Métabolisme Du Fer: Physiologie Et Pathologie: C. Beaumont, Z. Karim

13-000-P-20
Métabolisme du fer : physiologie

et pathologie
C. Beaumont, Z. Karim
Le fer est présent dans toutes les cellules de l’organisme et nécessaire à toute forme de vie. Chez les
mammifères, le fer est véhiculé dans le plasma lié à la transferrine et majoritairement utilisé par les
précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse, qui expriment à leur surface un grand nombre de
récepteurs de la transferrine. Le renouvellement du fer lié à la transferrine est assuré d’une part par
l’absorption intestinale à partir de l’alimentation dans les entérocytes duodénaux (environ 2 mg de fer
absorbé par jour) et surtout par le recyclage du fer héminique par les macrophages tissulaires, suite à la
phagocytose des globules rouges sénescents (environ 25 mg/j). Des transporteurs du fer permettent le
passage du Fe(II) à travers les membranes endosomiques et cellulaires, et des protéines appartenant à la
famille des oxydases cuivre-dépendantes assurent son oxydation en Fe(III), seule forme capable de se fixer
sur la transferrine. L’absorption intestinale du fer et le recyclage du fer héminique par les macrophages
sont contrôlés par l’hepcidine, petit peptide synthétisé et sécrété par le foie. L’expression de l’hepcidine
est régulée positivement par la surcharge en fer et l’inflammation, et négativement par la carence en
fer et par toutes les situations qui stimulent l’érythropoïèse. L’hepcidine est exprimée aussi dans de
nombreux autres organes, quoiqu’à un niveau beaucoup plus faible. Elle pourrait y jouer un rôle de défense
antibactérienne. La carence en fer par insuffisance des apports nutritionnels ou suite à des hémorragies
chroniques affecte un pourcentage important de la population mondiale et conduit dans les formes les
plus sévères à une anémie microcytaire. Quelques formes rares d’anémie microcytaire génétique ont été
décrites. Le dosage de l’hepcidine, disponible depuis peu, apporte un nouvel outil permettant d’optimiser
le traitement par fer intraveineux des anémies, en particulier dans les situations inflammatoires. Les
principales causes de surcharge en fer sont l’hémochromatose génétique et les surcharges martiales
post-transfusionnelles. Les surcharges martiales sont responsables d’un syndrome clinique d’intoxication
martiale pouvant conduire au décès des patients. Le traitement de cette complication repose sur la saignée
(hémochromatose génétique) ou sur l’administration de chélateurs du fer (malades polytransfusés).
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Mots-clés : Fer ; Nutrition ; Carence ; Anémie ; Surcharge ; Hémochromatose ; Hepcidine ;

Absorption intestinale ; Érythrophagocytose
Plan ■ Pathologie 9
Carence en fer 9
■ Introduction 1 Anémies microcytaires hypochromes génétiques 10
Surcharges en fer 10
■ Sources alimentaires et besoins en fer 2 Autres altérations du métabolisme du fer 11
Sources alimentaires 2
■ Méthodes d’évaluation du stock martial 12
Apports et besoins en fer 2
Différentes protéines à fer 2 Méthodes biochimiques 12
Quantification du fer tissulaire 12
■ Fer dans l’organisme 2
■ Perspectives thérapeutiques 13
Transport plasmatique 2
Voies d’acquisition et de stockage 2
Érythropoïèse 4
■ Régulation intracellulaire du fer : système IRE/IRP 5
Introduction
■ Homéostasie du fer dans l’organisme 6
Absorption intestinale du fer 6 Le fer est nécessaire à toute forme de vie sur terre (seules
Macrophages et recyclage du fer héminique 6 quelques rares bactéries peuvent utiliser le manganèse à la
Hepcidine, régulateur majeur de l’homéostasie du fer 7 place du fer) de par ses propriétés de fixation d’oxygène et
EMC - Hématologie 1
Volume 12 > n◦ 1 > février 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(16)74172-0
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13-000-P-20 Métabolisme du fer : physiologie et pathologie
d’oxydoréduction. Sa capacité à réagir avec l’oxygène le place aussi mitochondrie, le cytosol et le noyau. La troisième classe contient
au centre des situations de stress oxydatif et le rend particulière- des protéines où le fer est présent sous forme d’un seul atome asso-
ment dangereux pour les constituants cellulaires lorsqu’il n’est cié à des acides aminés particuliers (le plus souvent une histidine
pas parfaitement pris en charge, ou lorsqu’il est présent en excès. ou une cystéine) du site actif, avec une organisation du site de
Le fer est utilisé dans les organismes vivants essentiellement coordination très variable suivant les enzymes.
pour assurer le transport d’oxygène, ou catalyser des réactions de
transfert d’électrons, de fixation d’azote ou de synthèse d’ADN. En
solution, le fer peut exister sous deux états d’oxydation, le fer fer-
reux Fe(II) et le fer ferrique Fe(III). Il est faiblement soluble au pH
Fer dans l’organisme
physiologique, particulièrement quand il est sous la forme oxydée
Le fer dans l’organisme est continuellement recyclé entre les
de Fe(III) et doit donc toujours être associé à des protéines pour
sites d’absorption (duodénum), d’utilisation (moelle osseuse) et
être stocké ou transporté à travers les membranes biologiques.
de stockage (foie, rate), ainsi qu’entre les différents compartiments
À côté de son rôle bénéfique, le fer peut aussi représenter un intracellulaires (Fig. 1).
danger réel pour la cellule puisqu’il est capable, en participant
à des chaînes de transfert d’électrons, de générer des radicaux
libres. C’est ce qui se produit au cours de la réaction de Fenton, Transport plasmatique
réaction chimique qui, à partir de fer et d’eau oxygénée, est à
l’origine de la production du radical hydroxyle : La transferrine lie deux atomes de Fe(III) avec une haute affinité
(kd = 10−23 moles/l), et cette fixation nécessite la présence d’un ion
H2 O2 + Fe2 → OH− + OH∗ + Fe3+ . carbonate ou bicarbonate. La transferrine est une molécule bilo-
bée, chaque lobe pouvant fixer un atome de fer. Les deux lobes
Ainsi, la capacité du fer à produire des radicaux oxygénés le présentent une forte homologie interne et il est probable que le
rend potentiellement délétère pour un grand nombre de compo- gène de la transferrine a évolué par duplication d’un gène ances-
sants cellulaires qui sont directement à proximité de son lieu de tral. Dans les conditions normales, la saturation de la transferrine
production. est de l’ordre de 30 % et quatre formes moléculaires distinctes
sont présentes dans le plasma : l’apotransferrine, la transferrine
ayant fixé deux atomes de fer, et deux formes comportant seule-
Sources alimentaires et besoins ment un atome de fer par molécule, à l’extrémité C-terminale ou
à l’extrémité N-terminale.
en fer La transferrine est synthétisée et sécrétée principalement par le
foie, et dans une moindre mesure par les cellules de Sertoli, les
Sources alimentaires oligodendrocytes, le plexus choroïde et les cellules neuronales.
La transferrine appartient à une famille de protéines de trans-
Le fer de l’organisme dépend exclusivement des apports ali-
port du fer qui partagent de fortes homologies de séquence, à
mentaires. Il dépend aussi, pour son absorption digestive, de
savoir l’ovotransferrine, présente dans le blanc de poulet, la méla-
sa biodisponibilité, des nutriments qui l’accompagnent et de sa
notransferrine (anciennement connue sous le nom d’antigène
forme moléculaire. Ainsi, plus que la quantité de fer présent dans
tumoral p97) et la lactoferrine. Cette dernière est une glyco-
les apports alimentaires, c’est sa qualité de fer héminique ou non
protéine aux multiples fonctions, dont la principale est de fixer
héminique et les facteurs extrinsèques régulant son absorption
le fer avec une affinité supérieure à celle de la transferrine et
qui déterminent la couverture des besoins en fer.
de limiter la croissance bactérienne. La lactoferrine est présente
dans le lait, les larmes, et dans les granules des polynucléaires
Apports et besoins en fer neutrophiles.
Les apports nutritionnels conseillés en fer ont été estimés, pour

satisfaire la couverture des besoins de la grande majorité de la Voies d’acquisition et de stockage
population française, à 11 mg par jour pour les femmes contre
8 mg par jour pour les hommes. Il existe un accroissement des Récepteur de la transferrine
besoins chez la femme enceinte estimé à 20 mg d’apports quoti- La transferrine diferrique se fixe sur des récepteurs membra-
diens. Chez le nourrisson, ils sont de 1 mg par jour, chez l’enfant naires spécifiques présents en nombre variable à la surface de
de 10 mg par jour, et chez l’adolescent, au pic de la croissance la plupart des cellules. Le récepteur de la transferrine (RTf) est
pubertaire, de l’ordre de 15 mg par jour. un dimère de deux sous-unités identiques de poids moléculaire
95 kDa, liées par deux ponts disulfure. Il existe deux formes molé-
Différentes protéines à fer culaires distinctes du récepteur, RTf1, codée par un gène présent
sur le chromosome 3q29, et RTf2, codée par un gène du chromo-
Dans l’organisme, en plus des protéines qui sont spécifique- some 7q22. RTf1 est exprimé de façon ubiquitaire mais prédomine
ment impliquées dans le stockage ou le transport du fer, de très largement à la surface des précurseurs érythroïdes de la moelle
nombreuses protéines utilisent le fer pour leur fonction. Ces osseuse. Un réticulocyte peut contenir jusqu’à un million de RTf1
protéines peuvent être subdivisées suivant le degré de coordina- à sa surface. Le profil d’expression de l’acide ribonucléique mes-
tion de l’atome de fer dans la molécule, ce qui fait apparaître sager (ARNm) RTf2 est très différent de celui de RTf1, et limité
la grande variété de fonctions auxquelles le fer est associé. principalement au foie. De plus, cet ARNm n’est pas régulé par le
Les hémoprotéines représentent une première classe de pro- système iron responsive element/iron regulatory protein (IRE/IRP) (voir
téines où le fer est présent sous forme d’hème, lié aux quatre infra), contrairement à celui de RTf1, et l’affinité de la transferrine
noyaux pyrroles d’une molécule de porphyrine IX. L’hème est pour RTf2 est environ 30 fois plus faible que pour RTf1. RTf2 est
le groupement prosthétique de protéines de transport d’oxygène en fait un senseur du fer plasmatique, il contribue à la régulation
(hémoglobine, myoglobine), d’activateurs de l’oxygène molé- de l’expression du gène hepcidine en fonction de la disponibilité
culaire (cytochrome P450, cytochromes oxydase, peroxydase, du fer dans l’organisme (voir infra « Régulation de l’hepcidine
catalase) ou de transport d’électrons (cytochrome de la chaîne par le fer »). Des mutations du gène RTf2 sont responsables chez
respiratoire mitochondriale). Une deuxième classe de protéines à l’homme d’une hémochromatose héréditaire (de type 3) non liée
fer est constituée par les protéines à centre fer-soufre. Ces anciens au gène HFE.
cofacteurs sont constitués de cations (Fe2+ ou Fe3+ ) et d’ions sul- La fixation de la transferrine sur son récepteur entraîne la
fure (S2− ). Ces structures, de composition variable de type [2Fe-2S], formation d’une vésicule d’endocytose et l’internalisation du
[3Fe-4S] ou [4Fe-4S], sont liées à la protéine par l’intermédiaire complexe. L’acidification progressive de l’endosome sous l’action
de résidus cystéine. Les protéines Fe-S se trouvent principale- d’une H+-ATPase et la réduction du fer entraînent la dissocia-
ment parmi les transporteurs d’électrons et sont présentes dans la tion du fer de sa liaison à la transferrine. Une ferriréductase
2 EMC - Hématologie
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Enterocytes
absorption
FellI
Fell Dcytb
DMT1
Hème
Fell
Moelle osseuse
érythropoïèse
HCP1?
Héphaestine
Ferritine
FPN FellI Felll
HO
Cp
Tf FPN
HO1
Macrophages
Sang
Rate
Foie Recyclage
Figure 1. Homéostasie du fer au niveau moléculaire. Le fer est absorbé par les entérocytes duodénaux présents au sommet de la villosité. Ces entérocytes
se différencient à partir de cellules souches présentes dans la crypte en migrant le long de la villosité, et cette différenciation active l’expression de protéines
nécessaires à la captation du fer à partir de l’alimentation au pôle apical des entérocytes et son export vers le plasma au pôle basolatéral. Au pôle apical, le
fer inorganique est réduit par Dcytb et transporté à travers les membranes par DMT1/Nramp2, un cotransporteur du fer et des protons. Le fer héminique est
absorbé efficacement par un mécanisme encore mal connu impliquant probablement le transporteur HCP-1. Une fois dans l’entérocyte, le fer importé par
DMT1 ou libéré par l’hème oxygénase est soit stocké dans la ferritine et éliminé lors de la desquamation des entérocytes, soit transloqué au pôle basolatéral,
exporté par la ferroportine (FPN) et oxydé en Fe(III) par l’héphaestine, une ferroxydase membranaire. Le fer est ensuite fixé par la transferrine et distribué
dans l’organisme. Le fer du plasma provient aussi en grande partie du recyclage du fer héminique par les macrophages du foie et de la rate. Les globules
rouges sénescents sont phagocytés par les macrophages, l’hème est dégradé par l’hème oxygénase et le fer exporté vers le plasma par FPN, oxydé par
la céruloplasmine (Cp), une ferroxydase circulante, et pris en charge par la transferrine (Tf). La majorité du fer plasmatique est distribuée aux précurseurs
érythropoïétiques de la moelle osseuse.
endosomique de la famille Steap réduit le Fe(III) en Fe(II) [1] , per- cellules, particulièrement dans le foie et dans le cœur. Cependant,
mettant ensuite le transport de l’ion Fe(II) ainsi libéré vers le les transporteurs du NTBI sont encore peu connus. Des études
cytoplasme par SLC11A2, aussi appelé divalent metal transporter 1 récentes ont montré l’existence d’un transporteur de zinc, ZIP14
(DMT1), transporteur de cations divalents appartenant à la famille (Zrt- and Irt-likeprotein 14, SLC39A) qui lie et transporte le NTBI
natural resistance associated macrophage protein (Nramp). La pro- plus spécifiquement dans les hépatocytes [3, 4] . Bien qu’il soit très
téine DMT1 contient douze domaines transmembranaires. Elle fortement exprimé dans le cœur, l’implication de ce transporteur
existe sous plusieurs isoformes [2] , présentes soit à la membrane dans la surcharge cardiaque a été exclue à la suite d’études menées
apicale des cellules épithéliales, soit dans les endosomes. DMT1 est dans un modèle de souris où ZIP14 a été invalidé spécifiquement
un cotransporteur des ions H+ et du Fe(II), permettant de transpor- dans le cœur [4, 5] . Les canaux calciques de type L (LTCC, L-type cal-
ter le fer d’un microenvironnement acide (la lumière duodénale cium channels) et de type T (TTCC, T-type calcium channels) seraient
ou l’endosome) vers le cytoplasme. Une fois dans le cytosol, le fer les principales voies d’acquisition du NTBI dans le cœur en cas de
est adressé à la mitochondrie ou stocké dans la ferritine, ou encore surcharge de fer [6, 7] . En effet, ces deux canaux transportent le fer
utilisé pour la synthèse des protéines à fer. ferreux avec une affinité analogue à celle de Ca2+ , leur expression
À pH acide de l’endosome, l’apotransferrine reste fixée sur est insensible à la surcharge en fer cardiaque, et l’inhibition de
son récepteur et se trouve recyclée vers le plasma par fusion de leur activité par des bloqueurs spécifiques comme les inhibiteurs
l’endosome avec la membrane plasmique (Fig. 2). calciques – amlodipine ou vérapamil – atténue l’accumulation de
fer par le myocarde et le stress oxydatif. Deux études cliniques ont
démontré le bénéfice d’un traitement par les inhibiteurs du canal
Fer non lié à la transferrine LTCC en complément des chélateurs de fer contre la surcharge en
Lorsque la capacité de fixation de la transferrine est satu- fer cardiaque [8, 9] . L’implication de DMT1 et RTf1 dans l’influx du
rée, du fer peut apparaître dans le sérum sous forme libre, NTBI n’est pas démontrée. En plus, RTf1 ne lie que le Fe(III), et
non lié à la transferrine (NTBI, non-transferrin bound iron), DMT1 nécessite un environnement acide (pH 5,5) pour transpor-
complexé d’une manière non spécifique aux citrates, à l’acétate ter le Fe(II), ce qui suggère qu’il ne fonctionnerait pas à la surface
et à l’albumine. Ce NTBI peut pénétrer facilement dans les des cellules du fait du pH du plasma sanguin (pH 7,5).
Ferritine sérique
Internalisation La ferritine est aussi présente dans le plasma à l’état de traces (20
à 200 ␮g/l dans les conditions normales) et résulte probablement
d’une sécrétion principalement par les macrophages, et dans une
RTf moindre mesure les hépatocytes. En dehors d’une cytolyse aiguë,
Endosome la ferritine sérique est glycosylée et pauvre en fer, contrairement
à la ferritine tissulaire. Des mutations de l’extrémité N-terminale
FeIII de la séquence codante de la sous-unité L-ferritine entraînent une
Mitochondries augmentation de la glycosylation et une élévation du taux de fer-
Biosynthèse hème et Steap3 FeII
centres Fe‐S m-FT ritine sérique, en l’absence de surcharge en fer [13] . Tout comme
DMT1 celle de la ferritine tissulaire, la synthèse de ferritine sérique est
Fe Mitoferrine
s régulée au niveau post-transcriptionnel par le fer, et la mesure de
la ferritine sérique est utilisée en clinique comme reflet du stock en
PCBP1&2 fer. Cependant, de nombreuses situations pathologiques peuvent
augmenter le taux de ferritine sérique en dehors de la surcharge en
Ferritine fer (états inflammatoires, lymphome de Hodgkin, maladie de Still,
Hème etc.). Il existe une maladie génétique appelée hereditary hyperferriti-
nemia cataract syndrome (HHCS) qui associe une hyperferritinémie
Figure 2. Voie d’acquisition du fer par les précurseurs érythropoïétiques sans surcharge en fer et une cataracte précoce. Elle est due à des
de la moelle osseuse. La fixation du complexe fer-transferrine sur son mutations de l’iron responsive element présent à l’extrémité 5 de
récepteur (RTf1) entraîne la formation d’une vésicule d’endocytose et l’ARNm qui code la sous-unité L-ferritine [14] .
l’internalisation du complexe. L’acidification progressive de l’endosome
sous l’action d’une H+-ATPase permet la libération de celui-ci de sa liaison
à la Tf. Le Fe(III) est ensuite réduit en F(II) par Steap3, une ferriréductase Érythropoïèse
endosomique, et l’ion F(II) ainsi libéré est transporté vers le cytoplasme
par DMT1. L’apo-Tf reste fixée sur son récepteur pour être recyclée vers L’érythropoïèse médullaire est un processus très actif, qui doit
le plasma. Une fraction du fer est prise en charge par PCBP1&2, des pro- produire 200 milliards de globules rouges par jour pour compenser
téines chaperon qui peuvent délivrer le fer à la ferritine et des enzymes à la destruction des globules rouges sénescents. Environ 20 à 25 mg
fer. Dans les érythroblastes, la majorité du fer est exportée vers la mito- de fer sont nécessaires pour assurer la synthèse d’hème et la for-
chondrie et transportée par la mitoferrine, un transporteur du fer de la mation de l’hémoglobine dans ces nouveaux globules rouges. Ce
face interne mitochondriale. Dans la mitochondrie, le fer est utilisé pour fer provient essentiellement du recyclage du fer héminique par
la synthèse d’hème et l’assemblage des centres fer-soufre. les macrophages tissulaires, suite à la dégradation des globules
rouges sénescents. La disponibilité du fer plasmatique joue un rôle
important dans le contrôle de l’érythropoïèse, et des régulations
post-transcriptionnelles vont permettre la coordination entre la
Stockage du fer production d’hème et la synthèse des chaînes ␣ et ␤ globine.
Ainsi, la carence en hème associée au déficit en fer active une
Les réserves de fer tissulaires sont associées à la ferritine et aussi à kinase de stress (heme-regulated inhibitor [HRI]) qui va phospho-
l’hémosidérine, forme partiellement dégradée de la ferritine avec ryler le facteur d’initiation de la traduction eIF2␣, empêchant la
une teneur en fer plus élevée. régénération de la guanosine diphosphate (GDP) en guanosine tri-
La ferritine est une protéine complexe hautement spécialisée phosphate (GTP) et inhibant la traduction des ARNm cellulaires.
permettant de séquestrer rapidement le fer sous une forme faci- Ce système permet d’éviter l’accumulation de chaînes de globine
lement disponible, non réactive, et de constituer des réserves à en excès par rapport à l’hème.
long terme. Elle est très conservée dans le monde du vivant, Les érythroblastes peuvent aussi se défendre contre l’excès
puisque des formes analogues de ferritine existent dans les bac- d’hème en activant l’hème oxygénase ou en exportant l’hème
téries, les champignons, les plantes, chez les vertébrés et les grâce à la protéine feline leukemia virus subgroup C receptor (FLVCR),
invertébrés. Chez l’homme, les principales réserves en fer se exportatrice d’hème, exprimée surtout au stade de proérythro-
trouvent dans le foie et dans la rate. La ferritine est constituée blaste, stade auquel la synthèse de globine n’est pas encore
d’une coquille protéique creuse de diamètre extérieur 12–13 nm activée [15] .
et d’un noyau ferrique pouvant contenir jusqu’à 4000 atomes Les proérythroblastes et les érythroblastes immatures de la
de fer au sein de la cavité centrale. La coquille protéique est moelle osseuse expriment un grand nombre de RTf1 à leur surface,
un hétéropolymère de 24 sous-unités réalisé par l’assemblage en permettant d’internaliser par endocytose le fer plasmatique lié à la
proportions variables de deux sous-unités différentes, appelées H transferrine. L’endocytose du complexe fer-transferrine et de son
et L [10] . récepteur suit la voie décrite plus haut (voir supra le paragraphe
La sous-unité H possède une activité catalytique ferroxydase qui sur le récepteur de la transferrine), avec cependant quelques points
oxyde le Fe(II) en Fe(III) et qui est nécessaire à la captation du spécifiques des cellules érythroïdes. Après libération de sa liaison
fer par la molécule de ferritine. Le fer est capté par la ferritine à à la transferrine sous l’effet du pH acide de l’endosome, le Fe(III)
partir d’un pool de fer labile cytosolique, existant sous forme de est réduit en Fe(II) par Steap3 (6-transmembrane epithelial antigen
Fe(II) faiblement lié à des composés de bas poids moléculaire. La of the prostate 3), une ferriréductase endosomique active dans les
sous-unité L catalyse la formation du noyau ferrique au sein de érythrocytes. Un déficit de Steap3 chez la souris induit une ané-
la coquille protéique, expliquant que cette sous-unité prédomine mie microcytaire hypochrome par suite d’un déficit d’acquisition
dans les tissus impliqués dans la constitution des réserves en fer du fer par la voie de la transferrine [16] . Le fer ferreux est ensuite
(foie, rate). Il n’existe pas de redondance fonctionnelle entre les exporté vers le cytosol par le cotransporteur du fer et des protons
deux sous-unités puisque l’inactivation des deux allèles du gène DMT1. Une fois dans le cytosol, le fer est principalement adressé
H-ferritine chez la souris conduit à une létalité embryonnaire pré- à la mitochondrie pour assurer la synthèse d’hème (Fig. 2). Un
coce, entre 3 et 9 jours de développement [11] . mécanisme de kiss and run a été proposé pour rendre compte du
Récemment, il a été proposé qu’une protéine chaperonne fixe passage du fer directement de l’endosome à la mitochondrie, sans
le fer cytosolique et le délivre spécifiquement à la ferritine. Les intermédiaire cytosolique [17] .
protéines PCBP1 et PCBP2 (poly(rC)-binding proteins) sont des
adaptateurs multifonctionnels qui lient spécifiquement le fer [12] .
L’inhibition de l’expression de PCBP1 dans des cellules en culture Entrée du fer dans la mitochondrie
entraîne un défaut de stockage du fer par la ferritine. Ces pro- La mitochondrie représente un compartiment important
téines ne semblent pas jouer un rôle dans l’adressage du fer à la d’utilisation du fer intracellulaire, voire le compartiment principal
mitochondrie. dans certaines cellules, comme les précurseurs érythropoïétiques
de la moelle osseuse. Le fer intramitochondrial est utilisé pour la sidéroblastique avec ataxie [23] . Ces anémies se caractérisent par
synthèse d’hème et l’assemblage des centres fer-soufre. des dépôts anormaux de fer dans la mitochondrie des érythro-
Un transporteur du fer permettant le passage du fer depuis le blastes.
cytosol vers la matrice mitochondriale a été identifié. Il s’agit
de la mitoferrine (Mrfn, SLC25a37), exprimée dans la membrane
interne mitochondriale. Le poisson zèbre frascati, porteur d’une
mutation dans le gène Mrfn, développe une anémie microcytaire
hypochrome profonde due à un déficit d’acquisition du fer par la Régulation intracellulaire du fer :
mitochondrie [18] . Les érythroblastes de souris dérivés de cellules
souches embryonnaires déficitaires en Mrfn1 ont une inhibition système IRE/IRP
complète de l’incorporation du fer dans l’hème. Mfrn1 a une pro-
téine paralogue chez les mammifères, Mrfn2, exprimée de façon L’homéostasie intracellulaire du fer est assurée par la coordi-
ubiquitaire, alors que l’expression de Mfrn1 est spécifique des cel- nation de l’expression des protéines de stockage, de transport
lules érythrocytaires. L’extinction simultanée de Mrfn1 et Mrfn2 et d’utilisation du fer. Cette régulation essentiellement post-
dans des cellules en culture induit une réduction de la synthèse transcriptionnelle dépend de l’interaction entre une protéine
d’hème de 90 % [19] . cytoplasmique appelée iron regulatory protein (IRP), qui joue le rôle
de senseur du fer, et un motif ARN très conservé, appelé iron res-
Synthèse d’hème ponsive element (IRE). L’IRE est un motif d’environ 30 nucléotides
qui adopte une structure tige-boucle et se trouve dans la région 5
La chaîne de biosynthèse de l’hème comporte huit étapes enzy- non codante des ARNm H- et L-ferritine, de la ferroportine, de
matiques, qui sont successivement mitochondriale, cytosolique, l’ALAS2 et de l’ARNm HIF-2␣. Des motifs IRE ont aussi été identi-
puis de nouveau mitochondriale. La première enzyme de la syn- fiés dans la région 3 non codante d’ARNm codant des protéines
thèse d’hème est l’acide delta aminolévulinique synthétase, qui impliquées dans le transport du fer (RTf1, isoforme I de DMT1).
catalyse la condensation d’une glycine et du succinyl-CoA pour La fixation d’une molécule IRP sur un IRE présent dans la partie 5
former l’acide delta aminolévulinique (ALA). Cette enzyme est non codante réprime la traduction, alors que la fixation sur un IRE
codée par deux gènes différents, ALAS1, d’expression ubiquitaire, présent dans la région 3 non codante stabilise l’ARNm. Il existe
et ALAS2, présent sur le chromosome X, exprimé uniquement deux formes moléculaires distinctes de l’IRP, IRP1 et IRP2, qui pré-
dans les cellules érythrocytaires. La régulation de ces deux sentent une forte affinité de liaison aux IRE à l’état natif. L’entrée
enzymes est très différente. Dans le foie en particulier, ALAS1 est du fer dans les cellules entraîne un changement de conforma-
placé sous le contrôle négatif de l’hème, qui s’exerce au niveau tion de l’IRP1 par acquisition d’un centre fer-soufre [4Fe-4S] ou
transcriptionnel, post-transcriptionnel et au niveau de l’adressage l’oxydation de l’IRP2 suivie de sa dégradation par le protéasome.
mitochondrial [20] . La synthèse d’ALAS2 est étroitement couplée L’acquisition d’un centre fer-soufre par IRP1 lui confère aussi une
à la disponibilité du fer dans les précurseurs érythropoïétiques de activité aconitase cytosolique dont la fonction n’est pas connue.
la moelle osseuse par une régulation de la traduction de l’ARNm L’intégrité de la chaîne d’assemblage des centres fer-soufre dans la
médiée par le système IRE/IRP [21] (voir infra « Régulation intra- mitochondrie est nécessaire à la modulation de l’activité de liaison
cellulaire du fer »). aux IRE de IRP1.
La dernière étape de la chaîne de biosynthèse de l’hème est Les régulations IRE/IRP-dépendantes jouent aussi un rôle
catalysée par la ferrochélatase mitochondriale, qui insère l’ion fer- important dans la coordination entre les apports en fer et la
reux dans la molécule de protoporphyrine IX (PPIX) pour former synthèse de la protoporphyrine IX dans les précurseurs érythro-
l’hème. Dans les conditions de carence en fer, il y a accumu- poïétiques de la moelle osseuse. En effet, lors d’une insuffisance
lation de Zn-PPIX dans les érythrocytes, alors que le déficit en des apports en fer pour l’érythropoïèse, les IRP activés vont stabili-
ferrochélatase induit une accumulation de PPIX libre. Après sa ser l’ARNm du RTf1 pour augmenter la captation du fer et réprimer
synthèse, l’hème est exporté vers le cytosol pour être associé aux la synthèse d’ALAS2 afin de limiter la production des précurseurs
chaînes de globine ou aux apocytochromes. L’export de l’hème de l’hème, en excès par rapport au fer disponible. Cette augmen-
de la mitochondrie pourrait être assuré par des protéines de type tation de l’expression du RTf1 dans les érythroblastes en réponse
transporteur ABC (ATP-binding cassette). à l’insuffisance des apports de fer est à l’origine de l’augmentation
de la forme soluble du RTf1, forme générée par la perte des récep-
Assemblage des centres fer-soufre teurs lors de la maturation des réticulocytes. Le dosage du sRTf est
En parallèle, le fer est aussi utilisé pour l’assemblage des donc utilisé en clinique pour aider au diagnostic des situations
centres fer-soufre. Ces cofacteurs sont associés aux sites accep- d’érythropoïèse avec restriction du fer (iron restricted erythropoie-
teurs des protéines par une liaison de coordination impliquant sis), particulièrement dans les circonstances complexes associant
les groupements SH des cystéines. Les protéines à centre fer- inflammation et carence en fer.
soufre jouent un rôle dans les transports d’électrons et sont Il semblerait que IRP2 joue un rôle prépondérant dans cette
présentes dans la mitochondrie, le cytosol et le noyau. La chaîne régulation de la stabilité de l’ARNm du RTf1, puisque les sou-
d’assemblage est très complexe, et si elle est bien connue chez ris KO IRP2 développent une anémie microcytaire hypochrome,
les bactéries et la levure, les différentes étapes ne sont pas encore du fait d’un déficit d’expression du RTf1 et d’une surexpres-
parfaitement caractérisées chez les mammifères. La biosynthèse sion d’ALAS2 associée à une augmentation des concentrations de
chez les eucaryotes comprend la machinerie d’assemblage dans protoporphyrine IX dans les cellules érythroïdes [24, 25] . Les sou-
la mitochondrie, un système d’export d’une partie des consti- ris KO IRP1 ont à l’inverse un phénotype de polyglobulie du
tuants de ces centres fer-soufre et une machinerie d’assemblage fait d’une surproduction par le rein de l’érythropoïétine (EPO),
cytosolique [22] . l’hormone majeure qui stimule l’érythropoïèse [26, 27] . La trans-
La frataxine pourrait jouer un rôle de chaperon dans cette cription du gène de l’EPO est en effet sous le contrôle positif
chaîne d’assemblage. Un défaut d’expression de la frataxine du facteur nucléaire HIF-2␣, senseur de l’hypoxie. Un IRE aty-
est responsable de l’ataxie de Friedreich, maladie autosomique pique est présent dans la partie 5 UTR de l’ARNm de HIF-2␣, qui
récessive s’accompagnant d’une ataxie progressive et d’une interagit de façon efficace avec la protéine IRP1. Par conséquent,
cardiomyopathie. L’analyse histologique ou biochimique de biop- chez les souris KO IRP1, l’absence de IRP1 lève la répression sur
sies cardiaques prélevées chez des malades atteints d’ataxie de la traduction de HIF-2␣, qui augmente à son tour la transcription
Friedreich a montré l’existence d’une accumulation intramito- du gène EPO, menant à une exacerbation de l’érythropoïèse et
chondriale de fer et d’un déficit des enzymes mitochondriales à à une polyglobulie. Ainsi, la régulation par IRP1, en association
noyau [Fe-S]. avec celle de la voie de l’hypoxie (PHD [prolylhydroxylase]/VHL
L’export de constituants des centres fer-soufre vers le cytosol [von Hippel-Lindau]/HIF), permet à HIF-2␣ d’être un senseur à
pour être associés à IRP1 ou à d’autres protéines accepteuses pour- la fois de l’oxygène et du fer, modulant l’intensité de stimula-
rait se faire par l’intermédiaire du transporteur ABC-B7. De rares tion de l’érythropoïèse par l’EPO en fonction des réserves de fer
mutations d’ABC-B7 ont été décrites, responsables d’une anémie disponibles.
Homéostasie du fer années 2000 que l’hepcidine joue ce double rôle de senseur de
l’érythropoïèse et du fer (voir infra le paragraphe consacré à
dans l’organisme l’hepcidine). S’il ne fait aucun doute que la FPN est le récep-
teur de l’hepcidine sur les macrophages, le mécanisme d’action
Absorption intestinale du fer de l’hepcidine au niveau duodénal n’est pas clairement élu-
cidé. En effet, il est bien démontré dans les macrophages que
Chez l’homme, un régime alimentaire normal journalier l’action de l’hepcidine sur la FPN se traduit par une interaction
contient environ 13–18 mg de fer, dont seuls 1–2 mg sont absor- des deux protéines suivie par une internalisation et la dégrada-
bés. Le fer de l’alimentation existe sous deux formes, héminique et tion immédiate de ce complexe dans le protéasome. Cependant,
non héminique, la forme héminique, présente par exemple dans ce mécanisme n’est pas observé dans les cellules intestinales,
les viandes rouges, étant la mieux absorbée. Cependant, au niveau où les données montrent que l’hepcidine diminue l’absorption
moléculaire, les mécanismes d’absorption de la forme héminique intestinale sans modification de l’expression membranaire de la
sont mal connus. Seuls les entérocytes matures situés au som- FPN. L’hepcidine favorise en revanche la dégradation de DMT1
met de la villosité duodénale expriment les protéines nécessaires apical par un mécanisme impliquant l’ubiquitination et la dégra-
à l’absorption du fer non héminique. Celui-ci est absorbé au pôle dation de DMT1 dans le protéasome [34, 35] . L’ubiquitination de
apical des entérocytes, puis transféré au pôle basolatéral et exporté DMT1 est médiée par une protéine adaptatrice, Ndfip1, qui
vers le plasma. permet d’adresser DMT1 vers le complexe WWP2-E3-ubiquitine
ligase [36] .
Mécanismes moléculaires de l’absorption
intestinale du fer
Le fer non héminique de l’alimentation se présente sous forme
Macrophages et recyclage du fer héminique
de fer ferrique oxydé, et doit donc être réduit préalablement Les macrophages jouent un rôle essentiel dans le métabolisme
par une réductase membranaire (cytochrome B duodénal ou du fer en contribuant au recyclage du fer héminique suite à la
Dcytb) avant d’être transporté dans la cellule par une isoforme phagocytose des globules rouges sénescents. L’apparition pro-
de DMT1 spécifiquement exprimée à la membrane apicale des gressive et l’accumulation de modifications biochimiques à la
entérocytes. Le fer ferreux importé est ensuite soit incorporé membrane des globules rouges au cours des 120 jours de circu-
dans la ferritine, soit transféré et exporté vers le plasma par lation dans l’organisme constituent des signaux permettant la
l’intermédiaire de la ferroportine (FPN1 ou SLC40A1), localisé reconnaissance de l’érythrocyte sénescent par les macrophages tis-
au pôle basolatéral. La fixation du fer sur la transferrine plasma- sulaires avec une très grande spécificité [37] . Après phagocytose, les
tique nécessite son oxydation préalable en Fe(III), et cette étape constituants du globule rouge sont dégradés dans le phagosome,
est catalysée par l’héphaestine [28] . Cette protéine, qui possède et l’hème ainsi libéré est exporté vers le cytosol, probablement
un domaine d’ancrage membranaire, présente 50 % d’identité par HRG1, homologue chez les mammifères d’un transporteur
avec la céruloplasmine et appartient à la famille des oxydases d’hème initialement identifié chez Caenorhabditis elegans. HRG1
cuivre-dépendantes. Dans les conditions normales, l’absorption est fortement exprimé dans les macrophages et se localise à la
intestinale du fer suffit à compenser les pertes journalières, membrane des phagolysosomes durant l’érythrophagocytose [38] .
qui sont minimes (1 à 2 mg), alors que les besoins en fer de L’hème est ensuite catabolisé par un complexe enzymatique ancré
l’érythropoïèse sont assurés grâce au recyclage du fer héminique dans la membrane du réticulum endoplasmique et constitué
par les macrophages (20–25 mg/j). Une partie du fer absorbé d’une NADPH-cytochrome c réductase, de l’hème oxygénase et
peut demeurer dans l’entérocyte, liée à la ferritine. Dans ce cas- de la biliverdine réductase. Ce catabolisme libère du CO, du fer et
là, le fer absorbé en excès sera éliminé lors de l’exfoliation des de la bilirubine. Il existe trois isoformes de l’hème oxygénase, mais
cellules. dans le macrophage c’est la forme HO-1, dont l’expression est for-
tement induite par le processus de phagocytose, qui est impliquée
Régulation locale de l’absorption intestinale dans le catabolisme de l’hème. Le fer libéré de ce catabolisme va
être soit stocké dans la ferritine, soit recyclé vers le plasma par
du fer
FPN, seul exporteur de fer connu chez l’homme. Le fer exporté
La régulation de l’absorption intestinale du fer est essentielle, sous forme Fe(II) est ensuite oxydé par la céruloplasmine plasma-
car il n’existe aucun moyen pour l’organisme d’éliminer le fer tique, une ferroxydase cuivre-dépendante, et le Fe(III) est pris en
absorbé en excès. Cette régulation dépend bien sûr de la dispo- charge par la transferrine.
nibilité du fer dans l’alimentation, mais aussi d’une régulation La quantité de fer recyclé vers le plasma dépend directement
systémique complexe. du nombre de molécules de FPN présentes à la membrane du
La quantité de fer récemment consommée dans l’alimentation macrophage, le fer non exporté étant mis en réserve dans la fer-
est le régulateur direct de l’homéostasie cellulaire des entérocytes ritine. Plusieurs mécanismes régulent l’expression de la FPN. La
et de leur capacité à absorber le fer. Ce mécanisme est régi par transcription du gène de la FPN est activée par l’hème libéré lors
le système IRE/IRP, qui joue un rôle de senseur de la quantité du de l’érythrophagocytose, par le complexe Bach1/Nrf2 ; la traduc-
fer absorbée et module également l’architecture et la villosité du tion de l’ARNm FPN est stimulée, via le système IRE/IRP, par le fer
duodénum nécessaire à la fonction générale de l’intestin [29] . Le libéré par le catabolisme de l’hème, et la quantité de FPN finale-
rôle essentiel des protéines IRP a été mis en avant par des expé- ment présente à la surface des macrophages est finement contrôlée
riences d’invalidation conditionnelle des protéines IRP1 et IRP2 par l’hepcidine, en fonction des besoins en fer de l’organisme.
chez la souris, et l’axe ferritine/IRP2 semble crucial dans le flux du L’hepcidine se fixe spécifiquement à la surface de la FPN par
fer duodénal, puisque l’absence de IRP2 est à l’origine d’une sur- l’intermédiaire de cystéines exprimées à la face externe du trans-
expression de la ferritine et d’une accumulation substantielle de porteur et entraîne son ubiquitination, endocytose et destruction
fer dans la muqueuse duodénale [30] . À l’inverse, la protéine IRP1 dans les lysosomes. Une mutation de la Cys326 présente à la face
semble augmenter l’absorption du fer par un effet indirect sur les externe de la FPN empêche la fixation de l’hepcidine et confère un
transporteurs de fer. Cette protéine contrôle d’abord l’expression phénotype gain-de-fonction chez l’homme et chez la souris, résul-
protéique de HIF-2␣, qui à son tour va stimuler la transcrip- tant en une surcharge en fer macrophagique et une augmentation
tion des gènes de DMT1, de Dcytb et de la ferroportine (FPN), de l’absorption intestinale du fer [39] .
aboutissant à une augmentation de l’absorption intestinale du Par ailleurs, les macrophages expriment le CD163, récepteur
fer [31–33] . spécifique du complexe hémoglobine-haptoglobine, ainsi que le
Avant l’ère moléculaire, il avait été proposé l’existence d’un CD91, récepteur du complexe hème-hémopexine, permettant de
« régulateur érythroïde » capable d’activer l’absorption du fer neutraliser l’hémoglobine et l’hème libérés par l’hémolyse intra-
en réponse à une expansion de l’activité érythropoïétique de vasculaire, qu’elle soit normale ou pathologique comme dans les
la moelle osseuse et un « régulateur du stockage » activant anémies hémolytiques. Ce mécanisme explique la diminution
l’absorption en réponse à la carence en fer. On sait depuis les rapide de l’haptoglobine plasmatique au cours d’une hémolyse.
Hepcidine, régulateur majeur fer. Ainsi, des patients atteints de thalassémie majeure ont une
synthèse d’hepcidine effondrée, même en situation de surcharge
de l’homéostasie du fer en fer post-transfusionnelle [46] .
Hémojuvéline
L’expression de l’hepcidine dans le foie est dépendante d’une
“ Point fort protéine appelée hémojuvéline (HJV), qui a d’abord été iden-
tifiée comme étant la protéine mutée dans la majorité des cas
d’hémochromatose juvénile [47] . L’absence de HJV entraîne un
L’hepcidine, hormone du métabolisme du fer : déficit sévère d’expression de l’hepcidine. L’hémojuvéline appar-
• est synthétisée par les hépatocytes sous forme d’un pré- tient à la famille des repulsive guidance molecules (RGM) et agit
pro-peptide et sécrétée sous forme d’un peptide mature comme un corécepteur des bone morphogenic proteins (BMP), ampli-
de 25 acides aminés ; fiant l’activation de la voie Smad en réponse à la fixation d’une
• est synthétisée aussi par les macrophages, les adipocytes BMP sur son récepteur. Il semble que ce soit principalement BMP6
qui joue un rôle dans l’expression de l’hepcidine, puisque les sou-
et le rein ; ris KO BMP6 développent une surcharge en fer sévère et un déficit
• a une structure tridimensionnelle compacte imposée par quasi total d’expression de l’hepcidine [48, 49] , au même titre que
quatre ponts disulfure, nécessaires à l’activité biologique ; les souris KO HJV.
• est une hormone hyposidérémiante, agissant à la fois
sur l’absorption intestinale et le recyclage du fer par les Hepcidine et inflammation
macrophages ; La transcription du gène de l’hepcidine est fortement stimu-
• a des taux plasmatiques changeant rapidement sous lée par l’inflammation. De nombreux travaux montrent que l’IL6
est la cytokine principalement responsable de cette activation,
l’effet de régulations transcriptionnelles complexes.
par une voie de transduction Stat3-dépendante. Par exemple, il
L’inactivation du gène de l’hepcidine chez la souris ou a été montré que l’injection d’IL6 chez le volontaire sain est
des mutations de ce gène chez l’homme entraîne une capable d’induire une augmentation précoce (dès la troisième
surcharge en fer des parenchymes et une déplétion des heure) de l’excrétion urinaire d’hepcidine et une baisse parallèle
réserves en fer macrophagique. du fer sérique [45, 50] . Le profil martial habituellement observé dans
Les mutations des gènes HFE, RTf2, HJV et BMP6 entraînent les anémies des maladies chroniques, avec une diminution du fer
un défaut d’activation de l’hepcidine en réponse à sérique et une augmentation de la ferritinémie, est compatible
l’hyperabsorption intestinale du fer et le développement avec une augmentation de l’hepcidine circulante.
d’une hémochromatose. Régulation de l’hepcidine par le fer
L’étude des différentes formes d’hémochromatose génétique a
mis en évidence le rôle de HFE et de RTf2 dans la régulation de
l’hepcidine par le fer. Les formes d’hémochromatose adulte sont
dues à des mutations du gène HFE pour la forme la plus fréquente,
L’hepcidine, une hormone hyposidérémiante ou RTf2 pour des formes plus rares, et se caractérisent par un défaut
Bien que l’hepcidine ait été isolée et purifiée dans le cadre de d’activation de l’hepcidine en réponse à la surcharge en fer [51] .
recherche sur des peptides antimicrobiens et possède une certaine HFE est une molécule human leucocyte antigen (HLA) de classe I
activité antimicrobienne in vitro [40, 41] , on la considère main- non classique qui est exprimée dans la plupart des tissus, et
tenant comme le régulateur principal de l’homéostasie de fer. particulièrement dans le foie. Des expériences de cocristallisa-
L’hepcidine est synthétisée sous forme d’une pré-pro-peptide de tion ou de co-immunoprécipitation ont montré que HFE et RTf1
84 acides aminés. Un peptide signal permet l’adressage dans le interagissent à la surface des cellules, et cette interaction semble
réticulum endoplasmique, où la maturation du propeptide par des participer à une voie de signalisation impliquée dans la régula-
enzymes de la famille des furines permet la libération et la sécré- tion de l’expression de l’hepcidine. En effet, les souris déficitaires
tion du peptide mature de 25 acides aminés. Ce peptide contient en HFE ou les patients porteurs de mutations HFE ont un taux
huit cystéines, qui forment quatre ponts disulfure, lui conférant d’ARNm de l’hepcidine bas dans le foie, malgré la présence d’une
une structure très repliée. Il est rapidement éliminé dans les urines. surcharge en fer. De même, les mutations de RTf2, une deuxième
L’hepcidine est principalement synthétisée par le foie, mais aussi forme de récepteur de transferrine fortement exprimée dans les
par les adipocytes [42] et par les macrophages [43] , mais dans ces cel- hépatocytes, sont responsables d’hémochromatose héréditaire et
lules, elle pourrait rester sous forme de propeptide et être adressée altèrent également la réponse de l’hepcidine à la surcharge de fer.
dans le noyau au lieu d’être sécrétée. Un modèle a été proposé selon lequel HFE, RTf2 et HJV inter-
Le rôle hormonal et hyposidérémiant de l’hepcidine a d’abord agissent les uns avec les autres à la membrane hépatocytaire pour
été mis en évidence à partir de souris déficitaires en hepcidine former un iron sensing complex [52] . Lorsque la concentration de
qui présentaient une surcharge en fer tissulaire et, paradoxale- Fe(III)2 -Tf dans le sérum augmente, HFE est déplacé de sa liaison à
ment, une diminution des réserves en fer des macrophages [44] . RTf1 pour permettre l’interaction avec RTf2 et active la transcrip-
Il est maintenant bien démontré que l’hepcidine réduit la quan- tion du gène de l’hepcidine. RTf2 agit donc comme un senseur de
tité de fer dans la circulation en empêchant sa sortie des cellules, la saturation de la transferrine. BMP6 serait un senseur du fer tis-
particulièrement des entérocytes et des macrophages (voir supra). sulaire, activant la synthèse d’hepcidine par interaction avec HJV
Ainsi, le fer sérique diminue rapidement suite à l’injection directe lors d’une accumulation excessive de fer dans les hépatocytes [53] .
d’hepcidine chez la souris, ou de l’activation d’un transgène
hepcidine-inductible, ou de la stimulation de l’hepcidine lors Hepcidine et matriptase-2
d’une perfusion d’interleukine 6 (IL6) chez des volontaires sains. La matriptase-2 (MT-2) est une sérine protéase transmembra-
naire de type II codée par le gène TMPRSS6. C’est un régulateur
Régulation de l’expression du gène de l’hepcidine négatif de l’expression de l’hepcidine dont le rôle a été mis en
évidence grâce à une mutation présente chez la souris Mask et res-
dans le foie ponsable d’une anémie microcytaire, d’une carence en fer et d’un
La régulation de l’expression du gène de l’hepcidine est déficit de pousse des poils [54] . Cette souris mutante présentait
complexe et fait appel à de nombreux mécanismes (Fig. 3). La sur- aussi un taux anormalement élevé d’hepcidine sérique, entraî-
charge en fer et l’inflammation stimulent la transcription du gène, nant un déficit d’absorption intestinale du fer. La protéine MT-2
alors que la carence en fer, l’hypoxie, les saignements, l’hémolyse est constituée, depuis l’extrémité N-terminale jusqu’à l’extrémité
et les dysérythropoïèses répriment son expression [45] . La signa- C-terminale, d’un court domaine intracytoplasmique, d’un seg-
lisation émanant d’une stimulation de l’érythropoïèse ou d’une ment transmembranaire, de différents modules permettant des
érythropoïèse inefficace domine sur celle issue de la surcharge en interactions protéine-protéine ou protéine-ligand (2 motifs CUB
Iron regulatory proteins (IRPs)

G U
A G
C C
+39 A-U
A-U
C-G
ALAS2
U-G Séquence codante Ferroportine
U-A IRE HIF2α
ARNm H ou L-ferritine
C
G C
+32 U FeII
U-G
C-G
U-A
C
Séquence codante
U-A
G-C Ribosomes
IRP1
U-A
Synthèse de ferritine
C-G
U-A
G-U 73 AA
G-C
IRP2
G-C
C-G
+16 G +63
5’ C-G
Iron responsive element (IRE)
Figure 3. Régulations post-transcriptionnelles fer-dépendantes. Des motifs nucléotidiques d’environ 50 nt appelés iron responsive elements (IRE) et capables
d’adopter une structure tige-boucle, sont présents dans l’extrémité 5 non codante des acides ribonucléiques messagers (ARNm) des deux sous-unités ferritine,
FPN, le facteur nucléaire HIF2␣ et de la forme érythroïde de la première enzyme de la chaîne de biosynthèse de l’hème (ALAS2), ainsi qu’à l’extrémité 3 non
codante des ARNm du récepteur à la transferrine. Des protéines qui jouent le rôle de senseur du fer dans les cellules, appelées iron regulatory proteins (IRP),
présentent à l’état natif une forte affinité de liaison sur les IRE. La fixation d’une IRP sur l’IRE de l’ARNm ferritine entraîne une répression de la traduction, alors
que sa fixation sur les trois IRE de l’ARNm RTf1 (récepteur de la transferrine) entraîne une stabilisation de cet ARNm. Lorsque le fer augmente dans le cytosol,
l’IRP1 est inactivée par acquisition d’un centre [4Fe-4S] et IRP2 est oxydée et dégradée par le protéasome. L’inactivation des IRP permet une synthèse rapide
de ferritine et une dégradation de l’ARNm RTf1. Ce mécanisme permet d’augmenter rapidement la synthèse de ferritine pour chélater le fer et diminuer les
apports en fer en réprimant la protéine d’acquisition du fer.
et 3 motifs LDLR) et du domaine sérine protéase. Les mécanismes appartenant à la famille du transforming growth factor β (TGF␤)
d’activation de MT-2 par la carence en fer et la cible molécu- et synthétisée par les érythroblastes matures, puisse réprimer
laire de son activité sérine protéase sont encore mal élucidés. Des l’expression de l’hepcidine [57] , mais cette hypothèse reste à véri-
travaux controversés suggèrent que TMPRSS6 clive la forme mem- fier. En effet, les souris KO GDF15 ne présentent pas d’altération
branaire de l’hémojuvéline, entraînant de ce fait une répression de l’homéostasie du fer, laissant supposer que GDF15 n’est pro-
de l’expression de l’hepcidine [55, 56] . bablement pas indispensable à la suppression de l’hepcidine en
Les mutations hétérozygotes de TMPRSS6 entraînent chez conditions d’érythropoïèse accrue [58] . Un autre facteur érythroïde
l’homme une anémie microcytaire par carence en fer, réfractaire nommé érythroferrone (ERFE) a été identifié en 2014 [59] . Ce
à l’administration de fer par voie orale, communément appelée facteur, produit par les érythroblastes et stimulé par l’injection
iron refractory iron deficiency anemia (IRIDA ; voir infra « Mutations d’EPO, est capable de réprimer l’hepcidine. ERFE est le produit
TMPRSS6 »). du gène FAM132B. Les souris déficientes en ERFE souffrent d’un
retard de plusieurs jours dans le processus de récupération d’une
Hepcidine et érythropoïèse hémorragie. Cette constatation confirme que ERFE est un régula-
Toutes les conditions qui augmentent les besoins en fer teur physiologique de l’expression de l’hepcidine, nécessaire pour
répriment l’expression du gène de l’hepcidine, et en par- une réponse rapide afin de compenser une hémorragie. Néan-
ticulier la stimulation de l’érythropoïèse. Ainsi, une simple moins, les souris déficientes en ERFE sont capables de récupérer
injection d’EPO entraîne une diminution très importante de de cette hémorragie, ce qui suggère que d’autres mécanismes
l’expression d’hepcidine. Dans les érythropoïèses inefficaces qui entrent en jeu afin d’augmenter la disponibilité du fer pour
s’accompagnent d’une augmentation très importante de précur- l’érythropoïèse. FAM132B serait donc un outil supplémentaire
seurs érythroïdes immatures dans la moelle osseuse, la répression qui confère un avantage sélectif en rendant possible une réponse
de l’hepcidine est à l’origine d’une augmentation de l’absorption érythropoïétique plus rapide aux situations de stress hémorra-
intestinale et du développement d’une surcharge en fer. Ce gique [59] .
mécanisme a permis d’expliquer un phénomène connu depuis
longtemps sous le nom iron loading anemia. La répression de
l’hepcidine par une érythropoïèse stimulée est un signal fort
Expression extrahépatique de l’hepcidine
qui prédomine sur les voies d’activation en réponse à la sur- Bien que le foie exprime très majoritairement l’hepcidine,
charge ou l’inflammation. Il a été proposé que le GDF15, cytokine d’autres organes sont capables d’en synthétiser en quantité
beaucoup plus faible. Le rôle de cette synthèse extrahépatique

n’est pas très bien connu, mais elle pourrait répondre à une
Pathologie
demande locale plutôt qu’à un rôle systémique par sécrétion dans
la circulation sanguine. Parmi les organes capables de fabriquer Carence en fer
de l’hepcidine, on trouve notamment le rein, les macrophages,
le cerveau, le cœur, les poumons, la rétine, le tissu adipeux, le On distingue trois stades selon l’importance de la déficience en
pancréas, l’estomac. fer :
• la simple déplétion des réserves tissulaires caractérisée par une
baisse isolée de la ferritinémie, inférieure à 12 ␮g/l, sans déficit
de l’érythropoïèse ;
Rôle de l’hepcidine extrahépatique • la déplétion des réserves qui s’accompagne d’une déficience de
dans l’infection l’érythropoïèse lorsque l’hypoferritinémie s’associe à une baisse
La première démonstration in vivo de la stimulation de du fer sérique et la saturation de la transferrine. À ce stade, plu-
l’hepcidine au cours de l’infection a été faite chez un pois- sieurs paramètres érythrocytaires sont anormaux : diminution
son infecté par voie intrapéritonéale. Dans les modèles murins, du volume globulaire moyen (VGM), diminution de la concen-
plusieurs stimuli infectieux, y compris les espèces Streptococcus, tration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCHM) et
Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus fumigatus, Escherichia coli, le augmentation du taux de Zn-protoporphyrine érythrocytaire ;
virus de la grippe, induisent fortement l’hepcidine hépatique • l’anémie ferriprive stricto sensu caractérisée par une diminution
par l’intermédiaire de l’IL6, très augmentée dans ces contextes de la concentration d’hémoglobine.
inflammatoires [60–64] . Cependant, dans les organes confrontés La carence martiale est de loin la cause la plus fréquente
directement à des agents pathogènes, l’hepcidine est induite en d’anémie microcytaire hypochrome. Elle peut relever d’une insuf-
plus par la voie LPS/TLR4-dépendante, notamment dans les neu- fisance d’apport, d’une malabsorption digestive ou de pertes
trophiles et les macrophages [43] . L’hepcidine exprimée par les excessives, notamment hémorragiques le plus souvent répétées et
cellules pariétales de l’estomac joue un rôle important contre distillantes. L’insuffisance d’apport en fer est rencontrée fréquem-
l’infection par Helicobacter pylori. La carence en hepcidine dans ment chez le nourrisson recevant une alimentation exclusivement
l’estomac est associée à une prolifération bactérienne gastrique lactée. Chez l’enfant de plus de 1 an, une alimentation pauvre en
et une altération du profil d’expression de plusieurs facteurs fer conduit progressivement à l’installation d’une anémie micro-
impliqués dans la sécrétion acide, en particulier la pompe H/K- cytaire, d’autant plus que la croissance est rapide. La grossesse
ATPase gastrique (ATP4A). Les études dans le rein montrent que multiplie par trois les besoins en fer chez la femme, puisque le
l’hepcidine est également cruciale pour la protection des voies uri- fœtus en prend lui-même 300 mg. De même, la lactation demande
naires contre l’infection par les E. coli uropathogènes. L’absence de supplémenter l’alimentation. La carence d’apport est rare chez
d’hepcidine dans le rein entraîne une diminution de l’expression l’homme adulte sous nos climats, mais elle est possible chez le
des pompes H/K-ATPase (ATP4A et ATP12A), aboutissant à une vieillard isolé et socialement démuni. Les carences en fer dues à
alcalinisation des urines, une diminution de la réponse inflam- une malabsorption digestive sont souvent mixtes (ex. : fer, pro-
matoire locale, une perte d’activité bactériostatique contre l’agent téines, vitamine B12 et/ou folates). Elles sont d’origine gastrique
infectieux, et une augmentation de la concentration urinaire en ou intestinale. À côté des hémorragies cliniquement évidentes,
fer, quatre processus favorables à l’infection et à la croissance bac- sources de perte importante de fer, des hémorragies minimes
térienne [61, 65] . chroniques, distillantes, de l’ordre de 10 à 20 ml de sang par
L’ensemble de ces données suggère le potentiel de l’hepcidine jour, peuvent facilement passer inaperçues. Elles s’accompagnent
comme médiateur de la réponse immunitaire innée, bien que son néanmoins à long terme d’un épuisement des réserves martiales.
rôle reste encore peu défini dans l’infection spécifique de plusieurs Les hémorragies génitales chez la femme sont parmi les causes
organes (cerveau, poumon, pancréas). L’étude de modèles murins principales d’anémie hypochrome, qu’il s’agisse de ménorragies
avec invalidation du gène Hamp1 spécifiquement dans chacun de ou de métrorragies. Les causes les plus fréquentes de saigne-
ces organes permettra d’éclaircir le rôle de l’hepcidine dans ces ments digestifs sont les hémorroïdes, les hernies hiatales, les
derniers. gastrites hémorragiques, les ulcères gastroduodénaux, les varices
œsophagiennes, la rectocolite hémorragique, les angiodysplasies
intestinales, les polypes coliques et les cancers gastro-intestinaux.
La perte de fer est également observée dans les hémolyses intra-
Rôle du fer et de l’hepcidine dans le cœur vasculaires par hémoglobinurie.
Le cœur possède toute la machinerie nécessaire pour réguler son Une fatigabilité anormale et une dyspnée d’effort sont généra-
contenu en fer d’une manière autonome. En effet, RTf1 et DMT1, lement les premiers signes fonctionnels de l’anémie, et la pâleur
responsables d’un influx physiologique, sont exprimés et régu- le premier signe physique objectif amenant le patient à consul-
lés par les variations du contenu en fer dans ce tissu [5, 66, 67] . Le ter. L’hémogramme montre une diminution de la concentration
système IRE/IRP contrôlant l’expression de la ferritine et de RTf1 d’hémoglobine, inférieure à 12 g/dl chez la femme et 13 g/dl
semble actif dans le cœur [68] . L’efflux du fer par le tissu cardiaque chez l’homme. Le nombre de globules rouges n’est pas toujours
est assuré par la FPN, avec probablement la coopération d’une diminué, du moins dans les premiers temps de la carence. La
céruloplasmine à ancrage membranaire, fortement exprimée dans microcytose peut descendre jusqu’à des valeurs de VGM de 50 fl.
ce tissu [69, 70] . Une étude a montré que la délétion du gène de la L’hypochromie (teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine
FPN spécifiquement dans les cardiomyocytes peut compromet- [TCMH] < 25 pg et CCMH < 28 g/dl) est toujours présente. Le
tre la fonction cardiaque et réduit considérablement la survie des fer sérique est abaissé (< 12 ␮mol/l) et le coefficient de satura-
souris mutées, malgré un bilan de fer systémique inchangé [71] . tion de la transferrine nettement abaissé. La ferritine plasmatique
L’hepcidine est également exprimée dans le cœur, et son expres- est abaissée, au moins en l’absence de syndrome inflammatoire
sion est directement régulée par l’hypoxie et l’inflammation. associé.
Enfin, l’hepcidine a la capacité de réprimer l’expression de la Le traitement a deux objectifs : réparer la carence martiale et
FPN cardiaque et réduire la libération de fer dans les cardio- traiter sa cause chaque fois que possible. Le traitement substitutif
myocytes [72] . Cependant, le cœur reste sous l’influence de l’état consiste à apporter des sels ferreux, mieux absorbés que les sels fer-
systémique du fer, et sa fonction est directement touchée par riques, par voie orale (ex. : ascorbate, citrate, fumarate, gluconate,
les troubles du métabolisme du fer. Une cardiomyopathie par etc.) à la dose de 150 à 200 mg par jour de fer métal chez le grand
surcharge en fer est observée au cours de l’hémochromatose héré- enfant et l’adulte, et est adapté à l’âge et au poids chez le nourris-
ditaire, ou à cause des transfusions sanguines répétées chez les son et le petit enfant (10 mg/kg). L’administration de fer par voie
patients dépendants de la transfusion. L’origine de cette sur- intraveineuse est de plus en plus utilisée, du fait de l’apparition
charge cardiaque en fer est largement attribuée à l’apparition de nouvelles formulations limitant les risques de collapsus décrits
du NTBI dans la circulation (voir supra « Fer non lié à la avec cette voie d’administration. Elle est surtout prescrite dans
transferrine »). les cas de malabsorption ou d’intolérance au fer per os, mais
aussi dans les cas d’anémie inflammatoire, particulièrement en Anémie hypochrome non sidéroblastique
situation postchirurgicale ou en réanimation [73] . Le dosage de héréditaire
l’hepcidine peut apporter une aide précieuse à l’optimisation du
traitement martial (voir infra « Méthodes biochimiques »). Mutations DMT1
Quelques cas de mutation homozygote ou hétérozygote compo-
site de DMT1 ont été décrits chez l’homme, associés à une anémie
Anémies microcytaires hypochromes microcytaire hypochrome plus ou moins sévère suivant la nature
des mutations et généralement présente à la naissance [80] . La
génétiques biopsie médullaire met en évidence une moelle hyperplasique
L’anémie microcytaire hypochrome est due à un déficit de avec un défaut d’hémoglobinisation des érythroblastes tardifs.
production d’hémoglobine par les érythrocytes. Dans les formes Les patients présentent généralement une surcharge en fer hépa-
génétiques, elle peut être due soit à des anomalies de synthèse tocytaire, quelquefois sévère, mais, de façon surprenante, les
de globine, et on parle alors d’hémoglobinopathie, soit à des taux de ferritine sérique restent peu élevés. Dans un cas, des
anomalies de synthèse de l’hème. Le déficit de l’une ou l’autre injections d’érythropoïétine régulières ont permis d’améliorer
des enzymes de la chaîne de biosynthèse de l’hème donne des la concentration d’hémoglobine, bien que les érythrocytes res-
pathologies appelées porphyries, à l’exception des mutations tent microcytaires [81] . Il est probable que l’érythropoïétine
ALAS2, qui donnent une anémie sidéroblastique. Il existe aussi diminue l’apoptose des érythroblastes due à la carence en
quelques causes génétiques d’anémie microcytaire hypochrome fer.
dues à des anomalies de la disponibilité du fer ou de la voie
Mutations TMPRSS6
d’acquisition du fer par les précurseurs érythropoïétiques de la
moelle osseuse. Ces cas sont encore très rares mais sont proba- De nombreuses mutations du gène TMPRSS6 ont été identifiées
blement restés longtemps mal diagnostiqués du fait de l’absence chez l’homme, affectant tous les domaines de la protéine MT-
de gènes candidats. Ces anémies peuvent être sidéroblastiques ou 2 [82] . Ces mutations sont responsables d’une anémie microcytaire
non. hypochrome réfractaire au traitement par le fer, appelée IRIDA
(iron refractory iron deficiency anemia). Le gène TMPRSS6 est présent
sur le chromosome 22q12.3-13.1 et les mutations de TMPRSS6
Anémie sidéroblastique héréditaire sont trouvées chez les patients à l’état homozygote ou hétérozy-
Les patients atteints d’anémie sidéroblastique présentent un gote composite, en accord avec un mode de transmission de type
défaut d’utilisation du fer par les érythroblastes qui entraîne son autosomique récessif.
accumulation dans les mitochondries. Ces dépôts de fer forment Sur le plan clinique, l’IRIDA se caractérise par un fer sérique
des grains bleus à la coloration de Perls, disposés en nombre très bas, une ferritine normale-basse, une anémie très microcy-
autour du noyau des érythroblastes, qui sont alors appelés sidé- taire, et une hepcidine sérique normale-haute [82] . Compte tenu
roblastes en couronne ou sidéroblastes de type III. Ces dépôts de la carence martiale et de l’anémie, l’hepcidine sérique devrait
de fer sont associés à une ferritine mitochondriale résultant de être totalement effondrée, ce qui n’est pas le cas. Cette persistance
l’expression d’un gène sans intron, différente de la ferritine cyto- de l’hepcidine explique que le traitement martial par voie orale
solique [74] . À ce jour, plusieurs gènes responsables de l’anémie est généralement inefficace, alors que le traitement par voie intra-
sidéroblastique héréditaire ont été identifiés. Ces gènes jouent veineuse permet une correction des taux d’hémoglobine rapide
un rôle important dans la biosynthèse de l’hème, la biogenèse et persistant dans le temps. La prévalence de l’IRIDA n’est pas
des centres Fe-S, ou dans le fonctionnement global des mito- connue mais ces mutations MT-2 permettraient sans doute de
chondries. La forme la plus fréquente d’anémie sidéroblastique rendre compte de nombreuses anémies modérées réfractaires au
constitutionnelle est liée à l’X (XLSA) ; elle est due à des muta- traitement et restées inexpliquées.
tions de la forme érythroïde-spécifique de la première enzyme de
synthèse d’hème, ALAS2 [75] . La plupart des mutations sont des
mutations faux-sens qui affectent l’affinité de l’enzyme pour son Surcharges en fer
cofacteur, le phosphate de pyridoxal. Dans ces cas, les patients On distingue classiquement les hémochromatoses génétiques
tirent un bénéfice du traitement par la pyridoxine. L’exploration et les hémochromatoses associées aux maladies hématologiques.
d’une cohorte de 83 patients atteints d’anémie sidéroblastique Dans les maladies hématologiques, deux mécanismes sont à
congénitale a permis d’illustrer l’hétérogénéité génétique de cette l’origine d’une surcharge en fer : l’hyperabsorption intestinale du
pathologie et d’identifier des mutations d’ALAS2 (37 % des cas), fer due à la répression de la synthèse d’hepcidine sous l’effet de
du transporteur de glycine mitochondrial SLC25A38 (la glycine la dysérythropoïèse chez les patients non transfusés (surcharge
étant un substrat indispensable pour la biosynthèse de l’hème, non transfusionnelle), et les apports de concentrés érythrocytaires
15 % des cas) [76] , de la pseudo-uridine synthase 1 (PUS1, 2,5 %) (CE ; surcharge post-transfusionnelle). Dans les hémochromatoses
et de l’ADN mitochondrial (ADNmt, 2,5 % des cas) [77] . PUS1 génétiques, la surcharge résulte d’une hyperabsorption intestinale
et l’ADNmt sont impliqués dans le métabolisme mitochondrial du fer due à un défaut plus ou moins sévère de l’expression de
et supposés affecter le métabolisme du fer érythroïde d’une l’hepcidine.
manière secondaire [77] . Des formes rares d’anémie sidéroblas-
tique liée à l’X, associée à une ataxie cérébelleuse, ont aussi
été décrites, dues à des mutations d’ABC-B7, transporteur des Hémochromatoses génétiques
constituants des centres fer-soufre de la mitochondrie vers le On distingue cinq types différents d’hémochromatose géné-
cytosol [23] . Enfin, une nouvelle forme d’anémie sidéroblastique tique. La forme la plus fréquente d’hémochromatose héréditaire
a été décrite, due à une mutation de la glutarédoxine 5 (Grx5), dans la population caucasienne (type 1) est une forme de trans-
protéine qui fait partie de la chaîne d’assemblage des centres fer- mission autosomique récessive, due à une mutation du gène HFE,
soufre. Un patient avec une mutation d’épissage dans l’intron 1 situé sur le chromosome 6 en p21. La plupart des patients sont
a été identifié, présentant une anémie modérée avec surcharge en homozygotes pour la mutation pC282Y de la protéine HFE, qui
fer [78] . appartient à la famille des molécules HLA de classe I [83] . Quelques
De façon surprenante, des mutations de l’ALAS2 entraînant une autres mutations ont été décrites, en particulier H63D, qui ne
délétion de la partie C-terminale de la protéine, ont été trouvées semble responsable d’une surcharge que chez des hétérozygotes
dans des familles présentant un phénotype de protoporphyrie éry- composites H63D/C282Y. La surcharge en fer est progressive et
thropoïétique avec accumulation de protoporphyrine IX (PPIX), se manifeste à l’âge adulte, d’abord par une augmentation de la
et non pas une anémie sidéroblastique. Dans cette nouvelle por- saturation de la transferrine puis par une élévation de la ferri-
phyrie dominante liée à l’X (XLDP), il s’agit d’une mutation tine sérique, reflétant une surcharge en fer du foie, du pancréas et
gain-de-fonction qui confère une activité enzymatique accrue et du cœur. La pénétrance des mutations HFE serait nettement plus
une accumulation de PPIX supérieure à la disponibilité du fer faible que prévu initialement [84] , suggérant l’existence de gènes
intraérythrocytaire [79] . modificateurs [85] .
Elle est due à des mutations dans le gène RTf2, qui code un
“ Point fort deuxième récepteur de la transferrine d’expression limitée au foie

et jouant probablement un rôle de signalisation plutôt que de
transport du fer. Les hémochromatoses liées à des mutations HFE
ou RTf2 sont en fait dues à un défaut d’activation de l’hepcidine
Maladies hématologiques se compliquant d’une surcharge
face au développement d’une surcharge en fer (voir supra « Régu-
en fer : lation de l’expression du gène de l’hepcidine dans le foie »).
• surcharges en fer non transfusionnelles ; L’hémochromatose de type 4 ou maladie de la ferroportine
• thalassémie intermédiaire ; est une forme de transmission autosomique dominante, contrai-
• anémie sidéroblastique acquise ou congénitale ; rement aux formes précédentes, toutes récessives, due à des
• certains déficits enzymatiques érythrocytaires (pyruvate mutations hétérozygotes de la FPN codée par un gène présent
kinase) ; sur le chromosome 2q32. Suivant que la mutation altère la
• dysérythropoïèse congénitale ; fonction d’export du fer, ou la capacité de la protéine FPN à
• surcharges en fer post-transfusionnelles ; réagir avec l’hepcidine, le tableau clinique se caractérise par une
• thalassémie majeure ; surcharge en fer principalement des cellules de Küpffer, asso-
• anémie de Blackfan-Diamond ; ciée à une hyperferritinémie et une saturation de la transferrine
normale, ou au contraire par une saturation de la transferrine
• érythroblastopénie chronique ;
proche de 100 % et une surcharge en fer hépatocytaire. Pour les
• certaines insuffisances médullaires globales ; formes avec surcharge principalement macrophagique, on parle
• certains déficits enzymatiques érythrocytaires ; de maladie de la ferroportine [87] , alors que les formes avec un
• certaines formes de drépanocytose ; tableau traditionnel de surcharge en fer sont des hémochroma-
• certains syndromes myélodysplasiques ; toses de type 4. Dans les formes graves avec un tableau évocateur
• hémopathies malignes traitées par chimiothérapie et d’hémochromatose classique, c’est l’absence de mutation C282Y
transfusions itératives. du gène HFE qui doit orienter vers la recherche d’une autre étio-
logie de l’hémochromatose.
Enfin, des mutations hétérozygotes BMP6 ont été mises en
évidence chez l’homme dans des cas d’hémochromatose très
modérée et d’expression tardive (type 5). Les mutations portent
“ Point fort sur la région propeptide de BMP6 et réduisent la sécrétion de

la protéine [88] . Plusieurs éléments indiquent que ces mutations
entraînent une surcharge en fer plus importante quand elles
sont associées à des variants HFE ou à d’autres facteurs comme
Hémochromatoses génétiques :
l’alcoolisme ou le syndrome métabolique [88–90] .
• type 1 : hémochromatose de l’adulte. Mutations C282Y
du gène HFE prédominantes, chromosome 6p21, péné-
trance clinique faible probablement dépendante de gènes Hémochromatoses secondaires
modificateurs ; On distingue les hémochromatoses secondaires aux transfu-
• type 2 : hémochromatose juvénile. Forme sévère et sions sanguines répétées et celles secondaires à une anémie
précoce, due à une absence totale d’expression de congénitale ou à un syndrome métabolique.
l’hepcidine : Un concentré érythrocytaire transfusé apporte 200 mg de
fer sous forme d’hémoglobine. Les transfusions au long cours,
– 2A : mutation hémojuvéline (HJV), chromo-
comme dans les thalassémies majeures, vont donc entraîner
some 1q21, d’abord une surcharge en fer macrophagique, du fait de la dégra-
– 2B : mutation hepcidine, chromosome 19q13 ; dation des globules rouges transfusés par les macrophages. La
• type 3 : hémochromatose de l’adulte. Mutations RTf2, surcharge va s’aggraver au fil des transfusions pour finalement
chromosome 7q22. Formes rares, rencontrées principale- concerner le cœur, le foie et le pancréas. Une thérapie par chéla-
ment au Japon et en Sicile ; teur du fer doit être mise en place dès le début des transfusions
• type 4 et maladie de la ferroportine, chromosome 2q32 : pour éviter les complications potentiellement létales de la sur-
– type 4 : mutation de la ferroportine affectant la charge en fer.
réponse à l’hepcidine. Hémochromatose classique En dehors des surcharges en fer post-transfusionnelles, on
ressemblant à celle liée à HFE, observe des surcharges en fer plutôt hépatocytaires dans les ané-
mies héréditaires accompagnées d’une érythropoïèse inefficace,
– maladie de la ferroportine : mutation affectant
dites iron loading anemia. En effet, dans ces cas-là, l’érythropoïèse
l’activité de transport de la ferroportine (surcharge en inefficace s’accompagne d’une expansion des premiers stades de
fer principalement macrophagique) ; l’érythropoïèse médullaire et d’une répression de l’hepcidine pour
• type 5 : hémochromatose de l’adulte, surcharge en fer faciliter la mobilisation du fer. Cette hepcidine basse va permettre
très modérée. Mutations dominantes de BMP6, chromo- une augmentation de l’absorption intestinale et une surcharge
some 6p24.3. en fer progressive des hépatocytes. C’est le cas de la thalassémie
intermédiaire non transfusée, des syndromes myélodysplasiques,
des anémies dysérythropoïétiques congénitales, des mutations
DMT1, etc. [91]
Peu de temps après l’identification du gène HFE, il est apparu Le syndrome métabolique s’accompagne d’un bilan martial per-
que tous les patients présentant un phénotype de surcharge en fer turbé, avec une augmentation de la ferritine sérique. Lorsque
héréditaire n’étaient pas porteurs de mutation HFE. Parmi ceux-là, celle-ci dépasse 500 ␮g/l, elle reflète une surcharge mixte, hépato-
on trouve quelques patients présentant une forme rare mais sévère cytaire et macrophagique, dite hépatosidérose dysmétabolique. Il
d’hémochromatose d’apparition précoce, avec des troubles endo- est maintenant suggéré un rôle direct de l’insuline, du glucose et
criniens et une insuffisance cardiaque. Cette hémochromatose de de la néoglucogenèse dans ces anomalies [92] .
type 2, ou hémochromatose juvénile, est due à des mutations
de l’hepcidine ou, le plus souvent, de l’hémojuvéline [47] . Dans
les deux cas, l’absence totale d’expression de l’hepcidine conduit Autres altérations du métabolisme du fer
au développement précoce d’une surcharge en fer sévère, avec
complications cardiaques graves dès l’adolescence.
États inflammatoires
Une nouvelle forme rare d’hémochromatose de l’adulte ou Les états inflammatoires s’accompagnent généralement d’une
hémochromatose de type 3 a été identifiée en Italie et au Japon [86] . anémie modérée, normo- ou légèrement microcytaire, et
caractérisée sur le plan biologique par un fer sérique bas, une

ferritinémie augmentée et une hepcidine sérique augmentée [93] .
Plusieurs mécanismes contribuent à la survenue d’une ané-
mie au cours d’une maladie inflammatoire chronique (cancer,
“ Point fort
maladies infectieuses, rhumatisme inflammatoire, maladie de
Exploration du métabolisme du fer
Crohn) ou aiguë (postopératoire, par exemple). Ainsi, la proli-
• Exploration des carences :
fération des progéniteurs érythroïdes de la moelle osseuse est
partiellement réprimée, principalement par l’interféron gamma – en plus des dosages habituels (fer et ferritine sérique,
(IFN␥) et le tumor necrosis factor alpha (TNF␣), ainsi que la saturation de la transferrine), penser aux formes
synthèse d’érythropoïétine dans le rein. La demi-vie des glo- solubles du RTf et à la Zn-PPIX, deux marqueurs sen-
bules rouges est diminuée soit par destruction intravasculaire sibles de la carence en fer érythrocytaire ;
médiée par le stimulus pro-inflammatoire, soit par augmentation – rechercher une diminution de la concentration en
de l’érythrophagocytose du fait de l’activation macrophagique. hémoglobine des réticulocytes (CHr, hypochroma-
Enfin, le macrophage activé est programmé pour retenir son fer sie) ;
sous l’effet de l’hepcidine, qui diminue fortement la quantité de – le dosage de l’hepcidine sérique permet de dis-
FPN présente à la surface de ces cellules (voir supra « Hepcidine
tinguer une anémie par carence en fer (hepcidine
et inflammation »). Il n’y a donc pas une véritable carence en fer,
mais une rétention du fer dans les macrophages et une iron res- indétectable) d’une anémie inflammatoire (hepci-
tricted erythropoiesis. Dans certaines situations, par exemple chez dine élevée), et d’optimiser le traitement de l’anémie
les patients de réanimation qui subissent de nombreuses pertes inflammatoire par fer intraveineux.
sanguines ou des prélèvements de sang itératifs, l’inflammation • Exploration des surcharges :
peut s’accompagner d’une carence en fer vraie, entraînant une – dosages habituels (fer et ferritine sérique, saturation
persistance de l’anémie dans le temps, de mauvais pronostic pour de la transferrine) ;
la récupération [94] . – dosage du fer dans le foie par IRM hépatique,
recherche de la présence d’un excès de fer dans le
Porphyries cœur par IRM cardiaque.
Les porphyries sont des maladies métaboliques caractérisées par
l’accumulation et l’excrétion accrue de porphyrines ou de leurs
précurseurs (ALA et porphobilinogène [PBG]). Elles sont le plus
souvent héréditaires monogéniques, dues à un déficit de la chaîne que la mesure de la ferritine sérique. Les valeurs normales du fer
de synthèse d’hème. On distingue les porphyries hépatiques et sérique sont de 18 ± 6 ␮mol/l. La concentration de la transferrine
les porphyries érythropoïétiques selon l’organe où a lieu l’excès est comprise entre 2 et 4 g/l ; elle permet de calculer la capacité
de production [95, 96] . Les porphyries sont transmises sur le mode totale de fixation du fer (CTF), sachant que chaque molécule de
autosomique dominant, à l’exception de la porphyrie érythro- transferrine peut fixer deux atomes de fer [CTF = Tf (g/l) × 25 ␮mol
poïétique ou maladie de Günther, qui est une forme récessive. Les fer/l]. Le coefficient de saturation est le rapport entre le fer sérique
porphyries hépatiques se manifestent le plus souvent sous forme et la CTF. Les valeurs normales sont de 15 à 40 %, et des taux
de crises aiguës avec des symptômes neurologiques plus ou moins dépassant 50 % chez la femme et 55 % chez l’homme sont de bons
graves, à l’exception de la porphyrie cutanée symptomatique, indicateurs d’une surcharge en fer. La mesure de la ferritine sérique
dont le symptôme principal est une photosensibilité cutanée. La par dosage immunoenzymatique a des valeurs normales de 20 à
porphyrie cutanée, qui est la forme la plus fréquente de por- 280 ␮g/l, les chiffres étant un peu plus bas chez la femme que chez
phyrie, représente un groupe hétérogène, incluant des formes l’homme. La ferritine sérique est augmentée par la surcharge en
sporadiques de survenue généralement tardive (40–50 ans) et des fer, mais aussi par les états inflammatoires et la cytolyse hépatique,
formes familiales qui se développent plus tôt, souvent autour de qui augmentent sa concentration circulante et qui rendent parfois
la puberté ou même avant. Dans les formes sporadiques, l’activité son interprétation difficile. Enfin, le dosage d’hepcidine sérique
de l’uroporphyrinogène décarboxylase est déficitaire seulement pourrait apporter un complément important à l’exploration du
dans le foie, alors que dans la forme familiale, un déficit à 50 % métabolisme du fer. Il existe actuellement plusieurs méthodes de
s’observe dans tous les tissus. L’expression de la forme sporadique dosage de l’hepcidine fondées sur des méthodes ELISA (enzyme
dépend de facteurs déclenchants dont les œstrogènes, l’alcool et linked immunosorbent assay) ou sur la spectrométrie de masse [97, 98] .
le fer. Une sidérose hépatique modérée a été trouvée chez envi- Les valeurs normales varient beaucoup d’une méthode à l’autre, et
ron 80 % des patients, et une augmentation de la fréquence de il est essentiel de se reporter aux valeurs de référence de la méthode
la mutation C282Y du gène HFE a été décrite dans les porphyries utilisée pour interpréter les résultats [99] .
cutanées sporadiques. Un traitement par saignées entraîne tou- Les différentes méthodes de dosage ont cependant permis de
jours une amélioration clinique, même en l’absence de surcharge mettre en évidence le rôle de l’hepcidine dans de nombreuses
en fer initiale. L’inhibition de l’uroporphyrinogène décarboxylase situations pathologiques associées à des anomalies du métabo-
pourrait être due à des formes radicalaires de l’oxygène dont la lisme du fer, comme les hémochromatoses ou les iron loading
production est catalysée par le fer libre intracellulaire. anemia, ou encore l’IRIDA ou l’anémie des états inflammatoires.
Dans les porphyries érythropoïétiques, on distingue la por- Cependant, l’utilisation du dosage d’hepcidine à des fins diag-
phyrie érythropoïétique congénitale, qui comporte une anémie nostiques restera sans doute limitée, l’intérêt principal de ce
hémolytique sévère, et la protoporphyrie érythropoïétique, qui dosage étant de prédire quels patients pourront bénéficier d’un
s’accompagne parfois d’une anémie microcytaire hypochrome traitement par fer intraveineux, en particulier dans le cadre des
modérée, probablement du fait du déficit de synthèse d’hème dû anémies inflammatoires, en situation postchirurgicale (cardiaque
aux mutations de la ferrochélatase. ou orthopédique) ou en réanimation [94] . En effet, une hepcidine
normale-basse est un bon facteur pronostique pour une thérapie
martiale par fer intraveineux (i.v.) dans la mesure où le fer i.v. doit
Méthodes d’évaluation être d’abord métabolisé par les macrophages avant d’être libéré par
la FPN. Ce mécanisme est d’autant plus efficace que l’hepcidine
du stock martial sérique est basse.
Méthodes biochimiques Quantification du fer tissulaire

Les méthodes courantes font appel à la mesure du fer sérique et La biopsie hépatique permet de déterminer la quantité de fer par
de la transferrine et au calcul de son coefficient de saturation, ainsi gramme de tissu sec. Largement utilisée naguère pour affirmer le
Surcharge en fer Entérocytes Carence en fer

Médiateur Médiateur
BMP6/HJV/Smad Matriptase2
HFE/RTf2
Foie Stimulation
Inflammation
de l’érythropoïèse
Médiateur
IL6/STAT3 + – Médiateur
ActivinB/Smad GDF15?
Fam 132B
Hepcidine
Fell
Héphaestine
DMT1
Fell
Entérocytes
absorption
FPN
Felll
Felll
FPN
HO1
Macrophages
M
Sang
Recyclage
Figure 4. Représentation schématique du rôle de l’hepcidine et de ses voies de régulation. L’hepcidine, synthétisée et sécrétée par le foie, régule l’absorption
intestinale en agissant à la fois sur DMT1 et ferroportine, et le recyclage macrophagique en se fixant sur la ferroportine, induisant son internalisation et
dégradation par les lysosomes. La synthèse d’hepcidine par le foie dépend de régulations transcriptionnelles multiples. En réponse à une surcharge en
fer, l’hémojuvéline (HJV), ancrée dans la membrane hépatocytaire par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol (GPI), agit comme un corécepteur des bone
morphogenic proteins (BMP) et active l’expression de l’hepcidine par la voie des Smad. Ensuite, une voie dépendante de la protéine HFE et du RTf2 augmente
la synthèse d’hepcidine. L’inflammation, et particulièrement IL6 et la voie Stat3, active très fortement l’expression de l’hepcidine. En plus, lors de l’infection,
la protéine activine B stimulée par le LPS, peut emprunter la voie Smad et augmenter la synthèse l’hepcidine. À l’inverse, la carence en fer réprime l’hepcidine,
sous l’effet de la protéine matriptase-2, sérine protéase membranaire exprimée dans le foie. Enfin, la stimulation de l’érythropoïèse ou les dysérythropoïèses
répriment l’hepcidine, sous l’effet de facteurs produits par les proérythroblastes ou les érythroblastes, tels que GDF15 ou FAM132B.
diagnostic d’hémosidérose génétique, elle tend à être supplantée pondérées T2*, acquises en une ou plusieurs apnées. La présence
par les méthodes d’imagerie. d’artefacts de mouvements, liés aux battements cardiaques, peut
Les propriétés magnétiques du fer contenu dans la ferritine et parfois gêner la mesure. À la différence du parenchyme hépatique,
l’hémosidérine sont utilisées dans le cadre de la méthode SQUID le calcul n’exprime pas la concentration en ␮mol ou mg de fer/g de
(Superconductible Quantum Interference Device) pour la mesure tissus mais, à défaut d’abaques connus pour le cœur, donne direc-
quantitative du fer contenu dans les tissus. Cependant, peu de tement la valeur du T2* myocardique en millisecondes (valeur
centres sont équipés de cet appareil. Plus couramment, des tech- normale : 50 à 60 ms). Plus ce chiffre est faible, plus la surcharge
niques d’IRM sont utilisées pour la mesure du fer dans le foie et ferrique est forte. Une valeur inférieure à 20 ms semble associée
dans le cœur, deux organes cibles de la surcharge en fer. Elles à une dégradation systématique des paramètres de la fonction
reposent sur la mesure du signal IRM de l’organe, qui dimi- cardiaque [100] .
nue lors d’une surcharge en fer. Cette chute de signal, qui est
évaluée sur des séquences sensibles au fer dites pondérées en
T2*, est proportionnelle à la concentration en fer dans l’organe.
Dans le cas de fortes surcharges, l’adjonction de séquences sup- Perspectives thérapeutiques
plémentaires moins sensibles au fer, dites pondérées en T1, est
nécessaire. Cependant, dans les surcharges hépatiques très élevées L’hepcidine, dont le rôle de garde-fou de la balance du fer dans
(> 350 ␮mol, soit 19,5 mg/g de foie), le signal IRM est trop faible l’organisme est démontré, devient aussi la cible thérapeutique la
pour être enregistré et la mesure est saturée. Pour lever cette diffi- plus pertinente (Fig. 4). Les agonistes de l’hepcidine pourront
culté, de nouvelles séquences adaptées aux surcharges hépatiques empêcher ou atténuer la surcharge en fer dans les maladies par
massives ont été mises au point et sont actuellement disponibles insuffisance en hepcidine, y compris les formes les plus rares de
sur le site web : http://www.oernst.f5lvg.free.fr/liver/fer/fer.html. l’hémochromatose héréditaire et la thalassémie. Un traitement
La durée de l’examen est d’une quinzaine de minutes. Une étude par des antagonistes de l’hepcidine serait aussi préconisé pour
du cœur peut être réalisée dans le même temps. Elle comprend les pathologies particulières comme l’anémie de l’inflammation,
des séquences dynamiques de ciné-IRM afin d’évaluer la fonction l’anémie de l’insuffisance rénale chronique ou encore l’IRIDA.
cardiaque globale (calcul de la fraction d’éjection) et régionale, à Le développement de ces traitements s’avère très difficile en rai-
la recherche notamment d’une cardiomyopathie restrictive avec son de la taille de la forme active de l’hepcidine (peptide de
altération de la fonction diastolique. La mesure de la concentra- 25 acides aminés, il ne serait pas biodisponible par voie orale),
tion de fer intramyocardique est fondée sur des séquences rapides de la nature de son repliement (elle contient 8 cystéines engagées
dans 4 liaisons disulfure) et également de sa forte conservation [15] Keel SB, Doty RT, Yang Z. A heme export protein is required
entre les espèces et sa très faible immunogénicité. Des analogues for red blood cell differentiation and iron homeostasis. Science
de l’hepcidine sous forme de mini-peptides ont été développés et 2008;319:825–8.
leur commercialisation semble en cours d’essai, mais leur effica- [16] Ohgami RS, Campagna DR, Antiochos B. nm1054: a spontaneous,
cité et immunogénicité restent encore à confirmer [101] . Pour les recessive, hypochromic, microcytic anemia mutation in the mouse.
antagonistes de l’hepcidine, plusieurs traitements expérimentaux Blood 2005;106:3625–31.
ciblant l’hepcidine elle-même, ou sa voie endogène de production [17] Sheftel AD, Zhang AS, Brown C, Shirihai OS, Ponka P. Direct inter-
organellar transfer of iron from endosome to mitochondrion. Blood
sont décrits. La plupart de ces agents se sont avérés efficaces dans
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des modèles animaux et plusieurs sont en cours d’essais humains. [18] Shaw GC, Cope JJ, Li L, Corson K, Hersey C, Ackermann GE,
Des anticorps monoclonaux (essais de phase 1), des antica- et al. Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation. Nature
lins [102] (essais précliniques), des anticorps anti-hémojuvéline [103] 2006;440:96–100.
(essais de phase 2) et des analogues de l’héparine [104, 105] sont [19] Paradkar PN, Zumbrennen KB, Paw BH, Ward DM, Kaplan J. Regu-
déjà approuvés pour le traitement de maladies inflammatoires lation of mitochondrial iron import through differential turnover of
sévères. La découverte récente du facteur érythroïde FAM132B et la mitoferrin 1 and mitoferrin 2. Mol Cell Biol 2009;29:1007–16.
démonstration chez l’homme de l’impact de BMP6 sur la produc- [20] Furuyama K, Kaneko K, Vargas PD. Heme as a magnificent molecule
tion de l’hepcidine endogène offrent en principe des perspectives with multiple missions: heme determines its own fate and governs
nouvelles pertinentes dans le traitement de l’hémochromatose cellular homeostasis. Tohoku J Exp Med 2007;213:1–16.
primaire ou secondaire. [21] Muckenthaler MU, Galy B, Hentze MW. Systemic iron homeosta-
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C. Beaumont, Directeur de recherche émérite Inserm.

UMR 1149 Inserm, Université Paris Diderot, ERL CNRS 8252, UFR de médecine site Bichat, 16, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
Z. Karim, Directeur de recherche CNRS (zoubida.karim@inserm.fr).
UMR 1149 Inserm, Université Paris Diderot, ERL CNRS 8252, Labex GR-Ex, UFR de médecine site Bichat, 16, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Beaumont C, Karim Z. Métabolisme du fer : physiologie et pathologie. EMC - Hématologie 2017;12(1):1-16
[Article 13-000-P-20].
Disponibles sur www.em-consulte.com

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13-000-P-20

Métabolisme du fer : physiologie

Mots-clés : Fer ; Nutrition ; Carence ; Anémie ; Surcharge ; Hémochromatose ; Hepcidine ;

Les apports nutritionnels conseillés en fer ont été estimés, pour

Iron regulatory proteins (IRPs)

Iron responsive element (IRE)

beaucoup plus faible. Le rôle de cette synthèse extrahépatique

“ Point fort deuxième récepteur de la transferrine d’expression limitée au foie

“ Point fort sur la région propeptide de BMP6 et réduisent la sécrétion de

caractérisée sur le plan biologique par un fer sérique bas, une

Méthodes biochimiques Quantification du fer tissulaire

Surcharge en fer Entérocytes Carence en fer

C. Beaumont, Directeur de recherche émérite Inserm.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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