindelse nr. 90)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 1,2-fenylendiamin, for å oppnå N-(2-aminofenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,82 (2H, t, J=6,5Hz), 3,88 (3H, s), 4,87 (2H, t, J=6,5Hz), 6,70-7,14 (8H), 7,33 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 8,36 (2H, m), 8,77 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBR)cm"1 : 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1342, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 57 (Syntese av Forbindelse nr.91)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og fenylhydrazin, for å oppnå N'-fenyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionhydrazid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,30 (9H, s), 2,77 (2H, t, J=6,7Hz), 3,94 (3H, s), 4,80 (2H, t, J=6,7Hz), 6,24 (1H, brs), 6,74-7,24 (9H), 7,33 (1H, t, J=4,9Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6Hz), 8,47 (2H, d, J=8,6Hz), 8,90 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crn1: 2965, 1680, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755
Eksempel 58 (Syntese av Forbindelse nr. 92)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-aminopyridin, for å oppnå N-(2-pyridyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,77 (2H, t, J=6,2Hz), 3,86 (3H, s), 4,86 (2H, t, J=6,2Hz), 6,68 (1H, dt, J=7,8, 1,2Hz), 6,86 (1H, d, J=7,6Hz), 6,90-7,07 (3H), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,68 (1H, dt, J=7,9, 1,8Hz), 8,14 (1H, d, J=8,3Hz), 8,25 (1H, m), 8,39 (2H, m), 8,49 (1H, brs), 9,04 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm<*1>: 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 59 (Syntese av Forbindelse nr. 93)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-isopropenylanilin, for å oppnå N-(2-isopropenylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 1,91 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=6,0Hz), 3,88 (3H, s), 4,85 (1H, brs), 4,89 (2H, t, J=6,0Hz), 5,16 (1H, brs), 6,63 (1H, t, J=7,4Hz), 6,88 (1H, d, J=7,6Hz), 6,92-7,14 (4H, m), 7,23 (1H, m), 7,41 (1H, t, J=4,6Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6Hz), 7,96 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J=8,0Hz), 8,39 (2H, m), 8,92 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 60 (Syntese av Forbindelse 94)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-(metyltio)anilin, for å oppnå N-(2-metyltiofenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,24 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=6,0Hz), 3,87 (3H, s), 4,92 (2H, t, J=6,0Hz), 6,63 (1H, t, J=7,4Hz), 6,85 (1H, d, J=7,1Hz), 6,89-7,02 (2H), 7,10 (1H, dt, J=7,6, 1,2Hz), 7,26 (1H, m), 7,41 (1H, t, J=4,6Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6Hz), 8,12 (1H, d, J=8,1Hz), 8,36 (2H, m), 8,55 (1H, brs), 8,93 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)cm'<1>: 2960, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755
Eksempel 61 (Syntese av Forbindelse nr. 95)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-t-butylanilin, for å oppnå N-(2-t-butylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3)ppm, TMS): 1,29 (18H, s), 2,86 (2H, t, J=6,4Hz), 3,91 (3H, s), 4,96 (2H, t, J=6,6Hz), 6,74-7,54 (9H), 8,42 (2H, m), 8,56 (2H, m), 8,73 (1H, brs), 8,83 (1H, brs), 8,99 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1675, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 755
Eksempel 62 (Syntese av Forbindelse nr. 96)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 3-aminopyridin, for å oppnå N-(3-pyridyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,81 (2H, t, J=6,2Hz), 3,82 (3H, s), 4,85 (2H, t, J=6,2Hz), 6,73 (1H, dt, J=7,7, 1,2Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,1, 1,2Hz), 6,90 (1H, d, J=8,1Hz), 6,98 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,3, 4,6Hz), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=9,0Hz), 8,08 (1H brd, J=8,3Hz), 8,33 (1H, dd, J=4,6, 1,2Hz), 8,34 (2H, m), 8,46 (1H, d, J=2,7Hz), 8,61 (1H, brs), 8,93 (2H, d, J=4,9Hz) IR (KBr)cm"1 : 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 63 (Syntese av Forbindelse nr. 97)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og 2-aminopyridin, for å oppnå N-(2-pyridyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 3,93 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,80-7,16 (5H), 7,30-7,50 (3H), 7,65 (1H, t, J=7,2Hz), 8,12 (1H, d, J=8,3Hz), 8,27 (1H, m), 8,37 (2H, m), 8,58 (1H, brs), 8,99 (2H, m)
IR (KBr)crn1: 2965, 1705, 1620, 1583, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 64 (Syntese av Forbindelse nr. 98)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og 2-aminopyridin, for å oppnå N-(2-pyridyl)-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyramid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,05 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=7,1Hz), 3,88 (3H, s), 4,54 (2H, t, J=5,7Hz), 6,80-7,20 (5H), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,75 (1H, dt, J=7,9, 1,7Hz), 8,21 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=7,8Hz), 8,35 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm<1>: 2960, 1695, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 65 (Syntese av Forbindelse nr. 99)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2,6-diisopropylanilin, for å oppnå N-(2,6-diisopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 1,05 (12H, m), 1,29 (9H, s), 2,93 (2H, t, J=6,8Hz), 3,10 (2H, sep. J=6,8Hz), 3,99 (3H, s), 4,99 (2H, t, J=6,8Hz), 6,89 (1H, t, J=7,6Hz), 7,01 (1H, d, J=7,8Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8Hz), 7,07-7,23 (5H), 7,34 (1H, t, J=7,8Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3Hz), 8,23 (2H, d, J=4,4Hz), 8,48 (2H, m), 8,94 (1H, brs), 9,70 (1H, brs) IR (KBr)crrf1 : 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 66 (Syntese av Forbindelse nr. 100)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og allylamin, for å oppnå N-allyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,63 (2H, t, J=6,2Hz), 3,81 (2H, t, J=5,5Hz), 3,93 (3H, s), 4,79 (2H, t, J=6,2Hz), 5,03 (1H, m), 5,09 (1H, m), 5,75 (1H, m), 6,84 (1H, t, J=7,8Hz), 6,97 (2H, m), 7,10 (1H, t, J=7,7Hz), 7,42 (1H, t, J=4,6Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3Hz), 8,38 (2H, m), 8,80 (1H, brs), 9,00 (2H, d, J=4,6Hz) IR (KBr)crrf1: 2965, 1655, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 67 (Syntese av Forbindelse nr. 101)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og 2-amino-3-metylpyridin, for å oppnå N-(3-metyl-2-pyridyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,30 (9H, s), 2,11 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,81 (1H, t, J=7,6Hz), 6,88-7,03 (2H, m), 7,10 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J=7,6, 4,6Hz), 7,43 (1H, t, J=4,9Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6Hz), 7,53 (1H, m), 8,26 (1H, m), 8,38 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 68 (Syntese av Forbindelse nr. 102)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 1-naftylamin, for å oppnå N-(1-naftyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,96 (2H, t, J=6,2Hz), 3,83 (3H, s), 5,01 (2H, t, J=6,2Hz), 6,75 (1H, t, J=7,3Hz), 6,83 (1H, d, J=7,8Hz), 6,99 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,30 (1H, t, J=7,6Hz), 7,37-7,51 (4H, m), 7,67 (1H, d, J=7,1Hz), 7,74 (1H, d, J=8,3Hz), 7,83 (2H, m), 8,40 (2H, m), 8,50 (2H, m), 9,15 (1H, brs)
IR (KBr)crrf1: 2965, 1670, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 69 (Syntese av Forbindelse nr. 103)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-aminotiazolin, for å oppnå N-(2-tiazolinyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,95 (2H, t, J=6,4Hz), 3,41 (2H, t, J=8,6Hz), 3,92 (3H, s), 4,02 (2H, t, J=8,6Hz), 4,83 (2H, t, J=6,4Hz), 6,84 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,7, 1,5Hz), 6,99 (1H, dd, J=7,7, 1,7Hz), 7,07 (1H, dt, J=7,7, 1,7Hz), 7,42 (2H, d, J=9,0Hz), 7,44 (1H, t, J=4,9Hz), 8,34 (2H, m), 9,05 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrf<1>: 2965, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 70 (Syntese av Forbindelse nr. 104)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og aminopyrazin, for å oppnå N-(2-pyrazinyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,85 (2H, t, J=6,4Hz), 3,88 (3H, s), 4,86 (2H, t, J=6,4Hz), 6,71 (1H, t, J=8,1Hz), 6,87 (1H, d, J=7,3Hz), 6,96 (2H, m), 7,43 (3H, m), 8,22 (1H, dd, J=2,4, 1,5Hz), 8,34 (1H, d, J=2,4Hz), 8,40 (3H, m), 8,59 (1H, brs), 9,05 (2H, d, J=4,9Hz), 9,46 (1H, s)
IR (KBr)crn1 : 2960, 1700, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1085, 750
Eksempel 71 (Syntese av Forbindelse nr. 105)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-aminopyrimidin, for å oppnå N-(2-pyrimidinyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,13 (2H, t, J=6,4Hz), 3,90 (3H, s), 4,90 (2H, t, J=6,4Hz), 6,77 (1H, t, J=8,1Hz), 6,91 (1H, d, J=7,1Hz), 6,99 (1H, t, J=4,9Hz), 7,03 (2H, m), 7,42 (3H, m)
Eksempel 72 (Syntese av Forbindelse nr. 106)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og 2-pyridylhydrazin, for å oppnå N'-(2-pyridyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetohydrazid som et blekgult pulver.
Eksempel 73 (Syntese av Forbindelse nr. 107)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-pyridylhydrazin, for å oppnå N'-(2-pyridyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionhydrazid som et blekgult pulver.
Eksempel 74 (Syntese av Forbindelse nr. 68)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2,6-dimetylanilin, for å oppnå N-(2,6-dimetylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,14 (6H, s), 2,86 (2H, t, J=6,7Hz), 3,88 (3H, s), 4,96 (2H, t, J=6,7Hz), 6,83 (1H, t, J=7,8Hz), 6,91 (1H, d, J=8,1Hz), 6,95-7,16 (6H, m), 7,44 (2H, d, J=8,8Hz), 8,40 (2H, m), 8,49 (2H, d, J=4,6Hz) IR (KBr)crrr1 : 2965, 1670, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 75 (Syntese av Forbindelse nr. 66)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og metanol, for å oppnå metyl-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,71 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,89 (1H, t, J=8,1Hz), 7,00 (1H, d, J=8,1Hz), 7,12 (1H, t, J=8,1Hz), 7,32 (1H, m), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3Hz), 8,37 (2H, m), 8,99 (2H, d, J=4,9Hz) IR (KBr)cm"1 : 2960, 1760, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 76 (Syntese av Forbindelse nr. 67)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 4 og metanol, for å oppnå metyl-4-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-butyrat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7,3Hz), 3,63 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,50 (2H, t, J=6,1Hz), 6,84 (1H, dt, J=7,4, 1,6Hz), 6,92-7,01 (2H, m), 7,09 (1H, dt, J=8,1, 2,7Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 8,34 (2H, m), 9,05 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm"<1>: 2965, 1735, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 77 (Syntese av Forbindelse nr. 69)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og isopropylalkohol, for å oppnå isopropyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionat som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3)ppm, TMS): 1,16 (6H, d, J=6,3Hz), 1,29 (9H, s), 2,65 (2H, t, J=6,2Hz), 3,93 (3H, s), 4,77 (2H, t, J=6,3Hz), 4,95 (1H, sep., J=6,3Hz), 6,83 (1H, t, J=7,8Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,3, 1,5Hz), 7,00-7,15 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 8,30-8,40 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm<1>: 2965, 1730, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 78 (Syntese av Forbindelse nr. 54)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og N-benzyletanolamin, for å oppnå N-benzyl-N-(2-hydroksyetyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-acetamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,47 (2H, m), 3,74 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,56 (2H, s), 6,87-7,20 (8H, m), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3Hz), 7,53 (1H, m), 8,42 (2H, m), 8,88 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm"<1>: 3430, 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 79 (Syntese av Forbindelse nr. 55)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-(aminometyl)pyridin, for å oppnå N-(2-pyridylmetyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,71 (2H, t, J=6,4Hz), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, d, J=5,4Hz), 4,83 (2H, t, J=6,4Hz), 6,81 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,93 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,98 (1H, brd, J=7,8Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3Hz), 7,43 (1H, t, J=4,9Hz), 7,51 (1H, d, J=7,8Hz), 7,80-7,95 (2H, m), 8,32 (2H, m), 8,49 (1H, d, J=4,9Hz), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 80 (Syntese av Forbindelse nr. 56)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-(2-aminoetyl)pyridin, for å oppnå N-[2-(2-pyridyl)etyl]-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,62 (2H, t, J=6,2Hz), 3,20 (2H, t, J=6,2Hz), 3,68 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=6,2Hz), 6,83 (1H, brt, J=7,7Hz), 6,93-7,03 (2H, m), 7,09 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,31-7,49 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9Hz), 7,84 (1H, t, J=7,4Hz), 8,32 (2H, m), 8,48 (1H, d, J=4,6Hz), 9,04 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)"1 : 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 81 (Syntese av Forbindelse nr. 57)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og a-metylbenzylamin, for å oppnå N-(a-metylbenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,62 (2H, t, J=6,2Hz), 3,20 (2H, t, J=6,2Hz), 3,68 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=6,2Hz), 6,83 (1H, brt, J=7,7Hz), 6,93-7,03 (2H, m), 7,09 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,31-7,49 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9Hz), 7,84 (1H, t, J=7,4Hz), 8,32 (2H, m), 8,48 (1H, d, J=4,6Hz), 9,04 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm'1 : 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 82 (Syntese av Forbindelse nr. 58)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og N-benzylmetylamin, for å oppnå N-benzyl-N-metyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 2,77 (2H, t, J=6,6Hz), 2,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,53 (2H, s), 4,91 (2H, t, J=6,6Hz), 6,80 (1H, t, J=7,4Hz), 6,96 (1H, d, J=8,1Hz), 7,01-7,31 (7H, m), 7,40 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (1H, t, J=4,9Hz), 8,32 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1645, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 83 (Syntese av Forbindelse nr. 59)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og N-metylanilin, for å oppnå N-metyl-N-fenyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 2,45 (2H, t, J=6,1Hz), 3,18 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,80 (2H, t, J=6,1Hz), 6,81 (1H, t, J=7,3Hz), 6,90-7,12 (5H, m), 7,19-7,31 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 8,32 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm"<1>: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 84 (Syntese av Forbindelse nr. 60)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-(trifluormetyl)benzylamin, for å oppnå N-(2-trifluormetylbenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 2,67 (2H, t, J=6,2Hz), 3,87 (3H, s), 4,55 (2H, d, J=5,9Hz), 4,82 (2H, t, J=6,2Hz), 6,79 (1H, t, J=7,6Hz), 6,88-7,00 (2H, m), 7,06 (1H, t, J=8,1Hz), 7,22-7,47 (6H, m), 7,58 (1H, d, J=7,6Hz), 8,34 (2H, m), 8,87
(2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)c<m1>: 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1315, 1255, 1165, 1080,750
Eksempel 85 (Syntese av Forbindelse nr. 61)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og furfurylamin, for å oppnå N-furfuryl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,62 (2H, t, J=6,3Hz), 3,92 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=5,4Hz), 4,78 (2H, t, J=6,3Hz), 6,12 (1H, t, J=3,2Hz), 6,22 (1H, dd, J=3,2, 1,9Hz), 6,82 (1H, t, J=7,8Hz), 6,84-7,02 (3H, m), 7,09 (1H, t, J=7,8Hz), 7,22 (1H, d, J=1,9Hz), 7,40 (1H, d, J=4,9Hz), 7,43 (2H, d, J=8,3Hz), 8,41 (2H, m), 8,82 (1H, brs), 8,96 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrf1 : 2965, 1660, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 86 (Syntese av Forbindelse nr. 62)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og 2-metoksybenzylamin, for å oppnå N-(2-metoksybenzyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,69 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=6,1Hz), 5,01 (2H, s), 6,46 (1H, m), 6,71 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,78 (1H, d, J=8,3Hz), 6,80-6,89 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=7,8Hz), 6,99 (1H, t, J=7,8Hz), 7,08 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 7,21 (1H, dt J=7,8, 1,5Hz), 7,42 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3Hz), 8,38 (2H, m), 8,96 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cr<n1>: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1245, 1175, 1080, 755
Eksempel 87 (Syntese av Forbindelse nr. 63)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 2 og a-metylbenzylamin, for å oppnå N-(a-metylbenzyl)-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-acetamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,30 (3H, d, J=7,1Hz), 3,80 (3H, s), 4,94 (1H, d, J=15,1Hz), 4,99 (1H, d, J=15,1Hz), 5,12 (1H, m), 6,38 (1H, d, J=8,1Hz), 6,73
(1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,81-6,92 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=7,8Hz), 7,09-7,30 (5H, m), 7,42 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3Hz), 8,38 (2H, m), 8,98 (2H, d, J=4,9Hz)
Eksempel 88 (Syntese av Forbindelse nr. 64)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-aminotiazol, for å oppnå N-(2-tiazolyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som et gulaktig hvitt pulver.
<1>H-NMR (DMSO-de, ppm, TMS): 1,27 (9H, s), 2,72 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,61 (2H, m), 6,54 (1H, t, J=7,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 6,79 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 6,91 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 7,19 (1H, d, J=3,7Hz), 7,46 (1H, d, J=3,7Hz), 7,55 (2H, d, J=8,3Hz), 7,67 (1H, t, J=4,6Hz), 8,31 (2H, d, J=8,3Hz), 9,10 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)crn<1>: 2965, 1690, 1620, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 89 (Syntese av Forbindelse nr. 65)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2,5-dimetoksyanilin, for å oppnå N-(2,5-dimetoksyfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en brun olje.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,76 (2H, t, J=6,0Hz), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,89 (2H, t, J=6,0Hz), 6,56 (1H, dd, J=9,0, 2,9Hz), 6,63 (1H, dd, J=7,6, 1,5Hz), 6,73 (1H, d, J=8,8Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,2, 1,3Hz), 6,90-7,40 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,9Hz), 8,34 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cr<n1>: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 90 (Syntese av Forbindelse nr. 70)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-aminofenol, for å oppnå N-(2-hydroksyfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,85 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,82 (2H, m), 6,67-7,13 (8H, m), 7,37 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3Hz), 8,37 (2H, brs), 8,85 (2H, m), 8,95 (1H, brs)
IR (KBr)cm'1 : 2965, 1655, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 91 (Syntese av Forbindelse nr. 71)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-fenylglycinol, for å oppnå N-(a-hydroksymetylbenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 2,67 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,80 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,72-7,24 (11H, m), 7,40 (1H, m), 7,41 (2H, d, J=8,3Hz), 8,32 (2H, m), 8,92 (2H, m)
IR (KBr)cm"<1>: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 92 (Syntese av Forbindelse nr. 72)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og aminodifenylmetan, for å oppnå N-difenylmetyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,74 (2H, t, J=6,4Hz), 3,93 (3H, s), 4,82 (2H, t, J=6,5Hz), 6,26 (1H, d, J=8,0Hz), 6,70-7,25 (14H, m), 7,29 (1H, t, J=4,6Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6Hz), 8,40 (2H, d, J=8,6Hz), 8,75 (2H, d, J=4,6Hz), 8,84 (1H, brs) IR (KBr)cr<n1>: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 93 (Syntese av Forbindelse nr. 73)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 4-nitrobenzylamin, for å oppnå N-(4-nitrobenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 2,72 (2H, t, J=6,1Hz), 3,93 (3H, s), 4,46 (2H, d, J=6,1Hz), 4,84 (2H, t, J=6,1Hz), 6,72-7,24 (5H, m), 7,32 (2H, d, J=8,8Hz),
7,40 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=8,3Hz), 8,03 (2H, d, J=8,8Hz), 8,36 (2H, m), 8,91 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)cm1 : 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 94 (Syntese av Forbindelse nr. 74)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-fenylglycin-nitril, for å oppnå N-(fenylcyanometyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,81 (2H, t, J=6,6Hz), 3,95 (3H, s), 4,74 (2H, dt, J=11,5, 6,6Hz), 4,87 (1H, dt, J=11,5, 6,6Hz), 6,28 (1H, d, J=8,8Hz), 6,77-7,50 (12H, m), 8,02 (1H, m), 8,42 (2H, m), 8,83 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 95 (Syntese av Forbindelse nr. 75)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-metylallylamin, for å oppnå N-(2-metylallyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,67 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6,3Hz), 3,74 (2H, d, J=5,9Hz), 3,94 (3H, s), 4,75 (2H, brs), 4,80 (2H, t, J=6,3Hz), 6,50 (1H, brs), 6,84 (1H, t, J=8,0Hz), 6,94-7,03 (2H, m), 7,11 (1H, t, J=8,1Hz), 7,43 (2H, d, J=8,5Hz), 7,43 (1H, t, J=4,6Hz), 8,38 (2H, m), 8,99 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)crn1 : 2965, 1650, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 96 (Syntese av Forbindelse nr. 76)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og cyklopropylamin, for å oppnå N-cyklopropyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 0,40 (2H, m), 0,70 (2H, m), 1,29 (9H, s), 2,54 (2H, t, J=6,8Hz), 2,58 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,75 (2H, t, J=5,4Hz), 6,33 (1H, brs), 6,84 (1H,
t, J=7,2Hz), 6,92-7,02 (2H, m), 7,10 (1H, t, J=8,1Hz), 7,38-7,48 (3H, m), 8,42 (2H, m), 9,02 (2H, m)
IR (KBr)crn1 : 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 97 (Syntese av Forbindelse nr. 77)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og metylamin, for å oppnå N-metyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,58 (2H, t, J=6,4Hz), 2,70 (3H, d, J=4,4Hz), 3,93 (3H, s), 4,76 (2H, t, J=6,4Hz), 6,85 (1H, t, J=7,3Hz), 6,92-7,02 (2H, m), 7,10 (1H, t, J=7,8Hz), 7,37-7,48 (3H, m), 8,37 (2H, m), 9,01 (2H, m). IR (KBr)cm'1 : 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750
Eksempel 98 (Syntese av Forbindelse nr. 78)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og dimetylamin, for å oppnå N,N-dimetyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,70 (2H, t, J=6,8Hz), 2,88 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,85 (2H, t, J=6,8Hz), 6,82 (1H, t, J=6,4Hz), 6,93-7,13 (3H, m), 7,36-7,45 (3H, m), 8,33 (2H, m), 9,00 (2H, m)
IR (KBr)crn<1>: 2965, 1645, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 99 (Syntese av Forbindelse nr. 79)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-kloranilin, for å oppnå N-(2-klorfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,80 (2H, t, J=6,1Hz), 3,86 (3H, s), 4,90 (2H, t, J=6,0Hz), 6,60 (1H, t, J=7,3Hz), 6,85 (1H, d, J=7,6Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 7,06 (1H, dt, J=7,7, 1,6Hz), 7,26 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,1, 1,5Hz),
7,40 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3Hz), 7,99 (1H, brs), 8,18 (1H, d, J=8,1Hz), 8,38 (2H, m), 8,93 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm"1 : 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 755
Eksempel 100 (Syntese av Forbindelse nr. 80)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2,6-difluorbenzylamin, for å oppnå N-(2,6-difluorbenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,59 (2H, t, J=6,2Hz), 3,94 (3H, s), 4,46 (2H, d, J=5,6Hz), 4,77 (2H, t, J=6,2Hz), 6,43 (1H, m), 6,71-7,22 (7H, m), 7,40 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3Hz), 8,40 (2H, d, J=8,3Hz), 8,73 (1H, brs), 8,97 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrf1: 2965, 1665, 1625, 1580, 1560, 1500, 1340, 1245, 1175, 1080, 750
Eksempel 101 (Syntese av Forbindelse nr. 81)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 1-aminoindan, for å oppnå N-(1-indanyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,67 (1H, m), 2,52 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=6,5Hz), 2,85 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,84 (2H, t, J=6,4Hz), 5,48 (1H, m), 6,47 (1H, d, J=8,5Hz), 6,80 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,90-7,25 (7H, m), 7,28 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 8,39 (2H, d, J=8,6Hz), 8,70 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)crrf1: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 102 (Syntese av Forbindelse nr. 82)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-tiofenmetylamin, for å oppnå N-(2-tenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,65 (2H, t, J=6,4Hz), 3,93 (3H, s), 4,55 (2H, d, J=5,9Hz), 4,79 (2H, t, J=6,4Hz), 6,79-7,16 (7H, m), 7,38 (1H, t, J=4,9Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6Hz), 8,41 (2H, d, J=8,5Hz), 8,72 (1H, brs), 8,91 (2H, d, J=4,9Hz) IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 103 (Syntese av Forbindelse nr. 83)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2,4-dimetoksybenzylamin, for å oppnå N-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,59 (2H, t, J=6,2Hz), 3,71 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,31 (2H, d, J=5,6Hz), 4,79 (2H, t, J=6,2Hz), 6,31-6,51 (3H, m), 6,81 (1H, t, J=7,7Hz), 6,95 (1H, d, J=7,6Hz), 6,90-7,14 (3H, m), 7,37 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 8,39 (2H, d, J=8,3Hz), 8,82 (1H, brs), 8,93 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crn<1>: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755
Eksempel 104 (Syntese av Forbindelse nr. 84)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 5-amino-1-etylpyrazol, for å oppnå N-(1-etyl-5-pyrazolyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,29 (3H, t, J=7,2Hz), 2,88 (2H, t, J=6,6Hz), 3,94 (2H, q, J=7,2Hz), 3,95 (3H, s), 4,89 (2H, t, J=6,6Hz), 6,15 (1H, d, J=1,7Hz), 6,85 (1H, t, J=7,1Hz), 6,94-7,07 (2H, m), 7,12 (1H, t, J=7,3Hz), 7,32 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,52 (1H, d, J=1,7Hz), 8,45 (2H, m), 8,53 (2H, m), 9,70
(1H, brs)
IR (KBr)crn<1>: 2965, 1700, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750
Eksempel 105 (Syntese av Forbindelse nr. 85)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-aminobenzofluorid, for å oppnå N-(2-trifluormetylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,80 (2H, t, J=6,2Hz), 3,87 (3H, s), 4,89 (2H, t, J=6,2Hz), 6,72 (1H, t, J=7,6Hz), 6,88 (1H, d, J=7,6Hz), 6,92-7,04 (2H, m), 7,31 (1H, d, J=7,8Hz), 7,36 (1H, t, J=4,9Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 7,55 (1H, t, J=7,7Hz), 7,61 (1H, d, J=7,8Hz), 7,90 (1H, d, J=8,1Hz), 8,17 (1H, brs), 8,39 (2H, m), 8,83 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)cm*1: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750
Eksempel 106 (Syntese av Forbindelse nr. 86)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og 2-nitroanilin, for å oppnå N-(2-nitrofenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,82 (2H, t, J=5,9Hz), 3,84 (3H, s), 4,90 (2H, t, J=5,9Hz), 6,59 (1H, m), 6,74-6,96 (3H, m), 7,19 (1H, dt, J=7,8, 1,5Hz), 7,36-7,47 (3H, m), 7,63 (1H, dt, J=7,9, 1,5Hz), 8,18 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 8,37 (2H, m), 8,60 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J=8,6Hz), 9,00 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)cm<*1>: 2965, 1695, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1085, 745
Eksempel 107 (Syntese av Forbindelse nr. 87)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og etyl-2-aminobenzoat, for å oppnå N-(2-etoksykarbonylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,37 (3H, t, J=7,1Hz), 2,80 (2H, t, J=6,0Hz), 3,86 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,2Hz), 4,90 (2H, t, J=6,0Hz), 6,58 (1H, dt, J=7,6, 1,7Hz), 6,76-6,92 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=7,1Hz), 7,08 (1H, dt, J=8,1, 1,5Hz), 7,40 (1H, t, J=4,6Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3Hz), 7,52 (1H, dt, J=8,6, 1,5Hz), 8,01 (1H,
dd, J=8,1, 1,5Hz), 8,37 (2H, d, J=8,5Hz), 8,65 (1H, d, J=8,6Hz), 8,73 (1H, brs), 9,00
(2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1685, 1580, 1560, 1500, 1345, 1260, 1175, 1085, 760
Eksempel 108 (Syntese av Forbindelse nr. 110)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(2,2-dimetyl-3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid, for åoppnå 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-2,2-dimetylpropionsyre som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,14 (6H, s), 1,27 (9H, s), 3,74 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,50 (1H, dt, J=7,4, 2,5Hz), 6,83 (1H, d, J=7,6Hz), 7,44 (2H, d, J=8,8Hz), 7,51 (1H, t, J=4,9Hz), 8,37 (2H, m), 9,19 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm'1: 3400, 2965, 1720, 1620, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 109 (Syntese av Forbindelse nr. 111)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(2,2-dietyl-3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinylj-benzensulfonamid, for å oppnå 2-[[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]metyl-2-etylbutansyre som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 0,68 (6H, t, J=7,3Hz), 1,00-1,52 (4H, m), 1,29 (9H, s), 3,84 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,70 (1H, dt, J=7,6, 1,5Hz), 6,83-7,00 (3H, m), 7,44 (2H, d, J=8,8Hz), 7,48 (1H, t, J=4,9Hz), 8,37 (2H, m), 9,11 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrT1: 3400, 2965, 1720, 1620, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 110 (Syntese av Forbindelse nr. 112)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksy-2-metylpropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid, for å oppnå 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-2-metylpropionsyre som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,11 (3H, d, J=7,1Hz), 1,27 (9H, s), 2,81 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,61 (1H, dd, J=10,8, 6,1Hz), 4,70 (1H, dd, J=10,8, 5,9Hz), 6,68 (1H, dt, J=7,7, 1,7Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 6,94 (1H, dt, J=8,3, 1,2Hz), 7,01 (1H, d, J=7,6Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,50 (1H, t, J=4,9Hz), 8,37 (2H, m), 9,16 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm1 : 3400, 2965, 1720, 1620, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 111 (Syntese av Forbindelse nr. 117)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinylj-benzensulfonamid, for å oppnå 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,30 (9H, s), 2,66 (6H, s), 2,69 (2H, t, J=6,5Hz), 3,91 (3H, s), 4,74 (2H, t, J=6,5Hz), 6,79 (1H, dt, J=7,8, 1,2Hz), 6,93 (1H, dd, J=8,1, 1,2Hz), 6,98 (1H, m), 7,04 (1H, t, J=7,7Hz), 7,12 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,8Hz), 8,37
(2H, m)
IR (KBr)cm'<1>: 3385, 2965, 1730, 1620, 1580, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750
Eksempel 112 (Syntese av Forbindelse nr. 124)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-isopropyl-N-[6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-benzensulfonamid, for å oppnå 3-[6-(4-t-isopropylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionsyre som et blekgult pulver.
'H-NMR (CDCI3-CD3OD, ppm, TMS): 1,23 (6H, d, J=7,1Hz), 2,62 (2H, t, J=6,2Hz), 2,94 (1H, sep., J=7,1Hz), 3,91 (3H, s), 4,74 (2H, t, J=6,2Hz), 6,85 (1H, t, J=7,7Hz), 6,90-7,04 (2H, m), 7,10 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3Hz), 7,53 (1H, t, J=4,6Hz), 8,33 (2H, m), 9,02 (2H, d, J=4,6Hz)
IR (KBr)cm<*1>: 3385, 2965, 1730, 1620, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750
Eksempel 113 (Syntese av Forbindelse nr. 113)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 112 og 2-aminopyridin, for å oppnå N-(2-pyridyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-2-metylpropionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 1,19 (3H, d, J=6,8Hz), 1,29 (9H, s), 3,04 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J=10,7, 6,2Hz), 4,89 (1H, dd, J=10,7, 6,7Hz), 6,67 (1H, dt, J=7,2, 1,7Hz), 6,81-7,16 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,43 (1H, t, J=4,6Hz), 7,69 (1H, dt, J=7,8, 2,0Hz), 8,15-8,25 (2H, m), 8,36 (2H, m), 9,06 (2H, d, J=4,6Hz), 9,14
(1H, brs)
IR (KBr)cm'<1>: 2965, 1695, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1085, 750
Eksempel 114 (Syntese av Forbindelse nr. 114)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk Forbindelse nr. 112 og 2-isopropylanilin, for å oppnå N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-2-metylpropionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 0,99 (3H, d, J=6,8Hz), 1,01 (3H, d, J=6,8Hz), 1,17 (3H, d, J=6,8Hz), 1,23 (9H, s), 2,91-3,08 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,26 (1H, dd, J=11,0, 6,8Hz), 5,06 (1H, dd, J=11,0, 3,8Hz), 6,77 (1H, t, J=7,6Hz), 6,91 (1H, d, J=7,3Hz), 6,96-7,34 (7H, m), 7,38 (2H, d, J=8,6Hz), 8,39 (2H, m), 8,49 (2H, m), 9,01 (1H, brs) IR (KBr)cm'1 : 2965, 1670, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 755
Eksempel 115 (Syntese av Forbindelse nr. 108)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 3 og metanol, for å oppnå metyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]-propionat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,68 (2H, t, J=6,2Hz), 3,60 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,77 (2H, t, J=6,2Hz), 6,83 (1H, dt, J=7,6, 1,5Hz), 6,96 (1H, d, J=7,1Hz), 7,02 (1H, m), 7,10 (1H, t, J=7,6Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 8,36 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crrf<1>: 2960,1740, 1580, 1560, 1500,1340, 1255, 1175, 1080, 750
Eksempel 116 (Syntese av Forbindelse nr. 115)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 124 og 2-isopropylanilin, for å oppnå N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-isopropylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som en lysebrun olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,07 (6H, d, J=6,8Hz), 1,22 (6H, d, J=6,8Hz), 2,86 (2H, t, J=6,3Hz), 2,92 (1H, sep. J=6,8Hz), 3,03 (1H, sep. J=6,8Hz), 3,92 (3H, s), 4,93 (2H, t, J=6,3Hz), 6,80 (1H, t, J=7,4Hz), 6,95 (1H, d, J=7,6Hz), 7,00-7,40 (7H, m), 8,42 (2H, m), 8,59 (2H, m), 8,84 (2H, m)
IR (KBr)crn1 : 2965, 1670, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1170, 1085, 760
Eksempel 117 (Syntese av Forbindelse nr. 116)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 124 og 2-aminopyridin, for å oppnå N-(2-pyridyl)-3-[6-(4-isopropylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,22 (6H, d, J=6,8Hz), 2,77 (2H, t, J=6,3Hz), 2,92 (1H, sep. J=6,8Hz), 3,86 (3H, s), 4,86 (2H, t, J=6,3Hz), 6,68 (1H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,1, 1,2Hz), 6,90-7,06 (3H, m), 7,26 (2H, d, J=8,6Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9Hz), 7,67 (1H, dt, J=7,9, 2,0Hz), 8,14 (1H, d, J=8,3Hz), 8,25 (1H, m), 8,39 (2H, m), 8,52 (1H, brs), 9,04 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)cm"<1>: 2960, 1695, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1085, 750
Eksempel 118 (Syntese av Forbindelse nr. 120)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 117 og 2-aminopyridin, for å oppnå N-(2-pyridyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,30 (9H, s), 2,66 (6H, s), 2,74 (2H, t, J=6,1Hz), 3,84 (3H, s), 4,87 (2H, t, J=6,1Hz), 6,65 (1H, t, J=7,3Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,04 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3Hz), 7,69 (1H, t, J=7,0Hz), 8,15 (1H, d, J=8,3Hz), 8,22 (1H, d, J=3,9Hz), 8,38 (2H, m), 8,48 (1H, brs)
IR (KBr)crn<1>: 2965, 1695, 1620, 1580, 1500, 1345, 1255, 1170, 1085, 750
Eksempel 119 (Syntese av Forbindelse nr. 121)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 117 og 2-isopropylanilin, for å oppnå N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,04 (6H, d, J=6,8Hz), 1,30 (9H, s), 2,54 (6H, s), 2,82 (2H, t, J=6,2Hz), 2,88 (1H, sep., J=6,8Hz), 3,86 (3H, s), 4,91 (2H, t, J=6,2Hz), 6,67-7,54 (11H, m), 7,75 (1H, brs), 8,40 (2H, m)
IR (KBr)cm"1 : 2965, 1670, 1620, 1575, 1500, 1345, 1255, 1180, 1085, 755
Eksempel 120 (Syntese av Forbindelse nr. 122)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 118 og 2-isopropylanilin, for å oppnå N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4,6-dietoksy-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,07 (6H, m), 1,29 (9H, s), 1,43 (6H, m), 2,71-2,92 (3H, m), 3,86 (3H, brs), 4,54 (4H, m), 4,88 (2H, t, J=6,0Hz), 6,12 (1H, s), 6,54-7,52 (10H, m), 8,35 (2H, m)
IR (KBr)cr<n1>: 2965, 1670, 1590, 1500, 1345, 1255, 1180, 1085, 755
Eksempel 121 (Syntese av Forbindelse nr. 123)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt ved bruk av Forbindelse nr. 119 og 2-isopropylanilin, for å oppnå N-(2-isopropylfenyl)-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4,6-diisopropyl-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksyj-propionamid som et blekgult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,07 (6H, m), 1,30 (9H, s), 1,41 (12H, d, J=6,1Hz), 2,75-2,95 (3H, m), 3,86 (3H, brs), 4,88 (2H, t, J=6,0Hz), 5,52 (2H, sep., J=6,1Hz), 6,05 (1H, s), 6,54-7,46 (10H, m), 8,32 (2H, m)
IR (KBr)crrf1: 2965, 1670, 1620, 1575, 1500, 1345, 1255, 1175, 1105, 755
Eksempel 122 (Syntese av Forbindelse nr. 109)
(1) Til 3-benzyloksy-1 -propanol (1,66 g) løst i aceton (10 mL) ble det tilsatt 2N Jones reagens (10 mL) under isavkjøling, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt og den resulterende blanding vasket med vann. Det organiske lag ble ekstrahert med mettet vandig K2C03 og det vandige lag vasket med etylacetat. Det vaskede materialet ble surgjort med fortynnet HCI, ekstrahert på nytt med etylacetat og deretter vasket med mettet saltvann. Tørking over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrering under redusert trykk, førte til 1,27 g 3-benzyloksypropionsyre som farveløse krystaller.
<1>H-NMR (CDCIa, ppm, TMS): 2,67 (2H, t, J=6,4Hz), 3,75 (2H, t, J=6,4Hz), 4,55 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m)
IR (KBr)cm1: 3430, 3032, 2927, 1716, 1455, 1366, 1235, 1201, 1104, 1072, 739, 698
(2) Oksalylklorid (880 mg) ble tilsatt til en løsning av 3-benzyloksypropionsyre (1,04 g) i benzen (10 mL). Deretter ble dimetylformamid (100 mg) tilsatt. Etter at den resulterende blanding var omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, ble benzenet avdestillert. Azeotropisk destillasjon ble foretatt to ganger ved bruk av benzen (10 mL), hvorpå det resulterende residuum ble løst i tetrahydrofuran (10 mL). Løsningen ble tilsatt 3-metyl-3-oksetanyl-metylalkohol (620 mg) og deretter trietylamin (620 mg). Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble vasket med mettet vandig K2C03, vann, 1N HCI, vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset ved silikagel søylekromatografi (etylacetat-heksan 2:1) for å gi 1,01 g 3-metyl-3-oksetanylmetyl-3-benzyloksypropionat som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,32 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=6,4Hz), 3,77 (2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,36 (2H, d, J=6,1Hz), 4,51 (2H, t, J=6,1Hz), 4,53 (2H, s), 7,24-7,39 (5H, m)
IR (CHCI3)cm-<1>: 3012, 2968, 2878, 1736, 1455, 1379, 1365, 1249, 1183, 1103, 1072, 981, 834
(3) 3-metyl-3-oksetanylmetyl-3-benzyloksypropionat (521 mg) ble løst i diklormetan under argonatmosfære og tilsatt trifluorboran dietyleter ved -15°C. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved -15°C. Trietylamin (280 \ iL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøringen fortsatt i 15 minutter. Deretter ble dietyleter (3 mL) tilsatt. De utfelte krystallene ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering, hvorpå moderluten ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved søylekromatografi på aluminiumoksyd (etylacetat-heksan 1:3) for å gi 385 mg 1-(2-benzyloksyetyl)-4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan som et farveløst faststoff.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 0,79 (3H, s), 2,07 (2H, t, J=7,6Hz), 3,62 (2H, t, J=7,6Hz), 3,88 (6H, s), 4,51 (2H, s), 7,27-7,35 (5H, m)
IR (CHCI3)cm'1 : 3446, 2937, 2881, 1475, 1454, 1371, 1347, 1252, 1192, 1126, 1099, 1052, 1005, 990, 944, 907, 745
(4) Til flytende ammoniakk (35 mL) ble det under argonatmosfære tilsatt en løsning av 1-(2-benzyloksyetyl)-4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (3,54 g) i
vannfritt tetrahydrofuran (8 mL). Metallisk natrium (500 mg) ble deretter tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 3 timer ved -78°C. Etter at ammoniumklorid var tilsatt til reaksjonsblandingen, ble ammoniakken fordampet og tetrahydrofuranet inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter og det resulterende faststoff tilsatt til mettet saltvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet for å gi 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (1,4 g) som en blekgul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 0,82 (3H, s), 1,95 (2H, t, J=5,4Hz), 3,75 (2H, brt, J=5,4Hz), 3,93 (6H, s)
(5) Natriumhydrid (35 mg) ble tilsatt til en løsning av 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (50 mg) i dimetylsulfoksyd (2 mL). Blandingen ble etter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur, tilsatt 4-t-butyl-N-[6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-benzensulfonamid (93 mg). Den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved 70°C. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble mettet vandig sitronsyreløsning (200^L) tilsatt etterfulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og deretter med mettet saltvann.
Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset ved silikagel søylekromatografi (kloroform-metanol 7:1) for å gi 40 mg 3-hydroksy-2-hydroksymetyl-2-metylpropyl-3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]propionat som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3lppm, TMS): 0,75 (3H, s), 1,29 (9H, s), 2,75 (2H, t, J=6,1Hz), 3,44 (2H, d, J=11,0Hz), 3,48 (2H, d, J=11Hz), 3,96 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,81 (2H, t, J=6,1Hz), 6,85 (1H, m), 6,95-7,06 (2H, m), 7,12 (1H, m), 7,37-7,44 (3H, m), 8,37 (2H, d, J=8,1Hz), 9,01 (2H, d, J=4,9Hz)
IR (KBr)crn<1>: 3412, 2965, 1735, 1580, 1560, 1500, 1385, 1255, 1175, 1082, 752, 630, 576
Den således oppnådde Forbindelse nr. 109 ble tilsatt til HCI-aceton og omrørt for å gi Forbindelse nr. 3.
Eksempel 123 (Syntese av Forbindelse nr. 118)
(1) Propandiol (532 mg) ble løst i vannfritt dimetylformamid (5 mL) under argonatmosfære og den resulterende løsningen tilsatt natriumhydrid (50% dispersjon i olje) (21 mg) ved romtemperatur.
En løsning av 4-t-butyl-N-[6-klor-2-(4,6-dimetoksy-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]-benzensulfonamid (409 mg) i vannfritt dimetylformamid (2,4 mL) ble dråpevis tlsatt til den ovenfor oppnådde blanding under avkjøling på is. Den resulterende blanding ble omrørt i 3,5 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i kald 1N HCI og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel søylekromatografi (kloroform-metanol = 20/1) for å gi 4-t-butyl-N-[2-(4,6-di(3-hydroksypropyloksy)-2-pyrimidinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]-benzensulfonamid (250 mg) som en farveløs olje.
(2) Til en løsning av vannfri etanol (0,0246 mL) i vannfritt dimetylformamid (1 mL) ble det under argonatmosfære tilsatt natriumhydrid (50% dispersjon i olje)
(6 mg) ved romtemperatur. En løsning av 4-t-butyl-N-[2-(4,6-di(3-hydroksypropyloksy)-2-pyrimidinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (15 mg) i vannfritt dimetylformamid (0,7 mL) ble dråpevis tilsatt til blandingen ovenfor under avkjøling på is. Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble helt over i kald 1N HCI og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel preparativ tynnskiktkromatografi (kloroform/metanol = 15/1) for å gi 4-t-butyl-N-[2-(4,6-dietoksy-2-pyrimidinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyljbenzensulfonamid (8 mg) som en farveløs olje. (3) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[2-(4,6-dietoksy-2-pyrimidinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (19 mg), for å oppnå 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4,6-dietoksy-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksyjpropionsyre (9,1 mg) som en farveløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,45 (6H, t, J=7,0Hz), 2,76 (2H, t, J=6,3Hz), 3,87 (3H, s), 4,56 (4H, q, J=7,0Hz), 4,73 (2H, t, J=6,3Hz), 6,12 (1H, s), 6,73-7,07 (4H, m), 7,38 (2H, d, J=8,9Hz), 8,07-8,28 (2H, br)
IR (CHCI3)cm'<1>: 3520, 3373, 3201, 2967, 1719, 1619, 1592, 1576
Eksempel 124 (Syntese av Forbindelse nr. 119)
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 123 ble gjentatt ved bruk av 4-t-butyl-N-[2-(4,6-di(3-hydroksypropyloksy)-2-pyrimidinyl)-6-(3-hydroksypropyloksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyl]-benzensulfonamid og isopropylalkohol, for å oppnå 3-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-2-(4,6-diisopropyloksy-2-pyrimidinyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-4-pyrimidinyloksy]propionsyre (23 mg) som en blekgul olje.<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,35 (9H, s), 1,47 (12H, d, J=6,3Hz), 2,84 (2H, t, J=6,0Hz), 3,92 (3H, s), 4,79 (2H, t, J=6,0Hz), 5,51-5,65 (2H, m), 6,11 (1H, s), 6,76-7,12 (4H, m), 7,43 (2H, d, J=8,5Hz), 8,04-8,28 (2H, br)
IR (CHCI3)cm"1: 3516, 3367, 2968, 1719, 1619, 1591, 1575
Eksempel 125 (Syntese av Forbindelse nr. 125)
(1) Forbindelse nr. 2 (135 mg) og N.O-dimetylhydroksyamin HCI (93 mg) ble løst i DMF (3 mL). Trietylamin (0,30 mL) og 50% propanfosfonsyre-anhydrid i etylacetat (0,12 mL) ble tilsatt under avkjøling på is. Blandingen ble omrørt i 1 time under avkjøling på is og deretter over natten ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat og vasket med 1N HCI, mettet vandig NaHC03, vann og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi 111 mg N-metyl-N-metoksy-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]acetamid (utbytte 79%) som et farveløst pulver. (2) N-metyl-N-metoksy-[6-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-metoksyfenyl)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloksy]acetamid (36 mg) ble løst i vannfritt THF (2 mL) under argonatmosfære. Løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av (0,079 mL) 3N metylmagnesiumbromid i eter ved -30°. Blandingen ble omrørt ved -30°C i 20 minutter.
Mettet ammoniakkvann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med 2N HCI og ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk.
Residuet ble renset ved silikagel preparativ tynnskiktkromatografi (kloroform/etylalkohol = 5/1) for å gi 4-t-butyl-N-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(2-oksopropyloksy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid (16 mg) som et blekgult pulver (utbytte 47%).
<1>H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,12 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,84-7,16 (4H, m), 7,40-7,45 (3H, m), 8,38 (2H, brs), 8,99 (2H, d, J=4,8Hz)
IR (CHCtøcrrf1: 3371, 3198, 2968, 1739, 1580, 1559, 1499, 1470
Testeksempel 1
Inhibering av endotelin-binding
Fremstilling av reseptormembran-prøver (ETA) fra glatt muskulatur av torakal-orta fra svin: Torakal-orta fra svin ble skilt fra fettvevet og det uttatte endotel finhakket med gasbind og deretter homogenisert i 3 ganger volumet med Tris-HCI-buffer (pH 7,4)
(buffer A) inneholdende 0,25 M sukrose, 3 mM etylendiamintetraeddiksyre, 5 ng/mL aprotinin, 10 |xg/mL pepstatin A, 10 ng/mL leupeptin og 0,1 \ iM p-amidinofenyl-metansulfonylfluorid. Etter sentrifugering i 30 minutter ved 1000 x g, ble supernatanten sentrifugert videre i 30 minutter ved 100.000 x g. Pelletene ble suspendert i buffer A og sentrifugert på nytt i 30 minutter ved 100.000 x g. Pelletene ble suspendert i buffer A og suspensjonen oppbevart ved -80°C.
<125>l-endotelin-1 bindingsbestemmelse:
Den således oppnådde membranprøve (1 \ iL) ble inkubert sammen med<125>l-endotelin-1 (2 x 10"<11>M) og forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene, i 2 timer ved 25°C i et totalvolum på 250 50 mM Tris-HCI-buffer (pH 7,4) inneholdende 0,5% bovint serumalbumin. Inkubasjonsblandingen ble filtrert ved bruk av HVPP-filtere (porestørrelse 0,45 nm, Millipore-produkt). Filterne ble vasket fire ganger med kald buffer A og deretter tellet i en gammastråle-teller (Aroka Autowell Gamma System ARC-251).
Fremstilling av reseptormembran-prøve (ETB) fra rottehjerne og bestemmelse av<125>l-endotelin-1: Hjernevev fra rotte ble finhakket og en råprøve av reseptormembran fremstillet på lignende måte som ovenfor for torakal-orta fra svin. Også<125>l-endotelin-bestemmelsen ble foretatt på samme måte som ovenfor.
Resultatene av de således foretatte bestemmelser av inhibering av endotelin-binding for hver av de to reseptorene er vist i Tabell 10.
Testeksempel 2
1) ETA-reseptor-antagoniserende virkning
Torakal-orta ble tatt ut fra en SD-hannrotte, og ringformede prøver av aorta med en bredde på 3 mm ble fremstillet. Hver ring ble under et statisk strekk på 2 g, opphengt i et organbad fylt med en 37°C Krebs-Henseleit-løsning (NaC1118,4 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 2,5 mM, MgS041,2 mM, KH2P04 1,2 mM, NaHC0325,0 mM, glukose 10,0 mM) luftet med en gassblanding av 95% 02og 5% C02. Blodkarprøven ble behandlet i 20 minutter ved bruk av enten 10"<7->10"<5>M Forbindelse nr. 92 eller et løsningsmiddel for denne. Endotelin-1 løst i saltvann inneholdende 0,1% bovint serumalbumin, ble deretter tilsatt på kumulativ måte og den isometriske kontraksjon registrert i området 1 til 100 ng/mL (4 x 10'<9>til 4 x lO^M) endotelin, for å undersøke forbindelsenes effekt. Fig. 1 viser kontraksjonsresponser (%) normalisert i forhold til kontraksjonsresponsen oppnådd ved anvendelse av 80 mM KCI.
2) ETs-reseptor-antagoniserende virkning
Lungearterien fra en NZW-hannkanin ble tatt ut og hver arterieprøve fremstillet som beskrevet ovenfor, ble hengt opp i et organbad på lignende måte som ovenfor under påføring av et statisk strekk på 1 g. Prøven ble forbehandlet i 30 minutter med enten 3 x 10"<*->3 x 10'<7>M Forbindelse nr. 68 eller et løsningsmiddel for denne. Deretter ble sarafotoxin (SRTX) S6c, som er en selektiv agonist for ETB-reseptorer, tilsatt på kumulativ måte og de isometriske kontraksjonene observert i området 10"12til 3 x 10"<7>M sarafotoxin S6c, for derved å undersøke forbindelsenes virkninger. Fig. 2 viser kontraksjonsresponser (%) normalisert i forhold til kontraksjonsresponsen oppnådd ved anvendelse av 60 mM KCI.
De ovenfor beskrevne forsøk viste at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser bemerkelsesverdig antagoniserende virkning på EtA- og ETB-reseptorer som finnes i blodkar-prøver.
Industriell anvendbarhet
De nye pyrimidin-derivatene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser sterk bindings-inhiberende virkning overfor endotelin som har sterk vasokonstriktiv virkning og celleproliferativ virkning. Forbindelsene er derfor effektive som legemidler for forskjellige endotelin-relaterte sykdommer og forstyrrelser, inklusivt hjertesykdommer, så som ischemisk hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, arytmier og ustabil angina; luftveissykdommer så som astma; hypertoni så som pulmonal hypertensjon, renal hypertensjon og hypertensjon som ledsager organ-transplantasjon; kretsløpssykdommer som subarachnoidalblødning og vasospasme; nyresykdommer, så som akutt og kronisk nyresvikt; diabetes, hyperlipemi og andre sykdommer som ledsages av vaskulær lesjon; arteriosklerose; leversykdommer som alkohol-induserte leverforstyrrelser; gastrointestinale forstyrrelser, som f.eks. av maveslimhinnen; bensykdommer; prostatahypertrofi; urinveissykdommer; cancer; og hudsykdommer samtidig med proliferasjon av melanocytter.
1. Pyrimidin-derivat,karakterisert vedved følgende formel (1), eller et sdt av dette derivat:
[hvor R<1>utgjør en lavere alkylgruppe; hver av R<2>og R3, som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksylgruppe; hver av R4 og R<5>, som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R<8>utgjør en lavere alkylgruppe, -OR<7>, eller -NR<8>R<9>; og n er et tall fra 0 til og med 3 (hvor R7 utgjør et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha en substituent, eller en aralkylgruppe som kan ha en substituent; og hver av R<8>og R<9>, som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan ha en substituent, en lavere alkenylgruppe som kan ha en substituent, en arylgruppe som kan ha en substituent, en aralkylgruppe som kan ha en substituent, en aminogruppe som kan ha en substituent, en heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en heterocyklisk alkylgruppe som kan ha en substituent, eller R<8>og R<9>kan være bundet til hverandre slik at de sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner en 5- til 7-leddet ring)].

Claims (1)

  1. 2. Pyrimidin-derivat ifølge krav 1, eller et salt av derivatet, karakterisert ved at R <1> er en isopropylgruppe eller en tert-butylgruppe.
    3. Medikament, karakterisert ved at det som virkestoff inneholder et pyrimidin-derivat ifølge krav 1 eller 2, eller et salt av derivatet.
    4. Medikament ifølge krav 3, karakterisert ved at det er anvendelig til forebyggelse eller behandling av en sykdom indusert av endotelin.
    5. Medikament ifølge krav 4, karakterisert ved at sykdommen indusert av endotelin er en kretsløpssykdom.
    6. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den inneholder et pyrimidin-derivat ifølge krav 1 eller 2, eller et salt av derivatet, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
    7. Anvendelse av et pyrimidin-derivat ifølge krav 1 eller 2, eller et salt av derivatet, som legemiddel.
    8. Anvendelse som beskrevet i krav 7, til forebyggelse eller behandling av en sykdom indusert av endotelin.
    9. Anvendelse som beskrevet i krav 8, hvor den sykdom som induseres av endotelin, er en kretsløpssykdom.
    10. Fremgangsmåte for behandling av en sykdom indusert av endotelin, karakterisert ved administrering av en effektiv mengde av et pyrimidin-derivat ifølge krav 1 eller 2, eller et salt av derivatet.
NO973001A 1994-12-28 1997-06-27 Pyrimidin-derivater NO973001L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32732994 1994-12-28
JP16945495 1995-07-05
PCT/JP1995/002605 WO1996020177A1 (fr) 1994-12-28 1995-12-19 Derives pyrimidiniques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO973001D0 NO973001D0 (no) 1997-06-27
NO973001L true NO973001L (no) 1997-08-27

Family

ID=26492784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO973001A NO973001L (no) 1994-12-28 1997-06-27 Pyrimidin-derivater

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6008224A (no)
EP (1) EP0801062B1 (no)
CN (1) CN1171785A (no)
AT (1) ATE238285T1 (no)
CA (1) CA2207100C (no)
DE (1) DE69530516T2 (no)
ES (1) ES2196090T3 (no)
FI (1) FI972795A (no)
HU (1) HUT77534A (no)
NO (1) NO973001L (no)
PT (1) PT801062E (no)
WO (1) WO1996020177A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU703892B2 (en) * 1995-09-06 1999-04-01 Kowa Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
US7566452B1 (en) * 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
ES2255973T3 (es) * 2000-01-25 2006-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparacion de sulfonamidas.
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
WO2020036982A1 (en) 2018-08-14 2020-02-20 Tosk, Inc. Methods and compositions for treating mucositis
US11446303B2 (en) * 2019-06-21 2022-09-20 Tosk, Inc. Uridine phosphorylase (UPase) inhibitors for treatment of liver conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU703892B2 (en) 1995-09-06 1999-04-01 Kowa Co., Ltd. Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6008224A (en) 1999-12-28
ES2196090T3 (es) 2003-12-16
AU4190096A (en) 1996-07-19
NO973001D0 (no) 1997-06-27
CA2207100C (en) 2008-02-19
HUT77534A (hu) 1998-05-28
AU696216B2 (en) 1998-09-03
WO1996020177A1 (fr) 1996-07-04
FI972795A0 (fi) 1997-06-27
DE69530516T2 (de) 2003-12-24
DE69530516D1 (de) 2003-05-28
US6337334B1 (en) 2002-01-08
CA2207100A1 (en) 1996-07-04
FI972795A (fi) 1997-06-27
EP0801062B1 (en) 2003-04-23
EP0801062A1 (en) 1997-10-15
ATE238285T1 (de) 2003-05-15
CN1171785A (zh) 1998-01-28
EP0801062A4 (en) 1998-04-29
PT801062E (pt) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003297398B2 (en) Asthma and allergic inflammation modulators
AU2003276802B2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase
AU2006335967B2 (en) Novel heterocycles
US20070082912A1 (en) Pyrrole compounds for the treatment of prostaglandine mediated diseases
JPH11512399A (ja) ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
JPH10509182A (ja) 新規なスルホンアミド類
TW200911245A (en) Pyridone derivatives
EP1542978B1 (en) Novel bio-active molecules
US20060247261A1 (en) Pyrimidine compounds
US6337334B1 (en) Pyrimidine derivatives
JP2790926B2 (ja) スルホンアミド誘導体
AU2009208712A1 (en) Novel heterocycles
US7365069B2 (en) Pyrimidone derivatives
MXPA01012036A (es) Derivados de catecol hidrazona su proceso de preparacion y composicion farmaceuticamente que los contiene.
JP3734870B2 (ja) ピリミジン誘導体及びこれを含有する医薬
JP3728028B2 (ja) ピリミジン誘導体
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití