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Profármacos
Profármacos
Profármacos
G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry 4th Ed. . Oxford U. Press. Oxford (2009) Cap. 14.6 C. G. Wermuth Ed.The Practice of Medicinal Chemistry 3rd. Ed. Academic Press, London (2008) Cap. 36 Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos Catlogo de Medicamentos (2008)
NO SE ABSORBE
PROBLEMAS DE FORMULACION
FARMACO
SE ABSORBE RAPIDAMENTE
INSOLUBILIDAD EN AGUA
PROFRMACO
ALBERT 1951 COMPUESTO INACTIVO QUE PUEDE CONVERTIRSE EN ACTIVO MEDIANTE UNA REACCIN METABLICA
DF
F Metabolismo T DF T
F RECEPTOR
4
RECEPTOR
RECEPTOR
T
Metabolismo
V. Stella (1975)
H3C
NH2 O
H N N O
S CH3 CH3 O OH
Ampicilina
ENZIMAS
Enlace
utilizadas en la ruptura de enlace Profrmaco-Transportador (W.O. Foye) Enzima Colinesterasa Ester hidrolasa Lipasa Colesterol esterasa Acetilcolin esterasa Aldehido oxidasa Carboxipeptidasa Lipasa pancretica Pancreatina Lipasa Carboxipeptida Colinesterasa sa Fosfatasa cida Fosfatasa alcalina Esteroidesulfatasa Amidasa Enzimas proteolticas Azoreductasas Carbamidasas Fosforoamidasas -Glucuronidasa -N-Acetilglucosamida -Glcosidasa intestino sangre sangre sangre hgado, intestino, sangre hgado, tejido neoplstico intestino hgado, leucemia linfoide L-1210 hgado tejido neoplstico hgado, intestino, sangre hgado, intestino, sangre intestino, hgado Localizacin hgado, rion, intestino sangre, mucosa intestinal
Fosfato Sulfato Amida Aminocido Azo Carbamato Fosfamida -Glucurnido N-Acetilglucosamida -Glcosido
O O O O dibenzoyl-ADTN (antiglaucoma)
NH2
IN VIVO
HO HO ADTN
NH2
H N
OH CH3 IN VIVO HO OH
H N
CH3
epinephrine
dipivaloyl-epinephrine (antiglaucoma)
O O N N S N O
O H N
Butyryl-timolol
Grupo amino pKa = 9,2 CLog P = 2,08 Buena penetracin a travs de la cornea CLog P = -0,04
10
NH2 OH CH3O H H H
O Lisina
Estrona
11
R O O O HO HO CH3 O OH O HO HO COOR NH HO H3C O S H3C O OH O CH3 HO H3C COOR PROFARMACO DE USO TOPICO HS R1 O CH3 N R2 O CH3 O HIDROCORTISONA ACETATO O H3C O OH O CH3 PGE2 CH3 OH R
H3C
CO2R
. N. O O OH
Se acumula en piel
O O
OH
R1 H O N
+
R2 O
O MENADIONA (ANTIHEMORRAGICO)
12
DERIVATIZACIN DE CIDOS
CH3 OH MeO Naproxn O HO O O O O CH3 in vivo CH3 CH3
(antiinflamatorio)
O CH3 O MeO O O O O
CH3
DERIVATIZACIN DE CIDOS
H3C O O N H CH3 N O HO O HO O N H CH3 N O HO O
Enalaprilo cLog P esp no ionizada: 2,24 cLog P punto isoelectrico: 0,20 H3C O O N H S CH3 N O HO O S
Enalaprilato cLog P esp no ionizada: 1,74 cLog P punto isoelectrico: -1,20 H3C O O N H CH3 O N O HO O CH3 N
Espiraprilo
Imidaprilo
H3C
O O H3C
O P O CH3
N O HO O HO H3C O P O CH3 N O HO O O P OH N O HO O
Fosinoprilato
MEJORA DE BIODISPONIBILIDAD
14
DERIVATIZACIN DE CIDOS
Estabilizacin y desestabilizacin de grupos salientes
O R O C H3 R
O O C H3
O OH O C H3 R O
HO
C H3
OH
O R O CF3 R
O O CF3
O OH O CF3 R O
HO
CF3
OH
O R O R
O O
O OH O R O
HO
OH
15
DERIVATIZACIN DE CIDOS
C H3 O
C H3
O H N HO O O O O
in vivo
H N HO O O
O OH O
Candoxatrilo
Candoxatrilato
SE ABSORBE MEJOR
DERIVATIZACIN DE AMINAS
Puente de hidrgeno que activa la imina
O F H N N H2 O H 2N O N H2
H O
Resto de glicina
H N O N H2
H 3C
H O O N H2
O C H3
O C H3
ST-1059 (hipotensor)
CO2 H HO H N OH O C H3 C H3 HO OH
CO2 H N H2
Dopa enamina
DOPA (antiparkinsoniano)
17
NH DE CARBOXAMIDAS O SULFAMIDAS
NH2 CH3 CH3 S N O Hetacilina in vivo CH3 H N O N O S CH3
H N
N O
CH3 CO2H
Ampicilina (antimicrobiano)
CH3 CO2H
Droxicam
19
H 3C
H N
CH 3 CH CH 3 3
OH in vivo HO
H N
CH 3 CH CH 3 3
Bambuterol (Astra-Zeneca)
20
Produce vasodilatacion renal y aumento del flujo plasmtico renal (60% en rata) dopamina
glutamil-dopa
DOPA
dopa decarboxylase
Glomrulo
ac. glutamico
Nefrona
21
N-acetilglutamato de Sulfametoxazol
22
LIBERACION PROLONGADA
Profrmaco de estradiol como estrgeno de larga duracin (2-3 semanas) en vehiculo oleoso. (antimenopusico)
H3C OH
H3C
progesterone
23
LIBERACION PROLONGADA
H3C N Cl N Ph O
H3C N O Cl N Ph O
O
+
H3C N Cl Ph N
O
+
O O
H3C
H3C
Diazepam
24
A:
DRUG-XH
B:
25
PROFARMACOS EN CASCADA
in vivo
Produce metahemoglobinemia
Primaquina
Carboxiprimaquina
in vivo
Primaquina
PROFARMACOS EN CASCADA
PROFARMACO
H3C N H3C N O R O O O R R H3C H3C N
FARMACO
H3C N N O
enzymatic
O O O H
general H C catalysis 3
O
Pilocarpine
(mitico)
27
PROFARMACO EN CASCADA
PROFARMACO
FARMACO
in vivo
co2
Lenampicilina (1981, Kanebo) Ampicilina
Forma oral
I. esterico
H3C
NH2 O
H N N O
S CH3 CH3 O O O O O H 3C
H3C
Bacampicilina H C 3
O
S CH3 CH3 OH
H3C
29 Formas orales
PROFARMACOS EN CASCADA
PROFARMACO
FARMACO
H N N O
O O
in vivo
H N N
O O
H N N H
P O HO O
Na
Fosfenitona
Fenitona
Se reordena espontneamente
Compound 2
Compound 1
Compound 3
31
PROFARMACOS EN CASCADA
Amidasas -Lys
LDZ
Diazepam
LDZ enmascara toxicidad y los efectos secundarios debidos a los altos niveles plasmticos iniciales de diazepam
32
OTROS PROFARMACOS
FARMACO
POLIMERO S.
H 3C
n
O O CH3
CH3 CH3
O O O Aspirina CH3
33
H3C O
H N
H3C O
H N OH
Acetanilida
Paracetamol
34
HO HO H3C
H H N
Ox OH
HO HO H3C
H H N O
OH
CH3O dexpanthenol
CH3O
pantothenoic acid
SE ABSORBEN MEJOR
O N 3-pyridine-methanol H O Ox O N nicotinic acid H
35
N H3C N
CH3 OH H3C
N N O
CH3 OH
10-40 veces ms potente Pero con una t1/2 que losartan mucho mas corta METABOLISMO DE LOSARTAN (ANTIHIPERTENSIVO, ANTAGONISTA DE ANGIOTENSINA II)
36
R1 R2
R1 R2
OH
R1 R2
N H
R1 R2
CO2H NH2
Putrescina
hydroxylation N OH N H H2 O H2 N COOH GABA
37
N H 2N HO N O
N OH N
8-hydroxy-6deoxy-acyclovir
+ N H 2N HO HO P N O N in vivo N H 2N N N O OH N H 2N N N N O O P P OH N N
6-deoxy-acyclovir
Acyclovir
38
b N N
c N
- +N Cl CH3
OH
Oxidacin en SNC
N CH3
OH
+ N Cl - CH3 Pro-2-PAM
OH
CLog P: -0,54
Lipfilo, atraviesa barrera hematoenceflica
39
H3C N Cl
N N O X NH2 Cl
H3C N
N N
N X
Alarga semivida
40
in vivo
Biodisponibilidad oral: Approx. 90% Semivida: 7,8 h, metabolitos detectados hasta 16,4 horas Excrecin: renal 50%, fecal 25%
41
Cl
Nu-
N O S CH3
Cl S CH3
Cl
Cl
Cl S CH3
Nu2
42
O H3C N HN
+
CH3 CH3
N HN
N N S OH N
S N
enzyme
S NH O
O CH3
H3C
O CH 3
O CH 3
O CH3
Forma activa
43
SCoA
-oxidacin
Ar O
OH
Cl CO2H O bucloxic acid CO2H O fenbufene Ar Metabolito activo antiinflamatorio CO2H O O furobufene O OH
44
La tiamina se absorbe, en individuos sanos, a traves de absorcin activa por consumo de ATP. En el alcoholismo, el ATP est reducido, y la falta de tiamina puede dar lugar A la encefalopata de Wernicke. 45
R O
H N N
CH3 CH3 O O
R H3 C N O
H N N
CH3 CH3 O O
H3C N
O O
H N O O N
O S CH3 CH3
CO2H
+
O OH
+
H
N + CH3
X-
Posible frmaco
trigonelline
46
FARMACOS DUROS (Arins, 1975) Frmacos diseados para resistir reacciones metablicas mas habituales
Flunaricina
47
FARMACOS BLANDOS (Bodor, 1977) Frmacos diseados para que tengan metabolismo controlado, preferentemente hidroltico, para reducir su toxicidad
+ N
(CH2)12-CH3
O CH3-(CH2)12-CO2H H H
48
FARMACOS BLANDOS (Bodor, 1977) Frmacos diseados para que tengan metabolismo controlado, preferentemente hidroltico, para reducir su toxicidad
H3C + N H3C CH3 CH3 + N CH3 CH3 Decametonio, dicloruro (bloqueante neurom.) butil colinesterasa H 3C + N H 3C CH3 OH HO O HO OH O
Menos txico
49
CONCEPTOS REVISADOS
PROFARMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR PROFARMACOS BIOPRECURSORES FARMACOS DUROS FARMACOS BLANDOS
50
DERIVATIZACIN DE CIDOS
Enalaprilo H3C O O N H
S S
Espiraprilo
Espiraprilato
H3C
O O H3C H3C
O P O CH3
N O HO O
in vivo
O N P OH O HO Fosinoprilato
O N H
CH3
HO
O N H
CH3
Imidaprilo
Imidaprilato
51
DERIVATIZACIN DE ALCOHOLES
Moderadamente soluble en agua Sabor amargo
O N O
+
Cl
HN
Cl
N O
HN
52
DERIVATIZACIN DE ALCOHOLES
F H H
C H3 OH
O H 3C
C H3 O O OH HO C H3 H F O C H3 O O C H3 O C H3 O C H3 H O
C H3 O H 3C O
O HO C H3 H F O O C H3 O
O C H3
Metabolito
O C H3 H
Flupamesona
53