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ONTOGENIA
ONTOGENIA
ONTOGENIA
ONTOGENIA
Objetivos principales de la ontogenia:
Generar el receptor antígeno funcional de LT/B
Asegurarse que el BCR/TCR sean útiles
Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con células accesorias o
con los CPA y que puedan migrar a la periferia con las herramientas
básicas para enfrentarse a los antígenos
Ontogenia B:
Ocurre en el Hígado Fetal (durante la 8°-9°
semana de gestación); luego se traslada a la Médula
Dato: los
Ósea
linfocitos B
Depende de células estromales, quienes actúan como
atacan fuera
sostén y sintetizan factores de crecimiento:
de la célula
IL-7
Cxcl-12 o SDF-1
SCF + Ligando C-kit
Transducción de señales: está a cargo de la Cadena
Invariante Igα/β (CD79a/b), quien manda señales
por FOSFORILACION, al interior del LB, a través
de los dominios ITAM, con el objetivo de
transportar y expresar la Ig en su superficie
Correceptores CD19/21 o CR2/81: estabilizan al
BCR, reconocen a los antígenos para aumentar la
estimulación de la activación de la cascada de fosforilaciones dentro de la
célula, con el fin de desencadenar una mejor respuesta inmune, tanto
humoral como celular.
Paratope: formado por las porciones hipervariables CDR1/2/3 de la cadena
tanto liviana como pesada.
3 estadios:
1. Pro-B:
Recombinación de la cadena pesada en su porción constante:
Su Gen está en el cromosoma 14
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3. B-Inmaduro:
BCR formado:
Expresa la cadena liviana (Kappa o Lambda) con la
cadena pesada µ, integrando una IgM de membrana
completa.
Ambas cadenas están unidas a los Heterodímeros
α/β,formando el BCR de clase IgM
Corte y empalme del ARNm:
Inicialmente, todos los linfocitos inmaduros expresan
un BCR que expresa IgM, el cual se asocia con el gen Mu.
Más tarde, cuando los linfocitos maduran, el gen
Delta codifica la porción constante de la cadena
pesada, expresando IgD.
Tolerancia Central:
Las células son seleccionadas por su capacidad de reconocer
antígenos presentes en la Médula Ósea, si no reciben señales
en su BCR, el LB inmaduro abandona la Médula Ósea para
dirigirse al Bazo (Btr); en caso de que su BCR reciba señales,
pueden presentarse 2 destinos posibles:
1) Anergia:
El BCR recibe señales de BAJA intensidad del
entorno medular
Esto conduce a su inactivación, sacando de su
membrana el Heterodímeros α/β, y a una
apoptosis en caso de que salgan a la periferia.
2) Delección:
El BCR recibe señales de ALTA intensidad del
entorno medular.
Esto conduce a la apoptosis en la misma Médula
Ósea.
Sin embargo, por medio de dos mecanismos, se les da una
“nueva oportunidad” a los LB inmaduros para que no
reconozcan a las células propias de la médula ósea y
representen un peligro para el organismo:
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BZM:
Se encuentran a nivel de la Zona Marginal del Bazo, entre la pulpa
roja y blanca, donde se convierten en PLASMOBLASTOS
Producen grandes cantidades de IgM contra antígenos no proteicos
gracias al flujo lento de sangre del bazo
Interactúan con los receptores CR2 del sistema del complemento
para convertirse en PLASMOCITOS una vez que salen de la zona
marginal del bazo.
B2:
Están presentes en Sangre y Órganos Linfáticos 2°,
representando el 95% de los LB.
Producen anticuerpos IgG contra antígenos proteicos gracias a la
colaboración de los Thf en la Zona Paracortical de los ganglios.
Necesita de 2 señales para su activación:
a) Reconocer al Antígeno: al hacerlo, traduce señales al
interior del LB para mediar la endocitosis del antígeno, el
cual va a ser eliminado por VÍA EXÓGENA.
b) Colaboración B-T: el péptido reconocido por el Thf debe
ser del MISMO ANTÍGENO reconocido, en su forma
nativa, por el LB.
COOPERACIÓN B-T:
Los linfocitos B salen de la circulación, a través de las HEV, expresando en
su superficie + CXCR-5/ - CCR-7. En el interior del ganglio linfático
(folículo 1°) las CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES expresan una
citoquina llamada CXCL-13, quien atrae al CXCR-5 del LB. Una vez dentro
reconoce a los antígenos de la superficie de los macrófagos subcapsulares,
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Ontogenia T:
Todo proceso de ontogenia tiene sus inicios en la Médula Ósea, a través de
una CMPH, la cual se divide en un progenitor Mieloide y Linfoide; si este
último expresa en su superficie receptores NOTCH-1, se diferenciará en
LT, quien se dirigirá al Timo para su maduración y diferenciación.
Los progenitores linfoides ingresan al Timo por dos vías:
a) Vía Independiente de la vasculatura: se da en las primeras semanas
del desarrollo, es regulado por CCR-7/9 + ligandos, quienes atraen a
los LT.
b) Vía Dependiente de la vasculatura: se da después del nacimiento, la
entrada de LT es regulada por P-Selectina o PSGL-1 (expresada por
los progenitores) y R-Selectina (expresada por el endotelio tímico)
Los LT alcanzan su máxima producción antes de la pubertad, pero con el
tiempo el Timo involuciona, por lo tanto, disminuyen los niveles de LT en la
edad adulta.
ESTRUCTURA DEL TCR:
En el 95% de los casos expresa cadenas heterodiméricas α/β, lo que
queda se expresa en las cadenas gamma/delta. Los genes de la cadena
alfa/delta están en el cromosoma 14, expresando 3 segmentos
génicos VJ + C; mientras que los del beta/gamma en el cromosoma
7, expresando 4 segmentos génicos VDJ + C
Correceptores: CD4/8
Moléculas co-estimuladoras:
a) CD-3: forma parte del TCR, participa en la TRANSDUCCION
DE LAS SEÑALES al interior del LT cuando el TCR reconoce a
un antígeno.
b) CD-28: se une a proteínas coestimuladoras en las CPA para
potenciar la respuesta inmune, junto con la CD-3 participan
en la transducción de la señal.
c) CD-2: es una molécula de adhesión celular, facilita la
interacción entre LT-CPA.
d) CD-45: participa en la regularización de la señalización de los
LT, esto les permite responder de manera adecuada ante un
antígeno
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3 ESTADIOS:
1. Pro-T/Pre-T o DOBLE NEGATIVO:
Cuando los progenitores ingresan al Timo pasan a llamarse
TIMOCITOS.
Es Doble Negativo porque no expresan los Correceptores CD4/3/8, es
decir, no se expresa todavía el TCR.
Consta de 4 etapas:
DN I-2: en estas etapas los precursores T ingresan por la
zona cortico-medular, avanzando a través de la corteza.
DN-3: los timocitos se encuentran en la región subcapsular,
donde sobreviven gracias a la IL-7 y por el Receptor del Notch
presente en las células tímicas de la corteza. Para poder
migrar por el timo requieren de CXCR-4, CCR-7/9.
En esta etapa se toma la decisión sobre el linaje por el cual se
van a diferenciar, se produce el reordenamiento de las
cadenas gamma, delta y, principalmente la beta, de manera
simultánea a través de las RAG 1-2 y por la enzima TdT,
quien agrega nucleótidos para obtener variabilidad, así:
Estadío Temprano: D + J en ambos cromosomas
Estadío Tardío: V + DJ en un cromosoma. Si no hay éxito,
el reordenamiento se produce en el otro cromosoma,
donde si hay éxito se produce la Exclusión Alélica.
DN-4: se expresa la cadena beta, cadena alfa sustituta y
complejo CD-3, FORMANDO EL PRE-TCR
Reordenamiento de la cadena alfa: cuando se produce la
diferenciación celular, las RAG se encuentran inactivas, pero cuando
concluye, estas se transcriben y en c/una de las células hijas se
produce el reordenamiento de dicha cadena (VJ de la porción
variable) SIN PRODUCIRSE EXCLUSIÓN ALÉLICA, lo contrario, existe
CODOMINANCIA, dándole más variabilidad al TCR
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2. DOBLE POSITIVO:
Es Doble Positivo porque se expresan los correceptores CD4/8
Expresa el TCR completo
Se lleva a cabo la TOLERANCIA CENTRAL: participa el estroma tímico,
quien expresa:
CETc: está a nivel cortical, puede procesar y presentar
antígenos gracias al TIMOPROTEASOMA (CMH-I) y
CAPTESINA-L (CMH-II)
CETm: está a nivel medular, puede presentar antígenos
EXTRATÍMICOS, a través de CMH-I/II, gracias al Factor de
Transcripción AIRE. Las Células Dendríticas Medulares
también pueden presentar antígenos ya que, al ser reclutadas
desde la periferia, tienen la capacidad de endocitar antígenos
propios por fuera del timo; al ingresar se los presentan a los
timocitos en el timo a través del CMH-II
Selección +: se seleccionan aquellos LT inmaduros cuyo TCR reconoce con
péptidos propios, a través del CHM de las CETc, de manera adecuada
(débilmente o con baja avidez); estos van a poder seguir con el desarrollo.
Si no reciben señales para reconocerlos, serán eliminados por apoptosis
(Muerte por Abandono).
Selección -: se eliminan por apoptosis aquellos LT inmaduros cuyos TCR
reconoce de manera inadecuada al CMH de las CETm y de las Células
Dendríticas Medulares (fuertemente con alta avidez o sean incapaces de
reconocer) y solo se aquellos LT inmaduros cuyo TCR reconoce con péptidos
propios, a través del CHM de las CETm/Células Dendríticas, de manera
adecuada (débilmente o con baja avidez) podrán seguir con su desarrollo. La
selección negativa es de suma importancia para eliminar LT autorreactivos
y para formar LT tolerantes.
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LTCD4:
Pueden ocurrir dos cosas si el LTCD4 se encuentra una Célula Dendrítica,
quien le presenta por CMH-2 un péptido antígeno:
a) Que RECONOZCA dicho péptido COMIENZA SU ACTIVACIÓN.
b) Que NO LO RECONOZCA el linfocito seguirá migrando por la
periferia hasta encontrar al péptido antígeno adecuado
Una vez activado, empieza la PRIMERA y posteriormente la SEGUNDA señal
de activación previamente vista.
Una vez terminada su proliferación, se forman:
CÉLULAS EFECTORAS: expresan moléculas de superficie y tienen la
capacidad de secretar citoquinas que activan a otras células
(PLASTICIDAD):
Th1:
Se forma gracias a las IL-12 y el IFN-gamma
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Consecuencias de su activación:
Síntesis de la proteína Anti-Apoptótica Bcl-XL y Bcl-2: promueven
la supervivencia de los LT.
Expresión de CD-25 Y CD-40 Ligando: capacita a los LT activados a
responder a la Citoquina Promotora del Crecimiento IL-2 y a
mediar sus funciones efectoras.
Secreción de IL-2 y su receptor: esto conduce a la EXPANSIÓN
CLONAL T, en la cual la IL-2 tiene un efecto autócrino/parácrino
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LTCD8:
Pueden ocurrir dos cosas si el LTCD8 se encuentra una Célula Dendrítica,
quien le presenta por CMH-I un péptido antígeno:
a) Que RECONOZCA dicho péptido COMIENZA SU ACTIVACIÓN.
b) Que NO LO RECONOZCA el linfocito seguirá migrando por la
periferia hasta encontrar al péptido antígeno adecuado
Una vez activado, empieza la PRIMERA y posteriormente la SEGUNDA señal
de activación previamente vista, solo que en la 2° señal, EL TENOR DE
COESTIMULACION DEBE SER MAYOR que el requerido por un LTCD4.
Esto se lleva a cabo cuando la Célula Dendrítica interacciona con el LTCD4,
con el objetivo de que dicho linfocito incremente su expresión de CD40-L en su
superficie, quien interacciona con la molécula CD-40 de la superficie de la Célula
Dendrítica, produciendo el incremento de la expresión de CD-80/86 de la misma
Célula Dendrítica, la cual se une a la molécula CD-28 del LTCD8, produciendo la
secreción de IL-2 y la expresión del receptor de IL-2, llevando a cabo la
EXPANSIÓN CLONAL DEL LTCD8.