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CN100406007C - 哮喘和过敏性炎症调节剂 - Google Patents

哮喘和过敏性炎症调节剂 Download PDF

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CN100406007C
CN100406007C CNB2003801097235A CN200380109723A CN100406007C CN 100406007 C CN100406007 C CN 100406007C CN B2003801097235 A CNB2003801097235 A CN B2003801097235A CN 200380109723 A CN200380109723 A CN 200380109723A CN 100406007 C CN100406007 C CN 100406007C
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Abstract

提供用于治疗与炎性和免疫相关的疾病和病症的化合物、药物组合物和方法。具体地，本发明提供调节涉及特应性疾病、炎性疾病和癌的蛋白的功能和/或表达的化合物。所述化合物是羧酸衍生物。

Description

哮喘和过敏性炎症调节剂
本申请要求2002年12月20日提交的美国临时申请号60/435,366的35U.S.C§119的权益，其内容通过引用全文结合到本申请中。
发明背景
G-蛋白偶联受体在包括涉及宿主防御机制的那些的各种信号传导过程中起重要作用。已经将对传染性疾病、创伤、肿瘤和器官移植及疾病和病症例如哮喘、变态反应、类风湿性关节炎和肿瘤中的免疫应答与GPCR调节相联系。过强的或误导的免疫应答引起许多炎性疾病和过敏性疾病，这些疾病未得到医治会导致组织或器官损伤、疼痛和/或功能丧失。组织炎症与这类疾病的发病机理密切相关，最具特征的这些疾病有哮喘和变应性疾病。引起气管炎症和反应过度(hyperreactivity)的机理与在其它组织例如皮肤和肠道引起过敏性炎症的机理相似。
前列腺素是脂衍生的炎症介质，它从外周血液中补充巨噬细胞、T细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和中性粒细胞到损伤或发炎的组织中。而且，取决于靶细胞类型，前列腺素可在响应细胞内诱发或抑制细胞内的Ca2+的流动、cAMP生成、血小板聚集、白细胞聚集、T细胞增生、淋巴细胞迁移和Th2细胞趋化性、IL-1a和IL-2分泌和血管和非血管平滑肌收缩。前列腺素已与发热、各种变态反应疾病、血管和非血管平滑肌松驰、疼痛感觉、睡眠、血小板聚集和增殖过程相关。前列腺素通过与特异性GPCRs相互影响发挥其作用。
关于免疫学问题，前列腺素D2(PGD2)是被活化的肥大细胞释放的主要的炎性介质，它往往仅发现于皮肤表面、粘膜和血管(Lewis等(1982)J.Immunol.129：1627-1631)。在哮喘和变应性反应期间，PGD2被大量释放。在小鼠哮喘模型中完全确定了PGD2在过敏性炎症的开始和维持中的作用。例如，已表明，小鼠哮喘模型中，由PGD2合酶体内生成过量的PGD2加重气管的炎症(Fujitani等(2002)J.Immunol.168：443-449)。
已经鉴别称为DP的PGD2-选择性受体(Boie等(1995)J.Biol.Chem.270：18910-18916)。在人体中，DP表达于平滑肌、血小板、小肠和脑中，它在肺上皮中的表达被变应性问题诱发。受体活化诱发cAMP生成和细胞内Ca2+的流动，并被认为抑制血小板聚集和细胞迁移并诱发各种平滑肌松驰。DP主要与Gαs蛋白偶联。
有意义的是，在OVA诱发的哮喘模型中，DP-/-小鼠表现出减少的哮喘症状，例如，减少嗜酸性细胞和淋巴细胞在BAL液体中的细胞浸润，减少BAL液体中的Th2细胞因子水平和减少对乙酰胆碱的气管的过度反应(Matsuoka等(2002)Science 287：2013-2019)。在野生型小鼠中所观察到的人哮喘特有的肺组织和气管上皮细胞粘膜分泌物中的增加的细胞浸润在DP-缺乏小鼠中未观察到。
最近，已鉴定其它PGD2-选择性受体，所述受体表达于Th2细胞，被称为化学吸引剂的受体同系分子或CRTH2(Hirai等(2001)J.Exp.Med.193(2)：255-261)。所述受体先前被称作GPR44或DL1R。在外周血液T淋巴细胞中，人CRTH2被选择性地表达于Th2细胞，而高度表达于与过敏性炎症相关的细胞类型例如嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和Th2细胞。已表明，CRTH2活化诱发细胞内Ca2+流动和Th2细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性的细胞浸润。
蛋白序列分析表明，CRTH2与DP无明显同源性，但与N-甲酰基肽受体(FPR)亚家族的成员有关(Nagata等(1999)J.Immunol.162：1278-1286)。与DP不同，已表明CRTH2主要与Gαi蛋白偶联。
这些观察表明，CRTH2和DP可以独立地行使调节过敏性炎症的作用。
世界范围内的哮喘、变应性疾病和免疫性疾病的发病率的增加强调需要新疗法以有效治疗或预防这些疾病。发现调节CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体例如DP的小分子，对由CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体例如DP诱发的生理过程的研究，以及对用于哮喘、变应性疾病和其它免疫性疾病的治疗药物的开发是有用的。本文描述表现出这类所需活性的新化合物。
发明概述
本发明提供用于治疗或预防与炎症过程相关的病症和疾病的化合物、药物组合物和方法。具体说来，本发明提供用于治疗或预防哮喘、变应性疾病、炎性疾病、癌症和病毒感染的化合物、药物组合物和方法。
本发明化合物具有通式(I)：
Figure C20038010972300081
其中
A1为C(R3)或N；
A2为C(R6)或N；
当A1为C(R3)和A2为C(R6)时，D1选自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；
当A1或A2为N时，D1为C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；
W是选自单键、芳环、杂芳环、环(C3-C8)烷基环和杂环(C3-C8)烷基环的二价基团；
任选地，W与A2结合形成含0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；
X是选自-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二价健；
Y是选自单键、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亚烷基、杂(C2-C4)亚烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二价键；
任选地，X和Y结合形成含0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；
Z选自-CO2R12、-C(O)NR12R13和杂芳基；
L是选自单键、(C1-C6)亚烷基和(C2-C4)杂亚烷基的二价键；
R2选自氢、-OR’、(C1-C8)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基和芳基(C1-C4)烷基；
R3、R4、R5和R6独立选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；
R7选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；
Ra和Rb独立选自氢、(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；
任选地，Ra和Rb结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元螺环；
R8、R10和R11独立选自氢、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；
R9选自(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；
任选地，R8或R9与W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5- 6-、7-或8-元稠环；
任选地，Ra、Rb、R8或R9与Y结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；
R12和R13独立选自氢、(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基；
任选地，R12和R13与它们所连接的氮原子结合形成含有0-2个选自N、O和S的另外杂原子的5-、6-或7-元环；
R’、R”和R”’各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、环(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
任选地，当R’和R”连着相同氮原子时，R’和R”可结合形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元环；
各下标k为0、1或2；和
下标m为0、1、2或3；
前提是，当
A1为C(R3)，D1为C(R4)＝C(R5)；
W为苯环，
X为-O-或-S-；和
-Y-R2为-NHSO2-杂环(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-杂芳基时；
A2不0是C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)。
除非另有说明，上式所提供的化合物打算包括其药学上可接受的盐和前药。
本发明也提供含有式I化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明也提供治疗或预防炎性疾病、免疫性疾病、哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹的方法，它包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物。
本发明也提供治疗或预防由Th2细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、血小板、朗格罕氏细胞、树状细胞或肥大细胞介导、调节或影响的病症或疾病的方法，它包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物。
本发明也提供治疗或预防由PGD2及其代谢物例如13，14-二氢-15-酮基-PGD2和15-脱氧-Δ12，14-PGD2介导、调节或影响的病症或疾病的方法，它包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗或预防对CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体例如DP的调节有反应的病症或疾病的方法，它包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物。
本发明也提供治疗或预防由CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体例如DP介导的病症或疾病的方法，它包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供调节CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体例如DP的方法，它包括使细胞与式I化合物接触。
本领域的技术人员从下面的说明和权利要求书将容易明白本发明的其它目的、特点和优点。
发明详述
缩写和定义
除非另有说明，本文所用缩写为常用的。
本文所用的术语“治疗”、“治疗的”和“处理”，指包括缓解或消除疾病和/或其伴随的症状和缓解或根除所述疾病本身的病因。
本文所用的术语“预防”、“防止”和“阻止”，指延迟或预防疾病和/或其伴随的症状的发生，防止患者患上疾病或降低患者患病的风险。
术语“治疗有效量”指会诱发组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的所述化合物的量，它正被研究者、兽医、医生或其它临床医生探求。术语“治疗有效量”包括给药时足以预防要治疗的病症或疾病的一种或多种症状的发展或在某种程度上缓解所述症状的化合物的量。治疗有效量会随所述化合物、疾病及其严重性和要治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“患者”在此定义为包括动物例如哺乳动物，包括但不限于，灵长目动物(例如，人)、母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，所述患者为人。
用于本文的术语“CRTH2”指CRTH2蛋白(RefSeq Accession No.(登记号)NP_007469)或其变体，它能在体外或体内诱发对PGD2的细胞反应。CRTH2变体包括基本与天然CRTH2同源的蛋白，即，具有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，CRTH2衍生物、同系物和片断)。CRTH2变体的氨基酸序列优选与天然CRTH2有至少约80％的同一性，更优选至少约90％的同一性，最优选至少约95％的同一性。
本文所用的术语“其它PGD2受体”“另一个PGD2受体”等，指不同于CRTH2或其变体的前列腺素类受体蛋白，它能在体外或体内诱发对PGD2的细胞反应。PGD2可选择另一种PGD2受体，例如DP(RefSeq Accession No.NP_000944)，或另一个或更多的其它前列腺素类(例如，EP1、EP2、EP3和EP4、FP、IP和TP)。其它PGD2受体变体包括不同于CRTH2的、基本同源于相应天然前列腺素类受体的蛋白，即具有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，另一种PGD2受体的衍生物、同系物和片断)。其它PGD2受体变体的氨基酸序列优选与相应的其它天然PGD2受体有至少约80％的同一性，更优选至少约90％的同一性，最优选至少约95％的同一性。优选地，另一种PGD2受体是DP。
用于本文的术语“DP”指DP蛋白(RefSeq Accession No.NP_000944)或其变体，它能在体外或体内诱发对PGD2的细胞反应。DP变体包括基本与天然DP同源的蛋白，即具有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，DP衍生物、同系物和片断)。DP变体的氨基酸序列优选与天然DP有至少约80％的同一性，更优选至少约90％的同一性，最优选至少约95％的同一性。
术语“调节”、“调整”等指化合物增加或减少CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体例如DP的功能和/或表达的能力，其中这样的功能可包括转录调节活性和/或蛋白结合。调节可发生于体外或体内。本文所述的调节包括与CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体相关的功能或特性的直接或间接地抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激动或部分激动，和/或CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的表达的直接或间接地上调或下调。在优选实施方案中，所述调节是直接的。抑制剂或拮抗剂是例如要部分或完全阻断刺激，减少、预防、抑制、延缓激活，灭活，脱敏或下调信号转导的化合物。活化剂或激动剂是要刺激、增加、开放、激活、促进、增强活化、激活、敏化或上调信号转导的化合物。化合物抑制CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的功能的能力可在生物化学试验例如结合试验或基于细胞的试验例如瞬时转染试验中得到证实。
术语“CRTH2-调节量”指在任何一种本文所述或熟练技术人员所知的基于细胞的试验、生化试验或动物模型中产生希望的作用所需的化合物的量。一般说来，在报告基因细胞基试验中，化合物的CRTH2-调节量至少为显示EC50的量(相对于未处理的对照组)。
本文所用的术语“CRTH2-反应的病症或疾病”、“对CRTH2有反应的病症或疾病”和相关术语及短语指，与不适当的例如低于或高于正常的CRTH2活性和对CRTH2调节至少部分有反应或受其影响(例如CRTH2拮抗剂或激动剂引起患者至少是部分患者的某些改善)有关的病症或疾病。由于正常不表达CRTH2的细胞中的CRTH2表达，增加CRTH2表达或细胞内的激活程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少CRTH2表达，可产生不适当的CRTH2功能活性。与CRTH2相关的病症或疾病可包括CRTH2-介导的病症或疾病。
用于本文的短语“CRTH2-介导的病症或疾病”、“由CRTH2介导的病症或疾病”和相关短语和术语指，以不适当的例如低于或高于正常的CRTH2活性为特征的病症或疾病。由于通常不表达CRTH2的细胞中的CRTH2表达，增加CRTH2表达或细胞内的激活程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少CRTH2表达，可产生不适当的CRTH2功能活性。CRTH2介导的病症或疾病可由不适当的CRTH2功能活性完全或部分介导。然而，CRTH2-介导的病症或疾病为其中CRTH2的调节对初始的病症或疾病产生某些作用的病症或疾病(例如CRTH2拮抗剂或激动剂导致患者，至少部分患者的某些改善)。
术语“PGD2受体调节量”和相关术语和短语，指在任何一种本文所述或熟练技术人员所知的基于细胞的试验、生化试验或动物模型中产生希望作用所需的化合物的量。一般说来，在报告基因细胞基试验中，化合物的PGD2受体-调节量至少为显示EC50的量(相对于未处理的对照组)。
用于本文的术语“对另一种PGD2受体有反应的病症或疾病”和相关术语和短语，指与不适当的例如低于或高于正常的另一种PGD2受体活性有关的和对另一种PGD2受体调节至少有部分反应或受其影响(例如另一种PGD2受体拮抗剂或激动剂导致患者，至少部分康复患者的某些改善)的病症或疾病。由于通常不表达所述受体的细胞中的另一种PGD2受体表达，增加另一种PGD2受体表达或细胞内的激活程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少另一种PGD2受体的表达，可产生不适当的另一种PGD2受体功能活性。与另一种PGD2受体有关的病症或疾病可包括被另一种PGD2受体介导的病症或疾病。
用于本文的短语“由另一种PGD2受体介导的病症和疾病”和相关短语和术语，指以不适当的例如低于或高于正常的另一种PGD2受体活性为特征的病症或疾病。由于通常不表达所述受体的细胞中的另一种PGD2受体表达，增加另一种PGD2受体的表达或细胞内的激活程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少另一种PGD2受体表达，可产生不适当的另一种PGD2受体功能活性。另一种PGD2受体介导的病症或疾病可被不适当的另一种PGD2受体功能活性完全或部分介导。然而，另一种PGD2受体介导的病症或疾病为其中另一种PGD2受体的调节对初始的病症或疾病产生某些作用(例如另一种PGD2受体拮抗剂或激动剂导致患者，至少是部分患者的某些改善)的病症或疾病。
术语“DP-调节量”指在任何一种本文所述或熟练技术人员所知的基于细胞的试验、生化试验或动物模型中产生希望作用所需的化合物的量。一般说来，在报告基因基于细胞的试验中，化合物的DP-调节量至少为表现EC50的量(相对于未处理的对照组)。
本文所用的术语“DP-反应的病症或疾病”、“对DP有反应的病症或疾病”和相关术语及短语，指与不适当的例如低于或高于正常的DP活性和对DP调节至少有部分反应或受其影响(例如DP拮抗剂或激动剂导致患者，至少是部分患者的某些改善)有关的病症或疾病。由于通常不表达DP的细胞中的DP表达，增加DP表达或细胞内的激活程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少DP表达，可产生不适当的DP功能活性。与DP相关的病症或疾病可包括DP-介导的病症或疾病。
用于本文的短语“DP-介导的病症或疾病”、“由DP介导的病症或疾病”和相关短语和术语，指以不适当的例如低于或高于正常的DP活性为特征的病症或疾病。由于通常不表达DP的细胞中的DP表达，增加DP表达或细胞内的激活程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少DP表达，可产生不适当的DP功能活性。DP介导的病症或疾病可被不适当的DP功能活性完全或部分介导。然而，DP-介导的病症或疾病为其中DP调节对初始的病症或疾病产生某些作用(例如DP拮抗剂或激动剂导致患者，至少是部分患者的某些改善)的病症或疾病。
术语“烷基”，本身或作为另一取代基的部分，除非另有说明，指完全饱和的、具有指定碳原子数(即，C1-C8指1-8个碳原子)的直链或支链或环烃基或它们的组合。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。
术语“链烯基”，本身或作为另一取代基的一部分，指可为单-或多不饱和的、有指定碳原子数(即，C2-C8指2-8个碳原子)和一个或多个双键的直链或支链或环烃基或它们的组合。链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)和它们的更高级的同系物和异构体。
术语“炔基”，本身或作为另一取代基的一部分，指可为单-或多不饱和的、有指定碳原子数(即，C2-C8指2-8个碳原子)和一个或更多个三键的直链或支链烃基或它们的组合。炔基的实例包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和它们的更高级的同系物和异构体。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分，指衍生自烷基的二价基团，以-CH2CH2CH2CH2-为例说明。一般说来，烷基(或亚烷基)含有1-24个碳原子，本发明优选有10个或更少碳原子的那些。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链更短的烷基或亚烷基，一般有8个或更少碳原子。
以其常规意义使用的术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)，指分别通过氧原子、氨基或硫原子连在所述分子的其余部分的那些烷基。同样地，术语二烷基氨基指连有两个可相同或不同的烷基的氨基。
术语“杂烷基”，本身或与另一术语结合，除非另有说明，指稳定的直链、支链或环烃基或它们的组合，它由确定数量的碳原子和1-3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中的氮和硫原子可任选被氧化，和所述氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可在所述杂烷基的任何内部位置被取代。杂原子Si可在所述杂烷基的任何内部位置被取代，包括所述烷基与所述分子的其余部分相连的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。不超过两个杂原子可相连，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。当前缀例如(C2-C8)用于指杂烷基时，碳原子数(2-8，本例中)也包括杂原子。例如，C2-杂烷基包括，例如，-CH2OH(一个碳原子和一个代替碳原子的杂原子)和-CH2SH。术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分，指衍生自杂烷基的二价基团，以-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-为例说明。对杂亚烷基，杂原子也可占据所述链的一个或两个终端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)。进一步地，对亚烷基和杂亚烷基连接基团，不表示所述连接基团的取向。
术语“环烷基”和“杂环烷基”，自身或与其它术语结合，除非另有说明，各自表示“烷基”和“杂烷基”的环状变型。因此，术语“环烷基”和“杂环烷基”打算各自包括在术语“烷基”和“杂烷基”中。而且，对杂环烷基，杂原子可占据所述杂环与所述分子的其余部分相连的位置。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”，本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语例如“卤代烷基”包括用可相同或不同的、其数量在1至(2m’+1)之间的卤原子取代的烷基，其中的m’是烷基中总碳原子数。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟代乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基等。因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(被一个卤原子取代的烷基)和多卤代烷基(被2至(2m’+1)个卤原子取代的烷基)。除非另有说明，术语“全卤代烷基”指被(2m’+1)个卤原子取代的烷基，其中m’是所述烷基中的碳原子的总数。例如，术语“全卤代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、五氯代乙基、1，1，1-三氟代-2-溴代-2-氯代乙基等。
除非另有说明，术语“芳基”指多不饱和的、典型芳香族的、可为单环或稠合在一起或共价连接的多环(不超过三个环)的烃取代基。术语“杂芳基”指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中的氮和硫原子任选被氧化，和氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子与所述分子的其余部分相连。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。
优选地，术语“芳基”指未取代或取代的苯基或萘基。优选地，术语“杂芳基”指未取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。
为简便起见，术语“芳基”用于与其它术语(例如芳氧基、芳硫基氧基、芳烷基)结合时，包括上述的芳基和杂芳基。因此，术语“芳基烷基”包括其中芳基连着烷基的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亚甲基)已经被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
除非另有说明，上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”“芳基”和“杂芳基”)各自包括所述基团的取代和未取代形式。各种类型的基团的优选的取代基提供如下。
烷基和杂烷基(及称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可为各种选自下列的基团：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR’-SO2NR”R”’、-NR”CO2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR”SO2R、-CN和-NO2，取代基数量在0-3之间，特别优选这些基团具有0、1或2个取代基。R’、R”和R”’各独立表示氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(C1-C4)烷基。当R’和R”连着相同氮原子时，它们可与所述氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。一般说来，烷基或杂烷基会有0-3个取代基，本发明优选有2个或更少取代基的那些基团。更优选地，烷基或杂烷基为未取代或单取代的。最优选地，烷基或杂烷基为未取代的。从取代基的上述讨论中，本领域的技术人员会理解术语“烷基”包括例如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)。
所述烷基和杂烷基的优选取代基选自：-OR’、＝O、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”CO2R’、-NR’-SO2NR”R”’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR”SO2R、-CN和-NO2，其中R’和R”定义如上。更优选的取代基选自：-OR’、＝O、-NR’R”、卤素、-OC(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”CO2R’、-NR’-SO2NR”R”’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR”SO2R、-CN和-NO2。
同样地，所述芳基和杂芳基的取代基是各种各样的，并选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，取代基数量为0至所述芳环系统上可打开的价(open valences)的总数；其中的R’、R”和R”’独立选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代芳基和杂芳基、(未取代芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
所述芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U独立为-NH-、-O-、-CH2-或单键，q为0-2的整数。此外，所述芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)r-B-取代基取代，其中A和B独立为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r为1-3的整数。这样形成的新环的一个单键可任选被双键取代。此外，所述芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-取代基取代，其中s和t独立为0-3的整数，X为-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。另外，R’定义如上。
用于本文的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”包括所述活性化合物的盐，它们取决于在本文所述化合物中发现的具体取代基，用相对无毒酸或碱制备。当本发明化合物含有相对酸性的官能度，可通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需碱(有或无适用的惰性溶剂)接触得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能度时，可通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需酸(有或无适用的惰性溶剂)接触得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸加成盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。氨基酸盐例如精氨酸盐等和有机酸例如葡糖醛酸和半乳糖醛酸等的盐(例如，参见Berge等(1977)J.Pharm.Sci.66：1-19)也包括在内。含碱性和酸性官能度的本发明的某些具体化合物允许所述化合物转化为碱或酸加成盐。
可用碱或酸接触所述盐并用常规方法分离所述母体化合物，再生成所述化合物的中性形式。在某些物理性能例如在极性溶剂中的溶解性方面，所述化合物的母体形式区别于其各种盐形式，然而，针对本发明的目的而言，所述化合物的盐形式等同于其母体形式。
除了盐形式外，本发明还提供呈前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理学条件下易于经历化学变化而提供本发明化合物的那些化合物。而且，在来自体内的环境中，可通过化学或生物化学方法使前药转化为本发明的化合物。例如，当与适用的酶或化学试剂一起放置在经皮贴剂贮库中时，前药会缓慢地转化为本发明的化合物。前药往往有用，因为在某些情况下，它们比其母体药物更易于给药。例如，经口服给药它们可以是可生物利用的，而其母体药物则不能。所述前药在药物组合物中的溶解性也好于所述母体药物。本领域已知大量的前药衍生物，例如根据所述前药的水解裂解或氧化活化的那些。非限制性的前药的实例是本发明的一种化合物，它作为酯(所述“前药”)给药，但其后被代谢水解成羧酸(所述活性实体)。其它实例包括本发明的化合物的肽基衍生物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式包括水合物形式存在。一般说来，溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式，且打算包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或非晶型形态出现。一般地，对本发明期待的用途而言，所有物理形态都是等同的，且都包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、对映体、非对映异构体、几何异构体和单一异构体都包括在本发明的范围内。可用常规方法拆分或不对称合成这些异构体，以提供所述“光学纯”的异构体，即基本不含它的其它异构体。例如，如果需要本发明的化合物的具体对映体，可通过不对称合成或用手性助剂衍生制备，其中所生成的非对映异构体混合物被分离，所述辅助基团被裂解生成纯的所需对映体。或者，当其中的分子含有碱性官能团例如氨基，或酸性官能团例如羧基时，则可用适当的光学活性的酸或碱生成非对映异构体的盐，随后将如此形成的非对映异构体经本领域所熟知的分级结晶或色谱法拆分，再回收所述纯对映体。
本发明化合物也可含有构成所述化合物的一种或多种原子的异常比率(unnatural proportions)的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射标记。经放射标记的化合物用作治疗或预防药物，例如，癌症治疗药物、研究试剂，例如CRTH2试验试剂和诊断试剂，例如体内显像剂。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否有放射性，都包括在本发明的范围内。
发明实施方案
已发现调节CRTH2和/或DP和/或一种或更多种其它PGD2受体的一类化合物。根据生物学环境(例如，细胞类型、宿主的病理学状况等)，这些化合物可激活或抑制CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体(例如配体结合)的作用。通过激活或抑制CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体，所述化合物可用作治疗药物，其能调节对CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体调节有反应和/或由CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体介导的疾病和病症。如上所述，这样的疾病和病症的实例包括炎性疾病、免疫性疾病、哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹。而且，所述化合物用于治疗和/或预防这些疾病和紊乱的并发症(例如，心血管疾病)。
尽管相信本发明的化合物通过与CRTH2相互作用发挥其作用，但所述化合物的发挥作用的机理并不限制本发明的实施方案。例如，本发明的化合物可与PGD2受体的亚型，例如DP受体，和/或其它前列腺素类受体，例如血栓烷A2(TXA2)受体，而不是CRTH2相互作用。事实上，如上所述，本发明特别构思了所公开的化合物用于调节一种或多种PGD2受体而不是CRTH2。
本发明设计的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物。
化合物
一方面，本发明提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或前药。式I中，符号A1表示C(R3)或N，符号A2表示C(R6)或N。当A1是C(R3)和A2是C(R6)时，符号D1表示C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O或S。当A1或A2是N时，符号D1表示C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N。因此，A1、A2、A1和A2所连接的碳原子和D1结合形成5-或6-元环，例如，
Figure C20038010972300242
A1、A2、A1和A2所连接的碳原子和D1的示例性组合有：
Figure C20038010972300251
字母W表示选自单键、芳环、杂芳环、环(C3-C8)烷基环和杂环(C3-C8)烷基环的二价基团。示例性W基团有：
Figure C20038010972300261
字母X表示选自-O-、-S(O)k-、-CRaRb、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二价键。示例性的X基团有-O-、SO2-、-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-和-NH-。
字母Y表示选自单键、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亚烷基、杂(C2-C4)亚烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和S(O)k-的双键。示例性Y基团有-SO2NH-、-SO2NMe-、-C(O)NH-、-NH-、-NHCO2-和-NHC(O)NMe-。
字母Z表示-CO2R12、-C(O)NR12R13或杂芳基。示例性Z基团有-CO2H、-C(O)NHEt、-C(O)NH2、-CO2Et、-CO2Me、-CO2CH2S(O)Me、5-四唑基和-C(O)NHOH。
字母L表示选自单键、(C1-C6)亚烷基和(C2-C4)杂亚烷基的二价键。示例性L基团有亚甲基、亚乙基、氯代亚甲基、羟基亚甲基和甲基亚甲基。
取代基R2是氢、-OR’、(C1-C8)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基或芳基(C1-C4)烷基。示例性R2基团有4-甲苯基、2-萘基、甲基、苯基、2，4-二氯代苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟代甲氧基苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、3-氯代苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、4-正戊基苯基、4-氰基苯基、4-正丁氧基苯基、2-氰基-3-氯代苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲氧基-5-溴代苯基、5-三氟代甲氧基-2-吡啶基、8-喹啉基、2-噻吩基、3-甲基-7-氯代苯并噻吩基、1-甲基-4-咪唑基、苄基和2，4-二氟代苯基。
R3、R4、R5和R6独立为氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’或-N(R”)C(O)OR’。
R7是氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’或-S(O)kNR’R”。
Ra和Rb独立为氢、(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’或-NR’R”。
R8、R10和R11独立为氢、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’或-S(O)kNR’R”。
R9是(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’或-NR’R”。
R12和R13独立为氢、(C1-C6)烷基、杂(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。
R’、R”和R”’各独立为氢、(C1-C6)烷基、环(C3-C8)烷基、芳基或芳基(C1-C4)烷基。
各下标k为0、1或2。
下标m为0、1、2或3。
在任选实施方案中，A2和W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；X和Y结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；Ra和Rb结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元螺环；R8或R9与W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；Ra、Rb、R8或R9与Y结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环；R12和R13与它们所连接的氮原子结合形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的5-、6-或7-元环；且当R’和R”连在同一氮原子上时，R’和R”结合形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元环。
在上述式I化合物中，其中A2为C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)；A1为C(R3)，D1为C(R4)＝C(R5)；W是苯环；X是-O-或-S-；和-Y-R2是-NHSO2-杂环(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-杂芳基的化合物除外。
在一组实施方案中，A1是C(R3)，A2为C(R6)而D1为C(R4)＝C(R5)。
用式(II)表示一组实施方案：
其中R3、R4、R5和R6独立为氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’或-N(R”)C(O)OR’。其它变量(例如，W、X、Y、Z、L、R2、R’和R”)具有上述规定的意义。任选地，R6可与W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环。
在上述式II化合物中，其中R6为-O-取代的(C2-C4)烷基或-S-取代的(C2-C4)烷基；W是苯环；X是-O-或-S-；和-Y-R2是-NHSO2-杂环(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-杂芳基的化合物除外。
在式II中提供几组实施方案。
(1)在一组实施方案中，R6是氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’或-N(R”)C(O)OR’。
(2)在另一组实施方案中，R3、R4和R5独立为氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’、-N(R”’)C(O)NR’R”或杂芳基。
(3)在另一组实施方案中，R6是氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’、-N(R”’)C(O)NR’R”或杂芳基。
(4)在另一组实施方案中，R6是氢。
(5)在另一组实施方案中，R3、R5和R6为氢。
(6)在另一组实施方案中，R4是卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NO2、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’、-N(R”’)C(O)NR’R”或杂芳基。
(7)在另一组实施方案中，R3、R5和R6为氢，R4为卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NO2、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’、-N(R”’)C(O)NR’R”或杂芳基。
(8)在另一组实施方案中，R6可与W结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环。
(9)在另一组实施方案中，W是芳环、杂芳环或环(C3-C8)烷基环。
(10)在另一组实施方案中，W是苯、吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑、二氢吲哚、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或环己烷。
(11)在另一组实施方案中，W是苯。
(12)一组实施方案由式(III)表示：
Figure C20038010972300301
其中各R14独立为卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’或芳基，下标n是0、1、2、3或4。任选地，任何两个相邻的R14基团可结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环。变量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R’和R”具有如上规定的意义和各组(groupings)中的意义。任选地，当R14基团与X相邻时，R14基团可与R6结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环。
本领域的技术人员会理解，许多结构异构体可由式III表示，例如：
Figure C20038010972300302
在式III中提供几组实施方案。
(a)在一组实施方案中，n是0。
(b)在另一组实施方案中，n是1、2或3。
(c)在另一组实施方案中，n是1。
(d)在另一组实施方案中，各R14独立为卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-C(O)R’或芳基。
(e)在另一组实施方案中，R14为卤素、氟代(C1-C4)烷基或-OR’和n为1。
(f)在另一组实施方案中，各R14独立为(C1-C6)烷基、卤素、氟代(C1-C4)烷基、-C(O)R’、芳基或-OR’，且n为2或3。
(g)在另一组实施方案中，与X相邻的R14基团与R6结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环。
(h)一组实施方案由式(IV)表示：
其中所述下标p是0、1、2或3。变量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R14、R’和R”具有上述规定的意义。在一个实施方案中，p是0。在另一实施方案中，p是1。
(i)另一组实施方案由式(V)表示：
Figure C20038010972300312
其中D2是O、S(O)k、CRaRb、C(O)或NR8，下标p是0、1、2或3。变量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、R8和R14和下标k如上规定的意义和各组中的意义。
(i)另一组实施方案由式(VI)表示：
Figure C20038010972300321
其中的变量X、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R10和R14和下标n如上规定的意义和各组中的意义。
(j)另一实施方案由式(VII)表示：
Figure C20038010972300322
其中的下标q是0、1、2、3、4、5或6。变量X、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’和R”和下标n如上规定的意义和各组中的意义。在一实施方案中，q是0、1、2或3。在另一实施方案中，q是1或2。在又一实施方案中，q是1。
(k)另一实施方案由式(VIII)表示：
Figure C20038010972300323
其中的变量X、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R10和R14和下标n和q如上规定的意义和各组中的意义。
(l)在另一组实施方案中，X是-O-、-CRaRb-、-C(O)-或-NR8-。在一实施方案中，X是-O-。在另一实施方案中，X是-CRaRb-。在又一实施方案中，X是-NR8-。
(m)在另一组实施方案中，Y是-S(O)kNR10-、-C(O)NR10、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-或-N(R11)CO2。在一实施方案中，Y是-S(O)kNR10-。
(n)在另一组实施方案中，X和Y结合形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元稠环。
(o)一组实施方案由式(IX)表示：
Figure C20038010972300331
其中Rc和Rd独立为氢、(C1-C6)烷基或＝O。变量Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’和R”和下标n如上规定的意义和各组中的意义。
(p)另一组实施方案由式(X)表示：
Figure C20038010972300332
其中Rc和Rf独立为氢、(C1-C6)烷基或＝O。变量Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’、R”、Rc和Rd和下标n如上规定的意义和各组中的意义。
(q)另一组实施方案由式(XI)表示：
Figure C20038010972300341
其中的变量Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’、R”、Rc、Rd、Re和Rf及下标n如上规定的意义和各组中的意义。
(r)在另一组实施方案中，Z是CO2R12、-C(O)NR12R13、咪唑基或四唑基，其中的R12和R13定义如上。在一个实施方案中，Z是CO2R12或-C(O)NR12R13。在另一个实施方案中，Z是CO2H。
应理解用于本文的基团-CO2H包括它的生物等排性替代(bioisosteric replacements)，例如：
Figure C20038010972300342
等。参见，例如，The Practice of Medicinal Chemistry；Wermuth，C.G.编著；Academic Press：New York，1996；第203页。
(s)在另一组实施方案中，L是单键或(C1-C6)亚烷基。在另一个实施方案中，L是(C1-C6)亚烷基。
(t)在另一组实施方案中，R2是苯基或萘基。
(13)在另一组实施方案中，W是苯并呋喃、苯并噻唑、二氢吲哚、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑或苯并噻唑。
(14)一组实施方案由式(XII)表示：
Figure C20038010972300351
其中B1是N(R16)、N、O或S，其中R16是氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’或-S(O)kNR’R”，R15是氢或(C1-C8)烷基，虚线指任选的键。变量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’和R”和下标m和p如上规定的意义和各组中的意义。
(15)另一组实施方案由式(XIII)表示：
Figure C20038010972300352
其中B2是C(R17)或N，R17是氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’或-S(O)kNR’R”。变量X、Y、Z、L、B1、R3、R4、R5、R6、R14、R’和R”和下标m和p如上规定的意义和各组中的意义。
(16)另一组实施方案由式(XIV)表示：
Figure C20038010972300361
其中的变量X、Y、Z、L、B1、R2、R3、R4、R5、R6、R14和R15和下标p如上规定的意义和各组中的意义。
(17)另一组实施方案由式(XV)表示：
Figure C20038010972300362
其中的变量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14和R15和下标n如上规定的意义和各组中的意义。
一组实施方案由式(XVI)或其药学上可接受的盐或前药表示：
。在式(XVI)中，字母X表示选自-O-和-S(O)k-的二价键。示例性X基团是-O-、-S-和-SO2-。
字母Y表示选自单键、-S(O)k-、-C(O)-、(C2-C4)亚烷基、杂(C2-C4)亚烷基和-O-的二价键。示例性Y基团有-SO2-、-S-和-C(O)-。
R2是取代或未取代的苯环。取代的苯环会有1-5个取代基。一般说来，取代的苯环会有1-3个取代基。所述苯环的取代基是不同的，它们包括上述芳基和杂芳基的优选取代基。
在某些实施方案中，R2是未取代的苯环。
在另一些实施方案中，R2是取代的苯环，所述苯环上的至少一个取代基选自卤素、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)烷基、-CN和-NO2。
在其它实施方案中，R2是被至少一个卤素取代的苯环。
在其它实施方案中，R2是被至少一个氯取代的苯环。
R3和R5独立地选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’，其中变量R’、R”和R”’的意义如下所述。
R4选自氢、-C(O)NR12R13和-NC(O)-烷基，其中R12和R13的意义如下所述。
在某些实施方案中，R4是-NC(O)-环(C5-C7)烷基。
在其它实施方案中，R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基。
R6选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’。
在某些实施方案中，R6选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’。
R10选自氢、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”。
L是选自单键、(C1-C6)亚烷基和(C2-C4)杂亚烷基的二价键。
Z选自-CO2R12、-C(O)NR12R13和杂芳基。
R12和R13独立选自氢、(C1-C8)烷基、杂(C2-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基。
各R14独立选自卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’和芳基。
R’、R”和R”’各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、环(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基。
各下标k独立为0、1或2。
下标m独立为0、1、2或3。
下标n为0、1、2、3或4。
在式(XVI)中，一组实施方案由式(XVII)表示：
Figure C20038010972300381
其中各变量，例如，X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R10、L、Z、R12、R13、R14、R’、R”和R”’具有如对式(XVI)限定的意义和各组的意义。
在式(XVII)中，提供几组实施方案。
在一组实施方案中，Y是-SO2-、X是-O-，R10是氢。
在另一组实施方案中，R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基，R6是氢。
在另一组实施方案中，R2是被1、2或3个氯原子取代的苯环。
在另一组实施方案中，-L-Z共同为-CH2COOH。
在另一组实施方案中，下标n是1或2。
在另一组实施方案中，R14是-OCH2CH3或-OCH3。
在另一组实施方案中，R3、R5和R6各自为氢。
式(XVII)中的另一组实施方案由式(XVIII)表示：
Figure C20038010972300391
其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基，下标q是0、1、2、3、4、5或6。其它变量，例如，R14和Z具有如对式(XVII)规定的意义。
在式(XVIII)的某些实施方案中，各R14独立选自(C1-C6)烷基、卤素、氟代(C1-C4)烷基、-C(O)R’、芳基和-OR′，下标n是2或3。
在式(XVI)中，一组优选的实施方案为
或它们的药学上可接受的盐或前药。
本发明包括新化合物、新药物组合物和/或新使用方法。尽管本文公开的某些化合物可从市场渠道购得，但采用这些化合物的药物组合物或方法是新的。除非另有说明，应理解本发明包括那些新的化合物和药物组合物、各种方法(例如，治疗或预防由CRTH2和/或一种或多种PGD2受体介导的某些病症和疾病的方法)等，包括本发明的新的化合物和可市售获得的化合物两者。
所述化合物的制备
本文提供的化合物的合成路线描述于实施例中。本领域的技术人员会理解所述合成路线可以进行修改，以采用不同的起始原料和/或改变试剂以实现所需的转化。而且，本领域的技术人员会懂得，制备某些化合物时，保护基可以是必须的，且应该意识到与所选择的保护基相合适的那些条件。因此，本文所述的方法和试剂都被表示为非限制性实施方案。
组合物
另一方面，本发明提供适用于药用的药物组合物，其包括一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
用于本文的术语“组合物”包括含特定成分(如果指定的话，并为特定量)的产物，和直接或间接来自特定量的特定成分的组合的任何产物。“药学上可接受的”意指所述载体或赋形剂与所述制剂的其它成分相适配，且对其赋形剂无害。
制剂可改善本发明化合物(本文中称为活性成分)的一种或多种药物动力学特性(例如，口服生物利用度、膜渗透性)。
用于给予本发明化合物的药物组合物可以便利地单位剂型存在，所述药物组合物可用本领域熟知的任何方法制备。所有的方法包括使所述活性成分与载体混和的步骤，载体由一种或多种辅助成分组成。一般说来，通过使所述活性成分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀和密切地混和，接着，如果需要，使所述产物成型为所需的制剂来制备药物组合物。在所述药物组合物中，包括足以对疾病的过程或状况产生所需作用的量的活性目标化合物。
含有所述活性成分的药物组合物可以为适于口服用途的形式，例如，片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。可根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备口服使用的组合物。这些组合物可含有一种或多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学美观和适口的制剂。片剂含有与其它无毒药学上可接受的、适用于片剂制备的赋形剂相混合的所述活性成分。例如，这些赋形剂可为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可不包衣或经已知技术包衣以延缓崩解和胃肠道内的吸收，从而提供较长时间的延长的作用。例如，可用延时材料例如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。也可用美国专利号4,256,108；4,166,452和4,265,874所述的技术包衣以形成控制释放的渗透治疗片剂。
口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中的活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊，其中的活性成分与水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。
含水悬液含有与适用于含水悬液的制备的赋形剂相混合的所述活性成分。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基亚乙基氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨坦单油酸酯。所述含水悬液也可含一种或多种防腐剂，例如，乙基，或正丙基、对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种增香剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
通过使所述活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油，例如液体石蜡中，可制备油性悬液。所述油性悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述的那些甜味剂，和增香剂以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
适用于加水制备含水悬液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合在一起的所述活性成分。适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上文已经叙述的那些来举例说明。其它赋形剂，例如甜味剂、增香剂和着色剂也可存在。
本发明的药物组合物也可呈水包油的乳液形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。适用的乳化剂可为天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶、天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨坦单油酸酯。所述乳液也可含甜味剂和增香剂。
可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。这类制剂也可含缓和剂、防腐剂、增香剂和着色剂。
所述药物组合物可呈无菌的可注射含水或含油悬液形式。可根据已知技术，用前面已介绍过的那些适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制所述悬液。所述无菌的可注射制剂也可以是无菌可注射的无毒胃肠外可接受的稀释液或溶剂的溶液或悬液，例如作为1，3-丁二醇的溶液。在可接受的可用载体和溶剂中，有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、固定油方便地用作溶剂或悬浮介质。因此，可用任何温和的固定油，包括合成的甘油单或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射制剂中。
所述药物组合物也可以栓剂形式对直肠给药。可通过使所述药物与适用的非刺激赋形剂(它在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，从而于直肠中融化，释放出药物)混合，制备这些组合物。这类原料有可可脂和聚乙二醇。
对局部使用，可用含有本发明化合物的霜剂、软膏、胶冻剂、溶液或悬液等。本文所用的局部使用也包括漱口水和漱口剂。
本发明的药物组合物和方法还可以含有本文提及的用于治疗哮喘、变应性疾病、炎性疾病和癌症和与此有关的疾病(例如心血管疾病)的其它有治疗活性的化合物或其它辅助剂。在许多例子中，当给予包括本发明化合物和其它药物的组合物时有加成或协同作用。
使用方法
在另一方面，本发明提供通过给予患有这样的病症或疾病的患者治疗有效量的本发明化合物或组合物来治疗或预防与CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体有关的疾病或病症的方法。在一组实施方案中，可用CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的调节剂或拮抗剂治疗包括人或其它物种的慢性病在内的疾病和病症。这些疾病和病症包括(1)炎性或变应性疾病例如全身性过敏症和过敏性疾病、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、昆虫螫伤过敏、食物过敏(包括腹部疾病等)和肥大细胞病(mastocytosis)，(2)炎性肠道疾病例如Crohn’s病、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎，(3)脉管炎、贝切特氏综合征，(4)银屑病和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹、病毒性皮肤疾病例如源于人乳头瘤病毒(papillomavirus)、HIV或RLV感染的皮肤病、细菌、真菌和其它寄生虫性皮肤病和皮肤红斑狼疮，(5)哮喘和呼吸道过敏性疾病例如变应性哮喘、变应性鼻炎、中耳炎、变应性结膜炎、过敏性肺病、慢性阻塞性肺病等，(6)自身免疫性疾病，例如关节炎(包括类风湿性的和银屑病的)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格雷夫斯氏病、肾小球肾炎等，(7)移植物排斥反应(包括同种异体移植物排斥反应和移植物抗宿主病)，例如皮肤移植排斥反应、实体器官移植排斥反应、骨髓移植排斥反应，(8)发热，(9)心血管疾病例如急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉病、再狭窄、血栓形成和血管狭窄，(10)脑血管疾病例如创伤性脑损伤、中风、局部缺血性再灌注损伤和动脉瘤，(11)乳癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道(例如食道、胃、胰腺)癌、脑癌、甲状腺癌、血癌和淋巴系统癌，(12)纤维化、结缔组织病和类肉瘤病，(13)生殖器和生殖疾病例如勃起功能障碍，(14)胃肠道疾病例如胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经疾病，例如阿尔茨海默氏病，(16)睡眠障碍，例如失眠、发作性睡眠、睡眠性呼吸暂停综合征和匹克威克综合征pickwick，(17)疼痛，(18)肾病，(19)眼病例如青光眼，(20)传染性疾病，病毒性感染例如HIV和细菌性感染例如脓毒病，(21)炎症，(22)潮红和(23)鼻充血。
另一方面，本发明提供治疗或预防由Th2细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、血小板、朗格罕氏细胞、树状细胞或肥大细胞介导、调节或影响的病症或疾病的方法，它包括给予患有这样的疾病或病症的患者治疗有效量的一种或多种所述化合物或组合物。
在又一方面，本发明提供治疗或预防由PGD2及其代谢物例如13，14-二氢-15-酮基-PGD2和15-脱氧-Δ12，14-PGD2介导、调节或影响的病症或疾病的方法，它包括给予患有这样的疾病或病症的患者治疗有效量的一种或多种所述化合物或组合物。
在另一方面，本发明提供治疗或预防对CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的调节有反应的病症或疾病的方法，它包括给予患有这样的疾病或病症的患者治疗有效量的一种或多种所述化合物或组合物。
在另一方面，本发明提供治疗或预防由CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体介导的病症或疾病的方法，它包括给予患有这样的疾病或病症的患者治疗有效量的一种或多种所述化合物或组合物。
在另一方面，本发明提供调节CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的方法，它包括使细胞与一种或多种所述化合物或组合物接触。
根据要治疗的疾病和患者的状况，本发明的化合物可经口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮、局部)给药途径给药，并可单独或一起配制于含有常规的无毒的、药学上可接受的载体、辅剂和适于各种给药途径的介质的合适的单位剂量制剂中。本发明也设计了为埋入制剂的本发明化合物的给药，其中的活性成分在限定的时间段内释放。
在炎性疾病、免疫性疾病、哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹或与CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体有关的其它病症或疾病的治疗或预防中，适当的剂量水平一般为每公斤患者体重每天约0.001-100mg，该剂量水平可一次或多次给药；优选剂量水平为约0.01-约25mg/kg每天，更优选为约0.05-约10mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01-25mg/kg每天，约0.05-10mg/kg每天，或约0.1-5mg/kg每天。在这个范围内，所述剂量可为0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg每天。对于口服，优选提供含有1.0-1000毫克的所述活性成分的片剂形式的组合物，特别是含1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分用于对要治疗的患者的剂量的对症调节。所述化合物可以每天1-4次的给药方案给药，优选每天1-2次。
然而，应理解对任何具体患者的特定剂量水平和给药次数可能不同，这取决于包括所用特殊化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、体重、健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速度、联合用药情况、具体病况的严重性和宿主经受的治疗在内的各种因素。
本发明化合物可以联合用药或与用于治疗、预防、抑制或缓解疾病或病症的其它药物联合使用，对这些疾病或病症本发明化合物是有用的，包括炎性疾病、免疫性疾病、哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血、荨麻疹和上述的那些疾病。
这样的其它药剂或药物可经其所常用途径和用量，与本发明化合物同时或相继给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外还含有所述这样的其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物。
可与本发明化合物联合，或单独给药，或在同一药物组合物中给予的其它治疗剂的实例包括，但不限于：(a)VLA-4拮抗剂，(b)皮质类固醇，例如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙(prenisolone)、去炎松、地塞米松、氟替卡松、氟尼缩松和氢化可的松，和皮质类固醇类似物例如布地奈德；(c)免疫抑制剂例如环胞菌素(环胞菌素A、SandimmuneNeoral
Figure C20038010972300462
)、他克莫司(FK-506，Prograf
Figure C20038010972300463
)、雷帕霉素(西罗莫司、Rapamune
Figure C20038010972300464
)和其它FK-506类的免疫抑制剂，和麦考酚酸酯，例如麦考酚酸吗乙酯(CellCept)；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)例如溴吡拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine等；(e)非类固醇抗哮喘药例如β2-激动剂(例如，特布他林、异丙喘宁、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗和吡布特罗)和β2-激动剂-皮质类固醇结合剂(例如沙美特罗-氟替卡松(Advair)、福莫特罗-布地奈德(Symbicort
Figure C20038010972300472
)、茶碱、色甘酸、色甘酸二钠、奈多罗米、阿托品、异丙托品(ipratropium)、溴化异丙托品、白三烯拮抗剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特、孟鲁司特钠(Singulair)、普仑司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(文留通、BAY-1005)；(f)非类固醇消炎药(NSAIDs)例如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(例如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸、N-苯基邻氨基苯甲酸(fenamic acid)衍生物(如氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类药物(oxicams)(例如，伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯(例如乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(例如阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂例如塞来考昔(Celebrex
Figure C20038010972300474
)和罗非考昔(Vioxx
Figure C20038010972300475
)；(h)磷酸二酯酶IV(PDE-IV)型抑制剂；(i)其它PGD2受体拮抗剂，尤其是DP拮抗剂；(j)阿片类镇痛药例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛；(k)胆固醇降低药例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀)、胆汁酸螯合剂(例如，考来烯胺和考来替泊)、维生素B3(也称为烟酸或烟碱酸)、维生素B6(吡哆辛)、维生素B12(氰钴胺)、纤维酸衍生物(例如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)、普罗布考、硝酸甘油和胆固醇吸收抑制剂(例如，β-谷甾醇和酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂例如亚油甲苄胺)、HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯合成酶抑制剂；(l)抗血栓形成药，例如溶栓药(例如，链激酶、阿替普酶、阿龙普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物、β-阻断剂(例如，阿替洛尔)、β-肾上腺素能激动剂(例如，异丙肾上腺素)、ACE抑制剂和血管舒张药(例如，硝普钠、盐酸尼卡地平)、硝酸甘油和依那普利拉)；(m)抗糖尿病药例如胰岛素和拟胰岛素、磺脲类(例如，格列本脲、美格列奈(meglinatide))、双胍类例如二甲双胍(Glucophage
Figure C20038010972300481
)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、噻唑烷酮类化合物例如罗西格列酮(Avandia
Figure C20038010972300482
)、曲格列酮(Rezulin
Figure C20038010972300483
)、环格列酮、吡格列酮(Actos)和恩格列酮；(n)β干扰素制剂(β-1α干扰素、β-1β干扰素)；(o)金化合物例如金诺芬和硫化葡萄糖金，(p)TNF抑制剂，例如etanercept(Enbrel)、抗体疗法例如orthoclone(OKT3)、达克珠单抗(Zenapax
Figure C20038010972300486
)、巴利昔单抗(Simulect
Figure C20038010972300487
)、英夫利昔单抗(Remicade
Figure C20038010972300488
)和D2E6TNF抗体，(q)润滑剂或软化剂例如凡士林和羊毛脂、角质层分离剂、维生素D3衍生物(例如，卡泊三烯和卡泊三醇(Dovonex)、PUVA、地蒽酚(Drithrocreme
Figure C200380109723004810
)、阿维A酯(Tegison
Figure C200380109723004811
)和异维A酸；(r)多发性硬化治疗药物，例如β-1β干扰素(Betaseron
Figure C200380109723004812
)、β-1α干扰素(Avonex)、硫唑嘌呤(Imurek
Figure C200380109723004814
Imuran
Figure C200380109723004815
)、格拉默乙酸酯(Capoxone
Figure C200380109723004816
)、糖皮质类固醇(例如，泼尼松龙)和环磷酰胺；(s)其它化合物，例如5-氨基水杨酸及其前药；(t)DNA-烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢药(例如，硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸盐拮抗剂和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗剂)、微管破裂剂(例如，长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙碱、诺考达唑和长春瑞滨)、DNA插入剂intercalators(例如，多柔比星、道诺霉素和顺铂)、DNA合成抑制剂例如羟基脲、DNA交联剂例如丝裂霉素C、激素疗法(例如他莫昔芬和氟他胺)和细胞抑制剂，例如伊马替尼(STI571，Gleevec
Figure C20038010972300491
)和利妥昔单抗(Rituxan
Figure C20038010972300492
)。本发明化合物与所述第二种活性成分的重量比可以变化，它取决于各种成分的有效剂量。一般说来，使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID联合用药时，本发明化合物与NSAID的重量比一般为约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200。本发明化合物和其它活性成分的联合用药一般也在前述范围内，但在各种情况下，应该采用各活性成分的有效剂量。
化合物的分析
另一方面，本发明包括评估推定的、CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的特异性激动剂或拮抗剂的方法。因此，本发明涉及这些化合物在调节CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的功能的化合物的筛选试验的制剂和实施中的用途。例如，本发明化合物用于CRTH2突变体和/或一种或多种其它PGD2受体突变体，这是潜在化合物的优良筛选工具。而且，本发明化合物用于确立或确定其它化合物与CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的结合位置，例如通过竞争性抑制。本发明化合物也用于评估推定的、CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的特异性调节剂。本领域的技术人员会懂得，对这些受体有高结合亲和力的非肽基(代谢抵抗)化合物的可用性的缺乏，阻碍了对PGD2受体的特异性激动剂和拮抗剂的充分评估。本文所提供的化合物尤其可用于这一方面。
高通过量筛选
对具体化合物的存在、不存在、量化或其它性质的高通过量(throughput)分析可用于测试含有大量潜在治疗化合物(潜在调节剂化合物)的组合化合物库(libraries)。往往通过使所述试验步骤自动化，由任何方便来源向所述试验提供化合物，设计试验以筛选大量化学化合物库，它们一般平行地进行(例如，在微量滴定皿上的微量滴定格式板中，用机器人测试)。优选的试验测定CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体功能的增强或抑制。
高通过量筛选系统可市售获得(见，例如，Zymark Corp.HopkintonMA；Air Technical Industries，Mentor OH；Beckman Instruments，Inc.Fullerton CA；Precision Systems，Inc.Natick MA；等)。这些系统一般使全部过程自动化，包括所有样品和试剂的吸量、液体分散、计时培养和适于所述试验的检测器中的微量培养皿的最终读数。这些可配置的系统提供高通过量和高速的运转以及高度的灵活性和专用化(customization)。这类系统的制造商提供各种高通过量系统的详细规程。因此，例如，Zymark公司提供技术报告描述筛选系统对基因转录、配体结合等的调节的测试。
通过举例的方式提供下列实施例，但不打算限制本发明的范围。本领域的技术人员容易理解，可修改各种非临界参数，以产生基本类似的结果。
实施例
从商业渠道例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，美国)可得到下面所用的试剂和溶剂。用Varian Gemini 400 MHz NMR光谱仪纪录1H-NMR谱图。按顺序对明显峰制表：峰裂数(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽的单峰)、用Hertz表示的偶合常数(Hz)和质子数。用Hewlett Packard 5989A质谱仪记录电子撞击电离(EI)质谱图。以质量对电荷的比例，再以每个离子(在括号内)的相对丰度或含有最普通的原子同位素的M+H(或写作M-H)离子的单一m/z值报告质谱图结果。在全部情况下，同位素类型与所期望的式对应。在Hewlett-Packard l 100 MSD电子喷雾质谱分析仪中，用HPl 100HPLC传递样品，进行电雾化电离(ESI)质谱分析。分析物一般以0.1mg/mL溶解于甲醇中，取1微升与传递溶剂一起注入质谱仪，它从100至1500道尔顿进行扫描。采用1∶1的乙腈/水，用1％乙酸作为传递溶剂，可在正ESI模型中分析所有化合物。用作为传递溶剂的乙腈/水中的2mM NH4OAc，也可在负ESI模型中分析下述化合物。在下面的1H NMR中，Acetone表示丙酮。
实施例1
Figure C20038010972300511
{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(1)的合成概述于流程1中并描述如下。
流程1
Figure C20038010972300512
[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(1c)。在60℃，搅拌在10mL DMSO中的4-氟-3-硝基苯并三氟化物(1a，1.0g，4.78mmol)、4-羟基苯基乙酸甲酯(1b，795mg，4.78mmol)和碳酸钾(661mg，4.78mmol)的混合物24小时。搅拌结束后，即刻将所述混合物冷却到室温，加入50mL水。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所生成的混合物。用水(2×30 mL)和盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱层析，用20％EtOAc/己烷作洗脱液，得到1.31g[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)：δ8.22(d，J＝2.00Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.36Hz，2H)，7.089s，1H)，7.07(d，J＝8.48Hz，2H).
[4-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(1d)。室温下，氢气氛围中，搅拌17mL甲醇中的[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(1.31g，3.54mmol)和10％Pd/C(377mg，0.354mmol)的混合物12小时。搅拌结束后，即刻通过硅藻土(celite)短柱过滤所述混合物，真空浓缩滤液，得到920mg[4-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)：δ7.24-7.33(m，3H)，6.80-7.06(m，4H)，4.01(br s，2H)，3.71(s，3H)，3.61(s，2H).LCMS(ESI+)326(M+1).
{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(1e)。在0.5mL水的存在下，将[4-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(84mg，0.542mmol)加入3mL乙酸乙酯中的150mg(1.08mmol)碳酸钾混合物中。向所生成的混合物中加入155mg(0.813mmol)甲苯磺酰氯。室温下过夜搅拌所生成的混合物。搅拌结束后，即刻加入20mL 2N HCl水溶液，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所生成的混合物。用水和盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经层析得到97mg{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.65(d，J＝8.36Hz，2H)，7.15-7.28(m，5H)，6.68(d，J＝8.68Hz，1H)，6.639d，J＝8.48Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.619s，2H)，2.399s，3H).
{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(1).向{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(97mg，0.202mmol)的1ml甲醇溶液中加入1ml的氢氧化锂(42mg，1.01mmol)在1ml水中的悬浮液。室温下搅拌所生成的混合物直到所有的初始原料消失。搅拌结束后，立即加入50mL 1N HCl水溶液，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所生成的混合物。用1N HCl水溶液(20mL)、水和盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经柱层析纯化，得到70mg{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(1)。
1H NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝1.92Hz，1H)，7.58(d，J＝8.27，1.6Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.27，1.6Hz，1H)，7.18-7.30(m，5H)，6.73(d，J＝8.53Hz，1H)，6.57(d，J＝8.53Hz，2H)，3.59(s，2H)，2.37(s，3H).LCMS(ESI-)464(M-1).
实施例2
Figure C20038010972300531
采用与流程1所示的相同合成方法合成{4-[2-(萘-1-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(2)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.60(d，J＝6.67Hz，1H)，8.25(d，J＝7.28Hz，1H)，8.02(d，J＝8.13Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.40-7.55(m，4H)，7.05-7.15(m，3H)，6.53(d，J＝8.60Hz，1H)，6.31(d，J＝7.96Hz，2H)，3.61(s，2H).LCMS(ESI-)500(M-1).
实施例3
Figure C20038010972300541
根据与流程1所示的相同合成方法，合成[4-(2-苯甲酰基氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸(3)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.99(d，J＝1.73Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.84(d，J＝7.76，2H)，7.45-7.60(m，3H)，7.35(d，J＝8.40Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.72，1.53Hz，1H)，7.08(d，J＝8.44Hz，2H)，6.89(d，J＝8.44Hz，1H)，3.69(s，2H).LCMS(ESI-)388(M-1).
实施例4
Figure C20038010972300542
采用与流程1所示的对1相同合成方法合成[4-(2-甲磺酰基氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸(4)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(d，J＝1.76Hz，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.10(s，1H)，7.01(d，J＝8.32Hz，2H)，6.89(d，J＝8.48Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.08(s，3H).LCMS(ESI-)388(M-1).
实施例5
Figure C20038010972300543
(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸(5)的合成示于流程2中。
1H NMR(CDCl3)：δ7.32-7.50(m，5H)，7.15(s，2H)，7.10(s，1H)，5.08(s，2H)，3.68(s，1H).LCMS(ESI-)309(M-1).
流程2
Figure C20038010972300551
下面流程3概述3-苯磺酰基氨基-4-(4-羧甲基苯氧基)-苯甲酸(6)的合成。
1HNMR(CD3OD)：δ8.24(d，J＝2.04Hz，1H)，7.68-7.80(m，3H)，7.56(dd，J＝7.48，1.20Hz，1H)，7.42(d，J＝7.86Hz，1H)，7.40(d，J＝7.76Hz，1H)，7.21(d，J＝8.40Hz，2H)，6.52-6.68(m，3H)，3.58(s，2H).LCMS(ESI-)426(M-1).
流程3
Figure C20038010972300561
实施例7
上面的流程3概述了3-{4-[2-苯磺酰基氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(7)的合成。
1H NMR(CDCl3)：δ8.01(d，J＝1.72Hz，1H)，7.73(d，J＝7.76Hz，2H)，7.51(dd，J＝7.76，7.32Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.68，7.68Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.18(d，J＝8.32Hz，2H)，6.64(d，J＝8.40Hz，2H)，6.55(d，J＝8.18Hz，2H)，3.53-3.70(m，6H)，3.41(s，3H)，1.25(dd，J＝7.07，7.07Hz，3H).LCMS(ESI-)483(M-1).
实施例8
Figure C20038010972300562
{3-[4-乙基氨基甲酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(8)的合成示于下面的流程4中。
1H NMR(CDCl3)：δ7.98(d，J＝2.04Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.33(s，1H)，7.16(d，J＝8.12Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.91(s，1H)，6.68(d d，J＝8.36，2.48Hz，2H)，6.25(br s，1H)，3.65(s，2H)，4.50(m，2H)，1.30(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)535(M-1).
流程4
Figure C20038010972300571
实施例9
根据上述流程4，由3-氟-5-羟基苯基乙酸甲酯合成{3-[4-乙基氨基甲酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-5-氟代-苯基}-乙酸(9)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.02(d，J＝2.13Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.60，2.18Hz，1H)，7.57(d，J＝8.57Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.15(d，J＝7.96Hz，2H)，6.79(d，J＝8.80Hz，1H)，6.73(d，J＝8.56Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.43(dd，J＝5.50，5.44Hz，1H)，5.96(ddd，J＝9.46，8.53，2.20Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.52(m，2H)，2.37(s，3H)，1.26(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)485(M-1).
实施例10
Figure C20038010972300581
根据上述流程4，用苯磺酰氯由3-(4-羟基苯基)丙酸合成3-[4-(2-苯磺酰基氨基-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙酸(10)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.0(d，J＝2.14Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.37，1.27Hz，2H)，7.57(ddd，J＝8.58，7.46，2.24Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.26，7.46Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝8.60Hz，2H)，6.63(d，J＝8.53Hz，1H)，6.50(d，J＝8.53Hz，2H)，6.22(brs，1H)，3.52(m，2H)，2.95(dd，J＝7.46，7.46Hz，2H)，2.71(dd，J＝7.46，7.46Hz，2H)，1.28(dd，J＝7.33，7.33Hz，3H).LCMS(ESI-)467(M-1).
实施例11
Figure C20038010972300582
根据上述流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯，由4-羟基苯基乙酸合成{4-[2-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-苯基}-乙酸(11)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.93(obscured d，J＝1.54Hz，1H)，7.92(obscured dd，J＝8.13，0.61Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.69(s，1H)，7.52(dd，J＝8.57，2.18Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.30(dd，J＝8.13，2.02Hz，1H)，7.25(d，J＝8.68Hz，2H)，6.74(d，J＝8.58Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.64，2.02Hz，2H)，6.28(br s，1H)，3.68(s，2H)，3.50(m，2H)，1.27(dd，J＝7.46，7.46Hz，3H).LCMS(ESI-)521(M-1).
实施例12
Figure C20038010972300591
根据流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯制备{4-[2-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸(12)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.96(d，J＝8.40Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45(dd，J＝8.56，1.84Hz，1H)，7.39(d，J＝1.84Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.56，1.92Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.82(d，J＝8.04Hz，1H)，6.69(d，J＝8.12Hz，1H)，6.55(d，J＝8.44Hz，1H)，6.15(br s，1H)，3.67(s，3H)，3.65(s，2H)，3.46(m，2H)，1.24(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)551(M-1).
实施例13
根据流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯，由4-羟基苯基乙酸制备(4-{2-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基}-苯基)-乙酸(13)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.72-7.83(m，3H)，7.17-7.26(m，4H)，6.77(d，J＝8.80Hz，1H)，6.60(d，J＝8.44Hz，2H)，6.23(br s，1H)，3.64(s，2H)，3.51(s，3H)，3.48(m，2H)，1.26(dd，J＝7.33，7.33Hz，3H).LCMS(ESI-)536(M-1).
实施例14
Figure C20038010972300601
根据流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯，制备{3-氯-4-[2-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-苯基}-乙酸(14)。
1HNMR(CDCl3)：δ7.94(d，J＝8.56Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.73(s，1H)，7.50(dd，J＝8.60，2.16Hz，1H)，7.41(d，J＝1.48Hz，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.32，1.60Hz，1H)，6.62(d，J＝8.36Hz，1H)，6.55(d，J＝8.72Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.47(m，2H)，1.23(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(Neg)556(M-1).
实施例15
Figure C20038010972300602
根据流程4，制备{3-氯-4-[4-乙基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基-氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(15)。
1H
NMR(CDCl3)：δ7.99(d，J＝1.44Hz，1H)，7.68(d，J＝8.88Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.60，1.44Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(dd，J＝8.32，1.36Hz，1H)，6.83(d，J＝8.80Hz，2H)，6.55(d，J＝8.40Hz，1H)，6.48(d，J＝8.56Hz，1H)，6.38(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，3.48(m，2H)，1.25(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)517(M-1).
实施例16
Figure C20038010972300611
根据流程4，用甲苯磺酰氯制备{3-氯-4-[4-乙基氨基甲酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(16)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.98(d，J＝2.12Hz，1H)，7.63(d，J＝8.32Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.60，2.16Hz，1H)，7.35(d，J＝1.92Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.17(d，J＝8.40Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.32，1.96Hz，1H)，6.52(d，J＝8.32Hz，1H)，6.46(d，J＝8.52Hz，1H)，6.30(br s，1H)，3.62(s，2H)，3.52(m，2H)，2.36(s，3H)，1.25(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)501(M-1).
实施例17
Figure C20038010972300612
{4-[2-(2，4-二氯-苯磺酰基-氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(17)的合成示于流程5中。
1H NMR(CDCl3)：δ9.85(S，1H)，9.77(s，1H)，7.35-8.20(m，24H)，6.07(br s，2H)，3.75(s，4H)，3.35-3.50(m，4H)，1.25(dd，J＝5.4，5.4Hz，3H).1.23(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)570(M-1).
流程5
Figure C20038010972300621
实施例18
Figure C20038010972300622
流程6表示[4-氯-6-(2，4-二氯-苯磺酰基-氨基)-8-乙基氨基甲酰基-二苯并呋喃-2-基]-乙酸(18)的合成。
1H NMR(CD3OD)：δ8.42(s，1H)，8.08(s，1H)，7.96(s，1H)，7.95(d，J＝7.40Hz，1H)，7.4(d，J＝1.92Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.40(dd，J＝7.4，2.04Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.53(m，2H)，1.34(dd，J＝7.33，7.33Hz，3H).LCMS(ESI-)554(M-1).
流程6
Figure C20038010972300631
实施例19
Figure C20038010972300632
根据流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯，由3-羟基-5-三氟甲基苯基乙酸制备{3-[2-(2，4-二氯-苯磺酰基-氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(19)。
1H NMR(Acetone-d6)：δ9.10(brs，1H)，8.11(d，J＝2.04Hz，1H)，7.90(d，J＝8.40Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.72(dd，J＝8.48，2.16Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.43(d，J＝2.04Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.96(d，J＝8.64Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.78(s，2H)，3.42(m，2H)，1.19(dd，J＝7.28，7.28Hz，3H).LCMS(ESI-)590(M-1).
实施例20
根据流程4，由3-羟基-5-三氟甲基苯基乙酸制备{3-[4-乙基氨基甲酰基-2-(4-三氟代-甲氧基-苯磺酰基-氨基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(20)。
1H NMR(Acetone-d6)：δ8.18(d，J＝2.16Hz，1H)，7.92(dd，J＝6.84，2.12Hz，2H)，7.85(br s，1H)，7.69(dd，J＝8.52，2.16Hz，1H)，7.44(d，J＝8.04Hz，1H)，7.42(d，J＝8.04Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.56Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.75(s，2H)，3.42(m，2H)，1.19(dd，J＝7.24，7.24 Hz，3H).LCMS(ESI-)605(M-1).
实施例21
Figure C20038010972300642
根据流程4，由3-羟基-5-三氟甲基苯基乙酸制备{3-[4-乙基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(21)。
1H NMR(Acetone-d6)：δ10.5(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.20(d，J＝2.12Hz，1H)，7.82(br s，1H)，7.63-7.70(m，3H)，7.45(S，1H)，6.86-6.97(M，5H)，3.82(S，3H)，3.75(S，2H)，3.43(M，2H)，1.20(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)551(M-1).
实施例22
Figure C20038010972300651
根据流程4，用2-氯代苯磺酰氯，由3-羟基-5-三氟甲基苯基乙酸制备{3-[2-(2-氯-苯磺酰基氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(22)。
1H NMR(Acetone-d6)：δ10.5(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.12(d，J＝1.59Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.40，1.96Hz，1H)，7.81(br s，1H)，7.67(dd，J＝8.56，2.16Hz，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.00(s，1H)，6.90(obscured d，J＝8.56Hz，1H)，6.90(s，1H)，3.76(s，2H)，3.41(m，2H)，1.19(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)555(M-1).
实施例23
Figure C20038010972300652
根据流程4，用4-氯代苯磺酰氯，由3-羟基-5-三氟甲基苯基乙酸制备{3-[2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(23)。
1H NMR(Acetonε-d6)：δ10.5(br s，1H)，9.09(S，1H)，8.18(d，J＝2.16Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7.68-7.77(m，3H)，7.40-7.50(m，3H)，6.98(s，1H)，6.91(obscuredd，J＝8.48，1H)，6.90(s，1H)，3.77(s，2H)，3.43(m，2H)，1.20(dd，J＝7.24，7.24Hz，3H).LCMS(ESI-)555(M-1).
实施例24
Figure C20038010972300661
根据流程4，用3-氯代苯磺酰氯，由3-羟基-5-三氟甲基苯基乙酸合成{3-[2-(3-氯-苯磺酰基氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(24)。
1H NMR(Acetone-d6)：δ10.5(br s，1H)，9.19(s，1H)，8.19(d，J＝2.18Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，J＝1.89Hz，1H)，7.55-7.74(m，3H)，7.50(dd，J＝7.89，2.24Hz，1H)，7.48(d，J＝8.12Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.91(dd，J＝8.56，2.29Hz，1H)，6.86(s，1H)，3.78(s，2H)，3.44(m，2H)，1.21(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)555(M-1).
实施例25
Figure C20038010972300662
3-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-N-乙基-4-(4-乙基氨基甲酰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺(25)的合成。室温下，搅拌1mL二氯甲烷中的酸(12)(63mg，0.114mmol)、EDC(44mg，0.228mmol)、HOBt(18mg，0.114mmol)、THF(0.228mmol)中的114μL 2N乙胺的混合物24小时。一完成，立即除去其溶剂，加入10mL 2N HCl水溶液，用EtOAc(4×20mL)萃取所生成的混合物。用水和盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经硅胶柱层析法纯化，先后用50％EtOAc/己烷和EtOAc作为洗脱液，得到53.0mg的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.96(d，J＝8.52Hz，1H)，7.87(d，J＝2.08Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.42(obscured dd，J＝8.52，2.16Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.29(dd，J＝8.12，2.20Hz，1H)，6.90(d，J＝1.72Hz，1H)，6.77(d，J＝8.20Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.72(d，J＝8.08Hz，1H)，6.54(d，J＝8.52Hz，1H)，6.17(br s，1H)，5.62(br s，1H)，3.67(s，3H)，3.52(s，2H)，3.45(m，2H)，3.29(m，2H)，1.23(dd，J＝7.48，7.48Hz，3H)，1.12(dd，J＝7.52，7.52Hz，3H).LCMS(ESI-)579(M-1).
实施例26
4-(4-氨基甲酰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(26)。将酸12(70mg，0.126mmol)和脲(1.0g，16.6mmol)的混合物加热至170-180℃，并保持此温度4小时，再冷却该混合物。温度一降到110-120℃，立即加入2mL 5％碳酸钠水溶液，剧烈振摇该混合物。混合物冷却到室温后，加入20mL 3N HCl水溶液，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取所生成的混合物。用水和盐水洗涤该合并的萃取物，干燥，浓缩。该残余物经硅胶层析法纯化，先后用EtOAc和10％CH3OH/EtOAc作为洗脱液，得到47mg产物。
1H NMR(Acetone-d6)：δ8.77(s，1H)，8.04(d，J＝2.13Hz，1H)，7.96(d，J＝8.57Hz，1H)，7.70(，br s，1H)，7.63(d，J＝2.13Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.53，2.13Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.53，2.13Hz，1H)，7.11(d，J＝1.86Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.13，1.87Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.75(d，J＝8.13Hz，1H)，6.659(d，J＝8.67Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.51(s，2H)，3.38(m，2H)，1.17(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)551(M-1).
实施例27
Figure C20038010972300681
根据以下流程7制备化合物27。
流程7
Figure C20038010972300682
4-氯-3-硝基-N-乙基-苯甲酰胺(27a)。向4-氯-3-硝基苯甲酰氯(2.2g，10mmol，1.0当量)和N-甲基吗啉(1.65mL，15mmol，1.5当量)的20mL二氯甲烷溶液中逐滴加入70％的乙二胺(1.62mL，20mmol，2.0当量)水溶液。搅拌该混合物1小时，再倒入40mL 10％柠檬酸中。用20mL二氯甲烷萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到2.1g黄色固体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.83(t，J＝4.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.31(m，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)：229.1(M+H).
3-(4-乙基氨基甲酰基-2-硝基苯氧基)-苯乙酸(27b)。向27a(229mg，1.0mmol，1.0当量)和3-羟基苯乙酸(152mg，1.0mmol，1.0当量)的2mL DMSO溶液中加入K2CO3粉末(414mg，3.0mmol，3.0当量)。在100℃油浴中加热该混合物8小时。冷却到室温后，将该混合物倒入15mL10％含水柠檬酸中。用10mL EtOAc萃取两次，用盐水洗涤该混合有机萃取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到棕色固体，无须进一步纯化用于后继步骤。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.41(brs，1H)，8.74(t，J＝6.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.13(d，J＝12Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)，3.62(s，2H)，3.31(m，2H)，1.13(t，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI-)：343.1(M-H).
3-(4-乙基氨基甲酰基-2-氨基苯氧基)-苯乙酸(27c)。向前面得到的产物的5mL EtOH溶液中加入5％披钯碳(43mg，0.02mmol，0.02当量)。在氢气氛围下剧烈搅拌该混合物。在27b完全消耗后，用10mLEtOAc稀释该混合物，经硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到棕色残余物，经硅胶层析法纯化，得到浅白色固体27c。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.3(br s，1H)，8.26(t，J＝5.3Hz，3H)，7.30(t，J＝7.8Hz，2H)，7.00(m，2H)，6.88(s，1H)，6.82(m，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.12(br s，2H)，3.62(s，2H)，3.24(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI-)：313.1(M-H).
3-(4-乙基氨基甲酰基-2-对甲苯磺酰基氨基)-苯氧基)苯乙酸(27)。向27c(100mg，0.32mmol，1.0当量)的0.5mL的吡啶溶液中加入对甲苯磺酰氯(73mg，0.38mmol，1.2当量)。室温下搅拌该混合物4小时，再分配于15mL EtOAc和20mL 10％含水柠檬酸之间。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到棕色固体。该产物经硅胶层析法纯化，得到63mg白色固体27。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.38(br s，1H)，9.99(s，1H)，8.43(t，J＝6.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.69-7.65(m，3H)，7.29-7.23(m，3H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.25(m，2H)，2.33(s，3H)，1.10(t，J＝8.0Hz，3H).MS(ESI-)：467.2(M-H).
实施例28
Figure C20038010972300701
根据上述27的方法制备3-[4-乙基氨基甲酰基-2-(2，4-二氯-5-甲基苯基磺酰基)氨基-苯氧基]苯乙酸(28)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.38(br s，1H)，10.24(s，1H)，8.49(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.26(m，2H)，2.20(s，3H)，1.11(t，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI-)：535.1(M-H).
实施例29
Figure C20038010972300702
根据上述27的方法制备3-(2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(29)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ
12.38(br s，1H)，9.98(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H)，7.59(m，1H)，7.48(m，2H)，7.37(dd，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07-6.99(m，3H)，6.67(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.55(s，2H)，6.48(m，1H)，3.52(s，2H).MS(ESI-)：382.1(M-H).
实施例30
Figure C20038010972300711
根据上述27的方法制备3-[2-(2，4-二氯苯磺酰基)氨基-苯氧基]苯乙酸(30)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.4(br s，1H)，10.19(s，1H)，7.77(d，J＝12Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.44(dd，J1＝7Hz，J2＝3Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.11(m，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.44(m，1H)，3.52(s，2H).MS(ESI-)：450.0(M-H).
实施例31
3-(2-硝基苯氧基)苯乙酸乙酯(31)。向31a(1.2g，4.39mmol，1.0当量)的30mL EtOH溶液中加入3.0mL的4.0M HCl的二噁烷溶液。室温下搅拌该混合物48小时，再倒入60mL乙醚中。该有机层用30mL水、25mL饱和NaHCO3和25mL盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到1.15g浅黄色液体31。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.07(d，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.71(t，J＝7.2Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.13(m，2H)，6.98(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)：302.2(M+H).
实施例32
Figure C20038010972300721
根据上述27的方法制备3-(4-乙酰基-2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(32)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.40(br s，1H)，10.43(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(m，2H)，7.64(s，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，3.55(s，2H).MS(ESI-)：424.1(M-H).
实施例33
Figure C20038010972300722
根据上述27的方法制备3-(4-苯甲酰基-2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(33)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.41(br s，1H)，10.27(s，1H)，7.76-7.49(m，12H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.63(m，2H)，3.57(s，2H).MS(ESI-)：486.0(M-H).
实施例34
Figure C20038010972300731
根据上述27的方法制备3-(4-三氟甲基-2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(34)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.41(br s，1H)，10.42(s，1H)，7.73(m，2H)，7.62(m，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.47(m，1H)，7.30(t，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(m，2H)，3.55(s，2H).MS(ESI-)：450.1(M-H).
实施例35
Figure C20038010972300732
根据上述27的方法制备3-(4-氯-2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(35)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.3(br s，1H)，10.2(br s，1H)，7，72(m，2H)，7.60(m，1H)，7.50(m，2H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.01(m，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(m，1H)，6.52(m，1H)，3.52(s，2H).MS(ESI-)：416.0(M-H).
实施例36
Figure C20038010972300741
根据上述27的方法制备3-(4-甲氧基-2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(36)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.3(br s，1H)，9.33(s，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.75-6.34(m，7H)，3.67(s，3H)，3.44(s，2H).MS(ESI-)：412.0(M-H).
实施例37
Figure C20038010972300742
根据上述27的方法制备3-(4-氨基甲酰基-2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(37)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.39(br s，1H)，10.08(s，1H)，7.94(m，2H)，7.70(d，J＝4Hz，2H)，7.61(m，2H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.52(m，2H)，3.53(s，2H).MS(ESI-)：425.0(M-H).
实施例38
Figure C20038010972300751
3-氯-5-甲氧基苯甲酸(38a)。向3，5-二氯苯甲酸(1.91g，10mmol，1.0当量)的10mL HMPA溶液中加入NaOMe(1.62g，30mmol，3.0当量)。在170℃油浴中加热该混合物72小时。冷却到室温后，将该混合物倒入50mL 1M含水HCl中。经过滤收集沉淀，用20mL水洗涤两次。真空干燥该白色固体，得到1.4g 38a。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ14.0(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，7.29(s，1H)，3.82(s，3H).
Figure C20038010972300752
3-氯-5-甲氧基苄基醇(38b)。向38a(1.0g，5.36mmol，1.0当量)的30ml THF溶液中分几批加入LAH(0.20g，5.36mmol，1.0当量)。室温下搅拌该混合物2小时，再倒入50mL 1M含水HCl中。用30mLEtOAc萃取含水层两次。用40mL饱和NaHCO3、40mL盐水洗涤混合的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到0.8g白色固体
1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.93(s，1H)，6.87(m，1H)，6.85(m，1H)，5.32(t，J＝5.8Hz，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H).
Figure C20038010972300753
3-氯-5-甲氧基苄基氰化物(38c)。向冷却到-40℃的38b(13.3g，77mmol，1.0当量)的200mL二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(7.45mL，96mmol，1.25当量)，再逐滴加入三乙胺(12.9mL，92mmol，1.2当量)。于-40℃搅拌该混合物1小时。先后加入LiBr(20.0g，231mmol，3.0当量)、400mL THF。加热所述混合物到0℃。0℃下再搅拌2小时，将该混合物倒入200mL 1M含水HCl中。真空蒸发该混合物除去有机溶剂。用400mL乙醚萃取该残余物。用150mL饱和NaHCO3、150mL盐水洗涤乙醚层，经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到浅黄褐色油，使其溶解于100mL DMSO中。向该溶液中加入NaCN(4.15g，85mmol，1.1当量)。剧烈搅拌该混合物14小时。将该混合物倒入300mL水中。用200mL乙醚萃取该含水混合物。用100mL饱和NaHCO3、100mL盐水洗涤乙醚萃取物，经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到9.8克棕色油。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，4.02(s，2H)，3.78(s，3H).
Figure C20038010972300761
3-氯-5-羟基苯基乙酸(38d)。向装有38c(1.2g，6.6mmol，1.0当量)的烧杯中先后加入9mL 48％含水HBr、溴化四丁基铵(0.30g，0.93mmol，0.14当量)。在125℃油浴中加热该混合物36小时。冷却该混合物至室温，再倒入80mL水中。用40mL EtOAc萃取该含水混合物三次。用50mL盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到深棕色固体，经硅胶层析法纯化，得到1.0g白色固体38d。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.34(br s，1H)，9.87(s，1H)，6.74(s，1H)，6.68(s，1H)，6.63(s，1H)，3.40(s，2H).
Figure C20038010972300771
用对化合物27b(以上流程7)所述的方法制备3-氯-5-(4-乙基氨基甲酰基-2-硝基苯氧基)-苯乙酸(38e)。
1H-NMR(DMSO-d6：δ12.51(br s，1H)，8.76(t，J＝6.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，7.05(m，1H)，3.64(s，2H)，3.29(m，2H)，1.13(t，J＝8Hz，3H).MS(ESI+)：379.1(M+H).
Figure C20038010972300772
3-氯-5-(4-乙基氨基甲酰基-2-硝基苯氧基)-苯乙酸(38f)
向38e(1.0g，2.64mmol，1.0当量)的20mL EtOAc溶液中加入SnCl2·2H2O(1.91g，8.4mmol，3.2当量)。回流加热该混合物2小时。冷却至室温后，将该混合物倒入50mL水中。加入饱和NaHCO3调节该混合物的pH值至3。通过硅藻土过滤该混合物除去固体沉淀。用EtOAc萃取滤液。用盐水洗涤EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到0.64g浅黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.45(br s，1H)，8.28(t，J＝6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.05(s，1H)，7.01(d，J＝4Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.79(m，2H)，5.18(br s，2H)，3.57(s，2H)，3.24(m，2H)，1.09(t，J＝8Hz，3H).MS(ESI+)：349.1(M+H).
Figure C20038010972300781
用实施例27中所述的方法，由化合物38f制备3-氯-5-(4-乙基氨基甲酰基-2-对-氯苯磺酰基氨基苯氧基)-苯乙酸(38)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.53(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.51(t，J＝4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.65(m，3H)，7.48(m，2H)，7.10(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.35(m，1H)，3.58(s，2H)，3.29(m，2H)，1.11(t，J＝8.0Hz，3H).MS(CI+)：523.1(M+H).
实施例39
用对制备31的所述方法制备3-羟基苯乙酸乙酯(39a)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(m，2H)，7.13(m，3H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54(s，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
根据实施例6所述的反应顺序，用化合物39a制备3-(4-羧基-2-对-甲苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(39)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.9(br s，1H)，10.8(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(m，1H)，7.62(m，2H)，7.30(m，2H)，7.08(m，1H)，6.64(d，J＝9Hz，1H)，6.62(m，2H)，4.08(q，J＝6.7Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H)，1.16(t，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI-)：468.1(M-H).
实施例40
Figure C20038010972300791
3-[4-(2，2，2-三氟代乙基)氨基甲酰基-2-对甲苯磺酰基氨基-苯氧基]苯乙酸(40)。向39(30mg，0.064mmol，1.0当量)的0.15mL DMF溶液中加入氯甲酸异丁基酯(12.4μL，0.096mmol，1.5当量)和三乙胺(17.8μL，0.13mmol，2.0当量)。室温下1小时后，加入三氟代乙胺(12.5mg，0.13mmol，2.0当量)，再搅拌该混合物2小时。先后加入水(0.1mL)、LiOH(27mg，0.64mmol，10当量)。室温下搅拌4小时后，用10％含水柠檬酸酸化该混合物。用EtOAc萃取整理，得到黄色残余物，用反相HPLC纯化得到3mg 40，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.38(br s，1H)，10.06(s，1H)，9.07(t，J＝6.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.26(m，3H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(m，2H)，3.54(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI+)：523.1(M+H).
实施例41
Figure C20038010972300801
根据实施例40所述的方法制备3-[4-叔丁基氨基甲酰基-2-对甲苯磺酰基氨基-苯氧基]苯乙酸(41)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.38(br s，1H)，9.97(br s，1H)，7.86(m，1H)，7.72(s，1H)，7.54(m，3H)，7.24(m，2H)，7.03(m，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.45(m，1H)，3.52(s，2H)，2.32(s，3H)，1.35(s，9H).MS(ESI+)：497.2(M+H).
实施例42
Figure C20038010972300802
用与40相同的方法制备3-[4-吗啉代氨基甲酰基-2-对甲苯磺酰基氨基-苯氧基]苯乙酸(42)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.38(br s，1H)，10.09(s，1H)，7.58(m，2H)，7.37(s，1H)，7.27(m，3H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.65(m，1H)，6.53(m，1H，3.85-3.60(m，8H)，2.55(s，2H)，2.35(s，3H).MS(ESI+)：511.2(M+H).
实施例43
Figure C20038010972300811
用与40相同的方法制备3-(4-环丁基氨基甲酰基-2-对甲苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(43)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.40(br s，1H)，9.99(s，1H)，8.59(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.58(m，3H)，7.24(m，3H)，7.04(m，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.38(m，1H)，3.53(s，2H)，2.32(s，3H)，2.19(m，2H)，2.04(m，2H)，1.68(m，2H).MS(ESI+)：495.1(M+H).
实施例44
Figure C20038010972300812
用与40相同的方法制备3-(4-异丙基氨基甲酰基-2-对甲苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(44)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.38(br s，1H)，9.99(br s，1H)，8.19(m，1H)，7.93(m，1H)，7.60(m，3H)，7.27(m，3H)，7.04(m，1H)，6.65(m，1H)，6.47(m，1H)，6.45(m，1H)，4.05(m，1H)，3.52(s，2H)，2.32(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，1H).MS(ESI+)：482.1(M+H).
实施例45
Figure C20038010972300821
用与40相同的方法制备3-(4-苯基氨基甲酰基-2-对甲苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(45)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.38(br s，1H)，10.22(s，1H)，8.04(m，1H)，7.73(m，3H)，7.60(m，2H)，7，35(m，3H)，7.27(m，3H)，7.11(m，2H)，6.70(m，1H)，6.52(s，1H)，6.50(m，1H)，3.54(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI+)：517.1(M+H).
实施例46
Figure C20038010972300822
用与27相同的方法制备实施例46。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.98(d，J＝3.30Hz，1H)，7.70-7.72(d，J＝8.11Hz，1H)，7.64-7.66(d，J＝8.32Hz，1H)，7.54-7.57(dd，J＝2.10，8.60Hz，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.09-7.11(m，1H)，6.73(s，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.46-6.48(dd，J＝1.96，8.08Hz，1H)，6.32-6.34(m，1H)，3.62(s，2H)，3.50-3.53(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，1.60(m，2H)1.31-1.33(m，2H)，1.26-1.32(m，5H)，0.74(m，3H)，MS(ES+)525.2(M+H).
实施例47
用与27相同的方法制备实施例47。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.59-7.67(m，2H)，7.57(d，J＝1.90，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.19(s，1H)，7.11(m，1H)，6.68-6.70(d，J＝8.62Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.51(m，1H)，6.29(m，1H)，3.63(s，2H)，3.49-3.55(m，2H)，1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)489.1(M+H).
实施例48
Figure C20038010972300832
用与27相同的方法制备实施例48。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.86-7.88(m，2H)7.70-7.72(m，2H)，7.59-7.61(dd，J＝2.16，8.59Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.12(m，1H)，6.73-6.76(d，J＝8.59Hz，1H)，6.63(m，1H)，6.61(m，1H)，6.10(m，1H)，3.61(s，2H)，3.52-3.54(m，2H)，1.28-1.32(m，3H).MS(ES+)480.1(M+H).
实施例49
Figure C20038010972300841
用与27相同的方法制备实施例49。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.86-7.88(m，2H)，7.70-7.72(m，2H)，7.59-7.61(dd，J＝2.16，8.59，1H)，7.16(s，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.83-6.84(m，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.58-6.59(m.1H)，6.38-6.41(m，1H)，3.59(s，2H)，3.49-3.52(m，2H)，3.47-3.49(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.28-1.32(m，3H)，0.95-1.00(m，3H)，MS(ES+)527.1(M+H).
实施例50
Figure C20038010972300842
用与27相同的方法制备实施例50。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.59-7.91(m，2H)，7.51-7.58(dd，J＝1.98，8.58Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.06-7.08(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)，6.73-6.76(m，1H)，6.54-6.56(dd，J＝2.36，8.18Hz，1H)，6.14-6.16(m，1H)，3.63(s，2H)，3.49-3.56(m，2H)，1.24-1.28(m，3H).MS(ES+)606.2(M+H).
实施例51
Figure C20038010972300851
用与27相同的方法制备实施例51。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.76-7.77(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.05(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.72-6.74(m，2H)，6.55-6.60(m，1H)，6.10(m，1H)，3.65(s，2H)，3.52-3.54(m，2H)，2.42(s，3H)，0.89-0.91(m，3H).MS(ES+)503.1(M+H).
实施例52
Figure C20038010972300852
用与27相同的方法制备实施例52。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.93-7.97(m，2H)，7.72(s，1H)，7.60-7.62(dd，J＝2.08，8.51Hz，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.51-7.52(d，J＝2.53Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.77-6.79(m，1H)，6.64-6.67(m，1H)，6.13(m，1H)，3.67(s，3H)，3.63(s，2H)，3.51--3.53(m，2H)，1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)563.1(M+H).
实施例53
Figure C20038010972300861
用与27相同的方法制备实施例53。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.27-8.29(d，J＝8.18，1H)，8.21-8.23(m，2H)，7.98-8.00(m，1H)，7.53-7.55(dd，J＝2.16，8.61Hz，1H)，7.10-7.12(m，1H)，6.80(s，1H)，6.66-6.69(m，2H)，6.38-6.41(m，1H)，3.67(s，2H)，3.46-3.53(m，2H)，1.21-1.29(m，3H).MS(ES+)670.0(M+H).
实施例54
Figure C20038010972300862
用与27相同的方法制备实施例54。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.33-8.35(m，1H)，8.08-8.09(m，1H)，8.04-8.06(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，7.89(s，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，6.61-6.64(d，J＝8.66Hz，1H)，6.61(m，1H)，6.16-6.18(m，1H)，6.12(m，1H)，3.63(s，2H)，3.49-3.57(m，2H)，1.28-1.31(m，3H).MS(ES+)506.1(M+H).
实施例55
Figure C20038010972300871
用与27相同的方法制备实施例55。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.62-7.64(m，1H)，7.57-7.58(d，J＝4.82Hz，1H)，7.51-7.52(m，1H)，7.19(s，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.74-6.76(d，J＝8.56Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.67-6.68(m，1H)，6.15-6.17(m，1H)，3.64(s，2H)，3.52-3.55(m，2H)，1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)461.1(M+H).
实施例56
Figure C20038010972300872
用与27相同的方法制备实施例56。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.60-7.70(m，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.19(m，1H)，7.11(m，1H)，6.68-6.70(d，J＝8.58Hz，1H)，6.51(m，1H)，3.63(s，2H)，3.46-3.51(m，2H)，2.43(s，3H)，1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)560.1(M+H).
实施例57
Figure C20038010972300881
用与27相同的方法制备实施例57。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.53-7.54(m，2H)，7.32-7.33(m，1H)，7.10-7.11(m，2H)，7.02(m，1H)，7.00-7.01(m，1H)，6.76-6.78(d，J＝8.60Hz，1H)，6.51(m，1H)，3.67(s，2H)，3.63(s，3H)，3.49-3.52(m，2H)1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)459.1(M+H).
实施例58
流程8.a.4-甲苯磺酰氯，Na2CO3/H2O，70℃，1小时(Org.Synth.CollVol.IV，(1963)34∶35)。b.SOCl2/DCM，室温，4天。c.4-甲氧基苯乙酸，AlCl3/DCE，50℃，3小时。
根据流程8制备实施例58。
1H NMR(CDCl3)：δ11.15(s，1H)，7.76(m，3H)，7.38(m，3H)，7.22(d，2H)，7.04(s，1H)，6.93(m，2H)，3.63(s，3H)，3.59(s，2H)，2.36(s，3H).MS(ESI+)440.1[MH]+.
实施例59
Figure C20038010972300891
流程9.a.4-甲氧基苯乙酸甲酯，AlCl3/DCE，0℃，30分钟，室温，2小时。b.Fe/HOAc和H2O，65℃，2小时。c.2，6-二氯代苯磺酰氯，DMAP，吡啶，室温，过夜。d.LiOH/MeOH和H2O，室温，过夜。
化合物59a.
1H NMR(CDCl3)：δ8.17(d，1H)，7.93(s，1H)，7.72(t，1H)，7.59(t，1H)，7.48(m，1H)，7.41(d，1H)，6.86(d，1H)，3.73(s，3H)，3.65(s，2H)，3.49(s，3H).MS(ESI+)330.1[MH]+.
化合物59b.
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(m，3H)，7.17(s，1H)，6.95(d，1H)，6.70(d，1H)，6.54(t，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H).MS(ESI+)300.1[MH]+.
根据流程9制备59。
1H NMR(CDCl3)：δ11.68(s，1H)，8.15(d，1H)，7.62(d，1H)，7.47(s，1H)，7.38(m，4H)，7.20(s，1H)，6.97(d，2H)，3.67(s，3H)，3.64(s，2H).MS(ESI+)494.0[MH]+.
实施例60
Figure C20038010972300901
流程10.a.NaBH3CN/HOAc，室温，10分钟(J.Med.Chem.(1997)40：4222)。b.化合物58a(参见上面流程8)，EDC，HOBt，NMM，室温，过夜。c.LiOH/MeOH和水，室温，过夜。d.DDQ/甲苯，110℃，6小时。
根据流程10制备实施例60。
1H NMR(CDCl3)：δ8.65(s，1H)，8.18(d，1H)，7.87(d，1H)，7.60(m，4H)，7.44(m，3H)，7.30(m，1H)，6.93(m，3H)，3.78(s，2H)，2.10(s，3H).MS(ESI+)449.1[MH]+.
实施例61
Figure C20038010972300902
流程11.a.3-吲哚乙酸乙酯，tBuOK/DMF，室温，过夜。b.H，乙醇中的Pd/C，室温，3小时。c.4-甲苯磺酰氯，DMAP/吡啶。d.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
化合物61b.
1H NMR(CDCl3)：δ8.20(m，1H)，7.70(m，1H)，7.43(m，2H)，7.20(m，4H)，6.54(m，1H)，5.76(s，2H)，4.20(m，2H)，3.83(s，2H)，1.30(t，3H).MS(ESI+)339.1[MH]+.
根据流程11制备实施例61。
1H NMR(CDCl3)：δ7.59(m，2H)，7.25(m，1H)，7.12(m，6H)，6.98(m，1H)，6.73(m，1H)，6.60(s，1H)，5.17(s，2H)，3.82(s，2H)，2.44(s，3H).MS(ESI+)435.1[MH]+.
实施例62
流程12.a.苯基乙酰氯，Net/DCM，室温，过夜。b.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
根据流程12制备实施例62。
1H NMR(CDCl3)：δ8.65(m，1H)，8.58(m，1H)，7.20(m，7H)，7.04(m，4H)，6.85(s，1H)，6.80(s，1H)，5.08(s，2H)，3.75(s，2H)，3.40(s，2H).MS(ESI+)399.2[MH]+.
实施例63
Figure C20038010972300921
流程13.a.苯基乙醛，NaBH(OAc)3/DCE，室温，过夜。b.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
根据流程13制备实施例63。
1H NMR(CDCl3)：δ7.63(m，1H)，7.35(m，1H)，7.21(m，6H)，7.06(m，3H)，6.98(s，1H)，6.75(m，1H)，6.68(m，1H)，5.17(s，2H)，4.23(s，2H)，3.76(s，2H).MS(ESI+)371.2[MH]+.
实施例64
Figure C20038010972300922
流程14.a.苯乙酸甲酯，AlCl3，55℃，6小时。b.H2，甲醇中的Pd/C，室温，2小时。c.4-甲苯磺酰氯，DMAP/吡啶。d.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
根据流程14制备实施例64。
1H NMR(CDCl3)：δ7.52(m，2H)，7.36(m，1H)，7.20(m，7H)，6.95(m，1H)，6.26(m，1H)，3.64(s，2H)，3.61(s，2H)，2.41(s，3H).MS(ESI+)396.1[MH]+.
实施例65
Figure C20038010972300931
流程15.a.乙胺，EDC，HOBt，在DCM中的NMM，室温，2小时。b.3-二氢吲哚乙酸乙酯，K2CO3/DMF，室温，过夜。c.H2，乙醇中的Pd/C。d.4-甲苯磺酰氯，DMAP，吡啶，室温，过夜。e.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
化合物65a。
1H NMR(CDCl3)：δ8.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.61(m，3H)，7.24(d，2H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，7.10(t，1H)，6.89(t，1H)，6.34(d，1H)，6.14(br s，1H)，4.16(m，2H)，3.76(dd，2H)，3.65(m，1H)，3.52(m，2H)，3.30(1，1H)，2.81(m，2H)，2.54(m，1H)，2.42(s，3H)，1.28(m，6H).MS(ESI+)536.2[MH]+.
根据流程15制备实施例65。
1H NMR(CDCl3)：δ8.80(br s，1H)，7.87(s，1H)，7.61(m，3H)，7.24(d，2H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，7.10(t，1H)，6.89(t，1H)，6.34(d，1H)，6.24(br s，1H)，3.78(dd，2H)，3.65(m，1H)，3.52(m，2H)，3.30(t，1H)，2.85(m，2H)，2.59(m，1H)，2.42(s，3H)，1.28(m，3H).MS(ESI+)508.2[MH]+.
实施例66
Figure C20038010972300941
流程16.a.MTBE中的邻-氯醌和THF，室温，20分钟。b.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
根据流程16制备实施例66。
1H NMR(CDCl3)：δ7.56(m，3H)，7.39(s，1H)，7.36(m，1H)，7.21(d，2H)，7.07(m，2H)，6.84(s，1H)，6.78(d，1H)'6.55(d，1H)，6.16(brs，1H)。5.05(s，2H)，3.77(s，2H)，3.38(m，2H)，2.40(s，3H)，1.67(t，3H)。MS(ESI+)506.2[MH]+.
实施例67
Figure C20038010972300951
流程17.a.甘氨酸甲酯HCl盐/吡啶，110℃，3天。b.苄基溴，tBuOK/DMF，室温，过夜。c.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
化合物67a.
1H NMR(CDCl3)δ7.50(m，1H)，7.38(m，2H)，7.22(d，1H)，7.10(m，2H)，6.84(d，1H)，4.32(s，2H)，3.69(s，3H)，3.57(s，2H)，3.52(s，3H).MS(ESI+)339.1[MH]+.
化合物67b.
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.20(m，9H)，7.33(m，2H)，7.17(d，1H)，7.05(m，2H)，6.88(d，1H)，5.52(d，1H)，5.04(d，1H)，4.98(d，1H)，3.96(d，1H)，3.76(s，3H)，3.64(s，2H)，3.37(s，3H).MS(ESI+) 447.2[MH]+.
根据流程17制备实施例67。1H NMR(CDCl3CD3OD)δ7.37(m，3H)，7.18(m，6H)，7.08(d，1H)，7.04(m，2H)，6.80(d，1H)，5.39(d，1H)，4.93(d，1H)，4.77(d，1H)，3.86(d，1H)，3.53(s，2H)，3.29(s，3H).MS(ESI+)433.2[MH]+.
实施例68
Figure C20038010972300961
流程18a.NEt3/EtOH，100℃，5天；b.EtNH2，EDC，HOBt，NMM/DCM，室温，4小时；c.H2，Pd/C，EtOH，室温，1小时；d.丙二酰二氯/THF，室温，2天；e.4-氯代苄基氯，tBuOK/DMF，室温，过夜；f.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
化合物68a.
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，9.01(s，1H)，8.01(d，2H)，7.41(d，2H)，7.28(d，2H)，7.20(d，1H)，4.21(q，2H)，3.68(s，2H)，1.30(t，3H).MS(ESI+)345.1[MH]+.
化合物68c.
1H NMR(CDCl3)δ9.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，2H)，7.33(d，2H)，7.13(d，2H)，6.96(d，1H)，6.50(br s，1H)，4.15(q，2H)，3.62(s，2H)，3.53(s，2H)，3.48(m，2H)，1.25(m，6H).MS(ESI+)410.2[MH]+.
化合物68d.
1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.35(m，1H)，7.22(m，4H)，7.14(d，2H)，6.88(d，1H)，6.63(d，2H)，6.10(br s，1H)，5.86(d，1H)，4.69(d，1H)，4.17(q，2H)，3.65-3.45(m，4H)，2.87(s，1H)，2.89(s，1H)，1.27(m，6H).MS(ESI+)534.2[MH]+.
根据流程18制备实施例68。1H NMR(CDCl3CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.38(d，1H)，7.20(m，4H)，7.12(d，2H)，6.86(d，1H)，6.59(d，2H)，5.86(d，1H)，4.69(d，1H)，3.58(s，2H)，3.51(s，2H)，3.46(q，2H)，1.24(t，3H).MS(ESI+)506.1[MH]+.
实施例69
Figure C20038010972300971
流程19。a.对甲苯磺酰氯，DMAP，吡啶，室温，过夜；b.LiOH/THF，MeOH和水，室温，过夜。
根据流程19制备实施例69。1H NMR(CDCl3，含数滴CD3OD)δ7.54(d，2H)，7.35(m，1H)，7.14(m，6H)，6.83(d，2H)，3.51(s，2H)，3.34(q，2H)，2.30(s，3H)，1.16(t，3H).MS(ESI+)468.2[MH]+.
实施例70
Figure C20038010972300981
流程20.a.EtNH2，EDC，HOBt，NMM/DCM，室温，4小时。b.LiOH/THF，MeOH，室温，过夜。c.SOCl2/DCM，60℃，8小时。d.4-甲氧基苯乙酸甲酯，AlCl3/DCE，室温，2小时。e.铁/HOAc，水，65℃，30分钟。f.对甲苯磺酰氯，DMAP，吡啶，室温，过夜。g.LiOH/THF，MeOH，水，室温，过夜。
根据流程20制备实施例70。
1HNMR(CDCl3)δ10.96(s，1H)，8.00(s，1H)，7.74(d，2H)，7.40(m，3H)，7.22(d，2H)，7.07(s，1H)，6.91(d，1H)，6.18(brs，1H)，3.61(s，2H)，3.59(s，3H)，3.50(m，2H)，2.35(s，3H)，1.27(t，3H).MS(ESI+)511.2[MH]+.
实施例71
Figure C20038010972300982
流程21.a.三乙基硅烷，TFA，室温，过夜。
根据流程21制备实施例71。
1H NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56(d，1H)，7.50(d，2H)，7.30(d，1H)，7.17(m，3H)，7.00(s，1H)，6.86(d，1H)，6.15(br s，1H)，3.99(s，3H)，3.52(s，2H)，3.47(m，4H)，2.35(s，3H)，1.27(t，3H).MS(ESI+)497.2[MH]+.
实施例72
流程22.a.NaBH4，EtOH，室温，1小时。
根据流程22制备实施例72。
1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(d，2H)，7.50(d，1H)，7.21(m，3H)，7.06(d，1H)，6.97(s，1H)，6.86(d，1H)，6.15(br s，1H)，5.58(s，1H)，3.82(s，3H)，3.53(s，2H)，3.47(m，2H)，2.39(s，3H)，1.24(t，3H).MS(ESI+)513.2[MH]+.
实施例73
流程23
Figure C20038010972301001
化合物73a.0℃下，向4-氯-3-硝基苯甲酰氯(440g，2mol)的THF(1L)溶液中用4小时缓慢加入正丁胺(198mL，2mol)和三乙胺(279mL，2mol)的混合物。使加入期间的反应混合物的温度低于5℃。加入后，于0℃搅拌12小时。用EtOAc(1L)和水(1L)处理反应混合物。分离含水层，有机层用盐水(加入2N HCl调节pH至2)洗涤两次，用水洗涤一次。用乙醚(2.5L)处理该。搅拌后，过滤收集所生成的固体，得到400g所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(t，1H)，8.50(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.90(d，1H)，3.29(q，2H)，1.52(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(t，3H).MS(ESI+)257.0[MH]+.
化合物73b.向DMSO(1L)中的73a(339g，1.32mol)和高香草酸(homovanilic acid)(244g，1.34mol)混合物中加入碳酸铯(947g，2.9mol)。加热该混合物至65℃。加热1小时后，加入多于100g碳酸铯和200mL DMSO。2小时后，加入另外100g碳酸铯和200mL DMSO。持续加热和搅拌6个小时以上。冷却后，加入EtOAc(3L)和水(2L)，用浓HCl酸化所述混合物至pH2。在酸化过程中，使温度低于30℃。分出含水层，加热有机层至50℃，并两次用盐水(加入2N HCl调节pH至2)、一次用水洗涤。冷却有机层至0℃。收集所形成的晶体，用50％EtOAc/己烷洗涤。浓缩母液，残余物在热EtOAc中再结晶。得到480g。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(s，1H)，8.64(t，1H)，8.50(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.16(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.86(d，1H)，3.73(s，3H)，3.64(s，2H)，3.27(q，2H)，1.52(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(t，3H).MS(ESI+)403.1[MH]+.
化合物73c.加入Pd/C(15g，10％湿度)至1N NaOH(1L，1mol)和水(0.2L)中的73b(402g，1mol)中。室温下氢气(40psi)中震摇该混合物3小时。经硅藻土过滤除去催化剂，用水(1L)洗涤硅藻土。向剧烈搅拌中的滤液中缓慢加入2N HCl(0.5L)中和滤液。过滤收集所生成的细粉末，得到365g所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(bs，1H)，8.14(t，1H)，7.24(d，1H)，7.07(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.87(m，2H)，6.43(d，1H)，5.00(bs，2H)，3.77(s，3H)，3.58(s，2H)，3.21(q，2H)，1.47(m，2H)，1.31(m，2H)，0.90(t，3H).MS(ESI+)373.2[MH]+.
化合物73d.室温下，向搅拌的73c(150g)的甲醇(800ml)溶液中逐滴加入浓硫酸(22.4mL)。再加热该混合物到60℃5小时。真空除去大部分甲醇，经EtOAc(800mL)吸收残余物，用饱和碳酸钠中和。分离有机相，用EtOAc(400mL)萃取含水层。用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩，以定量得率得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(t，1H)，7.24(d，1H)，7.08(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.86(m，2H)，6.45(d，1H)，5.05(bs，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，2H)，3.65(s，3H)，3.21(q，2H)，1.47(m，2H)，1.31(m，2H)，0.90(t，3H).MS(ESI+)387.2[MH]+.
实施例73.室温下，向THF(500mL)中的73d(135g，350mmol)和2，6-二甲基吡啶(57mL，490mmol)混合物中加入2，4-二氯代苯磺酰氯(112g，455mmol)。加热该混合物至60℃，搅拌12小时。冷却到室温后，加入水(300mL)和10N NaOH(180mL)。室温下，搅拌该混合物2小时，用浓HCl酸化到pH 2，再用EtOAc(1L)萃取。用盐水(加入2N HCl调节pH至2)洗涤其有机层三次，经MgSO4干燥，浓缩。用DCM(300mL)处理该残余物，搅拌，过滤收集。再使所述产物在热EtOH(95％)(400mL)中再结晶，得到120g所需产物。浓缩其母液，用所述方法纯化其残余物，得到30g所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(bs，1H)，10.2(bs，1H)，8.38(t，1H)，7.87(d，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.40(d，1H)，3.62(s，3H)，3.59(s，2H)，3.23(q，2H)，1.49(m，2H)，1.31(m，2H)，0.91(t，3H).MS(ESI+)581.1[MH]+.
实施例74
流程24
3-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-N-乙基-4-[4-(3-甲亚磺酰基-2-氧代-丙基)-2-甲氧基-苯氧基]-苯甲酰胺(74)。根据流程24由实施例12制备实施例74。
400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.16Hz，1H)，7.40(d，J＝1.88 Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.44，1.88Hz，1H)，6.92(d，J＝1.76Hz，1H)，6.71(d，J＝8.08Hz，1H)，6.55(d，J＝8.56Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.68(s，3H)，3.67(s，2H)，3.46(m，2H)，2.22(s，3H)，1.24(dd，J＝7.24，7.24Hz，3H).LCMS(ES-)m/z 611(M-1).
实施例75
流程25
Figure C20038010972301031
根据流程25制备3-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-N-乙基-4-[2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺(75)。
400MHz1H NMR(Acetone-d6)δ：8.60(br s，1H)，8.04(d，J＝2.12Hz，1H)，7.94(d，J＝8.52Hz，1H)，7.72(br s，1H)，7.61(d，J＝2.04Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.60，2.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.48，2.12Hz，1H)，7.16(d，J＝2.16Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.12，2.16Hz，1H)，6.78(d，J＝8.16Hz，1H)，6.48(d，J＝8.52Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.67(s，3H)，3.389m，2H)，1.16(dd，J＝7.16，7.16Hz，3H).LCMS(ES+)m/z 578(M+1).
实施例76
流程26
Figure C20038010972301041
根据流程26制备3-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-N-乙基-4-(4-羟基-氨基甲酰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺(76)。
400MHz1H NMR(Acetone-d6)δ：10.2(s，1H)，8.82(s，1H)，8.06(d，J＝2.04Hz，1H)，7.97(d，J＝8.52Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.64，2.12Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.52，2.08Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.89(dd，J＝8.08，1.76Hz，1H)，6.75(d，J＝8.04Hz，1H)，6.45(d，J＝8.56Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.45(s，2H)，3.40(m，2H)，1.14(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ES-)m/z 567(M-1).
实施例77
Figure C20038010972301042
[3-(4-乙基氨基甲酰基-2-异丙氧基羰基氨基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(77)。
400MHz1H NMR(Acetone-d6)δ：10.9(br s，1H)，8.63(d，J＝2.07Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72(br s，1H)，7.46(d d，J＝8.52，2.19Hz，1H)，7.20 9dd，J＝8.35，2.16 Hz，1H)，7.15(d，J＝2.10，1H)，7.13(d，J＝8.39 Hz，1H)，6.69(d，J＝8.51 Hz，1H)，5.00(m，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，3.42(m，2H)，1.29(d，J＝6.25Hz，6H)，1.19(dd，J＝7.13，7.13 Hz，3H).LCMS(ES-)m/z 429(M-1).
实施例78
流程27
Figure C20038010972301051
根据流程27制备{3-[2-(3-苄基-3-甲基-脲基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(78)。
400MHz1H NMR(Acetone-d6)δ：10.9(br s，1H)，8.72(d，J＝2.18Hz，1H)，7.65(br s，1H)，7.58(s，1H)，7.42(dd，J＝8.51，2.21Hz，1H)，7.18-7.35(m，6H)，7.11(d，J＝8.18 Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.679d，J＝8.49Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.76(s，1H)，3.62(s，2H)，3.42(m，2H)，3.09(s，3H)，1.199dd，J＝7.11，7.11Hz，1H).LCMS(ES-)m/z 490(M-1).
实施例79
流程28
Figure C20038010972301052
3-(2-氨基-4-硝基苯氧基)苯乙酸(79a)。加热20mL DMSO中的2-氟-5-硝基苯胺(3.1g，20mmol，1.0当量)、3-羟基苯乙酸(3.04g，20mmol，1.0当量)和k2CO3(6.9g，50mmol，2.5当量)的混合物至130℃，该温度下搅拌18小时。冷却至室温后，将该混合物倒入含水柠檬酸中。用EtOAc萃取所生成的混合物两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到深棕色泡沫物，经硅胶层析法纯化，得到4.3g黄色固体1。MS(ESI+)：289.0(M+H)。
3-[2-(4-氯代苯基磺酰基氨基)-4-硝基苯氧基]苯乙酸(79b)向79a(4.3g，14.9mmol，1.0当量)的20mL吡啶溶液中加入4-氯代磺酰氯(3.67g，17.4mmol，1.0当量)。室温下搅拌该混合物4小时。用100mLEtOAc稀释该混合物，用100mL 10％含水柠檬酸洗涤两次、用50mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到棕色固体，经硅胶层析法纯化，得到6.2g黄色固体79b。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(br s，1H)，10.66(s，1H)，8.21(d，J＝4Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.33(t，J＝8Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.77(d，J＝12Hz，1H)，6.64(m，3H)，3.58(s，2H).MS(ESI-)：461.1(M-H).
3-[2-(4-氯代苯基磺酰基氨基)-4-氨基苯氧基]苯乙酸(79)向79b(5.5g，11.9mmol，1.0当量)的50mL EtOAc溶液中加入SnCl2·2H2O(8.04g，35.6mmol，3.1当量)。回流加热该混合物2小时。冷却至室温后，将混合物倒入50mL水中。加入饱和NaHCO3调节该混合物的pH值至3。该混合物经硅藻土过滤除去固体沉淀。用EtOAc萃取其滤液。用盐水洗涤EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到浅黄褐色固体，经硅胶层析法纯化得到白色固体79。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.41(br s，1H)，9.83(s，1H)，7.635(d，J＝8.4Hz，2H)，7.449(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.44(m，1H)，6.34(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.56(s，2H)；MS(ESI-)：431.1(M+H).
实施例80
流程29
Figure C20038010972301071
3-[2-(4-氯代苯基磺酰基氨基)-4-脲基-苯氧基]苯乙酸(80)先后向79(86mg，0.2mmol，1.0当量)的0.4mL AcOH溶液中加入氰酸钾(32mg，0.4mmol，2当量)、0.2mL水。室温下搅拌该混合物3小时，真空蒸发，得到黄色泡沫物。溶解该泡沫物于少量EtOAc中，经硅胶层析法纯化，得到26mg白色固体80。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.35(br s，1H)，9.98(br s，1H)，8.62(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.38(d，J＝8Hz，1H)，5.82(s，2H)，3.49(s，2H)；MS(ESI+)：476.0(M+H).
实施例81
流程30
Figure C20038010972301072
(s)-3-{2-(4-氯代苯基磺酰基氨基)-4-[3-(1-苯基-乙基)脲基]-苯氧基}苯乙酸(81)向79(60mg，0.14mmol，1.0当量)的0.4mLEtOAc溶液中加入(S)-1-苯基乙基异氰酸酯(31mg，0.21mmol，1.5当量)。室温下，搅拌该混合物14小时，直接装入硅胶柱中纯化。产物81是白色固体(21mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.33(br s，1H)，9.97(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.46(m，3H)，7.35(m，4H)，7.17(m，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.54(m，2H)，6.36(d，J＝8Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.49(s，2H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)；MS(ESI+)：580.1(M+H).
实施例82
流程31
Figure C20038010972301081
3-[2-(4-氯代苯基磺酰基氨基)-4-丙酰基氨基-苯氧基]苯乙酸(82)。向79(60mg，0.14mmol，1.0当量)的1.0mL EtOAc溶液中加入丙酸酐(27mg，0.21mmol，1.5当量)。室温下搅拌该混合物6小时，直接放入硅胶柱中纯化。产物82是白色固体(38mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.35(br s，1H)，10.05(br s，1H)，9.93(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.39(d，J＝8Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.30(q，J＝6.7Hz，2H)，1.07(t，J＝6.7Hz，3H)；MS(ESI+)：489.2(M+H).
实施例83-84
流程32.a.K2CO3，DMSO，60℃，过夜；b.Fe，AcOH，60℃，3小时；c.3，4-二氯代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，过夜；d.LiOH/THF，MeOH，和水，室温，2小时。
根据流程32制备实施例83。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.46(m，2H)，7.08(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，1H)，6.27(br s，1H)，4.79(s，1H)，3.68(s，3H)，3.52(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)583.0[MH]+.
根据流程32制备实施例84。
1HNMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.10(s，1H)，7.02(m，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(d，J＝8.6Hz，1H)，6.14(br s，1H)，5.26(s，1H)，3.73(s，3H)，3.52(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)569.0[MH]+.
实施例85
Figure C20038010972301101
根据84所述方法，由2-(4-羟基苯基)丙酸甲酯制备实施例85。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.15(br s，1H)，10.32(s，1H)，8.49(br t，J＝5.3Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，3.67(q，J＝7.1Hz，1H)，3.30(m，2H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)537.1[MH]+.
实施例86
Figure C20038010972301102
流程33.a.PdCl2(dppf)，KOAc，DMSO，80℃，过夜；b.PdCl2(dppf)，K2CO3，DME，80℃，过夜；c.Fe，AcOH，60℃，3小时；d.4-氯代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，过夜；e.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2小时。
根据流程33制备实施例86。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，8.38(br s，1H)，7.68(m，5H)，7.53(m，2H)，6.84(s，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.74(s，4H)，3.64(s，3H)，3.52(s，3H)，3.24(m，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)547.0[MH]+.
实施例87和88
Figure C20038010972301111
流程34.a.K2CO3，DMSO，60℃，过夜；b.Fe，AcOH，60℃，3小时；c.2，4-二氟代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，过夜；d.Pd(pph3)4，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，甲苯，回流，6小时；e.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2小时；f.2N HCl，5分钟。
根据流程34制备实施例87。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.59(s，1H)，7.50(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝1.8 Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.42(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(br t，J＝5.6Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.64(s，3H)，3.48(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)599.0[MH]+.
根据流程34制备实施例88。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.37(s，1H)，8.42(brt，J＝5.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.53(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(br t，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.17(m，2H)，6.43(d，J＝8.5Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.48(s，3H)，3.24(m，2H)，2.31(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)563.0[MH]+.
实施例89
Figure C20038010972301121
流程35.a.K2CO3，DMSO，60℃，过夜；b.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2小时；c.亚硫酰氯，80℃，6小时；d.TMSCHN2，TEA，THF/CH3CN；e.苯甲酸银，MeOH，室温，2小时；f.Fe，AcOH，60℃，3小时；g.4-氯代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，过夜。
根据流程35制备实施例89。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.26(s，1H)，8.43(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝1.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.6Hz，1H)，5.97(d，J＝1.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，3.48(s，2H)，3.27(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)549.0[MH]+.
实施例90和91
Figure C20038010972301131
流程36.a.K2CO3，DMSO，60℃，过夜；b.Fe，AcOH，60℃，3小时；c.2，4-二氟代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，过夜；d.Pd(pph3)4，4-氟代苯基硼酸，Na2CO3，DME，85℃，6小时；e.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2小时。
根据流程36制备实施例90。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.75(s，1H)，8.47(br s，1H)，7.89(d，1H)，7.72(m，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，1H)，7.26(s，1H)，7.17(m，1H)，6.66(s，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.66(s，3H)，3.25(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)599.0[MH]+.
根据流程36制备实施例91。
1H NMR (DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.36(s，1H)，8.46(brs，1H)，7.89(m，1H)，7.71(m，1H)，7.61(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.27(m，4H)，7.19(s，1H)，6.99(t，J＝8.9 Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.51(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.66(s，3H)，3.27(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)615.0[MH]+.
实施例92-94
Figure C20038010972301141
流程37.a.K2CO3，DMSO，60℃，过夜；b.Fe，AcOH，60℃，3小时；c.2，4-二氟代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，过夜；d.LiOH/THF，MeOH和水，室温，2小时；e.Br2，AcOH，室温，过夜；f.Pd(pph3)4，三丁基(乙烯基)锡，甲苯，回流，6小时；g.H2，Pd/C，EtOH，室温，2小时。
根据流程37制备实施例92。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.20(s，1H)，8.37(brt，J＝5.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.48(m，2H)，7.18(dt，J＝2.0，8.6Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.58(s，8H)，3.25(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)551.1[MH]+.
根据流程37制备实施例93。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.41(s，1H)，8.41(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.52(m，2H)，7.21(dt，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.34(d，J＝8.6Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.63(s，3H)，3.53(s，3H)，3.25(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)629.0[MH]+.
化合物94b.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.34(s，1H)，8.39(br t，J＝5.2Hz，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.52(m，2H)，7.21(m，1H)，6.85(s，1H)，6.61(dd，J＝11.8，17.9Hz，1H)，6.34(d，J＝8.6Hz，1H)，5.55(dd，J＝2.0，17.9Hz，1H)，5.45(dd，J＝2.0，11.8Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.54(s，3H)，3.53(s，3H)，3.24(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)577.0[MH]+.
根据流程37制备实施例94。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.32(s，1H)，8.38(br s，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.50(m，2H)，7.21(m，1H)，6.76(s，1H)，6.31(d，J＝8.6Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.60(s，3H)，3.50(s，3H)，3.37(m，2H)，3.25(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)579.2[MH]+.
实施例95
人CRTH2结合试验
用人基因组DNA作为模板通过聚合酶链反应(PCR)生成全长人CRTH2 cDNA，随后克隆进pCDNA3.1(+)(Invitrogen)，生成CRTH2表达质粒pHLT124。用LipofectAMINETM试剂(Gibco/BRL)，使所述质粒转染到正常表达CRTH2的293细胞中。转染48小时后，将G418(800mg/mL)加入培养物中，使细胞保持选择3周以确保所有存活细胞稳定表达CRTH2。此后这些细胞标记为293(124)。
用293(124)细胞进行3H-PGD2结合试验。简要说来，洗涤细胞并悬浮于含0.5％BSA和20mM HEPES的RPMI中。每个试验含25,000个细胞、适量测试化合物(若需要)还有存在200mL最终体积中的1nM 3H-PGD2(Amersham Pharmacia Biotech)和30nM未标记PGD2(Cayman Chemicals)。于室温下、振摇培养所述细胞混合物2.5小时，用细胞收集器从游离3H-PGD2中分离出所述细胞，转移到过滤培养皿上。用液体闪烁计数器测定结合到所述细胞的放射性。在10mM未标记PGD2的存在下测定非特异性结合。
可通过其它体外和体内试验测定测试化合物对CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的调节。这类试验的实例包括测定第二信使(例如，cAMP，IP3或Ca2+)水平、离子通量(ion flux)、磷酸化水平、转录水平等。可用重组或天然存在的CRTH2多肽和/或其它PGD2受体肽，所述蛋白可被分离、表达于细胞，表达于衍生自细胞的膜，表达于组织或动物中。用嵌合分子，例如，共价连接到异种信号传导域的受体的细胞外域，或共价连接到受体的跨膜域和/或胞质域的异种细胞外域，也可体外测定伴有可溶解或固态反应的信息传导。也可测定基因扩增。而且，所述蛋白的配体结合域可体外用于可溶解或固态反应，以测试配体结合。
例如，通过分析G-蛋白对所述受体的结合或它从所述受体的释放，也可测定CRTH2-G-蛋白或另一种PGD2受体-G-蛋白的相互作用。
上述配体试验中，本发明的示例化合物表现的IC50值列于表I中。
表I
CRTH2活性的实施例
  实施例编号   CRTH2结合IC50
  1   ++
  2   ++
  3   ++
  4   +
  5   ++
  10   +++
  12   +++
  17   ++
  18   +++
  31   +
  33   ++
  35   +++
  36   ++
  63   ++
  64   +++
  67   +++
  70   +++
  73   +++
  75   +++
  77   ++
+IC50＞15μM
++15μM＞IC50＞1μM
+++IC50＜1μM
实施例96
对人DP功能的环状AMP试验
根据制造商的手册，用人血小板(AllCells，Berkeley，CA)和96孔Tropix cAMP ELISA系统(Applied Biosystems)进行对人DP功能的环状AMP试验。简单说来，所述人血小板富集血浆(PRP)对人血浆稀释到1∶3，于37℃，用1mM磷酸二酯酶抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，Sigma)培养20分钟，以阻止cAMP的水解。在96-孔培养皿中，使20μl上述PRP样品与测试化合物和PGD2(二者于含有浓度＜1％的DMSO试验缓冲液中制备)以1∶1∶1混合。试验缓冲液可以是无OPTI的培养基(Gibco BRL)。37℃培养20分钟后，将来自试剂盒的20μl溶胞缓冲液加到所述混合物的各个孔中，然后于室温、适度摇晃下将所述培养皿培养10分钟，再于37℃下培养10分钟。细胞溶解后，使60μl细胞溶胞产物与30μl稀释的cAMP-AP结合，再使60μl抗cAMP抗体转移到一套试剂盒试验培养皿中，在室温及摇晃下培养该培养皿30分钟。用洗涤缓冲液洗涤该培养皿，室温下以每孔100μl底物/增强剂溶液培养该培养皿60分钟。以发光计(CLIPR，Dynamic Devices)测定与各样品中cAMP水平成反比的光信号密度。上述试验中的最终人血浆浓度约为33％。也可用洗过的血小板(通过以2000rpm离心PRP 15分钟并使所述血小板再悬浮于试验缓冲剂中制得)，或在高于约33％的人血浆的存在下，也通过制备人血浆中的测试化合物和/或PGD2溶液进行所述试验。
本说明书所引用的全部出版物和专利申请通过引用结合到本文中，就如每个单一出版物或专利申请被特别和个别指明要通过引用结合到本文中一样。虽然为了清楚理解的目的，通过说明和实施例，已经详尽地描述了前述发明，但是，根据本发明的讲解，在不脱离所附权利要求的精神或范围下可以进行某些改变或修饰，这对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。

Claims (26)

1.一种具有式(XVI)的化合物：
Figure C2003801097230002C1
或其药学上可接受的盐，其中
Y是-S(O)2-；
X是-O-；
R2是未取代的苯环或被卤素、-OR′、-R′、-CN、-NO2、全氟(C1-C4)烷氧基或全氟(C1-C4)烷基取代的苯环，其中R′选自氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基和芳基；
R3、R5、R6和R10各自为氢；
R4选自氢、-C(O)NR12R13、-NHC(O)-环(C5-C7)烷基和-NHC(O)-烷基；
L是(C1-C6)亚烷基；
Z选自-CO2R12、-C(O)NR12R13和四唑基；
R12和R13独立选自氢、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R14独立选自卤素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基和-OR’；
各R’独立选自氢、(C1-C6)烷基、环(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
和
下标n为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，其中R4是-NHC(O)-环(C5-C7)烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2是取代的苯环，且所述苯环上的至少一个取代基选自卤素、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)烷基、-CN和-NO2。
4.权利要求3的化合物，其中R2是被至少一个卤素取代的苯环。
5.权利要求4的化合物，其中R2是被至少一个氯取代的苯环。
6.权利要求1的化合物，其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R2是取代的苯环，且所述苯环上的至少一个取代基选自卤素、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)烷基、-CN和-NO2。
8.具有式(XVII)的权利要求1的化合物：
Figure C2003801097230003C1
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求8的化合物，其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R2是被1、2或3个氯原子取代的苯环。
11.权利要求8的化合物，其中-L-Z结合在一起为-CH2COOH。
12.权利要求11的化合物，其中下标n是1或2。
13.权利要求12的化合物，其中R14是-OCH2CH3或-OCH3。
14.具有式(XVIII)的权利要求1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基；和
下标q是1、2、3、4、5或6。
15.权利要求14的化合物，其中各个R14独立选自(C1-C6)烷基、卤素、氟代(C1-C4)烷基和-OR’，和下标n是2或3。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构式选自：
和
17.权利要求16的化合物的药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，它包含药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求1的化合物。
19.一种药物组合物，它包含药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求16的化合物。
20.权利要求1的化合物在制备用于治疗选自以下疾病或病症的药物中的用途：哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹。
21.权利要求1的化合物在制备用于治疗对CRTH2和/或一种或多种其它PGD2受体的调节有反应的疾病或病症的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述疾病或病症选自哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹。
23.权利要求20至22中任一项的用途，其中所述药物为口服、胃肠外或局部给药剂型。
24.权利要求20至22中任一项的用途，其中所述药物为所述化合物与第二种治疗药物的联合药物。
25.权利要求24的用途，其中所述第二种治疗药物选自皮质类固醇、皮质类固醇类似物、抗组胺药、β2-激动剂、色甘酸和白三烯拮抗剂。
26.权利要求24的用途，其中所述第二种治疗药物用于治疗哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、病毒性感染、血栓形成、纤维化、潮红、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血和荨麻疹。
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