LEUCEMIA EN PEDIATRIA

En los países desarrollados se presenta en forma aproximada 33.000 casos anuales de cáncer en la niñez, en los
subdesarrollados 180.000; en los primeros, el 100% de los niños tienen acceso a tratamiento, mientras

la diferencia más importante radica en que las probabilidades de curación de los niños son 30% más altas que las de
adultos de manera global, pudiendo llegar a un 85% de curación.

La LLA es la neoplasia infantil más común, constituye el 23% del total de las neoplasias en niños menores de 15 años,
mas frecuente en hispanos y caucásicos que en raza negra

Tipos de leucemia en los niños

Existen diferentes tipos de leucemia que se basan principalmente en:

 ●  Si la leucemia es aguda (crecimiento rápido) o crónica (crecimiento más

lento)
 ●  Si la leucemia comienza en células mieloides o células linfoides

Cuando los médicos saben el tipo de leucemia específico que padece un

niño, pueden

hacer un mejor pronóstico y seleccionar el mejor tratamiento.

Leucemias agudas

La mayoría de las leucemias en niños son agudas. Estas leucemias pueden

progresar rápidamente y, por lo general, deben tratarse de inmediato. Los
dos tipos principales de leucemia aguda son:

 ●  Leucemia linfocítica aguda (linfoblástica): alrededor de 3 de 4

leucemias en niños son leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en
inglés). Estas leucemias se originan en formas muy jóvenes de glóbulos
blancos llamados linfocitos.
 ●  Leucemia mieloide aguda (AML): este tipo de leucemia, también llamada

leucemia mielógena aguda, leucemia mielocítica aguda o leucemia no

linfocítica aguda, representa la mayoría de los casos remanentes de
leucemia en niños. La leucemia mieloide aguda (AML) se inicia a partir de
las células mieloides que forman normalmente los glóbulos blancos (que no
son linfocitos), los glóbulos rojos o las plaquetas.

En pocas ocasiones, las leucemias agudas pueden tener características de

la ALL y de la AML. A estos tipos de leucemias se les puede llamar
leucemias de linaje mixto, leucemias agudas indiferenciadas, o
leucemias agudas bifenotípicas mixtas (MPAL). En los niños, son
generalmente tratadas como la ALL y generalmente responden a este
tratamiento como la ALL.
Leucemias crónicas

Las leucemias crónicas son poco comunes en los niños. Estas leucemias suelen
crecer más lentamente que las leucemias agudas, aunque también son más
difíciles de curar. Las leucemias crónicas se pueden dividir en dos tipos
principales:

 Leucemia mieloide crónica (CML): también se le conoce como leucemia

● 

mielógena crónica, y es poco común en los niños. El tratamiento es similar

al empleado en adultos (consulte Tratamiento para niños con leucemia
mieloide crónica [CML]4). Si desea más información sobre la CML, consulte
Leucemia mieloide crónica5.

 ● Leucemia linfocítica crónica (CLL): esta leucemia se presenta muy

pocas veces en los niños. Si desea más información, consulte Leucemia
linfocítica crónica (CLL)6.

Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)

La leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) es un tipo poco común de

leucemia que no es crónica ni aguda. Se inicia a partir de las células
mieloides, pero generalmente no crece tan rápidamente como la AML ni tan
lentamente como la CML. Esta leucemia ocurre con más frecuencia en los
niños de poca edad (la edad promedio de 4 años). Los síntomas pueden
incluir piel pálida, fiebre, tos, moretones o sangrado que ocurre fácilmente,
dificultad para respirar (debido a la presencia de demasiados glóbulos
blancos en los pulmones), sarpullido y agrandamiento del bazo, el hígado y
de los ganglios linfáticos.

leucemia linfoblástica aguda (LLA) tratorno linfoproliferativo clonal que se acracteriza por por la
proliferación de células malignas que remplazan a las normales e infiltra órganos y tejidos. Se manifiesta con
diferentes grados de falla medular o infiltración extarmedular

es la neoplasia más frecuen- te en la infancia, constituyendo el 80% de todas las leucemias agudas de la edad
pediátrica. El 25 y el 19% de todos los tumores en menores de 15 y 19 años, respectivamente, son LLA. La
supervivencia de los pacientes con se ha incrementado notablemen- te en las últimas décadas, pasando de una
supervivencia de menos del 10% en los años sesenta a presentar, con los tratamientos actuales, una
supervivencia libre de enfermedad superior al 80% en la mayoría de los casos. Las publicacio- nes más
recientes sitúan la supervivencia global a 5 años de los pacientes con LLA en un 91%(1,2). A pesar de estos
exce- lentes resultados, todavía un pequeño grupo de pacientes, en torno al 10-20%, fracasan en el tratamiento

La leucemia mieloblástica aguda (LMA), grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas malignas originadas
en células precursoras de líneas mieloide, monocítica, eritroide, y/o megacariocítica. aunque no es tan frecuente como
la LLA (tan sólo el 15-25% de las leucemias pediátricas), es la responsable del 30% de las muertes por
leucemia en la edad pediátrica. Esto es debido a la peor respuesta al tratamiento quimio- terápico, al mayor
número de compli- caciones hemorrágicas al diagnóstico y a la necesidad de tratamientos más agresivos,
como el trasplante de proge- nitores hematopoyéticos
LLA

El cáncer pediátrico no es prevenible, pero se puede detectar oportuna- mente. La demora en la remisión de un paciente
con cáncer y la iniciación tardía o suspensión del tratamiento pueden significar la diferencia entre la vida y la muerte.

La realización de los exámenes paraclínicos no debe retrasar la remisión del paciente.

FISIOLOGIA

Estos precursores linfoides presentan una alta tasa de proliferación y de reordenamientos genéticos; carac-
terísticas que favorecen la aparición de mutaciones espontáneas. Enmásdel75%delasLLAdepa- cientes
pediátricos, se pueden detectar anomalías genéticas primarias.

Los factores genéticos tienen un papel cada vez más importante en la etiología de las leucemias agudas. Esta
afirmación esta basada en: 1) existe una estrecha asociación de las LLA y algunas translocaciones
cromosómicas (Tabla II); 2) la frecuencia de leuce- mia aguda es mayor en los familiares de pacientes con
LA; y 3) determina- das enfermedades genéticas cursan con mayor incidencia de LA (síndrome de Down,
Klinefelter, neurofibromatosis, Schwachman, Bloom, Fanconi, etc.)

diferentes productos quí- micos, como el benceno, se ha asociado a LMA en el adulto.También, la quimio-
terapia, utilizada para el tratamiento de distintos tumores, puede tener efecto leucemógeno

CLINICA

Se sugiere evaluar al paciente en búsqueda de los siguientes signos y síntomas: palidez, fiebre, anorexia,
adinamia, edema, astenia, pérdida de peso, sangrado de piel y mucosas, linfade- nopatías, fatiga, cianosis,
soplo, taquicardia. dolor en abdomen, distensión abdominal, dolor en huesos, inflamación articular,
esplenomegalia/ hepatomegalia, ictericia, nódulos en piel, exof- talmos, vómito, cefalea, convulsiones, edema
facial, plétora, tos, masa en el mediastino, ingurgitación yugular, cambio en el comportamiento, circulación
colateral, dificul¬tad para ori- nar, desviación de comisura labial, disminución de la atención/ con¬centración,
dificultad para respirar, irritabilidad, malestar general, protru¬sión ocular, sudoración/escalofrío, sangrado en
órganos internos, agrandamiento del testículo.

Raras veces las LLA se presentan con pan- citopenia severa. En este caso, siempre deberemos realizar el
diagnóstico dife- rencial con la aplasia de médula ósea. El 65% de los pacientes con LLA presentan algún
grado de hepatoesplenomegalia, que suele ser asintomática. La duración de los síntomas en pacientes con
LLA puede ser de días e, incluso, meses.

La presentación clínica de las LLA de estirpe T (un 15% del total de LLA) posee unos rasgos característicos.
Los pacientes son, generalmente, de mayor edad y presentan recuentos leucocita- rios mayores al diagnóstico.
No es raro que estos niños debuten con una masa mediastínica (Fig. 2) y tienen una in- cidencia mayor de
afectación del SNC al diagnóstico.

FACTORES DE RIESGO

Entre los factores de riesgo que se han asociado con el desarrollo de las leucemias en nin os ̃ están: la
radiación ionizante; exposición prenatal y postnatal a rayos X o dosis altas de radiación1,2; contacto con
pesticidas e hidrocarbu- ros durante la concepción; el uso de alcohol y de sustancias psicoactivas en la
madre gestante

El OR para la asociación de alto peso al nacer para todas las leucemias fue de 1,35 (IC 95%:1,24-1,48) para
LLA: 1,23 (IC 95%: 1,15-1,32)5,6. Una historia familiar de tumor sólido en los familiares en primer o segundo
grado se asoció con mayor

LABORATORIOS

debemos realizar una buena anam- nesis en busca de signos y síntomas compatibles con el fracaso hematopo-
yético o la infiltración extramedular. La exploración debe ser exhaustiva y mi- nuciosa. Se debe explorar la
presencia de equimosis, petequias, adenopatías, pali- dez cutánea..., se deben palpar hígado y bazo, realizar
una buena exploración neurológica y, en los varones, debemos palpar siempre los testículo

Se recomienda tomar hemograma con recuento de pla- quetas, extendido de sangre periférico, En él nos
encontra- mos con una leucocitosis a expensas de linfoblastos en un 50% de los casos aproximadamente,
anemia en el 80% y trombopenia (con menos de 100 x 109/L plaquetas) en el 75% de los casos. En la
extensión de la sangre periférica al microscopio, se suelen observar los linfoblastos (aunque no siempre apa-
recen).

La presencia de al menos un 25% de blastos en la MO confirmará el diagnóstico. El subtipo de LLA se de-

finirá con los estudios morfológicos, de biología molecular y citogenéticos de dicho aspirado. Se realizará
examen del líquido cefalorraquídeo siempre en toda leucemia al diagnóstico, para descartar la afectación
inicial del SNC. Una radiografía de tórax inicial nos permitirá conocer la existencia de una masa mediastínica.
Otros estudios que se realizan al diagnóstico son: ecografía abdominal, estudio cardiológico (pre- vio al
tratamiento que incluye fármacos cardiotóxicos), bioquímica sanguínea (incluyendo LDH, ácido úrico, calcio,
fósforo, transaminasas, etc.), estudio de coagulación, serologías (hepatitis viral, VIH, herpes, CMV, etc.) e
inmunoglo- bulinas. Si el paciente presenta fiebre, se deben obtener cultivos de sangre, orina y de cualquier
lesión sospecho- sa e iniciar el tratamiento antibiótico adecuado

DIAGNOSTICO
Tomar biopsia de médula ósea en todos los pacientes con sos- pecha diagnóstica de leucemia linfoide aguda
sin importar la edad, las características de la muestra del aspirado ni la presencia o no de pancitopenia.
Fuerza de recomendación: Fuerte a favor

A todos los pacientes tomar muestra de sangre periférica, aspirado de médula ósea y biopsia para el
diagnóstico confir- matorio. A todos los pacientes se les debe realizar estudio morfológico, inmunológico,
genético y biología molecular. Fuerza de recomendación: Fuerte a favor

Separar la muestra en dos tubos, un tubo con una mues- tra de 5 ml con EDTA para estudio morfológico
inmunología y de biología molecular, y un tubo con una muestra de 3 ml con heparina para citogenética y
cariotipo

TRATAMIENTO

El tratamiento de los pacientes con LLA está adaptado al riesgo del pacien- te al diagnóstico y comprende tres fases: inducción,
intensificación (consolidación) y mantenimiento. La duración total es de dos años.

La tendencia actual es realizar un tratamiento adaptado al riesgo de cada paciente recientemente

diagnosticado de LLA; es decir, vamos a administrar un tratamiento más intensivo al pacien- te que tiene
mayor riesgo de recaída al diagnóstico y vamos a tratar de no sobretratar al paciente de riesgo están- dar. Para
ello, debemos clasificar a los pacientes en grupos de riesgo

Actualmente, el factor pronóstico más importante de las LLA es la res- puesta precoz al tratamiento, cuantifi-
cado por la enfermedad mínima residual (EMR). La respuesta precoz al tratamien- to refleja las características
genéticas de los linfoblastos, las características far- macodinámicas y farmacogenéticas del paciente y el
efecto de la quimioterapia sobre las células.

Los pa- cientes que tras las primeras 4-6 sema- nas que dura la inducción no presentan remisión completa,
tienen una alta tasa de recaída y una supervivencia libre de enfermedad muy reducida

ESTADIFICACION DEL RIESGO

Los pacientes con LLA por lo general se clasifican en grupos de riesgo definidos por características clínicas y de
laboratorio: edad al diagnóstico, recuento de leucocitos al diagnóstico, linaje de las células leucémicas, compromiso por
infiltración del sistema nervioso central, anomalías cito- genéticas y más recientemente de acuerdo a la respuesta al
tratamiento y

“Bajo” riesgo: LLA de estirpe celular

B, edad entre 1 y 9 años, recuento leucocitario inicial menor de 50 x 109/L y presentar la fusión TEL- AML1
y/o hiperdiploidia (trisomías 4, 10 y/o 17). Los pacientes que cumplen estos criterios tienen un pronóstico
excelente.

• Riesgo estándar: las mismas caracte- rísticas que el grupo de bajo riesgo pero sin presentar las alteraciones
citogenéticas (fusión TEL-AML1 o trisomías).

• Alto riesgo: resto de los pacientes con LLA de estirpe B y pacientes con LLA de estirpe T.

• Pacientes de muy alto riesgo: este grupo lo constituyen un reducido número de pacientes, constituido
principalmente por los enfermos que no tienen una buena respuesta a la quimioterapia, no alcanzando la
remisión completa tras la inducción o manteniendo cifras de EMR eleva- das durante el tratamiento.

• Lactantes: la leucemia en el lac- tante (niños menores de un año), por su peor pronóstico, se consi- dera un
grupo de riesgo aparte
. MANEJO DE LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA EN ADOLESCENTES

Históricamente, los adultos jóvenes entre 16 y 21 años de edad con leu- cemia linfoblástica aguda han tenido menor
sobrevida global y sobevida libre de evento comparado con pacientes de menor edad. Esto en parte relacionado a otros
factores de riesgo como mayor incidencia de linaje T y presencia de Cromosoma Filadelfia. En la actualidad, varios
pacientes mayores de 16 años son tratados con protocolos de adultos quienes pue- den tener sobrevida libre de eventos
20% menos que si se tratarán con EL esquema pedistrico

INDUCCION

El objetivo de la inducción es erra- dicar más del 99% de las células leucé- micas iniciales y restaurar una
hema- topoyesis normal y un buen estado de salud. Decimos que un paciente está en remisión completa
cuando no existe evidencia de leucemia ni en su explo- ración física ni en el examen de sangre periférica ni de
médula ósea. Los valores en sangre periférica deben ajustarse a los normales para la edad del paciente, y la
médula ósea debe tener una celu- laridad normal, con menos del 5% de blastos. La remisión completa incluye
también la ausencia de afectación del SNC o de afectación extramedular

Tras el ingreso ini- cial (aproximadamente, 10-15 días), el paciente acude casi a diario al hospital para recibir
la quimioterapia i.v., mien- tras en casa recibe quimioterapia oral. Con la mejoría de los tratamientos de
soporte y de los agentes quimioterápi- cos, la tasa de remisión completa alcan- zada se aproxima al 96-99%.
Aunque no se han observado diferencias significa- tivas entre los distintos tratamientos de inducción de los
diferentes protocolos internacionales, la administración de ciclofosfamida y el tratamiento inten- sificado con
asparraginasa se conside- ran beneficiosos en el tratamiento de inducción de las LLA-T.

tratamiento con imatinib (un inhibidor de tirosín cinasas) y los nuevos inhi- bidores, como el dasatinib o
nilotinib, han aumentado la tasa de remisión en los pacientes con LLA con cromosoma Philadelphia positivo.
Es por ello que, en los pacientes con LLA Phi positivo, se inicia tratamiento con imatinib desde el día +15 de
la inducción.
INTENSIFICACION (CONSOLIDACION)

La fase de intensificación es la admi- nistración de un tratamiento intensivo inmediatamente tras finalizar la

induc- ción. El objetivo de la misma es erra- dicar las células leucémicas residuales que han sido resistentes al
tratamiento de inducción, contribuyendo con ello a disminuir el riesgo de recaída. Los pa-

cientes ingresan en el hospital durante periodos de 4-6 días para recibir los ci- clos de quimioterapia.
Posteriormente, se realiza una reinducción que consiste en la repetición del tratamiento de in- ducción con
ligeras modificaciones a los tres meses de adquirir la remisión completa.

Los antineoplásicos utilizadosn en esta fase son análogos de la inducción para evitar la resistencia cruzada a los
medicamentos. Los diferentes esquemas utilizados en la reinducción han permitido identificar los componentes de
tratamiento más efectivos para ciertos subtipos de leucemias.
MANTENIMINETO

Los pacientes con LLA requieren tratamientos de mantenimiento muy prolongados. Se ha comprobado que
algunos pacientes que están en aparente remisión completa, al analizar sus célu- las con técnicas de biología
molecular, nos encontramos con una enfermedad mínima residual(15). Es por ello que los tratamientos de
mantenimiento se

mantienen al menos durante dos años, con reevaluaciones frecuentes para la detección de recaídas. El
tratamiento estándar de mantenimiento consiste en la administración de mercaptopurina a diario y de
metotrexato semanal. Los pa- cientes realizan el tratamiento de forma ambulatoria, acudiendo a sus revisiones
cada 2-4 semanas. Durante el mismo, reciben profilaxis antiinfecciosa con co- trimoxazol tres días a la
semana. Pueden acudir a la escuela y realizar una vida prácticamente normal.
RADIOTERAPIA

La radioterapia es una forma de tratamiento basado en radiaciones ioni- zantes, provoca la destrucción celular en los
diferentes tejidos mantenien- do un daño aceptable en las estructuras adyacentes. Existen diferentes técnicas y tipos de
radioterapia que se han modificado con el tiempo, ini- cialmente en la LLA se planeaba craneoespinal con el objetivo de
irradiar de forma homogénea el grupo de células blásticas del espacio subarac- noídeo cerebral y espinal. El uso de
radioterapia cada día es más limitado por las secuelas neurocognitivas, neuroendocrinas y segundas neoplasias lo que
obliga a un manejo integral

SEGUIMIENTO
TRASPLANTE HEMATOPOYETICO

Como ya hemos visto, con la qui- mioterapia convencional se obtienen unos resultados excelentes en el tra-
tamiento de los pacientes con LLA. Sin embargo, pacientes con criterios de muy alto riesgo al diagnóstico, así
como aquellos que sufren una recaída tienen, en general, una mala evolución si se les trata sólo con
quimioterapia convencional. Es en estos pacientes en los que el trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH) ha consegui- do aumentar su supervivencia. Actual- mente, las indicaciones de TPH en la LLA se
resumen en: 1) pacientes que no alcanzan la remisión completa tras el tratamiento de inducción; 2) persis-
tencia de enfermedad mínima residual tras la consolidación; 3) hipodiploidia extrema al diagnóstico (<44
cromoso- mas); 4) menores de 6 meses con reor- denamiento MLL e hiperleucocitosis; 5) pacientes con
recaída medular precoz (previa a 6 meses tras finalización del tratamiento); y 6) recaída combinada o
extramedular en los 18 primeros meses desde el diagnóstico

LMA