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Archivos de Toxicología (2020) 94:1051–

1069 https://doi.org/10.1007/s00204-020-

ARTÍCULO DE REVISIÓN

02687-5

Principios de la toxicidad del fluoruro y la respuesta celular: una revisión

Nichole R. Johnston1· Scott A. Strobel1,2

Recibido: 9 de octubre de 2019 / Aceptado: 21 de febrero de 2020 / Publicado en línea: 9 de marzo de

2020 © Springer-Verlag GmbH Alemania, parte de Springer Nature 2020

Abstracto
El fluoruro está omnipresente en todo el mundo. Se libera de minerales, gas magmático y procesamiento industrial, y viaja en la atmósfera y el agua.
La exposición a bajas concentraciones de fluoruro aumenta la salud oral en general. En consecuencia, muchos países agregan fluoruro a su
suministro público de agua en 0,7 a 1,5 ppm. La exposición a altas concentraciones de fluoruro, como en un entorno de laboratorio que a menudo
supera las 100 ppm, da como resultado una amplia gama de fenotipos de toxicidad. Esto incluye estrés oxidativo, daño de orgánulos y apoptosis en
células individuales, y daño de tejidos blandos y esqueléticos en organismos multicelulares. El mecanismo de la toxicidad del fluoruro se puede
atribuir ampliamente a cuatro mecanismos: inhibición de proteínas, alteración de orgánulos, pH alterado y desequilibrio electrolítico. Recientemente,
ha habido una renovada preocupación en el sector público en cuanto a si el fluoruro es seguro en los niveles de exposición actuales. En esta revisión,
nos centraremos en el impacto del fluoruro a nivel químico, celular y multisistémico, así como en cómo los organismos se defienden contra el
fluoruro. También abordamos las preocupaciones del público sobre la toxicidad del fluoruro, incluido si el fluoruro tiene un efecto significativo en la
neurodegeneración, la diabetes y el sistema endocrino.

Palabras claveFluoruro · Toxicidad · Metal · Estrés celular

Propiedades químicas del fluoruro El fluoruro se asocia fácilmente con los metales. Esta afinidad
está impulsada por tres factores: una energía libre de Gibbs
El elemento flúor tiene la electronegatividad más alta y la segunda negativa para la formación, una alta constante de estabilidad y una
afinidad electrónica más alta, lo que lo hace altamente reactivo. A baja solubilidad del complejo metal-fluoruro. El estado de energía y
temperatura ambiente, el flúor existe como gas F2, que reacciona la estabilidad de los metalo-fluoruros son mucho mayores que los
explosivamente con muchos elementos. El flúor es tan reactivo que de otros metalo-haluros y, como tal, el fluoruro a menudo puede
puede formar complejos con gases nobles, sobre todo xenón desplazar a los metales que interactúan en la naturaleza. Las
(Holloway1966). Debido a su baja estabilidad, el flúor aislado nunca reacciones de metal más favorables con el fluoruro son el aluminio,
se encuentra en la naturaleza. En cambio, el flúor se encuentra el calcio y el magnesio; los más estables son el aluminio, el hierro y
como un complejo o en su forma ionizada, fluoruro. el berilio. En general, el metal más favorable para unir fluoruro es el
El fluoruro interactúa con muchos cationes, incluido el hidrógeno y aluminio (Skelton1971; Martín1996). El aluminio es también el metal
una amplia variedad de metales. Es el único haluro con un pK positivo a más abundante en la corteza terrestre, y solo se necesitan niveles
(3.2), y por lo tanto existe en ambientes ácidos como su forma micromolares de aluminio para formar complejos con fluoruro
protonada (HF). El HF, comúnmente liberado como humos industriales o (Mullenix2014; Berger et al.2015). En términos de relevancia
volcánicos, se vuelve gaseoso por encima de 20 ℃.El fluoruro es más biológica, el calcio y el magnesio se encuentran en una abundancia
tóxico en su forma protonada, y los vertebrados que residen en áreas mucho mayor y forman complejos con fluoruro in vivo (Marier1980;
cercanas a la producción de HF a menudo muestran síntomas de daño Spencer et al.1980). Curiosamente, ambos metales son altamente
pulmonar y toxicidad por fluoruro. insolubles cuando forman complejos con fluoruro. Como el fluoruro
de calcio o magnesio se precipita de la solución, estos complejos no
se asocian fácilmente con otros elementos.
* Scott A. Strobel
scott.strobel@yale.edu

1
Departamento de Biofísica Molecular y Bioquímica, Universidad
de Yale, New Haven, CT 06520, EE. UU.
2
Departamento de Química, Universidad de Yale, New Haven,
CT 06520, EE. UU.
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La abundancia de flúor en la naturaleza incluyen Sicilia, Nueva Zelanda, Islandia, el Rift de África
Oriental, China y el sur de la India (Cronin et al.2003;
El fluoruro se acumula gradualmente en el medio ambiente a partir Bellomó 2006; D'Alessandro2006).
de las emisiones volcánicas, la disolución de minerales y los El flúor también se puede encontrar en 296 especies diferentes
subproductos industriales. El fluoruro está presente en de minerales, el más abundante de los cuales es el espato flúor (CaF
aproximadamente 300–900 ppm en toda la corteza terrestre, y se 2), fluorapatita (Ca5(CORREOS4)3F), topacio (Al2(SiO4)(F,OH)2) y
estima que es 200 veces más abundante en el manto (Weinstein y criolita (Na3AlF6) (Base de datos de mineralogía; García y Borgnino
Davison2004; Koga y Rose-Koga2018). Por lo tanto, el magma y el 2015). Estos ocurren como depósitos de vetas asociados con rocas
gas magmático contienen fluoruro, tanto libre como complejado ígneas, especialmente minerales metálicos. Algunos de los
con hidrógeno, silicio y amonio (Das y Behera2008). Estas moléculas depósitos más grandes de fluorominerales se encuentran en China,
se asientan como cenizas en el suelo cercano y en las aguas México, Mongolia, Sudáfrica y Rusia; esta ocurrencia se correlaciona
subterráneas. El monitoreo de partículas de fluoruro en las cenizas fuertemente con áreas cuyas poblaciones sufren de toxicidad
de la erupción del Monte Hudson en Chile en 1991 encontró que el endémica por fluoruro (Fig.1) (Kilgore y Pelham 1987; Gupta y
fluoruro era más alto en las cenizas depositadas más lejos del Ayoob2016). La toxicidad endémica del fluoruro en humanos ocurre
volcán; El fluoruro se disolvió por completo de la ceniza y se filtró en por el consumo crónico de más de 1,5 ppm (75 µM) de fluoruro.
el suelo circundante y en las fuentes de agua después de la primera
lluvia (Rubin et al.1994). Históricamente, los organismos en áreas La desmineralización conduce a una mayor concentración de
con alta actividad volcánica han mostrado signos de fluoruro en el suelo y el agua. Con el tiempo, los minerales se
envenenamiento por fluoruro (Olsen y Fruchter1986; Witham et al. descomponen naturalmente a través de la intemperie y la erosión.
2005; Fluek y Smith-Fluek2013). Hoy en día, las regiones volcánicas La mayoría de los complejos de fluoruro-metal, especialmente el
con alto contenido de fluoruro espato flúor y la fluorapatita, son poco solubles en agua (Moreno et
al. 1974; Pan y Darvell2007). Sin más disolución,

Figura 1Distribución mundial de flúor. Aquí se muestran áreas con a<1,5 ppm
verde azulado 0–33%, verde azulado 34–67%, negro 68–100% de la población),
de fluoruro en el agua subterránea (púrpura),bextracción de compuestos
yd toxicidad endémica del fluoruro (rojo) (Qian et al.1999; OMS2004; Gupta y
fluorados (cuadrados azules: espato flúor, círculos marrones: fluorapatita,
Ayoob2016, British Geological Survey y la base de datos del USGS) (figura en
triángulos verdes: topacio y diamantes negros: criolita),Cpor ciento de la
color en línea)
población que recibe agua fluorada regulada por el gobierno

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los complejos de fluoruro-metal se distribuyen en el suelo donde flúor con la edad. En poblaciones con alto consumo de té,
son absorbidos por plantas y microbios. Sin embargo, el agua se cree que el té fluorado es el mecanismo principal de la
subterránea alcalina (pH> 8) puede solubilizar el fluoruro de los toxicidad del fluoruro en adultos (Cao et al.2003). En
minerales. El Valle del Rift de África Oriental tiene varios lagos muchos países desarrollados, la gran mayoría de la
alcalinos cerca de sitios volcánicos; Allí, las concentraciones de exposición al fluoruro proviene del agua fluorada instituida
fluoruro en el agua subterránea oscilan entre 2,1 y 9,0 ppm (100– por el gobierno (0.7–1.5 ppm), pasta de dientes
500 µM) (Malago et al. 2017). La disolución de fluoruro de minerales (típicamente 1000–2500 ppm), gel dental (12,300 ppm) y
también se ve favorecida en condiciones con agua geotérmica, barniz (23,000 ppm) (Cappelli y Mobley2008; Bonito2016).
bajas concentraciones de calcio y otros metales, y áreas con fuerte
evaporación (Jha et al.2013; Bouzourra et al.2015; Batabyal y Gupta
2017). La lluvia ácida tiene efectos similares. La acidez libera
bicarbonatos de sodio en el agua, que a su vez reaccionan y Beneficios de la fluoración del agua
disuelven los minerales de fluoruro (Nath y Dutta2010; Salifu et al.
2012). Con el tiempo, el fluoruro eventualmente se deposita en el La práctica de agregar fluoruro al suministro público de agua, en
océano. El agua oceánica contiene fluoruro de forma natural, que general, ha mejorado la salud dental general. La primera
entra y sale de la atmósfera a través del ciclo del agua (Carpenter documentación de los efectos del fluoruro comenzó con tres
1969). Se cree que este fluoruro proviene de la descomposición de informes independientes de Italia, Estados Unidos y el Reino Unido
los sedimentos marinos, como la roca de fosfato. El fluoruro libre a principios del siglo XX que indicaban que las personas con dientes
está presente en el océano en 1,2–1,4 ppm (60–80 µM) moteados y teñidos de marrón tenían una menor incidencia de
(WHO2004). caries dental (Eager 1901; McKay1917; Ainsworth1933). HV
Churchill, quien originalmente atribuyó el efecto a la alta exposición
El fluoruro también se libera en el aire, el agua y el suelo durante los al aluminio, luego descubrió que el fluoruro era el agente causante
procesos industriales y de minería. El fluoruro se usa en una reacción, de la prevención de la caries y el desencadenamiento del defecto
como en la fundición de aluminio o la producción de vidrio, o se libera esquelético más tarde conocido como "fluorosis" (Churchill1931). El
como subproducto, como en la producción de fertilizantes fosfatados, la fluoruro se agregó por primera vez al suministro público de agua
producción de cerámica y la quema de carbón (Monfort et al.2008; en Grand Rapids, Michigan en 1945 como método de prevención de
Gouider et al.2010; Seixas et al.2010). A partir de estos procesos, el caries. A partir de 2019, 24 países participan en la fluoración del
exceso de fluoruro se libera al medio ambiente en forma de humos o en agua. Se estima que entre el 30% y el 60% de las incidencias de
las aguas subterráneas (Roy et al.2017). El fertilizante de fosfato es un caries se han reducido gracias a la fluoración del agua (Armfield
problema particular para la contaminación generalizada de las aguas 2010). Debido a este avance, los CDC nombraron la fluoración del
subterráneas con fluoruro, ya que el fluoruro se libera durante la agua como uno de los diez mayores logros de salud pública del
descomposición del mineral de fosfato y constituye un 1,5-3% adicional siglo XX (CDC1999).
del fertilizante final, que luego ingresa al medio ambiente (McLaughlin et La exposición controlada al fluoruro aumenta la calidad
al.1996; Li et al. 2015). Para el fluoruro liberado en forma de humos, la general de los dientes a través del reemplazo del esmalte y la
quema de carbón presenta un riesgo sustancial para la salud. El fluoruro eliminación de las bacterias que causan la placa. El fluoruro
se emite como vapores tras la combustión del carbón. En áreas con uso reacciona con el esmalte dental debido a su alta afinidad con
de carbón en interiores, muchas personas muestran signos de toxicidad los metales. El esmalte dental se compone principalmente del
por fluoruro (Li y Cao1994; Ando et al.2001). En 1997, un estimado de mineral hidroxiapatita (Ca 10(CORREOS4)6) (OH)2). El fluoruro
31 Mio. personas en China mostraron signos de toxicidad por fluoruro desplaza fácilmente al hidróxido para formar fluorapatita (Ca5
por la ingesta de carbón (Ando et al.2001). El fluoruro viaja de manera (CORREOS4)3)F) (fig.2). En condiciones normales, las bacterias
eficiente a través del aire antes de volver a precipitarse en el suelo y el comoStreptococcus mutansfermenta a lo largo del esmalte,
agua, por lo que las emisiones de fluoruro pueden conducir a una mayor produciendo ácido que disocia gradualmente la hidroxiapatita
exposición al fluoruro en áreas alejadas del sitio industrial original (pH crítico 5,5) (Featherstone2008). Cuando el fluoruro está
(Walna et al.2013). presente, elimina el exceso de fosfato y calcio en la saliva para
La exposición al fluoruro también puede variar según la dieta. Todos la remineralización parcial del diente, así como también
los alimentos contienen flúor. Algunas de las fuentes alimenticias más desplaza el grupo hidroxilo en el esmalte restante
concentradas provienen de plantas que acumulan fluoruro, como el (Featherstone1999; Amaechi y van Loveren 2013). La
tomate, la espinaca, las uvas, el té y la baya del saúco. El laboratorio de fluorapatita resultante es más resistente a la acidez (pH crítico
Hitchcock encontró que los tomates cultivados en NaF 10 mM (190 ppm) 4,5) que el esmalte normal y, como tal, las personas expuestas
acumularon 900 ppm de fluoruro (peso seco) en sus hojas (Jacobsen et al fluoruro tienen menos caries y más esmalte que las personas
al.1966). Sin embargo, la cantidad de fluoruro en las plantas depende en sin exposición al fluoruro (Slade et al.2018). Por esta razón, se
gran medida de la concentración de fluoruro en el suelo; Los tomates agrega flúor a las fuentes de agua de muchos países.
cultivados en EE. UU. suelen contener alrededor de 0,02 ppm de
fluoruro. Las plantas como el té acumulan

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Figura 2Interacciones de fluoruro in vitro.aEl fluoruro es el más similar en términos estructuras de fluoruro unidas a la ureasa ydfosfoserina
de tamaño y carga al hidróxido, pero tiene una afinidad mucho mayor por los fosfatasa. Las estructuras se generaron en PyMOL usando
metales.bCélulas unitarias de hidroxiapatita cristalizada (Ca 5(CORREOS4)3OH) y RCSB PDBC 4GOA yd1L7N
fluorapatita (Ca5(CORREOS4)3F) (Base de datos de mineralogía).CCristal

Toxicidad por la interacción del fluoruro con

Inhibición de metaloproteínas por fluoruro ionizado
los metales
Las propiedades del fluoruro como inhibidor de proteínas se
Si bien las dosis bajas de fluoruro son beneficiosas para la
establecieron antes del descubrimiento de sus propiedades para
integridad general de los dientes, las dosis altas de fluoruro
prevenir la caries dental. A partir de fines del siglo XIX, el fluoruro de
conducen a una gran variedad de fenotipos de toxicidad. En
sodio se identificó como un inhibidor de la lipasa (Tappeiner1889;
términos generales, el fluoruro desencadena el estrés oxidativo, la
Loevenhart y Peirce1906). Más tarde se descubrió que el fluoruro inhibía
detención del ciclo celular y la apoptosis. Si bien se desconoce el
una variedad de fosfatasas, quinasas, hidrolasas y otras metaloproteínas
mecanismo exacto de la toxicidad del fluoruro, los fenotipos de
in vitro. A partir de 2018, el banco de datos de proteínas ha recopilado
estrés generalmente se atribuyen a la inhibición de proteínas,
más de 700 proteínas cristalizadas en complejo con fluoruro (RCSB). Más
alteración de orgánulos, pH alterado y desequilibrio electrolítico
de 100 de estos han tenido estudios enzimáticos separados e
(Adamek et al.2005; Barbier et al.2010; Agalakova y Gusev 2011).
independientes para la inhibición de fluoruro in vitro (Adamek et al.2005
Estos cuatro mecanismos ocurren en diversos grados según la
). Si bien se ha informado que el fluoruro en algunos casos
concentración de fluoruro, su vía de administración en organismos
seleccionados se une directamente a los aminoácidos o desplaza a los
multicelulares y el entorno que rodea a cada célula. No existe un
hidróxidos esenciales, la mayoría de las interacciones proteicas notadas
consenso completo sobre qué fenotipo de estrés posterior está
se producen a través de (1) la unión del fluoruro a un metal esencial en
relacionado con cada mecanismo, ya que cada factor estresante
el sitio activo de una metaloproteína, o (2) la formación de complejos de
puede desencadenar de forma independiente el estrés oxidativo y
fluoruro con metal y actuando como un sustrato imitador (Edwards et al.
la apoptosis. Sin embargo, la mayoría de los artículos atribuyen el
1984; Adamek et al.2005; Schenk et al.2008).
mecanismo principal de la toxicidad del fluoruro a su capacidad
Se estima que entre el 30% y el 50% de las proteínas requieren
para inhibir las metaloproteínas (Adamek et al.2005; Agalakova y
metal; en consecuencia, existen miles de objetivos potenciales para
Gusev2011). Una práctica común en el estudio de la toxicidad del
la inhibición del fluoruro (Ascone et al.2003). El fluoruro tiene carga
fluoruro es buscar una actividad reducida en un orgánulo o vía bajo
negativa y se asocia con sitios positivos en las proteínas. En el caso
exposición al fluoruro y luego encontrar metaloproteínas esenciales
de las metaloproteínas, el fluoruro interactúa con los metales
dentro de ese orgánulo/vía. Sin embargo, muchas vías muestran
esenciales, formando un complejo altamente estable, a menudo
tasas alteradas con una exposición al fluoruro más baja que la
insoluble. El fluoruro también puede formar un complejo ternario
necesaria para inhibir las proteínas esenciales in vitro. Esto sugiere
con el metal y el fosfato, que tiene incluso mayor estabilidad que el
un objetivo principal aún no identificado o que el fluoruro inicia la
metalo-fluoruro (Qin et al.2006). Muchas vías, en particular la
toxicidad a través de una combinación de muchos objetivos.
glucólisis, el transporte de nutrientes y la respiración celular.

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se inhiben durante la exposición al fluoruro, presumiblemente a través la mayoría de las cuales se clasifican como ATPasas,
de la inhibición de metaloproteínas (Feig et al.1971; Fina et al.2014; GTPasas o quinasas .
Rogalska et al.2017). El fluoruro de aluminio y berilio también puede alterar el estado de
Uno de los objetivos proteicos más citados para la inhibición del fosforilación de varias proteínas, particularmente a través del
fluoruro es la enolasa. Esta enzima cataliza el penúltimo paso de la mimetismo de GTP. Muchas proteínas, incluidas las proteínas G, la actina
glucólisis, convirtiendo el 3-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato. La y los microtúbulos, están reguladas por la unión de GTP; Las proteínas
capacidad del fluoruro para unirse a la enolasa fue descubierta unidas a GDP están en un estado "apagado", mientras que las proteínas
accidentalmente por Warburg y Christian (Warburg y Christian1941). Su unidas a GTP están "activadas". En el caso de la exposición al fluoruro de
laboratorio en Alemania usó agua con alto contenido de fluoruro aluminio o berilio, ambos metalofluoruros se unen al GDP para imitar el
mientras trabajaba para cristalizar la enolasa. Durante el análisis γ-fosfato unido al GTP (Bigay et al.1987; Antonio y Chabre1991). AlFXy
estructural, encontraron fluoruro unido a fosfato y magnesio en el sitio BeFXestabilizar el estado de transición para la conformación "on". En
activo de la enolasa. Más tarde, el análisis enzimático encontró que la consecuencia, las proteínas activadas por metalo-fluoruro son más
enolasa tiene uno de los niveles más bajos de K Ds para fluoruro, a 1–10 estables que las activadas naturalmente y permanecen en la
mM (20–200 ppm) dependiendo de la especie (Cimasoni1972; Shahed et conformación "on" (Li 2003). Debido a los roles de gran alcance de la
al.1980; Maurer y Nowak1981; Qin et al.2006). Aunque a menudo se regulación de GTPasa, su activación no selectiva por los metalo-fluoruros
hace referencia a la inhibición de la enolasa como el objetivo principal del conduce a una amplia desregulación de funciones que incluyen la
fluoruro, varios artículos han ofrecido datos en contra de esta hipótesis. señalización celular, el transporte y la integridad del citoesqueleto
Las especies de bacterias resistentes al fluoruro no tuvieron cambios (Muhlrad et al.1994; Loweth et al.1996; li2003; Agalakova y Gusev2011).
significativos en la actividad o secuencia de la enolasa en comparación
con el tipo salvaje (Van Loveren et al.2008; Mitsuhata et al.2014; Liao et El fluoruro libre también puede activar la actividad de las proteínas y
al.2015). Los análisis de RNA-Seq de células de mamíferos y plantas las vías al alterar los estados de fosforilación. Se ha demostrado que las
expuestas a fluoruro no informaron cambios en la expresión de enolasa proteínas de unión a GTPasas Rho se unen a las GTPasas y estabilizan el
(Li et al.2017; Pereira et al.2018). La sobreexpresión de enolasa en estado de transición de una manera dependiente del fluoruro, pero no
levaduras sensibilizadas con fluoruro no produjo cambios en la del aluminio (Antonny et al.1993; Vicente et al. 1998). En cambio, en
resistencia al fluoruro (Johnston y Strobel2019). Los investigadores ambos casos, se descubrió que el magnesio era esencial y, en teoría,
clínicos, que utilizaron fluoruro para inhibir el consumo de glucosa en la podría formar un imitador de fosfato de fluoruro de magnesio.
sangre almacenada, encontraron que la actividad metabólica disminuyó
solo después de la inducción de señales de estrés por el alto contenido
de fluoruro (Montagnana y Lippi2017). Una explicación alternativa es
que el metabolismo se inhibe durante la exposición al fluoruro como Desequilibrio de electrolitos y pH inducido
efecto secundario de la inducción del estrés, como el estrés oxidativo o por fluoruro
la acidificación intracelular. De acuerdo con esta hipótesis, varios
estudios encontraron que la acidificación por sí sola reducía la glucólisis A nivel unicelular y multicelular, la exposición al fluoruro provoca
en mayor medida que el tratamiento con flúor (Boink et al.1994; Belli et acidificación y desequilibrio electrolítico. Se desconoce el mecanismo
al.1995; Gambino et al.2009). Independientemente del mecanismo, la exacto, pero la exposición prolongada de vertebrados a niveles altos
glucólisis se inhibe constantemente en todos los modelos de de fluoruro genera pérdida de calcio, magnesio del plasma y exceso
organismos durante la toxicidad del fluoruro. de potasio. Además, la exposición al fluoruro en células individuales
da como resultado una entrada de calcio y magnesio, y una pérdida
de potasio, este efecto se debe a la señalización de estrés aguas
abajo o a la unión del fluoruro a los metales.
Inhibición de proteínas por imitadores de sustratos de metalo- Independientemente del mecanismo, el desequilibrio de
fluoruro electrolitos en los organismos por exposición al fluoruro implica un
gran alcance en la homeostasis celular y la interrupción de la
La toxicidad del fluoruro aumenta cuando forma complejos con señalización.
metal. Entre los complejos más tóxicos (y más estudiados) se La exposición al fluoruro también se asocia con una caída del
encuentran el aluminio-(AlF 3,4) y fluoruro de berilio (BeF3,4). Estos pH intracelular. El fluoruro es un ácido débil que ingresa a las
compuestos son isomorfos al fosfato y, en consecuencia, pueden células como HF, se disocia y libera un protón por fluoruro, por
inhibir las enzimas de transferencia de fosforilo. No obstante, la ende cuanto más fluoruro entra en una célula, más ácido se vuelve
afinidad de cada metalo-fluoruro por varias enzimas depende del pH el citoplasma. Ademas el fluoruro provoca acidificación intracelular
y de la interacción con los aminoácidos esenciales cargados en un grado mayor que el que puede explicarse por el transporte
positivamente. Se han cristalizado más de 100 enzimas con fluoruro de protones
de aluminio o berilio,

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Se han propuesto muchas hipótesis para explicar esta

observación. Entre estas, son la alteración metabólica, la
perturbación de las mitocondrias, la inhibición de proteínas Disrupción de orgánulos por fluoruro
transmembrana y la inducción de señales de estrés
El fluoruro inhibe el metabolismo a través de un mecanismo La exposición prolongada a altos niveles de fluoruro provoca daños
poco claro, los efectos posteriores incluyen la reducción del ATP generalizados en los orgánulos. Este daño depende tanto del tiempo
intracelular y el daño a las mitocondrias. El ATP se reduce tanto en como de la concentración. Si bien la sensibilidad de cada orgánulo al
las células que contienen mitocondrias, que muestran signos de fluoruro varía ligeramente según el organismo, en general, el fluoruro
daño permanente y respiración reducida después de la exposición altera la superficie celular, las mitocondrias, el retículo endoplásmico, el
al fluoruro, como en los eritrocitos (glóbulos rojos), que carecen de aparato de Golgi y el núcleo (Fig.3).
mitocondrias y producen ATP únicamente a través de la glucólisis El fluoruro puede dañar irreversiblemente la superficie celular. Los
anaeróbica organismos que tienen pectato de calcio en sus paredes celulares, como
las plantas, son propensos al agotamiento del calcio con la exposición al
fluoruro (Tsunoda y Yu1985). La membrana plasmática durante

Fig. 3Toxicidad por fluoruro intracelular.

Esquema general del daño de los
orgánulos aguas abajo después de una
exposición prolongada a un alto
contenido de fluoruro, conservado en
eucariotas

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La exposición al fluoruro es propensa a la peroxidación de lípidos y al

que implica la liberación de Ca2+en el citoplasma (Murphy y Coll
reordenamiento del citoesqueleto (Wang et al.2004; Liang et al.2015;
1992; Borke y Whitford1999; Ermak y Davies2002). En apoyo
Chen et al.2017). Este efecto no es específico del fluoruro; Se sabe que
de la hipótesis de que el estrés del RE está relacionado con el
muchos factores estresantes inducen la remodelación de la membrana
estrés oxidativo, la adición de inhibidores del estrés del RE
(Farah et al.2011; Brandão et al.2014; Westmann et al.2019). Si bien la
redujo el daño del ADN tras la exposición al fluoruro (Kubota et
mayoría de los cambios de membrana se atribuyen al estrés oxidativo, la
al.2005).
señalización apoptótica o la peroxidación lipídica, el fluoruro libre o de
El fluoruro inhibe el apilamiento de Golgi, aunque este efecto es
metal también puede unirse directamente a la actina y cambiar su
reversible. Fluoruro de aluminio (AlF−4) se ha demostrado que
polimerización (Combeau y Carlier1989; Allen et al. 1996).
activar las proteínas G al imitar el gamma-fosfato de GTP (Bigay et al.
Independientemente del daño de la membrana, la detención del ciclo
1987). Dado que las proteínas G funcionan en la transducción de
celular durante la exposición al fluoruro aumenta con una mayor
señales, su activación tiene implicaciones de gran alcance,
absorción de fluoruro. Esto sugiere que el principal mecanismo de
especialmente en la exocitosis mediada por vesículas y la función de
toxicidad del fluoruro en dosis altas es intracelular (Ji et al. 2014).
Golgi. La activación de las proteínas G de la membrana plasmática por el
fluoruro de aluminio conduce a una activación de la exocitosis
El orgánulo más ampliamente informado como inhibido
dependiente del calcio (Elferink et al.1980). Las proteínas G también se
por el fluoruro es la mitocondria. Muchas proteínas
encuentran en el Golgi y son esenciales para el apilamiento de Golgi (van
mitocondriales son metaloproteínas y se han relacionado con la
Hook2015). El laboratorio de Rothman demostró que la adición de
inhibición del fluoruro, incluidos los complejos respiratorios I-IV
fluoruro de aluminio a un sistema libre de células inhibía el transporte
y F-ATPasa (Batenburg y van den Bergh1972; Sutton et al.1987;
de proteínas entre las pilas de Golgi (Melancon et al.1987). El fluoruro de
Fina et al. 2014; Zhao et al.2019). Ya sea directa o
aluminio también altera el ensamblaje del revestimiento de proteínas a
indirectamente, la exposición al fluoruro daña la integridad de la
lo largo del aparato de Golgi (Finazzi et al.1994; Tomás et al.2010).
membrana mitocondrial (Yan et al.2015). Esto reduce la
Estudios posteriores en células neuroendocrinas encontraron que el
actividad general de las mitocondrias, inhibe la respiración
fluoruro libre también inhibía el apilamiento de Golgi al interferir con
celular y desencadena la fuga de radicales libres y citocromo c,
el ensamblaje de proteínas de la matriz y las cisternas, y que este efecto
lo que finalmente induce estrés oxidativo (Miller y Miller1974;
se revertía dentro de las 2 h posteriores a la recuperación (Back et
Anuradha et al.2001
al.2004). Sin embargo, el fluoruro aún puede haber estado en un
; Jothiramajayam et al.2014). No es sorprendente que la adición
complejo metálico; un estudio realizado por el laboratorio de Lowe
de antioxidantes salve parcialmente la toxicidad del fluoruro
demostró que, en ausencia de aluminio, el fluoruro se combinará con el
(Basha y Sujitha2011). En los últimos años se ha renovado el
magnesio para unirse a las proteínas G (Graham et al.1999). En general,
interés en la inactivación mitocondrial bajo la exposición al
el fluoruro inhibe de manera reversible la función de Golgi, aunque esto
fluoruro como mecanismo principal de la toxicidad del fluoruro,
solo puede ocurrir cuando el fluoruro forma un complejo con el metal.
ya que muchos de los efectos adversos conocidos se pueden
La exposición al fluoruro inhibe la síntesis de proteínas, un efecto
atribuir a los radicales libres (Farrugia y Balzan2012; Yan et al.
relacionado tanto con la señalización del estrés como con la inhibición
2015; Lu et al.2017).
de los ribosomas. Se sabe que las vías del estrés, particularmente el
Las células expuestas al fluoruro sufren un daño intensivo en el ADN,
estrés oxidativo, inhiben la síntesis de proteínas (Sheikh y Fornace1999;
presumiblemente a través de la oxidación por radicales libres. El fluoruro
Liu y Qian2014). Este efecto también ocurre durante el agotamiento de
desencadena daños en el ADN de cadena simple y doble después del estrés
ATP, un efecto de fluoruro bien establecido (Freudenberg y Mager1971).
oxidativo (Podder et al.2015). Debido al daño del ADN, el alto contenido de
Entonces, como era de esperar, se ha demostrado que la exposición al
fluoruro eventualmente conduce a la detención del ciclo celular en fase S
fluoruro reduce la producción de nuevas proteínas (Hongslo y Holland
(Wang et al.2004). Por lo general, los estudios que exponen ratones o ratas a
1979; Sharma et al.2008). Además, la exposición al fluoruro in vitro
altas concentraciones de fluoruro durante semanas o meses informan daños
provoca la inhibición reversible de la formación de polirribosomas y los
en el ADN. La necesidad de un tiempo de incubación prolongado sugiere que
"ribosomas NaF": ribosomas que se cree que contienen una subunidad
el daño del ADN es un efecto de estrés aguas abajo en lugar de un objetivo
40S adicional o un ARNt desacetilado Reunióunido al complejo 40S
directo del fluoruro.
(haciendo una subunidad 43S) (Ravel et al.1966; obispo1968; Culp et al.
El retículo endoplásmico (RE) activa la señalización de estrés bajo
1970; Sameshima et al.1972; Godchaux III y Atwood IV1976; Holanda
la exposición al fluoruro. El mecanismo por el cual el fluoruro causa
1979; Hoerz y McCarty1969). En general, la exposición al fluoruro da
estrés en el RE no está claro. La exposición prolongada al fluoruro
como resultado la inhibición de la iniciación de la cadena polipeptídica
daña la membrana del RE e induce la vía de respuesta de la
(Ravel et al.1966; Mosteller et al. 1967; O'Rourke y Godchaux III1975).
proteína desplegada (Matsuo et al.2000; Kubota et al. 2005). El
La investigación sobre la interacción del fluoruro con el efecto de los
fluoruro también altera el Ca2+homeostasis en el RE (Borke y
ribosomas se realizó principalmente en las décadas de 1960 y 1970; en
Whitford1999; Zhang et al.2016). Estos fenotipos podrían ser a
consecuencia, la acción directa del fluoruro sobre los ribosomas se ha
través de la eliminación directa de Ca2+
olvidado en gran medida. Fluoruro
por fluoruro, la interacción del fluoruro con proteínas ER como
Ca2+-ATPasa, o la vía de señalización del estrés oxidativo,

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El 45-60% del fluoruro ingerido se excreta en la orina, el resto
Se ha registrado ampliamente que detiene la traducción de proteínas, pero va al plasma o se deposita en huesos.
este efecto generalmente está relacionado con la señalización apoptótica. Los
datos recientes de RNA-Seq han informado una expresión de la subunidad fluorosis dental
ribosómica fuertemente reprimida durante la exposición al fluoruro, lo que
indica que este fenotipo subestimado puede desempeñar un papel en la Los síntomas adversos por la exposición al fluoruro dependen de la
toxicidad del fluoruro (Melo et al.2017; Li et al.2017; Johnston y Strobel2019). dosis. Generalmente la concentración de fluoruro en el agua está
regulada entre 0,7 y 1,2 ppm. La toxicidad crónica a dosis bajas de
fluoruro ocurre después de una exposición prolongada > 1,5 ppm
de fluoruro. La toxicidad, conocida como fluorosis dental, se
Exposición al fluoruro y toxicidad caracteriza por dientes moteados y descoloridos. se correlaciona con
en vertebrados un alto grado de formación de fluorapatita. La fluorapatita es
mecánicamente más débil que la hidroxiapatita, y la sustitución del
La mayoría de los vertebrados están expuestos al fluoruro a través de su esmalte natural por fluorapatita aumenta la fragilidad de los dientes.
dieta, está presente en alimentos y agua, donde, después de la ingestión, El fluoruro forma más fácilmente fluorapatita a medida que se
pasa a lo largo del tracto gastrointestinal y al plasma. Con el tiempo, el desarrolla el esmalte fresco; las personas son más sensibles a la
fluoruro se acumula en los tejidos blandos, como el bazo, riñones y fluorosis dental durante el desarrollo dentario como juveniles de
especialmente en los huesos, lo que genera una posible toxicidad crónica. hasta 8 años de edadson susceptibles a la fluorosis.
La toxicidad aguda por fluoruro solo se ha dado en personas
expuestas a concentraciones muy altas de fluoruro y los síntomas Toxicidad por ameloblastos

incluyen náuseas, diarrea, dolores de cabeza y dolor gástrico después

de la ingestión. La exposición crónica a un alto contenido de fluoruro es El fluoruro desencadena la formación de fluorapatita en los dientes y su

relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal y el daño exceso de fluoruro conduce a la fluorosis, se desconoce el mecanismo

nervioso a lo largo del tracto gastrointestinal completo de la fluorosis dental causada por el daño de los ameloblastos.

La exposición de los tejidos al fluoruro depende del pH Los ameloblastos, son células que funcionan para depositar el esmalte,
circundante. El fluoruro protonado (HF) pasa fácilmente a través de están presentes en las encías de los organismos que desarrollan dientes

las membranas biológicas y puede diseminarse a tejidos alejados nuevos. La exposición al fluoruro a los ameloblastos en cultivos celulares

del tracto gastrointestinal. En consecuencia, los organismos en provoca estrés en el retículo endoplásmico, fragmentación del ADN,

contacto con el gas HF pueden experimentar toxicidad celular en defectos en el citoesqueleto, inhibición de la síntesis de proteínas,

tejidos alejados del área original de exposición. reducción de la secreción de proteínas de la matriz del esmalte y,

Por ejemplo la boca, el esófago y la parte superior del estómago finalmente, apoptosis. Sin embargo, es importante tener en cuenta que

tienen un pH neutro. Pero la parte inferior del estómago es muy estos estudios generalmente se realizan con fluoruro mucho más alto

ácida (pH 1,5-3,5). Dado que el fluoruro tiene un pKade 3.2, 67 a (que los niveles que causan fluorosis dental en humanos (> 1,5 ppm).

96% del fluoruro forma HF(gas) y puede disociarse en equilibrio a

través del revestimiento del estómago donde solo el 25% del Fluorosis ósea
fluoruro ingerido es absorbido por el estómago, el resto del fluoruro
se traslada a los intestinos. La fluorosis esquelética es la forma más grave de toxicidad crónica por

La mayor parte del fluoruro ingerido es absorbido por el intestino fluoruro. Donde una alta exposición al fluoruro provoca un cambio en la

delgado. y Solo 10% del fluoruro consumido no es absorbido y se formación de minerales. La absorción de fluoruro en el hueso da como

excreta a través de las heces. resultado la conversión del mineral óseo hidroxiapatita en fluorapatita,
Debido a la reactividad del fluoruro, los nutrientes ricos en clacio lo que altera la red ósea general y reduce su resistencia general. Como
ingeridos junto con fluoruro, influyen en la cantidad de fluoruro tal, los vertebrados expuestos a
absorbido por los intestinos. Una vez absorbido, el fluoruro viaja por
todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo, antes de ser filtrado
por el riñón y excretado en la orina.

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altos en fluoruro tienen huesos mecánicamente más débiles

En consecuencia, los niveles de fluoruro detectados en el tejido
Esta mayor fragilidad se asocia con dismorfia esquelética y
cerebral son mucho más bajos que la concentración de todos los
mayor riesgo de fractura.
demás tejidos del cuerpo.
Además estudios han encontrado correlaciones entre un coeficiente intelectual
El inicio de la fluorosis esquelética en humanos varía según el
bajo y una alta exposición al fluoruro. Se han realizado más de 60 estudios en
individuo. La dosis informada requerida para desarrollar fluorosis
áreas con aguas subterráneas con alto contenido de fluoruro, y la mayoría de
esquelética varía ampliamente y se ve afectada por la edad, la tasa
estos estudios han informado un coeficiente intelectual promedio más bajo en
metabólica, la disposición genética y la salud general del individuo
los niños de esas regiones en comparación con los niños en áreas con una
Se estima que para la persona promedio, 6-10 mg por día de
exposición normal al fluoruro. Se realizaron otros estudios y no se encontró
ingestión de fluoruro durante al menos 10 años conduce a la
ninguna correlación entre el fluoruro y el coeficiente intelectual, o que un alto
fluorosis esquelética. Los niños son los más susceptibles y acumulan
contenido de fluoruro se relacione con un coeficiente intelectual más alto,
fluoruro a un ritmo muy acelerado en comparación con los adultos.
Cada uno de estos estudios no tomo en cuenta otros factores.
Los pacientes con trastornos renales también tienen un alto riesgo
de fluorosis esquelética, dado que los riñones son esenciales para
filtrar el fluoruro.
Varios estudios han argumentado que el fluoruro daña las células
La fluorosis esquelética afecta a los osteoblastos circundantes. Las
neuronales a través de un mecanismo indirecto. El laboratorio de Rigalli
bajas concentraciones de fluoruro (5–1000 µM, o 0,1–20 ppm in vitro),
sugirió que la alteración de la homeostasis de la glucosa y la insulina en
estimula los osteoblastos El mecanismo exacto por el cual el fluoruro
la sangre durante la exposición al fluoruro podría conducir al
provoca la proliferación de osteoblastos no está claro, aunque se ha
agotamiento de los nutrientes y al estrés posterior en el sistema
demostrado que el fluoruro provoca una absorción de fosfato, un
nervioso Sin embargo, el laboratorio de Nowak informó una mejora en
aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, una disminución de la
la absorción de glucosa en el tejido cerebral.
actividad de la fosfatasa ácida y una activación de la vía MAPK La
estimulación de los osteoblastos desencadena la formación de hueso
nuevo y un aumento de la densidad ósea general en pacientes con un
contenido de fluoruro superior al 0,2 % en los huesos Sin embargo, la
matriz ósea se rompe con el fluoruro y la masa ósea mejorada es de
menor calidad y más propensa a fracturarse. El fluoruro por encima de 1
mM (20 ppm) provoca citotoxicidad en los osteoblastos, particularmente
en el núcleo y el retículo endoplásmico
Como tal, existe una tendencia bimodal general de fluoruro bajo que
estimula la masa ósea, mientras que el fluoruro alto disminuye la masa
ósea.

neurotoxicidad

Hay muchas afirmaciones sobre la toxicidad a largo plazo por exposición

al fluoruro que dicen que causa daño neuronal, incluido el Parkinson, el
Alzheimer y un coeficiente intelectual reducido. Han habido varios
estudios para explorar esto, pero no hay suficiente evidencia.
Pues para que una molécula cause neurotoxicidad, debe
atravesar la
barrera hematoencefálica y esta solo permite la difusión pasiva de
compuestos solubles en lípidos pequeños, sin carga, o moléculas
que pueden pasar a través de canales selectivos, bombas o
vesículas

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Si bien es poco probable que el fluoruro libre atraviese la barrera

Sin embargo, la exposición a dosis bajas (10 ppm o 0,5 mM) de fluoruro
hematoencefálica, el metalofluoruro, específicamente el fluoruro de
aumenta la sensibilidad a la insulina. En fin, la exposición crónica a un alto
aluminio si puede causar neurotoxicidad. Fluoruro de aluminio (AlF3
contenido de fluoruro puede contribuir parcialmente a la diabetes, mientras
o AlF4) es un mimético del fosfato y teóricamente podría cruzar la
que una exposición baja al fluoruro puede proteger contra la diabetes.
barrera hematoencefálica a través de transportadores de fosfato.
Además, se encontró que el fluoruro de aluminio causa más cambios
Alteración endocrina
histopatológicos en el tejido cerebral que el fluoruro de sodio solo,
particularmente en la neocorteza y el hipocampo. Sin embargo,
La exposición al fluoruro puede provocar una disminución de las
también es posible que la neurotoxicidad se deba al aluminio libre.
hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). Los estudios
Varios estudios de defectos cerebrales encontraron la asociación
que informaron una disminución significativa de T3 y T4 por el
más alta con la exposición al aluminio, no con los niveles de
fluoruro generalmente involucran a pacientes con fluorosis dental o
fluoruro. El aluminio libre actúa como un neurotóxico,
mamíferos expuestos a 30–80 ppm de fluoruro por 2 meses. A nivel
interrumpiendo la integridad de la membrana celular de la barrera
celular, la tiroides sufre daño en el ADN, alteración de la membrana,
hematoencefálica, activando la respuesta inmunitaria innata y
estrés mitocondrial y del retículo endoplásmico y señalización del
aumentando potencialmente la demencia.
estrés oxidativo durante la exposición al fluoruro. Las células
Como tal, el aluminio podría ser al menos parcialmente responsable expuestas tanto al fluoruro como al yoduro en exceso mostraron una
de la neurotoxicidad del fluoruro al actuar en conjunto con este. activación sinérgica del estrés endoplásmico, y el daño del ADN. El
hipotiroidismo resultante altera la capacidad del cuerpo para regular
Diabetes la temperatura, el metabolismo y la frecuencia cardíaca, lo que tiene
implicaciones de gran alcance para los pacientes con fluorosis
Dado que el fluoruro altera el metabolismo celular, ha habido grave. Dado que el flúor no se acumula en la tiroides, esta toxicidad
preocupaciones sobre el efecto del fluoruro en la homeostasis del azúcar se atribuye al alto contenido de flúor en la sangre.
y la diabetes. La exposición prolongada a altos niveles de fluoruro inhibe En 2015, el público nominó al fluoruro para que lo investigara el
la glucólisis y la producción de ATP. Las células responden al estrés por Programa Nacional de Toxicología (NTP, por sus siglas en inglés) de los
fluoruro, así como a muchos ácidos, aumentando la captación de Estados Unidos por su papel potencial en la alteración endocrina no
glucosa. La inyección intraperitoneal directa de mamíferos con alto tiroidea, el cáncer y los trastornos neurológicos. Después de realizar una
contenido de fluoruro, que produce al menos 0,1 mg/L de fluoruro total revisión sistemática, el NTP citó investigaciones insuficientes sobre dosis
en la sangre, puede conducir a un aumento de la glucosa en sangre. Sin bajas de fluoruro para investigar el riesgo real de estos efectos
embargo, los estudios con ratas alimentadas con 15 a 50 ppm (0,8 a 3 Las investigaciones realizadas con altas dosis de flúor informan efectos
mM) de fluoruro no mostraron cambios o mostraron una disminución en inhibitorios directos e indirectos sobre el sistema endocrino,
los niveles de glucosa sérica. independientemente de la tiroides. Los objetivos más notables son la
También se ha demostrado que la exposición al fluoruro altera las
glándula pineal, las glándulas suprarrenales y la paratiroides. La
concentraciones de insulina en la sangre. El fluoruro inhibe reversiblemente la
glándula pineal se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica y
secreción de insulina, lo que conduce a una reducción general de la
tiene la tasa de calcificación más alta de cualquier órgano del cuerpo. Se
concentración de insulina en el suero
ha demostrado que el fluoruro se acumula gradualmente en la glándula
pineal junto con el calcio. Se han realizado pocos estudios sobre si la
acumulación de fluoruro interrumpe significativamente la actividad de la
glándula pineal.

Resistencia al fluoruro

Muchos organismos han desarrollado mecanismos de defensa

contra el fluoruro. El primer descubrimiento de una vía de
defensa específica del fluoruro ocurrió en 2012, cuando el
laboratorio Breaker identificó una región de ARN, conocida
como riboswitch, conservada en muchas bacterias. Los
ribointerruptores se encuentran en algunos ARNm y controlan
la expresión génica aguas abajo al unirse a los ligandos. En el
caso del ribointerruptor de fluoruro, el ARN se coordina con
tres iones de magnesio para unirse al fluoruro en un KDde 60
uM (1,1 ppm). Se identificaron más de 2000 ejemplos del
ribointerruptor de fluoruro y se descubrió que controlaba la

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expresión de muchos genes relacionados con la resistencia al fluoruro proteínas de membrana, y actúa como un F−/H+antiportador cree
Incluidos en esta lista estaban los genes que funcionan en el estrés que Fluc es un canal cuya fuerza impulsora para la salida de fluoruro
oxidativo, la reparación del ADN y la acidificación intracelular. También es el gradiente electroquímico de la membrana plasmática
hubo genes para proteínas que se sabe que son inhibidas por el fluoruro, bacteriana. Los exportadores de fluoruro son una parte esencial en
incluida la enolasa, Na+/H+antiportadores y pirofosfatasa. En tercer la mediación de los efectos tóxicos del fluoruro, lo que confiere un
lugar, había dos canales de fluoruro recién descubiertos: EricF aumento de 200 veces en la resistencia a la detención del
y Fluc. crecimiento bacteriano. En la levadura, esta resistencia es aún más
Los transportadores EricFy Fluc confieren una resistencia pronunciada, con más de 1000 veces mayor resistencia al fluoruro.
significativa al fluoruro. EricFes miembro de la familia CLC de Si bien el transportador de fluoruro se conserva en muchas especies
de eucariotas y procariotas, no se ha identificado ningún homólogo
en los vertebrados. No obstante, la sensibilidad al fluoruro varía
según la especie y el tipo de tejido, lo que sugiere que existe un
mecanismo de defensa aún por descubrir.
Los microbios han desarrollado múltiples mecanismos de resistencia
al fluoruro. Estos factores de resistencia generalmente se encuentran
aislando organismos de áreas con alto contenido de fluoruro o
exponiendo las células al fluoruro en un laboratorio. Varios estudios
identificaron bacterias resistentes al fluoruro que expresan copias más
altas de transportadores de fluoruro, así como copias más altas de
objetivos de fluoruro conocidos (Liao et al.2015,2016; Liu et al. 2017).
En uno de los pocos informes que no encontró un canal de fluoruro
alterado, resistente al fluoruroS. mutansajustaron su composición de
ácidos grasos y mejoraron la resistencia general a los ácidos (Zhu et al.
2012). Esta correlación de la resistencia al fluoruro con la resistencia al
ácido ha sido ampliamente observada, aunque nunca se ha encontrado
el mecanismo (Sheng y Liu2000; Marqués et al.2003). Una micromatriz
de ADN de una cepa resistente deA. ferrooxidansofreció una de las
imágenes más completas de la tolerancia al fluoruro, mostrando un
Figura 4Red mundial de procesos celulares implicados en la resistencia de las cambio
bacterias al fluoruro.aFunciones moleculares conservadas y componentes
celulares de los genes (A) regulados por el ribointerruptor de fluoruro, según
lo informado por Weinberg et al. (2010), ybgenes alterados en bacterias
resistentes al fluoruro (Zhu et al.2012; Liao et al.2015,2016;

Ma et al.2016; Liu et al.2017). Los genes fueron convertidos a suE. coliSe

descartaron los homólogos y los duplicados. Los datos se analizaron en
Cytoscape utilizando ClueGO. El tamaño del nodo se corresponde con la
cantidad de genes por categoría, y los nodos de colores similares indican un
grupo similar en función

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en la expresión de genes relacionados con el metabolismo, la síntesis de Cumplimiento de normas éticas

proteínas y el mantenimiento de la membrana celular (Ma et al.2016). En
su conjunto, los microbios parecen ganar resistencia al fluoruro al Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de
intereses.
aumentar la expresión de los transportadores de fluoruro y las proteínas
objetivo de la inhibición del fluoruro, sobre todo las ATPasas y las
enzimas glucolíticas (Fig.4).
Las células de mamíferos también son capaces de ganar resistencia
al fluoruro. Un estudio que comparó ratones resistentes o sensibles al Referencias
desarrollo de fluorosis mostró diferencias en los cromosomas 2 y 11,
Aaron JE, de Vernejoul MC, Kanis JA (1991) El efecto del
aunque estas diferencias estaban compuestas por casi 2000 genes
sodio flúor en la arquitectura trabecular. Hueso 12: 307–
(Everett et al.2009). Un estudio de RNA-Seq que investigó las diferencias 310.https:// doi.org/10.1016/8756-3282(91)90015-B
de expresión génica en una línea de células adiposas de ratón Abdelaleem MM, El-Tahawy NFG, Abozaid SMM, Abdel-Hakim
resistentes al fluoruro mostró una mayor expresión en genes SA (2018) Posible efecto protector de la curcumina en los cambios de la
glándula tiroides inducidos por el fluoruro de sodio en ratas albinas:
relacionados con la respuesta general al estrés, la síntesis de proteínas y
estudio microscópico de luz y electrones. Endocr Reg. 52:59–68.https://
el mantenimiento de la membrana celular (Ran et al. 2017). Los estudios doi.org/10.2478/enr-2018-0007
sobre la resistencia de los mamíferos al fluoruro aún no han encontrado Adamek E, Palowska-Goral K, Bober K (2005)in vitroyen vivo
un vínculo con la sobreexpresión de las enzimas glucolíticas, aunque el Efectos de los iones de fluoruro sobre la actividad enzimática. Ann Acad Med Stetin
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