CIRROSIS Y PATOLOGÍAS DEL HÍGADO

Esquema final

- Repaso
- Pruebas hepáticas
 Bilirrubina
 Transaminasas
 Fosfatasas
1. Definición de cirrosis
2. Etiología
- Definición de hepatitis alcohólica
- Definición de esteatosis hepática
3. Clasificación
- Histológica
- Child Puigh
4. Epidemiología
5. Fisiopatología
- Cirrosis
- Hepatitis alcohólica
- Esteatosis hepática
6. Manifestaciones clínicas
7. Complicaciones
- Definición de ascitis
- Fisiopatología de ascitis
- Definición de encefalopatía hepática
- Fisiopatología de encefalopatía hepática
- Definición de hipertensión portal
- Fisiopatología de hipertensión portal
- Definición de ictericia
- Fisiopatología de la ictericia
8. Diagnostico
9. Tratamiento
- Médico
- Nutricional (requerimiento)
- Quirúrgico
10. Caso clínico
- Repaso
- Pruebas hepáticas

La elevación de las enzimas hepáticas (ALT, AST, fosfatasa alcalina y gammaglutamil

transpeptidasa) puede reflejar daño hepático o alteración del flujo biliar. Puede ocurrir en
un paciente con signos o síntomas compatibles con enfermedad hepática o puede
presentarse aisladamente, como un hallazgo inesperado, durante un estudio de
laboratorio de rutina. Un predominio en la elevación de las aminotransferasas indica
comúnmente daño hepatocelular, sin embargo, un aumento de los niveles de fosfatasa
alcalina (FA) y gammaglutamil transpeptidasa (GGT) orientan hacia un daño de tipo
colestásico. La elevación conjunta de la FA y las aminotransferasas pueden orientar un
patrón de daño mixto.

Existen dos categorías generales:

 El primer grupo incluye las enzimas transaminasas: alaninoaminotransferasa (ALT)

y la aspartato aminotransferasa (AST). Estas son enzimas indicadoras del daño a
la célula hepática.
 El segundo grupo incluye ciertas enzimas hepáticas, como la fosfatasa alcalina
(alk. phos.) y la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) las cuales indican
obstrucción del sistema biliar, ya sea en el hígado o en los canales mayores de la
bilis que se encuentran fuera de este órgano.

Alanina-Aminotransferasa (ALT)

Función: La AST YALT catalizan la transferencia reversible del grupo a-amino del
aspartato o de la alanina al 2-oxoglutarato para formar glutamato y oxalacetato o piruvato.
EI equilibrio de las reacciones favorece a formación de aspartato o alanina. Cada
molécula de AST contiene 2 moléculas de la coenzima fosfato de piridoxal un derivado de
la vitamina B6 que colabora en las reacciones de transaminaci6n como grupo prostético.
Sin vitamina B6 este proceso podría dificultarse.

¿Por qué aumentan? Las células hepáticas producen la enzima ALT. Las concentraciones
de ALT aumentan cuando las células hepáticas están dañadas o se están muriendo. A
concentraciones de ALT más elevadas, mayor muerte celular o inflamación del hígado
está ocurriendo. Sin embargo, las ALT no siempre son buenos indicadores de qué tan
bien está funcionando el hígado, sólo una biopsia del hígado puede revelar eso.

Aspartato-Aminotransferasa (AST)

La ALT se encuentra predominantemente en el parénquima hepático, la AST se encuentra

en diferentes localizaciones además del hígado tales como el miocardio, el músculo
esquelético, páncreas y pulmones, siendo por lo tanto menos específico que la ALT para
enfermedades hepáticas.
 Función: La misma de la ALT… La AST YALT catalizan la transferencia reversible del
grupo a-amino del aspartato o de la alanina al 2-oxoglutarato para formar glutamato y
oxalacetato o piruvato. EI equilibrio de las reacciones favorece a formación de aspartato o
alanina. Cada molécula de AST contiene 2 moléculas de la coenzima fosfato de piridoxal
un derivado de la vitamina B6 que colabora en las reacciones de transaminaci6n como
grupo prostético. Sin vitamina B6 este proceso podría dificultarse.

En muchos casos de inflamación del hígado, las ALT y AST también están altas. En
algunas enfermedades, como la hepatitis alcohólica, las concentraciones de AST pueden
ser más altas que las de ALT. Las concentraciones de AST pueden ser normales, y de
todas maneras se puede estar presentando daño hepático. Esta prueba agrega tan sólo
otro punto de vista más sobre la enfermedad hepática.

Fosfatasa alcalina

La fosfatasa alcalina (FA) proviene fundamentalmente del hígado y del tejido óseo.
Algunas afecciones como la enfermedad de Paget, sarcomas, metástasis oseas,
hiperparatiroidismo y ricketsiosis pueden elevar ligeramente los niveles de fosfatasa
alcalina en suero. Cuando la FA y la GGT están elevadas al mismo tiempo debe pensarse
en daño hepatocelular. Después de excluir una enfermedad ósea toda elevación de la FA
sugiere obstrucción de las vías biliares, rara vez puede ser originado por un proceso
familiar benigno. Los rangos normales de FA sérica en adultos son de 20 a 120 ul.

Gammaglutamil transpeptidasa (GGT)

Esta enzima, como la fosfatasa alcalina, es producida en las vías biliares y se puede subir
cuando hay un trastorno de las vías biliares. Las alzas en GGT y fosfatasa alcalina, por lo
general sugieren enfermedad de las vías biliares. La medición de GGT es una prueba
muy sensible, puede aparecer alta con cualquier otra enfermedad hepática. Las
concentraciones altas de GGT también son causadas por medicamentos (aun cuando se
hayan tomado según la prescripción médica), y a menudo son elevadas en personas que
beben demasiado, aun cuando no haya enfermedad hepática.

Valores normales de transaminasas en sangre

Los valores normales de ALT en sangre (aunque Los valores normales de AST en sangre (aunque

pueden variar ligeramente dependiendo del pueden variar ligeramente dependiendo del
laboratorio) son: laboratorio) son:
 Hombres: 10 a 40 UI/L  Hombres: 8 a 40 UI/L
 Mujeres: 7 a 35 UI/L  Mujeres: 6 a 34 UI/L
  Bilirrubina

La bilirrubina es un pigmento biliar de color amarillo anaranjado que resulta de la

degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos reciclados.2Dicha degradación se
produce en el bazo. Más tarde la bilirrubina se conjuga en el hígado. Estos pigmentos se
almacenan en la vesícula biliar formando parte de la bilis (que luego es excretada hacia
el duodeno, lo que da el color a las heces).

Niveles normales:

o Bilirrubina total: 0,4 – 1,2 mg/dl

o Bilirrubina directa: hasta 0,4 mg/dl
o Bilirrubina indirecta: hasta 0,5 mg/dl

 Bilirrubina directa o bilirrubina conjugada. Se encuentra unida con ácido

glucurónico, para luego ser acumulada en la vesícula biliar y constituir parte de la bilis,
para su posterior eliminación. Su valor normal estándar es de 0 a 0,3 mg/dL en
adultos.

 Bilirrubina indirecta o bilirrubina no conjugada. Se encuentra unida a

la albúmina ya que aún no se ha unido a ácido glucurónico, en el hígado para su
eliminación, porque aún no ha tenido el proceso adecuado de degradación para
formar parte de la bilis. Su valor normal aproximado es de 0,1 a 0,5 mg/dl adultos.
También encontramos formas no unidas a albúmina que pueden atravesar la BHE y
producir daño cerebral (kernicterus). Así pues, la bilirrubina indirecta viene
determinada por la bilirrubina no conjugada, ligada y no ligada a albúmina.

 Bilirrubina total es la suma de bilirrubina directa y bilirrubina indirecta, lo que da

como resultado aproximado del valor normal de 0,3 a 1,0 mg/dL.

La mayor parte de la bilirrubina se produce cuando la Hb se convierte en bilirrubina no

conjugada (y otras sustancias). La bilirrubina no conjugada se une con la albúmina en la
sangre para su transporte al hígado, donde es absorbida por los hepatocitos y se conjuga
con ácido glucurónico para tornarse hidrosoluble. La bilirrubina conjugada se excreta con
la bilis hacia el duodeno. En el intestino, las bacterias metabolizan la bilirrubina para
sintetizar urobilinógeno. Parte de éste se elimina con las heces y parte se reabsorbe,
extraído por los hepatocitos, donde vuelve a procesarse y se excreta a través de la bilis

 Transaminasas

 Fosfatasas

1. Definición de cirrosis
 La cirrosis es un proceso difuso caracterizado por fibrosis y la transformación de la arquitectura
hepática normal en nódulos estructuralmente anómalos. Es una enfermedad crónica e irreversible
originado a causa de la destrucción de las células hepáticas y produce un aumento del tejido
nodular y fibroso en este órgano, comprometiendo sus funciones.

La cirrosis representa el estadio final de una hepatopatía crónica en la cual gran parte del tejido
hepático funcional ha sido reemplazado por tejido fibroso. El tejido fibroso reemplaza el tejido
normal del hígado y forma bandas constrictoras que interrumpen el flujo de los canales vasculares
y las vías biliares hepáticas. La interrupción de los canales vasculares predispone a la hipertensión
portal y sus complicaciones, a la obstrucción de los canales biliares y a la exposición de los efectos
destructivos de la estasis biliar y a una pérdida de células hepáticas que lleva a la insuficiencia
hepática.

Si bien la cirrosis habitualmente se asocia con alcoholismo, también puede desarrollarse en el

curso de otros trastornos, entre ellos hepatitis viral, reacciones tóxicas a drogas y sustancias
químicas, obstrucción biliar y cardiopatías. Además la cirrosis acompaña a otras enfermedades
metabólicas que producen el depósito de minerales en el hígado. Dos de estas enfermedades son
la hemocromatosis (depósito de hierro) y la enfermedad de Wilson (depósito de cobre).

2. Etiología
- Definición de hepatitis alcohólica

En la actualidad se denomina “hepatopatía alcohólica”(HPA) al espectro de lesiones provocadas en

el hígado por el etanol. En este concepto se incluyen tres síndromes evolutivos: la esteatosis
hepática alcohólica (EHA), la hepatitis alcohólica (HA) y la cirrosis hepática alcohólica (CHA). Se
trata de tres entidades anatomoclínicas de las que la EHA representa la fase inicial, mientras que
la HA y la CHA constituyen etapas más graves de la misma enfermedad. Hoy en día se sabe que
la EHA aparece en el 90% de los individuos que abusan del alcohol, que un 10-35% de alcohólicos
desarrollan HA y que solo el 8-20% llegan a desarrollar una CHA4.
De acuerdo con la mayoría de los autores, para tener un riesgo significativo de desarrollar una
HPA se precisa un consumo diario de al menos 40-80 g/día de alcohol en los varones y de 20-40
g/día en las mujeres, y durante al menos 10-12 años. Sin embargo, parece que, además de la
cantidad y el tiempo de abuso alcohólico, son necesarios algunos factores condicionantes,
ambientales y/o genéticos, que expliquen por qué solo aparecen lesiones hepáticas en algunos
alcohólicos, por qué la HPA no es progresiva en todos los casos y el motivo de que la lesión no
revierta a pesar de abandonar este hábito en todos los casos

Su frecuencia es de 118/100,000 en hombres y de 21/100,000 en mujeres. Según este informe, los

grupos de edad más afectados corresponden a los que se encuentran entre la tercera y quinta
décadas de la vida. Se sabe también que 3 de cada 10 alcohólicos padecen hepatopatía por
alcohol. El alcohol se considera una toxina hepática directa; sin embargo, sólo alrededor de 10 a
20% de los alcohólicos desarrollarán hepatitis alcohólica (HA). Ocurre progresión a cirrosis hasta
en el 50% de los pacientes con HA demostrada por biopsia.

- Definición de esteatosis hepática

 Se define como una entidad clínico-patológica que engloba un amplio espectro de lesiones en el
hígado, que se producen en ausencia de un consumo crónico de alcohol, en el que se incluyen la
esteatosis simple, la esteatosis asociada a cambios necroinflamatorios con grados variables de
fibrosis denominada esteatohepatitis, y finalmente la cirrosis. Se relaciona a obesidad,
preferentemente abdominal, diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico (SM). Su prevalencia
es del 17 al 33%.

La esteatosis hepática se debe a la culminación de las siguientes alteraciones metabólicas: 1)

aumento de la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo; 2) aumento de la síntesis hepática
de ácidos grasos; 3) disminución de la oxidación de ácidos grasos; 4) aumento de la producción de
triglicéridos, y 5) retención de los triglicéridos en el hígado.

Actualmente se considera que la EHNA es el componente hepático del denominado síndrome

metabólico, que se puede definir como la agrupación de diferentes factores de riesgo vascular y
metabólico como la obesidad visceral, la hiperglucemia secundaria a resistencia a la insulina, la
dislipemia y la hipertensión arterial. Debido a la creciente incidencia del síndrome metabólico en los
países desarrollados, la EHGNA está emergiendo como una de las enfermedades hepáticas más
frecuentes en nuestro medio. No es una enfermedad benigna, ya que el 32% de los enfermos
progresan a fibrosis, el 20% a cirrosis y el riesgo de muerte relacionada a disfunción hepática es
del 12% a 10 años

La mayoría de los pacientes con hígado graso permanecen asintomáticos la mayor parte del
tiempo y de ocurrir síntomas, son frecuentemente de tipo inespecífico, estos síntomas pueden ser
fatiga, alguna molestia más que dolor en el cuadrante superior del abdomen.

El hígado graso de etiología no alcohólica se relaciona con obesidad (60-95%), diabetes (28-55%)
y dislipidemia (27-92%). Un nivel bajo de HDL eleva al doble el riesgo de EHNA. Las personas con
obesidad central y por ende con resistencia a la insulina son las que se encuentran particularmente
en riesgo. Otro determinante es la edad entre 40 y 50 años.

3. Clasificación
- Histológica
Se basa en el tamaño de los nódulos. Se trata de una subdivisión de tipo morfológico más que una
clasificación verdadera, ya que la presencia de macro y micronódulos no se relaciona con alguna
etiología en particular.

Cirrosis micronodular: Se define por la presencia de nódulos de diámetro inferior a los 3 mm.
Afecta en forma difusa al hígado y predomina la necrosis hepatocitaria sobre la regeneración. La
etiología más común es el alcohol. Otras causas menos comunes son la hemocromatosis, cirrosis
congestiva y cirrosis biliar secundaria.

Cirrosis macronodular: Se define por la presencia de nódulos con diámetro superior a los 3 mm los
cuales engloban varios lobulillos hepáticos y separados por bandas gruesas de fibrosis. Reflejan
un alto grado de regeneración. Por lo general se asocian a etiología viral.
- Child Pugh

Medición 1 punto 2 punto 3 punto Unidades

Bilirrubina (total) <34 (<3) 34 – 50 (2-3) >50 (>3) μmol/l (mg/dl)

Albumina >3.5 2.8-3.5 <2.8 g/l

Sérica

INR / tiempo <1.7de/ >50 1.7-2.3 / 30-50 >2.3 / <30 sin unidades / %
protrombina

Ascitis Ausente Leve Moderada-Severa sin unidad

(Refractaria)

Encefalopatia hepatica
Ausente Grado I-II Grado sin unidad

III-IV

4. Epidemiología

La cirrosis hepática es causa importante de morbilidad y mortalidad en el mundo. Se estiman

800.000 muertes anuales a nivel mundial. La cirrosis hepática en Europa y EE. UU. tiene una
prevalencia de alrededor de 250 casos anuales por cada 100.000 personas. En los hombres la
prevalencia es dos veces mayor que en las mujeres. Según diferentes estimaciones de los
expertos, la prevalencia de la cirrosis en España es de entre 1 y 2% de la población, siendo más
frecuente en varones a partir de los 50 años.

5. Fisiopatología
- Cirrosis

La fibrosis es un componente esencial de las enfermedades hepáticas crónicas, que a largo plazo
pueden producir complicaciones como la cirrosis. Las enfermedades crónicas del hígado,
cualquiera que fuera su causa (infección crónica por virus B, virus C, consumo abusivo de alcohol,
trastornos del metabolismo como hemocromatosis, déficit congénito de alfa-1-antitripsina,
autoinmunidad, drogas, etc.) que cursan con un proceso inflamatorio durante cierto tiempo,
producen una acumulación progresiva de fibras de colágeno en el parénquima hepático
llamada fibrosis, cuyo estadio final es la cirrosis hepática. Focos de necrosis en la hepatitis C
crónica en el parénquima hepático. Fase inicial del proceso inflamatorio que dará origen a la
fibrosis

La progresión de la fibrosis hepática altera la normal arquitectura del hígado, lo que trae aparejado
trastornos en su circulación con aumento de la presión portal, que es la presión de la sangre en el
territorio portal (venas abdominales). Cuando este aumento es importante lleva a la aparición de
varices esofágicas, retención de agua, con edemas en miembros inferiores y ascitis (acumulación
de líquido en el abdomen).
La fibrosis hepática es la acumulación de cicatrices fibrosas y duras en el hígado. Para llegar a la
fibrosis hepática hacen falta una sucesión de eventos que empiezan con el proceso inflamatorio de
la célula hepática, por cualquier causa de las citadas. Este proceso inflamatorio hace que los
hepatocitos (células funcionales del hígado) sufran daños  o mueran; entonces se activa el sistema
inmunológico haciendo que el proceso de reparación entre en escena. La lesión o muerte
(necrosis) de los hepatocitos estimula la liberación de citoquinas, factores de crecimiento y otras
sustancias químicas por parte de las células inmunitarias.

Estos mensajeros químicos “activan” el funcionamiento de un tipo de células ubicado en los

sinusoides (vasos intrahepáticos donde circula la sangre) llamadas hepatocitos estrellados, unas
células de apoyo situadas en el hígado, que junto con otros tipos celulares, comienzan a producir
colágeno, glicoproteínas (tales como la fibronectina), proteoglicanos, etc. Todas estas sustancias
tienden a reparar, como si de una cicatrización se tratara, los sectores dañados por la muerte de
las células hepáticas afectadas.

Proceso inflamatorio portal con ruptura de la membrana limitante del espacio. Fibrosis incipiente.
Infiltración grasa en el parénquima hepático.

Todos estos elementos se depositan en el hígado, provocando la acumulación de matriz

extracelular (tejido conjuntivo no funcional). Al mismo tiempo, se altera el proceso de
descomposición o degradación del colágeno. En un tejido sano, existe equilibrio entre la síntesis
(fibrogénesis) y la degradación (fibrólisis) del tejido matricial. La fibrosis aparece cuando se altera
ese equilibrio, es decir, cuando el tejido se acumula a un ritmo más rápido del que puede ser
degradado y eliminado por el hígado.

Con el transcurso del tiempo y la continuidad del fenómeno inflamatorio, se irá produciendo la
acumulación del material colágeno en el interior del hígado, lo que constituirá la fibrosis. En
algunas enfermedades este fenómeno es muy lento y se requieren muchos años para llegar al
estadio final de cirrosis.

La fibrosis hepática no se desarrolla a la misma velocidad en todos los pacientes y de hecho en

algunas personas con hepatitis C ó B, permanece estable. Hay varios factores que influyen en la
progresión de la fibrosis: el proceso avanza con más rapidez en los hombres que en las mujeres, y
también en personas de más edad, especialmente a partir de los 50 años. La progresión no parece
lineal, es decir, parece que se acelera en las etapas más avanzadas de la enfermedad.

Además, se ha demostrado que la depresión del sistema inmunitario – por ejemplo, debido a la
coinfección con el VIH o al consumo de fármacos inmunosupresores tras un trasplante de hígado –
también agudiza la fibrosis. El abuso del alcohol está claramente  asociado a un empeoramiento de
la fibrosis y la cirrosis. Por último, los estudios indican que la esteatosis (hígado graso) y la
resistencia a la insulina están vinculadas a una progresión más rápida y un grado más avanzado
de fibrosis. En contraste, la carga viral del VHC no parece ejercer un gran efecto en el avance de la
fibrosis.
 En las primeras etapas, el hígado funciona relativamente bien  y pocas personas experimentan
síntomas. Pero a medida que  continúa la inflamación y se extienden las lesiones, empieza a
acumularse tejido cicatrizado que se conecta con las cicatrices existentes, lo cual termina alterando
las funciones metabólicas del hígado. Si la enfermedad avanza, termina desembocando en cirrosis,
en la que el hígado está repleto de cicatrices que restringen el flujo de sangre e impiden el
funcionamiento correcto del hígado. 

- Hepatitis alcohólica

Una vez ingerido, el alcohol es rápidamente absorbido por el estómago y el intestino delgado,
desde donde se distribuye por el agua corporal. El 10% del alcohol absorbido es eliminado por los
riñones, la piel y los pulmones. El resto es metabolizado en el hígado, donde sufre dos procesos
oxidativos que lo transforman primero en acetaldehído (AcH) y después en acetato (figura 2). En el
hígado, el etanol es metabolizado a través de tres sistemas enzimáticos: El sistema de la ADH,
localizado en el citosol; el sistema microsomal oxidante del etanol (MEOS), ubicado en el retículo
endoplasmático, y el sistema de la catalasa, ubicado en los peroxisomas.
La ADH metaboliza el 80% de la cantidad total de etanol, formando acetaldehído. Simultáneamente
hay reducción del cofactor nicotina-adenina-dinucleótido (NAD) a nicotina-adenina-dinucleótido
reducido (NADH). El acetaldehído es convertido en acetato a nivel mitocondrial por la enzima
acetaldehído-deshidrogenasa (ALDH). El acetaldehído es un metabolito altamente tóxico.
Durante el consumo crónico del alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de NADH, lo que
incrementar el índice Lactato/Piruvato que resulta en hiperlactiacidemia; esta a su vez disminuye la
capacidad del riñón para excretar el ácido úrico.

Durante el consumo crónico de alcohol hay gran actividad del sistema MEOS, el cual metaboliza
hasta el 10% del etanol ingerido. Esto se debe a la inducción del citocromo P450, que libera
electrones incrementando aún más la formación de radicales libres de oxígeno.

En condiciones normales o fisiológicas, la catalasa metaboliza menos del 1% del etanol. Sin
embargo, en casos de alcoholismo crónico, Handler reportó incremento en su actividad debido al
aumento de peróxido de hidrógeno (H2O2) a partir de la oxidación de los ácidos grasos. Se
localiza en los peroxisomas y mitocondrias de los hepatocitos y su papel en la oxidación del etanol
es mínimo, limitado por la cantidad de peróxido de hidrógeno(H2O2) que genera esta reacción.

Dentro de la fisiopatología de la HA se sabe que el TNF-alfa tiene un papel crítico en el daño

hepático inducido por etanol. El etanol promueve este daño al alterar la transducción de señales,
ocasionando predominancia de las señales de muerte celular (apoptosis y necrosis).
El P450 metaboliza al acetaldehído derivado del metabolismo del etanol; durante este paso se
generan radicales libres tóxicos. La activación de células de Kupffer y la liberación de sus citosinas
pro-inflamatorias, incluyendo al TNF-alfa, favorecen la formación de especies reactivas de oxígeno
que perpetúan el daño hepático.
- Esteatosis hepática

Dentro del organismo, el hígado juega un papel crucial para controlar el flujo de ácidos grasos y de
triglicéridos, así como su metabolismo y su síntesis almacenándolos, secretándolos y oxidando los
ácidos grasos de gran cadena a ácidos grasos libres. El principal factor patogénico de la esteatosis
hepática es el incremento del flujo y de la captación hepática de ácidos grasos libres (AGL)
circulantes procedentes de una lipólisis periférica excesiva, todo ello como consecuencia de la
resistencia a la insulina (RI) en el tejido adiposo.

Otros factores que pueden contribuir al acúmulo de grasa en el hígado son el aumento de la
lipogénesis hepática, la disminución de la beta-oxidación mitocondrial de los AGL, así como un
insuficiente incremento en la secreción hepática de triglicéridos

En el hepatocito, los ácidos grasos libres (AGL) son oxidados en la mitocondria, esterificados a
triglicéridos y convertidos en fosfolípidos y ésteres de colesterol, para ser secretados como
lipoproteínas de muy baja densidad (LMBD).Los triglicéridos son incorporados hacia las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

La fisiopatología de la EHGNA involucra dos etapas: la primera se relaciona con obesidad y

resistencia a la insulina, causando el desarrollo de esteatosis debido al acúmulo de triglicéridos en
el citoplasma de los hepatocitos. La resistencia a la insulina es un factor patogénicamente
fundamental para el desarrollo de la esteatosis. Se define como la condición en la cual existe
incapacidad de las células de determinados tejidos (hígado, tejido adiposo y músculo como los
principales) para metabolizar la glucosa, por lo que el cuerpo capta esto como una deficiencia neta
de insulina, que estimula el páncreas para secretar y sintetizar más insulina, lo que ocasiona
elevación de los niveles circulantes de la misma, lo cual indica que concentraciones de insulina
normales son insuficientes para alcanzar respuestas metabólicas normales. Las anomalías
observadas en la resistencia a la insulina pueden deberse a un defecto en la unión de la insulina
con su receptor, en las proteína IRS o en el transportador de glucosa 4 (GLUT 4).

Al originarse RI en el tejido adiposo, una respuesta inmediata es la de un aumento en la lipólisis lo

que le proporciona más AGL al hígado y aumenta la oxidación de lípidos.

A nivel hepático la insulina activa el factor de transcripción SREBP-1c (sterol regulatory element
binding protein- 1c) que es un factor de transcripción, lo cual aumenta la expresión de genes de la
lipogénesis, la síntesis de ácidos grasos (AG), aumenta la glucólisis y acelera el acumulo de
triglicéridos en los hepatocitos por síntesis y disminución en su oxidación

Pasando a la segunda etapa que involucra al estrés oxidativo, el estrés oxidativo es el fundamento
fisiopatológico que caracteriza el desarrollo y la progresión final hacia la EHNA.

La adiponectina y el TNFa son las adipoquinas más implicadas en la patogenia de la EHGNA. Se

ha descrito que la adiponectina es una hormona anti-esteatósica que promueve la b -oxidación
mitocondrial de los AGL, y además posee un efecto anti-inflamatorio que probablemente se deba a
su capacidad para inhibir la síntesis y la secreción de TNFa.

Adiponectina: tiene propiedades anti-inflamatorias en el hígado, de manera que los niveles bajos
de adiponectina pueden aumentar la necrosis celular y favorecer la progresión de esteatosis a
esteatohepatitis. Se expresa sólo en adipocitos. Los niveles bajos se relacionan a componentes del
síndrome metabólico y su administración revierte la RI y ejerce propiedades antiinflamatorias. En el
hígado disminuye la gluconeogénesis, suprime la lipogénesis y activa la oxidación de AGL. Los
niveles bajos de adiponectina se han relacionado a acumulación de grasa intrahepática, necrosis
hepática y progresión de la enfermedad. La adiponectina disminuye la producción hepática de
factor de necrosis tumoral alfa (TNF􀁟) y ejerce efectos antagónicos en los receptores tisulares del
mismo

Factor de necrosis tumoral alfa.- Este factor es una citocina derivada de los adipocitos que juega
un papel central en la resistencia a la insulina. Se conoce que altera la señalización de la insulina
inhibiendo las funciones de una proteína intracelular conocida como el substrato proteico receptor
de insulina o IRS -1 (por sus siglas en inglés) a través de la fosforilación de la serina. En pacientes
obesos y en pacientes con DMT 2, los niveles circulantes de TNF-α están elevados.

La obesidad y la DMT2 son los 2 factores de riesgo más frecuentes en el desarrollo de esteatosis
hepática y ambas entidades cursan con resistencia a la insulina periférica.

Interleucina 6 (IL-6) En humanos la IL–6 juega un papel importante en procesos

inflamatorios en la regulación de la función tanto de células B como de células T. El tejido adiposo
visceral produce 3 veces más IL-6 que la grasa subcutánea, por otra parte, la IL-6 se asocia a
resistencia a la insulina y se ha demostrado que altera la señalización de la insulina en los
hepatocitos. Los niveles de IL-6 están aumentados en sujetos con DMT2.

Leptina: Se produce en el tejido adiposo en proporción a su masa. Modula el consumo de

alimentos y el gasto energético además de regular la respuesta de células T, aumentando la
producción de citocinas y la fagocitosis por macrófagos.

Sistema renina-angiotensina: Se ha encontrado que los adipocitos contienen la maquinaria

principal del sistema renina-angiotensina como el angiotensinógeno, angiotensina II, enzima
convertidora de angiotensinógeno y receptores de angiotensina. La administración de antagonistas
 de los receptores AT1 de angiotensina II mejoran el perfil bioquímico en pacientes con hígado
graso no alcohólico

Resistina: Esta proteína se ha encontrado en pro-adipocitos que están en proceso de

diferenciación hacia adipocitos maduros. Es un potente agente proinflamatorio, los niveles de
resistina se encuentran elevados en pacientes con DMT2 y estos niveles correlacionan con el
grado de resistencia a la insulina en el hígado, pero no con la resistencia a la insulina en el
músculo.

6. Manifestaciones clínicas

La cirrosis hepática se manifiesta a través de diferentes síntomas que pueden presentar distinta

gravedad dependiendo de cada caso. Hasta en el 25% de todos los pacientes no se presentan
síntomas, y es lo que se conoce en medicina como cirrosis hepática latente. Cuando se trata de
una cirrosis hepática manifiesta se muestran signos de que el hígado está dañado o de que existe
la enfermedad.

Existen unos síntomas generales que, normalmente, siempre se manifiestan independientemente

de la causa que produzca la cirrosis:

 Agotamiento

 Presión o sensación de hinchazón por encima del ombligo

 Malestar general

 Pérdida de peso

 Nauseas y vómitos

Otros síntomas característicos de la cirrosis hepática son los signos que se muestran en la piel;
son estos:

 Telangiectasias (arañas vasculares), que aparecen sobre todo en la parte superior del
cuerpo, en el cuello y el rostro. Aparecen en forma de nódulos vasculares puntiformes, de los que
salen pequeños capilares como si se tratara de una tela de araña.

 Enrojecimiento del pulgar y el meñique (eritema palmar)

 Labios y lengua muy rojos y brillantes

 Prurito

 Uñas totalmente blancas

 Adelgazamiento de la piel. La piel se muestra muy delgada y arrugada, los vasos

capilares se ven claramente.

Nota: Estos síntomas no indican necesariamente una cirrosis hepática, en alrededor de la mitad de
los embarazos se pueden dar arañas vasculares y eritema palmar y estos signos desaparecen en
 la mayoría de los casos tras el parto. También el adelgazamiento de la piel se puede dar a menudo
sin que esté relacionado con la cirrosis hepática.

Otros posibles síntomas de la cirrosis hepática son los dolores en la zona del hígado y la fiebre.
También es frecuente que aumente la presencia de hematomas y hemorragias, así como la
retención de líquidos en las piernas (edema), y en el abdomen (ascitis). En los hombres, también
pueden darse problemas de impotencia, debido a los trastornos hormonales, y cambios en el vello,
lo que puede ocasionar la pérdida de éste. En algunos casos, los pechos del hombre se pueden
desarrollar (es lo que se conoce como ginecomastia). En el caso de las mujeres, la cirrosis
ocasiona a veces irregularidades en el periodo (trastornos menstruales).

Los signos de un claro empeoramiento de la función hepática son los siguientes:

 Coloración amarilla del blanco de los ojos y de la piel (ictericia)

 Trastornos en la coagulación de la sangre

 Presión arterial elevada en la circulación hepática (llamada hipertensión portal) y sus

consecuencias, tales como las varices del esófago (varices esofágicas) o del bazo
(hiperesplenismo)

 Encefalopatía hepática, que ocurre cuando el hígado no puede realizar adecuadamente

su función de desintoxicación y se acumulan altas concentraciones en sangre de sustancias
tóxicas para el tejido nervioso

 Ictericia: El hígado cirrótico no puede eliminar la bilirrubina producida, que pasa a

acumularse en el torrente sanguíneo. El exceso de  bilirrubina se deposita en la piel, dejando el
paciente con la piel y los ojos con una coloración amarillenta. Este fenómeno se llama ictericia.

 Hipocratismo digital: uñas más anguladas, dando el aspecto de baquetas a los dedos

 El eritema palmar es un enrojecimiento de las palmas de las manos, especialmente

alrededor de la base del dedo meñique y el pulgar.

7. Complicaciones
- Definición de ascitis

La ascitis es un signo clínico que se define como la aparición de líquido libre en la cavidad
peritoneal. Es la complicación más común y temprana de la cirrosis. Su aparición marca el inicio de
la fase descompensada en la mayoría de los pacientes cirróticos.

- Fisiopatología de ascitis

Desde la perspectiva fisiopatológica, existe una resistencia aumentada al flujo portal y una
vasoconstricción sinusoidal hepática, con vasodilatación esplácnica secundaria, debida a la
producción de mediadores vasodilatadores, tanto en la circulación sistémica, como en el territorio
vascular esplácnico. Esa vasodilatación esplácnica incrementa la presión del capilar esplácnico y la
formación de linfa, lo que justifica la ascitis. Otra explicación para este fenómeno es que la citada
vasodilatación esplácnica origina una hipovolemia arterial efectiva, detectada por los
 barorreceptores carotideos y de la macula renal, incrementando así la secreción de renina-
angiotensina- aldosterona, noradrenalina y vasopresina, lo que conlleva retención de agua y sodio,
expansión del volumen plasmático y ascitis. Clínicamente, tiene lugar un aumento del perímetro
abdominal, especialmente cuando es superior a cinco litros, disnea por elevación excesiva del
diafragma, herniaciones, derrame pleural y edemas en los miembros inferiores. Es frecuente que el
paciente cirrótico con ascitis desarrolle una peritonitis bacteriana espontanea, lo que ensombrece
el pronóstico del paciente cirrótico.

- Definición de encefalopatía hepática

La encefalopatía hepática consiste en una alteración neuropsiquiatrica de origen metabólico,

debida a la existencia de un exceso de amonio en la circulación circulación sistémica, compuesto
que alcanza el sistema nervioso central y origina síntomas psiquiátricos muy diversos.

- Fisiopatología de encefalopatía hepática

Son múltiples las hipótesis que se han descrito como posibles desencadenantes de la
encefalopatía hepática, y aunque todas parecen intervenir en la fisiopatogenia de este síndrome,
hay tres que parecen predominar en el desarrollo de todo el cuadro neuropsiquiátrico: 1. Hipótesis
del amonio, 2. Intervención de falsos neurotransmisores y 3. Aumento de la actividad de ácido
gamma aminobutírico (GABA)-benzodiacepinas endógenas.

Hipótesis del amonio

El amonio normalmente se genera a partir de la ingestión de proteínas u otras sustancias

nitrogenadas. Parte del amonio también se genera de los músculos ejercitados y de los riñones. En
condiciones normales fisiológicas, el amonio es convertido en urea a nivel hepático y en menor
proporción a glutamina. La urea será luego eliminada por vía renal.
Cuando se presenta un compromiso importante de la función hepática, como en la cirrosis, la
desintoxicación del amonio se compromete seriamente. Esto se debe al daño de los hepatocitos y
por lo tanto no podrán lograr la conversión a urea. Además, por el desarrollo de hipertensión portal
y aparición de circulación colateral portosistémica, se va a presentar derivación de sangre rica en
amonio de origen intestinal desde el sistema porta a la circulación sistémica.
El exceso de amonio que llega al torrente sanguíneo sistémico logra pasar al cerebro a través de la
barrera hematoencefálica, lo cual se hace más evidente cuando se presenta un aumento del pH
(p.ej. alcalosis hipokalémica) ya que esto permite un incremento del amonio no ionizado el cual es
más permeable.

Una vez en el cerebro, el amonio es convertido a glutamina, lo cual aumenta la relación

glutamina/glutamato. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro, y ante la
presencia de exceso de amonio, se convierte en glutamina que no tiene función excitatoria. Así, se
produce un déficit de la función excitatoria del glutamato a nivel de la función sináptica del sistema
nervioso central. Por otra parte, también se ha identificado que el amonio en el cerebro produce
inhibición de receptores especializados de glutamato, denominados NMDA (N-metil, D-aspartato),
disminuyendo así la actividad neuroexcitatoria. También, el amonio lleva a la inhibición de la
proteinquinasa C, lo cual producirá un aumento de la actividad de la Na-K ATPasa que llevará a
una depleción de ATP, fuente de energía del cerebro.

Intervención de falsos neurotransmisores

Se ha descrito una alteración en el metabolismo normal de aminoácidos por diferentes

mecanismos: descarboxilación mediada por bacterias colónicas, desaminación hepática reducida,
y metabolismo extrahepático aumentado. Esto conduce a un desbalance de aminoácidos,
produciendo un incremento de los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina, triptófano) y una
reducción de aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina).
El exceso de aminoácidos aromáticos desencadena la producción de falsos neurotransmisores,
tales como feniletanolamina y octopamina, que desplazan neurotransmisores verdaderos,
necesarios para la transmisión sináptica, como las catecolaminas (noradrenalina y dopamina). El
resultado final es una depresión del sistema nervioso central. Aunque esta hipótesis es muy
atractiva, no hay evidencia clara de que se relacione directamente con el desarrollo de
encefalopatía hepática.
Se han diseñado fórmulas de nutrición enteral ricas en aminoácidos de cadena ramificada y pobres
en aminoácidos aromáticos para ser empleadas en pacientes cirróticos con encefalopatía hepática.
Los resultados sobre la resolución de la encefalopatía no son concluyentes, pero se ha visto una
mayor tolerancia a este tipo de fórmulas enterales que a otras fórmulas con mezclas
convencionales de aminoácidos.

Hipótesis del aumento de la actividad de ácido gamma aminobutírico (GABA) y

benzodiacepinas endógenas:

GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro. Se ha postulado que el GABA

producido a nivel intestinal escapa el metabolismo hepático, atraviesa la barrera hematoencefálica
y penetra al cerebro desencadenando la encefalopatía hepática. Esta hipótesis es controvertida,
pues se han hecho mediciones de GABA en el cerebro y líquido cefalorraquídeo y no se
encuentran aumentadas en los pacientes cirróticos con encefalopatía hepática.

El GABA actúa a nivel del complejo receptor GABA-benzodiacepina, y más que su propia acción
directa, se han identificado benzodiacepinas endógenas que parecen incrementar la actividad
neuroinhibitoria GABAérgica. Se ha determinado claramente que el uso de sedantes narcóticos y
benzodiacepinas en pacientes cirróticos pueden desencadenar o empeorar la severidad de una
encefalopatía hepática.

También se ha visto cómo el antagonista de las benzodiacepinas, flumazenil, logra mejorar el

grado de encefalopatía en forma transitoria cuando se aplica en cirróticos con alteraciones del
estado de consciencia. No obstante, el estudio de las benzodiacepinas endógenas se debe
continuar para poder aclarar más el papel de esta hipótesis en el desarrollo de encefalopatía
hepática, y así poder disponer de nuevas alternativas terapéuticas en esta entidad.
 Otras hipótesis: aunque muy debatidas y no completamente comprobadas, existen otras hipótesis
que de alguna manera intentar explicar mecanismos diversos para el desarrollo de encefalopatía
hepática.

Toxinas diferentes al amonio y las benzodiacepinas endógenas como los mercaptanos, los fenoles
y aminoácidos de cadena corta pueden tener alguna influencia en los trastornos neuropsiquiátricos
que se presentan en los individuos con insuficiencia hepática. Parece que estas neurotoxinas
tienen un efecto sinérgico con el amonio para desencadenar encefalopatía, pero no hay estudios
que confirmen la validez de este mecanismo fisiopatológico.

Otros neurotransmisores como la serotonina y el triptófano, que intervienen en las funciones de

excitación e inhibición para la vigilia y el sueño, pudieran tener alguna influencia, pero estudios
experimentales en encefalopatía post-derivación portosistémica muestran que el papel de estas
sustancias es mínimo.

También se ha visto exceso de manganeso en los cerebros de pacientes con encefalopatía

hepática. No se conoce qué papel pueda tener este metal como neurotransmisor inhibitorio, pero
se sabe que interviene alterando la actividad dopaminérgica. Estudios con terapia quelante podrán
aclarar el verdadero papel de este neurotransmisor.

El posible papel de los opiáceos endógenos son motivo de investigación, pues también se ha visto
un incremento de estos neurotransmisores en pacientes con encefalopatía hepática. Se sabe
además, que los opiáceos intervienen en el desarrollo del prurito de la colestasis. Se necesita más
información, especialmente en estudios con antagonistas de opiáceos, para aclarar el verdadero
papel de estas sustancias.

- Definición de hipertensión portal

El aumento en la presión portal determinada por el gradiente de presión portal normal (PPG), que
corresponde a la diferencia de presiones entre la vena porta y la vena cava inferior (que oscila
entre 1 a 5 mmHg).

- Fisiopatología de hipertensión portal

Los cambios en la circulación intra y extrahepática son fundamentales en la fisiopatología de la

hipertensión portal. Con respecto al primero, los eventos resultantes de la disfunción endotelial,
como las alteraciones de los mecanismos regulatorios vasomotores y la inflamación propia del
daño hepático, conducirán al desarrollo de fibrosis y desarrollo de nódulos de regeneración que
comprometerán la arquitectura intrahepática. Por otra parte, la disminución en la producción
endógena de sustancias vasodilatadoras, especialmente el óxido nítrico (NO), da razón
parcialmente del aumento de la resistencia vascular en la hipertensión portal. La caveolina, una
proteína integral de membrana, se ve involucrada en la inhibición de la actividad de la enzima
óxido nítrico sintetasa, encargada de sintetizar el óxido nítrico. Sumado a lo anterior, el poco NO
que logra sintetizarse reaccionará con los radicales libres de oxígeno producidos en exceso por la
actividad inflamatoria presenta, lo que finalmente produce peroxinitrito y una reducción importante
en el número y función del óxido nítrico restante. Además, evidencia actual sostiene la existencia
de un incremento de vasoconstrictores a expensas de la producción de tromboxano A2 (TXA2) y
de la cicloxigenasa-1 (COX-1), que en conjunto con la endotelina amplifican la resistencia vascular
hepática.

La activación de células hepáticas estelares (HSC) y la ocurrencia de angiogénesis hepática son,

por lo demás, factores intrahepáticos responsables de la hipertensión portal. Citocinas como el
TGF-β, matriz extracelular y otros factores inflamatorios median la activación de las células
estelares a miofibroblastos a través de un aumento en la concentración de moléculas del
citoesqueleto. Dicha transformación citológica generará un aumento de la contracción celular,
actividad profibrótica y disminución de respuesta a sustancias vasodilatadoras que, en últimas,
promoverá la resistencia vascular intrahepática (7,10,11).

En condiciones normales, existen venas colaterales porto-sistémicas que actúan como parte del
sistema venoso abdominal, sin gran repercusión sobre la hemodinámica corporal. No obstante,
luego de establecerse la hipertensión portal, la circulación en dichos vasos sanguíneos aumenta de
forma anómala por mecanismos compensatorios. De hecho, la presencia de vasos colaterales
anormales es un signo clave en el diagnóstico ecográfico de hipertensión portal, con una
sensibilidad del 70% al 83%, aproximadamente. Cabe destacar que los mecanismos
extrahepáticos que contribuyen a la hipertensión portal son casi idénticos, pero contrarios a los
vistos en la circulación intrahepática. Es así que en respuesta a la aparición de la circulación
colateral sobreviene un aumento dirigido del flujo esplácnico, que consiste en un aumento de la
circulación portal que intenta compensar la disminución en el flujo sanguíneo hepático; lo anterior,
en últimas, empeorará la hipertensión portal. Dicho aumento del flujo como medio compensatorio
de la circulación colateral es originado por la respuesta endotelial inducida en respuesta al
aumento de la presión portal que elevará la actividad de la óxido nítrico sintetasa y
consecuentemente los niveles de óxido nítrico en el sistema porta. Para muchos autores, lo
anterior se denomina síndrome de circulación hiperdinámica o síndrome de vasodilatación
progresiva, dado el componente vasodilatador que favorece el aumento de la circulación sistémica
y los cambios vasculares que se observan en las enfermedades hepáticas crónicas que cursan con
hipertensión portal (14). Además del óxido nítrico como la principal sustancia relacionada con la
vasodilatación esplácnica, algunos autores también han identificado el monóxido de carbono, y
sustancias como los endocanabinoides como mediadores de la fisiopatología de la hipertensión
portal. Por último, otros mecanismos comprometidos en la vasodilatación esplácnica y sistémica
que empeora la hipertensión portal son la hipocontractilidad arterial y el adelgazamiento de las
paredes arteriales que cambia la hemodinámica esplácnica a favor de la hipertensión portal; donde
la primera condición es consecuencia de la disminución en la producción de moléculas
vasoconstrictoras y de la alteración en la actividad neural (atrofia del sistema simpático). De esta
manera se entiende a la hipertensión portal como el resultado de la interacción de múltiples
mecanismos, muchos de ellos descritos y otros tantos aún por describir, y que tiene como causa
principal la cirrosis hepática.
VÁRICES ESOFÁGICAS.
 En el último decenio se ha acostumbrado la detección sistemática de várices esofágicas en
cirróticos conocidos por medio del examen endoscópico. Estos estudios de detección sistemática
han demostrado que casi 33% de los pacientes con cirrosis confirmada en el examen
histopatológico presentan várices. Aproximadamente 5 a 15% de los cirróticos por año desarrollan
várices y se estima que gran parte de ellos presentarán várices durante su vida. Asimismo, se
prevé que casi 33% de los pacientes con várices presentarán hemorragia. Diversos factores
predicen el riesgo de hemorragia y entre ellos figuran la gravedad de la cirrosis (clase de Child); la
intensidad de la presión en cuña de la vena hepática, el tamaño de las várices, la ubicación de las
mismas y determinados estigmas endoscópicos, como signos de verdugones, manchas
hematocísticas, eritema difuso, color azulado, manchas de color rojo cereza o manchas blancas en
pezón. Los pacientes con ascitis a tensión también tienen un mayor riesgo de hemorragia por
várices.
Se deben a la hipertensión portal provocando un engrosamiento en los vasos que anastomosan a
la vena porta, como los vasos de la superficie del intestino y del esófago inferior. Las varices de
mayor importancia son las gastroesofagicas por su tendencia a tener una rotura.

Diagnóstico. En los cirróticos en quienes se realiza un seguimiento crónico, la aparición de

hipertensión portal suele manifestarse por trombocitopenia, presentación de esplenomegalia o
surgimiento de ascitis, encefalopatía o várices esofágicas con o sin hemorragia. En pacientes
previamente no diagnosticados, cualquiera de estas manifestaciones será motivo para la
evaluación adicional a fin de determinar si existe hipertensión portal y hepatopatía. Las várices se
identificarán por medio del examen endoscópico. Los estudios de imágenes abdominales, sean
tomografía computadorizada (computed tomography, C T) o imágenes por resonancia magnética
(magnetic resonance imaging,
MRI), son de utilidad para demostrar un hígado nodular y encontrar cambios de hipertensión portal
con circulación colateral intraabdominal. Si es necesario se pueden realizar procedimientos de
radiología intervencionista para determinar las presiones en cuña y libre de la vena hepática, las
cuales permitirán el cálculo del gradiente de presión en cuña a presión libre, el cual es equivalente
a la presión portal. El gradiente promedio normal de presiones en cuña libre es de 5 mmHg y los
pacientes con un gradiente >12 mmHg corren el riesgo de hemorragia por várices.

La perfusión es el mecanismo por el cual las células, y por tanto los órganos, son alimentados en
oxígeno y en nutrientes que les permiten funcionar normalmente

- Definición de ictericia

La ictericia es un cambio de coloración amarillenta de la piel y las mucosas causado por

hiperbilirrubinemia. La ictericia se evidencia cuando el nivel de bilirrubina alcanza entre 2 y 3 mg/dL
(entre 34 y 51 μmol/L).

- Fisiopatología de la ictericia
La ictericia es la coloración amarillenta de los tejidos por depósito de la bilirrubina. Se
produce   cuando hay hiperbilirrubinemia sérica  y representa un signo de hepatopatía o con menos
frecuencia un proceso hemolítico. Las escleróticas  por su afinidad debido a su riqueza en elastina
permiten detección rápida, indica bilirrubina sérica por lo menos de 3mm/dl, y cuando la ictericia es
de larga evolución la piel toma un color verde por transformación de bilirrubina en biliverdina  por
oxidación.
Como diagnostico diferencial se menciona la carotenodermia que es por ingesta en exceso de
verduras y frutas  que a diferencia de la ictericia no tiñe las  escleróticas, pero si la piel. Un signo
sensible de la hiperbilirrubinemia es el color oscuro de la orina, debido a excreción de bilirrubina
conjugada por el riñón, la orina tiene color del té o de cola, esta hiperbilirrubinemia indica la
existencia de una hepatopatía.
Los niveles de bilirrubina sérica se elevan cuando existe  un desequilibrio  entre la formación  y la
eliminación de la bilirrubina.

En el metabolismo hepático de la bilirrubina hay tres pasos básicos: captación, conjugación y

excreción. Antes de la conjugación, la bilirrubina se conoce  como bilirrubina no conjugada o
indirecta y una vez conjugada es bilirrubina conjugada o directa.

La bilirrubina es un pigmento, de produce durante la degradación de grupo hem

(ferroprotoporfirina). Alrededor de 80% 300mg de bilirrubina se forma por día por degradación de la
hemoglobina de hematíes cuya vida es de 120 días. El resto proviene de destrucción prematura de
células eritroides de la medula ósea y de recambio de mioglobina y citocromo de los tejidos. Al
liberarse el hem de la respectiva proteína, el hierro es reciclado y el anillo tetrapirrólico se abre de
forma lineal, para ser convertido en biliverdina (por medio de la enzima hem oxigenasa). Ésta es
rápidamente transformada en bilirrubina, por medio de la biliverdina reductasa. Todo esto sucede
en el sistema retículo endotelial extrahepático, principalmente el bazo y la médula ósea  Un 70-
80% de la Bilirrubina proviene de la Hb de los eritrocitos senescentes, mientras que un 20-30% de
la misma tiene su origen en proteínas diferentes a la Hb, que contienen grupo hem (principalmente
en hígado: citocromo oxidasas y catalasas). En condiciones normales, la contribución de la
mioglobina a la formación de Bilirubina es casi nula.

La Br es una sustancia lipofílica y potencialmente tóxica. Requiere de un proceso de conjugación a

formas hidrosolubles para ser eliminada. Se encuentra en el plasma en equilibrio entre la forma
libre y la unida estrechamente a la albúmina. De esta última forma llega al sinusoide hepático por
medio de la doble circulación hepática (arterial y portal) se libera de la albúmina e ingresa al
hepatocito (por su membrana basolateral) por medio de un transportador de membrana específico
y posteriormente es transportada al retículo endoplásmico por los ligandos (proteínas ligadoras
específicas de la Bilirubina y de algunas otras sustancias). En el retículo endoplásmico, es
conjugada con uridina difosfato (UDP) y ácido glucurónico por medio de una enzima fundamental
en el proceso llamada UDP- glucuronil transferasa, para formar un 80% de diglucurónidos de Br y
un 20% de monoglucurónidos de Bilirubina. Menos del 1% de Br en la bilis se encuentra en forma
no conjugada. Luego, la Br conjugada (hidrosoluble) viaja hasta la membrana apical y a través de
un transportador activo iónico (bomba ATPasa), es secretada al canalículo biliar para mezclarse
con el resto de las sustancias que constituirán la bilis.
Síndrome hepatorrenal

El síndrome hepatorrenal {hepatorenal syndrome, HRS) es una forma de insuficiencia renal

funcional sin patología renal que ocurre en casi 10% de los pacientes con cirrosis avanzada o
insuficiencia hepática aguda. Se presentan alteraciones notables en la circulación renal arterial en
los sujetos con el síndrome hepatorrenal; éstas incluyen un aumento en la resistencia vascular que
se acompaña de una reducción en la resistencia vascular periférica. La causa de la
vasoconstricción renal probablemente es multifactorial y no se ha dilucidado bien. El diagnóstico
suele establecerse cuando hay una gran cantidad de ascitis en personas que tienen un aumento
progresivo en la creatinina. El síndrome hepatorrenal tipo 1 se caracteriza por una alteración
gradual en el funcionamiento renal y una disminución importante en la depuración de creatinina en
una a dos semanas después de la presentación. El síndrome hepatorrenal tipo 2 se caracteriza por
una disminución en la tasa de filtración glomerular y una elevación en la concentración sérica de
creatinina, pero es muy estable y conlleva un mejor pronóstico que el síndrome hepatorrenal tipo 1.
El síndrome hepatorrenal suele presentarse en pacientes con ascitis resistente y requiere la
exclusión de otras causas de insuficiencia renal aguda. Lamentablemente el tratamiento ha sido
difícil y en el pasado se utilizaban dopamina o análogos de la prostaglandina como medicamentos
vasodilatadores renales. Los estudios cuidadosamente realizados no han logrado demostrar un
beneficio claro con estos enfoques terapéuticos. En la actualidad, los pacientes se tratan con
midodrina, un agonista alfa, junto con octreótido y albúmina intravenosa. El mejor tratamiento para
el síndrome hepatorrenal es el trasplante hepático; la recuperación del funcionamiento renal es
típica en estas circunstancias. En los sujetos con el síndrome hepatorrenal tipo 1 o tipo 2, el
pronóstico es desfavorable, a menos que se lleve a cabo el trasplante en un periodo breve.

Causas
El síndrome hepatorrenal ocurre cuando los riñones dejan de funcionar en personas con problemas
hepáticos graves. Se elimina menos orina del cuerpo, así que los productos de desecho que
contienen nitrógeno se acumulan en el torrente sanguíneo (azotemia).
El trastorno ocurre hasta en 1 de cada 10 personas hospitalizadas debido a insuficiencia hepática
y lleva a insuficiencia renal en personas con:
 Insuficiencia hepática aguda
 Hepatitis alcohólica
 Cirrosis
 Líquido abdominal infectado
 Los factores de riesgo abarcan:
 Presión arterial que disminuye cuando una persona se levanta o cambia de posición
súbitamente (hipotensión ortostática)
 Uso de medicamentos llamados diuréticos
 Sangrado gastrointestinal
 Infección
 Punción de líquido abdominal (paracentesis) reciente
Síntomas
Los síntomas incluyen:
 Hinchazón abdominal debido a líquido (denominado ascitis, un síntoma de una
enfermedad hepática)
 Confusión mental
 Espasmos musculares
 Orina turbia (un síntoma de enfermedad hepática)
 Disminución del gasto urinario
 Náuseas y vómitos
 Aumento de peso
 Piel amarilla (ictericia, un síntoma de enfermedad hepática)
Pruebas y exámenes
Esta afección se diagnostica después de descartar otras causas de insuficiencia renal.
Un examen físico no revelará directamente la insuficiencia renal. Sin embargo, el examen
generalmente muestra signos de enfermedad hepática crónica, como:
 Confusión (a menudo debida a encefalopatía hepática)
  Exceso de líquido en el abdomen (ascitis)
 Ictericia
 Otros signos de insuficiencia hepática
Otros signos abarcan:
 Reflejos anormales
 Testículos más pequeños
 Sonido sordo en el abdomen al hacer percusión con las yemas de los dedos
 Aumento del tejido mamario (ginecomastia)
 Úlceras (lesiones) en la piel
Los siguientes pueden ser signos de insuficiencia renal:
 Ausencia o disminución en la producción de orina
 Retención de líquido en el abdomen o en las extremidades
 Aumento en los niveles de BUN y creatinina
 Aumento de la densidad específica de la orina y su osmolalidad
 Sodio sérico bajo
 Concentración muy baja de sodio en la orina
Los siguientes pueden ser signos de insuficiencia hepática:
 Tiempo de protrombina (TP) anormal
 Incremento en los niveles de amoníaco en la sangre 
 Albúmina sanguínea baja
 Paracentesis que muestra ascitis
 Signos de encefalopatía hepática (se puede realizar un EEG)

Una vez en el intestino, la  Bilirubina conjugada es desconjugada por la flora bacteriana en el íleon
terminal y en el colon, para formar pigmentos incoloros (urobilinógenos). El 80% de los
urobilinógenos, siguen su trayecto intestinal y se denominan estercobilinógenos –que también son
incoloros. Una parte de estos últimos se oxidan para formar el pigmento que le da el color típico a
las heces: estercobilina. El 20% de los urobilinógenos se reabsorbe al plasma, donde una fracción
vuelve al hígado y recircula en la bilis; la otra se excreta en orina, donde una parte, también es
oxidada a urobilinas.

 Cirrosis hepática: En la cirrosis hepática avanzada se observa una elevación de la

bilirrubina de predominio directo.

Recuerdo fisiopatológico :

La hiperbilirrubinemia (HB) se produce cuando existen alteraciones en las diferentes fases que
componen el metabolismo de la B:

– Producción de bilirrubina en el sistema reticuloendotelial a partir de la degradación del grupo

HEM, mayoritariamente procedente de la hemoglobina.

– Transporte hasta el hígado de la B unida a la albúmina.

– Captación de la B por el hepatocito.

– Conjugación en el sistema reticuloendotelial por la glucuroniltransferasa produciendo la

bilirrubina conjugada (BC).
 – Secreción activa a través de la membrana del hepatocito de la BC hacia el canalículo biliar.

– Excreción de la BC y resto de los componentes de la bilis al arbol biliar y a la luz intestinal.

– Circulación enterohepática: por acción de enzimas enterocíticas y de la flora intestinal la B pasa a

urobilinógeno. Una fracción del urobilinógeno es reabsorbida a la circulación portal y captada por
los hepatocitos para ser excretado a la vía biliar. Un pequeño porcentaje del reabsorbido pasa a la
circulación sistémica excretándose por la orina. La fracción no reabsorbida del urobilinógeno es
excretada en las heces.

Puede ser secundaria a la hemólisis excesiva por toxicidad del alcohol, mecanismos inmunitarios
o destrucción esplénica del hematíe, trayendo como consecuencia el aumento de los niveles de
bilirrubina. En ocasiones puede haber obstrucción en los conductos biliares ya que la litiasis biliar
es frecuente en los cirróticos.

8. Diagnostico

Se considerarán las pruebas según la forma en la que se haya desarrollado la cirrosis

La biopsia de hígado es la prueba más segura para diagnosticar, ya que aunque son diversas las
pruebas de laboratorio para detectar lesión hepática, ninguna de ellas permite diagnosticar una
cirrosis.

- Clínico

Anamnesis (preguntas sobre consumo de alcohol frecuente, se lleva a cabo en la historia clínica)

Examen físico (Manifestaciones clínicas anteriormente mencionadas) ascitis, edema, ictericia,

eritema palmar, hipocratismo digital.

- Laboratorio

Las pruebas que se solicitan son las siguientes:

 Alanina aminotransferasa (ALT) - enzima que se halla principalmente en hígado; sus
niveles pueden aumentar moderadamente en caso de que exista lesión hepática, incluso cirrosis
 Aspartato aminotransferasa (AST) - enzima que se halla en hígado pero también en
otros tejidos; sus niveles pueden aumentar moderadamente en caso de que exista lesión hepática,
incluso cirrosis
 Fosfatasa alcalina (ALP) - enzima asociado a alteraciones en los conductos biliares;
sus niveles serán a menudo normales
 Gamma-glutamiltransferasa (GGT) - enzima que se halla principalmente en hígado;
sus niveles serán a menudo normales
 Bilirrubina total - mide toda la bilirrubina sanguínea; aumenta en diversas
enfermedades hepáticas aunque las concentraciones pueden ser normales hasta fases muy
avanzadas de cirrosis
 Albúmina - proteína sintetizada en el hígado; puede estar disminuida

Si alguna de estas pruebas resulta alterada, se añadirán estudios adicionales. Normalmente es

más importante evaluar el patrón y la relación que mantienen estas pruebas entre ellas que la
 interpretación aislada de cada una de ellas. Es posible que se repita su medida al cabo de unos
días del primer análisis para averiguar si el patrón se mantiene y ofrece ayuda diagnóstica.

Otras pruebas de laboratorio comunes incluyen:

 Hemograma - para evaluar el estado de las células de la sangre (hematíes o eritrocitos
y leucocitos) y plaquetas; en caso de que se haya producido algún sangrado puede existir anemia;
en la cirrosis el recuento de plaquetas puede estar disminuido
 Tiempo de protrombina (TP/INR) - muchos factores de la coagulación se producen en
el hígado; esta prueba permite evaluar el estado de coagulación del individuo y puede estar
prolongada en la cirrosis

Muchas de las pruebas listadas anteriormente pueden ser útiles para monitorizar la progresión
de la cirrosis. Los valores obtenidos serán cada vez más anómalos conforme avanza la cirrosis.
 Pruebas para el seguimiento
 Pruebas de la hepatitis B y de la hepatitis C, para averiguar si estas infecciones son
la causa de la enfermedad
Pruebas del RNA del HCV cuantitativas y análisis de genotipo de HCV, estudios serológicos de la
hepatitis B incluyen HBsAg, Anti-HBs, HBeAg (antígeno e de la hepatitis B), anti-HBe y
determinación cuantitativa de las concentraciones de DNA del virus de la hepatitis B.
 Análisis de líquido peritoneal si existe ascitis

En función de la causa que se sospeche, pueden solicitarse una o varias de las siguientes
pruebas:
 Pruebas relacionadas con el metabolismo del hierro - si se
sospecha hemocromatosis
 Cobre y ceruloplasmina - si se sospecha enfermedad de Wilson
 Anticuerpos antimitocondriales (AMA) - si se sospecha cirrosis biliar primaria
 Por hepatitis autoinmunitaria e hígado graso no alcohólico se necesitan
marcadores inmunitarios positivos como anticuerpo antinuclear (ANA) o anticuerpos contra
músculo liso (ASMA, anti-smooth-muscle antibody).

- Imágenes

 Biopsia hepática, que supone la obtención de una muestra de tejido hepático para
evaluar la estructura y las células del hígado. Puede indicar sin lugar a dudas la presencia de
cirrosis; sin embargo, como la muestra es minúscula, un resultado negativo no descarta
definitivamente la existencia de cirrosis.
 Ecografía abdominal: demuestra el hígado aumentado de tamaño y/o desestructurado
(en las fases primarias el hígado tiene aumento de tamaño pero ya al ser más grave e encuentra
reducido).
 Elastografía por resonancia magnética o elastografía de transición: estas pruebas por
imágenes no invasivas detectan el endurecimiento o la rigidez del hígado.

9. Prevención
 Control de Enfermedades Causales (hígado graso, enfermedad de Wilson, hemocromatosis,
hepatitis B y C)
 Tener en cuenta los antecedentes familiares, para determinar el factor de riesgo y controlar
enfermedades que puedan causar cirrosis a largo plazo.
 Vacunación contra la hepatitis B y C
 Limitar/No exceder la ingesta de alcohol
 No exceder el consumo de medicamentos, utilizar siempre las cantidades y dosificaciones que
indica el médico en caso de uso de medicamentos prolongado.
 Evitar el uso de drogas.
 Mantener el peso ideal. La cirrosis puede ser causada por obesidad desde el hígado graso, que
luego se convierte en esteatohepatitis no alcohólica.

10. Tratamiento
- Médico

Debe evitarse la administración de AINE en los pacientes cirróticos por el riesgo de que provoque
una retención hidrosalina en forma de edema y ascitis. Esta acción depende de la inhibición que
ejercen sobre la secreción de prostaglandinas renales impidiendo así su efecto vasodilatador que
protege de la vasoconstricción renal propia de los pacientes cirróticos causada por la secreción de
substancias vasoconstrictoras (angiotensina II, norepinefrina, endotelina). Tampoco es
recomendable el uso de ácido acetilsalicílico, en parte por la similitud con los AINE y en parte por
su acción antiagregante plaquetar que puede facilitar la aparición de hemorragias. En lugar de
estos analgésicos es preferible el empleo de paracetamol, siempre que no se sobrepase la dosis
de 3g/d.

- Nutricional (requerimiento)

En cirrosis hepatica compensada (sin complicaciones) la energia va a varias segun su estado

nutricional (obesidad, normal o desnutricion) desde 20 a 40 kcal/kg de peso (actual, ideal o
metabolico). Las proteínas van a depender de si esta normal con buena reserva muscular (0,1 –
1,2 g/kg/dia) desnutrido (1,2 – 2,0 g/kg/dia) o función renal disminuida <1 g. Las grasas un 25-30%
de su requerimiento y con aporte de triglicéridos de cadena mediana a menos que presente
síntomas como ictericia, acalia (heces blancas) o esteatorrea esta sujeto a cambio. CHO 50-60%
predominio de complejos por pocas reservas de glucógeno hepático. Suplementar vit liposolubles e
hidrosolubles (B1, B2, Acido fólico) selenio, zinc y calcio. Hiposodica 2,5 g/dia para evitar ascitis.

6-8 comidas al dia por falla en reserva de glucógeno. Enterex hepático para suplemento.

En cirrosis hepática descompensada, depende de si hay presencia de encefalopatía hepática o

ascitis

Las calorías son de >35 kcal/kg/dia

Las proteínas en encefalopatía se hara restricción proteica transitoria (0,8 – 1g) y regresar
progresivamente a 1-1,5 g/kg/dia. Con aporte de aminoácidos de cadera ramificada. La restricción
se hace cuando sufre un cuadro de encefalopatía. En ascitis es hiperproteica 1-1,5 g, de cadena
ramificada, y se restringe si hay falla renal <0,8 g/kg de peso como en un paciente renal.

Grasas son iguales en los dos casos 25% depediendo de la Aparicio de ictericia, acalia o
esteatorrea.

CHO: 50-60% predominio de complejos.

Suplementar igual que en la anterior.

 Sodio en ascitis se recomienda 60 – 90 mEq/dia (1.500 – 2.000 mg de sodio por dia) normalmente
son dietas sin sal.

El agua en presencia de ascitis e hiponatremia se recomienda restringir a 1,5 L/día pero eso lo
hace el HEPATOLOGO.

COSAS IMPORTANTES

- MANIFESTACIONES DE LA DISFUNCIÓN HEPÁTICA

 Metabolismo de carbohidratos: hipoglucemia o hiperglucemia. La hiperglucemia se origina en
su mayor parte por un decremento en la masa de hepatocitos funcional, mientras que la
hiperglucemia es un resultado de la derivación portosistémica, el cual disminuye la eficiencia de la
extracción postprandial de glucosa desde la sangre portal por los hepatocitos, lo que incrementa
las cifras de glucosa en sangre sistémica.
 Metabolismo de lípidos: síndromes de acumulación de grasa dentro del hígado en las etapas
tempranas de la evolución de lesión hepática. Tal vez esto se debe a que los procesos complejos
en el montaje de partículas de lipoproteína para exportación de colesterol y TAG desde el hígado
son más sensibles a la alteración que las vías de síntesis de lípidos. Esta alteración suscita una
acumulación de grasa que no puede exportarse en forma de VLDL. En ciertas enfermedades
crónicas del hígado como la cirrosis biliar primaria, el flujo de la bilis se reduce como resultado de
destrucción de conductos hepáticos. La disminución del flujo de bilis produce decremento de la
depuración de lípidos mediante la bilis, con hiperlipidemia consiguiente. Los individuos que la
padecen a menudo presentan acumulaciones subcutáneas de colesterol denominadas xantomas.
 Metabolismo de proteína: cualquier alteración del metabolismo de proteínas en el hígado puede
ocasionar un síndrome de estado mental alterado y desorientación, conocido como encefalopatía
hepática. Al igual que con el metabolismo de los carbohidratos, el metabolismo de proteínas
alterado puede producirse por insuficiencia de los hepatocitos o derivación portosistémica, con el
efecto neto de aumento de las concentraciones sanguíneas de toxinas de acción central, incluso
amoniaco generado por el metabolismo de aminoácidos

- Quirúrgico

La cirrosis hepática incrementa la morbilidad y mortalidad de cualquier intervención quirúrgica,

especialmente cuando se efectúa sobre la cavidad abdominal, siendo este riesgo mayor cuando
peor es la función hepática. Únicamente la inducción anestésica induce una reducción del flujo
sanguíneo hepático que oscila entre el 30 y el 50%. Incluso en pacientes compensados se debe
ser muy prudente a la hora de indicar una intervención quirúrgica, y sólo hacerlo cuando la causa
comporte un riesgo mortal. Si se interviene debe recomendarse el empleo de desmopresina y
minimizar las pérdidas hemáticas.

 Cirugía de transplante: en casos muy graves, es posible que se requiera de un

transplante de hígado. En un trasplante de hígado se sustituye el hígado dañado con uno sano,
proveniente de un donante. Cuando está disponible, un trasplante de hígado puede ser la mejor
opción para algunas personas con cánceres pequeños del hígado. Los trasplantes de hígado
pueden ser una opción para las personas que tengan tumores que no se pueden extirpar con
cirugía, ya sea debido a la localización de los tumores o debido a que el hígado está tan enfermo
como para que el paciente soporte la extirpación de parte del mismo.
 Hepatectomía parcial: La cirugía que se realiza para extirpar parte del hígado se llama
hepatectomía parcial. Esta operación se considera en caso de un solo tumor que no ha crecido
hacia los vasos sanguíneos. Es sólo una opción en pacientes con buena función hepática que son
lo suficientemente saludables como para someterse a la cirugía. Desafortunadamente, la mayoría
de los cánceres de hígado no pueden ser extirpados completamente. A menudo, el cáncer se
encuentra en demasiadas partes diferentes del hígado, es demasiado grande, o se ha propagado
más allá de este órgano.

11. Caso clínico