Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Vol. 6

8/19/2019 Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol.
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8/19/2019 Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol. 6
Luís María Zíeher

María Zorrilla Zubílete
Tratado de
Psícofarmacología y Neurociencía
Volumen VI
Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobíológicos,
mecanismos epigenéticos y abordajes terapéuticos
Luis María Zieher

María Zorrilla Zubiiete
Tratado de
Psicofarmacología y Neurociencia
Volumen VI
Trastornos de Ansiedad; aspectos
neurobiológicos, mecanismos epigenéticos
y abordajes terapéuticos

Editorial Sciens
BUENOS AIRES
índice
A u t o r e s ............................................................................................................................. 10
P r ó lo g o ............................................................................................................................. 13
Lu is M aría Zieher. M aría Zorrilla Zubilete

Des cr ip ci ón de la o b r a ....................................................................................................... 15
1 - Ne uro bio log ía de la ansied ad : end oíe no tipo s y ep ig é n e si s...................................................19
Luis María Zieher
2 • El procesamiento central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación
de su m emoria y el modelo neurocognitivo de ansiedad y de pr esió n ......................................... 35
Luis María Zieher
3 - O xitocina : r eg ula ció n d e la an sie da d y el e s t r é s .................................................................. A5
Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen
4 - Dist im ia y a n sie d a d .........................................................................................................61
5 - Oxito cina - Va so pr es ina : el futuro en tr ata m ie n to s..............................................................7 7
6 - H alla zg os ne uro im ag en oló gico s en los tra stor no s de a n sie d a d ............................................89
Dario Saferstein
7 - Fa rm ac ol og ía de d ro gas a n si o lí ti ca s..................................................................................99
Mariano José Scolari
8 • Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias
en los trasto rnos de ansiedad y depresivos.
Com pa ra ción co n la terapia f a rm aco ló g ic a...........................................................................117
Sebastián A. Alvano. Mariana C. Moncaut. Luis María Zieher
9
E P r r O R IA L S C IE N S
Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología.
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA).

Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
ICONICETI.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica.
FEFyM.
Editora
María Zorrilla Zubilete
Bióloga.
Doctora de la Universidad de Bue no s Aires. Área Farmacología.
Investigadora Asociada al Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos iCEFyBO-CON ICET].
Docente Autorizada de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad
de Bue no s Aires lUBA).
Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires (UBA).
10
Autores
Sebastián Alvano
Médico Psiquiatra Universitario. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires
lUBAl. Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la

Universidad Favaloro (UFl.
Profesor a cargo de Terapéutica I. Carrera de Médico Especialista Universitario en
Psiquiatría [UBAl, Unidad Académica Hospital Moyano.
Supervisor y Docente. Servicio de Psicopatología del Hospital Ramos Mejía.
Sénior Member, WPA Educational Liaisons NetWork IWPA ELN] for Argentina. World
Psychiatric Association IWPAI.
Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente. Asociación de
Psicofarmacología y Neurociencia Argentina [APNAI.
Presidente del Colegio Argentino de psicofarmacología y Neurociencia [CAPyNl.
Federica Hansen
Médica Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Médica de Planta Servicio de Salud Mental. Hospital "Juan A. Fernández". CABA.
federicahansen0yahoo.com.ar Mario Bravo 729. 2do.A. Ciudad Autónoma Buenos Aires.
Tel: 155-496-6828.
Mariana Moncaut
Médica Psiquiatra Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires ÍUBA).
Coordinadora y Docente. Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro lUF],
Coordinadora de área del Director y Profesor Estable. Maestría en Psiconeurofarmacología.
Universidad Favaloro ÍUF).
Darlo Saferstein
Médico especialista en Medicina Nuclear
Médico Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de APSA.
Centro PET- IMAT y Centro Diagnóstico Curie dariosaf20yahoo.com.ar
Adriana Sánchez Toranzo

Médica Psiquiatra. Facultad de Medicina. ÍUBA).
Docente Adsc ripta en Farmaco logía. Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de
Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de B ue no s Aires lUBA).
Doctorando en área de Salud Mental. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires
lUBA).
Consultora en Psiquiatría del Gabinete Psicopedagógico de la Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires (UBAl.
KUITOKIA!. SCltlNS
Presidente Honoraria del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas. APSA.

Integrante del Grupo Universitario de Psicofarmacología, Fundación de Estudios
Farmacológicos y de Medicamentos (FEFyM).
asanchez toranzo0yah oo.com . Junín 969 5° D. CABA.
Tel: (0111 4963-4348/(0111 154-4292935

Mariano Scolari
Farmacéutico. Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyBl, Universidad de Buenos Aires
lUBA).
Hospital Alemán. Servicio de Farmacia.
Ex Becario del Instituto de Investigaciones Farmacológicas [ININFA-UBA-CONICETI y
Docente de la Cátedra de Química Medicinal [FFyB. UBAl.
12
Prólogo
La percepción de los eventos externos e internos que son potencial o realmente am e

nazantes genera la emoción (ansiedad propiamente dicha) y su lectura por el cerebro
emocional en forma de sentimientos que son. en buena medida, automáticos, invo
luntarios e inconscientes (Damasio).
El procesamiento bottom-up |de abajo hacia arriba) incluye la evaluación de la calidad
e intensidad del evento amenazante y genera la respuesta top-down con intervención
de region es corticales que tienden a proteger o defende r la integridad p sico-física del
individuo (repuesta alostática) para finalmente, alcanzar o restaurar el equilibrio
homeostático.
Esto se alcanza vía proc eso s rápido s (amígdala. PFC) y otros m ás lentos de tipo plá s
tico que conforman nuevos circuitos de procesamiento, participando los ejes de tipo
neuroendócrino (eje HPA) y neuropéptidos hipotalámicos que por vías nerviosas y/o
humorales regulan las respuestas sociales (arginina-vasopresina y oxitocina).
En este volumen se resumen algunos de los mecanismos neurobiológicos involucra
dos y los fármacos más empleados en el tratamiento de los trastornos de ansiedad,
así como el rol de los procedimientos psicoterápicos que coadyuvan al empleo racio
nal de los psicofármacos.
Prof. Dr. Luis María Zietier

Director
EDITORIAL SCIENS 15
Capítulo 5
Oxitocina - Vaso presina : el futuro en tratamientos
En este capítulo se describen las características de los neuropéptidos como oxitocina
lOXTl y va sop resina [AVP] que intervienen en la regulación de diferentes as pe cto s relacio
nados con la regulación de conductas de inserción social y cuidado de la descendencia. Se

abordan también, las investigaciones en humanos sobre el posible uso terapéutico de
estas ne uroh orm on as [oxitocina y antag onista s de vasopresina! en p atologías p siquiátricas
que involucran síntomas de ansiedad social y dificultad en la interacción con pares.
Capítulo 6
Hallazgos ne uroimageno lógicos en los trastornos de ansiedad
En este capítulo se describen los novedosos hallazgos neuroimagenológicos obtenidos
en los trastornos de ansiedad. Entre los estudios a los que se hace referencia este capítu
lo se pueden d escribir aque llos que permiten una exploración de las "estru ctu ras" y aque 
llos otros que posibilitan la indagación de la "funcionalidad cerebral". En este trabajo se
abordan las diferentes patologías incluidas dentro de los trastornos de ansiedad que exhi
ben y verifican dive rsos hallaz go s en el cam po imageno lógico. Esto s estu dios permiten
una sintonía fina en la pertinencia diagnóstica y en la precisión de las b as es neuro biológi-
cas que contribuyen a delinear planes terapéuticos más acertados para cada patología y
un pronó stico m ás específico.
Capítulo 7
Farmacología de drogas ansiolíticas
En este capítulo se describe la farmacología del principal grupo de fármacos utilizados
en la terapéutica de los trastornos de ansiedad, que son las benzodiazepinas, que se com
portan co mo m odu ladores del receptor GA BA A facilitando la neu rotransm isión inhibitoria
gaba érgica d isminu yen do así. el nivel de ansied ad de los pacientes. Au nqu e no son inocu as
las benzodiazepinas. muestran grandes ventajas en cuanto al efecto ansiolítico y el perfil
de efectos ad verso s com para dos con s u s antecesores, los barbitúricos.
Capítulo 8
Accion es cerebrales provoca das por las psicoterapias en los trastornos de ansie dad y depre
sivos. com paración con la terapia farmacológica
En el presente capítulo se detallan las ac cion es de las psicote rapias en los trasto rno s de
ansiedad comparando éstas con la farmacoterapia. En su conjunto, en este capítulo se
comentan los trabajos que demuestran que el uso racional de la medicación debe incluir
entre las diferentes variables, el uso combinado de terapia farmacológica y un procedi
miento psicoterapéutico.
16
1
Neurobiología de la ansiedad; endofenotipos
y epigén esis
Luis María Zíeher
Resumen
La ansiedad como parte de las emociones exteroceptivas se procesa por mecanis
mos en parte superpuestos a los de las emociones homeostáticas o interoceptivas.
que reflejan las condiciones internas del cuerpo (dolor, temperatura, sed. hambre,
prurito, necesidad sexual).
Tanto las interacciones como las correlaciones gen-entorno son importantes en la
conform ación de los fenotipos del trastorno de ansiedad.
La conduc ta m aternante e s determ inante del fenotipo para el trastorno de ansiedad.

La susceptibilidad a la ansiedad a largo plazo resulta de una combinación de facto
res etiológicos. gen éticos y am bientales que operan en períodos tem pran os de la vida.
Recientes estudios en humanos demostraron que los factores de riesgo ambienta
les gene rado res de cuad ros psicop atológicos en el adulto dependen de la presencia de
variaciones genéticas específicas.
Introducción cas y conductuales como la evitación,

Ansiedad atención y vigilia, necesarios para la
• Estado mental producido por una adaptación a condiciones adversas
amenaza real o potencial
• Incluye la ansiedad anticipatoria La ansiedad como parte de las emocio
• E s un compon ente no rm al de la expe nes exteroceptivas se procesa por meca
riencia humana nismos en parte superpuestos a los de
• Es parte de las respuestas fisiológi las emociones homeostáticas o intero-
19
EDITORIAL SCIENS
LM Ziefeer • M 2onla ZubiMe I I Tratado de (>sicoiarnHcologia y N M O oe nú Vobnen VI. Trtstonos de Anáedtd: aspedos neurobiolóQicos. nte tañi nos e^ e ié fc o s y ab ord a^ terapéuticos
ceptivas, que reflejan las condiciones • estados corporales n orm ales o pato
internas del cuerpo (dolor, temperatura, lógicos (lAM, EPOC, depresión, etc.)
sed. hambre, prurito, necesidad sexual). • evocación de m em or ias de alto conte
nido emocional o afectivo.
- Acce den a través del tálam o al área
3A (sensorio-motora) y a la ínsula dorsal Las estructuras corticales reciben vías
y de ahí a la íns ula ante rior (lA) ipsilate- aferentes de los núcleo s talámicos m edio-
ral y. por vías transcallosales, a la ínsula dorsales y mediante mecanismos top-
anterior derecha, sólo en los h um anos. down, accionan las respuestas de la
Los estudios imagenológicos (fRMN) • CCA (corteza cingulada anterior:
demuestran que la activación de la ínsu valencia afectiva)
la anterior derecha se corresponde con • CO F (corteza orbito frontral: r e sp ue s
la lectura de las emociones y percepcio ta ejecutiva)
ne s en forma de sentimien tos (Damasiol,
incluyendo la consciencia del propio yo La activación directa de
como un sentimiento o vivencia senti • La lA (corteza límbica sensorial)
mental: self-feeling. • La CCA (corteza límbica motora)
La percepción de la ansiedad que ge ne  generan:
ra un fe elin g característico puede gene • el sentimiento (ansiedad, angustia)
rars e a partir de: • la motivación afectiva y sus respues
• eventos exteriores al organismo tas autonómicas (taquicardia, sudora-
FI6URA1
Corteza cingulada
20
IM Zieher // Mevrobiología ite U ansiedad: endofenotipos r epigénesis
ción, percepción del latido cardíaco, ca m  Corteza cingulada posterior ventral (vPCC l
bios respiratorios, digestivos, urinarios) No se activa por estimulación nocicep-
• la activación de los sist em as neu - tiva en un proceso generalizado de rele
roendócrinos de respuesta al estrés (eje vancia para el self y no se vincula con la
HPAl. activación nociceptiva del MITN. la que
Corteza cingulada como se observa en generalmente bypassea la PCC y apaga
la (Figura 1). la actividad quizás por un mecanismo
Corteza medio-cingulada anterior (aMCCl mediado cognitivamente. que inactiva la
El miedo y el dolor se superponen en actividad de esta área, disminuyendo la
esta región, lo que indica su participación percepción general del estímulo nocivo,
en las conductas evitativas con fuertes y el sufrim iento se reduce Ifeelingl.
inputs de los núcleos talámicos de la Corteza cingulada posterior dorsal (dPCCl
línea media e intralaminares (MITNi. No tiene un rol específico en el proce
Corteza medio-dngulada posterior (pMCCl samiento del dolor, ya que puede ser
Esta región no se activa por emocio activada tanto por estímulos nocivos
nes. pero posee robustas respuestas como inocuos. Dada su adyacencia con la
nociceptivas. lo que evocaría la orien pMCC. esta área se vincula con la rápida
tación esqueleto-motora del cuerpo al orientación del cuerpo a los estímulos
estímulo nocivo por su vinculación con somáticos, con poco o nada que ver con
las áreas motoras cíngulo-caudales. la emoción.
sin contenido afectivo (autonómico) ni En conclusión, el giro cingulado media
valencia emocional. 3 aspecto s principales del procesamiento
Corteza cingulada anterior pregenual del dolor:
(pACCl y subge nual (sACC) • Miedo y evitación ¡avoidancelen la aM CC
La pACC no es un centro integrador • Displacer en la pACC
autonómico como lo es la corteza sACC. • Orientación esqueleto-mo tora en re s
La pACC se asocia con sentimientos de puesta a estímulos nocivos en la pMCC y
felicidad, pero el displacer durante la dPCC. las que se vinculan con el planea
estimulación nociva activa la parte cau miento premotor y tienen poco que ver
dal del pACC y no la sACC. La sACC se con la sensación
activa con la estimulación por noxas de • ACC: emoción (sACC: integración visceral)
piel y visceras, involucrándose de una • MCC: selección de respuestas
manera específica para la persona por • aMCC: miedo y evitación
eventos relevantes pe rson ales y no po r la • pMCC: orientación y esqueleto-motora
simple estimulación nociva externa. SÍ el • PCC: orientación personal
displacer de un estímulo térmico nocivo • dPCC: orientación visuoespacial
no genera una respuesta emocional • vPCC: evaluación de la auto-relevancia
negativa y personal, no se activa la sACC. • RS C (corteza retroesplenial): Formación
EDITORIAL SCIENS
LM 3eher • M Zocria Zubilete // Tratado de Ncotatnacología y Neiroómda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspeaos neurobiológlcos. nttcaiisinos epigenéfcos y abordajes terapéuticos
de memoria/acceso. No expuesta a la condicionan la etiología de la ansiedad,

superficie del giro cingulado. tanto en el estado de ansiedad, una
medida del nivel agudo o inmediato de
La activación po r el alerta y la co nsc ien  ansiedad, como en la ansiedad-rasgo o
cia emocional de la CCA e lA nos permite: tendencia a largo plazo a mostrar una
• al prever los efectos de los estímulos aumentada respuesta ansiosa.
em ocionales con respecto al setf, relevar
el grad o de nocividad del estímu lo aversi- Interacciones natura-nurtura en la ansiedad
vo (intensidad, localización) y ejecutar las Tanto las interacciones com o las corre 
acc ione s vía cerebro ejecutivo, tend ientes laciones gen-en torno so n importantes en
a removerlo o evitarlo. la conformación de los fenotipos del tras
• comprender o entender las reaccio torno de ansiedad.
nes emocionales del "otro" ante el estí Un polimorfismo del gene del trans
mulo aversivo y sus características dis portador de serotonina (5HTT) se vincula
placenteras en la experiencia subjetiva con la ansiedad.
del que lo experimenta. • El 32 % de la población porta do s áte
La experiencia empática ante el dolor los cortos (s/s) de H repeticiones
activa en la pareja de la persona que • El 49 % porta un alelo corto y uno
experimenta el dolor (persona amada) la largo de 16 repeticiones (s/l)
CCA e lA. • El 19 % porta do s alelos lar go s (l/l)
• lo que guarda relación con la capa  Los portadores de alelos s/s presentan
cidad de percibir su propio cuerpo altos puntajes de neuroticismo (hostili
(self-feetingl dad. ansiedad, depresión y conductas
• vivenciar en uno el sentimien to del otro hostiles) y bajos puntajes para afabilidad
• mayor volumen de la sustancia gris (grado de amenidad o agrado) respecto a
(medida en voxels. fRMN) en opérculo-IA los s/l y l/l (Id. en niños). Dado que el
• mayor puntaje en la escala de ansie genotipo s/s tiene una disminuida activi
dad de Hamilton dad del 5-HTT, con conce ntraciones altas
El fenotipo determinante de la su sc ep  de 5-HT en biofase y aumentada activa
tibilidad a padecer trastornos afectivos ción de la amígdala, esto se contradice
(depresión y ansiedad) se conforma en con el mecanismo de acción de los ISRS
etapas tempranas de la vida y marcará la aunque
tendencia del organismo a lo largo de su • los ratones con k n oc k ou t 5-HTT
vida para expresar ansiedad en respues muestran un incremento en conductas
ta a estímulos amenazantes. de ansiedad
Estos m ecanism os propios del desarro • el bloqueo farm acoló gico de 5-HT T en
llo son controlados por factores genéti las dos primeras semanas de vida tam
cos y ambientales y sus interacciones bién incrementa las conductas de ansiedad.
22
LM Zieher // Neurobiología (3 ansiedad: endofenofipos y epigéneas
Esto indica que la modulación de la HIAA, independientemente del genotipo

función del SERT o 5-HTT durante el 5-HTT
desarrollo puede tener efectos opuestos • Los monos criados en grupos, desde
a la modulación durante la vida adulta. los 30 días hasta los 7 meses tienen
¿Esto explicaría los efectos diferencia • incrementados niveles de 5-HIAA si
dos que se atribuyen a los ISRS en los poseen el genotipo s/l
niños vs. los adultos, qu izás vinculado s a • nor m ales concentraciones de 5-HIAA
diferencias genómicas? si el genotipo 5-H TT e s la comb inación l/l
El maltrato infantil severo propio de un Las crías de madres con alta conducta
ambiente familiar violento se asocia sig maternante (ticking-grooming y arched
nificativamente con: b ac k n u rsingí tienen m enore s conductas
• Conductas antisociales relacionadas con la ansiedad.

• Trastornos de conducta Entrecruzando las crías de madres de
• Convicción para ofensas violentas baja conducta maternante y ofreciéndo
• Tendencia a la violencia selas a madres de alta conducta mater
nante. el riesgo de desarrollar ansiedad
Y estas condu ctas se asocian com o fac baja. No ocurre lo mismo a la inversa, ya
tor genético de riesgo a un polimorfismo que las crías de ratas con alta conducta
en la región promotora del gen para la maternante criadas por madres de baja
M AO -A de baja actividad metabolizante. conducta maternante no presentan, sie n
El abuso infantil y los eventos estreso- do adultas, conductas de ansiedad (resi-
res tempranos se asociaron con depre liencial.
sión (a los 26 años) en los portadores de
alelos s/s o s/l y no del alelo l/l del gen Transplantando embriones de ratas
del 5-HTT. sin correlación con el poli con alta conducta maternante a madres
morfismo del gen para MAO-A. substituías de baja conducta maternante.
resultan en crías de baja conducta
Conductas maternantes y ansiedad maternante y altos niveles de ansiedad.
La conducta maternante es determi Esto sugiere que sim ilares ambientes o
nante del fenotipo para el trastorno de entornos intra y extrauterinos determi
ansiedad. nan los cambios plásticos, estructurales
En monos, el alelo corto del gen 5-HTT y funcionales, en los circuitos que proce
se relaciona con altos niveles de 5-HT y san la ansiedad.
5-HIAA, con aumentadas conductas de Si experimentalmente se confiere alta
ansiedad. conducta maternante Iticking-groomingl
• Los monos criados por sus propias a una rata, esto se transfiere de una a
madres, tienen niveles normales de 5- otra generación, generando crías de baja
25
EDITORIAI. SCIENS
IM Seher • M Z ocria Zubilete / / T raodo de Psicotatiracología y Neiroóenda. VoUmen VI. Trtstonws de Ansiedad; aspedos newobiológicos. ntecaii$ino& epigenéfcos y abordajes ierapétiikos
ansiedad independientemente del hecho g roo m in g (LG) en la primera semana de

de que su m adre biológica fuera de alta o vida incrementan el recambio hipocam-
baja conducta maternante. Esta herencia pal de serotonina en las crías de las
epigenética de las conductas relaciona ratas.
da s con la ansiedad subraya la influencia • Vía receptores 5HT7 se incrementan
de los factores ambientales para remo- los niveles de cAMP y PKA. así como los
delar los circuitos de procesamiento en de CBP (proteína fijadora de CREB).
etapas tempranas del desarrollo. • Lo que incrementa (medido al día 6
posnatall la expresión del factor de
Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina transcripción designado NGF-Índucible
iMe an ey y col., 2005) factor (NGFI-A), también conocido como:
Los efectos del cuidado materno neo zÍf-268. krox-24. egr-1 y zenk
natal temprano medido en conductas de • El efecto de la 5HT sobre la expresión
ticking-grooming (LG) son debidos, en de GR y NG FI-A e s bloqueado por la con
parte, a cambios en la expresión de un currente administración del oligonucleó-
solo gen. el del GR. de tipo epigenético y tido antisentido dirigido al RNAm del
altamente perdurables a lo largo de la NGFI-A
vida de los animales (roedores). • El exón 1 del gen del GR hipocam pal
Las crías de madres con alto LG de la rata contiene una secuencia 17 que
muestran: funciona como promotora específica en
• aumentos significativos del RNAm cerebro.
para GR y el receptor en hipocampo • En ratas adultas la expresión hipo-
• aumento de sensibilidad al feedback campal de las variantes "splice" del
negativo por glucocortiocides RNAm para GR que contienen el exon 17.
• disminución de los niveles hipotalá- aumentan por manoseo posnatal o LG
micos del RNAm para CRF materno.
• el fenotipo biológico se revierte cuan • El exón 17 contiene una secuencia
do se entrecruzan las crías de madres consenso fijadora de NGFI-A. la que
bajo LG a alto LG aumenta su fijación dramáticamente en
• al revertirse los niveles del receptor las crías de madres con alto LG compa
GR se eliminan las influencias de las radas con las de bajo LG en constructos
experiencias ambientales tempranas exón ly-luciferasa + un vector NGFI-A.
sobre las respuestas del eje HPA al
estrés La aumentada expresión del NG FI-A no
se aprecia en los adultos hijos de madres
¿A qué obedecen los efectos del cuida con alto LG. lo que indicaría una modifi
do materno sobre la expresión de GR? cación epigenética de la secuencia del
• El manoseo y la conducta de tiking- exón 17 que alteraría la fijación del NGFI-
24
IM Zietier / / H eurobiología de (a ansiedad: endofenob'pos r epigénesis
FIGURA 2
Estructura
de la cromatina
Genoma Eplgenoma
Acetilación de
la historia y
desmetilacíón
del DNA
A. manteniéndose en la edad adulta Una de esas enzimas es la histona ace-

como producto de la incrementada til tra ns fe ras a (HATs), que cataliza la ace
interacción en los primeros 7 días de tilación de selectivos aminoácidos con
vida N G FI-A con el exón 1y en las c rías de carga positiva (Usina o arginina) en las
madres con alto LG. colas de histona que protruyen al DNA.
Esta modificación epigenética en la Esto neutraliza las cargas positivas de
secuencia del exón 17 altera entonces la histona y abre la cromatina. facilitando la
fijación del factor de transcripción NGFI- fijación del factor de transcripción al
A y no su expresión, y mantiene el efec DNA.
to del cuidado materno toda la vida del Por ello, la acetilación H3 (Usina) o K9
animal. (arginina) en la histona son marcadores
de actividad de transcripción génica.
Epigénesis
El DNA se encuentra firmemente Las histona-deacetilasas (HDACs) blo
empaquetado en la cubierta de los quean la acetilación de la histona y su p ri
nucleosomas que rodea un núcleo de men la activación génica. Por ello, las
proteínas básica s de histonas. HATs y HD AC s son reguladores intracelu-
DN A e histona se configuran por puen lares de la expresión génica. aunque no
tes electrostáticos entre histonas (carga los únicos, ya que la histona puede modi
positiva) y DNA (carga negativa), lo que ficarse por procesos de
regula la expresión génica. • Metilación
Esta estructura de la cromatina "cer ra • Fosforilación
da" evita o previene la fijación de los fac • Ribosilación
tores de transcripción al DNA y subraya • Ubiquitinización
la importancia que tienen las enzimas
que modifican la interacción DNA-histona. La activación por NT de sistemas de
25
EDITORIAL SCIENS
IM T U t t i • M ZotTia Zubilete II Timón i t Pscofarmacologia y Neuoo naa . Volu wn VI. Trastorros 6 t Anse¿ae; aspeaos neurobMógkm. m K« sin o$ epigeféficos y aboreajes :er3pMtias
señalización inlrace lular es capaz de aprendizaje).

alterar la acetilación de la histona po r Pero es os cannbios son transitorios y no
efe cto s an nb ienta les (co nv uls ion es . explican lo que sucede en la progranna-
m m 5
Transcrlption
Acelylation
Active H3K9
i
Inactive
Deacetylation
H3K9
Silenced
Methylation
H3K9
i Methylation
DN A cytosine
Stanbly
sitenced
26
LM2(t«r • M Z»[T«a Zubilele // Tr aMo de Psícotariracologia y IK u w ie n ñ VoUinen VI. Tcsstenwsde Ansiedad: aspean ne ur ob io lé ^, mecañn vs tñ e ié im y aberáaiester ^é utk K
silenciamiento génico por efectos sobre ras de crom atina inactiva. El mo delo de
la estru ctu ra de la crom atina o por una inactivación de la crom atina por m etila-
mu tación del elemento de recono cimien - ción del DN A está bien establecido y la
to o por metilación del D N A en estructu - estructura de la crom atina puede tam -
F I6 U R A 5
Annals New York Academy of Sciences
Exon 1, GR Promoter
( 1)
Transparent
t t signa(
Histone DNA t : . Embr^j^)_
Wave of methytation?
(2 )
M M M Birth (Pl)
No signal
Low LG Hígh LG
(5, I
Conserved Active Targetin g
28
LM Zieher / / Meurobiología (te la ansiedad: endofenofipos y epigénesis
bién determinar la metilación del DNA en del promo tor exon del GR y esto es
annbas direcciones, o gatillando metila- específico ya que no sucede en la posi
ción de novo o provocando desm etilación ción 3'. La metilación en la posición
del D N A (pernnitiendo la transcripción). 5'CpG inhibe la unión del NGFI-A y. por
ende, se silencia la transcripción del gen
El estado de la cromatina y su grado de del receptor GR.
metilación forma, entonces, un vínculo La epimutación de un residuo simple
molecular a través del cual señales de citosina altera el binding de NGFI-A.
ambientales pueden alterar la metilación perdurando el efecto del cuidado mater
del DNA en genes específicos de neuro no sobre la expresión h ipocam pal del GR
na s posmitóticas. Seg ún este modelo, las al perdurar la aumentada fijación de
señales ambientales gatillan caminos N G FI-A y no su expresión en los anim ales
celulares de señalización que activan adultos.
factores que actúan en "trans", reclutan
HATs, llevan a la acetilación de la histona, ¿Pue den estos efectos se r revertidos?
abren la cromatina y aum entan la acce si La infusión central de ratas adultas con
bilidad del DNA a los agentes desmeti- el inhibidor de la HDAC tricostatina A
lantes. (TSA), incrementa la acetilación H3. la
Este m eca nism o permitiría revertir una desmetilación de la citosina y la fijación
marca de metilación fuerte por un cam de NGFI-A al exón 17 en las crías de
bio de similar intensidad en la estructura madres con bajo LG a niveles compara
de la cromatina. tardíamente en la vida. bles a los o bs erv ad os en la s de alto LG. lo
¿Cómo se programa epigenéticamente que se acompaña de una normalización
la respuesta del eje HPA al estrés? de las respuestas del eje HPA al estrés
Meaney y colaboradoresl (2004. 2005) agudo. La infusión de TSA no tiene efec
encuentran que la metilación de la to. en cambio, en las crías de m ad res con
secu enc ia promotora exón 17 del gen que alto LG. Si se incrementa la metilación
codifica para el receptor GR en el hipo del DNA infundiendo por vía central
campo es más alta en las crías de ratas metionina. se eliminan las diferencias
m ad res co n bajo LG que en las de alto LG. entre las ratas adultas criadas por las
Ello ocurre por metilación en citosina de madres de alto LG y las criadas por
un dinucleótido 5' CpG de la secuencia madres de bajo LG.
del NGFI-A, que siempre está metilado
en las crías de m adr es de bajo LG y rara  ¿Có m o actúa el cuidado materno so bre la
mente en las de alto LG. metilación de la citosina del gen GR?
Si se entrecruzan las crías con las El efecto ocu rre entre lo s días P1 y P6 .
mad res, s e revierten las diferen cias en la Al día 20 de desarrollo embrionario de la
metilación de la secuencia 5' CpG dentro rata (un día ant es del nacimiento), el exon
29
EDITORIAI. SCIENS
M Zieber • M 2o rria ZuMete/ / Tratado te l^ bri na co log ia YN <v« óm i& Vo liiwf l n Trtsion m de ibBWdad: aspectos newobioldgkos. inecaitsnios
FIGURA 6
HDAC TSA
SAM ► DNMT
NGF1-A
a:
HighLA Low LG
Dementhylase SAM
A
Methíonine
I 7 está completam ente no metilado. Es u 8-Br-cAMP que muestran aumentada

un período hiporespondente al estrés, expresión de GR. hipom etilación del 5’
con gran expresión de GR. bajos niveles CpG dinucleótido del NG FI-A en ausencia
de corticosterona y muy altas tasas de de replicación celular medida con BrdU.
neurogénesis en el Sistema Nervioso
Central. ¿Existe una plasticidad cromatínica
Al día Pl. el exón 17 aparece metilado dependiente de experiencia?
en todas las posiciones (5* y 31. pero al El estatus epigenético del promotor
día P6 sólo aparecen desmetiladas las exon 17 del gen GR de las crías de
posicione s 5’ de las cría s de m adres con madres con alto LG explican razonable
alto LG y este efecto perdura a lo largo de mente bien los efectos mat erno s sobre la
toda la vida. expresión del GR hipocampal y de las
La desmetilación parece ocurrir vía respu estas al estrés de las crías, pero se
activación de receptores 5HT7, ya que se trata de un solo promotor, en un solo
bloquea por antagonistas específicos de gen. de una única región cerebral y. por
dicho receptor, y a través de cAMP-PKA; ende, es solo una prueba de principio,
esto se demuestra por incubación de por ahora sólo dem ostrada en roedores.
células hipocampales en cultivo con 5HT
30
LM Zieher / / Meurobiología de la ansiedad: endotenotipos y epigénesis
¿Pueden los cambios epígenétícos ocu nos resulta, en buena medida, de los
rrir en la vida adulta? cambios adaptativos del entorno a las
Las células poseen las maquinarias de alteraciones creadas deliberadamente
metilación-desmetilación pero no se por el hombre.
sabe aún si los cambios epigenéticos Además, las resultantes conductuales
estables pueden ser modificados por en los animales Ibehavioral outcomesi
alteraciones en la estructura cromatíni- son. más o menos, resultado directo de
ca. como es la acetilación de la histona u la propia conducta social. La interacción
otros p roce sos no acetilantes. gen-entorno es más construcción que
Los cambios epigenéticos generados adaptación. La invención cultural en el
por la conducta maternante resultan en hombre ha reemplazado a la varianza
cambios adaptativos que se transmiten genética como fuente efectiva de varia
generacionalmente, lo que contribuiría a ción: la conciencia (consciousness) per
una transmisión familiar, en humanos, mite a la gente analizar y realizar cam
de ra sg o s de riesgo o resiliencia. bios deliberados (premeditados) del
Esto s cam bios epigenéticos pueden se r entorno segú n los requieran las situa cio
procesos intermedios que impriman nes. con el resultado de que la adapta
dinámicamente las experiencias del ción del entorno al organ ismo ha resu l
entorno (variable) sobre el genoma (fijo), tado ser el modo dominante (B.
resultando en alteraciones estables del Dubrovsky).
fenotipo que conforman lo que Meaney
des igna com o plasticidad de la cromatina Epigénesis cromatíníca y AD
dependiente del entorno. El estrés crónico en roedores produce
El epigenoma resultante de la conduc una down-regulation de los transcriptos
ta materna en el período neonatal apa III y IV del BDNF. El proceso ocurre por
renta ser mucho más estable que las aumentada metilación (represiva) de la
alteraciones epigenéticas que pudieran histona en los promotores del gen. Las
originarse por las circunstancias varia ratas estres ada s que fueron tratadas con
bles del entorno en etapas ulteriores de imipramina (IMI) crónica muestran:
la vida adulta. 1. reversión de la down-regulation del
BDNF.
¿Adaptación o exaptación? 2. La metilación de la histona en los
Adaptación implica que si existe un promotores se revierte a acetilación con
problema, existe una solución. lo que se desreprime la síntesis del
Pero los organismos no sólo solucio BDNF.
nan problemas en el ambiente, sino que 3. Descenso de la actividad de la histo
también los crean: es la llamada exapta na deacetilasa 5 (HDAC 5)
ción: el fenoma conductual de los huma A. La expresión aumentada (vía vector
31
EDITORIAL SCIENS
IN "U ttx • M Zonüa Zubilde // TraMo de PsicoianTacología y Neirociencta. Volimn VI. Tr«sttnMS de Ansiedad: aspedos nevobiológtcos. nteoNsmos epigeiiéfcos y abordajes lerjpéuflOK
viral) de HDAC revierte el efecto molecu psicopatológicos en el adulto dependen

lar y con duc tual (de tipo antidepresivol de de la presencia de variaciones genéticas
la imipramina específicas.
Potenciales targets terapéuticos en Tanto los procedimientos psicoterápi-
depresión (Nestler et.al., 2006). cos como Los ISRS median sus efectos
Inhibidores de la metilación de la histo- ansioLíticos por procesos de plasticidad
na e Inhibidores de la deacetilación de la que perduran en el adulto y son depen
histona. dientes de actividad, incluyendo la neu-
rogénesis en el giro dentado del hipo
Conclusiones campo.
La susceptibilidad a la ansiedad a Largo En cua nto a la atribución de causa lidad
plazo resulta de una combinación de fac en los trastornos de ansiedad, interesa
tores etiológicos, genéticos y ambienta cuánta es la magnitud de un efecto que
les que operan en períodos te mp ranos de puede atribuirse a la variación o cambio
la vida. de una o más variables independientes,
Recientes estudios en humanos esto es. el grado de asociación entre dos
demostraron que los factores de riesgo variables (Dubrovsky. 2003).
ambientales generadores de cuadros
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33
EUrrORIAL SCIENS
El procesam iento central del m iedo, el rol central

de la am ígdala, la codificación de su m em oria y el
modelo neurocognitivo de ansiedad y depresión
luis María Zieher
Resumen
El miedo es una e moción que afecta profundamente tanto la conducta com o la fisio
logía en diferentes especies. En humanos, la lectura de esta emoción genera diversos
tipos de respuestas que van desde el temor y la incertidumbre hasta las formas más
extrem as (terror) en un sentido de angu stia y ansiedad. El reconocim iento de que cada
vía o circuito al miedo también se involucra en respuestas no relacionadas con el
miedo a través de núcleos hipotalámicos (el hipotálamo es un centro integrador neuro
end ócrino metabólico), lo que ayudaría a entender los vínculos entre el miedo o su per
cepción alterada en el sentimiento, con otros sistemas homeostáticos.
Si bien la exposición al estrés tiene impacto considerable en el desarrollo de la
depresión existe considerable variabilidad en la susceptibilidad de los individuos a los
efectos adversos del mismo. El rasgo de personalidad de alta ansiedad es un factor de
vulnerabilidad importante para desarrollar depresión. Los sistemas neuromodulato-

rios que participan en el procesamiento de los eventos amenazantes producen rápidas
adaptaciones condu ctuales que pueden reconfigurar redes anatómicam ente definidas
en circuitos funcionales diferentes. Esto influencia la función cognitiva (percepción,
atención, aprendizaje y memoria). Se desarrolla un modelo neurocognitivo por el cual
los individuos que presentan altos rasgos de ansiedad son particularmente vulnera
bles a desarrollar depresión cuando se enfrentan con el estrés y la adversidad. Esto
genera una cascada neurocognitiva disfuncional al enfrentar al estrés sustentada en
parte, en alteraciones del eje HPA y pérdida de las interacciones sociales que permi
ten afrontar las situaciones adversas.
35
EDITORIAL SC1L\S
LM Seker • M 2oit«i Zubilett I I Traodo de Psicoiatnac olo^ y N etroóMctíL V olim n Yl. Tr istonas de Ansiedad; aspectos n e w o b io ló ^ mecart&mos epíQeflétcos y abordaje s lerapéutia B
Cuando la hiperactividad amigdalina se cronifica la corteza prefrontal es incapaz de

moderar al cerebro límbico y por ende es indispensable el uso de las herramientas
psicofarmacológicas junto con las terapias psicológicas de base cognitiva-conductual
y cognitivo-emocional.
El miedo es una emoción que afecta de una inminente (o pendiente) amenaza

profundamente tanto la conducta como Ithreat] a nuestra supervivencia. Se discute
la fisiología en diferentes especies. En - el sentimiento de miedo o pavor
humanos, la lectura de esta emoción (el - su fisiología subyacente en humanos
sentimiento, según Damasio) genera - y si los animales no humanos son

diversos tipos de respuestas que van capaces de experimentar el miedo y su
desde el temor y la incertidumbre hasta sentimiento (1).
las formas más extremas (terror) en un Las respuestas al miedo, sus redes
sentido de an gustia y ansiedad. neuronales que procesan los mecanis
Diversas vías procesan en animales el m os conductuales y fisiológicos estudia
miedo innato y el aprendido, todas con das en animales y sus homologías en
base en el rol central de la amígdala, humanos conforman una aproximación
aunque los ingresos a esta estructura promisoria para entender el "miedo",

so n diferentes en el caso del miedo inna que en neurociencias se asimila con la
to (vía olfatoria y vomeronasal, con res "respuesta al miedo"(3|. Aunque la rela
puesta de freezing] y en el miedo a pre ción entre los mecanismos fisiológicos y
dadores que involucra el septum lateral la sensación Ifeeling] al miedo o pavor
colinérgico y la amígdala medio basal en humanos es. mayormente, inconsis
posteromedial y lleva a estrategias de tente (1).
afrontamiento a am en aza s móviles. En los animales se diferencia:
La correlación de estos datos obtenidos - el miedo innato (estímulos intrínseca

de experimentación animal, con lo que mente amenazantes) y
ocurre en humanos es inconsistente, por - el miedo aprendido generado por
ahora, pero se presume que el miedo a estímulos neutros que han sido asocia
predadores con participación del núcleo dos con los innatos.
dorso medial del hipotálamo ventrome- Por ejemplo: los animales se protegen
dial (dm VMH) guarda relación con los a si mismos de los peligros asociados
ataques de pánico en humanos. con la presencia de predadores que evo
El miedo [fear], pavor, es un sen timien  can respuestas innatas de miedo. Sin

to que s e e xperimen ta ante la experiencia embargo, similares respuestas pueden
36
LM Zieher // El procesamKtiIo central del miedo, el rol central de la amígdata, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitívo de ansiedad y depresión
ser provocados por la exposición a claves de roedores tienen conexiones directas

o contextos asociados con el predador con el bulbo olfatorio que convergen en la
(condicionamiento al miedo). Los estímu amígdala medial (MEA) activando parti
los físicos dañinos como los shock s eléc cularmente la parte posteroventral
tricos en las patas o los ruidos intensos (pvMEA).
subyacen a las respuestas aprendidas al El órgano vomeronasal media conduc
miedo (1). tas defensivas al detectar homólogos
Se propusieron durante largo tiempo, proteicos de feromonas (Kairomonas)
teorías unificadoras para todos los tipos que pertenecen a las familias de las pro
de miedos, pero las respuestas al miedo teínas urinarias (Papes et al. 2010) por
son complejas e involucran a circuitos ejemplo cuando una rata huele a un gato
múltiples e independientes que procesan y su correlato neural (ansiedad) que es
distintos tipos de miedos en particular bloqueado por midazolam (Me Gregor.
- el miedo al dolor (o sufrir el dolor en 2004) (6. 7).
los humanos) Las lesiones de la amígdala medial
- el miedo a los predadores (MEA) reducen en ratas las respuestas de
- el miedo a los conespecíficos (anima miedo innatas a la presencia de gatos o
les de la misma especie o congéneres) su olor (ó).
agresivos. Otras áreas amigda linas (LA y pd BM A)
La am ígdala e s un conjunto de núcleos reciben inputs de áre as visu ale s y audito
(o regiones) heterogéneos (5): rias asociativas por lo que su activación
- división cortical integra la s clave s o trazas (cues) no olfa
• amígdala cortical torias al predador (7).
• amígdala basolateral (BLA) Los inputs vom ero na sal y olfatorios a la
• amígdala basomedial (BMA) MEA también tienen un rol en detección
• amígdala lateral (LA) de conespecíficos agresivo s en particular
- división estriatal la pdMEA. La proximidad de las áreas pv
• am ígdala medial (MEA) y pd de la MEA impidieron hasta hace
• amígdala central (CEA) poco diferenciar el diferente procesa
Las mayores conexiones de la amígd a miento de los predadores y conespecíficos.
la corren de la división cortical a la Los núcleos de la división cortical de la
estriatal que conforman la salida mayor amígdala guardan relación con las res
de la estructura amigdalina. puestas condicionadas o no condiciona
Diferentes estímulos amenazantes das al miedo aprendido o aprendizaje al
activan y dependen de partes diferentes miedo (en sentido general) en particular
de la amígdala la amígdala lateral que a su vez. conecta
- en roedores los estímulos olfatorios y directa o indirectamente (BLA) con el
vomeronasales que señalan la presencia núcleo amigdalino central (CEA). El
37
EDITORIAL SCIENS
IM 2eiKí • M ZofTia Zubilete // Tratado de NcotatniKOlogía y Nevoóenda. Voliinen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos newobiológtcos. n>ecaiisflio& eptgenétkos y abordajes lerípMikos
mapeo de las lesiones amigdalinas la a través del hipotálamo medial al PAG

muestra que el circuito del miedo al pre controlan diferentes clases y tipos de
dador y el miedo al dolor son se greg ado s respu estas al núcleo.
al nivel de los outputs amigdalinos Codificación de la memoria al miedo
IpvMEA y BMA para el predador y CEA requiere proyecciones de las áreas rele
para el dolor). vantes de la PAG vía tálamo a las áreas
Todos estos datos indican que la amíg asociativas corticales que procesan las
dala funciona como un tablero de conmu claves contextúales incluyendo
tación \switch boarcñ que recibe informa - COA (corteza cingulada anterior)
ción de los desafíos ambientales y sus - Corteza retroesplenial (RSP)
representaciones intrínsecas, y la canali - Corteza postrhinal (POR)
za a través de distintas vías con diferen En humanos, las proyecciones a la
tes outputs para predadores o dolor |y ínsula anterior derecha que se relaciona
para predadores conespecíficos agresi con el sentimiento \feeling] y su percep
vos) (2. 3. A l ción corporal \self feeling] (10).
Río abajo de la amígdala: El hipocampo y la amígdala lateral (LA)
1) Los núcleos amigdalinos centrales también juegan un rol crucial para la
ICEA) que procesan estímulos dolorosos me m oria de todos los tipos de m iedo (9).
inducen conductas defensivas vía susta n La recuperación \retrievai] de la
cia gris periacueductual (ventrolateral memoria al miedo en relación a los con
PAG) ifreezing] (9). textos o claves tanto de pre dadore s com o
2) Miedo a predadores: desde LA y de estímulos dolorosos involucra tam
parte posterior de la amígdala basome- bién el hipocamp o y LA. y recluta los m is
dial IpBMA), pv MEA y dm VMH (núcleo mos núcleos medial hipotalámico y PAG
ventromedial hipotalámico) y la vlPMD con 2 diferencias
Iparte ventrolateral del núcleo premami- - en el procesamiento del miedo innato,
lar) se conectan con la parte dorsolatera l los inputs vienen del sistema olfatorio
de la PAG todo en red con los núcleos accesorio.
anteriores del hipotálamo (AHN- dmVMH - en el procesamiento del miedo a pre
- vIPMD). dadores se involucra un circuito vía sep
3) Miedo a conespecíficos o congéneres tum lateral (colinérgico) y amígdala pos-
agresivos: desde pDMEA activa la dm teromedial basal am ígdala (pBMA).
PAG a través de un circuito hipotalámico De lo que se deduce que la memoria al
que influye MPN-vlMH-PMV que es un dolor es dominada por el freezing, mien
circuito hipotalámico medial que procesa tras que la memoria a predadores evalúa
respu estas a p redadores o su s olores. primero el riesgo como estrategia de
En conjunto, todos estos datos d em ue s afrontamiento a amenazas móviles.
tran que vías diferentes desde la amígda En humanos:
38
LM Zieber // El procesamíetito central del miedo, el rol central de la amigdaia, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansiedad y depresión
- El miedo se refiere como un estado en el sistema nervioso central (SNCI son

evocado por un riesgo inmediato. capac es de evaluar su s calidad e intensi
- La ansiedad al miedo se describe dad (procesamiento bottom-up, o de
como un sentimiento difuso de preocu abajo hacia arriba) para generar la res
pación. aprehensión y rumiación que se puesta top-down (de arriba hacia abajo)
asocia con una amenaza percibida pero tendiente a proteger o defender la inte
no existente que se vincu la con el contex gridad psicofísica del individuo (respuesta
to al miedo. alostática) y finalmente alcan zar o restau
- La ansiedad debería involucrar una rar nuevamente el equilibrio homeostático.
reactivación de circuitos de miedo innato. En ello intervienen mecanismos fásicos
- Una excesiva o inapropiada actividad (rápidos) que involucran la activación del
en estos circuitos llevaría a la ansiedad loc as c oeru leu s (LC). la amígdala y la
patológica. corteza prefrontal (PFCl y otros m ás len

La existencia de circuitos diferentes en tos (plásticos) de tipo neuroendócrino
animales que procesan miedo y ansiedad con participación del eje hipotálamo
vienen con "sabores" diferentes. pituitario adrenal (eje HPA).
Sabiendo qué circuito está preferente
mente afectado, ayudaría a diseñar la Modelo neurocognitivo de la depresión/ansiedad
estrategia farmaco lógica o psicoterapéu- Los individuos con altos rasgos de
tica "a medida" (7. 8. 9). ansiedad desarrollan una aumentada
La estimulación de dmVMH en huma reactividad amigdalina que influencia la
nos genera pánico, lo que sugiere que la actividad en el hipocampo y la PFC. A la
vía del miedo a predadores estaría invo inversa, la PFC ejerce una débil inhibición
lucrada en los ataques de pánico. El de la función amigdalina. Este perfil se
reconocimiento de que cada vía o circuito acompaña de un aumento fásico de la
al miedo también se involucra en res actividad del eje HPA y su consecuente
puestas (Vgr metabólicasl no relaciona incremento de los niveles de GC (fásicos)
da s en el miedo a través de núc leos hÍpo- que acrecientan aún más la activación
talámicos (el hipotálamo es un centro amigdalina (Figura 1).
integrador neuro endócrino metabólicol. Este patrón de interacciones entre el
lo que ayudaría a entender los vínculos cerebro y el sistema neuroendócrino se
entre el miedo o su percepción alterada acompaña, en las personas con altos
en el sentimiento, con otros sistemas ra sg os de ansiedad, por un patrón cogni-
homeostáticos (por ejemplo, alteración tivo de respuestas interrelacionadas
en el metabolismo energético en los donde se presta mayor atención a los
trastor nos del estado de ánimo). estímulos de tipo amenazante, se inter
La percepción de eventos externos pretan los estímu los am biguo s o neutros
am en azan tes se vincula con circuitos que como negativos y se incrementan las res 
39
EDITORIAL SCIENS
LMZleheí • M Zcnia Zubilete II Tratado de PsicotatniKOlo^ y NevociendíL Volunen VI. Tristoños de Ansiedad; aspectos newobioló ^ necartsmos epiyétkos y abor««es terapéuticos
puestas al miedo o temor. Todo ello se actividad amigdalina.

acompaña de déficits neuropsicológicos El bias (sesgo o prejuicio) atencional y
en la función ejecutiva, atención, memo las memorias negativas se traducen en
ria de trabajo y nuevos aprendizajes. A su un sesgo anímico congruente de “pensa 
vez. se incrementan las memorias nega mientos negativos", prestando atención
tivas. tanto las asociadas con miedo, selectiva hacia lo negativo y recordando
com o así también las memorias episódicas. sólo las memorias negativas. Este patrón
Cuando los individuos ansiosos son de dinámicas neurales lleva a una altera
expuestos a eventos vitales estresantes, da funcionalidad del eje HRA (con even
este perfil neurocognitivo vulnerable re s tual incremento en los niveles de gluco-
ponde con: sensibilización amigdalina. corticoides basales) como consecuencia
(hiperreactividad al miedo o temor), que de una cronificación de la hiperactividad
progresivamente se cronifica a hiperacti- amigdalina basal. Las funciones de la
vación aún bajo condiciones basales con RF C y el hipocam po so n por tanto afecta
mayor influencia (en los dos sentidos) so bre das. lo que lleva a una alteración cogniti
las funciones del hipocampo y de la RFC. va progresiva con déficits en:
cuya funcionalidad resulta disminuida. - atención
La RFC resulta inefectiva en su función - memoria de trabajo
de restringir o limitar la hiperreactividad - nuevos aprendizajes
amigdalina. sea por medios directos o - función ejecutiva
por in crem entar el efecto inhibitorio de la Tanto el sesgo de “ reverberación
RFC sobre la amígdala (objetivo de la psi negativa (rumiación) como los déficits
coterapia cognitiva conductual o terapia cognitivos vuelven al individuo ansioso
cognitiva emocional). Sin embargo, debe inefectivo para enfrentar los desafíos
notarse que la habilidad de personas cotidianos de la vida y se incrementa n los
an sio sa s no depresivas de limitar la acti sentimientos de:
vidad amigdalina a través de la RFC no - helplessness (desamparo, impotencia)
alcanza en individuos depresivos para - h op eles s n es s ( dese speran za, falta de
"enfriar" la actividad de una amígdala remedio)
hiperreactiva por lo que se deberán - worthlessness ( sentimiento de inutili
explorar otras alternativas en estas con dad. falta de autoestima, falta de mérito)
diciones. Todas ellas, características alteracio
Es fundamental entender que en estos nes de la depresión junto a las alteracio
casos la cronificación de la hiperactividad nes fisiológicas típicas como son los
amigdalina no puede ser revertida sola patrones alterados del:
mente con las terapias de base psicológi - apetito
ca. siendo necesaria la utilización de psi- - sueño
cofármacos que limitan directamente la - actividad sexual
40
LM Zieher I f El proc«sami«nlo untral del miedo, el rol central de la amígdata, la codificación de su memoria f e l modelo neurocognitivo de ansedad y depresión
- peso corporal riesgo, aún cuando los estímulos emo

Todas estas disfunciones llevan, en otro cionales se encuentran enmascarados y
nivel, a la pérdida de los refuerzos o ayu no sean accesibles al procesamiento
das del medio social y sus severas alte conciente.
raciones socio-psico-fisiológicas que son La depresión se asocia, además, con
el "código" de la depresión. déficits cognitivos. particularmente de la
A su vez. el patrón neurocognitivo m em oria de trabajo y disminuye la capa 
característico de los individuos con alta cidad de la corteza medial prefrontal
ansiedad determinan tanto el incremento para modular las salidas de la amígdala
como la reverberación de estos procesos en eventos relacionado s con ansiedad.
neurocognitivos que pavimentan el cam i Sin embargo, en humanos normales,
no que muda un "episodio" depresivo a una aumentada actividad amigdalina por
un trastorno depresivo mayor (MDDl. eventos, predice respuestas más rápidas
En apoyo de este modelo neurocogniti y ayuda a la detección de estímulos rele
vo. los estudios de neuroimágenes indi vantes por lo que no se puede asignar
can que los sistemas relacionados con significado patológico sólo a un aumento
motivación y stre ss que incluyen la am íg de actividad am igdalina. por lo que debe 
dala están patológicamente activados en rán buscarse otros índices o marcadores
la depresión mayor, y que este incre m en para optimizar la detección de aquellos
to se asocia con un juzgamiento automá individuos con rasgos de alta ansiedad
tico sesgado hacia la negatividad, un que puedan desarrollar este proceso
alterado procesamiento emocional, una neurocognitivo que dese mb oca en depre
mayor sensibilidad de la memoria hacia sión. antes que el mismo se vuelva irre
los eventos negativos que hacia los neu versible.
tros o positivos (siendo la activación Esto involucra un enfoque holístico con
amigdalina por la memoria correlaciona estudios combinados:
da con la severidad de la depresión), y por - genéticos
último, disfunción de la corteza prefron- - neuroendócrinos
tal y de los sistem as de neuro transm isión - neuropsicológicos
monoaminérgicos que modulan dichas Se deberá prestar particular atención a
respuestas. entender en estos pacientes de riesgo, el
Hay correlación positiva de los niveles rol de las memorias distorsionadas de
plasmáticos de cortisol con depresión, y los eventos adversos, el condicionamien
aquellos depresivos que portan alelos to al miedo y la dificultosa extinción de
cortos del gen para el transportador de las memorias de eventos traumáticos
serotonina muestran mayor incremento desarrollados por individuos con alta
de actividad amigdalina comparados con ansiedad expuestos a diferentes fuentes
los dep resivos que no tienen los alelos de de estrés.
EDITORIAL SCIENS
LM ZidMr • M ZoiTiaZuMete II Tratsé) de Pstobrraacologia y Nevooentía. VoUvnen VI. Trasionns 4e AnsMad: aspedos neurobMógicos, n tciris im tvg a é k o i y abot<tate$ terapéuticos
F IG U R A 1
Propuestas referentes a la clasificación de los tras cuando es la principal queja, su curso es

t o rn o s d e l á n i m o e n e l D S M V influenciado por muchos otros factores
Mu c ho s d e b a t e s s e ha n g e n e ra d o p o r entre los cua les el abu so de su stan cias y
los esfuerzos de revisar en el DSM la la a n s ie d a d s o n d o s d e l o s m á s i m p o r
conexión entre ansiedad y depresión. Si tantes. Tanto que la relación entre ansie
bien la ansiedad no está listada entre los dad y depresión es tan cercana que qui
sín to m as de la depre sión nnayor, la zás la depresión se podría sub su m ir en
mayoría de los casos de depresión son una s u p e rc a t e g o rí a de d e s e s p e ra n za
depresión ansiosa (Goldberg D.). hum ana, miedo (o temor) y ang ustia exis-
E n e l D S M V s e p ro p o n e u n a " d e c o n s  tencial (Fawcett J.). Los depresivos
trucción" de las enfermedades psiquiá an sio so s tienen mayor riesgo de suicidio
tricas y se reconoce que pocas de ellas y hay una diferencia de cinco veces en
existen en su forma pura y que la norma respuesta a los AD. con mucha mejor
es la comorbilidad y el entrecruzamiento respuesta de la depresión no - ansiosa.
de características. De ahí que se propone a la depresión
Quizás, la depresión es el mejor ejem mixta con ansiedad como categoría plena
plo de ello ya que puede coexistir con y no com o apéndice (D SM IV).

cualquier otra condición psiquiátrica y Esto crea cuestiones de categoría ya
42
LM Zieher I t El proc«sami«nto central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansedad y depresión
que los trastornos de ansiedad son un samientos acelerados y esqu em as salva

grupo separado que incluyen: jes). y la depre sión m ayo r puede coexistir
- trastorno de ansiedad gen eralizado con uno o dos síntomas maníacos, con
- íobias riesgo de aparición de un T B P com pleto o
- pánico que los AD gatillen un episodio maníaco
-TOC en los vulnerables.
- PTSD Esto llevó al grupo de trabajo a bajar un
poco la barrera para el diagnóstico bipolar
Los síntomas que definen estos dos Otra área de frontera difusa es con la
últimos son mucho más variados que los psicosis que involucra ideas delirantes y
asociados con ansiedad y depresión. alucinaciones. La separación entre
Mu ch os de los nuevos datos nos hablan enfermedad bipolar y esquizofrenia como
de una relación entre ansiedad y depre enfermedades distintas ha empezado a
sión; otros son discrepantes. caerse con estudios genéticos e ima-
Los estudios de familias y de genoma ge no log ícos y sem ejanzas b iológicas (en
completo muestran que ambos compar ondas cerebrales y movimientos ocula
ten los mismos genes. res. según Goldlberg). En el bipolar I. la
Imágenes neuroquímicas y respuestas forma más severa, la psicosis es fre
a drogas sugieren en cambio, importan cuente. Estudios genéticos han demos
tes diferencias, "e l cerebro an sioso no se trado que la vulnerabilidad a la psicosis
ve igual al depresivo" (A. Schatzberg). es un "común denominador en algunas
Estudios en gemelos muestran una familias tanto con esquizofrenia como
vulnerabilidad genética común subya con enfermedad bipolar, las que serían
cente. pero los factores ambientales los extremos de un continuum y con el
parecen determ inar si un gemelo se vuel trastorno esquizoafectivo en algún punto
ve ansioso o depresivo (A. Schatzberg). intermedio".
En otra área de fronteras del "reino Las revisiones propuestas no se sabe
sombrío de la depresión" resulta difícil, a donde terminarán. Regier considera que
veces, distinguirla de la enfermedad la ansiedad y depresión podrían combi
bipolar en que la depresión alterna con nar o converger en una sup ercategoría de
m anía (grandiosidad, hiperactividad. pe n "trasto rno s de internalización".
R e f e r e n c ia s b ib l iog r á f ic a s
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44
Oxitocina: regulación de la ansiedad y el estrés

Adriana Sánchez Toranzo, Federica Hansen
Resumen
Durante el embarazo y la lactancia se producen significativos cambios neuroendó-
crinos. psicológicos y conductuales en la respuesta al estrés y ansiedad que garanti
zan el sano desarrollo de la descendencia y previenen posibles trastornos en el esta
do de ánim o de la madre.
Las adaptaciones neuroendócrinas involucran la activación a nivel encefálico de los
sistemas oxitocina y prolactina que actúan atenuando la actividad del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal IHHA). reduciendo el nivel de cortisol, y como consecuencia la res

puesta simpática ante los estre sore s em ociona les y físicos. El resultado de estos ca m 
bios se manifiesta en una afectividad calma por parte de la madre durante el embara
zo y el desarrollo de conductas maternantes durante la lactancia.
En los humanos los antecedentes maternos de cuadros depresivos, la falta de con
tinencia familiar y social o la exposición a s uc e so s vitales estresan tes provocan final
mente una desregulación en los circuitos de la respuesta al estrés elevando su reac
tividad. Estos cambios traen aparejado el incremento a futuro de posible padecimien
to de trastornos del ánimo en la descendencia, como también la probabilidad de un

parto prematuro y depresión posparto en la madre.
Introducción ansied ad. D ic h as ad ap tac ion es gar an ti-

Durante el em barazo y la lactancia se zan el san o desarrollo de la desce nde n-
produce n en la m adre significativos cam - cia y el óptimo cuidado luego del parto,
bios neu roen dóc rinos. psico lóg icos y Dentro de los sistem as peptidérgicos, la
cond uctuales en la respue sta al estrés y oxitocina cum ple un rol indispensab le en
45
EDITORIAL SCIENS
LMSefeer • M Zotria Zubilete II Traed» de Psicobtnacología y Newocienda VoUmenVI. Trsstoraos de Ansiedad; aspedos ne wobioló ^ necartsnios epigoiéfcos y abordaies lerjpéuflms
promover el apego de la madre hacia la evita la probabilidad a futuro de padecer

cría IVieitez A. 20031. trastornos del ánimo, como también la
La oxitocina es una hormona y un neu- probabilidad de un parto prematuro y
ropéptido, sintetizada por células nervio depresión posparto en la madre.
sas neurosecretoras magnocelulares en
el núcleo supraóptico y el núcleo para- ¿Cuáles son los cambios fisiológicos?
ventricular del hipotálamo, de donde es Uno de los cambios fundamentales
transportada por su proteína transporta dentro de la etapa del embarazo (y que
dora. neurofisina, a lo largo de los axo ne s posteriormente se mantiene durante el
de las neuronas hipotalámicas hasta sus período de lactancia) es el que involucra
terminaciones en la porción posterior de al complejo de hormonas oxitocina-
la hipófisis (neurohipófisisl, donde se vasopesina.
almacena y desde donde es segregada al En todos los mamíferos este complejo
torrente sanguíneo. La oxitocina posee hormonal conforma un circuito neuroen-
efectos periféricos (hormonales) y cen dócrino que se ha ido conservando casi
trales en el cerebro Ineurotransmisorl. intacto desde tiempos ancestrales. Los
Los efectos están mediados por recepto cambios filogenéticos producidos a lo
res específicos de alta afinidad. La largo del tiempo marcan la evolución de
estructura de la oxitocina e s m uy sim ilar las especies y muestran las modificacio
a la de la vasopresina, también un nano- nes pertinentes en el comportamiento
péptido. cuya se cu en cia difiere de la de la según las características particulares de
oxitocina en sólo dos aminoácidos. Las cada una. lo que determina un patrón
adaptaciones neuroendócrinas durante específico en relación a las conductas de
el embarazo y la lactancia, involucran la apareamiento y sociabilización iGoodson
activación a nivel encefálico de los siste J. 2008: Heinrichs M etaL 2009).
mas oxitocina y prolactina que actúan La a sociac ión entre la reproducc ión y la
atenuando la actividad del eje hipotála- vinculación social, puede haber contri
mo-hipófisis-adrenal (HHAl y como con buido en un sentido, en el proceso evolu
secuencia la respuesta simpática ante tivo. a la selección de los sist em as neu ro-
los estresores emocionales y físicos. El químicos implicados en las conductas de
resultado de estos cambios se manifies apego (Carsten K. 2012).
ta en una afectividad calma por parte de A partir de diversos estímulos produci
la madre durante el embarazo y el de sarr o dos en el embarazo, partiendo del
llo de conductas maternantes durante la aumento estrogénico, por las modifica
lactancia. Se garantiza de este modo la ciones generadas desde la implantación
dism inución del riesgo del impacto lesivo del embrión y la conformación de la pla
por parte del cortisol en las célula s cere centa. como en la lactancia durante la
brales del feto y. como consecuencia se succión, las células miometriales uteri-
46
A Sánchez Toranzo, F Hansen U OxHodna; regulación de la ansiedad y el estrés
ñas y mioepiteliales del pezón generan tancia. Sin embargo, las neuronas oxitó-
un circuito, que se inicia en las proyec cicas fabrican otros péptidos, incluyendo
ciones ascendentes med ulares hacia los la hormona liberadora de corticotropina
núcleos del tronco cerebral (locus coeru- (CRH l y dinorfina que actúan localmente.
leusl por medio de las vías de tipo La s neu ronas m agnocelulares que fabri
noradrenérgicas. que abarca desde las can oxitocina están adya centes a las n eu
proyecciones del área preóptica del hipo- ronas magnocelulares que sintetizan
tálamo hacia las neuronas magnocelula- vasopresina y son similares en muchos
res de los núcleos supraóptico (SON) y aspectos. Cabe tener en cuenta que no
paraventricular (PVN) de la hipófisis pos sólo se presentan proyecciones hipotála-
terior que producen la liberación de oxi- mo-hipofisarias, sino también hacia dife
tocina. La m ism a interactúa con el eje hipo- rentes centros cerebrales como la amíg
tálamo-hipófisis-suprarrenal para atenuar dala media, núcleos de la base y septum
la respuesta al estrés (Carsten K. 2012). lateral. En esta s localizaciones los recep
Este circuito es notoriamente conser tores de oxitocina se distribuyen en can
vado a lo largo de la evolución en la s dife tidad y su estimu lación da una respuesta,
rentes especies de mamíferos con varia vía cerebro anterior, gene rand o modifica
ciones en la distribución de los recepto ciones conductuales destinadas a regu
res a oxitocina y vasopresina. La ubica lar cambios necesarios que promuevan
ción de los receptores es lo que se ha ido el apareamiento y cuidado de la descen
modificando amplia y rápidamente en las dencia. Estos circuitos contemplan más
diferentes especies lo que determina la aspectos que el parto y la lactancia, lo
variedad de com portamien tos caracte rís que los jerarquiza en garantizar la perpe 
ticos de cada una. A partir de una res tuidad de la especie.
puesta notoriamente plástica ante estí Durante el embarazo el aumento de los
mulos hormonales esteroides se pro receptores de oxitocina se produce pau
mueven patrones de comportamiento latinamente a fin de desencadenar los
acordes al estado psicológico y relacio mecanismos de parto y lactancia. Lo lla
nes sociales de cada especie animal. mativo es que el estímulo progresivo de
Este circuito de retroalimentación positi oxitocina no desencadena contracciones
vo permite que tanto las funciones de prematuras del útero con la permanente
contracción del útero grávido y canal de posibilidad de un parto pretérmino. En el
parto a sí como la lactancia se sostengan transcurso del embarazo se desarrollan
de una manera eficaz (Goodson J et al. mecanismos que inhiben la respuesta a
2008; Burnton P et al. 2008). la oxitocina hasta acercarse al término
La oxitocina y la vasopresina son hor del mismo. Los opioides endógenos
monas liberadas por la glándula pituita entran en juego para esta función. La
ria posterior en humanos y actúan a dis progesterona aumenta abruptamente
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EDITORIAL SCILVS
LMZieker • M Zorria Zubilete II Tratado dePsicotanracología y Nctfocimda VoUmenYl. Trssuraos de Ansiedad; aspedos ne wobioló ^ necartsnios epigefléfcos y abordajes lerjpéuflms
luego de la concepción y se mantiene en ductuales muy característicos en res

una meseta estable durante los períodos puesta a situaciones ambientales o fisio
tem prano s y m edios del embarazo, hasta lógicas que generan estrés y que se
hacer un pico de liberación y nuevamen mantienen durante el período de lacta
te una m eseta durante las últimas se m a ción. Se ha estudiado en animales el
nas para descender agudamente antes efecto de la oxitocina en la reducción de
del parto. L o s p aso s metabó licos de esta la susceptibilidad al estrés durante el
hormona generan en primer término amamantamiento, lo que favorece no
dihidroprogesterona y posteriormente sólo la eyección de leche sino también
alopregnalona, metabolito activo que el cuidado de la madre a la cría
estimula la producción de opioides en dó (Lippert T et al. 2003).
genos. encefalinas y dinorfinas. que se El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
coexpresan en las ne uro nas oxitócicas de también sufre modificaciones. En prime
los núcleos SON y PVN, y se coliberan ra instancia se observa un aumento de la
junto con la oxitocina en la hipófisis pos expresión y sensibilidad de la vasopresi-
terior regulando la liberación de oxitoci na principalmente en PVN que desenca
na. Paralelamente, aumenta la expresión den a el inc rem ento de la actividad d el eje
de la síntesis de receptores n y k en los HHA y como consecuencia se elevan los
cue rpos neuronales y terminaciones pre- niveles de cortisol. E s a qu í el principio de
sinápticas (Douglas A et al 1998; las modificaciones dado que el aumento
Kammerer M et al. 2002; Kofman 0. de los corticoesteroides produce la inhi
20021. Es de destacar que la administra bición por fe ed-back negativo de la libe
ción de horm on as gona dales en ratas vír ración de CRH y como consecuencia el
genes en cantidades semejantes a las eje se encuentra finalmente atenuado.
que se producen en un embarazo, gene En se gund a instancia se observa d own-
ra la misma reacción que puede revertir regulation de los receptores a CRH tanto
se con la administración de naloxona en hipófisis como en el núcleo central de
(antagonista opiáceo) (Douglas A et al. la amígdala, lo que explica, m ás allá de
1995; W igge r A. N eu m an n I. 20021. El s is  las conse cue nc ias sobre la producción de
tema cerebral de opioides fue el primer corticoesteroides. el impacto en la regula
sistema neuroquímico implicado en la ción de las em oc ion es (Litvin Y et al. 20 11 1.
regulación de las conductas de apego en En tercer lugar también hay una pérdi
animales. da de la entrada excitatoria del eje HHA
La segunda área de regulación de libe como consecuencia de la reducción del
ración de oxitocina involucra los meca tono adrenérgico en PVN por menor
nismos protectores al estrés durante la expresión de receptore s a ’A. dato eviden
preñez y la lactancia. Se observan en la te en ratas preñadas que contribuye a
embarazada, camb ios p sicológicos y con- experimentar la capacidad de respuesta
48
A Sánchez Toranzo, F Hansen I I OxHocina; regutaoón de ta an»edad y el estrés
atenuada manteniendo a la expresión de Los cambios psicológicos que se van

CRH a nivel hipotalámico en condiciones produciendo por la influencia de la oxito
de reposo, la cual permanece durante el cina serán la base de partida de lo que se
período de lactación (Toufexis D et al. observará a nivel conductual. La presen
1998: DouglasAetal. 2005). cia de este neuropéptido permite la inhi
Se le otorgan a la oxitocina propiedades bición de las conductas defensivas aso
ansiolíticas basadas en estudios realiza ciadas con el estrés, la ansiedad y el
dos en ratas en los que se ha observado tem or Esto fomentaría un acercamiento,
reducción de la presión arterial, reduc una adecuada interacción social y el
ción de corticosterona y aumento de los desarrollo de lazos sociales (Vieitez A.
niveles de insulina en sangre. Hay pocos 2004). Entonces, los procesos psicológi
estudios en seres humanos, a los que se cos variables se d arán sobre la modifica
asocia que las mujeres con trastornos de ción de tres pilares fundam entales como
pánico alivian sus síntomas durante la la inhibición de la evitación de la novedad,
lactancia, efecto que podría ser atribuido la supresión de la inhibición social y las
a un aume nto en la concentración de oxi modificaciones en las características
tocina durante este lapso de tiempo selectivas de la agresividad.
(Lippert T et al. 2003). La facilitación de la aproximación a la
novedad que presenta el ambiente parte
¿Cuáles son los cambios psicológicos? de una reducción del miedo, aumento de
Entre los múltiples cambios hormona la confianza y facilitación de la informa
les producidos en las diferentes etapas ción. que conlleva a mejorar procesos
del embarazo, la modificación en la libe empáticos. La empatia es la función que
ración de oxitocina varía según la etapa permite las relaciones sociales, al facili
condicionada en gran parte por la esti tar que se genere una respuesta em ocio
mulación estrogénica. Sus concentracio nal apropiada al contexto social, interpre
nes se modifican en el preparto y duran tando las em ocio nes e intenciones de los
te las primeras horas del puerperio, dis otros. Esta función se basa en la Teoría
minuyendo su tenor en el hiptálamo de la Mente que da cuenta de la impor
anterior y aumentándolo en área s extra- tancia que tiene la habilidad de los seres
hipotalámicas (septuml, estos relaciona humanos de entender y descifrar los
dos con la conducta maternante. Los estados mentales de sus semejantes, la
estrógenos aum entan el binding de oxito facilitación de la comunicación verbal y
cina en distintas zonas cerebrales, inclu no verbal y la consolidación de la memo
yendo la amígdala. Este mecanismo es ria social, función fundamental para la
indispensable para la formación del comunicación y la actividad social, base
cerebro en desarrollo del embrión de la cognición social (Kobayashi F et al.
(Vieitez A. 2004). 2010). Este conjunto de modificaciones
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EDITORIAL SCIENS
LM Setter • M Z ocria Zubilete / / Tratado de l^ ta tn ac ol ogí a y Neirocienda. VoUmen VI. Trastonws de Ansiedad; aspeaos neurobiológicos. necaiis flios epigenéfcos y abordajes (erapéutkos
psicológicas finalmente facilitan las con área socio-sexual. La búsqueda de pare

ductas basadas en la intuición (Ditzen et ja. las conductas de apareamiento, el
al. 2009;Neumann 1.2008). arraigo , el vínculo co n la cría, parto y lac
El neuropéptido oxitocina se destaca tancia. entre otras, son las m ás eviden
como factor neuroquímico que podría tes. La función conductual más impor
mediar las funciones de cognición social tante de la oxitocina es se r la horm on a de
al intensificar la habilidad individual de apego social, y está demostrado que su
inferir el estado mental de otro individuo. liberación aum enta al vivenciar situacio
Se lo propone como factor de reducción nes placenteras, siendo las caricias el
de la activación y la conectividad amigda- máximo estímulo físico que desencadena
lina frente a estímulos aversivos. Esta su liberació n (Vieitez A. 200A). En el cere
zona del cerebro participa en el procesa bro. la oxitocina tiene una acción prefe
miento de estímulo que produce rechazo, rentemente dirigida hacia el comporta
aversión o miedo. En personas normales, miento. relacionada con las conductas
la activación de la amígdala al ver una parentales. sexu ales, socia les y de ing es 
expresión de miedo o una esce na de peli ta (Vieitez A. 2004).
gro es atenuada por esta hormona Dentro de las ca racterísticas p articula
(Fernán dez-D uqu e D. 2008). res de los efectos sobre el comporta
La supresión de la inhibición social miento. esta hormona pasa a ser deter
determina la posibilidad de generar una minante para la regulación de la conduc
búsqueda asertiva de los individuos ade ta social en lo que respecta a la evitación
cuados para una finalidad determinada, y acercamiento. Se convierte, por lo tanto
este fenómeno se lo conoce como elec en el punto de partida en cuanto a la
ción del “soc io de preferencia" que dete r selección natural de la sociabilización en
minará la formación de vínculos sociales, las distintas especies (Goodson J. 2008;
la elección de la pareja y el cuidado de la Neumann I. 2008). De la misma manera,
descendencia (Di Simplicio et al. 2009; la presencia de polimorfismos genéticos
Ditzen B et al. 2009; N eu m an n I. 2008). La de los receptores tanto de oxitocina co mo
variabilidad funcional en las diferentes de vasopresina. sistemas íntimamente
especies finalmente apunta a facilitar las relacionados, darán impronta personal a
cond uctas que regulan la reproducción. características como la facilidad de cog
nición musical, altruismo, ansiedad
¿Cuáles son los cambios conductuales? social, agresividad, conductas alimenta
Alrededor de la década del 70 - '80 se rias. que se manifiestan bajo el espectro
descu bren la dim ensión de los efectos de de trastornos de la personalidad, de
la oxitocina en la regulación de la con ansiedad y autismo (Choleris E et al.
ducta de los mamíferos que involucra 2008; Heinrichs M. Domes G. 2008; Israel
principalmente el comportamiento en el et al. 2008). La correlación entre estos
50
A Sánchez Toranzo, F Hanseti H Oiitocina; regulsoón de (a ansiedad y el estrés
neuropéptidos y otros neuroregulado- Durante el embarazo la OT cumple un

res, como serotonina (5-HT). melatoni- rol fund am enta l en cuan to a la protección
na (Bakermans - Kranenburg M. Van contra el estrés y la ansiedad, provocan
Ijzendoorn M. 2008; Sabatier N et al. do el cuidado de la madre y el feto. Esta
2003), dopamina, corticoesteroides y neurohormona disminuye la actividad de
opioides cuya influencia sobre estructu la amígdala, independientemente de la
ras cerebrales (núcleo ac c u mb en s. cor situación externa. Al considerar que la
teza prefrontal, corteza piriforme, área activación am igdalina s e produce ante las
medial preóptica, tegmental ventral y situaciones de amenaza o miedo, la OT
amígdala) y su variabilidad individual, puede facilitar las interacciones sociales
genera en el sujeto las características relac ionad as a la posibilidad de atenua r la
propias en cuanto a las preferencias ansiedad que genera la novedad de un
(Jia R et al. 2008). acercamiento (Hurlemann R et al. 201G).
Estos hechos se confirman al realizar La facilitación de la lectura facial del
estudios en animales vírgenes compa otro individuo así hace presumir su esta
rando las variaciones con ductuales antes do mental y permite, entonces, clasificar
y después de la administración de oxito- asertivamente las emociones (Adolphs R.
cina, com o tam bién ante la posibilidad de 2GG2; Adolphs R. 2003; Di Simplicio M et
generar modificaciones en cuanto a la al. 2G09: Donaldson Z et al. 2008;
liberación p or medio de maniobras, com o Fernández-Duque D. 2GG8). y mejorar la
por ejemplo la estimulación vaginal en com unicación verbal y no verbal (contac
ovejas durante el parto (Broad K et al. to visual, comportamiento corporal posi
2006: Caldwell H. Young III W. 2006). o tivo) facilitando así el contacto con los
bien la m anipu lación a nivel de los rece p demás (Adolph R. 2002; Ditzen B et al.
tores por medio del uso de agonistas, 2GG9; Neumann I. 2008).
antagonistas o modelos de k n oc k -ou t En humanos está demostrado que las
génico (Bales K et al, 2007; Nishimori K experiencias de alteración en las co ndu c
et al. 2008; Veenema A. Neumann I. 2008). tas maternantes de la madre como, en
Los avances en la investigación de la caso extremo la separación temprana de
función de estos neuropéptidos en hu m a los padres aumenta el riesgo de la posi
nos muestran datos claros del posible bilidad de tener trastornos emocionales.
protagonismo en la conformación de la En las personas que padecieron esta
personalidad, la vinculación con los situación traumática se evidencia una
otros, como también la confianza, el alteración en la sensibilidad central a
altruismo, la capacidad empática. el esta hormona (Neumann I et al. 2005).
maternaje y la crianza, todas las conduc No obstante, se requiere mayor canti
tas reproductivas, la cooperación y el dad de estudios que confirmen el papel
comp ortamiento social. de la oxitocina en la mediación de los
EDITORIAL SCIENS
IM Seher • M Zwrtta ZubilMe // Traodo de Psicotamacología y Neirociencla. VoUmen VI. Trsttnws de Ansied^; aspedos newobiológicos. necaiisnio& epigefléikos y abordajes lerjpéutins
riesgos frente a la resistencia a la psico- capacidad de respuesta emocional se

patología después de las situaciones de encuentra reducida manteniendo un
adversidad social tennprana de un indivi estado de ánimo positivo y un aumento
duo (Meinlschmidt G. Heinn C. 20071. de la calma (Cárter C et al 2001;
Se estudian los efectos de la adminis Heinrichs M et al 2001; Glynn L et al
tración crónica de oxitocina intranasal 2004). La explicación de este fenómeno
dado que esta vía produce un efecto rápi es. en parte, debida a la reducción de la
do al utilizar la conexión directa entre el actividad de CRH y la activación de los
órgano vonneronasal con el septunn late sistemas de oxitocina y prolactina que se
ral. este a su vez con núcleos hipotalánni- producen ante factores relacionados con
cos e hipocannpo iBorn J et al. 2002; la succión (Heinrichs M et al 2001).
Buchheim A et al. 2009; Hurlennann R et Estudios realizados en animales, h em 
al. 2010; Donnes G. et al. 2010). bras vírgenes y machos, la infusión de
El efecto anti-estrés de la oxitocina oxitocina en el núcleo central de la am íg
durante el ennbarazo y lactancia, se evi dala y PVN demuestran que esta hormo
dencia ya que frente a estínnulos de na genera ansiolisis y la aparición de
estrés agudo hay una disminución en la conductas maternantes. situaciones
liberación de la hormona adenocortico- ambas que se correlacionan (Bosch O et
tropa lACTHl y cortisol. A partir de este al 2005; Do ug las A. R us se ll J. 1994; Insel
fenómeno surge la hipótesis de conside T. 1990: Mann P. Bridges R. 2002;
rar este recurso como posible línea de Neumann I et al 1994a.b; Pedersen C.
tratamiento en algunos desórdenes psi Pr an ge A. 1979; R ing R et al 2006; Torner
quiátricos. como los trastornos de ansie L et al 2004; Windle R et al 2004).
dad. la esquizofrenia y el autism o (H oge E Múltiples estudios en humanos confir
et al. 2008; Parker K et al. 2005; Meyer- man estos datos ante factores de estrés
Lundenberg A et al. 2011). fisiológico o psicológico (Nisell H et al
1985. Schulte H et al 1990; Altemus M et
¿Cuáles son los cambios que se producen en el emba al. 1995; Kammerer M et al. 2002). Se
razo ante el estrés? observa también que si se administra en
Duran te el estr és el rol del eje HP A está bolo intravenoso CRH la respuesta de la
bien definido en animales y humanos, hipófisis se atenúa en mujeres lactantes
como también las deleznables conse (Magiakou M et al 1996a).
cue ncias sob re la sobrevida n euron al que Sin embargo, durante el tiempo que
genera su activación de manera sosteni abarca desde el pre al posparto la situa
da y el mantenimiento de niveles eleva ción es diferente. En la última etapa del
do s de cortisol. E s llamativo obs ervar los embarazo la respuesta neurohipofisaria
cam bios de este eje durante el embarazo oxitósica ante ciertos estresores de tipo
y la lactancia, períodos en los cuales la fisiológico como la IL-B1. está completa
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A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Oiitocina; regulación de ta ansiedad y el estrés
mente abolida; ante otros, disminuida presentan niveles altos de CRH y un

como en la natación forzada; o inaltera aum ento en la expresión de A R N m de la
da. por ejemplo con CCK. generan do que vasopresina en PVN. Este neuropéptido
las infecciones sean el motivo más tiene una acción ansiogénica. contraria
común de parto prematuro (Goldenberg mente a lo que genera la oxitocina. En los
R. Culhane J. 2003; Brunton P. Russell J; humanos los antecedentes maternos de
20081 El estrés generado en esta etapa cuadros depresivos (los que indican una
produce a partir de vías no radrené rgicas predisposición genética) (Neu m ann I eta l
el estímulo sobre el útero y canal de 20051. la falta de continencia familiar y
parto activando el proceso (Meddle S et social o la exposición a sucesos vitales
al. 20001. En la medida que aumentan los estresantes provocan finalmente una
niveles hormonales de la placenta y los desregulación en los circuitos de la res
de CR H de manera gradual, asoc iado a la puesta al estrés que impacta sobre el eje
dism inución de la unión a proteínas plas  HHA elevando su reactividad (Bosch O et
máticas de esta hormona iMagiakou M et al 2007; O'Hara M y Swain A. 1996;
al 1996a, b| aumenta la actividad basal PedersenC. 1999).
del eje HHA durante el final de la gesta La atenuación de la respu esta al estrés
ción. E sto s cam bios explicarían la emoti a nivel del CRH se convierte en un meca
vidad alterada en las mujeres en período nismo de protección en el cerebro mater
cercano al parto, y se podría inferir no que hace frente a las diferentes alte
entonces, que la interrupción de estos raciones hormonales, entre ellas la de
sistemas puede ser un factor de riesgo los esteroides gonadales que se produ
importante en el futuro desarrollo de cen en el momento del parto. Los este
trastornos del estado de ánimo como la roides gonad ales regulan el eje HHA. por
depresión posparto. lo tanto también los niveles de CRH. Se
Las adaptaciones descriptas anterior sabe que altos niveles de CRH intervie
mente son fundamentales para el desa rro nen en la patogénesis de los trastornos
llo saludable de la descend encia m edian  depresivos y de ansiedad (Nemeroff C.
te la reducción de los niveles de gluco- 1996; Mitchell A. 1998; Arborelius L et al
corticoides circulantes [Altemus M et al 1999;W ong M y Licinio J. 2001 ;He inrich s
1995; McCormick C et al 1995; Vallee M S y Koob G. 2004). Por lo tanto los cam
et al. 1997; Weinstock M. 2001). Por el bios drásticos en los niveles de estos
contrario, hay datos certeros en estudios neuropéptidos alrededor del parto pue
con animales de las consecuencias que den contribuir, en las mujeres con ante
aparecen en las madres ante la exposi cedentes de depresión a la aparición de
ción a estímulos estresantes durante el una recaída durante la lactancia.
embarazo. Si los mecanismos adaptati- Con respecto a la prolactina también
vos sobre el eje no se producen, las crías hay variaciones, las mujeres en etapa de
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EDITORIAL SCIENS
LM2eter • M Zocria Zubilete // Traodo de NcoiatinKOlogía y Nevoóenda. Voliinen VI. TrtstonMs de Ansiedad; aspedos neurobiológtcos. necaiiSflKK epigenétcos y abordajes terjpéuikos
amamantamiento en las que se observa contemplan m ás aspe ctos que los involu
niveles bajos de ansiedad la concentra crados en la fisiología del parto y la lac
ción de prolactina es mayor que en las tancia. como ser además, la modulación
que presentan cu adros depresivos (Asher de las conductas destinadas al cuidado y
et al 1995: Abou-Saleh M et al 19981. crecimiento s alud able físico y psíquico de
Se puede concluir entonces que la pro la descendencia, lo que finalmente
tección de estímulos estresores de la garantiza la pe rpetuidad de la especie.
mujer embarazada y durante el primer Durante el embarazo y la lactancia se
año de lactancia es de vital importancia genera un efecto protector ante la res
para su bienestar y salud mental con el puesta al estrés a través de la regulación
consecuente desarrollo saludable de la atenuada del eje HHA a fin de evitar la
descendencia. Esta etapa es de mayor acción deletérea de los glucocorticoides
vulnerabilidad a la aparición de trastor sob re el desarro llo del cerebro de la cría,
nos del humor, siendo la depresión pos la posibilidad de desencadenar un parto
parto la más significativa. Estas patologí prematuro y evitar las alteraciones en el
a s pue den afectar el desarro llo del recién estado de ánimo de la madre durante el
nacido con consecuencias a lo largo de primer año de crianza.
su vida (O'Hara M y Swain A. 1996; Las adaptaciones incluyen la activación
LlewellynAetal. 1997; Pedersen C. 1999; en cerebro del sistem a de oxitocina y pro
M as to ra ko s G y llias 1. 2000). lactina que actú an a tenu ando la actividad
del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en
Conclusiones la respuesta emotiva ante un estímulo
Dadas las distintas funciones demos estresor Estos sistemas se asocian al
tradas de la oxitocina tanto en animales opioide y noradrenérgico que regulan
como en seres humanos se puede con inhibiendo y estimulando la liberación de
cluir que su permanencia en el sistema oxitocina de una manera variable según
orgánico a lo largo de la evolución bioló la etapa del embarazo. Co mo co nse cu en 
gica es indispensab le no sólo para el fun cia de estas adaptaciones se observan
cionamiento adecuado de un organismo cam bios anímicos en la madre relaciona
como entidad única cerrada, sino que dos con un efecto ansiolítico y cambios
además es la que comanda la regulación conductuales destinados a desarrollar
de las conductas sociales. las conductas de maternaje.
La relación entre la reproducción y la Estos fenómenos en los cambios sobre
vinculación social, contribuye en el pro la conducta soc ial dan lug ar a la hipótesis
ceso evolutivo a que se seleccionen los de considerar este recurso como posible
sistemas neuroquímicos implicados en línea de tratamiento en algunos desórde
las con ductas de apego. L os circuitos que nes psiquiátricos, como los trastornos de
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59
KDrrOKIAI. SCIKNS
Distimia y ansiedad
Resumen
La distimia es una patología altamente subdiagnosticada. Presenta diferentes endo-
fenotipos determinados por la presencia o no de ansiedad como síntoma capital en la
modalidad de afrontamiento. Los endofenotipos tiene diferentes bases neurobiológi-
cas. esto implica tratamientos farmacológicos distintos.
La distimia ansiosa se caracteriza por un perfil sintomático serotoninérgico/adre-
nérgico con predominio de ansiedad y aumento de la afectividad negativa.
Los pacientes utilizan frecuentemente la automedicación con ansiolíticos. consumo
de marihuana, opiáceos, alcohol y abuso de situaciones placenteras para aliviar los
síntomas con resultados efímeros. Todas las soluciones intentadas traen aparejadas
probables co mplicacione s posteriores.
El tratamiento psicoterapéutico y psicofarmacológico de este cuadro también tiene
sus particularidades. Por la característica crónica de la enfermedad es probable que
los pacientes tengan a su favor una vasta experiencia en psicoterapia que le haya ayu 
dado a sobrellevar la patología y realizar progresos personales, pero no a solucionar
el cuadro de fondo. El enfoque psicoterapéutico debe focalizar en objetivos diferentes
que apuntan a la comprensión y adherencia al tratamiento
El tratamiento psicofarmacológico de primera línea son los IRSS a largo plazo.
Debido al déficit diagnó stico es nece sario difundir los aspe cto s que involucran a este
cuadro, para un correcto diagnóstico a tiempo, e implementar estrategias exitosas.
Introducción están tan claramente interrelacionados

¿Qué es la distimia? que es m uy difícil sepa rar la enfermedad
"L as distimias están entre e sa s cond i- del estilo de vida."
dones psiquiátricas en las cuales el
rasg o o carácter y el estado Idepresiónl HS Akiskal
61
EDrrORIAL SCIENS
LM Seker • M ZonV a Zubileie // T raodo de PskoiatinKología y Netrocimc la. Voümen VI. Trs ton os de Ansie dad; aspedos newobioló^cos. nec aiisino s epigeflétkos y abordajes lerapéuiiaK
El diagnóstico de distimia no es de los cios de psiquiatría en mayor proporción

principales a tener en cuenta en la con que la población general [Jefferson JW.
sulta psiquiátrica o psicoterapéutica. lo 2008). La National Comorbidity Survey-
que explica la baja frecuencia con que se RepUcation INCS-Rl reportó una preva
la diagnostica. Los pacientes distímicos lencia de 21 a 12 m es e s de 1.5 % an ali

reciben el diagnóstico adecuado con zando 9282 casos.
m uc ho s añ os de padecinniento de los sín  Datos de otros lugares como
tomas y con tratamientos que no fueron Netheriands Mental Health Sun/ey and
del todo eficaces, con la obvia conse Incidence Síud y [NEM ESIS), consideran
cuencia del deterioro en la calidad de do 7.076 ca so s reportan un 2.3 % a 12
vida a medida que p asa n lo s años. Ante la m es es y 6.3 % la prevalencia de vida en
falta de un diagnóstico certero de esta pe rso nas con distimia.
patología es altamente probable que se Esto hizo posible que. al día de hoy.
desdibuje la posibilidad de encarar una exista una serie de síntomas definidos y
estrategia terapéutica eficaz. agrupados para hacer el diagnóstico
Es indudable que los síntomas que correcto. Según los criterios del DSM IV-
conforman el cuadro de distimia se pre TR vemos que se dividen en dos grupos,
sentan con regularidad en diferentes en primera instancia la presencia del
personas. No existen estadísticas claras estado de ánimo crónicamente depresivo
de la prevalencia de distimia en Argentina (tristeza) la mayor parte del día. la mayo
al día de hoy. En EE.UU. tres estudios ría de los días durante al menos 2 años.
reportan la prevalencia de la patología de El ánimo depresivo se combina, por lo
manera confiable (De Lima MS. Moncrieff menos, con dos síntomas más que pue
J. 2000: Jefferson JW. 2008). La den ser la pérdida o aumento de apetito,
Epidemiologycal Catchment Area Sun/ey insomnio o hipersomnia. falta de energía
aporta datos de una prevalencia de o fatiga, baja autoestima, dificultad para
de so rde n distímico de un 3.1 % dentro de con centrarse o tomar decisione s y/o se n 
una población estudiada de 18.572 casos timientos de desesperanza. Es condición
tomando los criterios diagnósticos del que la persona durante los 2 primeros
DSM-lll, observándose un mayor riesgo años no haya estado sin síntomas de los
en mujeres menores de 65 años, indivi nom brados m ás de 2 mese s seguidos.
duos solteros y jóvenes de bajos ingre Es relevante revisar adecuadamente
sos. Se halló asociación con trastorno los diagnósticos diferenciales como ser:
depresivo mayor, trastornos de pánico, Episodio depresivo mayor que se haya
trastorno bipolar y abuso de sustancias. presentado durante los 2 primeros años,
Otro dato interesante es que los pacien o crónico o en rem isión parcial. Trastorno
tes con criterio de distimia utilizan los bipolar, al no haber tenido nunca un epi
servicios de salud en general y los servi sodio maníaco, mixto o hipomaníaco;
62
A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Distiima r ansiedad
como tampoco reunir criterios para el N. et al. 1999; DSM-VI-TR. 2004: Savitz J.
diagnóstico de Trastorno clclotímico. No 20081 .
aparece exclusivamente en el transcurso
de un Trastorno psicótico crónico, ni es co n ¿Hay relación entre distimia y ansiedad?
secuen cia de Efectos fisiológicos directos de La interrelación dada entre genética e
una sustancia y/o enfermedad médica. influencia ambiental es lo que subyace
La consecuencia más desfavorable de en la etiología de esta patología, como en
este cuadro es que los síntomas deben tantas otras enferm edad es p siquiátricas.
causar un malestar clínicamente signifi En este caso a nivel cerebral, se mani
cativo o deterioro social, laboral o de fiesta con determinadas cogniciones y
otras áreas importantes de la actividad conductas desadaptativas. a las que lla
del individuo. P robablem ente e stos serán m am os "características endofenotípicas"
los m otivos de consulta de un tratamien (Serratti A. y cois. 1999; Niculescu AB MI.
to psicoterapéutico cuando los síntomas Akiskal HS. 2001; Gottesman II. Gould
son notorios en una medida significativa TD. 2003: Hasler G. y cois. 2004). Estas
ante la mirada de los otros, que los per determinarán también una clínica específi
ciben y aconsejan a la persona a realizar ca al evaluar la relación de respuesta a los
una consulta. fármacos utilizados durante el tratamiento
Es preciso especificar también si esta (Niculescu AB III. Akiskal HS. 2001).
patología es de origen temprano (inicio Si bien los pacientes diagnosticados
an tes de los 21 a ños ) o de orige n tardío (a con distimia reúnen los criterios m encio
los 21 años o con posterioridad), ya que nad os anteriormente, entre ellos se pue
este dato influye en el pronóstico. den observar diferencias en la modalidad
En la distimia prevalece un bajo um bra l de afrontamiento, es decir, en los cam
depresivo donde com and an la anhedonia. bios en el humor ante la necesidad de
la melancolía, la baja energía, la baja adaptación para modificar las condicio
autoestima y el pesimismo . Si bien tiene nes internas o externas; y en los frecuen
comorbilidad con trastorno por pánico, tes fracasos terapéuticos al tratamiento
fobia social y abuso de alcohol, la aso con IRSS. como también variaciones en
ciación más significativa es con depre la respuesta farmacológica de una
sión mayor. misma droga entre diferentes individuos.
Dentro de los antecedentes familiares Es característica en la distimia una
tienen gran relevancia los trastornos modalidad de afrontamiento maladapta-
afectivos incluido el trastorno bipolar. Un tiva que genera sentimientos negativos
30 % puede -espontáne ame nte o induci llevando a la deserción, fracaso o
da por fármacos- virar a hipomanía. aumento de la respuesta fisiológica al
sobre todo aquella que debuta de mane estrés. La diferencia en la modalidad de
ra temprana lAkiskal HS. 1997; Brunello afrontamiento. predomine o no la ansie
63
EDITORIAL SCIENS
LM Zleher • M Z«Tia Zubilete I I Tratado de f>sic0iatinK0l0^ y New» M(ü L Volanen VI. Trtsttno s de Ansiedid; aspectos ne w o b io ló ^ ntecartsmos epigeiéfcos y abordês w tqéác K
dad como síntoma capital, es la que da ¿Qué soluciones intentan los pacientes para estar mejor?
lugar a los dos endofenotipos de esta Ante el malesta r crónico de este cuadro
patología. Por un lado, la llamada disti- los pacientes utilizan distintos tipos de
mia ansiosa (con ansiedad) y por otro, la soluciones para aliviar los síntomas. Es
distimia anérgica (sin ansiedad). muy frecuente la automedicación con
(Niculescu AB III. Akiskal HS. 2001). ansiolíticos. El uso de benzodiacepinas.
en un principio para mejorar los trastor
¿Existe la distimia ansiosa como entidad? nos del sueño, frecuentemente es indica
La distimia ansiosa presenta caracte do por un profesional no idóneo en la
rísticas diferente al otro cuadro, la disti especialidad que responde al pedido del
mia anérgica. paciente, y quien considera que el "dor
Lo que define a esta categoría es la mir mal" es la causa de su malestar diur
ansiedad como síntoma capital acompa no. Si bien el paciente puede, en un prin
ñado de un conjunto de manifestaciones cipio mejorar la calidad del sueño, los
caracterizadas por inseguridad, bajo síntom as de ma lestar anímico y ansiedad
autoestima, hipersensibilidad al fracaso, durante el día no calman, que deriva en
trastornos del sueño predominando el la automedicación diurna con estas dro
insomnio tardío y tendencia a la impulsi gas. que generan tolerancia y dependen
vidad. Las personas con la presencia de cia. lo que le suma al cuadro distímico un
este endofenotipo comúnmente son mal problema nuevo, la adicción a benzodia
diagnosticadas como trastorno en el Eje cepinas (Lalive AL y cois. 2011; Oude
II de cluster B (Trastornos de la persona Voshaar RC. 2012).
lidad antisocial, na rcisista. trastorno his- Otra solución intentada es el consumo
triónico) caracterizado por su dramatis de marihuana, opiáceos y/o alcohol.
mo emocional: o de cluster C (Trastornos Estas sustancias son utilizadas para cal
de la personalidad evitativo. dependiente m ar la ansiedad, o bien afrontar situacio 
y obsesivo-compulsivo) por su patrón de nes consideradas posiblemente estre
síntomas con características introyecti- santes por el individuo, en las que por lo
vas. a diferencia del cluster b. semejan general implican exposición social. Estas
tes a los síntomas depresivos que pre condu ctas también se aso cian a variables
sentan los distímicos (DSM VI-TR- 2004). polimórficas del transportador de seroto-
Otros rasg os de la distimia an siosa que nina (Dixit AR. Crum RM. 2000;
pueden generar confusión diagnóstica Gottesman II. Gould TD. 2003; Murphy
son la presencia de amenazas suicidas o DL. 2004: Le-Niculescu H. 2008).
intentos con características dramáticas La búsqueda de situaciones placente
pero que generalmente no son letales, ras. con resultados efímeros y a corto
más frecuente en mujeres. plazo, como la comida y el sexo también
son frecuentes.
64
A Sánchez Toranzo. F Hansen I I D istinM y ansie <iad
El consumo de comida relacionado con dor de serotonina. cuya evidencia es

la reco mp ensa es regulada a través de la clara en la depresión mayor y el síndro
grelina. Esta horm ona orexígena aum en  me premenstrual (Praschak-Rieder N y
ta los niveles plasm áticos en condiciones cois. 2002; Murphy DL. y cois. 200¿t;
de estrés y trastornos del humor y Serratti A y cois, 12006; Suomi SJ. 2006;
recientemente se ha demostrado la Wang D. Sadée W. 2006).
correlación entre el aumento de ingesta Esta variable e s caracte rística del perfil
de gran cantidad de calorías en una sintomatológico del cuadro. El déficit
"comida reconfortante". Las evidencias serotonérgico / noradrenérgico traerá
demuestran que la grelina actúa como aparejado un aumento de "síntomas o
un factor crítico entre el control h om eo s- afectividad negativa", con predominio del
tático del apetito y la recompensa modu ánimo depresivo, mayor irritabilidad,
lando los aspectos hedónicos de la enojo, m iedo y ansied ad (Sthal SM . 2008).
ingesta de alimentos, por lo tanto, la ali Otra característica de la distimia an sio 
me ntación relacionada con el alivio de los sa es la respuesta del eje hipotálamo-
síntomas de la distimia podría ser la hipófisis-adrenal ante el estrés. En este
cau sa del desarrollo de la adicción a cier endofenotipo se observa una hiperfun-
tos alimentos y la base de la génesis de ción del eje aumentando considerable
obesidad en p ers on as con este trastorno. mente los niveles de cortisol libre, que
(Diz-Chaves Y. 2011; Schellekens H. et determina regresión dendrítica. inhibi
al. 2012). ción de la neu rogén esis y mayor sen sibi
La mayor predisposición a abusar de lidad a las noxas (Serratti A y cois. 2006).
actividades que puedan otorgar recom Esto genera -a nivel del hipocampo,
pen sa com o el juego o las com pra s fuera amígdala y corteza prefrontal- neuronas
de los límites saludables, es parte de las francamente menos resilientes. Esta
conductas de alivio (Niculescu AB III, modificaciones histológicas serán la
Akiskal HS. 2001). base para la generación de cambios
somáticos-psicológicos-conductuales
¿Cuáles son las bases neurobíológicas de la distimia que devienen en patologías como depre
ansiosa? sión. trastornos de ansiedad y envejeci
En la distimia. en general, los neuro- miento cerebral con deterioro cognitivo
moduladores que se encuentran involu precoz asociadas a la distimia de larga
crados son noradrenalina. serotonina y evolución (Feijo Mello A y cois. 2007).
dopamina. En la distimia ansiosa están
principalmente involucradas la regula ¿Cómo es el tratamiento y qué debemos tener en cuenta?
ción serotonérgica y noradrenérgica. Es Si se considera que la distimia de por sí
probable que en esto tengan algún rol las es una patología altamente sub diagn osti-
variaciones polimórficas del transporta cada; y a ésto sumamos que no se dife
65
EDITORIAI. SCIENS
LM Beber • M Zocria Zubilete // Traodo de Psicotatnacología y Nevodenda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspedos neurobiológicos. nMcaii$ino& ep iQewfcos y abordajes lerapéutiaK
rencien los endofenotipos posibles de la publicada y manuales diagnósticos,

enfermedad, la probabilidad de realizar darán la posibilidad de participación acti
el diagnóstico específico de distimia va del paciente, y el llegar a la conc lusió n
ansiosa e innplementar un tratanniento que no es un problema de personalidad,
adecuado y eficaz es bastante baja. Por lo sino que hay un gran aspecto que no
tanto, la probabilidad de padecer un epi depende de la voluntad individual, sino
sodio depresivo nnayor en edad adulta por que la mejoría requiere otro tipo de
deterioro neuronal y progresión de la esfuerzo que consiste en el compromiso
enfermedad se incrementa. Otros riesgos para sostener un tratamiento farmacoló
son el aum ento de la prevalencia de enfer gico por tiempo prolongado.
medad cerebrovascular. y en distimias de La educación psicofarmacológica
origen tem prano el incremento del riesgo desde las bases del mecanismo de
de desarrollo de adicciones (La rson S L. et acción de las drogas a utilizar, cómo y
al. 20011 Baune BT. et al. 2006). cuándo com ienzan a actuar, qué cambios
Otra importante consecuencia de esta va a ir experimentando en la medida que
situación son los gastos económicos se vaya logrando la mejoría, el perfil de
obvios e injustificados que se generan efectos adve rsos a corto, med iano y largo
tanto para el sistema de salud como para plazo, que genera un psicofármaco a
el paciente, como la deficiente calidad de nivel cerebral a lo largo del tiempo, etc.
vida por baja productividad social y laboral. La importancia de la psicoeducación de
este aspecto ayuda a trabajar con los
Tratamiento psicoterapéutico prejuicios sobre la medicación, que tie
Es probable que los pacientes distími- nen no sólo los pacientes sino también
co s tengan a su favor una vasta experien sus allegados. El entorno o red social
cia en psicoterap ias que le han ayudado a pueden tener una gran influencia en la
sobre llevar la patología y realizar pro gre evolución de la adherencia futura al tra
so s personales. tamiento; es aconsejable mantener una
El enfoque psicoterapéutico se debería entrevista con ellos con la finalidad de
entonces focalizar en objetivos diferentes. aclarar d udas y su m ar colaboración.
En primera instancia realizar psicoedu- La evaluación de la psicoterapia reali
cación sobre el trastorno distímico. su zada por el paciente durante su vida es
basamento neurofisiológico, a qué se otro aspecto a considerar. Suele obser
deben los sínto m as y cuál es la prevalen varse que los cambios del estado de
cia dentro de la población. Esto aporta ánimo que genera la medicación alcan
una alternativa de alivio y esperanza al cen para que. algunas personas que
consultante. La posibilidad de mostrar están o estuvieron en terapias prolonga
los criterios que se deben reunir para das quieran dejar o suspender transito
realizar el diagnóstico en la bibliografía riamente los tratamientos psicoterapéu-
66
A Sánchez Toranzo, F Hansen I I INstiima 1 3nsie<iad
ticos reevaluando las nuevas necesida teza. ansiedad, irritabilidad, miedo, deses
des. El espacio terapéutico entonces, peranza y hostilidad que es otro de los
debería variar sus objetivos abocándose objetivos del tratamiento. A largo plazo
a realizar evaluacione s de "lo alcanzad o" se busca mantener niveles óptimos de
hasta el monnento y "lo que faltaría" tra síntesis de factores neurotróficos cere
bajar desde esta nueva perspectiva. El brales. principalmente BDNF (factor
alivio de los síntonnas con los que el neurotrófico derivado del cerebro) para
paciente convivió de nnanera crónica es garantizar la inducción del crecimiento
un nnomento clave a tener en cuenta para neuronal. aum ent o de la liberación de los
abordar psicoterapéuticamente. Es neurotransmisores y participación en
común en este monnento de la evolución fenómenos plásticos como la remodela
que las personas se sientan paradójica ción sináptica. aumento de conexiones
mente. extrañas y des con certad as con el intraneuronales. diferenciación del creci
nuevo bienestar, de cierta manera miento neuronal y aprovechar el efecto
"extrañan el ser com o an tes " al que esta  protector ante sustancias neurotóxicas
ban acostumbrados. Las nuevas sensa que generan una notable diferencia en el
ciones generan cambios tan significati tiempo de sobrevida neuronal.
vos que es neces ario valorar las ventajas
y desventajas del cambio. Por último, ¿Cuáles son los tratamientos?
queda rediseñar la estrategia psicotera- Los antidepresivos recientemente
péutica a partir de los objetivos plantea incorporados como amiulprida y fárma
dos (Casabianca R. Hirsh H. 1992; cos que actúan sobre la neurotransmi-
Wa tzlawick P y cois. 1994). sión noradrenérgica. serotoninérgica y
dopaminérgica. muestran una indudable
Tratamiento psicofarmacológico eficacia en el tratamiento de esta patolo
El tratamiento farm acológico e s indica gía. obs erván dos e una mejoría en alrede
do en esta patología. También en este dor del 65 % de los ca so s (Brunello y
aspecto el profesional deberá plantearse cois. 1999; De Lima MS. Moncrieff J.
objetivos a cumplir. En primera instancia 2000: De Lima MS. Hotopf M. 2003).
norm alizar la regulación mon oam inérgi- Es de suponer entonces, que entre los
ca a través de drogas abocadas a cada dos endofenotipos las diferencias se
endofenotipo distímico en particular, en reflejan en tratamientos específicos,
caso de la distimia ansiosa elegir fárma cuestión que se contrapone con la idea
cos que tengan acción específica sobre generalizada de que el mejor tratamien
serotonérgica/noradrenérgica. La regu to para la distimia es el uso de IRSS y.
lación de estos neurotransmisores pro esto explica también, el mar gen de fraca
ducen la disminución de los "sentimien s o s totales o parciales de la farma cotera -
tos negativos" tratando de aliviar la tris pia en algunos pacientes.
67
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • M Zon ila Zubilete / / Traodo de PskoiatRiacología y Navoóencia. Volanen Yl. TrtsiDrws de AnsM ad; aspectos newobiológicos. mecaiisinos efigeiélico s y abordaies lerjpéu tiaK
¿Qué fármacos utilizar? con IRSS en comparación con otros

Para la distimia ansiosa los antidepre antidepresivos (duales) (Posternak MA.
sivos de primera línea sin duda son los Zimmerman M. 2011).
IRSS como fármacos de primera elección Actualmente Katz muestra, mediante
en un tratamiento a largo plazo un estudio retrospectivo en pacientes con
(Niculescu AB III, Akiskal H. 2001: distimia. una proporción relativamente
Sullivan MD y cois. 2003). Los estudios alta de casos (41.9 %) de taquifilaxia en
mue stran que el otro grupo indicado son tratamientos con resultados exitosos con
los antidepresivos tricíclicos con una efi IRSS durante la monoterapia (Katz G.
cacia semejante pero con m en os acepta 2 0 1 1 ).
bilidad por el perfil de efectos adversos.
(Von Wolff A y cois, 20121 sin embargo, se ¿Qué causas pueden generar falta de respuesta en el
los utiliza com o seg un da línea en caso de tratamiento con IRSS?
no obtener buena respuesta con IRSS. El tratamiento psicofarmacológico en
La comorbilidad de la distimia con el gran medida aporta a los pacientes una
uso de alcohol es otra problemática fre mejoría en los síntomas dentro de los
cuente y en estos casos también esta plazos esperados, aunque hay casos en
demostrada la utilidad del uso de ciertos que puede m ostra r falta parcial o total en
antidepresivos como tricíclicos o nefazo- la respuesta y deben considerarse otras
dona. pero actualmente se indican IRSS causas para implementar alternativas
como monodrogas en estos pacientes diferentes de soluciones en la terapéutica.
(Lima MS. Moncrieff J. 2000) De Lima MS. Los datos aportados por el estudios
Hotopf M. 2003) (lovieno N y cois. 2011). Sequence Treatment to Relieve Depresión
Es conveniente considerar dentro de (STAR*D) indican que aproximadamente
este endofenotipo. -y sobre todo cuando el 50 % de los pacientes tratados con
la patología es del tipo origen temprano antidepresivos responden al uso de la
(manifestación antes de los 21 años)-, primera línea de tratamiento y sólo el 30
que a altas dosis estos antidepresivos % con una rem isión total, como también
pueden producir un estado paradojal de hay una disminución significativa en la
aumento de ansiedad con semejanza a tasa de remisión después de dos intentos
cuadro de trastorno bipolar II. Con el fallidos, con un prom edio del 60 % de
tiempo, estos pacientes van desenmas remisión completa después de cuatro
carando el cuadro, en cuyo caso será intentos diferentes dentro del trata mien 
necesario el uso de estabilizantes del to iRush AJ y cois. 2006).
estado de ánimo (Niculescu AB III, Otra variable es la presencia y el perfil
Akiskal HS. 2001; Savitz J y cois. 2008). diverso de efectos adversos según el
Existen reportes de estudios retrospec individuo, siendo esta una de las prime
tivos de casos de taquÍfilaxÍa/tolerancÍa ras c au sas de no adherencia y fracaso de
68
A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Distiima f ansiedad
los tratamientos. Se estima una probabi antidepresivos (Nelson DR. 2009;Tsai HM

lidad de aparición de estos síntomas no y cois. 2010: Porcelli S y cois. 2011^:
de sea do s entre un 40 a 90 % por lo que la Johansson L. Ingelman-Sundberg M.
A m eri can CoU ag e of P h ysi cia n s reco 2011: Lee IS. Kim D. 2011).
mienda un cambio de fármaco (Gartlehner Otros polimorfismos con peso signifi
G y cois. 20081. cativo en la respuesta terapéutica con
En este aspecto se estima que múlti antidepresivos son los de la P-glicoprote-
ples variables genéticas explican alrede ína (P-gpl. que determinan el pasaje de
dor de un 50 % de las diferencias en ta los fármac os por la barrera hematoence-
respuesta farmacológica. Las investiga fálica con la consecuente respuesta al
cione s en farm acogenom ia se establecen tratamiento y perfil de efectos adversos.
en función de mejorar las intervenciones (Ufir M y cois. 2008: Horstmann S.
farmacológicas esperando, en algún Binder EB. 2009: Narasimhan S. Lohoff
momento, poder realizar una medicina FW. 2012).
personalizada que contemple los datos Las modificaciones genéticas que
genotípicos y fenotípicos que caracteri alcanzan a la farmacodinamia de los
zan los aspectos farmacocinéticas y far- antidepresivos se deben a variables poli
m aco diná m icos (Crisafulli C. y cois. 2011: mórficas de los genes que codifican el
Porcelli S y cois, 20121. transportador de serotonina (SLC6A¿ll
Dentro de los diferentes polimorfismos (Porcelli S y cois. 2012: Narasimfian S.
genéticos que impactan en la farmacoci- Lofioff FW. 20121. el transportador de
nética de los a ntidepresivo s utilizados en noradrenalina (SLC6A2I (Baffa A y cois.
la distimia los principales son a nivel de 2010: Narasimhan S. Lohoff FW. 2012) el
las isoenzimas del Citocromo P450. en de dopamina (SLC6A3). (Porcelli S y cois.
las isoformas CYP2D6. CYP1A2. CYP2C19 2011®: Lavretsky H y cois. 2008).
(Lee IS. Kim D. 2011; Narasimfian S. Las enzimas que metabolizan las
Lofioff FW. 2012: Sepúlveda JL. 20121. monoaminas también presentan varia
Estas familias de enzimas oxidativas bles. Las isoformas de la triptofano
metabolizan el 80 % de los fárm aco s uti hidroxilasa (TPHl. responsable de la
lizados en el tratamiento de la distimia sínte sis de 5-HT, fueron e studiad as con
(Lee IS. Kim D. 2011). Para este sistema inconsistentes resultados al día de hoy
se descubrieron 58 genes diferentes en (Horstmann S. Binder EB. 2009:
humanos con variables polimórficas que Narasimhan S. Lohoff FW. 20121.
afectan al determinar fenotipos metabo- El gen de la catecol-o-metiltransferasa
lizadores pobres, intermedios, exte nsos y (COMT). presenta variables alélicas sien
ultrarrápidos. El impacto clínico de estas do la rs¿tó80 la más estudiada. Un SNP
variables está dado por la s diferencias en en el codón 158 que sustituye Val por Met
los niveles plasmáticos de diferentes determina diferentes niveles de actividad
69
EDITORIAL SCILVS
LMaeker • M Zomia ZubileteU Traodo de Pscobiniacología y Newoctenoai Volmen VI. Trsstorws de Anáedal: aspea CS. epigeaéfcos y abortares lerjpéutias
9 0 manhiroi
de la enzima. El genotipo ValAâl de alta bles polimórficas funcionales de adreno-

actividad. Val/Met de actividad internnedia receptorespi. G (1165) C (alias rs1801253)
y Met/Met de baja actividad influyen en que mejoran el acople con la proteína Gs
diferentes respuestas de varios antide incrementando la acción de la adenil
presivos iLachaman HM y cois, 1996; ciclasa y pudiendo ser responsable de
Benedetti F y cois. 2010; Narasimhan S. una respuesta rápida al tratamiento con
Lohoff FW. 2012). Actualnnente, se siguen antidepresivos, aunque no se pudo con
investigando diferentes polimorfisnnos de firmar la relevancia de este gen en la res
nucleótidos únicos (SNPs) que puedan puesta al citalopram (Porcelli S. et al.
variar la respuesta antidepresiva (Houston 2011a).
JP yc o ls. 2011). En cuanto a a2a hay hallazgos en la
La monoannino-oxidasa-A (MAO-Al asociación entre el rs11195A19 y la res
también presenta variables polimórficas puesta al tratamiento con nortriptilina
de secuencias repetitivas (VNTRI relacio asociado a la ideación suicida (Perroud N
nadas con alta (MAO-A High) y baja y cois. 2009).
IMAO-A Lowl actividad enzimática (Sabol Estudios sobre receptores dopaminér-
S Z y cois. 1998; Porcelli S y cois. 2011a). gicos D2 demuestran variables en la res
aunque todavía los resultados de las puesta al tratamiento de la depresión y la
investigaciones son inconsistentes en inducción la presencia de síntomas
cuanto a la afectación de la respuesta extrapiramidales con IRSS (Narasimhan
antidepresiva. S. Lohoff FW. 2012).
(Porcelli S. et al, 2011^; Narasimhan S. La s variables genéticas es de los patro
Lohoff FW. 2012) Ya es sabido que la pre nes de señalización intracelular como la
sencia del polimorfismo del SNP rs6323 de diferentes polimorfismos funcionales
disminuye la actividad de la enzima con de la subunidad p3 de la proteína G
consecuencias en la terapéutica antide (rs5443) son investigados como posibles
presiva (Narasimhan and Lohoff. 2012). predoctores de buena respuesta a los
Los receptores 5-HT1A. HT2A. HT tratamientos (Keers R y cois. 2011;
3A/3B y HT-Ó (Shrestha S y cois. 2012) Narasimhan S. Lohoff FW. 2012).
tienen impacto en la funcionalidad, no Otros factores que influyen son los
sólo de la respuesta antidepresiva de los relacionados a la regulación en la res
fármacos, sino también en la presencia puesta al estrés del eje hipotálamo-hipó-
de intolerancia a los IRSS (Kato M. fisis-ad ren al y la variable respuesta de c-
Serretti A. 2010). en la gé ne sis de la pato AMP-de las proteínas del CREB (cAMP
logía y la producción de niveles óptimos response element-bindingl, la expresión
d e B D N F iBrain-derived neurotrophic de BDNF. el sistema glutamatérgico y la
factor! (Mcf'âhon FJ y cois. 2006). enzima convertidota de angiotensina
Recientemente se identificaron varia (ACE) que degrada varios neuropéptidos
70
A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Distimia y ansiedad
a nivel del SNC. Conclusiones

Las limitaciones que se presentan con La presencia de ansiedad como sínto
respecto al tema, a pesar de los avances ma dominante dentro del diagnóstico de
en los hallazgos farmacogenéticos. se trastorno distímico se presenta en uno de
refieren a la comprensión de los meca los dos endofenotipos de esta patología,
nismos patógenos de los síntomas conformando un cuadro específico deno
depresivos que caracterizan a la distimia minado distimia ansiosa.
y trastorno d epresivo mayor, las variables Como característica de este subtipo se
en la s re spu esta s al tratamiento y evolu encuentra una modalidad de afronta-
ción de la enfermedad. La práctica de la miento mal adaptativo cuyo perfil sinto
farmacogené tica en la actualidad es limi mático es el aumento de sentimientos
tada debido, todavía, a los resultados negativos, a saber, inseguridad, hiper-
inconsistentes en algunas áreas y la sensibilidad al fracaso, baja autoestima,
complejidad que implica el carácter mul- insomnio tardío y tendencia a la impulsi
tifactorial de la genética en los trast orn os vidad. Los pacientes que presentan este
psicopatológicos asociados con la depre endofenotipo. comúnmente, son mal
sión. El conocimiento definitivo del meca diagnosticados como individuos con tras
nismo de acción de los antidepresivos, la tornos de personalidad de cluster B o C.
amplia gama de factores no genéticos Consecuentemente, se implementan tra
que influyen en la farmacocinética de las tamientos inadecuados.
drogas como las variables ambientales, Frente a la cronicidad sintomatológica
hace difícil selecciona r ge ne s candidatos. las personas con este cuadro utilizan
Los mayores avances en los conoci estrategias para paliar su sufrimiento
mientos son los relativos a los polimor como la automedicación con ansiolíticos.
fismos del CYP450. sin embargo, todavía consumo de sustancias (marihuana,
no se tienen datos definitivos en cuanto opiáceos, alcohol) y/o alimentos, compli
al uso de la genotipificación consideran cando así su evolución.
do que a menudo el fenotipo no es bien Dentro de las bases neurobiológicas
definido con respecto al genotipo. están involucradas la regulación seroto-
Actualmente, se puede realizarla evalua nérgica y noradrenérgica. Se estima que
ción de las variantes polimórficas de múltiples variables genéticas explican
algunas isoformas del CYP¿i50 como alrededo r de un 50 % de las diferencias
C Y P2 D 6y CYP2 C19 las cuales, sobre todo en la respuesta farmacológica.
la primera, metabolizan un amplio Para el tratamiento psicofarmacológico
número de fármacos antidepresivos de la distimia ansiosa los antidepresivos
(Roche Inc. Molecular System) iWeizman de primera línea son los IRSS con indica
S y cois. 20121. ción a largo plazo. Es de fundamental
importancia tener presente que los dis
71
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • M Z w ria Zubil ete I I Tratado de Psicofannacolo^ y NetroóM cbi Vobinen VI. Tre tonos de Ansiedad; aspectos n e w o b io ló ^ necartsmos epig eaétcos y a b o rd i^ ivapeuDoK
tintos polimorfismos genéticos impactan la adherencia al tratamiento.

en la farmacocinética y farmacodinamia Dada la amplia variedad de síntomas
de los antidepresivos utilizados. L os prin que se presentan en este trastorno, las
cipales genes implicados son los referen diferencias genéticas implicadas tanto en
tes a las iso en zim as del Citocromo P450. la variedad de manifestaciones clínicas
la P-glicoproteína (P-gpl. genes que como en las distintas respuestas a los
codifican el tran sportado r de seroto nina y psicofármacos y el subdiagnóstico por la
de noradrenalina, de enzimas como la dificultad en diferenciarla de otros tras
triptofano hidroxilasa, la MAO y COMT, de tornos psiquiátricos, es imprescindible
adrenoreceptores p l y a 2a y subunidad desarrollar y difundir todos los aspectos
P3 de la proteína G. que involucra a este cuadro clínico, a los
Con respecto al tratamiento psicotera- fines de realizar un correcto diagnóstico
péutico es com ún que los pacientes distí- a tiempo e implementar estrategias
micos tengan una vasta experiencia en específicas tanto farmacológicas como
psicoterapias, por lo cual, el enfoque psicoterapéuticas que beneficien a las
terapéutico debería focalizarse en dife personas que padecen esta entidad.
rentes objetivos destinados a aumentar
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Oxitocina - Va sop resina : el futuro

en tratamientos
Resumen
Investigaciones recientes demostraron que la oxitocina y vasop resina son hor m ona s
que ejercen un papel esencial regulando el comportamiento social y afectivo. La oxi
tocina aumenta la empatia, facilita la conducta social, la confianza hacia otros, y
modifica la forma de procesam iento de las seña les sociales, su codificación e inter
pretación. para así lograr una adecuada relación con pares. La vasopresina interviene
en la respuesta al estrés.
Estudios que apoyan el posible uso terapéutico de estas neurohormonas revelan

datos alentadores al demostrar que mejoran la ansiedad social, que la oxitocina redu
ciría los síntomas psicóticos y disminuye déficit de la cognición social que no mejoran
con tratamien tos actuales.
Por razones farmacocinéticas la vía de administración terapéutica es intranasal. lo
cual aporta comodidad en su aplicación.
Los trastornos psiquiátricos que se están investigando para evaluar el potencial
beneficio del uso de estos neuropé ptidos son esquizofrenia, trasto rno s del espectro
autista. trastornos de ansiedad y estrés, y trastorno borderüne de la personalidad, si

bien todavía queda establecer alcance, tiempo en los tratamientos propuestos y si
estos neuropéptidos se implementarían como monodrogas o en planes de potencia
ción de los psicofármacos usados en la actualidad.
"So m os , por naturaleza, una especie convierte en una fuente de ansiedad en

con alta afiliación y necesidad de contac- lug ar de una fuente de consuelo, hem os
to social. Cu and o la experiencia socia l se perdido algo fundamental"

InselTR. 2002
FX)ITORlAI. SCIENS
IM I tit x • M Z ofTia Zubilete I I Traodo de PsicobtniKOlogía y Newocimda. VoUnten VI. Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobiológtcos. necaiisRios epigenéikos y abordajes terapéuticos
Introducción to en las patologías caracterizadas por

Es sabido desde hace unas décadas déficit de inserción social.
que los neuropéptidos oxitocina (OXTl y
vasopresina (AVP) intervienen en la regu ¿Cuáles son los avances en investigación en humanos?
lación de diferentes aspectos relaciona Dentro de la investigación en humanos
dos con la regulación de conductas de acerca de la acción de los neuro péptido s
inserción social y cuidado de la descen OXT y AVP se establecieron líneas con
dencia. cretas para d eterm inar correlación entre
Las funciones de reconocimiento, los niveles periféricos de esta s hor m on as
afrontamiento y las conductas de explo y los marcadores conductuales.
ración social, destinadas a poder esta Las investigaciones sobre OXT y AVP
blecer vínculos con otros individuos, se relacionadas con el comportamiento
encuentran respaldadas por sentimien humano se dividen en diferentes áreas
tos como el miedo, la ansiedad y la agre que involucran los procesos cognitivos
sividad. que en la medida que se logran básicos, la relación con el estrés social,
regular fiomeostáticamente. permiten al el impacto sobre el reconocimiento e
individuo establecer relaciones que intuición emocional, la memoria acerca
garantizan su supervivencia y la de su de la información social y las con sec ue n
descendencia. cias en la interacción de los individuos
Dentro del espectro de los trastornos con otros (Meyer-Lindenberg A. y cois.
psíquicos se observan algunos con un
importante co m pro m iso en la posibilidad
20111
.
de establecer vínculos sociales como es ¿Se puede establecer una correlación entre niveles
el caso de los trastornos del espectro plasmáticos de OXT y AVP y conducta?
autista. la esquizofrenia, los trastornos de Existe controversia en hacer una rela
ansiedad y trastorno s de la personalidad. ción directa entre niveles periféricos de
Los resultados de los estudios, en ani nerurohormonas y niveles centrales que
m ales y también en hu m ano s que se han puedan reflejar el impacto sobre la con
realizado a la actualidad, confirman que ducta a estudiar.
la OXT aumenta la motivación para parti La OXT se caracteriza por tener una
cipar en interacciones sociales, mediante farmacocinética con e sca sa biodisponibi-
la mejoría en la decodiíicación de las lidad cuando se la administra vía oral
señ ale s em ocion ales y la prom oción de la dado que es metabolizada por la quimio-
voluntad de asumir riesgos en términos tripsina en el tubo digestivo; la adminis
de conductas de cooperación y de con tración intramuscular muestra entre los
fianza. A partir de estas evidencias se 3 y 5 minutos efectos en la contracción
propone el uso de estos neuropéptidos uterina por el término aproximado de 1
com o u na innovadora línea de tratamien hora, la acción intravenosa para este fin
78
A Sánchez Toranzo. F Hansen I I Oxitocina - Vssopresina: el futuro en tratamientos
es instantánea; la administración intra- tados obtenidos en investigación con

nasal (i.ni produce la contracción alveolar animales.
mamaria a los pocos minutos y la dura Durante el em barazo los niveles de OXT
ción del efecto se prolonga por 20 minu aumentan progresivamente y se obser
tos. Su distribución es generalizada en van cambios relacionados con una res
los fluidos extracelulares, y cantidades puesta emocional reducida reflejada dis
mínimas alcanzan al feto; la vida media m inución de la ansiedad, aum ento de la
es ente 1-6 horas. El metabolismo es confianza, estado de ánimo positivo y
hepático, la enzima oxitosinasa de origen reducción marcada de la respuesta al
placentario (que aumenta durante las estrés que relacionada con la hipoactivi-
semanas del embarazo) controla la can dad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
tidad de OXT en el útero. La eliminación (HHAl. que fisiológicamente sirve para
es renal (Parker K. Schimmer B. 20071. protección del desarrollo de la descen
La administración i.n de estos neuro- dencia al reducir la acción del cortisol
péptidos permite un ingreso directo al (Cárter CS y cois. 2001; Heinrichs M y
sistema nervioso central (SNC). evita la cois. 2001; Glynn LM y cois. 200¿^).
barrera hematoencefálica (BHE) y ejerce Esta hormona esta relacionada con la
acción sobre los núcleos de la base, la patog éne sis de trastorn os depresivos y
amígdala y el séptum lateral (Dhuria SV.y de ansiedad, y en consecuencia la activi
cois. 2010; Zhu J. y cois. 2012). dad reducida del eje HHA representa un
Los estudios farmacocinéticos en mecanismo de protección tanto para la
hu m ano s intentan esclarecer la correla cría como para la madre lo que evita el
ción directa entre los niveles plasmáticos desarrollo de trastornos afectivos como
y en SN C de estos neuropéptidos. pero es la depresión post parto en mujeres vul
éticamente controvertido y peligroso en nerables (Cárter CS y cois. 2001;
seres humanos el dosaje de los valores Mastorakos G e llias I. 2000).
en líquido cefalorraquídeo, por lo cual, Varios estudios muestran evidencias
hasta el momento se administran dosis sobre los camb ios en el comportamiento
i.n de OXT y AVP . con la medición poste correlacionados con los niveles plasmáti
rior de las variaciones de las m ism as en cos de los neutopéptidos. Los niveles
las concentraciones plasmáticas (Born J. aum entad os de OXT se correlacionan con
y cois. 20021. des arro llo de confianza y aum ento de
contacto físico positivo ante momentos
¿Cuáles son las acciones investigadas de los neuro- de discordancia en la pareja (Zak PJ y
péptidos en las personas? co is 2005; Ditzen B y cois. 2009). com o
La evidencia experimental acumulada también reducción de la respuesta al
hasta la actualidad en seres hu m ano s se estrés y disminución de la ansiedad en
relaciona en gran medida con los resul personas no embarazadas a las que se
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EDITORIAI. SCIENS
LM Sefeer • M Zon ta Zubil ete // Traed» de Psk ob tnttco lo^ y Ntw oóm cla Volanen VI. Trstofios de A ns M ^; aspectos n e w o b io ló ^ necartsmos eptgeaélkos y abordajes ler^éuticos
les administró OXT i.nlCaldwell H y Young la calma, lo que genera una acción pro
III W. 2006). tectora ante el estrés y deriva en una
Se encontraro n niveles bajos de OXT en actitud positiva ante la interacción con
personas con ansiedad, esquizofrenia, pares, generando un efecto de acomoda
depresión y trastornos del espectro ción o bufferíng social (Heinrichs M y
autista (Green LA y cois. 2001; Goldnnan cois. 2003). Este aspecto también influye en
M y cois. 2008: Kéri S y cois. 2009). facilitar las conductas destinadas a la forma
Los estudios sobre los procesos cogniti- ción de parejas y apareamiento (Young LJ.
vos básicos muestran un impacto princi Wang Z. 2004; Ditzen B y cois. 2009).
palmente sobre la memoria y la atención Hipotéticam ente el uso de OXT i.n en
ante el uso de neuropéptidos exógenos. personas con historia de separación
En este aspecto toma relevancia la AVP. parental temprana (rasgo que implicaría
La administración de AVP mejora la s fun altos niveles de cortisol) provocaría una
ciones cognitivas en personas sanas de reducción del mismo, lo que ayudaría a
diferentes edades en cuanto a los proce disminuir el riesgo aumentado en esta
so s de aprendizaje y memoria; estas fun población a padecer trastornos emocio
cio nes so n funda me ntales para la fijación nales a lo largo de la vida (Meinlschmidt
de memorias necesarias para las con G y Heim C. 2007).
ductas adaptativas que permitan la Otro aspecto estudiado en humanos es
supervivencia, como por ejemplo la el reconocimiento e intuición emocional
memoria aprendida de situaciones de que permite la decodificación de gestos,
riesgo a evitar o conductas favorables expresiones faciales y empatia emociona l
para superar adversidades (Beckwith BE entre personas. Los resultados de estu
y cois. 1983; Feh m-Wolfsdorf G y cois. dios en humanos indican que estos
1984; Jennings JR y cois. 1986; Born J y aspectos mejoran notablemente luego de
cois. 1986-1988: He inrichs M y cois. 2004). la administración de OXT i.n. Disminuye
Referente a la adaptación en respuesta la reacción de adversidad ante el enojo y
a situaciones de estrés social reflejada miedo del otro, y en consecuencia mejo
en modificaciones conductuales y psico ra el modo de afrontamiento ante estí
lógicas existen variables que indican que m ulos dificultosos aumentando la se ns a
la OXT provoca un efecto ansiolítico y ción subjetiva de seguridad en el indivi
regula positivamente la respuesta al duo (Baron-Cohen S. 2001; Domes G y
estrés. Los estudios realizados en huma cois. 2007; Buchheim A y cois. 2009;
nos confirman los datos que previamente Bartz JA y cois. 2010; Fischer-ShoftyM y
se obtuvieron con modelos de estrés cois. 2010; Hurlemann R y cois. 2010).
social en animales. Dichas variables La adquisición de la memoria social
muestran que al administrar OXT dismi también es influida por la acción de los
nuyen los niveles de ansiedad y aumenta neuropéptidos. Estudios con OXT i.n
80
A Sánchez Toranzo. F Hansen I I Oxitocina - Vs sc^ ean a: e l futuro en tratamientos
muestran mejoría en la adquisición y La OXT produce una predisposición al

retención de memoria con contenido cooperativismo cuando existe informa
social que facilita procesos específicos, ción social previa, incrementándose la
como la memoria semántica que permite generosidad. Con respecto a la interac
la incorporación de datos de entendi ción negativa con los pares se reportan
miento de la realidad más allá de la increme ntos en los sentim ientos de envi
experiencia. En el reconocimiento de dia y cierto regodeo en el juego social.
caras también la OXT facilita la decodifi Ante situaciones de adversidad no amor
cación gestual con una predisposición a tigua el rechazo social, pero evita el ais
reconocer caras con rasgos de felicidad lamiento y predispone a rean udar futuras
en comparación con expresiones de tris interacciones [Alvarez GAy cois. 2G1G). Es
teza. enojo o neutralidad que se asocia a sabido que estimula las conductas de
la sensación de familiaridad iRimmele U acercamiento hacia la descendencia
y cois. 2009). Otro aspecto en cuanto a la estableciendo buenas respuesta en el
información social es la facilitación que contexto de la crianza de los hijos iNaber
gen era la OXT en la posibilidad de evocar F y cois. 20101.
los recuerdos de atención y cercanía Para la observación de las mod ificacio
materna durante la crianza iBartz JA y nes luego de la administración de AVP i.n
cois. 20101. en hum ano s sólo se realizaron un peque
La AVP colabora en incrementar la ño número de estudios. Los hallazgos
sensación de familiaridad con caras e indican que la AVP presenta efectos
imágenes positivas, más que negativas o sem ejantes a la OXT en cuanto al recono 
neutras y en los varones aumenta el cimiento de las emociones y consolida
reconocimiento de imágenes de señales ción de la memoria social, con una mayor
se xu ales (Guastella AJ y cois. 201 0 - 2011 1. respuesta emocional negativa ante cues
En cuanto a la interacción social la tiones sociales ambiguas y una disminu
administración de OXT i.n ayuda princi ción de la percepción de am istad en varo 
palmente a mejorar la evitación de la nes pero no en mujeres (Thompson RR y
novedad y proximidad ampliando la posi cois. 2GG6: Guastella AJ y cois. 2010).
bilidad de aum entar las relacione s so cia Hasta el mom ento los pocos e studios lle
les. Otro efecto es provocar mayor con vados a cabo sugieren que en varios
fianza y predisposición a asumir riesgos aspectos la AVP presenta un perfil de
de tipo social (no riesgos en general). accion es opu esto s a los de la OXT ante un
Este aspecto puede ser peligroso ya que contexto de adversidad social, siendo el
los estudios demue stran que esta carac más notorio el efecto ansiogénico de este
terística se mantiene aunque la persona neuropéptido (Thompson RR y cois.
haya sido traicionada (Kosfeld M y cois. 2GG6I.
2005: Mik olajc zak M y cois. 201 Gl.
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • M Z w ria Zubilete // Traodo de Psicotatnacología y Neirociencia. Volimen VI. Trs tonw s de A nsie d^; aspectos neurobiológtcos. necaiismo& epigenéfcos y abordajes ierj|>éutkos
¿Qué tratamientos podrían implementarse ? y la ansiedad ab riendo una línea de ab or

Lo s e stud ios p reclínicos utilizando OXT daje novedosa a las p ropu estas actuales.
y AVP administradas por vía i.n en La sínte sis de antagon istas de recepto
pacientes con diversos trastornos men res V ía como J N J -17308616 confirma, no
tales muestran resultados alentadores. solamente una alta afinidad por el recep
Las propuestas se abocan a dos áreas tor en hum ano s com parado con la que se
en general, por un lado la administración encuentra en animales, sino un potencial
de OXT en trastornos que presentan dis efecto ansiolítico tanto en ambos. SÍ bien
función social, para lo cual se diagr am a no queda del todo esclarecida la acción
ron estudios en pacientes que presenta del agonismo sobre este receptor en la
ban trastornos del espectro autista. presencia de desórdenes afectivos rela
desorden de ansiedad social, trastorno cionad os con la ansiedad, se abre la po si
borderline de la personalidad y esquizo bilidad de una nueva línea de fármacos
frenia. El otro foco se destina al uso de ansio líticos (Bleickardt C y cois. 2009).
antagonistas de AVP como posibles dro Otra alternativa es usando antagonis
gas para el tratamiento de la ansiedad y tas del receptor V I b. Lo s e nsay os en ani
patologías que presentan este síntoma males muestran una perspectiva prome
de manera significativa. tedora para el tratamiento de sintomato-
La propuesta de uso de estos neuro- logía depresiva al regular el eje HHA
péptidos por vía nasal se debe no sólo a acorde a la hipótesis de hiperactivación
la facilidad en la administración y su del m ismo como uno de los mayores fac
rápido acceso a SNC , sino también a con  tores fisiopatológicos de esta enferme
side rar que debido a que sólo una peque  dad (Schóle C y cois. 2009).
ña fracción de estas fiormonas atraviesa Se considera la posibilidad también del
BHE luego de la infusión intravenosa y uso de moléculas como SSD-U9415.
por la acción horm on al que ejercen sobre anta gon istas VI b. para los trastorn os que
otros órganos, como por ejemplo útero, se caracterizan por la presencia de vio
la cuantía de efectos ad ve rso s sería lencia interpersonal como es el caso del
sup erior a los beneficios busca do s (Kang trastorno antisocial de la personalidad
YSyParkJH.20001. (Hodgson RA y cois. 2007; Decaux G y
cois 20001.
Uso de antagonistas AVP
Dadas las acciones reguladores de la Uso de OXT
AV P sobre el eje HH A (incrementa la libe Los estudios con OXT administrada por
ración de CRHl se plantea la posibilidad vía i.n han mostrado resultados intere
de uso de este péptido como posible foco santes en cuanto a la posibilidad de
para el tratamiento farmacológico de los incorporar esta h ormo na en disfunciones
desó rdenes de relacionados con el estrés psiquiátricas que involucren la proble
82
A Sánchez Toratizo. F Hansen I I Oxitocins - Vasopresina: e l futuro en tratamientos
mática de sociabilización del paciente mente con la terapéutica con OXT.

com o los tra storno s del espectro autista, (Hollander E y cois. 2003; Oreen JJ y
desórdenes de ansiedad social, trastor Hollander E. 2010).
nos de personalidad y esquizofrenia. También se estimó el impacto del uso
de OXT relacionado con la posibilidad de
Trastornos del espectro autista mejorar la adaptación social para lo que
Los ensayos en humanos realizados se requiere competencias cognitivas y
hasta la actualidad apuntan a la mejoría emocionales que se encuentran muy
de áreas relacionadas con el habla y comprometidas en los pacientes con
comunicación, comportamientos com autismo y Asp erge r que presentan imp o
pulsivos y deterioro social de estos sibilidad de entender los cód igos so ciales
pacientes. La propuesta es la implemen- y participar en situaciones de intercam
tación de tratamientos tempranos con la bio con los d em ás a pe sar de tener todas
finalidad de proporcionar al niño un fun sus funciones intelectuales conservadas.
cionamiento social lo más adecuado La administración de OXT antes del con
posible durante su desarrollo. tacto social mostró mejoría en las con
Múltiples estudios dieron e spera nzas al ductas de cooperación y la posibilidad de
co m pro bar la utilización de la OXT por confiar (Andari E y cois. 2010).
vía i.n y se propone como una alternativa
para la mejoría del deterioro social. Trastorno s de ansiedad social y relacionados
(Modi MEyYoung LJ. 2012). con estrés

A partir de dificultad en el reconoci La posibilidad del uso terapéutico de la
miento emocional de las personas con OXT en los trastornos de ansiedad social
Síndrom e de Asp erge r y la consideración es otra de las posibilidades, teniendo en
como síntoma patognomónico del tras cuenta que las acciones de este neuro-
torno autista la tendencia a evitar el con péptido podría mejorar los síntomas de
tacto viso-facial se concluyó a través de ansiedad ante la preocupación extrema
estu dios sob re esta área sintomática que ante las situaciones sociales y la preocu
la OXT i.n mejora el rendimiento de la pación ante situaciones de rendimiento

lectura de la mente (Baro n-Co hen S y que presentan estos pacientes como
cois. 2001: Repacholi BM y cois. 2008) tópicos principales en la sintomatología
como así también la posibilidad de poder de estos trastornos.
sostener la mirada a los ojos de imáge Se encontraron resultados favorables
nes de caras. en estudios doble ciego en humanos que
En cuanto a los movimientos repetiti se encontraban en tratamiento psicote-
vos. incluyendo las autolesiones que son rapéutico observándose mejoría en la
característicos de estas patologías y a las exposición y habla luego de la adminis

conductas afiliativas, mejoran notable tración de OXT i.n (Guastella AJ y cois. 2009).
83
EDITORIAL SCIENS
LM 2etaer • M Zotríti Zubilete I I Traodo de ^t a rn a c o lo g ía y Nei roóm da. VoUmen Yl. Trastornos de Ansiedad: aspeaos neurobidógic os. neca iisinos epigenéfcos y abordajes terapéutic os
Los estudios sobre la conducta en nistración de OXT i.n en personas con

hu m ano s que miden las variaciones de características de personalidad acorde a
la actividad amigdalina en respuesta a este espectro de trastornos (Quirin M y
estímulos relacionados con las expresio cois. 2011: Cardoso C y cois. 2012).
nes faciales (enojo-miedo-neutro-felici- Otras investigaciones con pacientes
dadl hallaron una hiperactividad amigda diagnosticados como trastorno borderli-
lina de los pacientes con trastorno de ne de la personalidad a los que se les
ansied ad ante ca ras de enojo o miedo. administró OXT i.n confirman la atenua
La administración de OXT en estudios ción de la respuesta al estrés y mue stran
randomizados muestra una disminución una mejoría en la modalidad de afronta-
específica de la actividad amigdalina miento (Simeón. D y cois, 2011).
bilateral y de la corteza prefrontal y cor-
taza cingulada anterior que se asocia con Esquizofrenia
las conductas que facilitan el encuentro En los estudios en animales el uso de
socia l (Lab usch agn e I y cois. 2010 - 2011; OXT tiene un efecto antipsicótico simil
Klumpp y cois. 2012). inhibiendo los efectos de la anfetamina o
análogos de la fenciclidina (modelo de
Trastomos de la personalidad esquizofrenia) lo que da la posibilidad en
La inestabilidad afectiva, labilidad en el las últimas décadas al estudio de la
control de impulsos y la marcada disfun acción de la OXT en pacientes esquizofré
ción interpersonal que presentan los nicos (Feifel D y Reza T. 1999). Los estu
trastor nos de la personalidad que conlle dios en humanos con esta enfermedad
van la mayor frecuencia de conductas mu estran una reducción de los síntom as
inapropiadas, aumento del riesgo de positivos y negativos medicados con OXT
intentos suicidas y autolesivos, entre i.n con una buena tolerancia y sin efectos
otra s son foco de estudio para la elección adversos (Feifel D y cois. 2010) y una
de un psicofármaco eficaz. mejoría en la cognición social luego de
Lamentablemente no existen respues la administración del neuropéptido
tas satisfactorias hasta el momento. La (P ed ers en CA. et al. 2011 ¡ Gu aste lla AJ.
posibilidad del uso de OXT para estos MacLeod C. 2012).
pacientes es una hipótesis a confirmar
sobre la cual se han obtenido algunos Conclusiones
resultad os alentadores. Las investigaciones en humanos sobre
Evidencias recientes demuestra que la el posible uso terapéutico de estas neu-
OXT facilitaría la interacción social ate rohormonas (oxitocina y antagonistas de
nuando las respuestas al estrés en con vasopresinal en patologías psiquiátricas
flictos interpersonales, lo que sugeriría que involucren síntomas de ansiedad

entonces, la posibilidad de la autoadmi social y dificultad en la interacción con
84
A Sánchez Toratuo. f Hansen If Oxitocina- Vasopresina: el futuro en tratafliientos
pares arrojan resultados prometedores. el re c o n o c i m i e n t o de las emociones

Hasta el mom ento se ha dem ostrado que tanto en trastornos que se relacionan con
pueden acititar una actitud activa y exito una disrupción temprana en el apego,
sa ante situaciones sociales temidas, como así también en los trastornos que
influir en los patrones de las relaciones se caracterizan por presentar dificultad

con otros seme jantes mediante el esta en las interacciones sociales con ansie
blecimiento de mayor confianza y gene dad como síntoma cardinal.
rosidad. Cabe cuestionarse en próximas investi
Los antagonistas de la v a s o p re s i n a gaciones si estos tratamientos funciona
logran una reducción en la ansiedad y de rían como potenciadores de otros fárm a
la respuesta al estrés en general, lo que cos indicados en las patologías estudia
alienta a continuar la investigación hacia das o si bien deberían implementarse
el foco de encontrar relación entre estas como monoterapia.

moléculas y una mejoría significativa en Los avances son a l e n t a d o re s , sin
los síntomas de la depresión. e m b a rg o continúan los i n t e rro g a n t e s
En un futuro el tratamiento con estos acerca de los tiempos de tratamiento, el
neuropéptidos vía i.n apuntaría a mejorar alcance y el mantenimiento de la mejoría
aspectos como la empatia, la cognición y a largo plazo.
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H allazgo s ne uroim age no lógicos en los trastornos

de ansiedad
Darío Safersteín
Resumen
El estudio de los trastornos de ansiedad recibió la ayuda en los últimos años de las
técnicas de neuroinnágenes para la investigación de los diversos cuadros incluidos y
relacionados con la ansiedad.
Entre los estudios a los que se hace referencia se pueden describir sonneramente
aquellos que permiten una exploración de las "estr uct ura s" y aquellos otros que posi
bilitan la indagación de la "funcionalidad cerebral". A esta descripción se debe agre
gar un punto que resulta fundamental, la correlación de los estudios mencionados con
investigaciones clínicas y alteraciones neurobiológicas detectables en los trastornos
de ansiedad. En este trabajo se abordan las diferentes patologías incluidas dentro de
los trastornos e ansiedad que exhiben y verifican diversos hallazgos en el campo ima-
genológico. Estos estudios permiten una sintonía fina en la pertinencia diagnóstica y
en la precisión de las bases neurobiológicas. Por ende, ambas ventajas contribuyen a
delinear planes terapéuticos m ás acertados para cada patología y un pronóstico m ás
específico.
Introducción y desarrollo los que se cruza el de sa rrollo conceptual

A diferencia de patologías tales com o con el ca mp o de las im ágen es, los
dem enc ias, esquizofrenia, depresión. hallazgo s ligados a la exploración de la
adicciones, en las que hay una extensa ansiedad y las imág ene s son m ás res-
producción bibliográfica y de reportes en tringidos.
89
EDITORIAL SCIENS
LM Zleheí • M Zo nla Zubil ete I I Tratado de Psic oiatnacología y Newoctenda Volunen VI. TrM onw s de Ansie dad; aspectos newobio(ó #»$. raecartsmos eîgefléfcos y abordajes lerjpéu tiaK
El estudio de los trastornos de ansie dios han abordado la temática del estrés
dad recibió la ayuda en los últimos años postraumático (PTSDl, así como también
de las técn icas de neuroinnágen es para la el trastor no de ansiedad social, las fobias
investigación de los diversos cuadros específicas y el miedo condicionado en
incluidos y relacionados con la ansiedad. voluntarios normales.
Dentro de los estudios a los que se hace La aparición de varios es tudios de neu-
referencia se puede describir sonnera- roimágenes con resultados variados en
mente aquellos que permiten una explo distintos trastornos de ansiedad obligó a
ración de las "estructuras", y aquellos estudiar, mediante una visión abarcado-
otro s que posibilitan la indagación dentro ra. a los tra stor no s en conjunto y a ob se r
de la "funcionalidad cerebral". var las características dentro del grupo,
Las imágenes morfológicas logradas pudiéndose apreciar regiones de activa
mediante Tomografía Computada (TCl y ción e inactivación en las distintas afec
Resonancia Magnética (RMl visualizan ciones qu e comp onen la patología ansiosa.
las estructuras anatómicas normales y En el estudio de las características
detectan lesiones de tamaño mínimo, individuales de los diferentes trastornos,
siendo posible obtener así. información aparecían reiteradas confusiones debido
estructural objetiva de fácil reproducción a: el bajo poder estadístico de los estu
e interpretación sobre la patología cere dios individuales, la heterogene idad en el
bral. En la investigación de los trastornos diseño de tareas, características del
de ansiedad -desde las técnicas neuroi- paciente, mod alidad de im age n y enfoque
mágenes- son los estudios funcionales analítico, los resultados de estos estu
SPECT. PET y RMf los que han aportado dios han sido a menudo incoherente,
últimamente mayores datos en la explo siendo nece sario el análisis de replicabi-
ración de los trastornos relacionado s con lidad de los estudios.
la ansiedad. Para evitar o dism inuir al m ínimo tales
A esta descripción d ebem os agre gar un confusiones las investigaciones de Etkin
punto que resulta fundamental basado y Wager (20071 estudiaron mediante
en la articulación de los avances en metaanálisis cuantitativo, el estrés pos-
materia de tecnología de imágenes con traumático (PTSDl. la ansiedad social, las
juntamente con los resultados de investi fobias específicas, y condicionamiento al
gaciones clínicas y de déficits neurobio- miedo en individuos sanos mediante
lógicos en varios de los trastornos de (PETl tomografía por emisión de positro
ansiedad. nes y (RMfl resonan cia magnética funcio
Para comenzar a particularizar, cabe nal. estudiando y com parand o em ocion es
mencionar la situación específica de positivas, neutrales y negativas. Ligaron
algunos de los cuadros incluidos dentro así. la exploración de las características
de los trastornos ansiosos. Varios estu específicas y comunes de déficits neuro-
90
DSaferstein // Hallados neuroimagenoiógícos en (os trastornos de ansiedad
biológicos en varios trastornos de ansie se extienden más allá de una respuesta

dad mediante neuroimágenes funciona de miedo exagerado. Por tanto, estos
les y observaron, además, las carac terís resultado s ayudan a refinar nuestra c om 
ticas de la ansiedad anticipatoria en prensión de los trastornos de ansiedad y
voluntarios normales. su s interrelaciones (1).
Los pacientes, que se encuadraban en
cualquiera de los tres trastornos (ansie Trastorno de pánico
dad social, fobia específica, estrés pos- En el caso específico de los trastornos
traumático). mostraron una mayor activi de pánico pueden citarse los es tudio s con
dad que los sujetos voluntarios sanos en SPECT cerebral que han mostrado hipo-
la amígdala y la ínsula, estas estructu ras perfusión en el frontal en los pacientes
están vinculadas a las respuestas emo con ataque de pánico con activación con
cionales negativas. Un patrón similar se yohimbina. sin embargo la misma droga
observó durante el condicionamiento del no produce cambios en los voluntarios
miedo en sujetos sanos. normales (2).
La hiperactivación de la amígdala y la En cambio, cuando se utilizó un traza
ínsula se observaron con m ayor frecuen dor llamado lomazenil (1. 2. 3) se verificó
cia en el trastorno de ansiedad social y una disminución significativa de la activi
en las fobias específicas que en el tras dad ocurrida dos horas después de la
torno de estrés postraumático. Por el inyección en el lóbulo temporal inferior,
contrario, sólo los pacientes con TEPT lóbulo temporal medial izquierdo inferior
mo straron hipoactivación en las cortezas y frontal in ferior (3).
cingulada dorsal y rostral ventromedial
anterior y las estructuras de la corteza Fobias
prefrontal relacionada con la experiencia Estudios con PEI. llevados a cabo por
y la regulación de la emoción. Tillfors (2001) a diferencia de lo hallado
Este metaanálisis permitió obtener por otros investigadores, mostraron
resultados, a menudo dispares, de los mediante la provocación de síntomas
est ud ios individuales y por lo tanto, ap or  diferenciando discurso público y privado,
tar pruebas de neuroimagen de los un aum ent o en la actividad de la am ígd a
mecanismos cerebrales comunes en los la y una disminución en el cortex insular
trastornos de ansiedad com o la ansiedad y en el orbitofrontal en pacientes con
social, las fobias y el miedo normal. trastorno de ansiedad social a diferencia
También demostraron diferencias en el de los g ru po s con troles (4).
trastorno por estrés postraumático. ade También Birbaumer (1998) (5) mostró
más. sugirió un mecanismo para los sín hiperrespuesta amigdalina comparando
tom as de trastorno de estrés po straum á fóbicos sociales y controles con caras
tico en la desregulación emocional que neutras y olores aversivos utilizando RMf.
91
EDITORIAL SCIENS
IM ZMier • M Zo ni b Zubileie I I Traodo d« f ^ b tn a c o lo g ia y Nevoctenda. VoUmen Yl. Trsta mos de Ansiedad: aspeaos newobiológicos. ntec aiisntts epégenétcos y abordajes terapéuticos
Estrés postraumático síntom as del estrés postraumático.

Esta patología -que ha tenido en nues Estudios de imágenes cerebrales
tro medio y en los últimos años una mu estran que los pacientes de TE PT han
repercusión muy fecunda- tiene a nivel aumentado la reactividad de la amígdala
de las im ágen es una significativa corre s durante la adquisición de "miedo". Otros
pondencia. Varios artículos muestran y estudios muestran un menor volumen
detallan alteraciones tanto funcionales del hipocampo. Un fallo en la activación
como estructurales en relación con prefrontal media l cingulada/ anterior con
situaciones postraumáticas tanto en la reexperimentación del trauma es la
niños como en adultos. Veamos algunos hipótesis de que representan un correla
de ellas. En uno de los primeros estudios to neuronal de la falta de extinción visto
-ubicados a fines de la década del noven en el TEPT.
ta- con PE T se observaba d isminución de En los últimos años, algunos autores
activación en la región del hipocampo como Bremner y cois. (2008) (11) empe
mientras realizaban prue bas de memoria zaron a relacionar al trastorno por estrés
mujeres que fueron sometidas a abuso postraumático (TEPT) asociado con cam
sexual durante la niñez (Brenner y bios a largo plazo de la neurobiología, y a
cols..1998l (61. observar los cambios del cerebro y su
Estudios con resonancia magnética en capacidad para la plasticidad y la regen e
adolescentes y niños con trastorno de ración en las secu elas de estrés postrau
estrés postraumático mostraban atrofia mático. Este autor refiere que los trata
del hipocampo y reducción de volúme nes mientos antidepresivos y los cambios en
cerebrales (De Bellis y cois.. 1999) (7) y el medio ambiente pueden revertir los
(Brenner y cois.. 1997) (8). efectos del estrés sobre la neurogénesis
En veteranos de guerra se observó dis en el hipocampo, señalando que indivi
minución específica de volúmenes de duos con TEPT mostraron un m ayor volu
hipocampo asociado al estrés postrau men del hipocampo con los fármacos;
mático (Gurvitz y cois., 1996) (9) y paroxetina y la fenitoína.
(B rem ne r y cois.. 1995) (10).
Las áreas del cerebro involucradas en Espectro obsesivo-compulsivo
la respuesta al estrés incluyen la corteza En los trastornos obsesivos compulsi
prefrontal medial, el hipocampo y la vos (TOC) estarían implicados el lóbulo
amígdala. Los sistemas neurohormona- frontal (corteza órbito frontal), los gan
les que actúan en las áreas del cerebro glios de la base (núcleo caudado) y el cín-
para modular los síntomas de TEPT y la gulo, que es la región que conecta el
memoria son los glucocorticoides y la lóbulo frontal con los ganglios de la base.
norepinefrina. La disfunción de estas Los estudios de Machlin (1991) con
áreas del cerebro es responsable de los SPECT y HMPAO notaron un incremento
92
D Saferstein I I Hallados neuroimagenológicos en los trastornos de ansiedad
FIGURA 1 frontal y la severidad de los sín tom as del

Imagen de fusión TOC. mediante la administración de un
PET/RM aumento agonista serotoninérgico que exacerba
de actividad en los síntomas obsesivos [14).
caudado izquierdo Se observó mejoría clínica e imageno-
lógica lue go del tratamiento farm aco lógi
co con IRSS [inhibidores selectivos de la
recaptación de la serotonina). Con la
administración de fluoxetina se normali
zaron las imágenes alteradas; apoyando
cortical medial frontal en los pacientes estos resu ltado s la teoría serotoninérgica
con trastorno obsesivo-compulsivo que en la etiopatogenia TOC [15|.
probablemente s e debía a un aume nto de Saxena y cois. [1998] (16) refieren que
la actividad en el cíngulo anterior y fue un subgrupo de pacientes con trastorno
correlacionado con la escala de Hamilton obsesivo compulsivo pueden tener un
(12). Rubín y cois. (1992) realizaron estu desarrollo anormal ga nglios basales. Los
dios de SP E C T con doble marcación utili estudios funcionales de neuroimagen
zando inhalación de Xenón 133 y HMPAO indican que los síntom as del TOC se a so 
intravenoso en pacientes con TOC y con cian con una mayor actividad en corteza
troles. no encontraron diferencias de orbitofrontal, el núcleo caudado, el tála
metabolismo mediante la técnica de mo y giro cingulado anterior Estos auto
Xenón 133, pero sí encontraron hiperper- res señalan que los síntomas del TOC
fusión utilizando HMPAO en las áreas son mediados por circuitos órbito fronta-
órbito frontales y dorso laterales. les-subcorticales debido a un desequili
Existen sugerencias de que estas brio de tonos directos e indirectos en las
regiones forman un circuito de caracte vías estriado-palidales. A la vez que des
rísticas hiperactivas en el TOC. El PET criben un mod elo fronto-sub cortical en el
revela de modo constante un aumento de que los tratamientos farmacológicos -
metabolismo de la glucosa en el lóbulo mediante su efecto en los circuitos- pue
frontal [sobre todo en la corteza órbito den m ejorar la sintomatología del TOC.
frontal), en la circunvolución cingular De sde el punto de vista de los sustr ato s
anterior y en los ganglios de la base (cir neuroanatómicos. el TOC fue dentro de
cuito del TOC). Estos hallazgos han sido los trastornos de ansiedad, uno de los
confirmado s mediante estudios con tomo- más estudiados. En las primeras investi
grafía con emisión de fotón único [12. 13). gaciones que se llevaron a cabo, la bús
Lo s estud ios de Ho llan der y cois. [1991] queda estaba centrada en alteraciones
señalan una correlación positiva entre el dentro o en las adyacencias del circuito
aumento de la perfusión en el lóbulo córtico-estriato-tálamo-cortical, allí se
93
KDI'rORIAI. SCIKNS
LM Ziefeer • M Zo nt a Zubilete I I Tratido de f^b m ac olo g ia y NevoóencH Vota en VI. Trasunos de Ansiedad; aspeaos ne w o b io ló ^ ne aris no s epigetétkiK y abordajes lerjpéuiiaK
observaron alteraciones en el tannaño de traron una reducción de volumen de la

los ganglios basales. Rothfeld (1995) (17) am ígdala en el hemisferio derecho.
señaló que mediante resonancia nnagné- El patrón de características anató micas
tica se evidenciaba un aunnento del descritas por este enfoque morfométrico
tannaño de putannen en un caso de TOC es consistente con los datos de los estu
con distonía. Por su parte. Robinson y dios funcionales. Los mapas anatómicos
cois. (1995) (18) -quienes para la nnisma reportados identificaron las partes espe
época estudiaban un grupo de pacientes cíficas del sistema frontoestriatal que se
con TOC encontraban una reducción del alteran en los pacientes con TO C y detec
tannaño del núcleo caudado nnostrando taron los cambios en la anatomía conec
evidencia de connpronniso del caudado en tando regiones distantes. Estos datos
dicho trastorno. definen las alteraciones estructurales
En cannbio otros estudios de revisión - del cerebro en el TOC y contribuyen a
de la nnisnna época- tales conno el de determinar los modelos imperantes bio
Aylwardy y cois. (1996) (19) no encontra lógicos de este proceso psiquiátrico.
ban trastornos funcionales y nnostraban Radua y cois (2010) (21) en un estudio
perfusión normal y reflejaban dudas en de metaanálisis morfométrico refieren
cuanto a las alteraciones de perfusión y que pacientes con trastornos de ansie
estructurales. dad -que incluye al TOC- muestran dis
Con el tiempo las líneas de investiga minución bilateral de la sustancia gris en
ción han tendido a buscar alteraciones y el frontal dorsomedial/giro cíngulo ante
disfunción de los circuitos frontosubcor- rior. En los individuos con TOC se obser
ticales y alterac ione s de la susta nc ia gris. vaba incremento -en forma bilateral- en
Años después. Pujol y cois. (2004) (20) el núcleo lenticular/caudado con respec
reflejaron en su s resultad os que los cere to a individuos sa no s y a otros trastorn os
bros de pacientes con TOC tenían una de ansiedad. Mientras otros trastornos
reducción de volumen de materia g ris en de ansiedad sobre todo pánico y estrés
la circunvolución frontal medial, en la postraumático mostraron disminuido el
corteza órbito frontal medial y en la núcleo lenticular izquierdo. En función de
región izquierda ínsulo-opercular. Un los resultados ha llados por ese equipo se
aumento relativo de volumen de materia concluye que encontraron por un lado
gris se observó de forma bilateral en la factores en co m ún y. por otro, diferencias
parte ventral del putam en y en el cerebe en el metaanálisis entre el TOC y otros
lo anterior. La severidad de la enferme trastorn os de ansiedad.
dad no se correlacionó con los cambios Dos años después. Radua y Mataix
descriptos. Sin embargo, los pacientes (2012) (22) refieren en una nueva revisión
con prominentes obsesiones agresivas y que el número de estudios de neuroima-
compulsiones de comprobación demos gen ha crecido exponencialmente en los
U
DSaferstein II Hallazgos neuroimagenoiógícos en (os trastornos de ansiedad
Últimos añ os y subrayan que su s resulta de primera línea de los trastornos de la

dos no siempre son coherentes. Estos ansiedad incluyen el tratamiento antide
autores suscriben que los estudios de presivo con inhibidores de la recaptación
m etaan álisis son útiles para resu m ir esta selectiva de la serotonina (SSRIs) o inhi
vasta literatura a la vez que ofrecen una bidores de la recaptación serotonina-
visión que no es evidente a partir de los norepinefrina (SNR Is).
estudios individuales. En esta última Otra de las utilidades del empleo de
investigación describen los principales técnicas de neuroimagen se sitúa a nivel
métodos utilizados para el metaanálisis de señala r, por ejemplo, lo s efectos de la
de los datos de neuroimagen, con espe medicación. Una muestra de ello son las
cial énfasis en su s ventajas y desventajas evidencias encontradas con la visuaüza-
relativas. Sugieren que. en cualquier ción de los efectos positivos de la medi
metaanálisis de los datos de neuroima cación antidepresiva, el citalopram ate
gen. los a utor es debe n tener po r objetivo núa la respuesta a caras aversivas en la
sólo aquellos que incluyan estudios que amígdala y además, reduce la actividad
exploren todo el cerebro y no sólo una en las regiones prefrontales. el estriado,
parte. Además, deben asegurarse de uti la ínsula y regiones paralímbicas. Esto
lizar siempre el mismo umbral a lo largo fue hallado en estudios donde se utiliza
de todo el estudio, y explor ar la solide z de ron oraciones preocupantes en pacientes
los resultados a través de análisis com con trastorno de ansiedad generalizada
pleme ntarios para m inimizar el riesgo de (TAG). Por lo tanto, el tratamiento con
falso s positivos. SSRIs en los trastornos de ansiedad
parece alterar los procesos neurales
Psicofármacos y neuroimágenes ano rm ales co nsiderados clave y caracte
La amígdala parece ser una estructura rísticos del miedo y la ansiedad. La pre-
crucial para el miedo y la ansiedad, y se gabalina -utilizado como ansiolítico en el
la ha encontrado activada en situaciones trastorno de ansiedad generalizada
que provocan esta última. (TAG)- atenuó en un es tudio reciente re a
Además de la amígdala, la ínsula y la lizado en individuos sanos, la actividad en
corteza cingulada anterior también p are la am ígdala y en la región ins ula r dura n
cen ser muy importantes y las tres inte te la anticipación y durante el procesa
gran el denom inado "circuito del miedo". miento emocional.
Los alemanes Holzschneider y Mulert Cuando se llevó a cabo una investiga
(2011) (231 describen los nuevos hallaz ción con pacientes con trastorno de
gos en materia de investigación que ansiedad social, la oxitocina atenuó tam
nuclean la temática de psicofármacos y bién el aumento de actividad de la amíg
neuroimágenes. dala en respu esta a caras que generaban
Los tratamientos psicofarmacológicos temor
95
EDITORIAL SCIENS
LM Zleheí • M Zo irla Zubilde I I Tratado de Psic otatimcología y IKwoc ieaüa Vobnen VI. Trsstontts de Ansie d^; aspectos n e w o b io ló ^ mecartsmos eptgeaéfcos y abordajes lerjpéutims
Por lo tanto, parece modular la exage m ás específicos.

rada actividad de la amígdala durante el Cabe destacar que las múltiples dife
enfrentamiento con los estímulos socia rencias encontradas en los distintos
les en la ansiedad social. Estas líneas de estudios de neuroimágenes. tanto
investigación sugieren que las neuroimá- estructurales como funcionales tenderán
genes pueden potencialmente identificar a desaparecer en la medida en que no
vías com un es ne urales en los tratamien sólo se realicen estudios con rigurosidad
tos de ansiedad y ayudar con los nuevos sino que se aproveche el desarrollo de
tratamientos farmacológicos de dichos nuevas tecnologías. Por ejemplo, los pri
trastornos. meros estudios con resonancia magnéti
ca. tomografía se hacían en forman se pa 
Conclusiones rada a los estudios funcionales tales
Como se ha descripto líneas arriba las como el PET y el SPECT. sin embargo, a
diferentes patologías incluidas dentro de medida que pasó el tiempo y la tecnolo
los trastornos ansiosos exhiben y verifi gía proporcionó nueva s posibilidades, los
can diversos hallazgos dentro del campo estudios estructurales pudieron ser
imagenológico que permiten arribar a fusionados mediante software específico
una sintonía fina en lo concerniente a la a los estudios funcionales de SPECT y
capacidad diagnóstica y a precisar las PET. con la aparición de equ ipos híbridos
bas es neuro biológicas intervinientes. Po r como el PET/TC y el SPECT/TC. De este
ende esta precisión contribuye a delinear modo y grac ias a estos avances, las dife
planes terapéuticos más acertados para rencias tem poroespaciales fueron d ism i
cada patología y un pronóstico m ás e spe  nuidas. Se sum aron también los estudios
cífico. Sin embargo, en lo atinente a los funcionales de la resonancia magnética
trastornos ansiosos se verifican -tal funcional que permite combinar métodos
como se ha señalado- controversias y funcionales y estructurales. Actualme nte
divergencias que aún no han sido salda se encuentran vigentes en el mundo
das. a diferencia de lo hallado en otras unos pocos equipos de PET/RM que per
patologías neuropsiquiátricas. miten la utilización de la técnica de reso
Pero es dable señalar que las neuroi- nancia magnética de alto campo y los
m ágen es constituyen un ámbito de co ns  estudios PET en el mismo momento sin
tante exploración tanto en lo concernien que el paciente tenga que realizar dos
te a la innovación tecn ológica de lo s equ i estudios consecutivos. Esto s equipos dis 
pos. como a la implementación de nue minuirán las diferencias de los estudios
vos y diversos marcadores que cada vez realizados abriendo un nuevo campo de
m ás posibilitan en tiem pos m ás acotados investigación de diagnóstico y tratamiento.
y con mejores resultados arribar a datos
96
D Satefslein I I Hallados neuroitnagenoiógícos en los trastornos de ansiedad
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Farmacología del receptor GABA A y K. Dichas subunidades se ensamblan

Los participantes moleculares de la formando un pentámero que conforma
neurotransmisión gabaérgica son diver en su interior un canal iónico que permi
so s y poseen características propias aun  te el pasaje del ión cloruro (Cl-I cuan do el
que análogas con otros sistem as de neu receptor es activado. Esto es. el receptor
rotransmisión. El "ciclo del GA BA " se ini GA BA A se comporta com o ionotrópico al
cia cuando un potencial de acción despo incluir en su estructura un canal iónico.
lariza una neurona gabaérgica promo La gran variedad de subunidades y a su
viendo su liberación desde las vesículas vez la gran cantidad de sus isoformas
hacia la hendidura sináptica. Una vez allí, hacen que este receptor presente una
el GABA difundirá a través de ella en marcada heterogeneidad. Sin embargo,
busca de receptores postsinápticos y está bien establecido que la composición
autorreceptores encargad os de controlar más común del receptor GABA A es: 2a;
la liberación del neurotra nsm isor Un sis  2p: y. Las diferentes subunidades del
tema de transporte comp uesto po r varias receptor están distribuidas de un modo
isoform as GA BA selectivas (GATs) contro diferencial a lo largo y ancho del SNC lo
lan los niveles del am inoácido para poner cual sugiere que cada tipo de subunidad
fin a la transmisión. posee una funcionalidad específica. De
Los receptores gabaérgicos conocidos las subunidades. las al. pl-3 y y2 se
en la actualidad pueden clasificarse en 3 localizan en todo el cerebro mientras que
tipos principales: GABA A. GABA B y las subu nida desa 2-6, y1 y 5 muestran un
GABA C. El receptor GABA B es una pro perfil de distribución regional m ás esp e
teína transmembranaria perteneciente a cífico. Se ha observado además, una a so 
la súper familia de receptores acoplados ciación en el ensamblaje entre las distin
a proteína G. específicamente proteína G tas subunidades. Las al se co-ensam-
inhibitoria y cumple la función de auto- blan con las p2 y a su vez con las y2 for
rreceptor al alojarse en la neurona presi- mando un receptor que esta mayormen
náptica. El receptor GABA C es el menos te alojado en los cuerp os neuro nales. L os
caracterizado de los tres y se compone receptores GABA A que contienen las
de un pentámero de subunidades y. Se lo subunidades a2-3 son menos abundan
ha encontrado en diversas regiones cere tes y con frecuencia están constituidos,
brales y en retina. Su farmacología y la además, por subunidades p3 y y2. La
del receptor GABA B escapan a los obje subunida d a 2 se expresa en corteza,
tivos del presente capítulo. amígdala, hipocampo e hipotálamo lo
El receptor GABA A es. por mucho, el cual, como veremos más adelante, está
mejor caracterizado. Esta constituido p or en línea con los diferentes circuitos neu
distintas combinaciones de subunidades ronales propuestos para la ansiog énesis.
cono cidas como; a l - 6. p1-3. yl-3 , 6 . e. 9 Los ligandos del receptor pueden unir
100
MJ Scoiarí II Farmacología de drogas ansioUticas
se a interfases entre las distintas subun i- fenómeno produce hiperpolarización de

dades o bien a una porción definida de la neurona postsináptica con la genera
ellas. El GABA, agonista endógeno del ción de un potencial postsináptico inhibi
receptor, se fija a la interfase a - p del torio que reducirá los niveles de descar
misnno. ga de dicha neurona. Cabe destacar que
Como puede apreciarse en la figura 1. el receptor G AB A A p osee s itios de unión
existen 2 interfases a-p por cada recep para múltiples ligandos además del pro
tor y por ende dos sitios de unión para el pio GAB A y las BDZ. Entre los m ás im por
GABA. Estos sitios de connportan de tantes se destacan los neuroesteroides.
manera diferente siendo uno de baja y el zinc, etanol. picrotoxina entre otros.
otro de alta afinidad por el ligando. El De entre los ligandos exóge nos las B DZ
GABA se une primero al sitio de baja afi destacan p or sobre c ualquier otro puesto
nidad produciendo una modificación con- que no tienen precedentes en la mo du la
formacional del receptor que permite la ción del receptor G AB A A con fines tera
unión de una segu nda molécula de GA BA péuticos.
esta vez al sitio de alta afinidad. Cuando
ambas uniones ocurren, se produce la Benzodiazepínas y receptor GABA A: Aspectos farma
apertura del ionóforo central permitiendo cológicos y terapéuticos
la generación de un flujo de Cl- a través Como se mencionó anteriormente el
de él a favor del gradiente electroquím ico receptor GA BA A es el m ás estudiado en
(esto es. hacia el interior celular). Este cuanto a su farmacología y función com-
FIGURA1
Sitio de unión para GABA de alta afinidad
Canal de Cloruro
Sitio de unión para GAB A

de baja afinidad
Sitio de unión para BDZ
Representación simplificada del receptor GAGA A. Existen dos sitios de fijación para GABA, el ligan
do endógeno, ubicados en las interfases a - ^ . Uno une GAGA con baja afinidad y el segundo lo hace
a - y
con elevada
receptor. afinidad.cenEltral
La porción sitio de uniónunpara
constituye canalbenzodiazepínas (BDZ)
de cloruro que se abrese aloja el
cuando enreceptor
la interfase del
es activado.
101
EDITORIAL SCILVS
LM Ziefeer • M Zo mb ZubHete// Tratado de Pácofarinacología y N evo óc flú Vo lne n VI. Trtsto niK de Ansiedad; aspedcs neivobiolóQicos. m eta m os etágewtcos y abordajes ieriiMutkos
FIGURA 2
Estructura químíca del diazepam
H3C
parado con sus congéneres B y C. Las aumento de su afinidad) al tiempo que.

moléculas activas que dan sustento a recíprocamente, éste favorece la fijación
esta afirmación son las BDZ. Desde el de las BDZ. Por esta razón se dice que
punto de vista estructural consisten en estas drogas son moduladores alostéri-
un anillo bencénico fusionado con un ani co s positivos del receptor El resultado de
llo heterocíclico llamado 1-4 diazepina la unión de las BDZ es el incremento de
cuya sustitución en diversos átom os pue la frecuencia de apertura del canal de Cl-
den modificar la acción farmacológica y con facilitación de las acciones gabaérgi-
las propiedades farmacocinéticas de la cas. Una característica importante de
molécula. La sustitución en posición 5 de este grupo de fármacos es que para que
la diazepina por un grupo arilo es común puedan ejercer su acción es necesario
a la mayoría de las BDZ y controla la efi que haya GA BA en la hendidu ra sináptica.
cacia de la molécula en la unión a su sitio de otro modo no se observarán cambios
dentro del receptor En la figura 2 se en la actividad del receptor. Otra observa
muestra la estructura del diazepam a ción importante es que receptores GABA
modo de ejemplo. A que carecen de la subunidad y son
El sitio de unión para B D Z se e ncuentra insensibles a las BDZ.
en la interfase a-y. La interacción de las Desde el punto de vista farmacológico
BDZ con la interfase produce un cambio las BDZ no poseen una única acción que
conformacional en el receptor que favo pueda ser empleada con fines terapéuti
rece la unión de moléculas de GABA (por cos. Cualquiera sea. la acción depende
102
HJ Scolari II Farmacología de drogas answUtkas
de la interacción de dichas drogas con el sitio de unión a benzodiazepinas 2 (BDZ2)

receptor GA BA A. E stas son: al constituido por la interfase a2/3/5-y.
- An sio lisis: favoreciendo la acción inh i Los receptores que poseen el BDZ2 son
bitoria gabaérgica en neurocircuitos rela m eno s abund antes que los que contienen
ciona dos con la ansiedad. el BDZ1, se expresan en corteza, hipo
- Sedación: se nnanifiesta por falta de campo. amígdala e hipotálamo y su
coordinación motora con dificultad para expresión suele estar negativamente
la concentración y la atención. correlacionada con la de los BDZ1. Las
- Hipnosis: casi todas las BDZ poseen drogas comercializadas para el trata
los misnnos efectos sobre el sueño. miento de los trastornos de ansiedad no
Disminuyen su latencia y el número de m ue stran selectividad por uno u otro sitio
despertares nocturnos al tiempo que y son llamadas BDZ clásicas entre las
aumentan la duración total del sueño. que se pueden mencionar: diazepam.
- Miorrelajación: por inhibición de cen alprazolam. clonazepam. lorazepam.
tros facilitadores de la formación reticu bromazepam, entre otras.
lar. Ocurre a dosis sedantes.
- Efecto anticonvulsivante: por favore Características farmacocinéticas
cer los mecanismos inhibitorios centra Lo s pro ceso s de absorción, distribución
les que reducen la frecuencia de de sca r fundamentalmente y en m eno r media los
ga hipersincrónica. No son generalmente de metabolismo y excreción están bási
empleadas en monoterapia por desarro camente determinados por la liposolubi-
llar tolerancia. lidad de la droga que se considera. Otras
variables condicionadas, al menos en
Un efecto también observado, aunque parte, por este parámetro s on el com ien
casi siempre no deseado, es la amnesia zo y la duración de la acción.
de corto plazo. La subunidad que ha
mostrado ser determinante para que Absorción
estos fármacos muestren una u otra pro En general todas las BDZ muestran
piedad e s la a. A sí se ha dem ostrado que una absorción oral más que aceptable,
los receptores que contienen en su por lo que la vía oral (VOl es de elección
estructura la subunidad a l median efec en la terapéutica. Por ser cómoda y muy
tos sedantes, amnésicos y anticonvulsi- poco traumática, la administración oral
vantes, en tanto que los que poseen la de BDZ facilita mucho el cumplimiento
subunidad a 2 (y probablemente la a3l terapéutico por parte del paciente. Sin
m uestra n efectos ansiolíticos y miorrela- mencionar el desarrollo de formas far
jantes. Clásicamente se denomina sitio macéuticas (comprimidos) sublinguales
de unión a benzodiazepinas 1 (B D ZII a que permiten al paciente contener un

aquel com pue sto po r la interfase a 1-y y ataque de pánico, fóbico o ansioso don-
103
EDITORIAI. SCIENS
LM Zieher • M Z w rib Zubil Me I I Trattdo de PsicotanriKOlogía y Ncvoóen cla. Volunen VI. Trastorios de An sM« d; aspedos neurobiológlcos. ne caiisin os epigeaéfcos y abordaje s lerjpéutk os
dequiera que se encuentre en pocos ción se ordenan las BDZ según liposolu
minutos. El lorazepam es bien conocido bilidad decreciente:
por su comercialización bajo esta forma. Midazolam
En general las BDZ una vez ingeridas se Diazepam
absorben sin sufrir conversiones en el Nordiazepam
tracto gastrointestinal. Una excepción la Alprazolam
constituye el clorazepato que al en trar en Oxazepam
contacto con el jugo gástrico se convierte Lorazepam
en nordiazepam, un metabolito con acti Clobazam
vidad farmacológica de muy buena Bromazepam
absorción intestinal. Debe tenerse en
cuenta que la administración concomi Si bien podría parecer, vale aclar ar que
tante de clorazepato y fárm aco s que pue  la liposulibidad no está en relación con la
dan alterar la secreción o el pH estoma vida media de la drogas. Si bien el mida
cal (antiácidos, omeprazol, ranitidina, zolam y el diazepam están entre las dro
entre otros) altera la conversión en nor gas m ás liposolubles su s tiempo s de vida
diazepam y por ende su absorción. media son muy diferentes siendo el
En lo que respecta al tratamiento de midazolam de tiempo de vida media muy
trastornos de ansiedad, las BDZ prácti corto y el diazepeam de vida m edia larga
camente no se administran por otra vía (ver m ás adelante).
que no sea la oral. La vía endovenosa y la El volumen de distribución suele ser
intramuscular son reservadas para los elevado y se unen a proteínas plasmáti
casos en donde la VO esta imposibilitada cas en gran proporción. Como la mayoría
o contraindicada o para el tratamiento de las drogas psicoactivas. atraviesan
del estado epiléptico. En general la bio- placenta y llegan a leche m aterna, po r lo
disponibilidad por vía intramuscular es que deben emplearse con cuidado
pobre y errática salvo para el caso del durante el embarazo y la lactancia para
lorazepam. evitar efectos adversos en el feto y el
neonato incluyendo síndromes de absti
Distribución nencia.
La aparición de los efectos farmacoló Las BDZ muestran una cinética de dis
gicos de las BD Z está condicionada por la tribución bicompartimental que puede
facilidad con la que las drogas se distri ser observada cuando se administra un
buyen hacia el SNC desde la periferia. bolo endovenoso o bien cuando la absor
Aquí la liposolubilidad resulta determi ción por VO o intram usc ular en m uy rápi
nante. puesto que cuanto más liposolu- da. puede ser descripta por dos fases
ble sea la droga mejor atravesará la bien diferenciadas a y p.
barrera hematoencefálica. A continua Fase a: durante esta fase la droga pasa
104
MJ Scolari I I Farmacología de drogas ansioUticas
del compartimiento central (plasma) por hacerse más evidentes los mecanis
hacia el periférico, representado funda mos de eliminación. Es entonces cuando
mentalmente por el SNC , en busca de un comienza la fase de redistribución o fase
equilibrio de concentraciones en uno y p desde el compartimiento periférico
otro compartimiento. De este modo ini hacia el central. Aquí la pendiente de la
cialmente las concentraciones plasmáti curva de concentración plasmática ver
cas disminuyen mayormente debido a la su s tiempo disminuye notablemente aun
distribución de la droga y en menor que continúa siendo negativa (Figura 3).
media por metabolismo o excreción. En
la gráfica de concentración plasmática Metabolismo y excreción
versus tiempo, la fase a suele represen Las BDZ se metabolizan fundamental
tarse por una línea recta de pendiente mente en el hígado a compuestos más
elevada y negativa [Figu ra 3). hidrofílicos que pueden ser excretados

Fase p: una vez alcanzado el equilibrio por la orina. El metabolismo hepático de
de concentración entre el compa rtimien las B D Z no es igual para todas. De hecho
to central y periférico los niveles p las m á son agrupadas en tres grupos según los
ticos de la droga comienzan a descender pasos metabólicos involucrados. Existen
por debajo de los alcanzados en el com dos fases de metabolización para estas
partimiento periférico probablemente drogas:
FIGURA S
Distribución
tración bicompartimental
plasmática inicial. Tpo: de las benzodiazepinas. Cp: concentración plasnnatica. Co: concen
tiempo.
105
EDITORIAL SCIENS
LM2eher-MZotnlaZubHete//TraM)de Pácoiarnacologia y NcvocNnú Volmn VIJrtstoni» de Ansiedad: acedos neurobMó^ ntecariunos epigeiéliras y aborda)^
Fase I o de oxidorreducción: llevada a - Aquellas que emplean 2 pasos meta-

cabo por la isoforma 3A4 de citocromo bólicos (hidroxilación + conjugación)
P450 (CYP 3 A4| involucra do s reacciones: donde se e ncuentran el bromazepam y el
la N-dea lquilación (que ocurre primero) y alprazolam. Aquí cabe destacar que la
la 3-hidroxilación (que le sigue a la deal- hidroxilación no siem pre es en posición 3.
quilación). El alprazolam muestra a-hidroxilación.
Fase II o de conjugación: que consiste El tipo de hidroxilación determina la velo
en la conjugación de la droga con ácido cidad con la que se conjugará la droga en
glucurónico a través de las glucuronil el paso siguiente. Suele ser rápida si
transferasas. Esta constituye una fase hubo 3-hidroxilación y lenta si fue a.
com ún del metabolismo de las B D Z y es la - Aquellas que emplean un solo paso
que ma yor carácter hidrofílico les otorga. metabólico (conjugación): la molécula
De esta manera se clasifica a las B DZ en: directamente se conjuga con el ácido
- Aq uellas que emplean 3 pa sos meta- glucurónico sin transformación previa.
bólicos (dealquilación + hidroxilación + Es el caso del oxazepam y el lorazepam.
conjugación) donde se encuentran el dia- En la Figura 4 se resume la vía meta-
zepam. clorazepato y clordiazepóxido. bólica considerando BDZ de 3 pasos.
FIGURA 4
Diazepam. Clorazepato. Clordiazepóxido
N-Dealquilación
Nordiazepam > CYP3M
3’Hidroxilación
Oxazepdm
Conjugación
MetaboUtos conjugados excretados por orina
Drogas como el diaze pam. clorazepato y clordiazepóxido emplean 3 pasos me tabólicos consecutivos
para su metabolización dando nordiazpeam por N*dealqu¡lación. luego oxazepam por 3*h¡drox¡lación
para finalmente conjugarse con ácido glucurónico y ser eliminados por orina.
106
MJ Scolari // Farmacologia de drogas ansioUticas
Cabe destacar que la velocidad de Interacciones medicamentosas

metabolización de la Fase I se ve afecta Salvo excepciones, las BDZ no poseen
da con la edad debido al deterioro de la un perfil de interacciones con otros
función hepática en la edad avanzada y es m edica me ntos que revistan de relevancia
además, el eje de m uch as de su s interac clínica. Como es válido para todo fárma
ciones medicamentosas en especial con co estas pueden ser farmacocinéticas o
anticonvulsivantes (ver más adelante). farmacodinámicas o ambas en algunos
Por otro lado, la fase de conjugación per casos.
manece prácticamente inalterable y no Las primeras se caracterizan por la
está sujeta a mayores interacciones. inducción o inhibición del metabolismo
El tiempo de vida media |t1/2) de las hepático de dichas drogas. Ejemplos de
BDZ es muy variable y es otra de las drogas que inducen el metabolismo de
ba ses para su clasificación. E s interesan BDZ son la fenitoína. la carbamazepina.
te notar que los distintos fármacos de el fenobarbital. todos ellos anticonvulsi
cada grupo se emplean con fines no vantes. También tabaco y rifampicina.
siempre idénticos y presentan notables Los inhibidores del metabolismo son de
diferencias en cuanto a la aparición de característica más heterogénea: cimeti-
"efecto resaca" (ver más adelante) y de dina, eritromicina, isoniazida, fluoxetina.
síndrome de retirada. Las principales disulfiram. Interacciones farmacocinéti
características de cada grupo se presen cas que no involucran el metabolismo
tan en la Tabla 1. son las que ocurren con los antiácidos
(clorazepato) y los alimentos donde se
TABLA 1
Clasificación y características de las benzodiazepinas

T1/2 BDZ Características
Prolongado Diazepam Producen efecto resaca marcado y retiradas progresi
(más de 24 horas) Clonazepam vamente no producen síndrome de abstinencia.
(entre 12 y 24 horasl

Intermedio Clordiazepóxido
Alprazolam Efecto resaca menos marcado que las de larga dura
ción.
Lorazepam
Bromazepam
Corta Oxazepam Menor efecto resaca. Para ser retiradas se las debe
(entre 6 y 12 horas) Temazepam altern ar con 6 DZ de mayor duración para evitar la pre
cipitación del síndrome de abstinencia.
Ultracorta Midazolam Presentan efecto resaca casi nulo aunque el riesgo de
(menos de 6 horas) Triazolam) producir síndrome de abstinencia es elevado.
De aquí
cido puede
y más intenso y más que
concluirse íácil cuanto menosesesel elsíndrome
de producir t1/2 de la
dedroga efecto resaca produ-
menor oesdeelretirada.
abstinencia
107
EUrrORIAL SCIKNS
LM T k b ti • M Z oiTia Zubilett I I Traodo de f ^b tn ac o lo g ía y N evocíM cia VoUmen Yl. T rsto nus de Ansie dad; aspedos newobioló gtcos. ntecaii sinos epigenétcos y abordajes lerapéuiia K
obse rva una dism inución de la absorción. - Relajación muscular excesiva

Por otro lado, se ha reportado que el eta- Este conjunto de efectos adversos
nol puede aum entar la absorción de BDZ. hacen indispensable la advertencia al
Dentro de las farm acodinámicas desta paciente de no emplear maquinaria ries
can. por ser muy peligrosas, las observa gosa o pesada ni de conducir ningún tipo
das con el etanol y los barbitúricos por de vehículo.
potenciar de manera pronunciada los Otros efectos indeseados de las BDZ
efectos depresores de las BDZ pudiendo que pueden aparecer son:
aparec er depresión respiratoria e incluso - Reacciones paradojales; Siendo más
la muerte. Cabe destacar en este punto frecuentes en niños, geron tes y pacientes
que el etanol y los barbitúricos (fenobar- con daño cerebral orgánico, suelen
bital. tiopental. etc.) se co ns ide ran de pre  desaparecer con la suspensión del tra
sores no selectivos del SNC en tanto que tamiento aunque, en algunos casos, se
las BDZ. que requieren presencia de hace necesario emplear un antipsicótico.
GABA como condición para ejercer su - Alteraciones mnésicas: Se afecta
acción, sí lo son. Antihistamínicos H1 y principalmente la memoria de fijación y
antidepresivos tricíclicos han mostrado, de corto plazo. Suele verse comúnmente
también, ser potenciadores de los efec con las BDZ más potentes y de menor
tos depresores de las BDZ. duración de acción. Un caso típico lo
Debe vigilarse el empleo concomitante constituye el midazolam empleado en la
de miorrelajantes periféricos con BDZ. inducción de anestesia e hipnótico. Sin
embargo, en anestesia la amnesia indu
Efectos adversos de las benzodíazepinas cida por este fármaco puede ser benefi
Como debe quedar claro, las BDZ son ciosa para el paciente.
drogas relativamente seguras pero están Como se mencionó anteriormente, las
lejos de ser inocuas y su dispensación, BDZ atraviesan placenta y llegan a leche
prescripción y em pleo debe s er bien vigi materna por lo que su empleo durante el
lado por los profesionales de la salud. em baraz o y lactancia constituye un desafío
Los efectos adve rsos no s e presentan de especial.
manera homogénea para todas las BDZ. Se ha observado embriotoxicidad en
pero en líneas generales los más comu forma de labio leporino o paladar hendi
nes devienen de su m ecan ismo de acción do en los recién nacidos a sí com o sínd ro
y se manifiestan como una potenciación mes de abstinencia en los bebés que son
indeseable de sus efectos terapéuticos. amamantados por madres tratadas con
Entre ellos podemos mencionar: BDZ . El síndrom e de abstinencia también
-Hipersedación puede observarse en los recién nacidos
-Efecto resaca iHa ng over] de madres que recibieron tratamiento
-Somnolencia diurna durante el último trimestre de embarazo.
108
MJ Scolari II Farmacología de drogas ansioUticas
Sobredosis: las BDZ son drogas relati de forma diferente para cada efecto
vamente seguras, por lo que la sobredo mediado por estas drogas. Se ha dem os
sis con ellas difícilmente lleve a depre trado que la tolerancia al efecto ansiolíti-
sión respiratoria o a la muerte del co e hipnótico aparece de forma más
paciente, y sue le s e r suficiente el m ante  rápida que para el anticonvulsivante. en
nimiento de la función respiratoria y de tanto que se presenta poco o sim ple m en 
ser necesario la administración del flu- te no lo hace para el ansiolítico y los efec
mazenil. Los c aso s m ortales pueden pre tos mnésicos. La característica común a
sentarse si se combina alguna BDZ en cada tipo de tolerancia es que se mani
sob redo sis con otros depresores del SN C fiestan en tratamiento prolongados, lo
entre los que destacan los barbitúricos y que quiere decir que una o unas pocas
el etanol. dosis administradas no son suficientes
para la instauración del fenómeno. Sin
Aspectos sobre tolerancia y dependencia a benzodia- embargo, no se ha encontrado una rela
zepinas ción clara entre la dosis aplicada, el
Aquí se hará una breve revisión sobre intervalo de dosificación o el t1/2 de la
los mecanismos y teorías postuladas droga y la aparición de tolerancia. Si bien
para com prender los fenó me nos de tole existen estudios sobre el tema para cada
rancia y dependencia que aparecen con efecto de las BDZ. a los fines del presen
el uso prolongado de BDZ. Ninguno de te capítulo, sólo se mencionarán los refe
las dos manifestaciones ha encontrado ridos al efecto ansiolítico.
una explicación acabada de cómo se ori De presentarse la tolerancia al efecto
ginan o qué factores predisponen a su ansiolítico de las BDZ se desarrolla de
aparición. manera más lenta comparada con la
observada para el efecto hipnótico o
Tolerancia sedante. En pacientes con ataques de
La tolerancia a un medicamento o pánico no se ha observado tolerancia al
droga puede definirse como la pérdida de efecto ansiolítico ni la necesidad de
respuesta a una dosis fija que se admi incrementar la dosis diaria de alprazo-
nistra repetidamente o bien a la necesi lam luego de 8 semanas de uso. No se
dad de incrementar la dosis de medica observaron diferencias en los niveles de
mento para lograr un efecto que con cortisol ni de la eficacia de la ansiolisis
anterioridad se lograba con una dosis com parada con pacientes que no recibie
menor Los mecanismos que sustentan ron alprazolam independientemente de
la aparición de tolerancia varían de m edi la gravedad de la enfermedad. Estudios
camento a medicamento y no siempre avocados al diazepam demostraron
pueden definirse con claridad. En el caso resultados similares cuando se a dm inis
de las BDZ. este fenómeno se presenta traba a pacientes con trastorno de ans ie
109
EDITORIAI. SCIENS
LM Setter • M Z oir ia Zubil ete I I Traodo de ^ta rm ic olo gia y Nevociencta Volinen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos ne i> o bk )( ó^ m c a is a o i epigenélkos y abordajes «erapéutins
dad a razó n de 15 - 40 m g / día durante ó Finalmente, la tolerancia a BDZ no

a 22 semanas. Lo mismo es válido para parecería debe rse a fenó me nos de índole
pacientes con trastorno de pánico, de farmacocinética. Se demostró que exis
ansiedad generalizada o fobia social. ten diferencias significativas entre los
A pesar de que no puede establecerse niveles plasmáticos de diazepam en
de forma clara la aparición de tolerancia pacientes con trastorno de pánico trata
en el efecto ansiolítico luego de uso pro dos de forma crónica con alprazolam y
longado de BDZ, debe considerarse que aquellos sin tratamiento.
son otras desventajas de las BD Z las que
hacen que estas no sean empleadas en Dependencia
forma crónica; déficit en la memoria, Se ha demostrado claramente que tras
riesgo de accidentes y la instauración de el empleo prolongado de BD Z los pacien
síndrome de abstinencia con la disconti tes desarrollan dependencia física y psí

nuación de la droga. quica con la instauración de un síndrom e
de abstinencia bien caracterizado. Si bien
Son m uchos los mecanismos propues tolerancia y dependencia son fenómenos
tos que pueden llevar a la aparición de separados, es habitual la asociación
tolerancia. La concepción general es que entre ellos. Como se mencionó en el
el uso prolongado de B D Z lleva a una re s apartado anterior, la tolerancia hace
puesta compensatoria a sus efectos por nece sario que el paciente incremente las
parte del SNC. Esta puede instaurarse dosis de medicamento con el fin de
por falta de respuesta del receptor GABA alcanzar un efecto determinado que
A a las B D Z debido a una adaptación pe r anteriormente lograba con una dosis
durable del receptor, de los mecanismo menor. Si no existe aumento de la dosis
intracelulares de transducción, o bien a una vez instaurada la tolerancia, el efec
cambios compensatorios en otros siste to logrado por el fármaco será menor
mas de neurotransmisión en especial el pudiendo existir exacerbación de la sinto-
glutamatérgico. Para todos estos fenó matología previa incluso tomando BDZ.
menos existen ensayos confirmatorios Esta condición favorece la aparición de

cuya descripción escapan a los fines del dependencia. Sin embargo, debe tenerse
prese nte trabajo. presente que para que una droga sea
Debe tenerse presente que. como se objeto de abuso y dependencia debe
mencionó anteriormente, los efecto de poseer, entre otras características, efec
las BDZ no sufren tolerancia de manera tos reforzadores. Una droga es reforza
uniforme, lo que puede indicar relevancia dora si su ingesta incrementa la probabi
sobre la composición del receptor, y por lidad de aparición de conductas subse
lo tanto, sobre regiones ce rebrales e spe  cuentes destinadas a ingerirla nueva

cíficas. mente.
110
MJ Scolari II Farmacología de drogas ansioUticas
Las BDZ en general han dennostrado cond ucir a la dependencia física la cual a
ser nnalos reforzadores o al menos su vez puede contribuir al abuso de estas
moderados. Estudios realizados en debido a la aparición del síndrome absti
humanos a los que se administra BDZ. nencia cuando cesa el consumo. El sín
mostraron importantes efectos reforza drome de abstinencia, también llamado
dores si estos poseían antecedentes de síndrome de retirada, está caracterizado
consumo excesivo de alcohol o bien por signos y síntomas que. en general,
padecían trastornos de ansiedad o del son contrap uestos a los efectos terapéu
sueño. El poder reforzador se perdía si ticos de las BDZ . Típicamente se observa:
los sujetos no poseían alguna de estas ansiedad, insomnio, sudoración, irritabi
características. No esta claro el porque lidad. cefaleas, contracturas, temblores,
de la relación entre las características o entre muchos otros. En casos más gra
el historial de abuso del sujeto y el efec ves se han llegado a observar convulsio
to reforzador de la droga. En el caso de nes. La intensidad del síndrome de absti
pacientes con trastornos de ansiedad se nencia es proporcional a la magnitud de
postula que el abuso de BDZ se debe a la la dosis y la duración del tratamiento en
eficacia terapéutica de las BDZ. es decir tanto que esta contrapuesta al t1/2 de la
que se las autoadministran con el fin de droga. Mida zolam. una B D Z de t1/2 ultra
contrarrestar su ansiedad. De hecho es corta. muestra un gran potencial para
probable que en pacientes con elevados precipitar el síndrome de abstinencia en
niveles de ansiedad, el consumo de BDZ tanto que el clonazepam de t1/2 prolon
sea fuertemente reforzador. gado. no lo hace. Sin embargo, esto no
Considerando individuos adictos a dis significa que las BDZ de t1/2 prolongada
tintas drogas y alcohólicos proba blemen  estén exentas de producir el síndrome
te la autoadministración de estos fárma sino que necesitan una administración
cos se deba a alguna interacción entre el mucho más prolongada para precipitarlo
efecto terapéutico de las BDZ y el efecto que sus congéneres de menor t1/2.
reforzador de la droga de abuso. Si bien Es interesante el hecho de que si bien
se ha reportado que estos sujetos se las BDZ tienen pobres características
autoadministran BDZ para corregir algún reforzadoras, otras drogas capaces de
"desorden emocional" o de insomnio, y interactuar con el BDZ1. zolpidem y zale-
por otro lado, se observó que esto se plon constituyan una excepción. Estudios
debe a que obtienen una potenciación del en primates no humanos demostraron
"viaje" causado por las drogas de abuso, que la autoadministración de zolpidem y
se ha demostrado que la razón para la de zaleplon no sólo fue superior a la de
autoadministración de BDZ puede ser BDZ sino que además, se observó la con
una combinación de ambas. ducta mantenida por barbitúricos (mayor
El consumo prolongado de BDZ puede potencial de abuso que las BDZ). Como
111
EDITORIAL SCIENS
LM Ziehei • M Z om ia ZubiMe // Traodo de Pantarinacalo gia y N e v o ó m ú Volaien VI. Trtstonos de Ansiedad: aspeaos neurobiolóâis. necanis inos ep iyié tk c s y abordafes terapéutia s
ambas drogas actúan sobre receptores tenece a la familia de las azaspirodeca-

GABA A que contienen la subunidad al nedionas, en la figura 5 puede observar
es probable que dicha subunidad contri se su estructura química.
buya a la conducta de autoadm inistración La BSP constituye una muy importante
de BDZ. alternativa terapéutica a las BDZ para el
tratamiento de los desórdenes de ansie
Ansiolítícos no benzodíazepínicos dad. Sin embargo, muestra diferencias
La regulación del sistema gabaérgico y notables con estas: La BSP no ejerce su
su interacción con otros sistemas de acción a través del receptor GABA A Iver
neurotransmisores es compleja pero más abajo) por lo que no posee efectos
bien establecida. El sistema colinérgico, cruzados con las BDZ, ni efectos sedan
dopaminérgico y. en especial, el seroto- tes. anticonvulsivantes y miorrelajantes.
nérgico son capaces de regular la neuro- Tampoco presenta tolerancia, no produce
transmisión gabaérgica a través de dependencia ni síndrome de abstinencia.
receptore s ac op lado s a proteína G. El tra Desde el punto de vista farmacodiná-
tamiento de los trastornos de ansiedad mico la BSP interactúa con los recepto
con drogas no benzodiazepínicas está res 5-H T lA para serotonina. Su com por
representado clínicamente por la buspi- tamiento sobre ellos dependerá si el
rona. Aquí se hará una breve reseña receptor se ubica presinápticamente
sobre esta droga y se hará una com para (autorreceptor) o en la postsinápsis.
ción con las BDZ. Sobre autorreceptores se comporta
Químicamente la buspirona (BSP) per como agonista total mientras que en los
FIGURA 5
Estructura químicd de la buspirona
Nótese lás diferencias estructurales con las benzodiazepinas.
112
MJ Scolarí II Farmacología de drogas ansioUticas
receptores postsináptcos lo hace como máticas y metabolismo en hígado (CYP 3

agonista parcial. Este llamativo compor A4 y 2C9). Entre sus metabolitos destaca
tamiento produce cambios neuroplásti- la 1-fenilpiperazina por ser activa sobre
co s en la red ne uronal serotoné rgica que receptores a 2 adrenérgicos aumentando
conducen al efecto ansiolítico mediado la frecuencia de descarga de las neuro
por la BSP. E s probable que este fenóm e nas del locus coeruleus. Esta propiedad
no se produzca por cambios en la densi podría explicar el uso de BSP como
dad y / o en la sensibilidad de los recep potenciador de los efectos de los inhibi
tores 5 -H T lA llevando a una disminución dores selectivos de la recaptación de
de la frecuencia de descarga de las neu serotonina.
ronas serotonérgicas en ciertas regiones En cuanto a la toxicidad de la droga
cerebrales relacionadas con la ansiedad. puede decirse que es baja incluso en
Por lo antes dicho queda claro porqué la sobredosis. Esto la convierte en una
B S P requiere de un período de latencia (1 droga segura que no produce depresión
a 2 sem anas), para que su efecto ansiolí respiratoria. La intoxicación con BSP se
tico se haga visible de forma clínica. Es presenta con m areos, n áu sea s y vómitos,
importante que el médico tratante m ios is y disten sión gástrica. En la Tabla 2
comente con su paciente esta cualidad se resumen las principales diferencia
para evitar fallas en el cumplimiento del entre B S P y BDZ.
tratamiento.
Respecto a la farmacocinética, la BSP Conclusiones
tiene una absorción casi total (cercana al En el presente capítulo se han descrito
100 %) por VO. Sin embargo, la biodispo- las principales características de las
nibilidad es muy pobre (4 %| debido a un estrategias farm acoló gicas para el trata
intenso fenóm eno de primer pa so hepáti miento de los trastornos de ansiedad y
co. Posee elevada unión a proteínas plas desórdenes relacionados. La herramien
TABU2
Principales diferencias entre buspirona y benzodiazepinas

Buspirona Benzodiazepinas
Receptor involucrado 5-HT1A GABAA
Biodisponibilidad Ga¡a Aceptable
Período de latencia Sí No
Ansiolisis Sí Sí
Hipnosis, miorrelajación sedación, No Sí
efecto anticonvulsivante
Tolerancia / Dependencia
Seguridad No
Elevada Sí
Elevada
113
EDITORIAL SCILVS
IM Seher • M Z o ria Zubilete I I Traodo de Pácotarinacologia y NevocNnoa. V olinen VI. Trtsionn s de Anáedad: aspectos n e w o b io ló ^ neunism os epigenélcos y abordaje s terjpMticas
ta fundamental de la terapéutica la paciente con su mé dico y / o farm acéu ti

representan las BDZ surgidas conno una co. El empleo y acceso a BDZ es cada vez
necesidad de mejora en el tratamiento más grande y con ellos crece de forma
respecto de los barbitúricos empleados exponen cial el conocimiento sobre ellas.
inicialmente. L as BD Z m uestran el bene Las líneas de investigación actuales
ficio de no poseer solo un efecto ansiolí- están enfocadas a determinar los meca
tico sino que también producen sedación, nismos subyacentes al desarrollo de
miorrelajación, h ipn osis y efecto anticon- tolerancia y dependencia a estas drogas
vulsivante. Si el uso de las BDZ se hace a fin de establecer pautas claras para su
de un modo racional, todos los efectos manejo. El avance sobre la neurobiología
terapéuticos pueden ser orquestados de de los trastornos de ansiedad as í como el
manera sinérgica para otorgar al pacien desarrollo de moléculas capaces de dis
te un tratamiento de alta eficacia. La criminar entre los distintos subtipos de
efectividad y la relativa seguridad de receptor GABA A puede ayudar a tal fin.
estas drogas las convierten en primera Finalmente, debe considerarse que la
elección de tratamiento. Sin embargo, no psicoterapia es un complemento funda
debe olvidarse que las BDZ no son dro mental de la psicofarmacología para
ga s inoc uas y por ende necesitan vigilan logr ar un abordaje global de la necesidad
cia estricta y una estrecha relación del de cada paciente.
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li ó
8
Acciones cerebrales provocadas por las psicote
rapias en los trastornos de ansiedad y depresi
vos. Comparación con la terapia farmacológica
Sebastián A. Alvano, Mariana C. Moncaut Luis María Zieher
Resumen
En lo s trasto rnos depresivos y de ansiedad, al igual que en el resto de los trastorno s
psiquiátricos, diferentes reportes y est ud ios clín icos avalan que el tratamiento conjun 
to de farmacoterapia con una psicoterapia adecuada logra mejores resultados que
cada una por separado. L os p rime ros reportes clínicos han sido susten tado s a lo largo
del tiempo con diferentes ensayos clínicos controlados. En la actualidad, el entendi
miento de los factores etiopatogénicos y de la neurobiología subyacente a los diferen
tes trastornos psiquiátricos comienzan a relevar el sustrato neurobiológico de estos
estudios, dejando atrás viejas dicotomías teóricas. En última instancia, los distintos
tipos de terapias mod ulan las áreas y los proc esos involucrados en los m ecan ismo s de
aprendizaje y memoria. Si bien la mayor cantidad de trabajos presentados fueron rea
lizados con terapia cognitiva o terapia cognitiva conductual ICBT). en la actualidad
también se están relevando los sustratos neurobiológicos sobre los cuales actuaría la
terapia psicoanalítica. La s áre as involucradas, los tipos de me mo ria y su s proc eso s de
modificación presentarían algunas diferencias según la medicación o la terapia utili
zada. así como la latencia y el efecto sostenido a lo largo del tiempo. En su conjunto,
esto s trabajos dem uestran que el uso racional de la m edicación debe incluir entre las
diferentes variables para tener en cuenta el uso combinado de terapia farmacológica
con un procedimiento psicoterapéutico. Un creciente núm ero de estu dios co ntrolados
y aleatorizados avalan, en su mayoría, los reportes clínicos previos que demostraban
mayores beneficios con el accionar conjunto de terapias farmacológicas y psicotera-
péuticas en los distintos de sórd ene s psiquiátricos. L os trabajos en los cuad ros dep re
EDITORIAI. SCIENS
LH él b tx • M Z w T i a Zubilete I I Tratado de Ncobtnacología y N<wocien(ia. VoUnien VI. Tristoños de Ansiedad; aspectos neurobiológtcos. ne(aiismo& epÉgenétcos y abordajes terapéuticos
sivo s y de ansieda d s on un ejennplo de esto. M á s allá de la mejoría sintonnática log ra

da por la medicación, los abordajes psicoterapéuticos y psicosociales cumplen un
papel central en la mejoría del funcionamiento vincular, social y laboral, así como en
poder alcanzar una rem isión completa y dism inuir el riesgo de recaídas y/o recur ren
cias en el mediano y el largo plazo, etapas en las cu ales trabajos previos dem uestran
me no r efecto terapéutico para las b enzod iazepinas en los tra storn os de ansiedad, y los
últimos e studios farma cológico s discuten la eficacia de los antidepresivos, en los tras 
tornos depresivos. Por otro lado, ante la falta de respuesta, el agregado de una psico
terapia. a diferencia de una polifarmacia irracional evita interacciones riesgosas y la
potenciación de efectos adversos. Los hallazgos neurobiológicos también avalan la
importancia de la implementación conjunta de e stas herram ientas terapéuticas.
En la fisiopatología de los trastornos depresivos y de ansiedad, diferentes porciones
de la corteza prefrontal. la amígdala y el hipocampo, entre otras áreas, desempeñarí
an un papel central. La terapia cognitivo condu ctua l (CBTI. opera p or aum en tar la fun
ción de la C P F y facilitar los m ec an ism os de extinción, m ientras que lo s antidepresi
vos. actúan m ás directamente sobre el hipocampo y la amígdala. En cambio, las ben 
zodiazepinas. tienen un importante efecto amigdaüno. Así. los distintos tratamientos
terminarían en el m ism o estado final común, con la norm alización fisiológica y neuro-
plástica de estas áreas, entre otras. Sin embargo, las diferencias en la modulación
neurobiológica serían cruciales para comprender por qué la CBT produce un mayor
efecto sostenido en el tiempo que los antidepresivos, y éstos que las benzodiazepinas.
hec hos que serían inversamente proporcionales al comienzo de acción. Po r su parte,
las áreas y los mecanismos de aprendizaje y memoria involucrados tampoco tendrían
la misma preponderancia en los diferentes tipos de psicoterapias, si bien en este sen
tido no se puede hacer una división estricta, ya que los distintos procedimientos tera
péuticos modularían, por lo menos en parte, diferentes áreas y procesos.
En la fisiopatolo gía de los tra sto rn os este tipo de tra sto rn os (1. 2. 3.4. 5. ól.
de pre sivos y de an sied ad intervienen Diferentes pro ceso s terapéuticos regu-
diferentes áreas involucradas en proce- lan las alteraciones relacionad as con los
so s fisiológicos norm ales como el proce- desórde nes antes mencionados. La tera-
sam iento em ocio nal y en la resp ue sta al pia conductual. incluyendo lo cognitivo
estrés. Así. por cione s de la corteza pre- con ductu al (CBT). opera principalmen te
frontal, la am ígda la y el hipocam po, entre por au m en tar Iboísteríng] la función de la
otras, juega n un papel prepon derante en C P F (corteza prefrontal). y facilitar los
118
SAMiar», MCMoncaut IMZiô//Acciomscerebrates iKOvocadaspor las psicolefspias enlos tastoriNis de ansiedad ydepresívoi Cotiâración conl3 tercvia farmacológica
mecanismos de extinción, mientras que de acción, y una eficacia menos sosteni

los antidepresivos, muchos de los cuales da en el tiempo que los antidepresivos,
tienen eficacia demostrada tanto en los cuan do se utilizan po r ejemplo, en el tra
trastornos depresivos como en los de tamiento de cuad ros de ansiedad com o el
ansiedad, actúan más directamente pánico frecuentemente comórbido con
sobre el hipocampo y la amígdala. En depresión (12, 13).
cambio, las b enzod iazepinas que son uti Los antidepresivos, con eficacia
lizadas esencialmente en los trastornos demostrada en trastornos depresivos y
de ansiedad, para su efecto ansiolítico, muchos de ellos en los desórdenes de
regulan principalmente la descarga ansiedad, actúan principalmente, según
amigdalina. Sin embargo, los distintos mencionamos más arriba, provocando
tratamientos terminarían en el mismo cambios neuroplásticos a nivel del hipo
estado final común, con la normalización campo. facilitando de esta form a la incor
fisiológica y neuroplástica de estas, y poración de nueva información capaz de
otras áreas (7. 8. 9,101. modificar, en la memoria episódica, el
En trabajos recientes Alvano postula carácter desagradable de episodios vita
que las diferencias sobre el área especí les previos. El aumento de la expresión
fica de acción primaria, conjuntamente de determinadas proteínas como facto
con el mecanismo y las acciones desarro res neurotróficos. y los cambios histoló
lladas inicialmente, serían cruciales para gicos. com o el aum ento de la neurogéne-
comprender los contrastes tanto en la sis llevarán a que se tarde m ás tiempo en
latencia como en la duración del efecto, observarse su efecto, pero que su efica
entre las diferentes psicoterapias, los cia sea más sostenida en el tiempo que
antidepresivos, y las benzodiacepinas (7. las benzodiacepinas. Las acciones de los
8 . 9. 111. antidepresivos sobre la amígdala son
De esta manera, los cambios neuro- diversas, pero en forma general, a largo
plásticos sobre los mecanismos más plazo disminuyen su actividad (14. 15).
complejos de aprendizaje y memoria, Por su parte las diferentes psicotera
(más que los simples cambios fisiológi pias. como indicamos m ás arriba, com en 
cos). s erían directamente p roporcionales zarán a actua r a nivel cortical sobre dife
a la duración sostenida del efecto, e rentes niveles de conciencia (16).
inversamente proporcional al comienzo Si bien los diferentes tipos de trata
de acción, según revelan datos recientes miento terminan con la normalización de
(7. 8, 9. 10). Así las benzodiazepinas que funciones corticolímbicas, los distintos
sólo provocan un cambio fisiológico, fre modos de accionar determinarían las
nando la descarga de la amígdala, a tra diferencias en el comienzo y en la dura
vés de aumentar la neurotransmisión ción de acción, según lo demuestran dis
GABAérgica. tienen un rápido comienzo tintos trabajos clínicos. Así. la CBT tiene
119
EDITORIAL SCIENS
LM ZKher • M Zo tria Zubilete II Tratado de Ncotarnaco logia y Ne irociend a VoUmen VI. Trastonos de Ansiedad: aspectos n e u ro b io ló ^ necartsmos epigeiiéikos y abord!«es lerspéutic tts
un efecto más prolongado que la nnedica- námica y en la terapia psicoanalítica, que

ción antidepresiva, y ésta que las benzo- presenta menor cantidad de trabajos
diazepianas, hechos que serían inversa básicos y clínicos, desempeñarían un
mente proporcionales al comienzo de papel central la working memory (WM).
acción (8. 9. 10. 11. 13). la mem oria declarativa (especialmente la
Los circuitos y mec anism os m odulados episódica), los procesos de reconsolida
tampoco tendrían la misma preponde ción. y las áre as y los circuitos relaciona 
rancia en las diferentes tipos de terapias. dos con estos. No obstante, en este tipo
Si bien en este sentido no se puede hacer de psicoterapia también se modificaría,
una división estricta, ya que diferentes aunque más lentamente, el aprendizaje
áreas y procesos estarían involucrados implícito (1.7. 11. 12. 16. 17.18).
en distintas clases de psicoterapias. La Las terapias que demandan del enten
CB T e s m eno s dependiente de la toma de dimiento consciente para alcanzar el
conciencia, involucrando principalmente efecto terapéutico requieren de modo
el aprendizaje implícito, los mecanismos preponderante la función de la working
de extinción y los sistem as neurales im pli m e m o r y y. por ende, del área más
cados en estos procesos (8. 9. 10. 11). desarrollada filogenéticamente: la CPF
Esta terapia opera esencialmente Lateral. Si bien esta es la principal zona
aumentando la función de la CPF, princi involucrada con la WM. en menor propor
palmente subgenual. y provocando un ción. en este tipo de memoria, también
efecto top-down (de arriba hacia abajo), intervienen la CPF medial y la CPF ven
que disminuye la actividad amigdalina. tral. (7. 11. 12. 16. 17.18).
Por su parte, la medicación realizaría el Si bien la CPF Lateral, filogenética
camino inverso, actuando principalmente mente m ás nueva, puede modu lar la CP F
a nivel subcortical, y generando un efec Orbito Frontal, filogenéticamente más
to bottom-up (de abajo hacia arriba) (8. 9. vieja, y ésta inhibir a la amígdala, la
10. 11). De esta manera, y tal com o m en  ausencia de conexión directa de la CPF
cionamos previamente, el efecto de los Lateral con la amígdala puede estar rela
antidepresivos se produce inicialmente cionada con el mayor retardo en el tiem
sobre estructuras subcorticales (hipo po requerido para alca nzar el efecto tera
campo y amígdala) provocando así una péutico. que tiene la terapia psicoanalíti
acción más directa y rápida aunque ca. Sobre todo en los trastorn os de an sie 
menos sostenida en el tiempo, siendo dad donde la extinción del temor apren
estos resultados aún mas rápidos y dido desempeña un papel central [11. 12.
menos continuos para las benzodiacepi- 16. 17. 181.
nas que actúan principalmente disminu Diferentes trabajos clínicos demues
yendo la descarga amigdalina (11). tran que. mientras que la medicación
Por su parte, en la psicoterapia psicodi- permite un rápida respuesta signosinto-
120
SAAlvano, MCMoncaut LM2eher // Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias enlos trastornos deansiedad ydepresivos. Comparaciónconla terapia farmacológica
matológica, hecho fundamental cuando cional. que con cada modalidad por sepa
la necesidad de nnejoría es imperativa, la rado. al igual que una mejor compliance.
psicoterapia provee un efecto más dura y un menor número de recaídas y recu
dero (11. 13). rrencias a mediano y largo plazo (11, 19).
En los trastornos depresivos y de Así. mientras el agregado de medica
ansiedad diferentes psicoterapias han ción a los pacientes refractarios, o que
demostrado eficacia. Si bien, la terapia quedan con síntomas residuales, no
cognitivo conductual (TCC) y la terapia siempre cuenta con estudios que avalen
interpersona l (TIP) presentan m ayor can  su utilización, esto es que demuestren
tidad de trabajos clínicos, la evidencia que la polifarmacia es más efectiva que
disponible señala que la eficacia sería la monoterapia. sin producir interaccio
similar con las psicoterapias psicodiná- nes riesgosas, ni potenciar efectos
micas (11). A su vez. la mayoría de ellas adversos que alteren la calidad de vida
presentan estudios combinadas con del paciente, diferentes trabajos contro
medicación antidepresiva. El tratamiento lados aleatorizados avalan las ventajas
combinado de psicoterapia más medica del agregado de una psicoterapia. Hecho
ción antidepresiva, en los casos que es que según los datos actuales se debe
requerido, demostró un grado más alto considerar dentro del uso racional de la
de remisión, y de restablecimiento fun terapéutica (11).
R e f e r e n c ia s b ib l iog r á f ic a s
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121
EDITORIAL SCILVS
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122
Esta edición de 5.100 ejemplares

se terminó de imprimir en
PRIMER IMPACTO
Thames 1791, Ciudad Autónoma de Buenos Aires
en el nr»es de noviembre de 2012.
Tratado de
Psicofarmacología
y Neurociencía
Volumen VI
Trastornos de Ansiedad:
aspectos neurobiológicos, mecanismos epigenétic"^
y abordajes terapéuticos
La ansiedad es un estado mental que se suscita ante la anticipación de una amenaza o posible
amenaza. Las sensaciones de ansiedad son una parte normal de la experiencia humana, pero la
ansiedad excesiva o inadecuada puede convertirse en una enfermedad. Consideramos que su
manifestación es producto de interacciones entre las primeras experiencias ambientales y los
impactos que son mo dulados por factores genéticos de susceptibilidad. P ropo nem os que e stas
interacciones pueden inducir cambios estructurales duraderos y funcionales en el cerebro que
subyacen a la susceptibilidad a la ansiedad. La investigación de naturaleza molecular de estos
factores
individuosy de los cambios diferentes
experimentan plásticos que inducen
niveles tiene el potencial
de ansiedad. de revelar
La ansiedad por se
excesiva quétíadiferentes
tratado,
principalmente, con las drogas que tienen propiedades calmantes, incluyendo el alcohol
barbilúricos. opiáceos, bloqueadores beta y benzodiacepinas. De ellos, las benzodiacepinas son
las más específicas y efectivas, y por lo tanto, se usan ampliamente.
En el tratado de Psicofarm acología y Ne urociencía. el volum en dedicado a trastorno s de ansiedad
consta de ocho capítulos en los que se describe desde la neurobiología. los mecanismos
i éti l i t d l i d t t tó i i l d á

Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Vol. 6

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8/19/2019 Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol.

Luís María Zíeher

Luis María Zieher

Lu is M aría Zieher. M aría Zorrilla Zubilete

1 - Ne uro bio log ía de la ansied ad : end oíe no tipo s y ep ig é n e si s...................................................19

Luis María Zieher

2 • El procesamiento central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación

de su m emoria y el modelo neurocognitivo de ansiedad y de pr esió n ......................................... 35

Luis María Zieher

3 - O xitocina : r eg ula ció n d e la an sie da d y el e s t r é s .................................................................. A5

Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen

4 - Dist im ia y a n sie d a d .........................................................................................................61

Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen

5 - Oxito cina - Va so pr es ina : el futuro en tr ata m ie n to s..............................................................7 7

Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen

6 - H alla zg os ne uro im ag en oló gico s en los tra stor no s de a n sie d a d ............................................89

Mariano José Scolari

8 • Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias

en los trasto rnos de ansiedad y depresivos.

Com pa ra ción co n la terapia f a rm aco ló g ic a...........................................................................117

Sebastián A. Alvano. Mariana C. Moncaut. Luis María Zieher

Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA).

lUBAl. Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la

Adriana Sánchez Toranzo

Presidente Honoraria del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas. APSA.

Tel: (0111 4963-4348/(0111 154-4292935

La percepción de los eventos externos e internos que son potencial o realmente am e

Prof. Dr. Luis María Zietier

nados con la regulación de conductas de inserción social y cuidado de la descendencia. Se

La conduc ta m aternante e s determ inante del fenotipo para el trastorno de ansiedad.

Introducción cas y conductuales como la evitación,

IM Zieher // Mevrobiología ite U ansiedad: endofenotipos r epigénesis

de memoria/acceso. No expuesta a la condicionan la etiología de la ansiedad,

LM Zieher // Neurobiología (3 ansiedad: endofenofipos y epigéneas

Esto indica que la modulación de la HIAA, independientemente del genotipo

• Conductas antisociales relacionadas con la ansiedad.

ansiedad independientemente del hecho g roo m in g (LG) en la primera semana de

IM Zietier / / H eurobiología de (a ansiedad: endofenob'pos r epigénesis

A. manteniéndose en la edad adulta Una de esas enzimas es la histona ace-

señalización inlrace lular es capaz de aprendizaje).

Annals New York Academy of Sciences

Conserved Active Targetin g

LM Zieher / / Meurobiología (te la ansiedad: endofenofipos y epigénesis

I 7 está completam ente no metilado. Es u 8-Br-cAMP que muestran aumentada

LM Zieher / / Meurobiología de la ansiedad: endotenotipos y epigénesis

viral) de HDAC revierte el efecto molecu psicopatológicos en el adulto dependen

IM Zietier // Heurobiología de (a ansiedad; endotenotípos r epigénesis

- Dubrovsky B. Talarinov A, Gijsbers K. Harris J, Tsiodras A. Effects oí arginine-vasopressin lAVPl

El procesam iento central del m iedo, el rol central

vulnerabilidad importante para desarrollar depresión. Los sistemas neuromodulato-

Cuando la hiperactividad amigdalina se cronifica la corteza prefrontal es incapaz de

El miedo es una emoción que afecta de una inminente (o pendiente) amenaza

sentimiento, según Damasio) genera - y si los animales no humanos son

aunque los ingresos a esta estructura promisoria para entender el "miedo",

La correlación de estos datos obtenidos - el miedo innato (estímulos intrínseca

El miedo [fear], pavor, es un sen timien  can respuestas innatas de miedo. Sin

ser provocados por la exposición a claves de roedores tienen conexiones directas

mapeo de las lesiones amigdalinas la a través del hipotálamo medial al PAG

- El miedo se refiere como un estado en el sistema nervioso central (SNCI son