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Fármacología
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Selección de medicamentos esenciales (OMS)
Selección de los medicamentos esenciales: es un proceso que consta de dos etapas:
1. La aprobación de un producto farmacéutico para su comercialización se otorga generalmente
atendiendo a la eficacia, la seguridad y la calidad, y rara vez a una comparación con otros
productos que se venden en el mercado o a los costos.
2. Proceso de evaluación en el cual se comparan diversos productos farmacéuticos y se
considera si el precio es razonable. Este proceso da lugar a una lista de medicamentos
esenciales. Idealmente, se prepara una lista de medicamentos esenciales para cada uno de los
diversos niveles de atención sobre la base de las pautas clínicas normalizadas para el
tratamiento de las enfermedades y síntomas comunes que pueden y deben diagnosticarse y
tratarse en ese nivel.
Criterios de selección: dependen de muchos factores, como las características de las enfermedades
prevalentes, los servicios de tratamiento, la capacitación y la experiencia del personal existente, los
recursos financieros y factores genéticos, demográficos y ambientales. La OMS aplica los siguientes
criterios:
● Se deben seleccionar exclusivamente medicamentos sobre cuya eficacia e inocuidad en una
variedad de entornos existan las pruebas firmes idóneas.
● La eficacia relativa en función de los costos es una consideración muy importante para la
elección de los medicamentos pertenecientes a la misma categoría terapéutica. En las
comparaciones entre medicamentos, se debe considerar el costo del tratamiento completo y
no solo el precio unitario de cada medicamento, el costo se debe comparar con la eficacia.
● En algunos casos, la elección también puede depender de otros factores, como por ejemplo
propiedades farmacocinéticas o consideraciones locales tales como la disponibilidad de
instalaciones para la fabricación o el almacenamiento.
● Cada medicamento seleccionado deberá estar disponible en formas farmacéuticas que
permitan garantizar la buena calidad, incluida la biodisponibilidad; además debe determinarse
su estabilidad en las condiciones previstas de almacenamiento y utilización.
● En la composición de la mayoría de los medicamentos esenciales deberá haber un solo principio
activo. Los productos que son combinaciones medicamentosas de dosis fijas se seleccionan sólo
cuando la combinación presenta alguna ventaja comprobada en cuanto a su efecto
terapéutico, inocuidad, adherencia o reducción de la aparición de farmacorresistencia en el
paludismo, la tuberculosis y el VIH/SIDA.
Cómo se establece una lista Nacional de medicamentos esenciales: una lista de medicamentos
esenciales impuesta arbitrariamente por las autoridades no reflejará las necesidades de los usuarios,
ni será aceptada por estos. Por consiguiente, es muy importante que el proceso sea consultivo y
transparente, que Los criterios de selección sean explícitos, que la selección de los medicamentos
esté vinculada a las pautas clínicas normalizadas apoyadas por pruebas, que las pautas clínicas y la
lista se dividan según los niveles de atención y que ambas examinen y actualicen regularmente. Las
pautas clínicas y la lista se deben revisar al menos cada dos años, y se deben vigilar su utilización y
sus repercusiones.
Se debe nombrar un comité permanente encargado de prestar asesoramiento técnico (ANMAT).El
comité debe aceptar como principio importante que no todas las pruebas tienen igual fiabilidad. La
fiabilidad de las pruebas determina la fuerza de la recomendación.
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La intervención de fármacos y la industria farmacéutica
INTRODUCCIÓN
El tema de la farmacología es amplio y abarca el conocimiento de los orígenes, propiedades físicas y
químicas, compuestos, acciones fisiológicas, absorción, destino, excreción y usos terapéuticos de los
fármacos. Un fármaco puede definirse, al término general, como algún agente químico que afecte al
protoplasma vivo, y pocas sustancias escaparían de su inclusión según esta definición.
Las interacciones entre los fármacos y los sistemas biológicos:
● Farmacodinámica y farmacocinética (transporte y metabolismo de fármacos)
● Farmacogenómica.
● Toxicidad y envenenamiento por fármacos.
Invención: es el proceso por el cual los fármacos son esculpidos y creados sobre la base de la
experimentación y la optimización de muchas propiedades independientes; existe poca probabilidad
de que esto ocurra por casualidad. Se usa para describir el proceso por el cual un nuevo fármaco es
identificado y traído a la práctica médica.
DESDE LAS PRIMERAS EXPERIENCIAS CON LAS PLANTAS HASTA LA QUÍMICA
MODERNA
Debido a que la mayoría de las plantas están enraizadas, muchas de ellas producen compuestos
nocivos para defenderse, compuestos que los animales han aprendido a evitar y los humanos a
conocerlos y explorarlos. Algunos ejemplos:
● Atropa belladona→ planta mortal solanácea que contiene atropina y escopolamina,
envenenadores profesionales.
● Belladona→ para dilatar las pupilas.
● Hierba china ma huang→ que contiene efedrina como estimulante circulatorio.
La invención de fármacos se inclinó más hacia el uso de la química orgánica sintética.
La colaboración de la farmacología con la química, por un lado, y con la medicina clínica, por el otro,
ha sido el factor principal que contribuyó al tratamiento eficaz de las enfermedades.
ORÍGENES DE LOS FÁRMACOS
Las moléculas pequeñas son la tradición: con excepción de unas pocas hormonas naturales como por
ejemplo la insulina, la mayoría de los fármacos eran moléculas orgánicas pequeñas, hasta que la
tecnología de ADN recombinante permitió la síntesis de proteínas por varios organismos y células de
mamíferos. Para la invención de un fármaco de molécula pequeña es importante identificar una
colección de sustancias químicas con las características deseadas. Una alternativa es sintetizar y
enfocarse en compuestos químicos relacionados a una sustancia que se sabe que participa en una
reacción biológica de interés. Esta estrategia es particularmente importante en el descubrimiento de
los fármacos contra el cáncer.
El descubrimiento de fármacos en el pasado a menudo se debía Las observaciones casuales de los
efectos de extractos de plantas o compuestos químicos individuales en animales o humanos; el enfoque
estratégico actual se basa más en el cribado de alto rendimiento de bibliotecas que contienen cientos
de miles o, incluso, millones de compuestos, que se identifican por su capacidad para interactuar con
un blanco molecular (generalmente proteínas de origen humano, obtenidas por transcripción y
traducción del gen humano clonado) específico o provocar una respuesta biológica específica.
Entre las variables consideradas en el cribado se encuentran la “drugability” las del blanco y la
rigurosidad del cribado en términos de la concentración de los compuestos que se prueban. La
“drugability” se refiere a la facilidad con que la función mediada por el blanco, puede ser alterada de
la manera deseada por una molécula orgánica pequeña. Si el blanco de la proteína tiene un sitio de
unión bien definido para una molécula pequeña, hay excelentes oportunidades para obtener
prototipos satisfactorios.
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Desde los prototipos hasta las moléculas líderes con potencial terapéutico:
Los prototipos iniciales obtenidos de un proceso de cribado, rara vez son fármacos comercializables,
y a menudo tienen afinidad modesta por el blanco y carecen de la especificidad y de las propiedades
farmacológicas deseadas. Los químicos medicinales sintetizan derivados de los prototipos, definiendo
así la relación estructura-actividad y optimizando parámetros como afinidad por el blanco, actividad
agonista/antagonista,
permeabilidad a través de las membranas celulares, absorción y distribución en el cuerpo,
metabolismo y efectos no deseados.
Este enfoque estratégico de búsqueda de fármacos nuevos en el pasado fue impulsado en gran medida
por la intuición y por procedimientos de ensayo error, pero las estrategias modernas para el
desarrollo de fármacos con frecuencia toman ventaja de la determinación de una estructura de alta
resolución compatible con un posible fármaco unido a su blanco.
Se busca también predecir las consecuencias funcionales y estructurales de un fármaco que se une a
su blanco (un desafío enorme), así como todas las propiedades farmacocinéticas relevantes de las
moléculas de interés.
Las moléculas grandes son cada vez más importantes:
La terapéutica con proteínas era poco común hasta el advenimiento de la tecnología del ADN
recombinante.
Las proteínas se pueden diseñar, personalizar y optimizar utilizando técnicas de ingeniería genética.
Otros tipos de macromoléculas también se pueden usar terapéuticamente. Por ejemplo, los
oligonucleótidos antisentido se usan para bloquear la transcripción o traducción
de genes, como siRNA.
Las proteínas usadas con fines terapéuticos incluyen hormonas, factores de crecimiento (p. ej.,
eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos), citocinas y una serie de anticuerpos
monoclonales utilizados en el tratamiento del cáncer y las enfermedades autoinmunes. Las proteínas
terapéuticas por su tamaño molecular grande, son administradas por vía parenteral y sus receptores
o blancos, deben estar accesibles extracelularmente.
BLANCOS DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
La invención moderna de fármacos generalmente toma el enfoque opuesto, comenzando con una
suposición (o hipótesis) de que una determinada proteína o vía desempeña un papel esencial en la
patogénesis de una determinada enfermedad, y que la alteración de la actividad de la proteína sería
eficaz contra esa enfermedad. Derivado de este enfoque surgen preguntas cruciales:
● ¿Puede encontrarse un fármaco que ocasione el efecto deseado en el blanco terapéutico?
● ¿La modulación de la proteína blanco afecta el curso de la enfermedad?
● ¿Este proyecto tiene sentido económicamente?
El esfuerzo dedicado para encontrar el fármaco deseado estará determinado por el grado de
confianza en las respuestas a las dos últimas preguntas.
¿Es el blanco “drugable”?: la posibilidad de que una molécula orgánica de bajo peso molecular
modifique un blanco, se basa en la presencia de un sitio de unión para el fármaco que exhibe afinidad
y selectividad considerables.
● Si el blanco es una enzima o un receptor para un ligando pequeño, se tiene un incentivo.
● Si el blanco está relacionado con otra proteína conocida por tener, por ejemplo, un sitio de
unión para un ligando regulador, se tienen esperanzas.
● Si los ligandos conocidos son péptidos o proteínas grandes con un conjunto extenso de
contactos con su receptor, el desafío es mucho mayor
● Si el objetivo es interrumpir las interacciones entre dos proteínas, puede ser necesario
encontrar un “punto activo” que sea crucial para la interacción entre proteínas, y dicha región
podría no ser identificada.
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La accesibilidad del fármaco a su blanco también es fundamental. Los blancos extracelulares son
intrínsecamente más fáciles de abordar y, en general, sólo los blancos extracelulares son accesibles a
fármacos macromoleculares.
¿Se ha validado el blanco? Una respuesta negativa, que con frecuencia se obtiene sólo en forma
retrospectiva, es una causa común de fracaso en la investigación del fármaco. Las técnicas modernas
de biología molecular ofrecen herramientas poderosas para la validación de posibles blancos a
fármacos, en la medida en que la biología de los sistemas modelos se asemejan a la biología humana.
Los genes se pueden insertar, interrumpir y alterar en ratones. Por tanto, se pueden crear modelos
de enfermedad en animales o imitar los efectos de la interrupción a largo plazo o la activación de un
proceso biológico dado.
¿El esfuerzo de intervención de fármacos es económicamente viable? La invención y el desarrollo de
fármacos son costosos, y las realidades económicas influyen en la dirección de la investigación
farmacéutica. Los fondos para crear fármacos destinados a enfermedades raras o padecimientos que
afectan principalmente a los países del desarrollo a menudo provienen de contribuyentes o filántropos
ricos.
INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA ADICIONAL
Antes de administrarse a personas, los fármacos potenciales son probados para identificar toxicidad
general a través de monitorear, a largo plazo, de la actividad de varios sistemas en dos especies de
animales (por lo general un roedor y un no roedor como por ejemplo el conejo). Los compuestos
también se evalúan en cuanto a carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad reproductiva. Los
ensayos in vitro y ex vivo se utilizan cuando es posible, tanto para ahorrar animales como para
minimizar el costo. Sí se observa un efecto indeseable, una pregunta obvia es si se debe al mecanismo
o se debe a un efecto del fármaco no relacionado con el blanco, que podría minimizarse mediante una
optimización mayor de la molécula.
ESTUDIOS CLÍNICOS
La realización de estudios clínicos: Los estudios clínicos de los fármacos, están diseñados para
adquirir información acerca de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco
candidato para emplearse en humanos. Se debe probar la eficacia y establecer un margen de
seguridad adecuado para que un fármaco sea aprobado para su venta.
El NIH de Estados Unidos identifica siete principios éticos que deben cumplirse antes de que se pueda
comenzar un ensayo clínico:
● Valor social y clínico.
● Validez científica.
● Selección adecuada de los sujetos.
● Consentimiento informado.
● Relación favorable de riesgo-beneficio.
● Revisión independiente.
● Respeto por los sujetos potenciales e inscritos.
Generalmente se llevan a cabo cuatro fases (según la FDA), las fases I-III están diseñadas para
establecer la seguridad y la eficacia, mientras que los estudios post comercialización de la fase IV
delinean en información adicional con respecto a nuevas indicaciones, riesgos, dosis y programas
óptimos.
Cuando se completan los estudios iniciales de fase III, el patrocinador solicita a la FDA su aprobación
para comercializar el medicamento; esta solicitud se llama NDA o BLA. Dicha solicitud tiene
información completa, incluido los formularios de informes sobre casos individuales de los cientos o
miles de personas que han recibido el medicamento durante las pruebas de fase III. Las solicitudes
son revisadas por equipo de especialistas, y la FDA puede recurrir a la ayuda de paneles de expertos
externos en casos complejos.
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Determinación de la seguridad y la efectividad: demostrar la eficacia requiere analizar
investigaciones adecuadas y bien controladas, Por lo general interpretadas por medio de dos estudios
clínicos repetidos que regularmente son, pero no siempre, aleatorios, doble ciego y controlados con
placebo.
En un estudio sencillo, un punto final secundario o sustituto fácilmente cuantificable que se cree
predictivo de los resultados clínicos relevantes, se mide en grupos emparejados tratados con
fármacos y placebo (por ejemplo, el colesterol ldl como predictor de infarto de miocardio, la densidad
mineral ósea como predictor de fracturas, la hemoglobina A1c como productor de las complicaciones
de la diabetes mellitus)
Ningún fármaco es totalmente seguro, todos producen con alguna dosis efectos indeseables en, al
menos, algunas personas. Muchos efectos indeseables y graves de los fármacos ocurren con poca
frecuencia, quizás solo una vez en varios miles de pacientes, por lo que pasan inadvertidos en las
poblaciones relativamente pequeñas, en el estudio clínico estándar de fase III. Identificar y verificar
que dicho evento están, de hecho, relacionados con los fármacos requeriría la administración del
fármaco a decenas o cientos de miles de personas durante los estudios clínicos, lo que agrega
enormes gastos y tiempo al desarrollo de medicamentos, y retrasa el acceso a terapias
potencialmente benéficas. En general, el verdadero espectro y la incidencia de efectos adversos se
conocen sólo después de que un fármaco se lanza a un mercado más amplio y es utilizado por un gran
número de personas (fase IV, vigilancia poscomercialización). Los costos de desarrollo de fármacos y
los precios de estos podrían reducirse sustancialmente, si el público estuviera dispuesto a aceptar
más riesgos.
Existen varias estrategias para identificar reacciones adversas después de la comercialización de un
medicamento. Los enfoques formales para la estimación de la magnitud de una respuesta
farmacológica adversa incluyen estudios de seguimiento o corte de pacientes que reciben un fármaco
en particular; el estudio de caso y control, en el cual la frecuencia del uso de fármacos en casos de
respuestas adversas es comparado con controles, y el metaanálisis de los estudios previos y
posteriores a la comercialización.
MEDICINA PERSONALIZADA (INDIVIDUALIZADA, DE PRECISIÓN)
Los inventores de fármacos se esfuerzan por ajustar el medicamento al paciente individual. Sin
embargo, para aprovechar todo el potencial de este enfoque, se requiere un conocimiento profundo
de la considerable heterogeneidad de la población de pacientes y del proceso objetivo de la
enfermedad. Los avances recientes, especialmente en genética y genómica, proporcionan
herramientas para poder comprender la heterogeneidad. La herramienta más eficaz para
desentrañar estos misterios innumerables es la capacidad de secuenciar el ADN de forma rápida y
económica.
CONSIDERACIONES ACERCA DE LA POLÍTICA PÚBLICA Y CRÍTICAS SOBRE LA
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
Si bien los fármacos pueden salvar vidas, prolongarlas y mejorar la calidad de vida de las personas, en
una economía libre de mercado el acceso a los medicamentos no es equitativo.
¿Quién paga? corre a cargo de los consumidores, las aseguradoras privadas y los programas de
seguro públicos.
Propiedad intelectual y patentes: la invención de fármacos da origen a propiedad intelectual elegible
para la protección de patentes, protección que es enormemente importante para la innovación.
Promoción de fármacos: se cuenta con la publicidad impresa y visitas de vendedores dirigida a los
médicos, además de una amplia campaña de publicidad directa al consumidor y dirigida al público en
general.
Responsabilidad del producto: las leyes de responsabilidad de producto están destinadas a proteger
a los consumidores de productos defectuosos. Las compañías farmacéuticas pueden ser demandadas
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por errores de diseño o fabricación, prácticas promocionales engañosas, violación de los requisitos
reglamentarios o por no advertir a los consumidores de riesgos conocidos.
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