VIH/SIDA

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aislado por primera vez en 1983, es el agente causal del Síndrome de la
Inmunodeficiencia Adquirida (sida), que representa la expresión clínica final de la infección. La característica más
importante es la destrucción del sistema inmune, pero el VIH también origina una serie de manifestaciones neurológicas
y tumorales. Esto es debido al doble tropismo del VIH; por un lado, como todos los lentivirus infecta las células de la
estirpe macrofágica y por otro, presenta un tropismo especial por los linfocitos CD4. Se conocen 2 tipos de virus: VIH-1 y
VIH-2, siendo VIH-1 el responsable de la epidemia en occidente.

Estructura del VIH

El VIH es un virus ARN que pertenece a la familia retroviridae, concretamente a la subfamilia lentivirus. Como todo
retrovirus se caracteriza por poseer la enzima transcriptasa inversa, capaz de sintetizar ADN a partir del ARN viral.

Posee una estructura esférica, de aproximadamente 110 nm de diámetro, dentro de la cual se pueden diferenciar tres
capas:

– Capa externa o envoltura: formada por una membrana lipídica, donde se insertan las glucoproteínas gp120
(glucoproteína de superficie) y gp41 (glucoproteína transmembranal) y proteínas derivadas de la célula huésped entre
las que se encuentran receptores celulares y antígenos de histocompatibilidad de clase I y II. Debajo de la membrana
lipídica, se encuentra la proteína matriz p17 que se une a la gp41.

– Cápside icosaédrica formada por la proteína p24.

– Capa interna o nucleoide: contiene el ARN viral, la nucleoproteína p7 y algunas enzimas (proteasa, integrasa,
transcriptasa interna). El genoma del VIH está formado por dos moléculas de ARN monocatenario, idénticas, de
polaridad positiva. Además de los tres genes estructurales característicos de los retrovirus (env, gag y pol) presenta una
serie de genes reguladores (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu, vpx y tev) que determinan la síntesis de las proteínas reguladoras,
imprescindibles en la replicación viral.

Ciclo de replicación

El ciclo biológico del VIH tiene una fase temprana, que culmina con la integración del ADN proviral en el genoma de la
célula, y una fase tardía, que implica la transcripción del genoma viral y la generación de una progenie infecciosa. El ciclo
replicativo del VIH se divide en las siguientes etapas:

a) Entrada del virus en la célula El VIH se une a la molécula CD4 a través de la gp120, produciendo un cambio
conformacional que permite la interacción con un correceptor (perteneciente a la familia de receptores de
quimiocinas). Esta interacción provoca un cambio en la gp41 que induce la fusión de la envuelta viral con la
membrana celular. El proceso de unión del virus a la membrana celular y entrada al citoplasma se conoce como
“internalización”.
b) Transcripción inversa e integración Tras la penetración del virus, se produce la liberación del genoma viral y se
inicia la transcripción. La transcriptasa inversa cataliza la formación de la primera cadena de ADN, a partir del
ARN viral. En la síntesis de la segunda cadena interviene la ribonucleasa H, generando un ADN de doble cadena.
Una vez sintetizado el ADN proviral, se acopla a distintos factores celulares y virales formando el “complejo de
preintegración”. Este complejo se desplaza al núcleo para integrarse en el genoma de la célula, con la ayuda de
la integrasa. El genoma del VIH está formado por aproximadamente 10.000 nucleótidos, por lo que la
transcriptasa inversa debe completar 20.000 reacciones de incorporación de nucleótido para generar ADN a
partir de una molécula de ARN. La inhibición de cualquiera de estos 20.000 pasos conduce a una infección
abortiva. Por ello, la transcripción inversa es una de las dianas terapéuticas más importante.
 c) Periodo de latencia Tras la integración, el VIH puede permanecer latente, replicarse de forma controlada o sufrir
una replicación masiva que resulta en un efecto citopático para la célula infectada. En la mayoría de los linfocitos
el virus está en forma latente. El paso de la fase de latencia a la de reactivación depende de factores celulares,
como la proteína NF-kB (factor presente de forma natural en el organismo), que sólo es inducido en procesos de
activación inmunológica. Tras dicha activación, el fenómeno de reactivación del estado de latencia es rápido y
agresivo.
d) Síntesis y proceso del ARN En la siguiente etapa el provirus mimetiza un gen. Al tratarse de un retrovirus
complejo, en su regulación se implican tanto proteínas celulares, como proteínas reguladoras codificadas por el
virus. Existe una expresión genética temprana (transcripción de los genes reguladores tat, rev y nef) y una tardía
(transcripción de los genes estructurales y enzimáticos codificados por gag, pol y env; así como los accesorios vif,
vpr y vpu). Dos proteínas virales son esenciales en la síntesis y el procesamiento del ARN viral: Tat,activador
potente de la transcripción, que permite la síntesis de la totalidad del ARN viral y Rev, regulador de la expresión
del virión, que codifica una proteína que facilita el transporte de los ARNm del núcleo al retículo
endoplasmático, donde son traducidos en proteínas por los ribosomas celulares. El ARNm del VIH se sintetiza
como un único transcrito, que se transporta al citoplasma, donde es procesado en ARN de distintos tamaños.
e) Traducción y maduración Una vez sintetizadas las proteínas virales, deben ser procesadas de forma
postraduccional antes de ensamblarse en partículas virales maduras. En este proceso participan las proteínas
virales Vif; Vpu; una proteasa celular en el procesamiento de la gp160 en gp41 y gp120; y la proteasa viral, que
procesa la poliproteína precursora gag-pol (que produce proteínas del virus, como la proteína de la matriz, de la
cápside, etc). El procesamiento por la proteasa viral es esencial en la maduración del VIH, por lo que supone una
diana importante en el desarrollo de fármacos. Finalmente, una vez han madurado los viriones y se han
ensamblado correctamente las proteínas virales, el nucleoide se desplaza a la membrana celular donde se
recubre de la membrana lipídica y de glucoproteínas de superficie adheridas a ella y es liberado por gemación.

Mecanismos de transmisión

Entre las células susceptibles de ser infectadas por el VIH se encuentran los linfocitos T CD4+, T CD8+, monocitos,
macrófagos, microglía y células de Langerhans. El principal receptor celular del VIH es la proteína CD4.

Estadios de la infección

La replicación del VIH es un proceso activo y dinámico que empieza con la infección aguda y perdura durante toda la
infección, incluso en la fase de latencia clínica.

En la infección por VIH se distinguen las siguientes etapas:

a) Primoinfección Tras la entrada en el organismo, el virus se disemina a través de los órganos linfoides y del sistema
nervioso. En esta etapa de primoinfección (periodo ventana de 4- 12 semanas), no es posible detectar anticuerpos
específicos frente al VIH, pero sí existe una actividad citotóxica, que sugiere que la respuesta celular es más precoz e
importante en el control inicial de la replicación viral que la síntesis de anticuerpos. El paciente infectado puede persistir
asintomático o presentar un cuadro clínico caracterizado por un síndrome mononucleósido (30-70% de pacientes, a
menudo inadvertido). Es una etapa donde inicialmente los niveles de viremia son altos (carga viral elevada), así como el
número de CD4 infectados. A los 10-20 días del contagio irá apareciendo el antígeno p24 circulante (2-6 semanas).
Paulatinamente aparecerán diferentes tipos de anticuerpos e inmunidad celular, coincidiendo con la desaparición del
antígeno p24 y el descenso de virus circulante y CD4 infectados. Los linfocitos infectados y los viriones libres quedan
atrapados en la red de células dendríticas de Langerhans de los ganglios linfáticos produciendo una hiperplasia folicular.
Como consecuencia de la virulencia de las cepas infectantes y de la intensidad de la respuesta antiviral generada por el
huésped, se alcanza una carga viral basal tras la primoinfección, dato de gran valor pronóstico en la evolución de la
infección. Aún así, esta respuesta antiviral no consigue erradicar el virus

Fase crónica asintomática La viremia disminuye respecto a la primoinfección, pero el virus continúa replicándose,
sobretodo en tejido linfoide, el gran reservorio de la infección. Sólo en una proporción muy baja de los linfocitos
infectados. El VIH se replica de forma activa, en el resto permanece de forma latente. La carga viral en los órganos
linfoides es entre 10 y 10.000 veces superior a la circulante, con tendencia progresiva a igualarse. Los niveles de CD4+ se
mantienen relativamente estables, pero van descendiendo paulatinamente. Esta fase es asintomática, con o sin
adenopatías, plaquetopenia o mínimos transtornos neurológicos.

Fase avanzada o sida Con el tiempo se da una incapacidad progresiva del sistema inmunitario para contener la
replicación viral, que junto a la emergencia de variantes más agresivas (cepas X4) que aumentarán la destrucción
inmunológica, desplazará ese equilibrio entre virus y huésped a una fase de replicación viral acelerada y de profunda
inmunosupresión. El deterioro del sistema inmune, “agotamiento”, se refleja en la disminución de la respuesta humoral
y celular: disminuyen los niveles de anticuerpos p24, anticuerpos neutralizantes, actividad citotóxica y el número de
linfocitos CD8. Esta etapa se caracteriza por la aparición de infecciones oportunistas y síntomas constitucionales,
descenso de los niveles de CD4+ (menor de 200/µl) y aumento de la carga viral, igualándose la carga viral circulante y la
de los ganglios linfáticos.

Respuesta inmune y mecanismos inmunodepresión

La infección por el VIH genera una respuesta inmune importante que a su vez acelera la propia destrucción de linfocitos.
Además de el efecto citopático directo producido por el VIH, existen una serie de mecanismos indirectos de destrucción
de CD4+ debidos a la propia respuesta inmunitaria del paciente y al efecto tóxico de proteínas que alteran las vías de
transducción linfocitaria y llevan a la muerte celular. Tras la entrada del VIH se genera una respuesta inmunitaria
enérgica de tipo humoral y celular:

– Respuesta humoral: - Específica: se generan anticuerpos contra la mayoría de las proteínas virales (anticuerpos frente
a proteínas estructurales y reguladoras, anticuerpos neutralizantes: gp120, gp41 y anticuerpos facilitadores). No es muy
eficaz e incluso puede facilitar la parasitación de células que poseen receptores para la fracción Fc de las
inmunoglobulinas, como macrófagos y linfocitos. - Inespecífica: sistema de complemento e interferones. El VIH es capaz
de activar el complemento, pero además de no dañarlo, el complemento participa en la progresión y extensión de la
infección.

– Respuesta celular: - Específica: respuesta citotóxica CD8 (CTL). Probablemente la respuesta más eficaz frente al VIH.
Además de una respuesta citotóxica muy intensa, los CD8 liberan unos factores solubles que inhiben la replicación viral.
- Inespecífica: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, actividad citotóxica NK (natural killer) y factores solubles
(citocinas y quimiocinas). No obstante, esta respuesta no es capaz de eliminar completamente la replicación del virus.
Los mecanismos por los que el VIH es capaz de evadir la respuesta del sistema inmune son múltiples: – Variabilidad
genética: la alta tasa de mutabilidad, debido a los errores de la transcriptasa inversa viral (tasa de error de 10-3 - 10-4),
junto con la alta cinética de replicación (109 a 1010 viriones/ día), produce mutantes de escape, de forma que el VIH se
encuentra en el organismo como un conjunto de poblaciones genéticamente distintas, denominadas “cuasiespecies”. La
posibilidad de recombinación también contribuye a la variabilidad genética, cuando las moléculas de ARN proceden de
distintos virus, puede generarse un virus con genoma híbrido (cepas recombinantes). – Enmascaramiento de epítopos de
neutralización: son mecanismos que protegen a la célula infectada frente a los CTL por internalización de los complejos
de histocompatibilidad clase I, necesarios en el reconocimiento de la célula infectada por CTL. – Latencia y reactivación:
una célula infectada de forma latente no puede ser reconocida por los CTL, escapa del sistema inmune y cuando se
produce la reactivación, la generación de nuevos viriones es más rápida que la destrucción por el sistema inmune. –
Infección de reservorios: la persistencia de un reservorio de VIH (probablemente las células del SNC, sistema
reproductor y órganos linfoides) es el principal obstáculo para la supresión efectiva de la replicación viral debido a la
baja biodisponibilidad de los fármacos y la escasa accesibilidad de los anticuerpos a estos reservorios.

Clasificación de la infección por VIH. Criterios de sida

Uno de los puntos importantes en la evaluación inicial del paciente infectado por VIH, es determinar el estadio de la
enfermedad. El sistema más utilizado es la revisión de 1993 de la CDC (Center Disease Control), que sustituye la
clasificación de 1986:

La categoría clínica A se aplica a la infección primaria y a pacientes asintomáticos con o sin linfadenopatías generalizadas
persistentes (LGP).

La categoría B se aplica a pacientes que presenten síntomas de enfermedades no pertenecientes a la categoría C, pero
relacionadas con la infección por VIH enfermedad de Muguet; candidiasis vulvovaginal persistente; displasia cervical;
fiebre o diarrea de más de un mes; leucoplasia oral vellosa; herpes zoster; púrpura trombocitopénica idiopática;
listeriosis; enfermedad inflamatoria pélvica; neuropatía periférica).

La categoría C incluye pacientes que presenten las patologías incluidas en las enfermedades diagnósticas de sida. Los
pacientes incluidos en las categorías C1, C2, C3, A3 y B3 se consideran afectados de sida. La supervivencia de estos
pacientes no supera el 15- 30% a los 3 años.

Las enfermedades diagnósticas de sida correspondientes a la clasificación de 1993, cuando el paciente tiene una
infección por VIH demostrada y no existen otras causas de inmunodeficiencia que puedan explicarlas, son las siguientes:

1.Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar.

2.Candidiasis esofágica.
3.Carcinoma de cerviz invasivo.
4.Coccidioidomicosis diseminada (en localización diferente a pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o hiliares).
5. Criptococosis, extrapulmonar.
6. Criptosporidiasis, con diarrea de más de 1 mes.
7. Infección por citomegalovirus de un órgano diferente del hígado, bazo o ganglios linfáticos, en un paciente de más de
1 mes de edad.
8. Retinitis por citomegalovirus.
9. Encefalopatía por VIH.
10. Infección por virus del herpes simple que causa una úlcera mucocutánea de más de 1 mes de evolución o bronquitis,
neumonitis o esofagitis de cualquier duración, que afecten a un paciente de más de 1 mes de edad.
11. Histoplasmosis diseminada (en una localización diferente o además de los pulmones y los ganglios linfáticos
cervicales o hiliares).
12. Isosporidiasis crónica (más de 1 mes).
13. Sarcoma de Kaposi.
14. Linfoma de Burkitt o equivalente.
15. Linfoma inmunoblástico o equivalente.
16. Linfoma cerebral primario.
17. Infección por M. avium-intracellulare o M. kansasii diseminada o extrapulmonar.
18. Tuberculosis pulmonar.
19. Tuberculosis extrapulmonar o diseminada.
20. Infección por otras micobacterias, diseminada o extrapulmonar
Métodos diagnósticos y carga viral

Los métodos diagnósticos se clasifican en:

1. Métodos directos: demuestran la presencia de virus o de sus constituyentes (proteínas y ácidos nucleicos). –
Cultivo viral. – Detección de ácidos nucleicos: PCR, bDNA, NASBA, etc. – Antigenemia .
2. Métodos indirectos: demuestran la respuesta inmunitaria (humoral o celular). – Detección de anticuerpos
específicos (pruebas serológicas): – Pruebas de selección: ELISA, aglutinación, etc. – Pruebas de confirmación y
suplementarias: WB, RIPA, IFI, LIA, etc.

– Investigación de la inmunidad celular específica. La determinación de anticuerpos en suero es la metodología más

utilizada para el diagnóstico de la infección por VIH. Como prueba de selección se utiliza mayoritariamente el
enzimoinmunoanálisis (ELISA), que determina anticuerpos IgG específicos anti-VIH. Se basa en la captura sobre una base
antigénica, específica del VIH, de los anticuerpos anti-VIH presentes en la muestra de suero. Presenta una gran
sensibilidad (superior del 98% con las técnicas desarrolladas actualmente) pero el número de falsos positivos en grupos
de bajo riesgo puede ser significativo. Por ello, una prueba de ELISA positiva ha de ser repetida y posteriormente
confirmada mediante alguna de las pruebas de confirmación. Habitualmente por la técnica de Western Blot (WB) o
inmunoelectrotransferencia, que tiene similar sensibilidad a ELISA, pero mayor especificidad. La carga viral (CV) es el
número de copias de ARN viral (cada virión tiene dos copias de ARN, dividiendo entre dos la CV tendremos el número de
viriones circulantes en plasma). Los resultados de carga viral se expresan en copias/ µL, en log10, en cambios en el
porcentaje o el número de veces que se incrementa o reduce la carga viral. En la actualidad se utilizan tres métodos de
detección de la CV en plasma: retrotranscripción y amplificación o RT- PCR (Amplicor HIV-1 Monitor, Roche); método de
ADN ramificado o bDNA (Quantiplex HIV RNA Assay, Chiron) y replicación secuencial de ácidos nucleicos o NASBA
(Nuclisens, Organon Teknika). Las técnicas ultrasensibles actuales consiguen detectar entre 20 y 50 copias/ml. Este test
posee gran sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo (validez interna) y reproducibilidad (validez
externa), por lo que resulta un buen marcador. Las características más importantes de la CV son que puede detectarse
en casi la totalidad de los pacientes infectados, es la resultante del equilibrio dinámico entre los distintos
compartimientos virales y entre las distintas cuasiespecies y las determinaciones son reproducibles. Se debe tener en
cuenta la existencia de factores colaterales a la infección que pueden alterar significativamente los niveles de CV, que no
existe equivalencia directa entre los distintos métodos y que cada método tiene su límite de detección, fuera del cual los
valores pierden su fiabilidad. En la práctica clínica la CV se utiliza para determinar el síndrome compatible con una
infección aguda por VIH, la valoración inicial de una infección por VIH, la decisión de iniciar tratamiento y como
marcador de respuesta terapéutica. El nivel de CV es el mejor marcador para predecir la progresión a SIDA y la
supervivencia. Las cifras de CD4+ tienen un menor valor pronóstico, quizás porque los cambios se producen con retraso
respecto a los cambios en la viremia. La reducción de la CV por debajo de 50 copias/ml se ha asociado a mayor duración
de la supresión de la replicación viral. El “nadir” o punto más bajo alcanzado es importante para definir el riesgo de
rebote de la CV y la posibilidad de resistencias

Manifestaciones clínicas debidas al VIH

Las principales enfermedades asociadas directamente con la infección por VIH son las siguientes:

– Pulmonares: neumonitis.

– Oftalmológicas: retinopatía microvascular.

– Cutáneas: exantema maculopapular de la primoinfección, tricomegalia.

– Orodigestivas: enteropatía, úlceras orales, úlceras esofágicas.

– Neurológicas: encefalopatía, neuropatía periférica, mielopatía vacuolar, meningitis aséptica.

– Renales: nefropatía.

– Cardiovasculares: miocarditis y miocardiopatía, vasculitis, púrpura trombocitopénica trombótica.

– Hematológicas: trombopenia, síndrome de infiltración linfocitaria CD8+ masiva. – Reumatológicas: artritis, miopatía,
síndrome seco.

– Otras: síndrome retroviral agudo, linfoadenopatía generalizada persistente, enfermedad constitucional (pérdida de
peso, fiebre, sudoración nocturna, fatiga, diarrea crónica de más de 1 mes de evolución)

Infecciones oportunistas

Las infecciones oportunistas se pueden clasificar en aquellas que no causan enfermedad en el huésped
inmunocompetente (ej. Pneumocystis carinii), aquellas que causan enfermedad leve en el huésped inmunocompetente
(ej.: Toxoplasma gondii, virus herpes simples) y aquellas que debido a la inmunodepresión producen una enfermedad
debilitante en el huésped (ej.: Mycobacterium tuberculosis). Una de las infecciones oportunistas más frecuentes es la
toxoplasmosis cerebral. Dentro de las infecciones fúngicas la incidencia depende del país o región pero entre las micosis
de distribución mundial, tenemos la neumocistosis, la candidiasis y la criptococosis. Las infecciones víricas más
frecuentes son el Herpes simplex (VHS) tipo 1 y 2, el Virus Varicella Zoster (VVZ), el Citomegalovirus (CMV), el Virus
Herpes tipo 8 (VHH-8) y el Virus JC (causante de la leucoencefalopatia multifocal

Neoplasias asociadas al sida

Cuaquier estado de inmunodeficiencia presenta entre sus complicaciones una mayor incidencia de neoplasias. Los
pacientes con VIH durante la evolución de la infección desarrollarán en el 30-40% de los casos distintas neoplasias
malignas. El sarcoma de Kaposi, el linfoma no Hodgkin y el cáncer cervical invasivo, se consideran neoplasias definitorias
de SIDA, ya que su incidencia es significativamente mayor que en la población general.

Manifestaciones clínicas en la era targa

Hoy en día y con la utilización de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha cambiado el espectro de
manifestaciones clínicas relacionadas con la infección, respecto a las etapas iniciales de la epidemia. El grado de
reconstitución inmune en la mayoría de los pacientes es el suficiente para evitar las infecciones oportunistas clásicas, en
cambio, emergen nuevos transtornos, como

Terapéutica farmacológica y utilización clínica

– La disponibilidad de un número creciente de fármacos antirretrovirales junto a las rápidas modificaciones derivadas de
los nuevos estudios hacen que el tratamiento de las personas con infección por VIH sea extremadamente complejo y
sujeto a numerosos cambios.

– En el momento actual, el tratamiento antirretroviral con combinaciones de al menos tres fármacos constituye el
tratamiento de elección de la infección por VIH, ya que contribuye a retrasar la progresión clínica, a disminuir los
ingresos hospitalarios y los costes asociados y a aumentar significativamente la supervivencia.
 – Los objetivos del tratamiento antirretroviral deben consistir en la consecución de una supresión viral máxima durante
el mayor periodo de tiempo posible, el restablecimiento o conservación de la función inmunológica, la mejoría de la
calidad de vida y la reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionada con el VIH.

– La toxicidad a medio y largo plazo de los antirretrovirales en general y de los IP en particular son un factor limitante del
tratamiento antirretroviral y obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas que, manteniendo la potencia antivírica,
limiten o eliminen esos efectos secundarios.