Inmunoligia Del Vih
Inmunoligia Del Vih
Inmunoligia Del Vih
ESTUDIANTES:
ATAUSINCHI ALVAREZ, Rodrigo Nilton
CUSCO – PERU
2020
INTRODUCCION
se hizo énfasis en la afectación del sistema inmune, por lo que se denominó “una nueva
principal de este retrovirus por lo que la disfunción inducida compromete a toda la red de
regulación inmunológica, tanto a nivel celular como de citoquinas, ya que estas células
VIH/sida.
INMUNOLOGIA DEL VIH/ SIDA
la envoltura, la cual es una bicapa lipídica proveniente de las células en las cuales el virus
rea- liza su ciclo replicativo; una matriz proteica esférica y una cápside cónica que contiene
el genoma (dos copias iguales de ARN lineal). Además, dentro de la cápside se
encuentran las proteínas del VIH-1 Vpr, Nef y Vif, y las enzimas transcriptasa reversa,
integrasa y proteasa.
El genoma del VIH-1 contiene nueve genes; el gen Gag codifica para las proteínas
estructurales de la cápside (p24), de la nucleocápside (p6) y de la matriz (p17). El gen Pol
codifica para las enzimas proteasa, transcriptasa reversa e integrasa, mientras que el gen
Env codifica para las moléculas de la superficie viral gp41 y gp120. Los seis genes restan-
tes codifican para proteínas no estructurales: los genes Tat y Rev codifican para las
proteínas reguladoras, y los genes Vpu, Vpr, Vif y Nef codifican para proteínas
denominadas accesorias
El ciclo de replicación del VIH-1 incluye las siguientes etapas : unión del virión a la célula,
mediada por la interacción de la glucoproteína viral gp120 con el receptor (CD4) y un
correceptor (los receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4, principalmente) presentes en
las células blanco; fusión y entrada del virus que es mediada por la molécula gp41;
liberación del genoma viral (ARN) y síntesis del ADN complementario por transcripción
reversa, realizada por la transcriptasa reversa; transporte al núcleo del ADN viral e
integración de éste en el genoma de la célula hospedera, paso en el que participan Vpr y la
integrasa; transcripción del genoma proviral y procesamiento del ARN mensajero, con
participación de la proteína viral Tat y factores de transcripción de la célula hospedera;
exportación al citoplasma del ARN viral, mediado por la proteína Rev; producción de las
proteínas en los ribosomas y procesamiento de ellas por la enzima viral proteasa;
ensamblaje de los viriones y salida de ellos de la célula, paso en el cual adquieren la
envoltura.
Las proteínas accesorias también son indispensables para la replicación del virus; algunas
de ellas son factores de virulencia críticos que han evolucionado para potenciar los efectos
citopáticos del VIH-1.
ESTRUCTURA DEL VIH(1, 2)
Capa externa o envoltura: formada por una membrana lipídica, donde se insertan las
glucoproteínas gp120 (glucoproteína de superficie) y gp41 (glucoproteína transmembranal)
y proteínas derivadas de la célula huésped entre las que se encuentran receptores
celulares y antígenos de histocompatibilidad de clase I y II. Debajo de la membrana
lipídica, se encuentra la proteína matriz p17 que se une a la gp41.
CICLO DE REPLICACIÓN
El ciclo biológico del VIH tiene una fase temprana, que culmina con la integración del
ADN proviral en el genoma de la célula, y una fase tardía, que implica la transcripción
del genoma viral y la generación de una progenie infecciosa.
El genoma del VIH está formado por aproximada- mente 10.000 nucleótidos, por lo que
la transcriptasa inversa debe completar 20.000 reacciones de incorporación de
nucleótido para generar ADN a partir de una molécula de ARN. La inhibición de
cualquiera de estos 20.000 pasos conduce a una infección abortiva. Por ello, la
transcripción inversa es una de las dianas terapéuticas más importante.
2. Periodo de latencia
4. Traducción y maduración
Una vez sintetizadas las proteínas virales, deben ser procesadas de forma
postraduccional antes de ensamblarse en partículas virales maduras. En este
proceso participan las proteínas virales Vif; Vpu; una proteasa celular en el
procesamiento de la gp160 en gp41 y gp120; y la proteasa viral, que pro- cesa la
poliproteína precursora gag-pol (que produ- ce proteínas del virus, como la proteína
de la matriz, de la cápside, etc). El procesamiento por la proteasa viral es esencial
en la maduración del VIH, por lo que supone una diana importante en el desarrollo
de fármacos.
Finalmente, una vez han madurado los viriones y se han ensamblado correctamente
las proteínas vira- les, el nucleoide se desplaza a la membrana celular donde se
recubre de la membrana lipídica y de glucoproteínas de superficie adheridas a ella y
es liberado por gemación.
MECANISMOS DE TRANSMISIÓN
Entre las células susceptibles de ser infectadas por el VIH se encuentran los linfocitos
T CD4+, T CD8+, monocitos, macrófagos, microglía y células de Langerhans. El
principal receptor celular del VIH es la proteína CD4.
ESTADIOS DE LA INFECCIÓN
La replicación del VIH es un proceso activo y dinámico que empieza con la infección
aguda y perdura durante toda la infección, incluso en la fase de latencia clínica.
I. PRIMOINFECCIÓN
Tras la entrada en el organismo, el virus se disemina a través de los órganos linfoides y del
sistema nervioso. En esta etapa de primoinfección (periodo ventana de 4- 12 semanas), no
es posible detectar anticuerpos específicos frente al VIH, pero sí existe una actividad
citotóxica, que sugiere que la respuesta celular es más precoz e importante en el control
inicial de la replicación viral que la síntesis de anticuerpos.
Con el tiempo se da una incapacidad progresiva del sistema inmunitario para contener la
replicación viral, que junto a la emergencia de variantes más agresivas (cepas X4) que
aumentarán la destrucción inmunológica, desplazará ese equilibrio entre virus y huésped a
una fase de replicación viral acelerada y de profunda inmunosupresión. El deterioro del
sistema inmune, “agotamiento”, se refleja en la disminución de la respuesta humoral y
celular: disminuyen los niveles de anticuerpos p24, anticuerpos neutralizantes, actividad
citotóxica y el número de linfocitos CD8. Esta etapa se caracteriza por la aparición de
infecciones oportunistas y síntomas constitucionales, descenso de los niveles de CD4+
(menor de 200/ML) y aumento de la carga viral, igualándose la carga viral circulante y la de
los ganglios linfáticos.
La mediana de progresión a sida es de 10 años, al- rededor del 20% progresan a sida en
menos de 5 años y un 10% no habrá progresado a los 20 años (progresores lentos). Los
factores asociados a la no progresión pueden ser de carácter inmunológico (respuesta CTL
anti-VIH más potente y niveles altos de anticuerpos neutralizantes), virológico (niveles
bajos o indetectables de viremia, infección
por cepas virales menos virulentas) o de carácter genético (predisposición genética para
sintetizar con mayor eficacia factores solubles inhibidores de la replicación viral).
FACTORES SOLUBLES
Los componentes solubles de la inmunidad innata están entre los primeros factores que
fueron evaluados buscando actividad natural contra el VIH-1; se descubrió que la lectina
unidora de manosa (Mannose-binding lectin, MBL) y proteínas del complemento se unen
directamente al VIH1, estimulando la fagocitosis mediada por los neutrófilos y macrófagos,
e induciendo la lisis del virus.
Se ha observado que los individuos con una baja concentración sérica de MBL tienen un
mayor riesgo de infección por el VIH-1 y en ellos la progresión al sida es más rápida.
También se ha demostrado que el sistema del complemento puede destruir el VIH-1 en
presencia de anticuerpos antivirales específicos; de esta manera, el complemento integra
la inmunidad innata y la adaptativa en la respuesta contra el VIH-1. Pese a estas
observaciones, actualmente se considera que la acción de estos factores solubles en el
control in vivo de la infección por el VIH-1 tiene muy poca relevancia.
Otros componentes solubles, incluyendo las quimiocinas beta (RANTES, MIP-1α y MIP-
1β), otras citocinas y algunas defensinas, son secretados luego de la interacción de los
microorganismos patógenos con las diferentes células del sistema inmune innato y pueden
modular tanto la respuesta inmune celular innata como la adaptativa contra el VIH-1.
Por ejemplo: las citocinas interleucina-12 (IL-12), IL-4, IL-6, IL-16 e interferón-gamma
(IFN-γ) determinan si predomina una respuesta inmune adaptativa tipo Th1 o Th2. La
respuesta Th1 coordina la acción del sistema inmune contra las infecciones por gérmenes
intracelulares, como el VIH-1.
La respuesta tipo Th2 regula la inmunidad contra los patógenos extracelulares mediante el
estímulo para la secreción de anticuerpos y se ha observado que predomina en los
pacientes infectados por el VIH-1, en especial, en los que están en fases avanzadas de la
enfermedad. Otras citocinas, como el factor de necrosis tumoral-alfa (FNT-α) y los
interferones (IFN) también afectan la replicación del VIH-1. Las quimiocinas dirigen el
reclutamiento y activan las funciones de células inmunomoduladoras y efectoras como las
células asesinas naturales (NK), las células dendríticas, los linfocitos T efectores y de
memoria, y los macrófagos, acumulándolas en los sitios de replicación del VIH-1. La
producción de quimiocinas beta y, en particular, la presencia o ausencia de sus receptores
puede influenciar también la capacidad del VIH-1 para infectar las células blanco.
CÉLULAS NK
Las células NK constituyen una de las primeras líneas efectoras de la respuesta innata
contra los microorganismos. Debido a su rápida movilización y actividad citotóxica
constitutiva, se considera que las células NK son responsables del control inicial de la
replicación viral, dando tiempo para que la respuesta inmune adaptativa se desarrolle y
elimine los remanentes de la infección. En los individuos sanos, las células NK
constituyen entre el 5% y 16% de los linfocitos circulantes, con dos subpoblaciones que
se diferencian de acuerdo con la expresión de las moléculas CD56 y CD16. Las células
NK CD56++/CD16 , que corresponden al 5% de la células NK, producen IFN-γ, tienen
acción inmunomoduladora, no secretan perforina y no son citotóxicas.
En contraste, el 95% de las células NK son CD56bajo/CD16++, no secretan IFN-γ,
expresan y secretan perforina, y tienen actividad citotóxica. Las células NK normalmente
atacan aquellas células que tienen una baja expresión de las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH), clase I; muchas células tumorales e infectadas por
virus regulan negativamente la expresión de las moléculas del CMH clase I como una
forma de evadir el reconocimiento por los linfocitos T CD8+, haciendo susceptibles a
estas células de la eliminación por las células NK. Las células NK pueden eliminar
directamente las células infectadas por el VIH-1, por medio de la activación de uno de
los receptores naturales de citotoxicidad (natural cytotoxicity receptors, NCR) como la
molécula NKp44 o por medio de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos
(antibody-dependent cellular cytotoxicity)
Las células dendríticas son las principales células presentadoras de antígeno y activan
la respuesta inmune innata y adaptativa por medio de la expresión de moléculas
coestimuladoras y la secreción de citocinas como IL-12, FNTα, IFN-α, IL-7 e IL-1. Las
células dendríticas son blanco de la infección por el VIH-1 ya que expresan diversos
receptores para quimiocinas, en particular, CCR5 y CXCR4, y la molécula CD4. Sin
embargo, las células dendríticas pueden ayudar a controlar la infección por el VIH-1 por
medio de la producción de quimocinas e IFN tipo 1 (IFN α y β) .
Las células dendríticas plasmacitoides son las principales células productoras de IFN
tipo 1; luego de la exposición a gérmenes patógenos, como el virus Herpes simplex, una
célula dendrítica plasmacitoide produce 100 a 1.000 veces más IFN tipo 1 que cualquier
otro tipo de célula en el organismo. Fenotípicamente, las células dendríticas
plasmacitoides se identifican entre las células mononucleares de sangre periférica por la
expresión en su superficie celular de las moléculas CD4, BDCA2, HLA-DR y el receptor
de alta afinidad para la IL-3 (IL-3R o CD123), mientras que son negativas para CD11c y
otros marcadores de linaje (CD3, CD14, CD16, CD19, CD20 y CD56).
Las células dendríticas plasmacitoides se encuentran principalmente en los tejidos
linfoides, mientras que en la sangre periférica corresponden al 0.2% a 0,9% de las
células mononucleares. Varios estudios clínicos sugieren la importancia de las células
dendríticas plasmacitoides durante la infección por el VIH-1. En algunos pacientes VIH-
1+ con sarcoma de Kaposi limitado en su extensión y que no desarrollaron nuevas
lesiones, el número de células dendríticas plasmacitoides se mantuvo en el rango
normal; en contraste, pacientes con sarcoma de Kaposi progresivo que continuaban
desarrollando lesiones, presentaban un número disminuido de células dendríticas
plasmacitoides en sangre periférica. Además, se observaron un recuento normal de
células dendríticas plasmacitoides en sangre periférica y una producción adecuada de
IFN-α en individuos VIH-1+ que permanecían sanos, a pesar de estar infectados por
más de 10 años y tener un recuento muy bajo de células T CD4+ (menor 100 células/
µl); estos pacientes no recibían ninguna terapia antirretroviral. Estos resultados sugieren
que las células dendríticas plasmacitoides pueden proteger a los individuos infectados
con el VIH-1 de desarrollar neoplasias e infecciones oportunistas, por medio de la
producción de IFN-α y de la modulación de la respuesta inmune innata y adaptativa.
Además, estos hallazgos muestran la flexibilidad inherente al sistema inmune, ya que
una respuesta innata puede proteger a estos individuos, a pesar de que tienen una
disminución notable en el número y la función de células tan importantes en la
inmunidad adaptativa como los linfocitos T CD4+.
Como sucede en la fase inicial de las infecciones virales, el IFN-α puede tener un efecto
anti-VIH1 directo en la fase aguda de esta infección, bloqueando la replicación viral;
además, esta citocina modula una variedad de acciones antivirales y antitumorales que
activan otras células de la respuesta inmune como las células dendríticas mieloides, los
monocitos, las células NK y los linfocitos T CD4+ y CD8+. Por ejemplo, el IFN-α puede
incrementar el reconocimiento del VIH-1 por el sistema inmune adaptativo al incrementar
la expresión de las moléculas del CMH clase I y de la familia B7 (CD80 y CD86) en las
células presentadoras de antígeno. Los IFN tipo 1 también incrementan la producción de
IFN-γ por los linfocitos T CD4+, prolongan la supervivencia de los linfocitos T y
promueven el desarrollo de respuestas inmunes tipo Th1 . Sin embargo, la actividad del
IFN-α durante la infección crónica por el VIH-1 es más compleja e impredecible, y aún
es potencialmente nociva para el sistema inmune; en los individuos crónicamente
infectados por el VIH-1, el IFN-α puede favorecer la apoptosis de los linfocitos T CD4+ al
inducir la expresión de las moléculas TRAIL y DR5, proteínas de superficie celular que al
interactuar activan la transducción de señales inductoras de apoptosis.
ACTIVIDAD ANTI-VIH-1 NO CITOTÓXICA DE LAS CÉLULAS T CD8+
Los linfocitos T CD8+ son un ejemplo de elementos del sistema inmune que puede tener
acciones contra el VIH-1, tanto en la respuesta innata como en la adaptativa. Estas
células pueden controlar la replicación del VIH-1 en las células infectadas por medio de
dos mecanismos: la actividad citotóxica clásica (adaptativa) y por una respuesta antiviral
no citotóxica (CD8+ T cell noncytotoxic antiviral response, CNAR). La actividad CNAR
fue descubierta en individuos asintomáticos positivos para VIH; los estudios in vitro con
células de esos individuos mostraron que cuando se retiraban las células T CD8+, el
virus se replicaba y se podía recuperar del cultivo, mientras que la adición de estas
células suprimió la replicación del VIH-1 en una forma dependiente de la dosis. Sin
embargo, la actividad de estas células no llevaba a la eliminación de las células
infectadas. Esta función antiviral no citotóxica es clínicamente importante, ya que la
actividad CNAR se ha asociado con la presencia de un estado asintomático prolongado
en algunos individuos infectados con el VIH-1.
El análisis de la actividad CNAR in vitro sugiere que es muy potente, ya que se
necesitan muy pocas células T CD8+ (relación células T CD4+/células T CD8+ de 1:4)
para bloquear la replicación del VIH-1.
La actividad CNAR tiene características de una respuesta innata: no es específica
contra el VIH-1, tampoco es específica de especie, no es restringida por moléculas del
CMH clase I o clase II, y ocurre rápidamente después de la infección con el VIH-1. Esta
actividad antiviral es policlonal (se observa en múltiples células T CD8+) y también se ha
observado en clonas de células T CD8+ de individuos no infectados con el VIH-1.
Finalmente, la actividad CNAR también se ha encontrado en individuos expuestos con
serología negativa, lo que indica que puede constituir otro de los elementos involucrados
en la resistencia natural contra este virus.
La actividad CNAR es mediada por un factor soluble secretado, denominado el factor
antiviral de las células T CD8+ (CD8+ T cell antiviral factor, CAF). El CAF es
aparentemente una nueva proteína, diferente de otros factores celulares con actividad
antiviral conocida, como los IFN y las quimiocinas.
Las quimiocinas bloquean la infección por el VIH-1 al competir por los receptores (que
son los correceptores para el VIH-1); se ha demostrado que el efecto de CAF ocurre
posterior a la entrada del virus a las células blanco, durante la trascripción del VIH-1.
Participación de otras células de la inmunidad innata durante la infección por el VIH-1.
Los neutrófilos son las células más abundantes de la inmunidad innata y median una
respuesta temprana ante las infecciones. Además de su potente actividad fagocítica de
virus, hongos y bacterias, los neutrófilos producen proteínas y citocinas proinflamatorias
que favorecen el control de las infecciones; esta capacidad funcional indica que los
neutrófilos podrían desempeñar alguna función durante el control temprano de la infección
por el VIH-1. Sin embargo, se ha observado que la actividad quimiotáctica y la función
bactericida de los neutrófilos se encuentran disminuidas durante toda la evolución de la
infección por el VIH-1.
Los linfocitos Tγδ, comúnmente encontrados en las superficies mucosas, generalmente no
reconocen antígenos peptídicos presentados en el contexto de las moléculas del CMH; sin
embargo, reconocen directamente antígenos no peptídicos o asociados con proteínas de
estrés celular, como las proteínas de choque térmico (heat shock proteins, HSP). Las
células Tγδ pueden destruir células infectadas con el VIH1 y varios estudios in vitro han
demostrado que suprimen la replicación del VIH-1 por medio de la secreción de
quimiocinas y otros factores antivirales solubles.
Finalmente, los linfocitos B naturales (conocidos como células B1) median una respuesta
rápida de anticuerpos tipo IgM contra los gérmenes que expresan antígenos polisacáridos.
Se postula que se pueden encontrar anticuerpos naturales tipo IgM que tienen actividad
contra polisacáridos de las proteínas del VIH-1, en individuos no infectados ni expuestos al
VIH-1 y representan una respuesta inmune natural contra el VIH-1
CÉLULAS NK
En los individuos infectados con el VIH-1 no se ha logrado observar consistentemente
una deficiencia cuantitativa de las células NK; sin embargo, la capacidad citotóxica de
esas células está comprometida por varios mecanismos. Por un lado, aunque las
proteínas Nef y Vpu del VIH-1 regulan negativamente la expresión de las moléculas
clásicas del CMH clase I, en particular, las de HLA-A y B, respetan la expresión de las
moléculas del HLA-C y E (45, 46) que actúan como ligandos para los receptores
inhibidores de las células NK (killer inhibitory receptors, KIR). El reconocimiento de esas
moléculas por los receptores KIR inhibe la actividad citotóxica que las células NK pueden
desplegar para destruir las células infectadas.
Se ha reportado que los infectados por el VIH-1 exhiben una expresión alterada de los
receptores inhibidores y activadores de las células NK, con un aumento en la expresión
de los receptores tipo KIR y una disminución en la expresión de los receptores
activadores NCR. Esta alteración fenotípica y funcional se ha asociado con la mayor
frecuencia de infecciones oportunistas y cáncer en estos individuos. Sin embargo, no se
ha establecido claramente cómo se modula la expresión de estos receptores durante la
evolución de la infección por el VIH-1 y si la terapia antirretroviral tiene un efecto
restaurador de la expresión de los receptores NCR en las células NK.
Las células NK son una fuente de citocinas inmunorreguladoras, en particular de IFN-γ y
de MIP1α, MIP-1β y RANTES, quimiocinas que son ligandos naturales del correceptor
CCR5 y que pueden bloquear la entrada del virus a las células blanco. En los infectados
por el VIH-1 se ha demostrado que las células NK secretan menor cantidad de estas
beta quimiocinas.
LINFOCITOS B.
Pese a que las células B no son un blanco directo de la infección por el VIH-1, varias
alteraciones en la producción y función de los anticuerpos se han definido en esta
infección. La alta variabilidad del VIH-1 y la poca fidelidad de la transcriptasa reversa
inducen la aparición de variantes virales resistentes a la actividad neutralizante de los
anticuerpos. Además de la aparición de cepas de escape y cepas recombinantes, la
neutralización de las proteínas virales utilizadas para la adhesión y el ingreso a las células
es complicada, pues las proteínas de envoltura del VIH-1 son altamente glucosiladas
(aproximadamente, 50% del peso total de la gp120 es debida a los carbohidratos),
fenómeno que hace muy difícil el acceso de los anticuerpos a los epítopos antigénicos. Por
esto, muchos dominios de la gp120 sensibles a la neutralización, como el dominio de unión
al CD4 y el dominio de unión a los correceptores, son inaccesibles a los anticuerpos.
Los linfocitos B de los infectados por el VIH-1 tienen otros defectos funcionales; la gp120
se comporta como un superantígeno para estas células, lo cual lleva a una estimulación
policlonal que se traduce en hipergammaglobulinemia. La destrucción de los folículos
linfoides y de las células dendríticas foliculares conduce a una generación deficiente de
células B de memoria. Además, la ausencia de células T CD4+ funcionales y el predominio
de un perfil de citocinas tipo Th2 hace que se deteriore la producción de anticuerpos
específicos y que se secreten cantidades anormalmente altas de IgE. Finalmente, la
proteína gp41 potencia el efecto de inmortalización del virus de Epstein-Barr sobre los
linfocitos B, lo cual favorece un aumento en la aparición de neoplasias malignas de los
linfocitos B asociadas al virus de Epstein-Barr, como los linfomas.
EFECTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 SOBRE EL SISTEMA INMUNE DE
MUCOSAS.
El sistema inmune de las mucosas es el más extenso compartimiento del tejido linfoide y el
que alberga la mayoría de los linfocitos del organismo; debido a su estrecha proximidad
con el medio ambiente externo, este tejido se caracteriza por mantener un estado
proinflamatorio permanente, en el cual la mayoría de los linfocitos T son células de
memoria efectora y se encuentran activados.
Varios estudios recientes han aportado información novedosa que ha cambiado la idea que
se tenía sobre la fisiopatología de la infección por el VIH1, en particular en sus fases
iniciales.
A pesar de que la infección por el VIH-1 se ha caracterizado por la eliminación gradual de
los linfocitos T CD4+, fenómeno que se evidencia más fácilmente en sangre periférica, en
modelos animales y en el humano se demostró que, durante la fase aguda de la infección
por el VIH-1, existe una pérdida masiva e irrecuperable de estas células en el tejido linfoide
asociado a las mucosas, particularmente en el intestino.Las células T que se eliminan
durante esta etapa corresponden principalmente a células de memoria efectora, que son
las células que expresan preferentemente la molécula CCR5. Sin embargo, la eliminación
masiva de células T CD4+ que se da en las mucosas no se refleja necesariamente en el
recuento de linfocitos T CD4+ de sangre periférica; de ahí, la importancia de realizar
estudios en el tejido linfoide de los infectados con el VIH-1.
Teniendo en cuenta que en la fase aguda la infección de las células T de memoria central
y de los linfocitos T vírgenes no es muy eficiente, estas dos subpoblaciones empiezan a
regenerar el tejido linfoide asociado a las mucosas. Sin embargo, por el estado de
hiperactivación inmunológica crónica que se establece desde temprano en esta infección,
rápidamente estas células dan origen a nuevas células de memoria efectora, aumentando
el número de células blanco para el VIH1 y promoviendo de esta manera la replicación viral
LA HIPERACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA
INFECCIÓN POR VIH-1
Cada día surgen más evidencias que sustentan una asociación entre niveles elevados
de activación inmune en los pacientes positivos para VIH-1 y una pobre evolución
clínica, con más rápido progreso al sida. Pese a que los mecanismos responsables de
esa hiperactivación inmune no son claros, se sugiere que en las etapas iniciales de la
infección la activación inmune se da a expensas de antígenos virales, pero luego se
puede perpetuar por diversos factores como la presencia de antígenos de otros
patógenos comensales que han invadido la circulación sistémica al verse afectada la
integridad de la mucosa intestinal.
Esa hiperactivación inmune es inespecífica y se observa en prácticamente todas las
subpoblaciones de leucocitos. Hoy se acepta que la hiperactivación inmune tiene un
papel central en la patogénesis de la infección por el VIH-1; incluso, el grado de
activación inmune es un factor de predicción más fiel del curso de la infección por el
VIH-1 que el recuento de células T CD4+ o la carga viral.
Esto se fundamenta en lo observado en los modelos animales de Sooty mangabeys y
los monos verdes africanos, hospederos naturales del virus de la inmunodeficiencia de
los simios, los cuales sobreviven a esa infección pero, característicamente, presentan
muy bajos niveles de activación inmune, aunque tienen cargas virales muy elevadas; en
contraste, los macacos presentan una infección letal acompañada de muy altos niveles
de activación inmune.
La hiperactivación inmune desencadenada por la infección con el VIH-1 se ha asociado
a eventos fisiopatológicos tan importantes como anergia de las células T CD4+ y CD8+,
inadecuada presentación antigénica, inducción de apoptosis y agravamiento de la
pérdida de los linfocitos T CD4+.
OTROS EFECTOS DEL VIH-1 SOBRE LA RESPUESTA INMUNE
Muchos de los efectos de la infección por el VIH-1 sobre las células del sistema inmune
no dependen directamente de la infección, sino que son el producto de la acción de las
proteínas del virus tanto en las células infectadas como en otras células vecinas no
infectadas. La proteína Tat es un potente inhibidor de la señalización celular, al inhibir la
acción de cinasas como las de la familia MAPK. Esta proteína es proapoptótica porque se
une y altera la integridad de la membrana mitocondrial y aumenta la expresión de
moléculas que favorecen la apoptosis, como Bax, TRIAL, FAS ligando y caspasa 8. De
otro lado, Tat aumenta la producción de citocinas inmunosupresoras como el TGF-β y la
IL-10. La proteína Nef regula negativamente la expresión de las moléculas CD4 y CD28,
esenciales durante la presentación antigénica y la activación de los linfocitos T CD4+.
Esta proteína también bloquea muchas vías de señalización intracelular, como las
derivadas del TCR y las dependientes de GTPasas, Lck, Fyn, MAPK, PKC. La proteína
Vpr detiene el ciclo celular en la fase G2 para permitir la producción de proteínas virales y
el ensamblaje de los viriones; este fenómeno sobrepasa la capacidad de síntesis proteica
de la célula infectada impidiendo la producción de las proteínas necesarias para su
normal funcionamiento. Además, Vpr inhibe la secreción de varias citocinas, entre ellas la
IL-2 y la IL-12.
Finalmente, la proteína Vpu también regula negativamente la expresión de CD4 y de las
moléculas del CMH clase I, y favorece la apoptosis al aumentar la expresión de moléculas
proapoptóticas .
RESISTENCIA NATURAL A LA INFECCIÓN POR EL VIH-1
La patogénesis de la infección por el VIH-1 es un proceso muy complejo que depende de
múltiples factores, incluyendo los de origen viral y los factores genéticos y la respuesta
inmune del hospedero. Debido a esto, se puede observar entre los infectados por el VIH-1
la presencia de diferentes patrones de progresión de la enfermedad, mientras que también
se encuentran individuos que, aunque se exponen repetidamente al virus, permanecen
sanos y sin marcadores serológicos de infección (expuestos con serología negativa). Esta
variabilidad en el resultado observado luego de la exposición al VIH-1 sugiere la existencia
de mecanismos de resistencia natural contra esta infección.
Con respecto a los mecanismos genéticos de resistencia, el más alto grado de resistencia
a la infección por el VIH-1 se observa en los individuos con la mutación delta-32 (D32) en
el gen que codifica para el correceptor viral CCR5. Sin embargo, el genotipo D32/D32 está
presente únicamente en un 2% a 4% de los expuestos con serología negativa y en un bajo
porcentaje de personas de raza caucásica. Otras mutaciones en genes del sistema de las
quimiocinas se relacionan con una progresión lenta de la infección más que con resistencia
a la misma.
El grado de concordancia del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I entre la
madre y el feto es un factor determinante de la incidencia de la transmisión vertical,
mientras que la presencia de ciertos alelos del CMH I y II se ha asociado con progresión
lenta de la infección (Bw4, B27, B57) o evolución acelerada al sida (B35-Px).
RESUMEN DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE LA RESPUESTA INMUNE
INADECUADA AL VIH-1
Persistencia: la latencia del virus en los reservorios asegura que el VIH-1 evada los
mecanismos efectores del sistema inmune.
La regulación negativa mediada por Nef de las moléculas del HLA-A y B en las
células infectadas previene el reconocimiento por los linfocitos T citotóxicos
específicos para el VIH-1.
Inhibición de la actividad de las células NK por varias vías: expresión normal de las
moléculas del HLA-C y E (ligandos de los KIR), aumento en la expresión de los KIR
y disminución en la expresión de los NCR.
Alta tasa de mutaciones en las secuencias que codifican para los epítopos
antigénicos reconocidos por los anticuerpos y las células T citotóxicas.
Generación de un estado persistente de hiperactivación inmunológica que altera
funcionalmente diferentes subgrupos de leucocitos y favorece el desarrollo de la
apoptosis.
La regulación positiva de moléculas proapoptóticas como el Fas ligando, que
conduce a la destrucción de varias subpoblaciones de leucocitos como los linfocitos
T CD8+ y CD4+.
Cambio del tropismo del virus, de cepas R5 a X4, lo que hace que se torne
resistente al bloqueo mediado por las quimiocinas beta.
La disminución en el número de linfocitos T CD4+ altera la respuesta específica
mediada por estas células y resulta en ayuda insuficiente para el mantenimiento de
una respuesta efectiva mediada por las células T CD8+ y los linfocitos B.
Atrofia y disfunción tímica y de los órganos linfoides, con defectos en la producción y
maduración de los linfocitos T CD4+ y CD8+.
Abundancia de carbohidratos en las proteínas de envoltura del VIH-1, que impide el
reconocimiento por los anticuerpos neutralizantes.
BIBLIOGRAGIA