LA ISOMERIZACIÓN DE SAFROL: UNA REVISIÓN

POR RODIO

INTRODUCCIÓN

En la bibliografía se pueden encontrar muchas formas de isomerizar safrol (3,4-

metilendioxialilbenceno) en isosafrol (3,4-metilendioxipropenilbenceno). Las
isomerizaciones, que en todos los casos revisados son catalíticas, suelen tener altos
rendimientos, pero difieren mucho en facilidad y tiempos de reacción. La disponibilidad y
los costos de los catalizadores también difieren en un amplio rango.

La reacción, que es general para la conversión de casi todos los alilbencenos (como safrol,
apiol, dillapiol y elemicina) en su correspondiente isómero de propenilbenceno,
generalmente se lleva a cabo calentando el alilbenceno junto con un catalizador
inorgánico o una mezcla de catalizadores a reflujo, con o sin el uso de un solvente.  Una
vez finalizada la reacción, el catalizador se elimina por filtración, cualquier disolvente se
elimina al vacío y el residuo se destila para purificar el propenilbenceno del alilbenceno sin
reaccionar y el material polimerizado.
PROPIEDADES FÍSICAS

Compuesto Punto de fusion Punto de ebullición

safrol 11°C 232-234°C
253 °C (760 mm), 179,5 °C (100 mm),
trans -isosafrol 8,2°C
135,6 °C (20 mm), 85-86 °C (3,5 mm)
cis -isosafrol -21,5°C 77-79 °C (3,5 mm)

La isomerización siempre da una mezcla de isómeros cis y trans del propenilbenceno

(aproximadamente 30:70 usando isomerización catalizada por iones de hidróxido
estándar). El trans -propenilbenceno es termodinámicamente más estable que el cis -
propenilbenceno, por lo que con tiempos de reacción más largos, la proporción del trans -
isómero aumenta con respecto al cis. Como aumentar el tiempo de reacción más allá del
necesario para convertir el alilbenceno reducirá el rendimiento de los propenilbencenos
producto (debido a reacciones secundarias), por lo que normalmente no se intenta influir
en esta relación. Debido a que la reacción produce una mezcla de isómeros en lugar de un
solo compuesto, el punto de ebullición del propenilbenceno nunca es agudo. En el caso del
isosafrol, el isómero trans hierve aproximadamente 10°C más que el cis , por lo que los
isómeros de isosafrol generalmente se recolectan como una mezcla en un rango de
temperatura, en lugar de tratar de recolectar cada fracción por separado. A pesar de
cierta declaración errónea en Total Synthesis II Para todos los propósitos prácticos, cis -
y trans-isosafrol reacciona de la misma manera, por lo que no tiene sentido separar los
isómeros.

ISOMERIZACIÓN CATALIZADA POR HIDRÓXIDO DE POTASIO

REFLUJO DE VACÍO

Es preferible usar solo KOH como catalizador y hacer el reflujo al vacío sin disolvente 1 por
varias razones. En primer lugar, el vacío ayuda a eliminar el agua (~15 %) presente en el
KOH, y la temperatura de reflujo más baja evita reacciones secundarias excesivas.
EXPERIMENTAL

Se añadió hidróxido de potasio (10-12 g, 1-2 mol %) a 800 g de safrol (de aceite
de sasafrás destilado fraccionadamente dos veces) situado en un matraz de fondo
redondo de 2000 ml (nunca llene un matraz más de la mitad), equipado con un
reflujo eficiente condensador, y con la parte superior del condensador conectada a
una fuente de vacío de aproximadamente 10-20 mbar de capacidad. Se inició la
agitación magnética en el matraz y la suspensión se llevó a reflujo al vacío, que
normalmente se alcanzaba a aproximadamente 120°C. Se continuó el reflujo
durante la noche, se desconectó la fuente de vacío y se reemplazó el condensador
de reflujo por una instalación de destilación fraccionada con una columna vigreux y
se destiló el isosafrol, de nuevo con buena agitación magnética. Las mediciones del
índice de refracción muestran que la reacción se completó en su mayor parte
después de aproximadamente 3 horas, pero la reacción todavía se sometió
típicamente a reflujo durante la noche. Medios de vacío más fuertestiempos de
reacción más largos , debido a la temperatura de reflujo más baja. Reacciones
más grandes que 1000 ml de safrol que tienen la tendencia a golpear
violentamente, aparentemente la agitación magnética ya no es suficiente. Para
nuestras abejas de orientación industrial: el uso de un capilar para introducir una
corriente de burbujas de aire, comparable a la buena destilación al vacío a la
antigua, debería funcionar para eludir la limitación del tamaño del lote.

El residuo de KOH en el matraz de destilación se puede reutilizar para isomerizar otro lote
de safrol. El vacío limita la temperatura de reflujo (=reacción) y también ayuda a eliminar
el agua formada por la reacción de KOH con el safrol. Cuanto mayor sea la temperatura,
más rápido terminará esta reacción. Como regla general, la mitad del vacío significa bajar
el punto de ebullición unos 10°C. Una sustancia que hierve a 200 °C a 1000 mbar
(atmosférica) hervirá a 190 °C a 500 mbar, 180 °C a 250 mbar, 170 °C a 120 mbar, 160
°C a 60 mbar, 150 °C a 30 mbar, etc. Esto no es exacto, pero se puede usar para estimar
aproximadamente los puntos de ebullición esperados. La agitación magnética es
absolutamente necesaria. No haga esto con más de 1 litro de safrol, se experimentaron
fuertes golpes con cantidades mayores. ¡Usa safrol destilado! Cuando hay demasiada
agua presente, la reacción falla. Destilar el iso con columna, preferentemente recogiendo
el 80% medio. Reciclar el primer y último 10%.

Regular un vacío y mantenerlo constante es bastante difícil. Es mejor usar una bomba de
diafragma a vacío total. El uso de una bomba de aceite de paletas rotativas aquí no
funciona, porque genera demasiado vacío.

ISOMERIZACIÓN CON KOH/CAO 9

Si se agrega óxido de calcio a una mezcla de hidróxido de potasio y safrol, la reacción se

vuelve menos sensible al agua ya que el CaO reacciona con el agua presente para formar
Ca(OH) 2 . La reacción también es muy rápida. La desventaja es que el CaO forma una
suciedad insoluble negra en el matraz de reacción y debe eliminarse mediante filtración al
vacío con un filtro antes de que el isosafrol pueda eliminarse por destilación.
EXPERIMENTAL

Se colocaron 100 gramos de safrol en un matraz RB de 250 ml equipado con un

condensador de reflujo Allihn enfriado con agua y se calentó con buena
agitación. Cuando la solución empezó a hervir, se añadió 1 gramo de gránulos de
KOH a través del condensador, y el safrol tomó inmediatamente un color marrón. A
 continuación, también se añadieron 15 gramos de CaO a través del condensador, y
la solución se dejó a reflujo durante 15 minutos, y se apagó el calor, y la solución
se vertió en un vaso de precipitados y se dejó enfriar. La suspensión de color
marrón oscuro se filtró al vacío a través de una capa de celite y la torta del filtro se
lavó con 2 x 50 ml de CH 2 Cl 2 . El CH2Cl2 _ _se eliminó mediante destilación a
presión atmosférica, y el safrol sin reaccionar también se eliminó por destilación a
240°C (temperatura del baño), y ascendió a aproximadamente 1 ml. El residuo se
destiló al vacío del aspirador (~25 mmHg), y el isosafrol se volvió a 120-130°C
como un aceite blanco como el agua, con un peso de 70 gramos (70%).

ISOMERIZACIÓN CATALIZADA POR BASES UTILIZANDO CALENTAMIENTO

POR MICROONDAS 4

Solvente KOH Tiempo de reacción Producir Tiempo de reacción Producir

(reflujo estándar) (MW reflujo)
EtOH 2 millones 25 horas 88% 240 minutos 90%
EtOH 4M 5 horas 98% 30 minutos 99%
EtOH (+ KCl 2M) 4M 4 horas 99% 20 minutos 99%
2-BuOH 2 millones 4 horas 95% 60 minutos 96%
1-BuOH 2 millones 1 hora 98% 20 minutos 99%
1-BuOH 4M 15 minutos 99% 3 minutos 99%

Las reacciones de isomerización de safrol y eugenol se llevaron a cabo bajo irradiación de

microondas a presión atmosférica y medio homogéneo con diversos alcoholes utilizados
como disolventes y diferentes concentraciones de bases. La mejora de la velocidad de
reacción mostrada fue hasta 13 veces más rápida que la del reflujo convencional.

Para estudiar el efecto de la radiación de microondas sobre las reacciones de

isomerización del safrol a presión atmosférica y medio homogéneo, se llevaron a cabo
experimentos con diversos alcoholes utilizados como disolventes y diferentes
concentraciones de bases en un horno de microondas adaptado y en reflujo convencional.
EXPERIMENTAL

La solución alcalina alcohólica se prepara mediante la agitación prolongada de 8,8 g

(o 4,4 g para 2 M) de gránulos de KOH en 30 ml de EtOH. El KOH y los alcoholes
eran de grado de pureza analítica. Las soluciones alcalinas se colocan en un matraz
RB provisto de condensador de reflujo, luego se agregan 4,0 g de safrol y la
solución se calienta.

El horno de microondas utilizado para este estudio fue un Continental 2001 de 500W. El
sistema de reflujo fue pirex y se adaptó a través de un orificio en la pared superior del
horno, con un diámetro menor a la mitad de la longitud de onda para evitar el escape de
la radiación de microondas.

HIDRÓXIDO DE POTASIO Y DIETANOLAMINA EN 2-ETOXIETANOL 10

La adición de dietanolamina a la mezcla de isomerización y la realización de la reacción en

2-etoxietanol (éter monoetílico de etilenglicol) reduce drásticamente el tiempo necesario
para la isomerización, así como la temperatura necesaria, lo que reduce las reacciones
secundarias que se producen a temperaturas más altas.
EXPERIMENTAL
 Se añaden 1000 g de safrol a 10 g de hidróxido de potasio y 50 g de dietanolamina
en 360 g de éter monoetílico de etilenglicol. La temperatura se eleva a 160-180°C
y se mantiene allí durante unos minutos mientras tiene lugar la
isomerización. Después de la reacción, la mezcla de reacción se vierte en 1000 ml
de agua y se neutraliza con ácido sulfúrico al 25%. La capa orgánica se separa y la
capa acuosa se extrae con tolueno y el extracto se añade a la capa
orgánica. Después de eliminar por destilación el tolueno y el agua, el isosafrol se
destiló con un rendimiento del 95%.

HIDRÓXIDO DE POTASIO EN N -BUTANOL 13

A 91 mL (100 g, 620 mmol) de safrol se añadieron 500 mL de una solución 3M de

hidróxido de potasio en n-butanol  *  y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3
h.  Después de enfriar, la mezcla se vertió en una solución de 30 mL de ácido clorhídrico
concentrado y 200 mL de agua helada.  Después de la neutralización, la capa orgánica se
lavó con agua y se  secó con Na2SO4  anhidro  .  Después de eliminar el exceso de n-butanol, el
residuo obtenido se destiló a presión reducida dando 95 g (95%) de isosafrol puro como
un aceite incoloro, con espectros de acuerdo con la literatura.

* Preparado disolviendo 84 g de KOH en 350 ml de n-butanol con agitación y

calentamiento ligero, y luego diluyendo hasta 500 ml con más n - butanol.

ISOMERIZACIÓN CATALIZADA POR TRANSFERENCIA DE

FASE

Este es un método de isomerización de alilbencenos a propenilbencenos en condiciones

acuosas a solo 70°C. 5

El alilbenceno se isomerizó a trans y cis -propenilbenceno. La reacción se llevó a cabo en

condiciones variables de velocidad de agitación mecánica, estructura de PTC,
concentración inicial de catalizador, temperatura, contraión del catalizador y
concentración acuosa de NaOH. Las condiciones de reacción estándar consistieron en
alilbenceno 1,42 M en tolueno, 5 mol% de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), 40-50 %
de NaOH acuoso, 75 °C y una velocidad de agitación de 850 rpm [se necesita al menos
550 rpm] . Se pueden usar otros catalizadores de transferencia de fase. Pero el etil-tri-
octil-amonio sufre una descomposición extensa en 1,5 h debido a que el grupo etilo
disponible es conveniente para la eliminación de Hoffman.[Lo mismo ocurre con los
cuaternarios que contienen grupos metilo] . Los cuaternarios por debajo de una
organofilia mínima (p. ej., tetrapropilamonio) son ineficaces. La descomposición del
catalizador puede detener efectivamente la reacción a una conversión del 70-98 %,
dependiendo de las condiciones de reacción.

Variante PTC sin solvente 7

En esta referencia hay un procedimiento para la isomerización de safrol en condiciones sin

disolventes. La escala es baja, pero la ampliación con algunas modificaciones no debería
ser un problema.
EXPERIMENTAL

A 10 mmol de safrol (1,62 g) se añaden 12 mmol de KOH triturado sólido (480 mg)
y Aliquat 336 al 5% en moles (168 mg) (PTC común). Después de agitar
vigorosamente, la mezcla se calienta a 80°C y se mantiene así durante 5
minutos. Después de enfriar, se añaden 50 ml de CH2Cl2 y la mezcla de recetas se
 filtra sobre 5 g de florisil. Se elimina CH2Cl2 al vacío y se obtiene isosafrol con un
rendimiento del 96% después de la destilación .

ISOMERIZACIÓN CATALIZADA POR METALES DE

TRANSICIÓN

Sal Metálica Cantidad Tiempo de prescripción Producir

RuCl 3 200 miligramos 3 horas 98%
rubro 3 10,7 miligramos 3 horas 98%
OsCl 3 38 miligramos 10 minutos 90%

De acuerdo con esta patente 6 , la isomerización de safrol se puede efectuar con varias
sales de elementos de transición. Una suspensión de la cantidad especificada de sal de
metal de transición en 50 g de safrol se calienta a 130 °C durante algún tiempo y luego la
mezcla se destila para dar isosafrol con un mínimo (<5 %) de safrol como precursor. A
continuación se muestran las cantidades utilizadas, tiempo de calentamiento y
rendimientos con sales seleccionadas ensayadas por los autores de la patente.

Las sales de Ru(II) solubles en agua también se pueden utilizar para la isomerización de
alilbencenos, incluso a temperatura ambiente 15 .
EXPERIMENTAL

Hemihidrato de cloruro de rodio (III) 6

El hemihidrato de cloruro de rutenio (III) (1,68 g, 7,75 mmol) se molió hasta

obtener un polvo fino y se añadió a safrol (450 g, 2,75 mol) en un matraz RB de
1000 ml equipado con un condensador de reflujo y la solución, que pronto se volvió
de color negro verdoso, se agitó a 130°C durante 4 h. El aceite negro se destiló en
la bomba de agua para dar 45 g de safrol a 110-117 °C, y la mayor parte del aceite
se destiló a 118-121 °C, lo que produjo 360 g de isosafrol cristalino (90 % de
rendimiento basado en el safrol reaccionado) .

Trihidrato de cloruro de rodio (III) 14

A safrol (20 g) en etanol (5 ml) se añadió RhCl 3 ·3H 2 O (100 mg). La temperatura

se mantuvo a 20°C mediante enfriamiento y, después de 2 h, la mezcla se vertió
en agua y se extrajo con éter. El tratamiento habitual fue seguido por
destilación; el rendimiento de la fracción pe 130-132°C a 15 mmHg fue del
93%. La cantidad mínima de catalizador para 20 g de safrol es de 5 mg; la
transformación completa requiere 24 h en este caso. La cantidad del
isómero trans de safrol fue de alrededor del 80%.

HIERRO PENTACARBONILO 2,3

Se ha demostrado que el Fe(CO) 5 (pentacarbonilo de hierro) y el NaOH son un par de

catalizadores muy efectivos, con un rendimiento del 97 % de isosafrol con una pureza del
99 %. Una desventaja de este método es que el Fe(CO) 5 es un reactivo tóxico y costoso,
pero por otro lado, la reacción es muy rápida y el consumo molar del catalizador es bajo.
EXPERIMENTAL

Safrol (500 g), pentacarbonilo de hierro (2,5 g) e hidróxido de sodio (1,6 g) se

mezclaron en un matraz de un litro equipado con agitador, termómetro y
 condensador de reflujo. La mezcla de reacción bien agitada se calentó a 110°C,
temperatura a la cual comenzó una reacción vigorosa, provocando que la
temp. subir a 180°C en 6 min. Después de enfriar la mezcla, se añadieron 250 ml
de ácido acético 2N. La capa orgánica se separó de la fase acuosa y se lavó con
salmuera hasta neutralidad. Después de secar y evaporar el disolvente, la mezcla
se destiló de un matraz Claisen y dio 485 g (97 %) de isosafrol.

TETRACARBONILO DE HIERRO DISÓDICO 11

El reactivo Na 2 Fe(CO) 4 (preparado in situ en THF mediante la reducción de Fe(CO) 5 con

naftalenida sódica) reacciona con safrol en presencia de CuCl para provocar la
isomerización a trans -isosafrol con un rendimiento del 87 %. Las reacciones que
involucran BrCH 2 CH 2 Br en lugar de CuCl dan resultados similares.

CATALIZADORES DE ISOMERIZACIÓN MISCELÁNEOS

SODIO EN ALÚMINA 8

Los alilbencenos se pueden isomerizar a propenilbencenos ya sea en modo discontinuo o

continuo dejándolo reaccionar con un catalizador preparado fusionando alúmina activada,
hidróxido de sodio y sodio metálico. El catalizador también se puede reutilizar.
EXPERIMENTAL

Preparación del catalizador:

En un matraz de cuatro bocas de 100 ml, se cargó alúmina activada (50 g) y se
agitó a 380-400°C durante 2 h bajo nitrógeno. Se le añadió en porciones hidróxido
de sodio (8,7 g) a la misma temperatura y la mezcla resultante se agitó durante 20
minutos. Luego, se le añadió en porciones sodio metálico (2,0 g), por lo que la
mezcla se volvió negra pero gradualmente se volvió blanca. Después de agitar
durante 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar para dar un producto
catalizador. El producto no se encendió al exponerlo al aire, y no se observó
generación de hidrógeno al mezclarlo con agua.

Procedimiento general:
en un matraz de 25 ml, se cargó safrol (5,0 g) y la atmósfera se reemplazó por
nitrógeno. Se añadió el catalizador (1,0 g) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eliminar el catalizador por
filtración, el filtrado se destiló para dar isosafrol (4,9 g), pe 135°C a 20 mmHg.

Operación continua:
En un reactor de 10 mm de diámetro interior y 50 cm de longitud, se cargó el
catalizador (15 g) bajo una corriente de nitrógeno. Se introdujo continuamente
safrol desde la parte superior a una velocidad de 1,1 g/min, y el producto
reaccionado se extrajo por la parte inferior. No se observó depresión en la actividad
catalítica incluso después de la introducción de 200 g de safrol. Se confirmó que el
producto tenía una pureza del 100 % de isosafrol mediante cromatografía de
gases.

COCL 2 /PH 3 P/NABH 4 SISTEMA 12

El catalizador generado in situ utilizando CoCl 2 /Ph 3 P/NaBH 4 en una proporción de 1/3/1

en THF a -10 °C isomeriza el safrol en trans -isosafrol. Los esfuerzos para detener la
reacción en las etapas de cis -alqueno no tuvieron éxito.  Además, no se produce
isomerización a -40°C y por encima de 0°C el catalizador se descompone.  Cuando se
 usaron más de 20 mmol (3,25 g) de safrol, quedó sin reaccionar una cantidad
considerable de material de partida.
EXPERIMENTAL

El THF se destiló sobre benzofenona sódica inmediatamente antes de su uso. Se preparó

CoCl2 anhidro calentando CoCl2 · 6H2O a 110°C durante 24 hy se secó adicionalmente

al vacío durante 1 ha 100°C.

Se añadió NaBH 4 (378 mg, 10 mmol) bajo nitrógeno durante 15 min a una

suspensión agitada magnéticamente de CoCl 2 (1,3 g, 10 mmol) y Ph 3 P (7,86 g,
30 mmol) en THF (80 ml) a -10ºC. °C (temperatura del baño) y la mezcla se agitó
durante 30 min más. Se inyectó safrol (3,25 g, 20 mmol) y la mezcla se agitó a -
10°C durante 2 horas. Se añadió éter de petróleo (200 ml) a -10ºC seguido de HCl
2 N (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter de
petróleo (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con
solución saturada de cloruro de sodio (30 ml) y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y se añadió pentano (10 ml) al residuo
para precipitar el Ph 3 PBH3 y la mayor parte del Ph 3 P. El disolvente se evaporó del
filtrado y el residuo se destiló para dar trans -isosafrol con un rendimiento del 80 %
(2,6 g, 16 mmol).

También se puede preparar propenilbenceno utilizando este procedimiento

añadiendo alilbenceno (2,36 g, 20 mmol) en lugar de safrol a la mezcla de
reacción. Después de la destilación, el trans -propenilbenceno se recupera con un
rendimiento del 81 % (1,92 g, 16,2 mmol).

REFERENCIAS

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