Universidades de Alcal, Complutense y San Pablo CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011)
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M LUISA IZQUIERDO CEINOS

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

El cido gstrico, HCl, se produce en las clulas parietales de la mucosa gstrica. El medio cido del estmago es esencial en la digestin de los alimentos para: desnaturalizar las protenas activar el pepsingeno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces peptdicos en las proteinas) y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentacin no sobreviven a pH cido

www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-9.jpg www.mednote.co.kr/ images/parietalcell.jpg

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La secrecin de cido gstrico tiene lugar en varios pasos. H+ y Cl se segregan por separado en las CLULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los CANALCULOS y a travs de ellos se segrega al lumen del estmago

www.nurseminerva.co.uk/ images/acidcell.jpg

Indice de la Seccin de Fisiologa

www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-10.jpg

http://www.iqb.es/cbasicas/fisio/toc03.htm 3

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La produccin de cido gstrico se regula por el sistema nervioso autnomo y varias hormonas: El sistema nervioso parasimptico, va el nervio vago, y la GASTRINA estimulan la produccin de HCl actuando directamente sobre las clulas parietales y estimulando la secrecin de HISTAMINA por las clulas ECL.

En la produccin de cido gastrico estn implicados cuatro tipos de clulas: Clulas parietales Clulas G Clulas D EnteroChoromaffine-Like cells (ECL)

http://en.wikipedia.org

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Una secrecin excesiva de cido gstrico daa la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo lceras de estmago y duodeno principalmente. La secrecin de cido gstrico se estimula al menos por tres mecanismos: Histamina Acetilcolina y Gastrina

Para evitar el exceso de HCl se utilizan dos tipos de f frmacos: Inhibidores de la Producci Produccin de cido (Histamina, Acetilcolina y Gastrina) Sales Anti Anticido tales como: CaCO3, NaHCO3 y AlPO4 que act actan por neutralizaci neutralizacin cidocido-base
medweb.bham.ac.uk/.../ GIT/GastrinAction.gif

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La inhibicin de los receptores H2 de histamina ha sido durante muchos aos (hasta 1977) el rea de mayor aceptacin teraputica y la industria farmacutica ha desarrollado numerosos frmacos como antagonistas H2; los cuatro de mayor presencia en el mercado son: CIMETIDINA RANITIDINA FAMOTIDINA NIZATIDINA

CH3 N S N H N H

C N H

N CH3

CIMETIDINA (Tagamet) SK&F (GSK)

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CH3 H3C N O S N H

NO2 N H CH3

RANITIDINA (Zantac)

CH3 H3C N

S S N N H

NO2 N H CH3

FAMOTIDINA (Pepcid)

CH3 H3C N

S S N N H

NO2 N H CH3

NIZATIDINA

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En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secrecin de cido gastrico por inhibicin especfica de la enzima Adenosntrifosfatasa H+/K+ La ATPasa H+/K+ es la BOMBA DE PROTONES del estmago y por tanto juega un papel fundamental en el contenido de cido gstrico en el estmago La ATPasa H+/K+ transporta iones H+ desde el citoplasma de las clulas parietales al lumen del estmago intercambindolos por iones K+ y lo hace en contra de gradiente utilizando energa de la hidrlisis del ATP

fig.cox.miami.edu/.../ 150/memb/electrogenic.jpg

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Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y ctan en el paso final de la produccin de cido unindose irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ y son ms efectivos que los ANTAGONISTAS H2 en la reduccin de la secrecin gstrica

pathology2.jhu.edu/ beweb/images/ppi.gif

Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipoflica les permite atravesar la membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canalculos de las clulas parietales donde se encuentran con un pH cido que les transforma en una forma protonada activa que se une irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ inhibiendo su accin 9

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Los PPIs son los frmacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso clnico: OMEPRAZOL LANSOPRAZOL ESOMEPRAZOL PANTOPRAZOL RABEPRAZOL Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol
N O S N H N

Los PPIs estn indicados fundamentalmente en: El tratamiento profilctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales La prevencin de las lceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados por AINEs El sndrome de Zollinger Ellison La enfermedad por reflujo gastreesofgico (ERGE) El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori 10

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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005

"for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease"

Barry J. Marshall 1/2 of the prize Australia

J. Robin Warren 1/2 of the prize Australia

NHMRC Helicobacter pylori Research Laboratory, QEII Medical Centre; University of Western Australia Nedlands, Australia

Perth, Australia

b. 1951

b. 1937

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http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/index.html

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http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/2_helicobacter_pylori.html

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http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/3_chronic.html

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http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/4_lifelong.html

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http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/5_mechanisms.html

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http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/6_discovery.html

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PPIs ANTIBITICOS
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/7_link.html

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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL OMEPRAZOL: Losec, Prilosec

H O N Me MeO Me S N OMe N

5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil] -1H-benzimidazol

El OMEPRAZOL se introdujo en el mercado en 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante varios aos, hasta la expiracin de la patente en 2001, el frmaco nmero uno en ventas

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MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIN ACCIN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL

H N H3C S O N N CH3 O CH3 CH3 CH3 O H+ (lento) H3C O H N S O H3C CH3 O CH3 O H N N H

O S N

+N
H N

..

+
CH3 O CH3

..

OMEPRAZOL (Prof Profrmaco) rmaco) Base libre a pH sangu sanguneo (7.4)

H3C

Protonaci Protonacin en el medio cido de los canal canalculos (pH2)

Ciclaci Ciclacin Nucle Nuclefila Intramolecular

Apertura del Anillo con Rearomatizaci Rearomatizacin

Bomba de protones S
S CH3 CH3

Bomba de protones H S .. H N: H3C O N N S OH CH3 O CH3 -H2O

H3C O S N N N CH3 CH3 H N H3C O N

O CH3

O CH3

CIDO SULF SULFNICO intermedio

H3C

Ciclaci Ciclacin con deshidrataci deshidratacin

SULFENAMIDA TETRAC TETRACCLICA Especie Inhibitoria

20
Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54. Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329

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MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIN ACCIN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL

La inhibicin irreversible tiene lugar por formacin de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA TETRACCLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones Existen 3 residuos de cistena accesibles: Cys-813 Cys-892 Cys-821 y se ha visto que el residuo de cistena involucrado depende de la naturaleza del PPIs: OMEPRAZOL LANSOPRAZOL PANTOPRAZOL Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892 Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821 Solo se enlaza a uno, Cys-813 Cys-821

An Introduction to Medicinal Chemistry G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3 Ed.

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MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIN ACCIN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL

Los PPIs tienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de accin que se puede atribuir a varios factores: La enzima ATPasa H+/K+ solo se encuentra en las clulas parietales Los canalculos de las clulas parietales son los nicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2 El frmaco se concentra en el sitio de accin debido a la protonacin y es incapaz de volver a la clula parietal o a la circulacin general El frmaco se activa rpidamente cerca del objetivo Una vez activado, el frmaco reacciona rpidamente con el objetivo El frmaco es inactivo a pH neutro

An Introduction to Medicinal Chemistry G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3 Ed.

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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL LANSOPRAZOL Prevacid, Zoton, Inhibitol

H O N S N O F3C Me N

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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL PANTOPRAZOL Anagastra, Pantecta, Pantocarm, Ulcotenal
Na O N S N MeO OMe N
+

OCF2H

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RABEPRAZOL Rabecid, Aciphex, Pariet

H O N MeO O Me S N N

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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL OMEPRAZOL Losec, Prilosec

H O N Me MeO Me S
+

N N OMe

5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil] -1H-benzimidazol

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ESOMEPRAZOL Nexium
O N Me MeO Me 2

..
N S N OMe Mg
2+

Sal magnsica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca)

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INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs (Fuente de Informacin Adaptada de las Fichas Tcnicas de cada Producto)

INDICACIN Tratamiento Profilctico de la lcera Gastrica y Duodenal Benignas

OMEPRAZOL

PANTOPRAZOL

LANSOPRAZOL

RABEPRAZOL

ESOMEPRAZOL

Tratamiento de la lcera Gastrica y Duodenal asociada a Helicobacter Pylori Prevencin de lcera gastroduodenal inducida por AINE en pacientes de riesgo en tratamiento con AINEs

Sndrome de Zollinger Ellison Enfermedad por Reflujo Gastroesofgico (ERGE)

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Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228

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DISEO DISEO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL Y Y ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

Tiourea investigada como frmaco antiviral (CMN131)
capacidad inhibitoria de la produccin de cido txica para el hgado Anlogos para modificar el grupo tiourea Incorporacin a un anillo modificaciones estructurales

S NH2

H77/67
capacidad inhibitoria de la produccin de cido

S N H

Esenciales para actibidad inhibitoria en la produccin de cido anillo de piridina agrupamiento S-CH2

H124/26
aumenta la capacidad inhibitoria de la produccin de cido al sustituir el imidazol por el benzimidazol
An Introduction to Medicinal Chemistry G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3 Ed.

S N H
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DISEO DISEO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL Y Y ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

N S

N N H

H124/26
Estudios de metabolismo identifican in vivo un metabolito ms activo

TIMOPRAZOL
Primer ejemplo con estructura de piridilmetilsulfinilbenzimidazol No resulta apto para pruebas clnicas pues inhibe la asimilacin del yodo por el tiroides Se preparan anlogos para evitar el efecto no deseado

O N S

N N H

PICOPRAZOL
Pruebas clnicas indican que es el compuesto con mayor capacidad anticido 1977 descubrimiento de la bomba de protones e identificacin de la misma como objetivo del picoprazol

O N S

N N H

CO2CH3 CH3

CH3
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DISEO DISEO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL Y Y ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

PICOPRAZOL
Variacin de sustituyentes en el anillo de piridina para preparar frmacos ms potentes: SUSTITUYENTES ELECTRODONADORES AUMENTAN LA BASICIDAD DEL ANILLO DE PIRIDINA Y LA ACTIVIDAD MeO- en para-

O N S

N N H

CO2CH3 CH3

CH3

O S

N N H

CO2CH3 CH3

H159/69
Muy potente pero Demasiado lbil qumicamente VARIACIN ESTRUCTURAL

N H3C H3C O CH3

OMEPRAZOL
Primer PPI en el mercado (1988, Losec). En 1996 lider de ventas en el sector farmacetico

O N H3C H3C O CH3 S

N N H

CH3

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DISEO DISEO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL Y Y ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

O N S N H CH3 N O CH3

OMEPRAZOL

H3C H3C O

Fin de patente en Europa (1999) y en USA (2001) ASTRAZENCA: Programa de mejora de biodisponibilidad

..
O N S

N N H

CH3

ESOMEPRAZOL [(S )-Omeprazol]

Mejor perfil farmacocintico Permite usar dosis ms elevadas Mayor actividad

H3C H3C O CH3

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SNTESIS SNTESIS DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL

Nitraci Nitracin y sustituci sustitucin del grupo nitro por CH3O-

O H3C

CH3 CH3

H3C N

CH3

CH3Li THF

H2O2 AcOH 24h,90C

H3C

CH3

HNO3 H2SO4

CH3O Na / CH3OH

+N
O

CH3

+N
O

CH3

Metilaci Metilacin y Oxidaci Oxidacin Acetilaci Acetilacin del NN-oxido con transposici n del grupo acetoxi transposici

Ac2O 110C CH3 CH3 N OCOCH3

O H3C N

CH3 CH3 Cl SOCl2 CH2Cl2 0C NaOH ac. CH3OH H3C

Hidr Hidrlisis y halogenaci halogenacin del grupo hidroximetilo

J.J. Li; Name Reactions. Ed. Springer: Berln, 2002, 39 B. Kohl, E. Sturn, J. Senn-Bilfinger, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1053 K. Winterfeld, K. Flick; Arch. Pharm. 1956, 26, 448-452

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N-xidos de piridina
Cuando hay sustituyentes alquilo en - y en - la reaccin transcurre mayoritariamente por acetilacin de las cadenas laterales:
O H3C O +N O CH3 H3C O O +N O H CH3 _ OCOCH3

N O O

CH2 CH3

_ OCOCH3

(*)
N O O CH3

(*) o por va radiclica

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SNTESIS SNTESIS DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL

H N HS N O K S C
+

OEt S H2N H2N O CH3

CH3

O H3C N

CH3 CH3 Cl H2O, EtOH, NaOH , 2h

H3C N O H3C H3C

O S

H N mCPBA N O CH3 CHCl3 5C, 10' pH = 8.6 H3C

H3C N O H3C S

H N N O CH3

70%

95%

Sntesis de AstraZeneca

U.K. Junggren, S.E. Sjstrand; EP 0005129 (1979) A. E. Brndstrn; WO 9118895 (1991) Oxid en pres. de CH2Cl2 M. Hafner, D. Jereb; WO 0002876 (2000) Oxid en pres. de EtOAc

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SNTESIS SNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

N H3C O N CH3 O S N CH3 O CH3 1. CH2O 2. SOCl2 H3C O N N CH3 O HO Ph OH NaOH, Bu4NHSO4 CHCl3 / H2O, reflujo 38% OH Ph O S O N CH3 N CH3 O CH3 Cl O S N CH3 O CH3

()-OMEPRAZOL

c. (R)-()-mand mandlico
O O N H3C O N O S CH3 OH Ph N CH3 O HPLC en fase reversa N CH3 H3C

O O

1 Diastere Diasteremeros

2 Diastere Diasteremeros

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SNTESIS SNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

O O N H3C O N CH3 O S OH Ph N CH3 1) NaOH, MeOH/H2O t.amb., 10min CH3 77% O

2) MgCl2, H2O 86% H3C O

N N

O S

CH3 O CH3 CH3 Mg

2+

(S) Omeprazol ESOMEPRAZOL

P. Erlandsson, R. Isaksson, P. Lorentzon, P. Lindberg; J. Chromatography, 1990, 532, 305-319 A mayor escala: WO 9208716, 1992 P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998

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SNTESIS SNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

OXIDACIN ASIMTRICA DEL SULFURO
Perxido de cumeno (1.2 eq.) N H3C S O N CH3 N
Ventajas: Ventajas: Mejores rendimientos Evita el uso de 1 eq. eq. de auxiliar quiral Facilita los procesos a gran escala

CH3 O CH3

D-(-)-Tartrato de dietilo (10mol%) Ti(O-iPr)4 (5mol%), HN(iPr)2, 50C

O S

CH3 O CH3 CH3

H3C

74%, > 99.9%ee

P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998 H. Cotton, A. Krostrm, A. Mattson, E. Mller, WO 9854171, 1998

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SNTESIS SNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

BIOOXIDACIN DEL SULFURO

N H3C S O N

CH3 O CH3 CH3

Microorganismo H3C O

N N

O S

CH3 O CH3 CH3

Microorganismo:

> 99% ee

Penicillium frequentans BPFC 386 Penicillium frequentans BPFC 585 Brevibacterium paraffinophagus ATCC 21494

R. Holte, P. Lindberg, C. Reeve, S. Taylor, WO 9617076, 1996

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GRACIAS POR VUESTRA ATENCIN

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