Metabolismo de Los Lipidos

SUMARIO
ÁCIDOS GRASOS Y TRIACILGlICEROlES

Degradación de 105 ácidos grasos
Oxidación total de un ácido graso
RE CUADRO DE INT~Rta EaPECIAL 12.1
OXIDACiÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS:

DOBLES ENlJ\CES y CADENAS IMPARES
Biosintesis de 105 ácidos grasos
RE C UA D RO DE INTERÉS E SPECIAL 1 2 .2
METABOLISMO DE LOS EICOSANOIDES

Regulación del metabolismo de 105 ácidos
grasos en 105 mamiferos
METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
DE LA MEMBRANA
Metabolismo de 105 fosfolípidos
RECUADRO OE INT ERÉS ES PECIAL 12 .3
BIOGÉNESIS DE lJ\S MEMBRANAS

Metabolismo de 105 esfingolípidos
METABOLISMO DE LOS ISOPRENOID ES
Metabolismo del colesterol
Metabolismo de 105 esteroles
en 105 vegeta les
Las funciones que desempeñan los lípidos en los seres vivos se deben en gran parte a sus
estructuras hidrófobas. Como componentes destacados de las membranas celulares, los
lípidos son ante todo los responsables de la integridad de cada célula y de los comparti-
mientos intracelulares, que son el rasgo distintivo de los organismos eucariotas. La estructura
hidrófoba y muy reducida de los triacilgliceroles los hace muy compactos y una fuente
abundante de energía para los pracesos celulares. El Capítulo 12 se centra en el metabolismo
de las principales clases de lípidos, esto es, de qué forma se sintetizan y degradan y cómo
se regulan estos procesos. Se dedica una atención especial al metabolito central del
metabolismo /ipidico: la acetil-coenzima A. Debido a su papel destacado en varias enferme-
dades humanas, también se considera el metabolismo del colesterol.
373
374 CAPÍTULO DOCE Metabolismo lipídico
La acetil-CoA, la molécula rica en energía que está constituida por coenzima A y

un grupo acetilo, desempeña un papel destacado en el metabolismo de los Jípidos. En
la mayoría de los procesos metabólicos relacionados con los lípidos, la acetil-CoA es o
bien un sustrato o bien un producto. Por ejemplo, la acetil-CoA que no requiere una
célula de forma inmediata para la producción de energía se utiliza en la síntesis de los
ácidos grasos. Cuando los ácidos grasos se degradan para generar energía, se produce
acetil-CoA. De forma semejante, tres moléculas de acetil-CoA se combinan para for-
mar isopentenil pirofosfato, el bloque de construcción de las reacciones de la síntesis
de los isoprenoides. Por lo tanto, a partir de la acetil-CoA se sintetizan moléculas tan
diversas como los terpenos y los esteroides que se encuentran en los animales y los
vegetales. En este capítulo se considera el metabolismos de las principales clases de
lípidos: ácidos grasos, triacilgliceroles, fosfolípidos, esfingolípidos e isoprenoides.
Además, se revisa el metabolismo de diversos metabolitos impoltantes de los ácidos
grasos, como los eicosanoides y los cuerpos cetónicos. Dada la función esencial de los
Upidos en la provisión de energía y de materiales estructurales para las células, a lo
largo del capítulo se consideran varios mecanismos de control metabólico.
1 2 .1. Á CIDOS B RAS OS y TRIACILGLICER O LES
Los ácidos grasos son una fuente de energía importante y eficaz para muchas célu-
las. En los animales, la mayoría de los ácidos grasos se obtienen de la alimentación.
Por ejemplo, en la alimentación promedio americana, entre un 30 y un 40 % de las
calorías que se ingieren las proporcionan las grasas. Las moléculas de triacilglicero-
les se digieren dentro de la luz del intestino delgado (Fig. 12-1). Tras mezclarse con
las sales biliares, las moléculas anfipáticas con propiedades detergentes que se pro-
ducen en el hígado y se almacenan temporalmente en la vesícula biliar (véase la
pág. 412), las moléculas de triacilgliceroles se digieren por la lipasa pancreática para
formar ácidos grasos y monoacilgliceroles. Estas últimas moléculas a continuación
se transportan a través de la membrana plasmática de las células de la pared intesti-
nal (enterocitos), donde se reconvierten en triacilgliceroles. Los enterocitos combi-
nan los triacilgliceroles con el colesterol del alimento, los fosfolípidos recién sinteti-
zados y las proteínas para formar los quilomicrones (lipoproteínas grandes de baja
densidad). Tras su secreción a la linfa (líquido tisular que procede de la sangre), los
quilomicrones pasan desde la linfa a la sangre. La mayoría de los quilomicrones se
retiran de la sangre por las células del tejido adiposo (adipocitos), los depósitos
principales de almacenamiento de lípidos del organismo. La lipoproteína lipasa que
se sintetiza en la musculatura cardíaca y esquelética, la glándula mamaria lactante y
el tejido adiposo, se transfiere a la superficie del endotelio de los capilares, donde
convierte los triacilgliceroles de los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol. (La
lipoproteina lipasa se activa cuando se une a una de las apoproteínas que componen
los quilomicrones. Los triacilgliceroles de las VLDL se degradan también por la
lipoproteína lipasa.) Debido a que el tejido adiposo no puede utilizar el glicerol, esta
molécula se transporta en la sangre hasta el hígado, donde la enzima glicerol quinasa
la convierte en glicerol-3-fosfato. (Los adipocitos carecen de glicerol quinasa. Ob-
tienen el glicerol-3-fosfato a partir de la dihidroxiacetona fosfato, un intermedimio
glucolítico.) En las células hepáticas, el glicerol-3-fosfato puede utilizarse para la
síntesis de triacilgliceroles, fosfolípidos o glucosa.
Dependiendo de las necesidades metabólicas de un animal, los ácidos grasos
pueden convertirse en triacilgliceroles, degradarse para generar energía o utilizarse
para la síntesis de membranas. Por ejemplo, tras una comida las concentraciones
séricas de glucosa son elevadas. La hormona insulina estimula el almacenamiento
de triacilgliceroles al inactivar la triacilglicerol lipasa (una enzima que hidroliza los
enlaces éster de las moléculas de grasa) en el adipocito, aumentando la síntesis de
triacilgliceroles y el transporte mediante las VLDL desde el hígado. y estimulando
la actividad lipoproteína lipasa y la captación de ácidos grasos por los adipocitos.
Debido a que la glucólisis en los adipocitos proporciona DHAP y, consecuentemen-
te, glicerol-3-fosfato, se forman nuevos triacilgliceroles en el adipocito. Por el con-
12.1. ÁCidos grasos y triacilgliceroles 375
Grasa de la
alimentación
y Sales biliares
F"IBURA 12-1
Digestión y absorción de los triacilglice-

roles en el intestino delgado.
Tras emulsionarse (solubilizarse) los tria-
cilgliceroles mediante su mezcla con las
Emulsión de los triacilgliceroles sa les biliares, son digeridos por las lipasas
intestinales , cuyo miembro más importan-
te es la lipasa pancreática. Los productos,
áci dos g ra sos y monoacilglicerol , se tran s-
portan a los enterocitos y se vuelven a
2 Ácidos Monoacil- Luz intestinal sinteti zar triaci lgliceroles. Las moléculas
glicerol de triacilgli ceroles,j unto con los fosfolípidos
y las proteínas recién s intetizados, se incor-
poran posteriormente a los quilomicro-
nes. Tras transportarse por exocitosis los
quilomicrones a la linfa y luego a la sangre,
so n captados por los tejidos periféricos.
2 CoA
Monoacll-
glicerol
2 Acil-CoA
E nterocltos de
la pared intestinal
trario, cuando la glucosa sanguínea es baja (la concentración de insulina desciende y

la concentración de glucagón aumenta), se libera la inhibición de la triacilglicerol
lipasa y se movilizan las grasas de los adipocitos formándose glicerol y ácidos gra-
sos. Como se ha presentado, el glicerol es un sustrato de la gluconeogénesis. Los
ácidos grasos se degradan por las células del cuerpo para generar energía.
En la Figura 12-2 se presenta la síntesis de triacilgliceroles (que se denomina
lipogénesis). El glicerol-3-fosfato o la dihidroxiacetona fosfato reaccionan secuen-
cialmente con tres moléculas de acil-CoA (ésteres de ácidos grasos y CoASH). Las
moléculas de acil-CoA se producen en la siguiente reacción:
o o
11 11
R-C-O- + ATP + R-C-S-CoA + PP, + AMP
(Obsérvese que la reacción se completa debido a la hidrólisis del pirofosfato por la

pirofosfatasa.) En la síntesis de triacilgliceroles se forma el ácido fosfatídico me-
diante dos acilaciones secuenciales del glicerol-3-fosfato o mediante una ruta en la
Glucosa
o
11
+ + R-C-S-CoA
+
NAOH
CoASH
DHAP
Olhidroxiacetona
CH 2 -OH losfato acillransferasa
NAO' 1 (RE o peroxisomas)
C=O o
1 11
CH -O-P-O-
Glicerol 2 1
qulnasa Acildihidroxiacetona
Glicerol -----t.~ Glicerol-3-fosfato 0- fosfato
(higado) O
CH 2 -OH
1
11
CH - O - C - R
HO-C-H o 1 2
1 11 C=O O
CH -O-P-O-
2 1 1 11
o 0-
CH - O - P - O -
2 1
11 Gllcerol·3-fosfato
R-C-S-CoA aclltransferasa Acíldlhidroxiacetona 0-
fosfato reduc1asa
(mitocondrias) ""
Ácido + H-
lisofosfatídico
O
11
CH - O - C - R
CoASH 1 2
HO-C-H O
l. 11
o CH - O - P - O -
2 , 1
11
tI
R'-C-S-CoA 0-
Aciltransferasa
CoASH
Ácido fosfatídico ----..... Síntesis de fosfolípidos
O
~ i H2 - ? - C - R
11
R'-C-O-C'--H O
1 11
CH - O - P - O -
~ 1
R'-C-O-C-H
~ i H2
-
OH
0-
1
.ACldo r~sfatrdiCO fosfalasa CH 2-OH
A(; illransferasa (enterocitos)
Diacilglicerol • Monoacilglicerol
FIGURA 12-2
O
11
Síntesis de triacilgliceroles. O CH - O - C - R
La mayoría de los triacilgliceroles 11 1 2
O
se sintetizan en el hígado y se R'-C-O-C-H
CoASH
almacenan en el tejido adiposo. Se o I R-C-S-CoA
11
i
requiere glicerol-3-fosfato para la CH 20H
11
síntesis de novo de los triacilgli- R"-C-S-CoA
cero les en el hígado y la reestruc-
D""'g'",ern' ."II",.slo"" IAE)
turación de los triacilgliceroles
(almacenamiento) en el tejido adipo- CoASH
so. El producto de condensación
Triacilglicerol ~
del glicerol-3-fosfato y dos aciJ-CoA
es el ácido fosfatídico que se utiliza O CH - O - C - R
en la síntesis de fosfolípidos. En 11 1 2
los triacilgliceroles del ser humano, R'-C-O-C-H O
el palmitato suele estar unido e n 1 11
Col y el oleato en C-2. CH 2 - O - C - R"
que se produce la acilación directa de la dihidroxiacetona fosfato. En esta última

ruta, la acildihidroxiacetona fosfato se reduce posteriormente para formar ácido Iiso-
fosfatídico. Dependiendo de la ruta que se utilice, la síntesis de ácido lisofosfatídico
emplea NADH o NADPH. El ácido fosfatídico se produce cuando el ácido lisofosfa-
tídico reacciona con una segunda acil-CoA. Una vez formado el ácido fosfatídico, se
convierte en diacilglicerol por la ácido fosfatídico fosfatasa. Una tercera reacción de CONCEPTOS CL.AVE 1 Z . l
acilación forma el triacilglicerol. Se incorporan a los triacilgliceroles tanto los áci- Cuando las reservas energéticas son eleva-
dos grasos que proceden del alimento como los de la síntesis de novo. (El término de das, los triacilgliceroles se almacenan me-
novo lo utilizan los bioquímicos para indicar una síntesis nueva.) Se considera la diante un proceso que se denomina lipo-
síntesis de novo de los ácidos grasos. génesis. Cuando las reservas energéicas
Cuando descienden las reservas energéticas, los almacenes de grasa del cuerpo son bajas, los triacilgliceroles se degradan
se movilizan por un proceso que se denomina Iipólisis (Fig. 12-3). La lipólisis tiene mediante un proceso denominado Iipólisis
lugar durante el ayuno, durante el ejercicio vigoroso y como respuesta a la agresión. para formar ácidos grasos y glicerol.
Varias hormonas (p. ej., glucagón y adrenalina) se unen a receptores específicos de
la membrana plasmática de los adipocitos y comienza una secuencia de reacciones
semejantes a la activación de la glucógeno fosforilasa. La unión de la hormona al
receptor eleva la concentración citosólica de cAMP, el cual a su vez activa la triacil-
glicerollipasa sensible a las hormonas. (Los triacilgliceroles se sintetizan y movili-
zan de forma continua en el tejido adiposo. La activación de la lipasa sensible a las
hormonas incrementa en gran medida la velocidad de hidrólisis de los triacilglicero-
les.) Ambos productos de la lipólisis (es decir, los ácidos grasos y el glicerol) se
liberan a la sangre. Como se ha señalado antes (véase las págs. 252-253), el glicerol
se transporta al hígado donde puede utilizarse para la síntesis de lípidos o de gluco-
Membrana plasmática
ATP ----..~ PP
cAMP
Proteína quinasa ~.
(inactiva) ~
Proteína quinasa ADP Ácido graso
(activa)
ATP ~
Ácido graso
Glicerol
FII3URA 12- 3
Representación esquemática de la lipólisis.
Cuando determinadas hormonas se unen a sus receptores en el tejido adiposo, un mecartismo en cascada libera los ácidos grasos y
el glicerol de las moléculas de triacilgliceroles. Se activa la triacilglicerol lipasa (que suele denominarse lipasa sensible a las hormonas)
cuando la proteína quinasa la fosforiJa. Ésta se activa por el cAMPo Tras su transporte a través de la membrana plasmática, los ácidos
grasos se llevan en la sangre a otros órganos unidos a la albúmina sérica.
378 CAPíTULO DOCE Metabolismo lipídico
sao Tras su transporte a través de la membrana plasmática del adipocito, los ácidos
grasos se unen a la albúmina sérica. (La albúmina sérica es una proteína abundante
que transporta numerosas sustancias en la sangre. Otros ejemplos de ligandos hidró-
fobos de la albúmina son los esteroides y los eicosanoides.) Los ácidos grasos unidos
a la albúmina se transportan a todos los tejidos del cuerpo, donde se oxidan para
generar energía. Los ácidos grasos se introducen en las células por una proteína de la
membrana plasmática. Este proceso está ligado al transporte acti vo del sodio. La
cantidad de ácidos grasos que se transportan depende de su concentración en sangre
y de la actividad relativa del mecanismo de transporte de los ácidos grasos. Las
células se diferencian mucho en su capacidad para transportar y utilizar los ácidos
grasos. Por ejemplo, algunas células (ej., del cerebro y eritrocitos) no pueden utilizar
como combustible los ácidos grasos, aunque otras (ej., las del músculo cardíaco)
dependen de ellos para obtener una proporción importante de la energía que necesi-
tan. Una vez que entran en la célula, los ácidos grasos deben transportarse a sus
destinos (es decir, las mitocondrias, el retículo endoplásmico y otros orgánulos). Son
responsables de este transporte varias proteínas de unión de ácidos grasos (proteí-
nas hidrosolubles cuya única función es unir y transportar ácidos grasos hidrófobos).
La mayoría de los ácidos grasos se degradan para formar acetil-CoA dentro de
las mitocondrias en un proceso que se denomina f3-oxidación. Ésta también se pro-
duce en los peroxisomas. También existen otros mecanismos oxidativos para degra-
dar determinados ácidos grasos no estándar (Recuadro de Interés Especial 12.1).
Los ácidos grasos se sintetizan cuando un organismo tiene cubiertas sus necesi-
dades energéticas y las concentraciones de nutrientes son elevadas. (La glucosa y
varios aminoácidos son sustratos de la síntesis de los ácidos grasos.) Los ácidos
grasos se sintetizan a partir de la acetil-CoA en un proceso que es semejante a la
inversa de la f3-oxidación. Aunque la mayoría de los ácidos grasos se suministran en
el alimento, la mayor parte de los tejidos animales puede sintetizar algunos ácidos
grasos saturados e insaturados. Además, los animales pueden alargar y desatmar los
ácidos grasos del alimento. Por ejemplo, el ácido araquidóruco se produce añadiendo
una unidad de dos carbonos e introduciendo dos dobles enlaces en el ácido linoleico.
En los vegetales, los ácidos grasos de los triacilgliceroles se utilizan predomi-
nantemente como fuente de energía para las semillas que germinan. Una vez sinteti-
zados (en una secuencia de reacciones semejante a la de los animales), los triacilgli-
ceroles se almacenan en vesículas denominadas cuerpos grasos. Al comenzar a
germinar las semillas, la síntesis de lipasas produce una degradación masiva de
triacilgliceroles. La mayoría de los ácidos grasos liberados en este proceso se utili-
zan para sintetizar hidratos de carbono dentro de los glioxisomas (Sección 9.2).
Degradación de los ácidos grasos

La mayolÍa de los ácidos grasos se degradan por la separación secuencial de fragmen-
tos de dos carbonos desde el extremo carboxilo. Durante este proceso, que se denomi-
na ¡3-oxidación, al romperse el enlace entre los átomos de carbono a y f3 se forma
acetil-CoA. (La f3-oxidación se denomina así porque se oxida el carbono f3 de los
ácidos grasos, que es el que se encuentra separado dos carbonos del grupo carboxilo.)
Se conocen otros mecanismos de degradación de los ácidos grasos, la mayoría de los
cuales degradan ácidos grasos poco habituales; por ejemplo, las moléculas de cadenas
impares o cadenas ramificadas normalmente requieren un paso de a-oxidación en el
que la cadena de ácido graso se acorta un carbono por una descarboxilación oxidativa
a pasos. En algunos organismos, el carbono más alejado del grupo carboxilo puede
oxidarse mediante un proceso denominado w-oxidación. La posterior f3-oxidación ge-
nera un ácido dicarboxílico de cadena corta. Se conoce muy poco sobre la estructura,
mecanismo o relevancia de las enzimas de la (o-oxidación. Una vez formados, la acetil
CoA y los otros productos de cadena corta pueden utilizarse para generar energía o
para proporcionar intermediarios metabólicos. A continuación se presenta la f3-oxida-
ción. La degradación de los ácidos grasos de cadena impar, de cadena ramificada y los
insaturados se trata en el Recuadro de Interés Especial 12.l.
12.1. ÁCidos grasos y triacllgliceroles 379
Acaba de comerse una hamburguesa de queso. Rastree las moléculas de grasa (tria- P R E GUN T A 1 Z .l
cilgliceroles) desde la hamburguesa de queso hasta sus adipocitos (células grasas).
La secreción de VLDL por las célu las hepáticas depende directamente de la con- P REG UNTA 1 2 . 2
centración intracelular de ácidos grasos. Una proteína citoplásmica de unión de
ácidos grasos (FABP) puede ser responsable del transporte de los ácidos grasos al
REL, el lugar donde se sintetizan los triacilgliceroles. Debido a que la secreción
hepática de las VLDL es mayor en las ratas hembra que en los machos, puede
existir una conexión entre las hormonas sexuales, la concentración de FABP y la
velocidad de secreción de VLDL. Si esto es así, ¿qué esperaría sucediese si se
inyectan estrógenos a una rata macho? En general, ¿qué mecanismos participan?
(Pista: Las hormonas esteroideas ejercen sus efectos metabólicos produciendo
cambios de la expresión genética.)
La fi-oxidación se produce principalmente dentro de las mitocondrias. (También se CH O

considera la fi-oxidación dentro de los peroxisomas). Antes de que comience la fi-oxida- 1 3 11
ción, cada ácido graso se activa en una reacción con el ATP y la CoASH (véase la pág. CH -+N-CH -CH-CH - C - O -
3 1 2 1 2
375). La enzima que cataliza esta reacción, la acil-CoA sintetasa, se encuentra en la
membrana mitocondrial externa. Debido a que la membrana mitocondrial interna es CH 3 OH
impermeable a la mayoría de las moléculas de acil-CoA. Para transportar los grupos FIGURA 1 Z-4
acilo dentro de la mitocondria se utiliza un transportador especial denominado camitina Estructura de la carnitina.
(Fig. 12-4). La transferencia de los gmpos acilo por medio de la carnitina al interior de la
matriz mitocondrial se realiza mediante el siguiente mecanismo (Fig. 12-5):
l. Cada molécula de acil-CoA se convierte en un derivado de acilcamitina:
O o O
11 + 11 --..... + 11
R-C-S-CoA + (CH) N-CH -CH-CH - c - O -
33 2 1 2 ..........-
(CH) N-CH -CH-CH - c - O -
33 2 1 2 +
OH O
Acil-CoA Carnitina 1
C=O
Matriz Carnitina _ _ __ 1
R
Acil-carnitina
Membrana
interna
FIGURA 1 z-s
Transporte de los ácidos grasos dentro
de las mitocondrias.
Los ácidos grasos se activan para fonllar
acil-CoA por la acil-CoA sintetasa, una
enzima de la membrana mitocondlial ex-
terna. A continuación, la acil-CoA reacciona
con la carnitina para formar un derivado
de acil-carnitina. Esta reacción la cataliza
la carnitina aciltransferasa 1. Tras el transpor-
te de la acilcarnitina a través de la mem-
brana interna por una proteína transpor-
externa tadora, vuelve a reconvertirse en call1itina
Citosol
y acil-CoA por la camitina aciltransferasa Ir.
aBO CAPíTU LO o O C E Metabolismo lipídico
Acil-CoA
Acll ·CoA deshidrogenasa

H o
1 11
RC=C-C-S-CoA tfans-a, p-Enoil-CoA
1
H
EMI I-CoA hldratasa
OH O
1 11
RC-CH -C-S-CoA L-p-Hidroxiacil-CoA
1 2
H
L-fJ.Hldroxiacíl- CoA
desllidrogenasa
+ H"
O O
11 11
RC-CH 2 -C-S-CoA p-Cetoacil-CoA
Tiolasa
O O
11 11
RC-S-CoA Acil-CoA + Acetil-CoA CH 3 -C-S-CoA
FISURA 12 - 6
,a-oxidación de las acil-CoA.
La ¡J-oxidación de las moléculas de acil-CoA está formada por cuatro reacciones que se
producen en la matriz milocondrial. Cada ciclo de reacciones forma acetil-CoA y una
acil-CoA con dos carbonos menos.
Esta reacción la cataliza la carnitina aciltransferasa I.

2. Una proteína transportadora dentro de la membrana mitocondrial interna
transfiere la acilcarnitina a la matriz mitocondrial.
3. La acil-CoA se regenera por la camitina aciltransferasa n.
4. La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transporta-
dora. A continuación reacciona con otra acil-CoA.
En la Figura 12-6 se presenta un resumen de las reacciones de la fi-oxidación de

los ácidos grasos saturados. La ruta comienza con una reacción de oxidación-reduc-
ción, catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa (una flavoproteína de la membrana
mitocondrial interna), en la que se separa un átomo de hidrógeno de cada uno de los
carbonos a y fi y se transfieren a un FAD unido a la enzima:
R- CH - CH -C-S-CoA
O
11 ,,) .. H
1
O
R - C = C - C - S - CoA
11
~ 2 <X 2
1
H
Acil-CoA tfans-a, p-Enoil-CoA
El FADH2 producido en esta reacción cede a continuación 2 electrones a la cadena

de transporte electrónico mitocondrial (CTE). Existen varias isoenzimas de la acil-
CoA deshidrogenasa, cada una de ellas específica de una longitud de cadena del
ácido graso. El producto de esta reacción es la trans-Cl.,f3-enoil-CoA.
La segunda reacción, que cataliza la enoil-CoA hidratasa, comporta una hidrata-
ción del doble enlace entre los carbonos CI. y 13:
H O OH H O
1 11 1 1 11
R-C =C-C-S-CoA + H20 - - - - -.....~~ R-C-C-C-S-CoA
1 1 1
H H H
trans-a, ¡J-Enoil-CoA ¡J-Hidroxiacil-CoA
El carbono 13 se encuentra ahora hidroxilado. En la reacción siguiente se oxida este

grupo hidroxilo. La producción de una f3-cetoaci I-CoA la cata liza la f3-h.idroxiaciJ-
CoA deshidrogenasa:
NAO" NAOH + H"

OH H O O O
1 1 11 11 11
R - C - C - C - S - CoA R-C-CH -C-S-CoA
I~ la ~ a 2
H H
p-H id roxiacil-CoA ¡J-Cetoacil-CoA
Los electrones que se transfieren al NAD+, posteriormente se ceden al Complejo 1 de

la CTE. Finalmente, la tiolasa (que también se denomina f3-cetoacil-CoA tiolasa)
cataliza la rotura C.-C(I:
O O O O
11 11 11 11
R-C -CH - C - S - CoA + R-C-S-CoA + CH 3 -C-S-CoA
~ a 2
¡J-Cetoacil-CoA Acil-CoA Acetil-CoA
En esta reacción, que suele denominarse rotura tiolítica, se libera una molécula de
acetil-CoA. El otro producto, una acil-CoA, contiene ahora dos átomos de C menos.
Los cuatro pasos que se acaban de exponer constituyen un ciclo de f3-oxidación.
Durante cada ciclo posterior, se separa un fragmento de dos carbonos. Este proceso
que a veces se denomina espiral de f3-oxidación, continúa hasta que, en el último ciclo,
se rompe una acil-CoA de cuaU·o carbonos para formar dos moléculas de aceti]-CoA.
La ecuación siguiente resume la oxidación de la palmitoil-CoA:
+ 7 NAO' + 7 CoASH
O
11
8 CH 3 C- S - CoA + 7 + 7 + 7 H"
Las moléculas de acetil-CoA producidas por la oxidación de los ácidos grasos se

convierten en el ciclo del ácido cítrico en CO 2 y H20 al formarse otros NADH y
FADH2 . Una parte de la energía que se libera al oxidarse el NADH y FADH 2 por la
CTE se captura posteriormente en la síntesis de ATP mediante ]a fosforilación oxi-
dativa. La oxidación total de la acetil-CoA se considera en el Capítulo 10. A conti-
nuación se revisa el cálculo del número total de ATP que pueden generarse a partir
del palmitoil.
3B2 CAPíTULO DOCE Metabolismo lipídico
PREGUNTA 12.3 Identifique cada una de las biomoléculas siguientes:

O
11
O CH - O - C - R
O O
" 1 2
R'-C-O-C-H O
R-C-S-CoA (CH3)3N
+ -CH 2 -CH-CH 2 - C" -0-
CH
1
- O - P" - O -
2 1
"
0-
(a) (b) (e)
PREGUNTA 12.4 En ausencia de oxígeno, las células pueden producir cantidades pequeñas de ATP a
partir de la oxidación anaerobia de la glucosa. Esto no es cierto para la oxidación
de los ácidos grasos. Explíquelo.
Oxidación total de un ácido graso

La oxidación aerobia de un ácido graso genera un gran número de moléculas de
ATP. Como se ha descrito previamente (véase la pág. 315), la oxidación de cada
FADH 2 durante el transporte electrónico y la fosforilación oxidativa proporciona
aproximadamente 1.5 moléculas de ATP. De manera semejante, la oxidación de
cada NADH proporciona aproximadamente 2.5 moléculas de ATP. El rendimiento
de ATP por la oxidación de la palmitoil-CoA que genera 7 F ADH2 , 7 NADH Y
8 acetil-CoA para formar CO 2 y H 20 se calcula como sigue:
7 FADH2 X 1.5 ATPIFADH2 = 10.5 ATP
7 NADH x 2.5 ATPINADH = 17.5 ATP

80ATP
8 Acetil-CoA x JO A TP/acetil-CoA = ---
108 ATP
La formación de palmitoil-CoA a partir de ácido palmítico utiliza dos equivalentes
de ATP. (La síntesis de ATP a partir de AMP implica dos reacciones de fosforila-
ción secuenciales.) La síntesis neta de A TP por molécula de palmitoil-CoA es por lo
tanto de 106 moléculas de ATP.
Puede compararse el rendimiento de ATP de la oxidación del ácido palmítico y
de la glucosa. Recuerde que el número total de moléculas de ATP producidas por
molécula de glucosa es aproximadamente de 31. Si se comparan las molécu las de
ácido palmitico y de glucosa en términos del número de moléculas de ATP que
producen por átomo de carbono, el ácido palmítico es una fuente de energía supe-
rior. El cociente para la glucosa es 31/6 = 5.2 moléculas de ATP por átomo de
carbono. El ácido palmítico rinde 106/16 = 6.6 moléculas de ATP por átomo de
carbono. La oxidación del ácido palmítico genera más energía que la de la glucosa
debido a que el ácido palmítico es una molécula más reducida. (La glucosa con sus
seis átomos oxigenados es una molécula parcialmente oxidada.)
PREGUNTA 12 . 5 Determine el número de moles de NADH, FADH 2 Y moléculas de ATP que pueden
sintetizarse a partir de 1 mol de ácido esteárico.
,a- OXIDACiÓN EN LOS PEROXI BOMAB La ,a-oxidación de los ácidos

grasos se produce también dentro de los peroxisomas. En los animales, la ,a-oxida-
ción en los peroxisomas parece acortar ácidos grasos de cadena muy larga .. Los
ácidos grasos de cadena media resultantes se degradan posteriormente dentro de las
mitocondrias. En muchas células vegetales, la ,a-oxidación tiene lugar predominan-
temente en los peroxisomas. (En la mayoría de los tejidos vegetales los ácidos gra-
sos no son una fuente de energía importante. Aunque algunas mitocondrias de los
vegetales contienen enzimas de la ,a-oxidación, esta ruta no se considera que contri-
buya a la generación de energía en un grado sustancial.) En algunas semillas que

germinan, la fJ-oxidación se produce en los glioxisomas. (Los glioxisomas son pero-
xisomas especializados que poseen las enzimas del ciclo del glioxilato. Véase la
pág. 293.) La acetil-CoA que se produce en la fJ-oxidación de los peroxisomas se
convierte en hidratos de carbono por el ciclo del glioxilato y la gluconeogénesis.
La membrana peroxisómica posee una actividad acil-CoA ligasa que es específi-
ca de los ácidos grasos de cadena muy larga. Las mitocondrias aparentemente no
pueden activar los ácidos grasos de cadena larga como el tetracosanoico (24:0) y
hexacosanoico (26:0). Las carnitinas aciltransferasas peroxisómicas catalizan la
transferencia de estas moléculas al interior de los peroxisomas, donde se oxidan para
formar acetil-CoA y moléculas de acil-CoA de cadena media (aquellas que poseen
entre 6 y 12 átomos de carbono). Las acil-CoA de cadena media se degradan poste-
riormente mediante fJ-oxidación dentro de las mitocondrias.
Aunque las reacciones de la fJ-oxidación peroxisómica son semejantes a las de
las mitocondrias, existen algunas diferencias notables. En primer lugar, la reacción
inicial en la ruta peroxisómica está catalizada por una enzima diferente. Esta reac-
ción es una deshidratación que cataliza una acil-CoA oxidasa. La coenzima reducida
FADHl cede a continuación sus electrones directamente al O 2 en lugar de a la UQ
(coenzima Q). Esta característica de la fJ-oxidación peroxisómica contrasta marca-
damente con la ruta mitocondrial que sintetiza ATP. El H 20 2 producido cuando se
oxida el FADH2 se convierte en H 20 por la catalasa. En segundo lugar, las dos
reacciones siguientes de la fJ-oxidación peroxisómica están catalizadas por dos acti-
vidades enzimáticas (enoil-CoA hidrasa y 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa) que se
encuentran en la misma molécula proteica. Finalmente, la última enzima de la ruta
(fJ-cetoacil-CoA tiolasa) tiene una especificidad por el sustrato diferente de la de su
versión mitocondrial, ya que no une de forma eficaz las acil-CoA de cadena media.
Además de la fJ-oxidación, los peroxisomas poseen otras funciones vitales en el PREGUNTA 12.6
metabolismo lipídico. Por ejemplo, la síntesis de diversos lípidos de tipo éter se
produce dentro de los peroxisomas. En una enfennedad autosómica recesiva poco
frecuente que se denomina síndrome de Zellweger, las personas afectadas carecen de
peroxisomas. Las anomalías de varios órganos (especialmente el cerebro, el hígado y
el riñón) conducen a la muerte en el primer año de vida. Debido a que la ausencia de
un orgánulo no puede confirmarse mediante métodos microscópicos, para diagnosti-
car el síndrome de Zellweger deben utilizarse las técnicas bioquímicas. (El orgánulo
puede estar tan afectado por el defecto genético que no pueda detectarse). Sugiera en
términos generales varios métodos bioquímicos para diagnosticar esta enfermedad.
CUERPO S CETÓNICOS La mayor proporción de la acetil-CoA que se pro-

duce durante la oxidación de los ácidos grasos se utiliza en el ciclo del ácido cítrico
o en la síntesis de isoprenoides (Sección 12.3). En condiciones normales, el metabo-
lismo de los ácidos grasos está tan cuidadosamente regulado que sólo se producen
pequeñas cantidades sobrantes de acetil-CoA. En un proceso que se denomina ceto-
génesis, las moléculas de acetil-CoA se convierten en acetoacetato, fJ-hidroxibutirato
y acetona, un grupo de moléculas que se denominan cuerpos cetónicos (Fig. 12-7).
La formación de cuerpos cetónÍcos, que tiene lugar dentro de la matriz de las
mitocondrias hepáticas, comienza con la condensación de dos acetiJ-CoA para formar
acetoacetil-CoA. A continuación la acetoaceti I-CoA se condensa con otra acetil-CoA
para formar fJ-hidroxi-fJ-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). En la reacción siguiente, la
HMG-CoA se fracciona para formar acetoacetato y acetil-CoA. Luego el acetoacetato
se reduce para formar fJ-hidroxibutirato. La acetona se forma por la descarboxilación C ON CEPTO S CLAV E 12 .2
espontánea del acetoacetato cuando la concentración de esta última molécula es eleva- En la p-oxidación, los ácidos grasos se
da. (Este proceso que se denomina cetosis, se produce en la diabetes descontrolada, degradan mediante la ruptura del enlace
una enfermedad metabólica que se considera en el Recuadro de Interés Especial 16.3, entre los átomos de carbono (J. y p. Los
y durante la inanición. En ambos trastornos el suministro de energía depende, en gran cuerpos cetónicos se producen a partir de
medida, de las reservas de grasas y de la fJ-oxidación de los ácidos grasos.) las moléculas sobrantes de acetil-CoA.
La ruta de {I-oxidación degrada los ácidos grasos saturados con un obtienen una cantidad sustancial de energía a partir de la oxidación de
número par de átomos de carbono. Para degradar los ¡ícidos grasos ácidos grasos de cadena impar. Estas moléculas las producen microor-
insaturados. los de cadena impar y los ramificados se requieren deter- ganismos del estómago.
minadas reacciones adicionales.
'l.-Oxidación
Oxidación de los áci dos grasos insaturados La 'l.-oxidación es un mecanismo para evitar la presencia de una rami-
La oxidación de los ácidos grasos insaturados. como el ácido oleico. ficación en una molécula dc ácido graso como el ácido fit¡\nico . Ull
requiere enzimas adicionales. Se necesitan debido a que de forma di- ácido graso ramificado de 20 carbonos. (El ácido fit¡ínico es un pro-
ferente a los dobles enlaces IrallS que se introducen durante la {J-oxi- ducto de la oxidación del fitol, un alcohol diterpénico esteri ricndo con
dación. los dobles enlaces de la mayoría de los ácidos grasos insatura- clorofila. el pigmento fotosintético.) El filOl. que se encuentra en las
dos natunl'les poseen una configuración eis. La enzima enoil-CoA legumbre, tras su ingestión se convierte en ácido fit<Ínico. El ¡ícido
isolllemsa convierte el doble enlace cis {I, 7 en un doble enlace IrllllS fitánico es un componente de los alimentos que procede de los ¡lI1ima-
¡I,~·. En la Figura 12A se presenta la ti-oxidación del ácido oleico. les herbívoros. En algunos tejidos vcgetales (p. ej., hojas y semillas),
Oxidación de los ácidos grasos de cadena impar la ::t.-oxidación es un mecanismo impo11antc en la degradación de los
Aunque la mayoría de los ácidos grasos contiene un número par de ácidos grasos de cadena larga.
¡ítomos de carbono, algunos organismos (p. ej. , algunos vegetales y La {I-oxidación del <Ícido fitánico se bloquea por el grupo metilo
microorganismos) producen moléculas de ácidos grasos de cadena sustituyente de e -3 (la posición /1). Consecuentemente, el primer paso
impar. La ¡I-oxidación de estos ácidos grasos tiene lugar normalmente del catabolismo del ácido titánico es una 'l.-oxidación en la que la molé-
en el último ciclo de {I-oxidación. que proporciona una molécula de cula se conviel1e la molécula en un ücido graso z-hidroxi . (La actividad
acetil-CoA y una Illolécula de propionil-CoA. La propionil-CoA se de hidroxilación en 'lo se ha detectado en el RE y en las mitocondrias.)
convierte posteriormente en succinil-CoA. un intermediario del ciclo Tras esta reacción, se elimina el grupo carboxilo (Fig. 12e). Tras la
del ácido cítrico (Fig. 12B). Los rumiantes. como la vaca y la oveja. activación a un derivado de CoA, el prexlucto, el ácido prislánico,
FIGURA 1 2A p-üxidación de la oleoil-CoA.

La fi-oxidación del derivado de la CoA del ácido
Oleoil-CoA
oleico avanza hasta que se produce la .1.i-cis-dodece-
noil-CoA. Esta molécula no es un sustrato adecua-
!
do de la {J-oxidación ya que contiene un doble
enlace cis. Tras la conversión del doble enJace 11,;' Tré' CIclo ' de
ei.l· en un doble enlace 'l..!] IIWIS, se rC¡J/luda la 1~(1)(jdaclótl
ti-oxidación . H H o
1 1 11
CH 3(CH 2)7C =C-CH 2-C - S-COA jl.3- cis-Dodecenoil-CoA
'( P
H o
1 a 11
CH3(CH2)7CH2-~=I-C-S-COA ji.2 -trans-Dodecenoil-CoA
H
1 Eno'-CoA h,.,a..,,,
OH O
I 11
CH3(CH2)7CH2-i-CH2-C-S-COA
O
11
! Se r CUpf3n:1 la
1'-OXld CiÓ"
6 CH 3C-S-COA
puede degradarse posteriormente mediante fJ-oxidacióll. Todos los si- ácido I'itánico da lugar a problemas neurológicos muy graves. En este
guientes grupos metilo de cadena lateral se cncontrarán en la posición trasturno autosómico recesivo poco frecuente, la lesión nerviosa se
::t.. lo cual no es un problema para las enzimas de la {i-oxidación. produce por la carencia de actividad 'lo-hidroxilante. No se conoce el
(=" La capacidad de oxidar el ácido fitánico es fundamental. ya mccanismo por cl que la acumulación del ácido fitánico produce la
1) que en ·Ia alimentación se encuentran grandes cantidades de lesión nerviosa. La ingestión de menor cantidad de alimentos que con-
este ácido. En la enfermedad de Re/H(ln (que también se denomina tienen ácido fitánico (p. ej .. lácteos) reduce de forma significativa el
síndrome de a/lI/ilcel/OmienlO de iÍcido ji/iÍl/ico) la acumulación de daño nervioso.
FI GURA 1 2 e Conversión de la propionil-

CoA en sncdnil-CoA.
Propionil-CoA + ATP + +
En el primer paso, la propionil-CoA se carboxila
por la propionil-CoA carboxilasa. una enzima con
Jt
un cofactor h iotina. El producto, la L-metill11alonil-
CoA se isomeriza mediante la metillllalonil-CoA
Pmpioo"·CoA ",'bo''''''
racemasa para formar lJ-melilmalonil-CoA. En el
COO- último paso, intercambian sus posiciones un átomo
1 de hidrógeno y el grupo carbonil-CoA. Esta reacción
H-C-CH o-Metilmalonil-CoA poco habitual está cataliz,lda por la metiJmalonil-CoA
1 3
lTIutasa. una enzima que requiere vitamina B 12 •
1
C-S-CoA
(La vitamina B I2 es la 5'-desoxiadenosilcobalamina.)
J
11
O
M""m"ooil CoA ""m,,,,
COO-
1
HC-C-H L-Meti Imaloni I-CoA
3 1
C-S-CoA
11
O
Jt M."'m" oOc'·CoA mota'"
CH 3
1
H3C-(CH-CH 2 -CH 2 - CH 2 )3 -
C~
1
CH-CH2 - C ~ O-
O
11
Ácido fitánico
Succinil-CoA
CH CH O
1 3 1 3 11
H C-(CH - CH -CH -CH) -- CH-CH-C - O-
3 2 2 23 1
OH
Fle u RA 1 2 e a-Oxidadón del áddo titánico.

El ácido fitánico se convierte en ácido pristánico OH
J CO
CH O
por la oxdnción del carbono 'l. y una descarboxila- 11 3 1 3 1I
ción. El ácido pristánico se degrada posteriormen- H3C-(CH-CH 2 -CH 2 - CH 2)3 - CH-C-O-
te a acetil-CoA. propion il-CoA e isobutil-CoA
por la ruta de {i-oxidaci6n. Ácido pristánico
:386 CAPíTULO DOCE Metabolismo lipidico
O
11
2 CH 3C-S-CoA
..,11t Ace!oacetl l-CoA tlolasa
o O ~ --- CoA
11 11
Acetoaceti I-CoA
o
JI
CH3 C-S-CoA
OH O
--- HMG-CoA slnta!';8
;1 1 11
- 0 - C- CH 2 - C-CH 2- C - S - CoA p.-Hidroxi-p.-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
1
CH 3
HMG-CoA Ijasa
O
O O 11
CH 3 -C-S-CoA
11 11
CH 3 C- CH - e-o- Acetoacetato
NAO' H o
+ 1 11
CH 3-c-eH2 - C-O-
1
p.-Hidroxibutirato OH
F"IGURA 12- 7
Formación de los cuerpos cetónicos.
Los cuerpos cetónicos (acetoacetato, acetona y ,6-hidroxibutirato) se producen dentro de las mitocondrias cuando se dispone de
acetil-CoA en exceso. En circunstancias normales, sólo se producen cantidades pequeñas de cuerpos cetóllicos.
Diversos tejidos, especialmente el músculo cardíaco y el músculo esquelético,

utilizan los cuerpos cetónicos para generar energía. Durante la inanición prolongada
(es decir, en ausencia de suficiente glucosa) el cerebro utiliza los cuerpos cetónicos
como fuente de energía. En la Figura 12-8 se presenta el mecanismo por el que el
acetoacetato y el ,B-hidroxibutirato se convierten en acetil-CoA.
PRE G U NTA 12.7 En el pasado, se consideraba que los mamíferos eran incapaces de utilizar los áci-
dos grasos en la gluconeogénesis. (La acetil-CoA no puede convertirse en piruvato
debido a que la reacción catalizada por la piruvato deshidrogenasa es irreversible.)
Las pruebas experimentales más recientes indican que determinados ácidos grasos
poco habituales (es decir, aquellos con cadenas impares o dos grupos ácido carbo-
xílico) pueden convertirse en pequeñas cantidades, aunque mensurables, de gluco-
sa. Se produce una molécula de propionil-CoA cuando se oxida una molécula de
O O ácido graso de número impar de carbonos. Describa una posible ruta bioquímica
11 11 por la que una célula hepática pudiera sintetizar glucosa a partir de propionil-CoA.
HO-C-(CH 2)4- C - OH
(Pista: Véase la Fig. 12B.) Uno de los productos de la ,B-oxidación de los ácidos
F"IGURA 12 - 9 dicarboxílicos es la succinil-CoA. Proponga una ruta bioquímica para la conver-
Ácido adípico. sión en glucosa de la molécula de la Figura 12-9.
H o FIGURA 12-8
1 11 Conversión de los cuerpos cetónicos en acetil-CoA.
CH 3 C-CH 2- C - O - p-Hidroxibutirato
Algunos órganos (p. ej., el corazón y el músculo esquelético) pueden utilizar
1
los cuerpos cetónicos (t)-hidroxibutirato y acetoacetato) como fuente de
OH NAD- energía en condiciones normales. Durante la inanición, el cerebro los
utiliza como fuente importante de combustible. Debido a que el hígado
no tieoe t)-cetoácido-CoA transferasa, no puede utilizar como fuente de
energía los cuerpos cetórÜcos. Estas reacciones son reversibles.
Acetoacetato
Jt
Succinil-CoA
I;C","oil-CoA
Succinato
~ 1'"''''''''
Acetoacetil-CoA
O
11
2CH 3 C-S-CoA Acetil-CoA
Biosíntesis de los ácidos grasos

Aunque la síntesis de los ácidos grasos tiene lugar dentro del citoplasma de la mayo-
ría de las células animales, el hígado es el principal lugar de este proceso. (Recuerde,
por ejemplo, que el hígado produce VLDL. Véase la pág. 349.) Los ácidos grasos se
sintetizan cuando la alimentación tiene pocas grasas y/o muchos hidratos de carbono
o proteínas. La mayoría de los ácidos grasos se sintetizan a partir de la glucosa del
alimento. Como se ha descrito, la glucosa se convierte en piruvato en el citoplasma.
Tras entrar en las mitocondrias, el piruvato se convierte en acetil-CoA, que se con-
densa con el oxalacetato, un intermediario del ciclo del ácido cítrico, para formar
citrato. Cuando la concentración mitocondrial de citrato es lo suficientemente eleva-
da (es decir, los requerimientoe energéticos son bajos), el citrato pasa al citoplasma,
donde se fragmenta para formar acetil-CoA y oxalacetato. La reacción neta de la
síntesis de ácido palmítico a partir de acetil-CoA es como sigue:
8 Acelil-CoA + 14 + 14 H- + 7 ATP
Palmitato + 14 + 7 ADP + 7 PI + 8 + 6 H:¿
Para la sÍn.tesis de los ácidos grasos se requiere una cantidad relativamente grande de
NADPH. Una cantidad sustan.cial de NADPH la proporciona la ruta de las pentosas
fosfato (véase la pág. 256). Las reacciones catalizadas por la isocitrato deshidroge-
nasa (véase la pág. 285) y la enzima málica (véase la pág. 291) proporcionan canti-
dades más pequeñas.
En la Figura 12-10 se presenta la biosÍntesis de los ácidos grasos. A primera vista, la
síntesis de los ácidos grasos parece ser la inversa de la ruta de f3-oxidación. Por ejemplo,
los ácidos grasos se constmyen por la adición secuencial de grupos de dos carbonos que
surrúnistran la acetil-CoA. Además, los mismos intermediarios se encuentran en ambas
rutas (es decir, los grupos f3-cetoacilo, f3-hidroxiacilo y acilo Cl,f3-insaturado).
Como se ha presentado previamente (véase la pág. 338) muchos eico- produce como consecuencia de la l)llión de una señal química adecua-
sanoides importantes se forman a partir del ácido araquidónico. Casi da a su receptor sobre la membrana plasmática de una célula diana.
todo el ácido araquidónico celular se almacena en las membranas ce- Por ejemplo. la liberación de ácido araquidónico en las plaquetas la
lulares en forma de ésteres en C-2 del glicerol de los /'osl'oglicéridos. produce la uni<Ín de la trombina, una enzima que desempeña un papel
La liberación del ácido araquidónico de la membrana, que es e ll paso fundamental en la coagulación sanguínea. (La trombina es una cnzi-
limitante de 'l a velocidad de la síntesis de eicosanoides (Fig. 12D), sc ma proteolítica que convierte la proleÍna plasmática soluble plasmi-
Araquidonato
2 o
. Cldo graso (
0""1/
clcloo;.;iaenasa
"'""" 111'1
1 COO-
COO-
OH
TXA
ndln3 y PGH 2
pros tagl
~
endoperóxtuo E
Isomerasa
Proslag landlna
""""~ cndoperóxldo
COO- reductasa
OH
HO
1'"1 GURA 1 2 O Síntesis de prostaglandinas y trom\)oxanos seleccionados.

Cada paso eSlá catali zado por una enzima específica de cada célula. Observe que a pH fisiológico, los ácidos grasos
están ionizados.
nógeno en ribrina, que posteriormente forma
una red insoluble.) La agregación de las plaquetas Araquidonato
que desencadena el eicosanoide TXA, es un paso 02
inicial esencial en el proceso de coagulación de la
sangre.
Lo más habitual es que la liberación del ácido
araquiclónico la catalice la rosrolipasa A?. Determi-
nados esteroicles que suprimen la inflamación inhi-
COO-
1 5 Lipooxigenasa
5-HPETE
1
ben la fosfolipasa Al' Ésta rompe los grupos acilo de LTA sin tasa
un fosfoglicériclo en C-2, fornHíndose. de esta mane-
ra. un ácido graso y un lisofosfoglicérido. Una vez COO-
liberadas. las moléculas de ácido araquidónico pue- H2 0
den convertirse (dependiendo del tipo celular y de LTA.
las condiciones intracelulares) en diversas molécu- GlulaIIOn-S-lransferasa
las de eicosanoicles. La síntesis de prostaglandinas OH
comienza cuando la ciclooxigenasa convierte el áci- COO- GSH
do araquidónico en PGG 2. (La aspirina inactiva la
ciclooxigenasn al acetilar un residuo esencial de se-
rina de la enzima.) Luego. la formación de PGH 2 a s
paI1ir de PGG 2 la cataliza la peroxidasa. (La prosta- I
glandina endoperox.idasa sintasa. una enzimu del CH 2 O LTC.
RE, posee ambas actividades ciclooxigenusa y pero- 1 '11
xidasu.) La PGH 1 es precursora de varios eicosanoi- CH-C-NH-CH COO-

des. Por ejemplo. la PGE2 y la PGF2 se forman a
I 2 . ·Glulamil transfera5a
partir de la PGH, por las acciones de la prostaglan- NH
dina endoperóxido E isomerasa y la prostaglandina I
O=C-CH -CH -CH-COO-
endoperóxido reductasa, respectivamente. En las 2 2 I
plaquetas y las células pulmonares, la TXA 2 sintasa
cataliza la conversión de PGH 2 en TXA 2 • En segun- OH +NH 3
dos , se hidroliza espontáneamente a la molécula COO- Glulama
inactiva TXB 2 .
En una ruta independiente. el ácido araquidóni-
co se convierte en los leucotrienos. Varias enzimas. s
denominadas lipooxigenasas, catalizan la adición de I LTD.
grupos hidroperóxido al ácido araquidónico. (Las li- CH O

I 2 11 Dlpeplidasa
pooxigenasas se encuentran en muchos tejidos de
CH-C-NH-CH -COO-
mamíferos y en algunos vegetales .) Los produclos I 2
de estas reacciones. que se denominan ácidos mono- +NH
3 OH
hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). son los
precursores directos de los leucotrienos . Por ejem- COO-
plo, la 5-lipooxigcnasa cataliza la síntesis de 5-
HPETE (Fig. 12E). Luego, el 5-HPETE se convierte
en LT A•. (Obsérvese que el LT A4 posee un epóxido.
Los epóxidos son anillos de tres miembros que con-
tienen un gmpo funcional éteL) El LTC. se forma
por la adición de GSH. El LTe4 se convierte en
LTD4 por la eliminación de ácido glutámico. Final-
mente , el LTE4 se forma cuando se elimina la glici-
na del LTD4. No está clara la función de los leuco-
trienos. aunque se cree que algunos actúan como F"I E3 U RA 1 2 E Síntesis de leucotrienos seleccionados.
atractantes químicos o como sei1ales intracelulares.
LTC., LTD4 YLTE4 son componentes de la sustancia ele reacción I'cnla de la anafilaxia.
a a
11 11
CHJ-C -CoA + ACP-SH CH 3 -C-CoA
' - Trélnsarllasa
Acetll-Co~ / --- ATP
~ carl1oxlla~ I ca
CoASH , -"
Acetil-ACP -aac - CH 2- C- CoA Malonil-CoA
ADP + PI
Sintasa -SH Malontl M /
IransaCila j ( " _ - ACP - SH
ACP-SH
o a
11 11
CH ...-C - S - Sintasa -aaC-CH 2 -C-S-ACP
Acetil Sintasa Malonil-ACP
,,-Cetoacl! ACP
slnt,sa
(Sintasa-SH)
a a
!
11 11
CI-t 3 -C -CH 2-C-S-ACP Acetoacetil-ACP
+ W
fl-Cetoacil-ACP
H a reductasa
!
1 11
CH3 - C -CH 2-C-S-ACP p-3-Hidroxibutiril-ACP
bH H
fl-3-Hldroxlectl-
ACP deshidra!asa H2 a
1
CH3 - C =C-C-S-ACP Crotonil-ACP
~I ~ 2,3-trans-enOil- !
,I},CP reductasa
+ H"
a
11
CH 3 -CH 2-CH 2-C-S-ACP Butiril-ACP
6 ciclos
!
FIGURA 12-10
Biosíntesis de los ácidos grasos_
Durante cada ciclo de la biosínresis de los ácidos grasos, la molécula se alarga en dos carbonos. La mayoría de las reacciones
de esta ruta se producen en un complejo multienzimático.
Los ácidos grasos saturados que contienen hasta 16 átomos de carbono (palmita-
to) se ensamblan en el citoplasma a partir de la acetil-CoA. Dependiendo de las
condiciones celulares, el producto de este proceso (palmitoil-CoA) puede utilizarse
directamente en la síntesis de diversas clases de Iípidos (p. ej., triacilgliceroJes o
12.1. ÁCidos grasos y triacilgliceroles :391
fosfolípidos) o puede entrar en las mitocondrias. Varias enzimas mitocondriales ca-

talizan las reacciones de elongación y desaturación. El retículo endoplásmico (RE)
posee varias enzimas semejantes. Sin embargo, una observación más detenida des-
cubre diferencias notables entre la síntesis de los ácidos grasos y la f3-oxidación.
1. Localización. La síntesis de los ácidos grasos tiene lugar de forma predomi-

nante en el citoplasma. (Recuerde que la f3-oxidación tiene lugar dentro de las
mitocondrias y los peroxisomas.)
2. Enzimas. Las enzimas que catalizan la síntesis de los ácidos grasos tienen
una estructura significativamente diferente de las de la f3-oxidación. En los
eucariotas, la mayoría de estas enzimas fOlman un complejo multienzimático
que se denomina ácido graso sintasa.
3. Enlace tioéster. Los intermediarios de la síntesis de los ácidos grasos están
ligados mediante un en lace tioéster a la proteína transportadora del acilo
(ACP), un componente de la ácido graso sin tasa. (Recuerde que durante la
f3-oxidación los grupos acilo están unidos a la CoASH mediante un enlace
tioéster.) Los grupos acilo están unidos a la ACP y la CoASH por un grupo
prostético de fosfopanteteína (Fig. 12-11).
4. Transportadores electrónicos. Al contrario que en la f3-oxidación, que pro-
duce NADH y FADH 2, la síntesis de ácidos grasos consume NADPH.
La síntesis de los ácidos grasos comienza con la carboxilación de la acetil-CoA

para formar malonil-CoA. (Se considera que la carboxilación de la acetil-CoA es
una reacción de activación. Esta reacción es necesaria en la síntesis de los ácidos
grasos debido a que la condensación de los grupos acetilo es una reacción endergó-
nica. Como la malonil-CoA se descarboxila durante la reacción de condensación,
se genera energía suficiente para impulsar el proceso.) La carboxilación de la ace-
til-CoA para formar malonil-CoA (Fig. 12-12), que cata liza la acetil-CoA carboxi-
lasa, es el paso limitante de la velocidad de la sintesis de los ácidos grasos. La
acetil-CoA carboxilasa de los mamíferos contiene dos subunidades, cada una de
ellas con un cofactor biotina unido. (Recuerde que la biotina actúa como transpor-
tador de CO 2 . Véase la pág. 249.) La síntesis de los ácidos grasos comienza cuando
los dímeros de acetil-CoA carboxiJasa se agregan para formar polímeros filamento-
sos de peso molecular elevado (de cuatro miUones a ocho millones de D). La poli-
merización comienza cuando aumenta la concentración citoplásmica de citrato. La
despolimerización se produce cuando las concentraciones de malonil-CoA o de pal-
mitoil-CoA se elevan. La fosforilación de la aceti1-CoA carboxilasa en respuesta a la
H H OH CH O
1 1 1 1 3 11
HS -CH - CH -N-C-CH -CH -N-C-C-C-CH -O-P-O-CH -Ser-ACP
2 2 11 2 2 11 1 1 2 1 2
O O H CH 3 0-
Grupo prostético de fosfopanteteína del ACP
fR
H H OH CH O O
1 1 1 1 3 11 11
HS-CH -CH -N-C-CH -CH -N-C-C-C-CH - O - P - O - P - O - C H O Adenina
2 2 11 2 2 11 1 1 2 1 1
O O CH 3H 0- 0- H H
. H H
Grupo fosfopantetema de la CoA
2-0 PO OH
3
FIGURA 12- 1 1
Comparación del grupo fosfopanteteína en la proteína transportadora del acilo (ACP) y en la coenzima A (CoASH).
Los ácidos grasos están unidos a su grupo prostético en la ACP durante la biosíntesis y en la CoASH durante la ¡3-oxidación.
O o O Acetil-CoA O O 0-
CoA-S -C-CH 2-
11 11 ( Jt carboxilasa 11 11
+ NANH
~:-.C-b:R
CoA-S -C-CH 2 - C - 0 -
Carbanión acetil-CoA
S
Carboxibiotlna Malonil-CoA
U-R S
Biotinato
AD P + Pi O
w /
./
Acetil-CoA
) " carboxilasa HN)(NH ) /'
HCOi + ATP ~ ----- U-R ------

S
Biotina
Síntesis de malonil-CoA
F"IGURA 12-12
Síntesis de malonil-CoA.
La reacción comienza con una carboxilación dependiente del ATP del cofactor biotina en la enzima. La carboxilasa extrae un protón
del carbono <X de la acetil-CoA para generar un carbanión reactivo. El carbanión ataca al carbono de la carboxibiotina para dar malonil-
CoA y biotinato. El biotinato se protona por la enzima para regenerar su forma biotina.
unión del glucagón o de la adrenalina también produce la despolimerización. Por el

contrario, la insulina facilita la agregación de los dímeros por fosforilación y activa-
ción de un fosfato asociado. El dímero de carboxilasa se agrega y sólo se activa en su
forma desfosforilada.
Las reacciones restantes de la síntesis de los ácidos grasos tienen lugar en el
complejo multienzimático ácido graso sintasa. Este complejo, el lugar de siete acti-
vidades enzimáticas y de la ACP, es un dímero de 500 kD. Debido a que los enormes
polipéptidos del dímero se encuentran dispuestos en una configuración cabeza-cola,
pueden formarse de forma simultánea dos ácidos grasos. En la Figura 12-13 se
muestra el mecanismo que se ha propuesto para la síntesis de palmitato.
Durante la primera reacción de la síntesis de los ácidos grasos, la acetil transaci-
lasa cataliza la transferencia del gwpo acetilo desde una molécula de acetil-CoA al
grupo SH de un residuo de cisteína de la f:!-cetoacil-ACP sintasa. Se forma malonil-
ACP cuando la malonil transacilasa transfiere un gwpo malonilo desde la malonil-
CoA al grupo SH del gwpo prostético panteteína del ACP (reacción 3) en la que se
forma acetoacetil-ACP (Fig. 12-14).
Durante los tres pasos siguientes, que consisten en dos reducciones y una des-
hidratación, el gl1JpO acetoacetilo se convierte en gwpo butirilo. (El brazo flexi-
ble de fosfopanteteína actúa como una atadura para que el sustrato no difunda le-
jos entre los pasos del ciclo. Esto incrementa mucho la velocidad y eficacia del
proceso.) La f:!-cetoacil-ACP reductasa cataliza la reducción de la acetoacetil-ACP
para formar f:!-hidroxibutiril-ACP. La f:!-hidroxiacil-ACP deshidrasa cataliza poste-
riormente una deshidratación, formando así crotonil-CoA. La butiril-ACP se pro-
duce cuando la 2,3-trans-enoil-ACP reductasa reduce el doble enlace de la croto-
nil-ACP. En el último paso del primer ciclo de la síntesis de los ácidos grasos,
se transfiere el grupo butirilo desde el grupo panteteína al residuo de cisteína de
la f:!-cetoacil-ACP sintasa. El grupo ACP-SH recién liberado une ahora otro gwpo
malonilo y se repite el proceso. Finalmente, se sintetiza la palmitoil-ACP. Ahora se
libera el grupo palmitoilo de la ácido graso sintasa cuando la tioesterasa lo convierte
en palmitato.
¡Ha
CH 2
Palmitoil-ACP 1 SH
(9 H2) , 3
I
C=O
I
S
coo-
I
CH CH.,
I 3 I ~
C= O C=O
I I
S S
I
2 CO2
-"
CH 3
Pant
I
/ 3, C=O
S
I I
I C=O CH 2
/ C= O
I I
HS S I CH 3 C=O
I CH 3 CH? I
C=O
I CHa I HS S
I CH I CoO'- \
CH 2 H-C-OH
I . CH I
CH 2
I
"I
C=O
CH.,
I -
C=O
C~ I I
S
S
Pant
I S
S
I I
C= O
c=o
I I
CH,
CH 2 I-
I C=O
H'
iCH3
H2
S S
I
CHa
1 I Acetoacetil-ACP
Butiril-ACP C=O C=O
I I
HC
F'1[ilURA 12- 13 CH 2
Biosíntesis de los ácidos grasos. HC I
Las estructuras bicolor representan el
dímero de la ácido graso sintasa. Cada
"ICH 3
H-C-OH
1
CHa
componente del dímero posee un
Crotonil-ACP
re siduo de Cys-SH que pertenece p-Hidroxibutiril-ACP
a la fJ-cetoacil ACP sintasa y pant-SH, el grupo sulfhidrilo panteteína
de la ACP. (Obsérvese que los ácidos grasos están unidos por un enlace tioéster al tiol terminal de la ACP durante la biosíntesis de los ác idos
grasos y de la CoA durante la ,a-oxidación.) Las enzimas que catalizan las reaccio nes de los pasos I a 6 son: (1) acetil-CoA-ACP-transacilasa,
(2) malonil-CoA-ACP transacilasa. (3) ,a-cetoacil-ACP s intasa, (4) fJ-cetoacil-ACP reductasa, (5) ,a-hidroxiacil-ACP deshidrasa, y (6) 2,3-
lrans-enoil-ACP reductasa. En el paso 7 e l grupo butirilo se transfiere del ACP al grupo cisteína-SH de la fJ-cetoacil-ACP ,in tasa por la acetil-
CoA-ACP transacilasa. El paso 8 del esquema representa los pasos repetidos de condensación y reducción necesarios para producir
pa.l mitoil-ACP . El paso 9, la liberación del complejo enzimático del producto del proceso, ácido palmítico, está catalizado por una tioesterasa.
CH 3
o~ /0- CH 2
'\:::C/ , 1 r , ¡'J-Cetoaci l-ACP
1
C=O
1" , - - -· c=o slntascl (CSaS8)
fl-Ce toaclt -ACP
sin tasa (CSasa) 1
C'H 2
1
c=o
+ 1
S
1
• • CH 2
1
C=O
1 Enzima H' Enzima.SH 1
ACP ACP
Malonil·ACP Enzima Intermediario Acetoacetil-ACP

acetilada tetrahédrico
FIGURA 12 - 14
Formación de acetoacetil-ACP.
Se muestra el grupo acetilo unido a la enzima ¡J-cetoacetil-ACP sintasa a través de un residuo de cisteína. El gnJpo ca[bonilo
del grupo acetilo es atacado por el carbono cent[al del grupo malonilo unido a la ACP. Al romperse el enlace C-S se
genera acetoaceti I-ACP.
PREGUNTA 1 2 . 9 La artritis reul1Ultoide es una enfermedad autoinmunitaria en la que las articulacio-

nes se encuentran inflamadas de manera crónica. (En las enfermedades autoinmu-
nitarias, el sistema inmunitario no diferencia entre lo propio y lo ajeno. Por razones
aún desconocidas, se estimulan linfocitos específicos que producen anticuerpos, que
se denominan auroanricuerpos. Estas moléculas se unen a antígenos de superficie de
las propias células del paciente como si fueran ajenas. Luego, el sistema inmunitario
ataca a las células afectadas.) En la artritis reumatoide, varias clases de linfocitos
infiltran el tejido 3J.ticular como parte del proceso inflamatorio. La pérclida de enzi-
mas lisosónnicas por las células que fagocitan activamente (neutrófilos y macrófa-
gos) conduce a un mayor deterioro tisular. La respuesta inflamatoria se perpetúa por
la liberación de eicosanoides por los linfocitos. Se han implicado a diversos eicosa-
noides. Por ejemplo, los macrófagos producen PGE 4 , TXA 2 Y varios leucotrienos.
Actualmente, el tratamiento de la artritis reumatoide trata de suprinnir el dolor y
la inflamación. (La enfermedad continúa progresando a pesar del tratamiento.) De-
bido a su bajo coste y su relativa seguridad, la aspirina desempeña un papel impor-
tante en el tratamiento de la artritis reumatoide y otros tipos de inflamación. Deter-
minados esteroides son más potentes que la aspirina para reducir la inflamación,
esto es, inmediatamente y espectacularmente reducen los síntomas dolorosos. Sin
embargo, los esteroides tienen efectos secundarios graves. Por ejemplo, la predni-
sona puede deprimir el sistema inmunitario, redistribuye la grasa hacia el cuello
(<<joroba de búfalo») y produce cambios graves de la conducta. Por éstas y otras
razones, la prednisona sólo se utiliza para tratar la artritis reumatoide cuando el
paciente no responde a la aspirina o a fármacos semejantes.
Revise los efectos de la aspirina y los esteroides sobre el metabolismo de los
eicosanoides que se describe en el Recuadro de Interés Especial 12.2. Sugiera una
razón por la que esta información tiene importancia para el tratamiento de la artritis
reumatoide. ¿Explica esto la diferencia entre la eficacia de la aspirina y los esteroi-
des en el tratamiento de la inflamación')
PREGUNTA 1 2 .9 El consumo excesivo de fructosa se ha relacionado con un trastorno denominado

hipertrigliceridemia (concentración elevada de triacilgliceroles en sangre). La
fuente más habitual de fructosa para la mayoóa de los americanos es la sacarosa.
(El contenido de fructosa de las frutas y vegetales frescos es tan bajo en compara-
ción con el de muchos alimentos procesados que sería difícil consumir cantidades
suficientes para inducir hipertrigliceridemia.) La sacarosa se digiere en el intestino
delgado por la enzima sacarasa, que proporciona una molécu la de fmctosa y otra
de glucosa. La digestión es tan rápida que las concentraciones sanguíneas de estos
azúcares es bastante elevada. Recuerde que una vez que llega al hígado, la fructosa
se convierte en fructosa-I-fosfato (véase la pág. 261). Actualmente se cree que la
fl1lctosa-l-fosfato estimula la actividad hexoquinasa D. (Aparentemente, la fructo-
sa-l-fosfato se une e inactiva una proteína que deprime la actividad hexoquinasa D.)
Tras revisar el metabolismo de la fructosa y la síntesis de los ácidos grasos y los

triacilgliceroles, sugiera por qué puede producirse hipertrigliceridemia como con-
secuencia de una alimentación con abundante sacarosa.
ELONGACiÓN Y DEBATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

La elongación y desaturación de los ácidos grasos que se sintetizan en el citoplasma
o de los obtenidos en la alimentación se realizan principalmente por enzimas del RE.
(Estos procesos sólo tienen lugar cuando la alimentación proporciona un suministro
incorrecto de los ácidos grasos adecuados). La elongación y la desaturación (forma-
ción de dobles enlaces) de los ácidos grasos son especialmente importantes en la
regulación de la fluidez de la membrana y de la síntesis de los precursores de diver-
sos derivados de los ácidos grasos, como los eicosanoides. Por ejemplo, la mielini-
zación (un proceso en el que se forman vainas de mielina alrededor de determinadas
células nerviosas) depende especialmente de las reacciones de síntesis de ácidos
grasos del RE. Los ácidos grasos saturados de cadena larga y los monoinsaturados
son constituyentes importantes de los cerebrósidos y sulfátidos de la mielina. Las
células aparentemente regulan la fluidez de la membrana ajustando los tipos de
ácidos grasos que se incorporan en los lípidos de la membrana. Por ejemplo, se
incorporan más ácidos grasos insaturados cuando el tiempo es frío. (Recuerde que
los ácidos grasos insaturados tienen un punto de conge1ación menor que los ácidos
grasos saturados. Véanse las págs. 332-333.) Cuando la alimentación no proporcio-
na un número suficiente de estas moléculas, las rutas de biosíntesis de los ácidos
grasos se activan. Aunque la elongación y la desaturación son procesos muy integra-
dos, para mayor claridad los consideraremos de forma separada.
La elongación de los ácidos grasos en el RE, que utiliza unidades de dos carbo-
nos que proporciona la malonil-CoA, es un ciclo de reacciones de condensación,
reducción, deshidratación y reducción semejante al que se observa en la síntesis
citoplásmica de los ácidos grasos. Al contrario que en el proceso citoplásmico, los
intermediarios del proceso de elongación del RE son ésteres de CoA. Estas reaccio-
nes pueden alargar ácidos grasos tanto saturados como insaturados. Los equivalentes
reductores los proporciona el NADPH.
O O O CON C EPTOS CLAVE 12.3
11 11 11 En los animales, los ácidos grasos se sinte-

R-C-S-CoA + -O-C-CH2-C-S-CoA
tizan en el citoplasma a partir de acetil-CoA
y malonil-CoA. Las eflzimas microsómicas
a largan y desarman los áCidos grasos recién
co + sintetizados. así como los que se obtienen
de la alimentación.
Las moléculas de acil-CoA se desaturan en las membranas del RE en presencia de
NADH y O 2 , Todos los componentes del sistema desaturasa son proteínas integrales
de membrana que aparentemente están distribuidas al azar sobre la cara citoplásmica
del RE. La asociación de la citocromo bs reductasa (una flavoproteína), el citocromo
b) y las desaturasas dependientes del oxígeno constituyen un sistema de transporte
electrónico. Este sistema introduce de forma eficaz dobles enlaces en los ácidos grasos
de cadena larga (Fig. 12-15). Tanto la flavoproteína como el citocromo bs (que se
encuentran en una proporción aproximada de 1:30) tienen péptidos hidrófobos que
anclan las proteínas a la membrana microsómica. Los animales tienen de forma carac-
terística desaturasas /19, /16 Y /15 que utilizan los electrones que aporta el NADH por el
sistema de transporte electrónico para activar el oxígeno necesalio para crear el doble
enlace. Los vegetales contienen otras desaturasas para las posiciones /112 y /115
Debido a que los sistemas de elongación y desaturación están próximos uno de
otro en la membrana microsómica. se producen diversos ácidos poliinsaturados de
cadena larga. Un ejemplo destacado de esta interacción es la síntesis del ácido ara-
quidónico (20:4"S.8.11.14) a partir del ácido Jinoleico (18:2"912).
SiNTESIB DE ÁCIDOS GRABOS EN LOS VEGETALES Debido a que

se ha investigado menos y a diversos problemas técnicos, la síntesis de ácidos grasos
396 CAPÍTULO DOCE Metabolismo lipídico
F"II3URA 12 - 1!S
Desaturación de la estearoil-CoA.
H' +
La desaturasa utiliza los electrones que proporciona un
sistema de transpOIte electrónico formado por citocromo b j
reductasa y citocromo bs para activar al oxígeno (no se
muestra) necesario para crear el doble enlace. El NADH
es el donador de electrones.
Cilocromo bs Citocromo bs
reduclasa (F) redclasa (FH 2 )
2 Ci\ocromo bs 2 Cilocromo bs
(Fé+) (reducido) (Fe 3+) (oxidado)
o o
11 H H 11
CH3(CH2)16C - S - CoA CH3(CH2)7C = C(CH2)7C - S- CoA
Estearoil-CoA Oleoil-CoA
en los vegetales se conoce peor que el proceso en los animales. Sin embargo, se sabe que
la síntesis de los ácidos grasos en los vegetales tiene varias características notables:
1. Localización. La síntesis de ácidos grasos en los vegetales parece estar limi-
tada a los cloroplastos. Una isoenzima de la piruvato deshidrogenasa de los
cloroplastos cataliza la conversión de piruvato en acetil-CoA. El piruvato
también procede del gliceraldehído-3-fosfato, un intermediario del ciclo de
Calvin, una ruta de biosíntesis en la que las plantas incorporan el CO 2 en
moléculas de azúcar. (El ciclo de Calvin se presenta en el Capítulo 13.)
2. Control metabólico. No se conoce bien la regulación de la síntesis de los
ácidos grasos en los vegetales. No está claro si la reacción que cataliza la
acetil-CoA carboxilasa es un paso limitante de la velocidad en los vegetales,
debido a que la malonil-CoA se utiliza en otras rutas de biosíntesis (p. ej.,
síntesis de flavonoides). (Recuerde que esta reacción es el paso lirnitante de
la velocidad en los animales, véase la pág. 390.)
3. Enzimas. Las estructuras de la acetil-CoA carboxjlasa y la ácido graso sinta-
sa de los vegetales se parece más a sus correspondientes de Escherichia coli
que a las de las células animales. Por ejemplo, en E. coli y en los vegetales
cada una de las actividades enzimáticas de la ácido graso sintasa se encuentra
en una proteína djferente.
Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en los mamíferos

~ Dabdo. que IdOS lani~aldes tienen u(nlosfrequerimie~tosl ednergétiC?sdtan¡ variables , e)l meá-
,.;:¡- ta o l Ismo e os aCI os grasos a uente pnnclpa e energi3 e os anima les est
regulado cuidadosamente (Fig. 12-16). Se utilizan mecanismos reguladores a corto
Membrana plasmática
..........•.•... •••••••...•.••........•......
~
'.~fifjf'~fj',:jl.-,. ,1"',',I'I.111'\I'¡11,'.,.¡ltt(((((('~'(I~~)).~ '_'"

••• " •••••••• lO .............. • .
,', ,~i
, .... " • •' .
tI
Rula de Inhibida por la
las pentosas palmitoil-CoA
fosfato
• +- Glucosa-6-fosfato
\ l
Ribulosa-5-fosfato • ......... ~
+
Glucólisis
Malato
+
----..,¡;¡¡. . . .IIIII!!!'------.. . . !
~ Piruvato
NAO-
Oxalacetato
Estimulada .~ . Inhibida por el glucagón,

por el citrato la adrenalina y
la palmitoil-CoA
Malonil-CoA
Inhibida por la +
palmitoil-CoA • Síntesis de ácidos grasos
+ •
Inhibida por
la malonil-CoA
Acil-CoA
palmitoil-CoA
FU3URA 12- 16
Metabolismo intracelular de Jos ácidos grasos.
Los ácidos grasos se sintetizan en el citoplasma a partir de la acetil-CoA, que se forma dentro de la
mitocondria. Debido a que la membrana interna es impermeable a la acetil-CoA, se transfiere al exterior
en forma de citrato. Éste se produce a partir de acetil-CoA y oxalacetato en el ciclo del ácido cítrico. una
ruta de reacciones de la matriz mitocondriaJ. El citrato se transfiere al citoplasma cuando está suprimida
la ,a-oxidación, es decir, cuando las células necesitan poca energía. Posteriormente se rompe para for-
mar oxalacetato y acetil-CoA. Cuando la célula necesita más energía, los ácidos grasos se transportan a
la mitocondria en forma de derivados de acilcamitina. La acil-CoA se degrada a acetil-CoA por la ,a-oxidación.
(En el Capítulo 9 se describe la posterior oxidación de la acetil-CoA para generar ATP.) Obsérvese que
las hormonas glucagón y adrenalina y los sustratos citrato, malonil-CoA y palmitoil-CoA son regula-
dores importantes del metabolismo de los ácidos grasos. El metabolismo de los ácidos grasos yel
metabolismo de los hidratos de carbono se encuentran interrelacionados. El piruvato, el precursor de la
acetil-CoA, es un producto de la glucólisis. Una porción del NADPH, el reductor que se requiere para la
síntesis de los ácidos grasos, se genera mediante varias reacciones de la ruta de las pentosas fosfato. El NADPH
se produce también al convertirse el malato, que se forma por la reducción del oxalacetato, en pinlvato.
39B CAPíTULO DOCE Metabolismo lipídico
plazo y a largo plazo. En la mayoría de la regulación a corto plazo (medida en

minutos) las actividades de moléculas ya existentes de las enzimas reguladoras clave
se modifican por las hormonas. Por ejemplo, el glucagón o la adrenalina (que se
liberan cuando las reservas energéticas del cuerpo son bajas o cuando hay un aumento
de los requerimientos energéticos) estimulan la fosforilación de varias enzimas. Cuan-
do se fosforila la lipasa sensible a las hormonas de los adipocitos, cataliza la hidrólisis
de los triacilgliceroles. (La liberación de noradrenalina por las neuronas del sistema
nervioso simpático y la hormona de crecimiento por la hipófisis también activan la
lipasa sensible a las hormonas.) Como resultado, se liberan ácidos grasos a la sangre.
Las hormonas también regulan la utilización de los ácidos grasos en los tejidos. Por
ejemplo, la acetil-CoA carboxilasa se inhibe por el glucagón. Al descender la concen-
tración celular de malonil-CoA, desciende la síntesis de ácidos grasos. Debido a que la
malonil-CoA inhibe la actividad carnitina aciltransferasa 1, los ácidos grasos pueden
transportarse al interior de las mitocondrias, donde se degradan para generar energía.
El efecto de la insulina sobre el metabolismo de los ácidos grasos es el opuesto al del
glucagón y la adrenalina. La secreción de insulina en respuesta a las concentraciones
elevadas de glucosa en sangre estimula la lipogénesis. La insulina estimula la síntesis
de los ácidos grasos al estimular la fosfolilación de la acetil-CoA carboxilasa (median-
te un proceso que es independiente del mecanismo del cAMP-proteína quinasa). De
forma simultánea, la lipólisis se inhibe por la inhibición por la insulina de la activación
de la proteína quinasa por medio del cAMP. Este último proceso conduce a la desfos-
forilación (y, por lo tanto, a la inactivación) de la lipasa sensible a las hormonas.
PREGUNTA 12.10 Identifique cada una de las biomoléculas siguientes:

O
H O O O
1 11 11 11 HN
Jl NH O
11
CH -C-CH - C - O - CoA-S-C-CH 2 - C - O - CH 3 -C-S-ACP
3 1
OH
2
U-R S
(a) (b) (e) (d)
¿ Cuál es la función de cada una de ellas?
1 2 . 2. METABOLISMO DE LOS LíPIDOS DE LA MEMBRANA

La bicapa lipídica de las membranas celulares está formada principalmente por fosfo-
lipidos y esfingolípidos. Tras considerar el metabolismo de estas clases de lípidos, se
describen brevemente varios aspectos de la biogénesis de las membranas.
Metabolismo de los fosfolípidos

La mayoría de las reacciones de la biosíntesis de los Iipidos parecen encontrarse en el
CONCEPTOS CLAVE 12.4 retículo endoplásmico liso (REL), aunque también se han detectado vatias actividades
enzimáticas en el complejo de Golgi. Debido a que cada enzima es una proteína de la
La síntesis de fosfol ípidos tiene lugar en
la membrana del REL. Tras sintetizarse, membrana con su lugar activo hacia el citoplasma, la biosíntesis de fosfolípidos se produce
los fosfolípidos se remodelan alterando su en la interfase de la membrana del RE y el citopla'ima. La composición de ácidos grasos
composición de ácidos grasos. La degrada- de los fosfolipidos cambia un poco tras su síntesis. (Típicamente, los ácidos gra'iOS insatu-
ción de los fosfolípidos está catalizada por rados sustituyen a los ácidos grasos saturados que se incorporan durante la síntesis.) La
varias fosfolipasas. mayor parte de este remodelado lo realizan va.tias fosfolipasas y acil transfera'ias. Presumi-
blemente, este proceso pemute a una célula ajustar la fluidez de sus membranas.
La síntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina es semejante (Fig. 12- 17).
FIGURA 12 - 17 La síntesis de fosfatidiletanolamina comienza en el citoplasma cuando la etanolami-
Síntesis de fosfolípidos.
Una vez que han entrado en la célula la etanolamina o la colina, se fosforilan y convierten en derivados de CDP. Luego se forman la
fosfatildiletanolamina o la fosfatidilcolina cuando el diacilglicerol reacciona con el derivado de CDP. Se produce un triacilglicerol cuando
un diacilglicerol reacciona con una acil-CoA. El CDP-diacilglicerol que se forma a partir del ácido fosfatídico y la CTP es un precursor
de varios fosfolípidos, como el fosfatidilglicerol y el fosfatidilinositol.
12.2. Metabolismo de los Iípidos de la membrana 399
+
HO-CH 2-CH 2-NH 3 Etanolamina
ATP ATP
Etanol mina Colina

qUlnasa [cltosol] quínasa
ADP ADP
o
11 +
-O-P-O-CH CH NH Fosfoetanolamina Fosfocolina
1 2 2 3
0-
(
CTP-Iosfoetanolamina CTP-Iosfocollna
Citidina cllidlltransfer sa ci tldiltransferasa
1 Citidina
O O
1 11 P~ PP, 1
O=P-O-P-O-CH CH NH
1 1 2 2 3 .
-O 0- CDP-etanolamma
CDP-etanolamlna
o
1.2·diaclIglicerol 11 CDP-cohna
O CH - O-C-R 1,2-dlacilgllcerol
fos foetanolamlna
11 1 2 1 tosfocolina
transferasa
R -C-O-C-H Iransforasa
2 1
CH 20H
CMP Diacilglicerol CMP
Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina
O
11
O CH - O - C - R
11 I 2 1
R -C-O-C-H O
2 1" +
CH2-0-i-0-CH2CH2NH3
0-
O CH - O - C - R
11 1 2
R -C-O-C-H O
1 " O Diacilglicerol
qUlnasa
2 1 " 11
CH - O - P - O - P - O - Citidina
2 I I CMP O Triacllglicerol O
0- 0- 11 11
PP¡
CDP-Diacilglicerol O CH - O - C - R O CH-O-C-R
pP " 1 2 1
11 1 2 I
R -C-O-C-H O R -C-O-C-H O
Ácido fosfatíd lco
cllIdlllransferasa 2 1 "
2 I 11
CH - O - P - O - CH 2- O - C - R 3
2 I
Ácido fosfatídico 0-
400 CAPíTU LO DOCE Metabolismo lipídico
na entra en la célula y se fosforita inmediatamente. A continuación, la fosfoetanola-

mina reacciona con CTP (citidina trifosfato) para formar el intennediario activado
CDP-etanolamina. Se emplean varios nucJeótidos como portadores de energía ele-
vada de moléculas específicas. Los derivados de CDP poseen un papel importante
en la transferencia de grupos de cabeza polares en la síntesis de fosfoglicéridos.
(Recuerde que la UDP desempeña una función similar en la síntesis de glucógeno.
Véase ta pág. 264.) La CDP-etanolamina se convierte en fosfatidiletanolamina
cuando reacciona con el diacilglicerol (DAG). Esta reacción está catalizada por una
enzima del retículo endoplásmico. Como se ha señalado, la biosíntesis de fosfatidil-
colina es similar a la de fosfatidiletanolamina. La colina que se requiere en esta ruta
se obtiene de la alimentación. Sin embargo, la fosfatidiJcolina se sintetiza también
en el hígado a partir de fosfatidiletanolamina (Fig. 12-18). La fosfatidiletanolamina
se metila en tres pasos por la enzima fosfatidiletanolamina-N-metiltransferasa para
formar el producto trimetilado fosfatidiJcolina. En este conjunto de reacciones la
S-adenosilmetionina (SAM) es el donador de metilo. (En el Capítulo 14 se presenta
el papel de la SAM en los procesos de metilación celular.)
La fosfatidilserina se genera en una reacción en la que se intercambia el residuo
de etanolamina de la fosfatidiletanolamina por serina (Fig. 12-19). Esta reacción, que
está catalizada por una enzima del RE, es reversible. En las mitocondrias, la fosfati-
dilserina se convierte en fosfatidiletanolamina en una reacción de descarboxilaciÓn.
F"IGlURA 12- 1 B o
Conversión de la fosfatidiletano- 11
O CH - O - C - R
lamina en fosfatidilcolina. 11 1 2 1
En el Capítulo 14 se consideran R-C-O-C-H O Fosfatidiletanolamina
las reacciones de metilaci6n que 2 1 11 •
utilizan la 5-adenosilmetionina CH 2- 0- P- OCH 2 CH 2 NH 3
(SAM). (SAH es la abreviatura de
1
la S-adenosilhomocisteína.) 0-
O
11
O CH - O - C - R
11 1 2 1
R -C-O-C-H O N-Metilfosfatidiletanolamina
2 1 11 •
CH -O-P-OCH CH -NH
2 1 2 2 1 2
0- CHJ
N,N-Dimetilfosfatidiletanolamina
O
11
O CH - O - C - R
11 1 2 ,
R-C-O-C-H O Fosfatidilcolina
2 1 11 •
CH 2- 0 - P- OCH 2CH 2 N( CH 3 )3
1
0-
Las membranas son estructuras dinámicas, por lo cual los mecanis- proceso es responsable, en parte. de la asimetría de la membrana que
mos por los que se sintetizan son complejos. Actualmente se conoce se ha (mtado en el Capítulo 11.
poco sobre la síntesis de las bicapas de la membran¡¡. excepto las carac- Se han propuesto dos mec¡¡nismos par¡¡ exrlicar el transporte de
terístic¡¡s siguientes: el movimiento de los fosfolípiclos a través de las los fosfolípidos desde el R E a otras membr¡¡nas celulares: transferen-
membr¡¡n¡¡s y la tmnsferenci¡¡ intracelular de los fosfolípidos entre las cia por medio de proteínas y un proceso vesicul¡¡r. Varios experimen-
membranas. tos han demostrado que las proteínas hidrosolubles, conocidas como
Si las moléculus de fosfolípido recién sintetiz¡¡d¡¡s permanecicran proteínas de intercambio de .fo.~/olípidos, pueden unirse a moléculas
sólo sobre la cara citoplásmica del RE, se formaría una monocapa. Sin específicas de fosfolípidos y transferirlos a otra bicapa. No se com-
embargo, la transferenci¡¡ sin ayuda de los fosfolípidos de la bicapa es prende con claridad el transporte vesicular de fosfolípidos y de proteí-
extremadamente lenta. (Por ejemplo, se han medido vidas medias de 8 nas de membrana en estructuras conocidas COlllO vesículas de tral/si-
días a través de una membrana artificiaL) Actualmente se cree que un ción desde el RE al complejo de Golgi. Sin embargo, las pruebas de la
proceso que se conoce como cambio de localización defo.\:folípidos es transferencia de material de la luz desde el RE ¡¡ las cisternas de Golgi
el responsable del mantenimiento de la bicapa en las membranas (Fig. apoyan con claridad el tnJnsporte vesicular.
12F). Elmovimiellto transmembrana de las moléculas de fosfolípidos
(o mp-tlop), que puede tener lugar en menos de 15 segundos parece
producirse por medio de proteínas que cambian de localizació n a los Cambiador
de localización
fosfolípidos. Se ha identificado una proteína (que suele denominarse de los fosfolípidos
¡Iipasa) que transfiere los fosfo Hpidos que contienen colina a través ~
de la membrana del RE. Dado que el grupo dc cabeza polar hidrMilo
de un¡¡ molécul¡¡ de fosfolípido probablemente es el respons¡¡ble de la
baja velocidad ele cambio de localización espontáneo, se cree que en
la transferencia de la fosfatidilcolina participa una interacción entre la F'113 U RA 1 2 F' Cambio de localización de los fosfolípidos
flipasa y los grupos de cabeza polares. El cambio de localización da recién sintetizados.
lugar a una mayor cOllcentraci6n de fnsf¡¡tidilcolina que de otros fos- La transferencia de las moléculas de fosfolípidos seleccionadas
folípidos en el lado de la luz de la membrana del RE. Por lo tanto, estc permite un crecimiento equilibrado ele la bicapa.
F'II3URA 12- 19
Síntesis de fosfatidilserina.
La fosfatidilserina puede sintetizarse a partir
de fosfatidiletanolamina por una reacción
en la que se intercambian los grupos de
Enzima de cabeza polares. La fosfatidiletanolamina
Intercam bio de base
también puede sintetizarse a partir de fosfati-
dilserina por una reacción de descarboxila-
ción. Esta reacción es una fuente importante
de etanolamina en muchos eucariotas.
Fosfatidilserina ---~
El recambio de los fosfolípidos es rápido. (El recambio es la velocidad a la que

se degradan todas las molécu las de una estructura y se sustituyen por molécu las
recién sintetizadas.) Por ejemplo, en las células animales se requieren aproximada-
mente dos divisiones celulares para sustituir la mitad del número de moléculas de
fosfolípidos. Los fosfoglicéridos se degradan por las fosfolipasas. Cada fosfolipasa,
que cataliza la rotura de un enlace específico en las moléculas de fosfoglicérido, se
denomina de acuerdo con el enlace que rompe. Las fosfolipasas Al y A 2 , que hidroli-
zan los enlaces éster de los fosfoglicéridos en C-l y C-2, respecti vamente, contribu-
yen al remodelado fosfolipídico que se ha descrito.
Metabolismo de los esfingolípidos

CONCEPTOS CLAVE 12 . 5
Recuerde que los esfingolípidos de los animales contienen ceramida, un derivado
La síntesis de todos los esfingolípidos
del aminoalcohol esfingosina. La síntesis de la ceramida comienza con la condensa- comienza con la producción de ceramida.
ción de la palmitoiJ-CoA con la serina para formar 3-cetoesfinganina. Esta reacción Los esfingolípidos se degradan dentro de los
la cataliza la 3-cetoesfinganina sintasa, una enzima que requiere piridoxal-5' -fosfa- lisosomas mediante enzimas hidrolíticas
to. (Debido a que el piridoxal-5'-fosfato desempeña un papel importante en el meta- especfficas.
402 CAPíTULO DOCE Metabolismo lipidico
o O bolismo de los aminoácidos, en el Capítulo 14 se considera la función bioquímica de

5'
Q
11 11 esta coenzima.) A continuación se reduce la 3-cetoesfinganina por el NADPH para
-O-S-O-P-O-CH O Adenina
~
formar esfinganina. La esfinganina se convierte en ceramida en un proceso en dos
¿- pasos con participación de acil-CoA y FADH 2 . La esfiogomielina se forma cuando
la ceramida reacciona con fosfatidilcolina. (En otra reacción, se utiliza la CDP-col i-
na en lugar de la fosfatidilcolina.) Cuando la ceramida reacciona con la UDP-gluco-
O OH sa, se produce glucosilceramida (un cerebrósido común, al que también se denomina
1 glucosilcerebrósido). El galactocerebrósido, un precursor de otros glucolípidos, se
-O-P=O
sintetiza cuando la ceramida reacciona con la UDP-galactosa. Los sulfátidos se sin-
1
0- tetizan cuando los galactocerebrósidos reaccionan con la molécula donadora de sul-
fato 3' -fosfoadenosina-S' -fosfosulfato (PAPS) (Fig. 12-20). La transferencia de los
F"IDURA 12 - 20
grupos sulfato la cataliza la enzima microsómica sulfotransferasa. Los esfingolípi-
3' -Fosfoadenosina-S' -fosfosull'ato (PAPS).
dos se degradan dentro de los lisosomas. Recuerde que se producen enfermedades
El PAPS es un donador de sulfato de energía específicas, denominadas esfingolipidosis (pág. 344), cuando no existen o tienen
elevada.
defectos las enzimas que se requieren para degradar estas moléculas. En la Figu-
ra 12-21 se presenta la síntesis de la esfingomielina y los glucoesfingolípidos.
1 2 .3 META B OL I SM O D E L O e ISO P R E NCI D E S

Los isoprenoides se encuentran en todos los eucariotas. A pesar de la sorprendente
diversidad de moléculas isoprenoides, los mecanismos mediante los cuales los sinte-
tizan las diferentes especies son similares. De hecho, la fase inicial de la síntesis de
los isoprenoides (la síntesis del isopentenil pirofosfato) parece ser idéntica en todas
las especies en las que se ha investigado este proceso. En la Figura 12-22 se detallan
las relaciones entre las diferentes clases de isoprenoides.
Debido a su importancia en la biología humana, el colesterol ha recibido una
en0!1l1e atención por los investigadores. Por esta razón, el metabolismo del coleste-
rol se conoce mejor que el de las demás moléculas de isoprenoides.
Metabolismo del co lesterol

El colesterol que se utiliza en todo el cuerpo procede de dos fuentes: la alimentación
y la síntesis de novo. Cuando la alimentación aporta suficiente colesterol, la sintesis
de esta molécula está inhibida. En las personas normales el colesterol que proporcio-
nan las LDL inhibe la síntesis de colesterol. La biosíntesis de colesterol se estimula
cuando la alimentación tiene poco colesterol. Como se ha descrito previamente, el
colesterol se utiliza como componente de la membrana celular y para la síntesis de
metabolitos importantes. Un mecanismo fundamental para eliminar el colesterol es
la conversión en ácidos biliares.
SrNTEBIB DE COLESTEROL Aunque todos los tejidos pueden sintetizar
colesterol (p. ej., glándulas suprarrenales, ovarios, testículos, piel e intestino), la
mayoría de las moléculas de colesterol se sintetiza en el hígado. La síntesis de coles-
terol puede dividirse en tres fases:
l. formación de HMG-CoA (P-hidroxi-p-metilglutaril-CoA) a partir de acetil-CoA,
2. conversión de HMG-CoA en escualeno, y
3. conversión de escualeno en colesterol.
La primera fase de la síntesis de colesterol es un proceso citoplásmico (Fig. 12-23).
(Recuerde que el sustrato inicial, la acetil-CoA, se produce en las múocondrias a
partir de ácidos grasos y piruvato. Observe también la semejanza de la primera fase
de la síntesis de colesterol con la síntesis de cuerpos cetónicos. Véase la Fig. 12-8.)
La condensación de dos moléculas de acetil-CoA para formar p-cetobutiril-CoA
(que también se denomina acetoacetil-CoA) está catalizada por la tiolasa.
O O O
11 11 11
te
2CH 3-C-S-CoA q
CH 3 - C - CH 2 -C-S-CoA +
Acetil-CoA ¡J-Cetobutiril-CoA
12.3. Metabolismo de los isoprenoides 403
o COO- F"IGURA 12- 21

11 + 1 Síntesis de la esfmgomielina y de los
CH 3(CH 2 )14 -C-S-CoA Palmitoil·CoA + Serina H N-C-H
glucoesfmgoJípidos.
3 1
3.cetoeSfm galllna ! CH 20H La síntesis de esfinganina se produce en el

sintasa RE. La esfingomielin3 y los esfingolípidos se
sintetizan en el lado luminal de la membra-
O H Ce,
na del complejo de Golgi.
11 1
CH3(CH2) 14 - C -i-CH20H 3-Cetoesfinganina
+NH
3 + W
3-Cetoesfinganina
reduclasa
Esfinganina
Acil·CoA tmnsferasa H OH
1 1
CH3(CH2)12-C=C -CH O
1
H 1 "
CH-NH-C-(CH2)n-CH3
1
CH 2
H~oJ
I~
OH
--------......=---.. . . . Galactosilceramida
UDP
Gfucosilceramida
Fosfatidilcolina
H OH
1 1
CH3(CH 2)12- C = i - i H IT
Diacilglicerol
Esfingomielina H CH-NH-C-(CH 2 )n -CH 3
H H H O 1
CH 2
~oJ
1 1 1 11 +
CH (CH) - C = C - C - C - C H - O - P -0-(CH2)2-N(CH3)3
3 2 12 1 1 1 2 1
H OH NH 0-
H¿~
1
O=C
1
R OH
404 CAPíTULO DOCE Metabolismo lipidico
F'H3URA 12- 22
BiosÍntesis de los isoprenoides.
Las rutas de biosíntesis de los isoprenoides produ-
cen una enorme variedad de productos en diferentes
tipos celulares y en diferentes especies. A pesar de
t
HMG-CoA
su diversidad, el comienzo de la biosíntesis de
los isoprenoides parece ser idéntico en la mayoría ~
Mevalonato
de las especies investigadas (p. ej., levaduras, mamÍ-
feros y vegetales). (HMG-CoA = p-hidroxi-p-metil-
gluta¡jI-CoA.)
t
Isopentenll pirotostato
3,3-Dimetilalil pirotosfato
Geranil pirofostato
Farnesil pirofostato
/
PP,
Monoterpenos
!
Sesquiterpenos
PP1
Diterpenos Tetraterpenos
Triterpenos
(p. ej., fitol) (carotenoides)
t
Escualeno
Esteroides animales " " --...... Esteroles vegetales
FIGURA 12-23
Síntesis de colesterol.
Varias reacciones tienen lugar en el cito-
Mitocondria
plasma, pero la mayoría de las enzimas de la
síntesis de colesterol se encuentran dentro
de la membrana del RE. Las enzimas
están indicadas con los números siguien-
Farnesil
tes: I = HMG-CoA reductasa, 2 = Escualeno pirofosfato
sintasa, 3= Escualeno monooxigenasa,
4 = 2,3-0xidoescualeno lanosterol ciclasa,
5 = Enzimas que catalizan 20 reacciones
distintas. Observe que el escualeno y el Citrato
lanosterol son utilizados por las enzimas de
la membrana del RE mientras que se en-
cuentran unidos a proteinas transporta-
doras en el citoplasma.
/.
Oxalacelalo Acelil-CoA
Mevalonato
Citoplasma
En la reacción siguiente, la f3-cetobutiril-CoA se condensa con otra molécula de

acetil-CoA para formar la f3-hidroxi-f3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reac-
ción la cataliza la f3-hidroxi-f3-metilglutariJ-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa):
o O O o CH O
11 11 11 11 1 3 11
CH 3 -C-CH 2 -C-S-CoA + CH 3-C-S-CoA ---I~~-O-C-CH -C-CH -C-S-CoA +
2 1 2
OH
p..Cetobutiril-CoA Acetil-CoA HMG-CoA
La segunda fase de la síntesis de colesterol comienza con la reducción de la

HMG-CoA para formar mevalonato. El agente reductor es el NADPH.
2 +2
O CH O O CH 3
11 1 3 11 11 1
-O-C-CH -C-CH -C-S-CoA -O-C-CH -C-CH -CH -OH +
2 1 2 2 1 2 2
OH OH
HMG-CoA Mevalonato
La HMG-CoA reductasa que cataJiza la última reacción es el paso limitan te de la

velocidad de la síntesis de colesterol. Una acumulación de colesterol en la célula, bien
sea por síntesis endógena o bien por la captación y degradación de las LDL, reduce la
actividad de la HMG-CoA reductasa de dos maneras: inhibe la síntesis de HMG-CoA
reductasa y aumenta la degradación de la enzima que ya existe. La actividad y la
concentración celular de la HMG-CoA reductasa, que se sitúa en la cara citoplásmica
del RE, están afectadas en varios grados por la concentración de productos interme-
diarios de la ruta (p. ej., mevalonato, famesol, escualeno y 7-deshidrocolesterol). Sin
embargo, permanece aún por resolver el mecanismo preciso por el que se regula esta
enzima estratégicamente situada.
En un conjunto de reacciones citoplásmicas, el mevalonato se convierte a conti-
nuación en farnesil pirofosfato. La mevalonato quinasa cataJiza la síntesis de fosfo-
mevalonato. Una segunda reacción de fosforilación que cataliza la fosfomevalonato
quinasa da lugar al S-pirofosfomevalonato.
O CH 3 O CH O
11 1 11 1 3 11
-O-C-CH -C-CH -CH OH -O-C-CH -C-CH -CH - O - P - O -
2 1 2 2 2 1 2 2 1
OH OH 0-
Mevalonato Fosfomevalonato
O CH O O
11 1 3 11 11
-O-C-CH -C-CH -CH - O - P - O - P - O -
2 1 2 2 1 1
OH 0- 0-
5-Pirofosfomevalonato
(La solubilidad en el citoplasma de estas moléculas hidrocarbonadas se incrementa

de forma significativa por las reacciones de fosforilación.) El S-pirofosfomevalona-
to se convierte en isopentenil pirofosfato en un proceso en el que hay una descarbo-

xiJación y una deshidratación:
ATP AOP + PI
o CH o o CH 3 o
11 1 3 11 11 1 11
-O-C-CH -C-CH -CH - o - P - o - P - o - CH =C-CH -CH - o - P - o -
2 1 2 2 1 1 2 2 2 1
OH 0- 0- o
ca 1
-o-p=o
1
0-
5-Pirofosfomevalonato Isopentenil pirofosfato
El isopentenil pirofosfato a continuación se transforma en su isómero dimetiJalil

pirofosfato por la isopentenil pirofosfato isomerasa. (El grupo CH 2 =CH-CH 2 -
sobre una molécula orgánica se denomina grupo alilo.)
o O
11 11
CH O O CH CH - o - P - o - P - o -
1 3 11 11 'Z /
..
2 1 1
•
'"
CH =C-CH -CH - o - P - o - P - o - C=C 0- O-
2 2 2 1 1
0- 0-
/
CH 3 H
Isopentenil pirofosfato Dimetilalil pirofosfato
El geranil pirofosfato se produce durante una reacción de condensación entre el

isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato (Fig. 12-24). El pirofosfato tam-
bién es un producto de esta reacción y de dos reacciones sigu ientes. (Recuerde que
las reacciones en las que se libera pirofosfato son irreversibles debido a la posterior
hidrólisis del pirofosfato.) La geranil transferasa cataliza la reacción de condensa-
ción entre el geranil pirofosfato y el isopentenil pirofosfato que da lugar al farnesil
pirofosfato. El escualeno se sintetiza cuando la farnesil transferasa (una enzima mi-
crosómica) cataJiza la condensación de dos molécu las de farnesil pirofosfato. (A la
farnesil transferasa se la denomina también escualeno sintasa.) Esta reacción requie-
re NADPH como donador de electrones.
La última fase de la ruta de biosíntesis de colesterol (Fig. 12-25) comienza con la
unión del escualeno a una proteína transportadora citoplásmica específica que se
denomina proteína transportadora de esteroles. La conversión del escualeno en
lanosterol tiene lugar con el intermediario unido a esta proteína. Las actividades
enzimáticas que se requieren para la formación del epóxido dependiente de oxígeno
(escualeno monooxigenasa) y la posterior ciclación (2,3-oxidoescualeno lanosterol
cicJasa) que dan lugar a la síntesis de lanosterol se encuentran en los microsomas. La
escualeno monooxigenasa requiere para su actividad NADPH y FAD. Tras su sínte-
sis, el lanosterol se une a una segunda proteína transportadora, a la que permanece
unido durante las reacciones restantes. Todas las actividades enzimáticas que cataJi-
zan las 20 reacciones restantes necesarias para convertir el lanosterol en colesterol
están embebidas en las membranas microsómicas. En un conjunto de transformacio-
nes que utilizan el NADPH y el oxígeno, ellanosterol se convierte en 7-deshidroco-
lesterol. Este producto posterionnente se reduce por el NADPH para formar coles-
terol.
Recuerde que el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas y de
las sales biliares. A continuación se bosquejan brevemente estas síntesis. El metabo-
lismo de los esteroides es muy complejo y todavía comprendido de forma incomple-
ta. Diversas células y orgánulos figuran de forma destacada en la producción y pro-
o O CH O O
11 11 1 3 11 11
HP" /cH 2-o-PI-0-PI-0- H C=C-CH -CH - O - P - O - P - O -
2 2 2 1 1
c=c 0- 0-
/" 0- 0-
H3C H
Dimetilalil pirofosfato Isopentenil pirofosfato
Dimetilalil
Iransferasa pp
Farnesil pirofosfato
./ Farnesil pirofosfato
2 PP
Escualeno
F I I3URA 12- 24
Síntesis de escualeno a partir de dimetilalil pirofosfato e isopentenil pirofosfato.
El precursor inmediato del escualeno es el farnesil pirofosfato que contiene tres grupos isoprenoides C j .
Escualeno
+ H
Escualeno
monooxigenasa
Escualeno-2,3-epóxido
2,3-0xldoescualeno
lanosterol clclasa
1
21 22
25 Lanosterol
26
HO
7-Deshidrocolesterol
+ H
HO
Colesterol
HO
FIGURA 12- 25
Síntesis de colesterol a partir de escualeno.
Ésta es la ruta principal en los mamíferos. En otra ruta menor, el escualeno se convierte
en desmosterol, que posteriormente se reduce para formar colesterol. No se conocen
totalmente los detalles de estas reacciones y de muchas reacciones de la ruta principal.
(El desmosterol se diferencia del colesterol en que tiene un doble enlace C=C entre C-24 y
C-25.)
cesado de estas potentes sustancias. La reacción inicial de la síntesis de hormonas

esteroideas, la conversión del colesterol en pregnenolona (Fig. 12-26), está cataliza-
da por la desmolasa, una enzima mitocondrial. La desmolasa es un complejo enzi-
mático formado por dos hidrolasas, una de las cuales es una enzima citocromo P4S0'
El citocromo P4SO participa en reacciones del metabolismo de los esteroides y de los
xenobióticos (véase el Recuadro de Interés Especial 10.1). Tras su síntesis, la preg-
nenolona se transporta al RE, donde se convierte en progesterona. La pregnenolona
y la progesterona son precursores de las demás hormonas esteroideas (Fig. 12-27).
Además de su función precursora, la progesterona actúa como una hormona. Su
papel hormonal principal es la regulación de diversos cambios fisiológicos del útero.
Colesterol
o
11
HO Desmolasa
(Mitocondrias)
~C-H
Isocaproaldehído
Pregnenolona
HO (Retículo
endoplásmico)
Progesterona
o
F"II3URA 12-26
Síntesis de progesterona.
La pregnenolona se sintetiza en las mitocondrias y se transporta al RE, donde se convierte
en progesterona. Este último proceso oxida el grupo hidroxilo e isomeriza un doble
eo.lace C=C.
Durante el ciclo menstrual, la progesterona se produce en células especializadas del

ovario. Durante el embarazo, la progesterona, que produce la placenta en grandes
cantidades, impide las cOntracciones de la musculatura lisa.
Las cantidades y los tipos de esteroides que se sintetizan en Un tejido específico
están cuidadosamente regulados. Las células de cada tejido se programan durante el
desarrollo embrionario y fetal para responder a las señales químicas induciendo la
síntesis de un conjunto singular de enzimas específicas. Las señales químicas más
impoI1antes que actualmente se piensa influyen sobre el metabolismo de los esteroi-
des SOn las hormonas peptídicas que segrega la hipófisis (una estructura que produce
hormonas y que se encuentra en el cerebro) y diversas prostaglandinas. (Véase en el
Capítulo 16la consideración de las hormonas y la acción hormonal.) Por ejemplo, la
homlOna adenocorticotrópica (ACTH) es una hormona peptídica que segrega la
hipófisis y que estimula la síntesis de esteroides suprarrenales. Una de las COnse-
cuencias de la unión de la ACTH a los receptores de las células suprarrenales es un
aumento de la síntesis de 17-cx-hidroxilasa y ll-fJ-hidroxilasa. Por el contrario, se ha
observado que la prostaglandina F2a inhibe la inducción de la síntesis de progestero-
na en los ovarios. La hormona luteinizante (LH), una proteína que produce la hipófi-
sis, estimula este último proceso. (No está claro aún cuál es el efecto funcional de la
prostaglandina F 2" sobre la síntesis de progesterona.)
15
o Progesterona
17--l-Hidroxilasa
21-H idroxiprogesterona 17-a-Hidroxiprogesterona
o
l1-/I-H;d"'iI'''' ¡1 l 1-fl-Hidroxilasa
'- 1/~ 20-Liasa
~ ÓnadaS)
¡
4-Androstenediona
18-HId"'IIo,,,
18-HldroxieSleroide
deshidrogenasa +I j 2·I-Hidroxilasa
(Glándulas suprarrenales)
1 O
17 -P-Hidroxiesteroide
CH OH Aldosterona Cortisol
o 2
deshidrogenasa
11 O OH
H-C
HO CH 3
HO
O Testosterona
O
17-jJ-Estradiol
HO
F"IGURA 1 2 - 27
Síntesis de esteroides seleccionados.
La enzima 17-a- hidroxilasa se encuentra en lodas las células que producen eSleroides. La mayoría del resto de enzimas son específicas de
cada tejido.
Los procesos enzimáticos por los que el colesterol se convierte en esteroides con
actividad biológica , así como los medios por Jos que se inactivan los esteroides y se
preparan para su eliminación , constituyen un mecanismo complejo que se denomina
biotransformación (Recuadro de Interés Es pecial 10.1). Durante la biotransforma-
ció n se utilizan también las mi smas enzimas (o, en algunos casos, sirnlJares) para
12.3. Metabolismo de los isoprenoides 41 1
solubilizar los xenobióticos hidrófobos de forma que puedan excretarse con más
facilidad.
Durante un experimento se sintetiza colesterol utilizando como sustrato PREGUNTA 12.1 1
o
II
CH 3 14 C-OH
¿Qué átomos del colesterol que se recuperan estarán marcados?
El cortisol (que también se denomina hidrocortisona) es un potente glucocorticoi- PRE GUNTA 1 2. 1 2

de. (Los glucocorticoides son hormonas que estimulan el metabolismo de los hi-
dratos de carbono, las proteínas y las grasas. Por ejemplo, los glucocorticoides
estimulan la gluconeogénesis, la lipólisis, y aumentan la captación de aminoácidos
por el hígado.) El cortisol posee también una pequeña actividad mineralcorticoide.
(Los mineralcorticoides regulan el metabolismo del Na+ y del K+. Por ejemplo, la
aldosterona, el mineralcorticoide más importante del ser humano, induce la reab-
sorción de Na+ de la orina. También estimula la secreción de K+ y H+ a la orina.)
Para que los esteroides tengan acti vidad glucocorticoide o mineralcorticoide deben
poseer un grupo hidroxi en C-lI.
En la enfermedad de Addison, la secreción inadecuada de glucocorticoides y
mineralcorticoides da lugar a hipoglucemia, un desequilibrio de las concentracio-
nes corporales de Na+ y K+, Y una tensión sanguínea baja. En el pasado, las perso-
nas que padecían la enfermedad de Addison sin diagnosticar encontraban que el
consumo de cantidades importantes de regaliz proprocionaba algún alivio a sus
síntomas. (El regaliz, que es un extracto de la planta Glycyrrhiza glabra, se utiliza
como saborizante en caramelos y algunos medicamentos.) En estos pacientes, el
consumo de regaliz producía retención de sodio, hipopotasemia (baja concentra-
ción sanguínea de K+) y un aumento de la tensión sanguínea. Este efecto era más
pronunciado cuando se administraba cortisol.
Recientemente, se ha descubierto que el ingrediente acti vo del regaliz, que es el
ácido glicirrícico, inhibe la Il-¡J-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la enzima que
convierte reversiblemente el cortisol en cortisona, su metabolito inactivo. Observe
la estructura del cortisol (Fig. 12-27) Y deduzca la estructura de la cortisona. Dado
que el cortisol se considera un glucocorticoide, ¿por qué el consumo de ácido
glicirrícico parecer afectar al metabolismo mineral? A menudo se utiliza la cortiso-
na para tratar la enfermedad de Addison aunque fisiológicamente es inacti va. Su-
giera una razón que justifique su uso.
DEGRADACiÓN DEL COLESTEROL A diferencia de otras muchas cla-

ses de biomoléculas, el colesterol y otros esteroides no pueden degradarse a molécu-
las más pequeñas, sino que se convierten en derivados cuya mayor solubilidad per-
C O NCEPTOS CLAVE 12 . 6
mite su eliminación. El mecanismo más importante para degradar y eliminar el
colesterol es la síntesis de ácidos biliares. Ésta, que tiene lugar en el hígado, se El colesterol se sintetiza a partir de acetil-
esquematiza en la Figura 12-28. La conversión de colesterol en 7-ct-hidrocolesterol, CoA mediante una ruta con muchos pasos
que tiene lugar principalmente en el hígado.
que cataliza la colesterol-7-hidroxilasa (una enzima microsómica), es la reacción
Se utilizan pequeñas cantidades de colesterol
Iimüante de la velocidad de la síntesis de ácidos biliares. En reacciones posteriores,
para sintetizar hormonas esteroideas con
el doble enlace de C-S se reagrupa y reduce y se introduce otro grupo hidroxilo. Los gran actividad biológica. El colesterol se
productos de este proceso, el ácido cólico y el ácido desoxicólico, se convierten en degrada principalmente mediante su conver-
sales biliares por enzimas microsómicas que catalizan reacciones de conjugación. sión en sales biJiares, las cuales facilitan
(En las reacciones de conjugación se incrementa la solubilidad de una molécula la emulsión y absorción de la grasa del
convirtiéndola en un derivado que contiene un grupo hidrosoluble. Las amidas y los alimento.
7 ~Hldroxllasa
HO HO
HO
Colesterol 7-a-Hidroxicolesterol
COO-
Muchos pasos
•
H
(al Ácido cólico HO
ATP +
AMP +
o o
11 11
C-S-CoA C-N-CH -COO-
1 2
H
H
(bl Colil-CoA Glicocolato
FIGURA 12- 28
Síntesis del ácido biliar ácido cólico (a) y de la sal biliar glicocolato (b).
Debido a su mayor solubilidad, los ácidos biliares actúan principalmente como detergentes durante la digestión de las grasas del alimento.
ésteres son ejemplos comunes de estos derivados conjugados.) La mayoría de los

ácidos biliares se conjugan con glicina o taurina (Fig. 12-29).
Las sales biliares son componentes importantes de la bilis, un líquido amarillo
verdoso que se produce en los hepatocitos y que ayuda a digerir los lípidos. Además
de las sales biliares, la bilis contiene colesterol, fosfolípidos y pigmentos biliares (bi-
lirrubina y biliverdina). Los pigmentos biliares son productos de la degradación del
hemo. Tras segregarse a los conductos biliares y almacenarse en la vesícula biliar, la
bilis se utiliza en el intestino delgado para incrementar la absorción de la grasa del
alimento. La bilis actúa como agente emulsionante, es decir, estimula la fragmenta-
ción de las grandes gotas de grasa en gotas más pequeñas. Las sales biliares también
participan en la formación de las denominadas micelas biliares, que ayudan a absorber
la grasa y las vitaminas liposolubles (A, D, E Y K). La mayoría de las sales biliares se
o
+ 11
H3 N-CH 2 - C - 0 - H3 W - CH 2 -CH 2 - 80;-
Glicina Taurina
FIGURA 12-29
Estructura de la glicina y la taurina.
La mayoría de los ácidos biliares se conjugan en el hígado con glicina o taurina.
reabsorben en el íleo distal (cerca del final del intestino delgado). Penetran en la
sangre y se transportan de regreso al hígado, donde se vuelven a segregar a los con-
ductos bi liares con otros componentes de la bilis. El significado biológico de las reac-
ciones de conjugación de los ácidos biliares parece ser que el proceso de conjugación
impide la absorción prematura de los ácidos biliares en el tracto biliar (el sistema de
conductos y la vesícula) y el intestino delgado. La reabsorción de las sales biliares en el
íleo distal del intestino delgado (necesaria para el reciclado eficaz) aparentemente está
desencadenada por la señal de la glicina o la taurina. (Se ha calculado que las molécu-
las de sales biliares se reciclan unas 18 veces antes de que finalmente se eliminen.)
La formación de cálculos (cristales que normalmente están formados por colesterol PREGUNTA 12.13
y sales inorgánicas) dentro de la vesícula biliar o de los conductos biliares afecta a
millones de personas. Los factores que predisponen a esta enfermedad extremada-
mente dolorosa son la obesidad y la infección de la vesícula biliar (colecistitis).
Dado que el colesterol es virtualmente insoluble en agua, se solubiliza en la bilis
mediante su incorporación en rrucelas formadas por sales biliares y fosfolípidos.
Los cálculos tienden a formarse cuando se segrega el colesterol a la bilis en canti-
dades excesivas. Sugiera una razón por la que las personas obesas son propensas a
padecer de formación de cálculos. (Pista: La actividad HMG-CoA reductasa es
más elevada en las personas obesas.)
Metabolismo de los esteroles en los vegetales

Se conoce relativamente poco sobre los esteroles de los vegetales. (La mayor parte
de los esfuerzos investigadores en el metabolismo de esteroides se han empleado en
la investigación de las enfermedades humanas relacionadas con los esteroides). Sin
embargo, parece que la fase inicial de la síntesis de los esteroles de los vegetales es
muy parecida a la de la síntesis del colesterol, con la excepción siguiente. En los
vegetales y las algas la ciclación del escualeno-2,3-epóxido conduce a la síntesis de
cicloartenol (Fig. 12-30) en lugar de lanosterol. La mayoría de las reacciones si-
guientes en la nlta de los esteroles vegetales son reacciones de metilación con parti-
cipación del SAM. En las células vegetales parecen existir dos rutas independientes
de biosíntesis de isoprenoides: la ruta RE/citoplasma, y una ruta independiente en
los c1oroplastos. No están aún claras las funciones de estas rutas en el metabolismo
de los isoprenoides en los vegetales.
HO
Cicloartenol
FIGURA 12- 30
Estructura del cicloartenol.
El cicJoartenol es UD intermediario que se forma durante la síntesis de los esteroles vegetales.

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SUMARIO

ÁCIDOS GRASOS Y TRIACILGlICEROlES

OXIDACiÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS:

METABOLISMO DE LOS EICOSANOIDES

BIOGÉNESIS DE lJ\S MEMBRANAS

La acetil-CoA, la molécula rica en energía que está constituida por coenzima A y

1 2 .1. Á CIDOS B RAS OS y TRIACILGLICER O LES

Digestión y absorción de los triacilglice-

trario, cuando la glucosa sanguínea es baja (la concentración de insulina desciende y

(Obsérvese que la reacción se completa debido a la hidrólisis del pirofosfato por la

que se produce la acilación directa de la dihidroxiacetona fosfato. En esta última

Degradación de los ácidos grasos

La fi-oxidación se produce principalmente dentro de las mitocondrias. (También se CH O

Acll ·CoA deshidrogenasa

EMI I-CoA hldratasa

Esta reacción la cataliza la carnitina aciltransferasa I.

En la Figura 12-6 se presenta un resumen de las reacciones de la fi-oxidación de

El FADH2 producido en esta reacción cede a continuación 2 electrones a la cadena

El carbono 13 se encuentra ahora hidroxilado. En la reacción siguiente se oxida este

NAO" NAOH + H"

Los electrones que se transfieren al NAD+, posteriormente se ceden al Complejo 1 de

¡J-Cetoacil-CoA Acil-CoA Acetil-CoA

Las moléculas de acetil-CoA producidas por la oxidación de los ácidos grasos se

PREGUNTA 12.3 Identifique cada una de las biomoléculas siguientes:

Oxidación total de un ácido graso

7 FADH2 X 1.5 ATPIFADH2 = 10.5 ATP

7 NADH x 2.5 ATPINADH = 17.5 ATP

,a- OXIDACiÓN EN LOS PEROXI BOMAB La ,a-oxidación de los ácidos

buya a la generación de energía en un grado sustancial.) En algunas semillas que

CUERPO S CETÓNICOS La mayor proporción de la acetil-CoA que se pro-

FIGURA 1 2A p-üxidación de la oleoil-CoA.

FI GURA 1 2 e Conversión de la propionil-

Fle u RA 1 2 e a-Oxidadón del áddo titánico.

..,11t Ace!oacetl l-CoA tlolasa

Diversos tejidos, especialmente el músculo cardíaco y el músculo esquelético,

Biosíntesis de los ácidos grasos

Palmitato + 14 + 7 ADP + 7 PI + 8 + 6 H:¿

1'"1 GURA 1 2 O Síntesis de prostaglandinas y trom\)oxanos seleccionados.

xidasu.) La PGH 1 es precursora de varios eicosanoi- CH-C-NH-CH COO-

grupos hidroperóxido al ácido araquidónico. (Las li- CH O

fosfolípidos) o puede entrar en las mitocondrias. Varias enzimas mitocondriales ca-

1. Localización. La síntesis de los ácidos grasos tiene lugar de forma predomi-

La síntesis de los ácidos grasos comienza con la carboxilación de la acetil-CoA

HCOi + ATP ~ ----- U-R ------

unión del glucagón o de la adrenalina también produce la despolimerización. Por el

Malonil·ACP Enzima Intermediario Acetoacetil-ACP

PREGUNTA 1 2 . 9 La artritis reul1Ultoide es una enfermedad autoinmunitaria en la que las articulacio-

PREGUNTA 1 2 .9 El consumo excesivo de fructosa se ha relacionado con un trastorno denominado

Tras revisar el metabolismo de la fructosa y la síntesis de los ácidos grasos y los

ELONGACiÓN Y DEBATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

11 11 11 En los animales, los ácidos grasos se sinte-

SiNTESIB DE ÁCIDOS GRABOS EN LOS VEGETALES Debido a que

Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en los mamíferos

'.~fifjf'~fj',:jl.-,. ,1"',',I'I.111'\I'¡11,'.,.¡ltt(((((('~'(I~~)).~ '_'"

Estimulada .~ . Inhibida por el glucagón,

plazo y a largo plazo. En la mayoría de la regulación a corto plazo (medida en

PREGUNTA 12.10 Identifique cada una de las biomoléculas siguientes:

¿ Cuál es la función de cada una de ellas?

1 2 . 2. METABOLISMO DE LOS LíPIDOS DE LA MEMBRANA