SISTEMA INMUNE EN EL EMBARAZO

INTRODUCCION
A lo largo de su evolución, los seres vivos han desarrollado mecanismos que los
protegen contra parásitos o infecciones generadas por agentes externos. Cualquier
desequilibrio o alteración de los mecanismos que mantienen el equilibrio dinámico
entre el reconocimiento de lo propio y lo extraño podría traducirse en un estado
patológico
El sistema inmunológico de los mamíferos placentarios ha sido particularmente
desafiado a lo largo del curso de la evolución, no sólo por la exposición a una amplia
gama de patógenos, sino porque la evolución de la placenta permitió a las hembras
mantener a los fetos dentro del tracto reproductivo durante períodos prolongados.
Una de las características más intrigantes del desarrollo de embriones de mamíferos
es la reorganización de la tejido uterino materno, es decir, del endometrio por células
trofoblásticas, células derivadas del embrión, con el fin de para establecer una
asociación íntima con la madre, culminando con la formación de la placenta, lo que
permite nutrición intrauterina del feto, la eliminación de metabolitos de desecho y el
intercambio de gases respiratorios desde y hacia la circulación fetal hasta el
momento del nacimiento.
La asociación íntima entre la madre y el embrión en los mamíferos placentarios crea
el problema potencial de que dos individuos genéticamente distintos tengan que
coexistir mientras dure la enfermedad del embarazo. Esto significa que, durante el
embarazo, el sistema inmunológico de la madre tiene que tolerar la presencia de
antígenos paternos que pueden ser expresados por el feto. En este contexto, el
embarazo es un desafío inmunológico único y se ha comparado con el trasplante
de un tejido u órgano de un donante que es tolerado por la madre evitando así su
rechazo.
Las interacciones materno-fetal son bidireccionales ya que los tejidos necesitan
nutrición y un ambiente adecuado en condición homeostática mientras que la madre
influenciada por los factores de la placenta adapta su metabolismo y sistema
inmunológico. Muchos mecanismos diferentes que actúan a nivel local o a distancia
garantizan la tolerancia del injerto alogénico, como muchas veces es descrito el feto,
por las defensas inmunitarias maternas naturales y adaptativas. Frente a esta
tolerancia, existen mecanismos de rechazo por parte de la madre, por ejemplo, el
caso de un aborto espontáneo mediante la ruptura de uno o más mecanismos,
especialmente en situaciones de estrés que ponen en peligro a la madre. La
influencia que conduce a la tolerancia o al rechazo está bajo control de los factores
internos (maternos y fetales) y externos como los factores ambientales. El rechazo,
si se desencadena, se produce principalmente a través de la inflamación
inducida por el sistema inmunológico, los tejidos y la sangre degradación y
coagulación.
Originalmente, Medawar propuso tres explicaciones para responder a la pregunta
de cómo el feto no suele provocar una reacción inmunológica de su madre:
1) La separación anatómica del feto de la madre
2) La inmadurez antigénica del feto;
3) La indolencia o inercia inmunológica de la madre
El propio Medawar estaba convencido de que la separación anatómica del feto de
la madre, a través de una barrera que en ese momento se consideraba impermeable
a las células maternas, era, con diferencia, la más importante de estas posibles
explicaciones. Muy pronto, Billingham coloco atención a la creciente evidencia de la
transferencia bidireccional de elementos celulares entre madre y feto, lo que indica
que la placenta no puede considerarse una barrera absoluta. Es ahora que se
conoce que en especies con placentación hemocorial, como en humanos y
roedores, la madre y el feto no están separados por una capa intacta de células
epiteliales. Las células trofoblásticas están así expuestas a las células inmunitarias
maternas.
La segunda hipótesis propuesta por Medawar, que expresa que el feto carece de
inmunogenicidad, ha sido devaluado actualmente ya que se ha demostrado en
estudios realizados por Hoskin y otros autores donde se han descrito reacciones
inmunitarias contra las células fetales, mostrando la reacción inmune de feto contra
la madre. De forma reciente, estudios han demostrado que el tejido fetal expresa
moléculas de MHC que son necesarias para reconocimiento inmunológico y
activación. En conjunto, estos datos demostraron que el feto tenía propiedades
inmunogénicas.
En referencia a la tercera y última hipótesis de Medawar, hay amplia evidencia de
que el embarazo es reconocido por el sistema inmunológico. Se han detectado
anticuerpos contra antígenos fetales en los sueros de las mujeres embarazadas que
demuestra la contradicción de esta hipótesis. Hay evidencia que expone, en el caso
de las mujeres que desarrollan un embarazo normal liberan citoquinas de células T
(Th2) de tipo T helper, mientras que las mujeres que presentan abortos espontáneos
inducen la producción de citoquinas de células tipo 1 (Th1). Por lo tanto, el sistema
inmunológico materno no sólo reconoce el embarazo, sino que responde de una
manera que puede determinar el éxito o el fracaso del embarazo.
Esta paradoja inmunológica existe porque según las leyes del trasplante de tejidos,
aloantígenos fetales codificados por genes polimórficos heredados del padre deben
provocar respuestas inmunitarias maternas que conducen al rechazo fetal poco
después de la implantación del blastocisto en la pared uterina. Desde una
perspectiva genética, la madre y el bebé nunca son idénticos en poblaciones no
consanguíneas porque el feto hereda un conjunto diferente de polimórficos de cada
padre y múltiples antígenos de tejido difieren entre el feto y la madre. Aún más
extraordinario es el caso por ejemplos de las madres sustitutas, donde la
fetoplacentaria representa un mayor desafío de aloantígeno para la madre y puede
ser considerado un perfecto ejemplo de un alotrasplante exitoso (al menos
temporalmente).
MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLOGICA DURANTE EL EMBAZO
Muchas hipótesis se han enunciado para conseguir explicar la tolerancia fetal, las
cuales han sido desarrollados e investigados durante 50 años.
Los mecanismos de la tolerancia fetal son plurales y trabajan en diferentes periodos
de tiempo en el área embrionaria y el desarrollo fetal. Estos mecanismos de
tolerancia pueden actuar a distancia sobre el sistema inmunitario materno o
localmente a nivel de la placenta.
Los efectos sistémicos no se deben solamente a las hormonas inmunoactivas, sino
también antígenos fetales y circuitos celulares en los vasos sanguíneos maternos.
La progesterona, una hormona sintetizada en grandes cantidades por la placenta,
durante el embarazo es capaz de reducir la capacidad de desarrollar las respuestas
inmunes, otro es el caso de la hormona de crecimiento que reemplaza
progresivamente el crecimiento de la pituitaria durante el embarazo también podría
ayudar a modular el sistema inmunológico. La anergia, también llamada tolerancia
periférica, podría ser inducida por antígenos fetales. o células enteras que pasan a
la sangre materna la circulación y los órganos linfáticos periféricos.
Localmente a nivel de la placenta, son muchos los mecanismos que están
involucrados, trabajando solos o en interacción entre ellos.
PAPEL DE LAS HORMONAS DURANTE EL EMBARAZO Y LA RESPUESTA
INMUNE.
Desde la década de 1970, las pruebas que detallan la producción de diversas
hormonas y citoquinas por la placenta ha expandido nuestro conocimiento sobre los
mecanismos por los cuales el tejido uterino funciona, así como el papel putativo de
estas hormonas y citoquinas en el embarazo. La producción y modulación de
hormonas durante el embarazo es esencial y muchos procesos importantes, como
el transporte de espermatozoides y ovocitos, la implantación y el trabajo de parto,
son controlado por alteraciones en el ambiente hormonal.
Las hormonas placentarias esteroideas también han sido consideradas como
posibles mediadores de la inmunosupresión durante el embarazo debido a las
propiedades inmunosupresoras de los productos naturales y sintéticos
glucocorticoides.
Entre las hormonas presentes en el suero materno, la progesterona, conocida como
el sello distintivo del embarazo, parece desempeñar un papel importante en la
reducción de la respuesta materna al aloinjerto fetal. Se ha demostrado que la
progesterona es esencial en el mantenimiento en varias especies de mamíferos. En
los humanos, la progesterona se produce autónomamente por la placenta a niveles
altos (hasta 250 mg al día).
Poco después del parto, la concentración de progesterona en la sangre materna
disminuye precipitadamente.
Los primeros estudios demostraron que las altas concentraciones de progesterona
pueden prolongar la supervivencia de injertos xenogénicos y alogénicos, por
ejemplo, Hansen y otros estudiaron el efecto de la progesterona en los trasplantes
de piel colocado en el lumen uterino de las ovejas ovariectomizadas. Aloinjertos
colocados en el lumen uterino de ovejas tratadas con progesterona estuvieron
presentes 30 días después del injerto mientras se colocaban los aloinjertos en los
animales de control fueron completamente reabsorbidos. Otros estudios han
demostrado que la progesterona puede afectar a varias fases de la respuesta
inmunitaria in vivo.
La progesterona puede inducir sus cambios inmunológicos por una serie de
diferentes células y mecanismos moleculares. Se ha demostrado que estimula la
actividad de la matriz enzimática específica de las metaloproteinasas y moléculas
de adhesión, inhiben la producción de anticuerpos y suprimen las células T.
activación y citotoxicidad, modifican la actividad de las células asesinas naturales e
inducen la secreción de anticuerpos protectores asimétricos.
Los linfocitos transportados por la sangre materna durante el embarazo son
extremadamente sensibles a progesterona, lo cual sugiere la acción mediada por el
receptor de la progesterona sobre los linfocitos, mostrando que los linfocitos CD8+
que se produjeron periféricamente durante el embarazo fueron reactivos al receptor
de progesterona y que el nivel de linfocitos positivos a los receptores de
progesterona aumentó durante la gestación.
Los efectos biológicos de la progesterona durante el embarazo se manifiestan con
una proteína llamada factor de bloqueo inducido por progesterona (PIBF), el
cual es liberado por los linfocitos de mujeres embarazadas tras la unión de la
progesterona a sus receptores.
En las mujeres embarazadas, la concentración de PIBF aumenta gradualmente
hasta la semana 37 de la gestación, seguida de una lenta disminución hasta el
término del embarazo. Señales PIBF a través del JAK/STAT han demostrado que
la progesterona:
 Altera el equilibrio de citoquinas, lo que resulta en un efecto de producción
de citosinas tipo Th2 en ratones
 Inhiben la actividad de las células NK a través de la mediación de citoquinas
 Regulan los efectos antiaborto.
En sangre periférica de mujeres embarazadas sanas, el porcentaje de linfocitos
positivos de PIBF es significativamente mayor en todos los trimestres del embarazo
que en las mujeres en riesgo de embarazo prematuro.
Curiosamente, estudios recientes han sugerido que la progesterona podría tener un
papel en la generación de células de Treg tanto en ratones como en humanos. En
estos estudios, aun se debate realmente su efectividad y certeza. Aunque el papel
potencial de la progesterona en la estimulación de las células de la Treg es
emocionante, se requieren estudios adicionales.
La hormona coriónica humana (CRH) es una hormona peptídica de 41
aminoácidos que actúa como el principal neurotransmisor al orquestar la respuesta
al estrés a través de la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
Además de su función en el eje hipotalámico-hipófisis-adrenal, la expresión de la
CRH ha sido reconocida en varios sitios diferentes, incluyendo la placenta.( La
gonadotropina coriónica humana interactúa con el receptor LHCG y promueve el
mantenimiento del cuerpo lúteo durante el inicio del embarazo, causando que éste
secrete la hormona progesterona. La progesterona enriquece el útero con
un revestimiento grueso de vasos sanguíneos y capilares de modo que este pueda
sostener el crecimiento del feto.)
Aunque aún no se han dilucidado bien el papel que cumple esta hormona, parece
tener una amplia variedad de funciones, incluyendo la regulación del crecimiento y
la invasión de las células trofoblásticas, la remodelación de los tejidos a través de
la secreción de la matriz degradante de la proteasa matriz metaloproteinasa 9,
control del tono vascular de la placenta a través de la activación de la vía de óxido
nítrico, modulación directa de la función endocrina, especialmente generación y
biodisponibilidad de prostaglandinas, duración de la gestación y el inicio del trabajo
de parto, además se conoce también que la CRH tiene efectos inmunológicos.
(Debido a su carga altamente negativa, la hCG podría repeler las células del sistema
inmune de la madre, así protegiendo el feto durante el primer trimestre. También se
ha propuesto la hipótesis de que la hCG podría ser un enlace placentario para el
desarrollo de la inmunotolerancia maternal local. Por ejemplo, las células
endometriales tratadas con hCG inducen un incremento en la apoptosis de
las células T (una disolución de las células T). Estos resultados sugieren que la hCG
podría ser un enlace en el desarrollo de la tolerancia inmunológica peritrofoblastica,
y podría facilitar la invasión del trofoblasto, que es conocido por acelerar el
desarrollo del feto en el endometrio.)
Tradicionalmente se ha considerado que la CRH hipotalámica actúa indirectamente
como antiinflamatorio. Sin embargo, el CRH producido en la periferia se ha
demostrado que los sitios inflamatorios poseen potentes propiedades pro
inflamatorias que influyen tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la
adquirida. Tal es el caso de la HRC intrauterina y la HRC ovárica. Para CRH
intrauterina, varios estudios han demostrado que puede participar en el proceso
aséptico agudo.
Sin embargo, después de la implantación, el embrión suprime la respuesta
inflamatoria y previene el rechazo inmunológico. Se ha formulado la hipótesis de
que el papel antiinflamatorio de la CRH puede jugar un papel en este proceso a
través de interacciones con la citoquina proapoptótica, Fas/FasL, FasL es una
proteína de membrana tipo II de aproximadamente 280 aminoácidos que pertenece
al TNF súper familia. FasL tiene un alto nivel de conservación entre las especies y
es muy expresado en varias células inmunitarias, incluyendo linfocitos T y B
activados, células NK, monocitos y macrófagos. La función principal de la FasL es
inducir la apoptosis en las células que expresan su receptor, Fas. Debido a la
expresión de Fas en altos niveles en varias células inmunitarias, se ha planteado la
hipótesis de que las interacciones Fas/FasL podrían ser importante en la tolerancia
inmune.
MECANISMO DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA INNATA
Aunque la inmunidad innata y adaptativa no son enteramente independientes, y
ambas responden ante infección, es usual discriminar las respuestas inmunitarias
innatas (más rápida) y adaptativas (la más pausada). Como es bien sabido
(revisado recientemente), el sistema inmunitario innato es nuestra primera línea de
defensa, incluyendo barreras epiteliales y células inmunitarias especializadas;
llamadas: Granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), Células Mástil, Células
Dendríticas (CD), Macrófagos y células Natural Killer (NK).
En cuanto a la infección, el invasor es reconocido por las células inmunes innatas,
predominantemente macrófagos y neutrófilos, mediante receptores relacionados
para estructuras moleculares en la superficie del microbio, llevando hacia fagocitosis
y/o secreción de mediadores inflamatorios. Dichos receptores, evolutivamente
conservados, son conocidos como Receptores de Reconocimiento de Patrones
(PRRs); éstos reconocen y enlazan secuencias conservadas en los microbios
conocidas como Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs). El LPS y
Peptidoglicano bacteriano, y el ARN de doble cadena viral son únicos para
microbios y actúan como PAMPs canónicos, mientras que la familia principal de
PRRs está representada por los Receptores tipo Toll (TLRs). Esta es la iniciación
de la respuesta inmune innata.
Los eventos descendentes, como muchos otros, convergen en el sistema NF-kB
(factor nuclear kappa B) y/o interferón, lo que lleva a la liberación de una serie de
citocinas inflamatorias tales como IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, y especialmente IL-1β. Las
citocinas y las quimioquinas contribuyen a la inflamación aumentando la
permeabilidad de los vasos sanguíneos, regulando las respuestas inmunitarias y
reclutando otras células inmunitarias al sitio de la infección.
La fagocitosis se desencadena, además, por los microbios recubiertos con
moléculas que actúan como opsoninas, generadas originalmente por el sistema de
complemento. Las células infectadas con virus o bacterias intracelulares son
efectivamente asesinadas por las NK. Los eosinófilos y los mastocitos desempeñan
un papel importante en la defensa contra los helmintos, por su capacidad de
desgranular y liberar mediadores inflamatorios
El sistema inmunitario innato es particularmente importante en la etapa temprana
de la infección, ya que es un retraso de varios días para que el sistema inmunitario
adaptativo logre una función completa. Las respuestas inmunitarias son reguladas
luego de la exitosa eliminación de la infección.
El sistema inmunitario innato materno desempeña un papel importante en el
embarazo normal. Una visión persuasiva y ampliamente aceptada es que el
embarazo normal se caracteriza por ser una respuesta inflamatoria sistémica de
bajo grado y cambios metabólicos específicos. Ciertamente, se ha establecido
desde hace tiempo que el “embarazo normal produce cambios inflamatorios en los
leucocitos de la sangre periférica similares a los de la sepsis” y hay defensas
inmunitarias innatas en el útero durante el embarazo. Sin embargo, el embarazo
normal realmente fluye entre las fases Pro- (implantación y placentación; parto) y
anti-inflamatorias (crecimiento fetal)
Hay evidencia de que "las respuestas inmunes adaptativas se debilitan durante el
embarazo, potencialmente explicando el aclaramiento viral disminuido. Pero, la
evidencia también sugiere que hay una respuesta innata impulsada, lo cual puede
representar un mecanismo inmunológico compensatorio para la mujer embarazada
y el feto y que puede implicar disminución de la susceptibilidad a una infección
inicial"
La población de células inmunitarias a nivel placentario ha mostrado algunas
peculiaridades. De hecho, los productos y los marcadores de superficie de estas
células pueden diferir de las células inmunes generalmente encontradas de los
mismos tipos. Por ejemplo, los macrófagos deciduales son alternativamente
macrófagos activados que ejercen acciones antiinflamatorias. Estas células
producen pocos derivados reactivos de oxígeno, pero si antagonistas de IL10 e IL1-
R
Muchas otras células T, NK y NKT están presentes en las deciduas; la identificación
de sus roles requiere más investigación. Estas células también desempeñan un
papel en otros campos además de la tolerancia, por ejemplo, la producción de
interferón gamma por parte de las células NK uterinas contribuye a la implantación.
La producción de OX-2, una glicoproteína que empuja el equilibrio gdTh1/gdTh2
hacia gdTh2, también inhibe los macrófagos y disminuye la fgl2, una protrombinasa
capaz de desencadenar un aborto por trombosis placentaria y la activación del
complemento.
CÉLULAS NK
Las células NK constituyen entre el 5 y el 15% de los linfocitos circulantes y se
ubican preferentemente en el bazo, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el
hígado y la decidua uterina. En particular, las células NK uterinas (uNK) son los
leucocitos más abundantes del endometrio durante el período preimplantacional y
en la preñez temprana en mamíferos.
Las células NK se clasifican en cuanto a su expresión de los marcadores de
superficie CD16 y CD56. Así, en sangre periférica, la principal población de NK
expresa CD16+CD56dism. (10-15% de los linfocitos), mientras que existe un 0,5%
de NK CD16+CD56Brillante. Estas dos poblaciones tienen distintas funciones: las
NK CD16+CD56Brillante tienen aumentada su capacidad de producir citoquinas
mientras que, las NK CD16+CD56dism., se especializan en su función asesina de
linfocitos Tumorales y células infectadas por virus. La función “asesina” la ejercen
mediante ciertos receptores activantes específicos o receptores naturales de
citotoxicidad (natural cytotoxicity receptors = NCRs). Las uNK difieren de las NK de
sangre periférica (pNK) por presentar una alta expresión del marcador CD56 y una
nula expresión de CD16 (CD16-CD56Brillante). Son grandes linfocitos granulados,
y secretan citoquinas proangiogénicas que regulan el desarrollo placentario y el
establecimiento de embarazo. La disminución de uNK se ha asociado a abortos
recurrentes, en donde se ha observado además un aumento de células NK
CD16+CD56dism y una disminución de NK CD16-CD56Brillante en fase secretoria.
Las células NK humanas también se diferencian en poblaciones con distintos
patrones de secreción de citoquinas análogamente a lo observado en linfocitos Th.
Las células de NK inmaduras o NK2 producen IL-5 e IL-13. En presencia de IL-4,
las NK2 se diferencian en NK0 y producen citoquinas tipo 1 y tipo 2 (IL-13 e INFg).
Finalmente maduran a células NK1 que producen IFN-g y son totalmente
citotóxicas. Asimismo, se han descrito NK3 que producen TGFb y más
recientemente NKr1 que producen IL-10.
Datos recientes demuestran que el paradigma Th1/Th2/Th3/Tr1 se puede adaptar
también a las células NK como NK1/NK2/NK3/NKr1 para las células NK periféricas
y deciduales.
Se ha observado que en sangre periférica de mujeres no embarazadas, las
principales poblaciones de células NK eran NK1 productoras de IFN-g. En mujeres
con embarazo temprano aumentaban significativamente las células NKr1
productoras de IL-10, y estas células se hallaban significativamente disminuidas en
casos del aborto espontáneo.
En decidua se hallaron principalmente células NK3 productoras de TGF-b y muy
escasas NK1. Además, en abortos espontáneos las NK3 estaban disminuidas con
respecto a lo observado en embarazos normales. Por otra parte tanto en decidua
como en sangre periférica se observaron raramente células NK2 productoras de IL-
4-, IL-5 y IL-13.
Estos datos apoyan la hipótesis NK1/NK2/NK3/NKr1, así tanto las NKr1 en sangre
periférica como las NK3 en decidua pueden desempeñar funciones importantes en
el mantenimiento del embarazo por la regulación de la función inmune materna.
Finalmente, estudios recientes realizados por investigadores argentinos, han
revelado que la progesterona es capaz de inducir apoptosis e inhibir la producción
de INF-g en las NK que expresan receptores para dicha hormona. Estos datos
aportan una vía más de regulación de la respuesta inmune materna para evitar el
rechazo hacia el embrión.
Otros estudios recientes muestran que células del trofoblasto humano expresan
moléculas no polimórficas MHC-CIb como HLA-G y HLA-E; estas moléculas
interaccionan con sus ligandos específicos expresados por los uNK inhibiendo su
capacidad para inducir lisis celular. Además se ha reportado que las NK deciduales
liberan IL-8 y quimiocinas como IP-10 (Interferon gamma-induced protein 10) que
se unen a sus receptores específicos expresados por células del trofoblasto,
promoviendo su invasión hacia las arterias espirales, por lo cual la presencia de
uNKs parece ser decisiva como promotora de la invasión trofoblástica a la decidua
uterina, además de que las células NK deciduales producen factores angiogénicos
como el Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular o el Factor de Crecimiento de
Placenta (VEGF y PlGF respectivamente), los cuales inducen el desarrollo vascular
a través de la proliferación de células endoteliales; tal condición permite el
establecimiento de la circulación placentaria.
Se ha reportado que la presencia de células uNK en la decidua se debe a:
1) El “homing” a la mucosa uterina desde la sangre periférica; este mecanismo es
dependiente de la interacción específica de moléculas de adhesión al endotelio y;
2) La proliferación in situ de las células uNK; tal proliferación es dependiente de
citocinas.
Aunque hay un gran número de uNKs presente en la decidua, éstas no ejercen su
actividad citotóxica contra el feto, esto se explica por la actividad de mecanismos
bidireccionales inhibitorios; por ejemplo: las células uNK expresan receptores
inhibidores como KIR2D, KIR2DL4 y KIR tipo lectina (CD94/NKG2A), los cuales se
unen a moléculas MHC-CIa y Ib (HLA-C, HLA-E y HLA-G) en el trofoblasto,
ocasionando la inhibición en la actividad lítica. Además, las células del trofoblasto y
las uNK interaccionan a través de ciertos receptores en superficie, por ejemplo
NKp44 (CD336) o NKp30 (CD337), ambos expresados por las células del estroma
y las células del trofoblasto (NKp44 ligando); estas interacciones inhiben la actividad
lítica de células NK
En muchos de los abortos precoces, se puede observar un incremento de este tipo
de células, tanto en la sangre materna como en el endometrio, donde se produce la
implantación. Es por este motivo que en algunos casos de fallos de implantación y
abortos de repetición, el equipo médico valora previamente el grado de activación
de este tipo de células, midiendo los valores de las células NK CD69+ para analizar
la predisposición al rechazo. Aunque las pacientes con mayor riesgo de padecer
unos valores elevados de este tipo de células son las que presentan otros trastornos
del sistema inmunitario, mujeres sanas sin ningún antecedente en este sentido
también pueden desarrollar una alteración de las células NK que se ponga de
manifiesto tan solo con analíticas específicas tras una serie de abortos repetidos.
Puesto que se la ciencia avanza continuamente, hace más de diez años que se
intenta encontrar una solución milagrosa para este tipo de pacientes. Numerosos
estudios se han volcado en estudiar el papel de las células NK en sangre y
endometrio en cuanto a abortos precoces se refiere y hoy en día contamos con
numerosos fármacos. Corticoides, inmunoglobulina, además de moduladores del
sistema inmunitario a base de heparina son algunos de los más utilizados para
neutralizar o disminuir el número de células de este tipo, consiguiendo así, el
embarazo tan deseado.
APOPTOSIS Y MACRÓFAGOS
Otro mecanismo por el cual el trofoblasto puede escaparse al ataque de las células
inmunes maternas es mediante la expresión de ligandos de inducción de apoptosis
como es el ligando de Fas (L-Fas= CD95-L) observado en placentas humanas, en
sinciotrofoblasto y en el citotrofoblasto velloso y no-velloso. Este L-Fas se uniría a
la molécula Fas (CD95) expresada en los leucocitos deciduales maternos e induciría
su apoptosis. También la inducción a la apoptosis de las células maternas puede
producirse mediante la unión del “ligando inductor de apoptosis relacionado con
TNF” (TRAIL), expresado en placenta, con su receptor (TRAIL-R) expresado en
leucocitos maternos. Así, la inducción de la apoptosis mediada por Fas-L-Fas y
TRAIL-TRAIL-R también favorecería la supervivencia embrionaria frente al ataque
inmunológico materno.
Además, durante la implantación embrionaria, la invasión trofoblástica desencadena
un aumento de la apoptosis de las células endometriales.
En cualquier tejido, las células apoptóticas son eliminadas principalmente por la
fagocitosis llevada a cabo por los macrófagos. En endometrio hay macrófagos
durante todo el ciclo menstrual pero aumentan en la etapa premenstrual y en
decidua son alrededor de 20-30% de los leucocitos presentes. Estas células actúan
en la inmunidad no específica y producen diversas citoquinas y prostaglandinas que
bloquearían la actividad citotóxica de los linfocitos T y de las células NK.
Se ha demostrado que la presencia de células apoptóticas durante la activación de
los macrófagos aumenta la secreción de citoquinas anti-inflamatorias e
inmunoreguladoras como la IL-10 y disminuye la secreción de citoquinas pro-
inflamatorias como TNF-a, IL-1 y IL-12. Estas citoquinas pueden inhibir la
inflamación y contribuir a disminuir la inmunidad mediada por células en condiciones
asociadas a aumento de apoptosis, tales como: infecciones virales, preñez, cáncer
y exposición a la radiación.
De acuerdo a lo postulado por Mor, durante el embarazo normal, la implantación del
embrión genera una cierta cantidad de células apoptóticas a nivel del endometrio.
La eliminación de estas células apoptóticas promueve, en los macrófagos, la
producción de citoquinas antiinflamatorias e inmunosupresoras (como la IL-10) y de
factores del crecimiento (como el TGFb), los cuales pueden favorecer la
supervivencia del trofoblasto induciendo la expresión de factores anti-apoptóticos y
manteniendo la tolerancia inmune.
En embarazos complicados, como los que se producen por una implantación
defectuosa del embrión, se produciría un aumento significativo en el número de
células endometriales apoptóticas. Esta apoptosis aumentada puede recargar la
capacidad eliminatoria de los macrófagos y promover la producción de citoquinas
pro-inflamatorias que favorecen la muerte del trofoblasto. Por ejemplo, este entorno
puede dar lugar a un aumento de la apoptosis del trofoblasto mediada por Fas y a
un ataque inmunológico materno
SISTEMA DE COMPLEMENTO
El sistema del complemento es fundamental para las respuestas inmunes innatas.
Más de 30 proteínas están involucradas en su activación (alrededor de 18 proteínas
plasmáticas y de al menos 10 proteínas de membrana) y actúan en concierto para
proteger al huésped contra los organismos invasores. La activación de la cascada
proteolítica del complemento promueve la quimiotaxis de las células inflamatorias y
la lisis osmótica de células bacterianas y de mamíferos a través de la formación de
complejos multiproteicos de ataque de membrana y es comúnmente utilizada por el
sistema inmune para matar células extrañas o cancerosas. La cascada del
complemento está regulada por las Proteínas Reguladoras del Complemento (CRP)
que se expresan en las células y son fundamentales para proteger los tejidos de la
inflamación que se produce en respuesta a la activación del complemento.
La cascada del complemento se puede activar por tres vías diferentes: la clásica, la
de la lectina de unión a manosa y la vía alternativa. Estas vías se activan como
resultado de diferentes estímulos. La vía clásica se desencadena por la presencia
de anticuerpos unidos a un antígeno objetivo, la vía de la lectina se inicia con
carbohidratos en las superficies microbianas y la vía alternativa se activa de forma
espontánea y constante en las superficies biológicas en plasma y en la mayoría de
los demás fluidos corporales lo que permite una rápida activación del complemento
en respuesta a los antígenos extraños. Estas tres vías de activación conducen a la
escisión del componente C3 y la generación de fragmentos C3a y C3b. C3a provoca
la activación y liberación de mediadores inflamatorios como la histamina, mientras
que C3b activa miembros adicionales de la cascada del complemento hasta que la
unión de C5b inicia el reclutamiento del Complejo de Ataque a la Membrana (MAC).
El MAC es un complejo lipófilo formador de poros que activa la lisis celular, lo que
resulta en la permeabilización de la membrana celular y, en última instancia, la
muerte celular.
En trasplantes, se ha demostrado que la activación del complemento está
involucrada en los rechazos agudos de injertos. El uso de anticuerpos monoclonales
para proteínas del complemento ha demostrado que el complemento se activa y se
deposita en el endotelio vascular del tejido trasplantado en un número significativo
de rechazos agudos. Sin embargo, el complemento puede regularse y el proceso
de regulación puede controlarse mediante la estimulación o inhibición de la
activación del complemento. Debido a las similitudes entre el embarazo y el
trasplante de tejidos u órganos, se ha sugerido que la inhibición apropiada del
complemento es un requisito para un embarazo exitoso. Así pues, el reconocimiento
de antígenos paternos en la superficie del trofoblasto podría activar la cascada del
complemento, dando por resultado la muerte de células embrionarias. Sin embargo,
las células del trofoblasto tienen mecanismos de protección que les permiten evitar
la activación del complemento; es decir que, la cascada de reacciones que daría
lugar al CAM se encuentra detenida a diferentes niveles por la expresión de tres
proteínas de membrana (CRP) de los linfocitos trofoblásticos, que se conocen como
Inhibidores del complemento: Factor de Aceleración de la Descomposición o del
Decaimiento (DAF o FAD; CD55), Proteína Cofactor de la Membrana (MCP o PCM;
CD46) y CD59 o Protectina
-PCM: actúa bloqueando los puntos de enlace entre el complemento y los
anticuerpos; es cofactor de proteólisis de C3b (y en menor medida de C4b).
-FAD: acelera la disociación de las convertasas de C3
Es decir que, tanto FAD como PCM actúan temprano en la cascada del
complemento para controlar la activación de C3
-CD59: bloquea la unión de C8 a C9, actuando como inhibidor del CAM.
Estas moléculas tienen efectos sistémicos e inhiben el complemento en diferentes
etapas de la secuencia de activación. Así, la expresión de estas CRP en la interfaz
materno/fetal es una adaptación crítica para proteger al feto de las lesiones
causadas por la inflamación provocada por la activación del complemento.
El papel de la CRP en la inhibición del complemento trofoblástico se apoya en
estudios realizados por Tedesco et al., 1993, que probaron el papel de la CRP en la
vulnerabilidad del trofoblasto humano para complementar la activación. En estos
estudios, la inhibición de MCP y CD59 dio lugar a una mayor susceptibilidad de las
células trofoblásticas para la activación inmunológica mediada por complemento, lo
que sugiere que la inhibición de complemento por MCP y CD59 es necesaria para
que el embarazo se desarrolle normalmente. La función protectora de DAF no se
pudo probar debido a su expresión reducida en trofoblastos aislados en
comparación con el tejido placentario normal.
En casos raros, se informaron individuos con deficiencia de DAF o CD59, pero no
se encontraron deficiencias de MCP. Las personas que carecen de DAF o CD59
sobreviven al embarazo aparentemente ilesas, lo que hace improbable que
cualquiera de los reguladores sea esencial para la supervivencia fetal, pero es
tentador especular que, dado que no hay casos reportados de personas deficientes
en MCP, esta proteína puede tener un papel esencial en la inhibición del
complemento en el embarazo. Es posible que la razón por la que no se ha
identificado esta deficiencia sea porque no tiene consecuencias. Sin embargo, se
han identificado mutaciones en la MCP en algunos pacientes predispuestos a la
preeclampsia, lo que sugiere que la desregulación de la activación del complemento
puede ser un factor de riesgo para la preeclampsia.
La evidencia más convincente de la inhibición del complemento en el embarazo
proviene de estudios en ratones y ratas. Estas especies expresan los tres
reguladores del complemento detallados anteriormente, pero también tienen otro
regulador que no se encuentra en otras especies llamadas Crry. Xu et al., 2000,
generaron ratones deficientes en Crry (Crry (-/-)) y demostraron que la supervivencia
de los embriones Crry (-/-) estaba comprometida debido a la deposición del
complemento y la inflamación placentaria. Este estudio demostró que el
complemento fue responsable de la pérdida fetal ya que la crianza a C3 (-/-) rescató
el llanto (-/-) de la letalidad.
MECANISMOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA
Todas las especies de mamíferos estudiadas hasta la fecha poseen un grupo de
genes estrechamente ligados al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), el
cual está involucrado en el sistema inmunológico intercelular y la presentación de
antígenos a los linfocitos T. Basado en la observación de que, en la mayoría de los
casos de rechazo al trasplante, la respuesta inmune se dirige contra las proteínas
codificadas por la región genética de los CMH, el estudio del estado inmunológico
de mamíferos se ha dirigido principalmente a determinar qué CMH son expresadas
en células trofoblásticas. El MHC, está organizado en tres regiones basado en los
tipos de moléculas que se producen.
 Las moléculas de clase I codifican las glicoproteínas que se expresan en la
superficie de casi todas las células nucleadas
 Las moléculas de clase II codifican glicoproteínas expresadas principalmente
en células presentadoras de antígeno
 Las moléculas de clase III codifican proteínas secretadas asociadas con el
proceso inmunológico
En el trasplante de órganos, se forman diferencias alélicas entre las moléculas MHC
clase II y clase I. esto es la base primaria para el rechazo del trasplante. Por lo tanto,
es importante señalar que en el trofoblasto las células de la placenta son únicas
porque son uno de los pocos tipos de células de mamíferos que no expresan
antígenos clásicos de MHC clase II, ni constitutivamente ni después de la
exposición al IFN-y. Esta es sin duda una de las evasiones inmunológicas más
importantes estrategias durante el embarazo.
Inicialmente se pensó que las células trofoblásticas no mostraban antígenos HLA
pero luego más tarde se descubrió que las células placentarias expresan genes
específicos dentro de los loci MHC. Los genes expresados de clase I son
subdividido en clase Ia, que incluye HLA-A, -B y -C, y clase Ib, que incluye HLA-E,
-F y -G. Las células trofoblásticas humanas no expresan los dos polimorfos
principales antígenos clásicos de clase Ia HLA-A y B, sólo expresan una clase
Ia (HLA-C) y las tres moléculas de clase Ib. Estos antígenos de clase Ib se
distinguen por el bajo número de alelos que difieren a nivel de proteína.
HLA-G fue la primera molécula de HLA del trofoblasto en ser identificada y es de
gran interés debido a que a la fuerte evidencia que sugiere que esta molécula de
clase Ib puede ser importante en prevenir el ataque inmunológico materno contra el
feto durante el embarazo. Interesantemente, las proteínas similares al HLA-G
también han sido identificadas en las placentas de las personas que no son
portadoras de HLA-G.
HLA-G puede expresarse en siete isoformas, de las cuales cuatro están unidas por
membranas (HLA-G1 a HLA-G4) y tres son solubles (HLA-G5 a -G7). En contraste
con los clásicos alelos HLA, HLA-G tiene un nivel muy bajo de polimorfismo con
sólo 8 variantes de proteínas.
La mayoría de los polimorfismos que se encuentran en el gen HLA-G no están
pronosticados para alterar la secuencia de aminoácidos, o, si lo hacen, no
cambiarán la estructura secundaria de la molécula. Debido al bajo nivel de
polimorfismos, el HLA-G paterno expresado en la superficie de las células
trofoblásticas será casi idéntico al HLA-G materno. Esto minimiza el riesgo
derechazo inmunológico.
Los primeros estudios identificaron la expresión de antígenos HLA clase I
específicamente en los segmentos extravellosos de las poblaciones de trofoblastos
(EVT), siendo las proteínas prominentes en las células adyacentes a las células
decidua durante la gestación. Sin embargo, el anticuerpo utilizado para identificar
los antígenos requería de la presencia o expresión de MHC de cadena ligera y MHC
de cadena pesada. Estudios más recientes exponen que se utilizan diferentes
anticuerpos que son capaces de detectar los alelos HLA-G previamente
indetectables mostraron que sus isoformas están presentes en toda la placenta y
dentro de la membrana del coriónica, decidua y sangre materna.
Dado que el HLA-G se produce a altos niveles en la interfase materna, se ha
sugerido que tienen un papel en la inducción de la tolerancia materna.
Los efectos del HLA-G en diferentes tejidos incluyen:
 impactos en la actividad de muerte de las células NK
 Migración y viabilidad celular
 Proliferación y expresión del IFN-y
 Producción y regulación de la producción de citosinas
 Supresión del linfocito T citotóxico
Actualmente no se han reportado casos de embarazo en mujeres en las cuales
todas las formas de los HLA-G están ausentes. Sin embargo, se han identificado
mutaciones en los alelos HLA-G, por ejemplo, Ober et al, identificaron un solo par
de bases borradas en la posición 1597 del exón 3 de HLA-G que está presente en
el 7.4% de los afroamericanos y el 2.9% de los cromosomas en las personas
hispanas. Esta deleción causa una mutación y resulta en la sustitución de
aminoácidos en todos los residuos de la segunda mitad del exón 3. Individuos con
esta mutación no tienen proteína HLA-G1 detectable, pero aun así pueden pasar
por un desarrollo normal durante el embarazo, lo que sugiere que ciertos alelos
HLA-G no son esenciales para el embarazo.
En conjunto, estos datos sugieren que las moléculas de HCM no clásicas
desempeñan uno de los papeles en la generación de tolerancia inmunológica
materna.
El sistema inmunitario materno tolera al feto durante el embarazo, a pesar de la
expresión fetal de antígenos paternos, que son ajenos a la madre. La tolerancia
materna debe mantenerse sin comprometer la protección contra las infecciones.
Hoy en día, se piensa que la modulación del sistema inmunitario materno a un
fenotipo Th2 / antiinflamatorio y las interacciones apropiadas entre el sistema
inmunitario materno y fetal son los eventos clave en el mantenimiento de la
tolerancia feto-materna.
La placenta y el saco amniótico comprenden una barrera física entre la madre y el
feto, aunque existen varias posibilidades de interacciones inmunológicas entre el
sistema inmunitario materno y fetal, es decir, una "interacción local" en la decidua y
una "interacciones sistémicas" en la intervilosa. Espacio en la placenta.
En el primer trimestre del embarazo, los trofoblastos fetales migran hacia el tejido
decidual y establecen contacto con las células del estroma decidual y las células NK
maternas, macrófagos y células T. Los trofoblastos expresan productos MHC de
clase I; moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) clase I HLA-C, HLA-E y
HLA-G, pero no moléculas de HLA-A, HLA-B o MHC clase II. Se cree que este perfil
de expresión específico protege al feto, probablemente mediante la prevención de
la activación de las células T y NK.
La expresión del MHC I es reducida en el sincitiotrofoblasto. Su expresión específica
del antígeno leucocitario humano G (HLA-G) por ejemplo es de utilidad ya puede
bloquear la actividad citolítica de la asesina natural (NK). El Factor inhibidor de la
leucemia (LIF) y sus receptores son esenciales para la implantación, se cree que
contribuyen al crecimiento trofoblástico o a su diferenciación

La interacción sistémica tiene lugar en el espacio intervelloso de la placenta. Los

trofoblastos vellosos, con vasos sanguíneos fetales, se bañan en la sangre materna,
lo que permite el intercambio de nutrientes. Por lo tanto, las corrientes de sangre
fetal y materna están muy cerca.
EQUILIBRIO ENTRE CELULAS TH1 Y TH2
Las células inmunitarias periféricas mejor estudiadas durante el embarazo son los
linfocitos T. Dentro de este hay dos subconjuntos principales de la población que se
definen como linfocitos T ayudantes y linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos T
Auxiliares son particularmente importantes en el contexto del embarazo, ya que
afectan la función de otras células inmunitarias al producir citoquinas. Los linfocitos
T de Helper pueden separarse aún más en Th1 y Th2 basado en su perfil de
producción de citoquinas. Th1 producen necrosis tumoral (TNF) alfa, IFN-y e
interleukina (IL)-2 que promueven las respuestas inmunitarias celulares, mientras
que Th2 produce IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13 que promueven respuestas
humorales
Se ha demostrado que las células T median muchos de sus efectos a través de la
secreción de citoquinas por lo que en el embarazo se ha planteado la hipótesis de
que una citoquina correctamente regulada en el medio ambiente determina el
crecimiento y la supervivencia de la unidad fetoplacentaria. Estudios de Chaouat et
al, examinaron la supervivencia fetal después de la inyección de varias citoquinas
en ratones y mostró que el factor estimulante de colonia de granulocitos
macrófagos (GM-CSF), la IL-3 y la IL-10 mejoraron la supervivencia fetal y
promovieron el crecimiento intrauterino mientras que el TNF-alfa, el IFN-y y el IL-2
tuvieron efectos deletéreos que condujeron al desarrollo del feto y posteriormente a
la muerte. Este y otros estudios, condujeron al paradigma Th1/Th2 propuesto por
Wegmann et al, en 1993, que planteó la hipótesis de que las citosinas Th2 ayudan
a inhibir las respuestas de Th1, mejorando la supervivencia fetal y perjudicando las
respuestas contra algunos patógenos.
Los estudios en humanos y en ratones han demostrado que la respuesta inmune
está sesgada hacia una respuesta humoral de Th2 y alejada de las células
inmunidad que podría ser perjudicial para el feto. En mujeres que sufren de abortos
espontáneos recurrentes, su sangre periférica las células mononucleares (PBMC)
responden in vitro a los antígenos de trofoblastos produciendo una elevación de la
citoquina Th1 IFN-y y TNF-alfa.
Por el contrario, en los PBMC de mujeres que no son propensas a abortos
espontáneos recurrentes a se observa una producción preferencial de la citosina
Th2 IL-10. También es interesante observar que las enfermedades autoinmunes
asociadas al humor, como el lupus, tienden a inflamarse. durante el embarazo,
mientras que las mediadas por células, como la poliartritis reumatoide, a menudo
entran remisión.
El sincitiotrofoblasto y los citoblastos producen citoquinas y estas células
pueden influir en la citoquina producción actuando sobre el balance Th1/Th2.
Células deciduales y las células del ganglio linfático que drena el útero también
han demostrado que suprimen el sistema inmunológico respuestas in vitro.
Factores como la progesterona, el PIBF y el IDO han sido propuestos para
alterar el equilibrio de Th1/Th2 y las propias citoquinas pueden desempeñar un
papel extremadamente importante en modificando el sistema inmunológico para
favorecer un ambiente de Th2. Ambos factores de crecimiento transformador
 (TGF)-beta e IL-10 parecen ayudar a mantener el equilibrio de Th1/Th2, se
ha correlacionado con la actividad inmunosupresora de los NK deciduales,
aparece en ratones que se someten a reabsorción fetal y también parece
tener un papel esencial en la preparación del sistema inmunológico para
tolerar los antígenos seminales.

 IL-10 juega un papel importante en la prevención del fracaso espontáneo del

embarazo en ratones, lo cual puede invertirse mediante la adición de
anticuerpos anti-IL-10.
Un embarazo normal se describe tradicionalmente como una condición desviada
por Th2. Por lo tanto, un desequilibrio entre la inmunidad Th1 y Th2 en el embarazo,
puede conducir a un aumento de Th1 las respuestas inmunitarias se han asociado
con abortos espontáneos, preeclampsia y trabajo prematuro. De manera similar, la
inmunidad similar a Th17 se ha asociado con abortos espontáneos y podría ser
perjudicial para el embarazo en combinación con una inmunidad desviada Th1.
Además de una inmunidad desviada por Th2, los mecanismos supresores por Tregs
y los macrófagos activados alternativos también se consideran importantes para el
mantenimiento de la tolerancia feto-materna.

ALERGIA EN EL EMBARAZO
Las similitudes inmunológicas entre la alergia y el embarazo, es decir, las
respuestas inmunes desviadas por Th2 a los alérgenos [72, 132, 133] y en la interfaz
feto-materna [61] han planteado la cuestión de si la alergia materna es beneficiosa
en una perspectiva reproductiva. Esta suposición abarca una influencia de la
enfermedad alérgica en el sistema inmunológico, además de las respuestas
inmunitarias específicas de los alérgenos. Por un lado, el desequilibrio Th1 / Th2 en
la enfermedad alérgica ha demostrado ser altamente específico de antígeno, por ej.
los niños atópicos produjeron más citocinas similares a Th2 en respuesta al
alérgeno al que estaban sensibilizados, pero no a otros alérgenos. Por otro lado,
hay estudios sobre antígenos no relacionados que indican respuestas inmunes
generalmente alteradas en el grupo alérgico. Las mujeres alérgicas habían reducido
la producción de IFN-γ e IL-10 en respuesta a los aloantígenos fetales y paternos
durante y después del embarazo. Además, se ha observado una baja producción
de IFN-γ e IL-4 e IL-5 en individuos alérgicos después de la estimulación con
antígenos bacterianos, es decir, un derivado proteico purificado de Mycobacterium
tuberculosis [137, 138]. Además, se ha demostrado una disminución de las
respuestas de IL-10 en individuos alérgicos en respuesta a lipopolisacáridos y
antígeno viral (Influenza A). Así, la alteración en la regulación inmune asociada a
alergia.
La enfermedad puede influir en el sistema inmunitario de diferentes maneras,
además de las respuestas inmunitarias específicas de los alérgenos.
Algunos estudios han indicado los efectos favorables de la alergia materna en el
embarazo y en el mantenimiento del embarazo. La alergia materna se asoció con
un menor tiempo de espera para el embarazo, una mayor edad gestacional, mayor
peso al nacer y duración y un menor riesgo de parto prematuro. Además, las
madres alérgicas han demostrado tener más hijos que las madres no alérgicas y se
ha informado un posible aumento de la tasa de fertilidad en mujeres con rinitis
alérgica y eccema. En contraste, otros han mostrado una relación inversa entre la
alergia materna y el número de niños.
Se han realizado varios estudios para explorar el equilibrio Th1 / Th2 en mujeres
alérgicas y no alérgicas durante el embarazo. La idea de respuestas Th2
exageradas durante el embarazo en mujeres alérgicas está respaldada por un
estudio sobre la secreción de citoquinas inducida por alérgenos por PBMC en
mujeres alérgicas y no alérgicas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo
y 6 semanas después del parto. Las mujeres no alérgicas mostraron una
disminución de la secreción de IL-13 inducida por alérgenos al final de la gestación,
mientras que la secreción de IL-13 se mantuvo alta en las mujeres alérgicas.
Además, las mujeres alérgicas habían reducido la producción de IFN-γ e IL-10 en
respuesta a los aloantígenos fetales y paternos durante y después del embarazo.
La alergia y el embarazo se caracterizan por una desviación de Th2, pero es
necesario investigar más a fondo si el embarazo magnifica la inmunidad con sesgo
de Th2 de las mujeres alérgicas.
La influencia del embarazo en el curso del asma y la alergia no son concluyentes.
En general, los síntomas del asma disminuyen en un tercio, siguen siendo los
mismos en un tercio y aumentan en un tercio de las mujeres asmáticas durante el
embarazo. Kircher et al. informaron una concordancia entre los síntomas del asma
y la rinitis durante el embarazo, lo que indica que los síntomas de la rinitis pueden
sufrir alteraciones similares a las del asma. Sin embargo, el estado atópico de las
mujeres no se evaluó en ese estudio.
Interacciones inmunológicas entre madre e hijo durante el embarazo
Los orígenes de desarrollo de la enfermedad alérgica probablemente preceden a la
manifestación de la enfermedad. El impacto de los eventos de la vida temprana en
el desarrollo de enfermedades más adelante en la vida, es decir, la "programación
fetal de enfermedades" fue destacado en 1989 por D.J.P Barquero. Se encontró que
la nutrición inadecuada en el útero estaba relacionada con el desarrollo de la
cardiopatía coronaria en la vida adulta, lo que indica efectos a largo plazo del
entorno intrauterino.
Los estudios sobre el efecto protector de la exposición de la granja en el desarrollo
de alergias infantiles indicaron inicialmente el primer año de vida como un período
de tiempo particularmente importante, pero se ha prestado más atención a las
influencias prenatales en los últimos años. Así, en apoyo del embarazo como
una importante “ventana de tiempo” para determinar la salud y la enfermedad en el
futuro, la exposición materna a granjas y establos durante el embarazo protege
contra el desarrollo de síntomas de asma, ARC, AD y sensibilización alérgica en la
descendencia, mientras que las exposiciones durante la infancia tuvieron efectos
más débiles. La exposición prenatal en la granja también se asoció con la
modulación inmunológica, como lo demuestra el aumento en el número y el efecto
supresor mejorado de las Treg de sangre del cordón umbilical (CB), así como el
aumento de la expresión de los receptores del sistema inmunitario innato en los
hijos de madres expuestas al ambiente de la granja durante el embarazo. Se ha
sugerido una exposición materna (prenatal) apropiada a los microbios para
respaldar el "efecto de granja" protector. Los datos de un modelo de ratón de asma
alérgica apoyan esta hipótesis, ya que la protección del asma en la descendencia
dependía de la exposición bacteriana y de la señalización funcional de la TLR
materna. Las exposiciones ambientales varios años antes del embarazo también
podrían ser importantes para el desarrollo inmune de la descendencia. La
exposición materna a los gatos durante su primer año de vida predijo un registro
materno positivo para Toxoplasma gondii, y la inmunidad materna a Toxoplasma
gondii se relacionó inversamente con la IgE específica para el alérgeno CB en su
descendencia. También se han observado efectos transgeneracionales de las
exposiciones prenatales. El riesgo de asma infantil aumentó si la abuela materna
del niño fumaba durante el embarazo, incluso si la madre del niño no fumaba
durante el embarazo con el niño índice, lo que sugiere una susceptibilidad al asma
hereditaria posiblemente mediada por mecanismos epigenéticos.
La observación de la alergia materna como un factor de riesgo más importante para
el desarrollo de la alergia en la descendencia en comparación con la alergia paterna
ha arrojado más luz sobre el embarazo como un período de tiempo importante para
el desarrollo inmune fetal. Los mecanismos inmunológicos detrás de este fenómeno
no se conocen, pero indican una influencia de la inmunidad materna en el desarrollo
de alergias, además de la contribución de los genes. Los fetos de madres alérgicas
podrían estar expuestos a un entorno Th2 particularmente fuerte, debido a una
inmunidad Th2 exagerada de las madres alérgicas durante el embarazo,
posiblemente influyendo en el desarrollo de respuestas inmunitarias en la
descendencia, a un fenotipo similar a Th2 que favorece a IgE. En consecuencia, se
han observado niveles más altos de IgE CB y mayores porcentajes de basófilos CB
recubiertos con IgE en niños de madres alérgicas en comparación con niños con
antecedentes paternos o sin antecedentes alérgicos. La sensibilización alérgica
materna se asoció con un aumento de IL-13 inducida por alérgenos en el neonato
humano y una disminución de la producción de IFN-γ inducida por mitógenos en
ratones recién nacidos. Una inmunidad Th1 disminuida también ha sido observados
en neonatos humanos de madres alérgicas, se muestra como un número menor de
CBMC que producen IL-12 en comparación con los neonatos de madres no
alérgicas.
También se ha sugerido una función reguladora dañada en los hijos de madres
atópicas. Por lo tanto, un número reducido de Treg inducidos por lípidos A /
peptiodoglicanos y una capacidad supresora reducida de las células T efectoras
inducidas por mitógenos se informaron al nacer en niños de madres atópicas.
No se aclara por completo si la sensibilización alérgica puede ocurrir prenatalmente
o no. La posibilidad de exposición al alérgeno fetal se apoya en la detección del
alérgeno de ácaros del polvo doméstico en el líquido amniótico y en la circulación
fetal, lo que indica una transferencia transamniótica y transplacentaria. Se mostró
un paso materno-fetal de β-lactoglobulina, ovalbúmina y polen de abedul en
experimentos de perfusión de placenta dual, pero también se conservó una gran
cantidad de alérgenos en la placenta, predominantemente localizada en la capa de
células sincitiotrofoblasto de los árboles vellosos. Las respuestas de las células T
inducidas por alérgenos se han demostrado en la sangre fetal durante la gestación,
ya en la semana gestacional 22 y en el nacimiento, y se ha demostrado que las
PBMC / CBMC pueden proliferar y producir citoquinas en respuesta a los alérgenos.
Por otro lado, la población de células T CD4 + neonatales ha mostrado un fenotipo
típico de emigrantes tímicos recientes, con receptores que carecen de la
especificidad de las células T convencionales y la posibilidad de interactuar con una
multitud de antígenos, por ejemplo. alergenos.
Los anticuerpos IgE específicos de alérgenos para alimentos y los alérgenos
inhalantes se detectaron en CB, lo que indica que el neonato es capaz de producir
anticuerpos IgE antes del nacimiento. Se cree que los anticuerpos IgE no se
transportan a través de la placenta, pero puede haber incertidumbre con respecto a
la contaminación de CB con IgE materna.
El mecanismo para la programación uterina del feto no se conoce, pero los factores
que operan en el medio intrauterino y / o la herencia epigenética son rutas posibles.
Se acepta ampliamente que los anticuerpos IgG maternos se transfieren al feto
sobre la placenta, probablemente para proteger al neonato de las infecciones. Los
niveles altos de anticuerpos IgG contra los alérgenos inhalantes se han asociado
con menos síntomas alérgicos durante la infancia, pero el papel de estos
anticuerpos en el desarrollo de la alergia no se conoce completamente.
El tráfico bidireccional materno-fetal de pequeñas cantidades de células durante el
embarazo, es decir, el microchimerismo adquirido de forma natural, es otro
intercambio inmunológico bien reconocido entre la madre y el niño. Un estudio
reciente indicó un efecto protector del microchimerismo materno en el desarrollo del
asma.
La tasa de asma fue menor en niños que albergaron células maternas en la
circulación en comparación con los niños que no lo hicieron. Por otro lado, el
microchimerismo materno se ha asociado con enfermedades autoinmunes que
indican los efectos nocivos de estas células en la salud de la descendencia. Las
consecuencias inmunológicas de las células maternas en su descendencia, antes y
después del nacimiento, sobre la maduración inmune y el desarrollo de la alergia
deben investigarse más a fondo.
Del mismo modo, poco se sabe sobre la influencia de los mediadores inmunológicos
de secreción materna, como las citoquinas y las quimiocinas durante el embarazo,
sobre el desarrollo de alergias en las crías. De hecho, existe una incertidumbre con
respecto a qué factores en el medio intrauterino contribuyen a la programación del
sistema inmunitario fetal, cuándo, cómo y dónde operan estos factores.
En conclusión, la madre puede influir en el desarrollo inmunológico de su
descendencia, genética e inmunológicamente. Poco se sabe acerca de los posibles
mecanismos para la programación fetal en enfermedades alérgicas, pero se cree
que los factores que operan en el medio intrauterino, la herencia epigenética y la
estimulación microbiana prenatal apropiada son importantes.

Desarrollo del sistema inmune durante la infancia

Desarrollo prenatal del sistema inmune
El desarrollo del sistema inmune fetal muestra variaciones temporales entre
especies. En ratones, por ejemplo, células T alfa/betas maduras son encontradas
en la periferia muy tarde en la gestación, mientras que células T alfa/betas maduras
aparecen en tejidos periféricos en el primer trimestre del embarazo humano. Así, el
sistema inmune fetal humano parece ser relativamente de desarrollo temprano.
“Células como macrófagos” han sido halladas en el saco vitelino y en el
mesénquima alrededor de la 4-6 semana de gestación, en el hígado en la 9-14
semana de gestación, en la medula ósea en la 12-13 semana de gestación, en timo
y el intestino en la 11-22 semana de gestación. Además, la presencia de “células
como macrófagos” incluyendo una subpoblación positiva del MHC clase II, estuvo
acompañada por células T CD3+ y células B CD20+ en los ganglios linfáticos de
viejos fetos de 14,5-15 semanas.
Las células T precursoras, definidas por su expresión de CD7, han sido detectadas
en tejido embrionario del hígado, el saco vitelino y región superior del tórax tan
pronto como la 7 semana de gestación fetal. Estudios funcionales en estas células
CD7+, extraída del hígado fetal, revelan una habilidad para marcadores específicos
de maduración de células T, tal como CD2, CD3, CD4, CD8 y CD25 después de
cultivo de células T en medio acondicionado con IL-2. Además, células T
expresando el TCR, CD2 y CD3 han sido identificadas en timo en 13-15 semanas
de gestación. Pro/pre células B han sido observadas en el hígado a las 8 semanas
de gestación y en los ganglios linfáticos en la 14,5-15 semanas de gestación. La
producción prenatal de IgE, en el hígado a la 20 semana de gestación, indicando
una habilidad fetal para producir IgE.
Desarrollo postnatal del sistema inmunológico
La incrementada susceptibilidad a infecciones y la disminución de respuestas
inmunes a vacunas en recién nacidos son explicadas probablemente por una
función inmunológica deteriorada al nacer. Los neonatos tienen inadecuada
inmunidad mediada por células, respuestas inflamatorias, producción de
anticuerpos y una pobre respuesta en contra de patógenos intra-celulares,
indicando una reducida función tanto de la respuesta innata como de la respuesta
adaptativa del sistema inmune.
Deficiencias funcionales del sistema inmune innato son reflejadas por mejor
cantidad de células NK citotóxicas y reducida actividad microbicida de los neutrófilos
neonatales comparado con sus contrapartes en el adulto. Las células presentadoras
de antígenos y monocitos neonatales han demostrado una reducción general de la
habilidad para aumentar la división Th1 de las respuestas inmunes. La expresión de
TLR y las moléculas de señalización rio abajo son similares en niños y adultos, pero
TLR mediado por respuestas de citosinas de monocitos y células presentadoras de
antígenos al nacer indican menor producción de TNF, INF alfa, INF gamma, IL-1beta
y IL-12 a comparación con sus células en sangre periférica de adultos. En contraste,
el TLR, inducido por producción de IL-6, IL-8, IL-10 y IL-23 ha demostrado ser
mejorado en recién nacidos, indicando que la inmunidad neonatal podría no ser
siempre disminuida.
La habilidad para producir anticuerpos está dañada en recién nacidos,
probablemente influenciada por la inmadurez de las células Th y B neonatales. La
madre proporciona a su descendencia protección humoral por transferencia activa
de anticuerpos IgG mediante la placenta y posnatalmente por anticuerpos IgA
mediante amamantamiento.
La población de células T al nacer consiste de una alta proporción de células T
indiferenciadas y una baja proporción de células T de memoria, probablemente
como un resultado del ambiente protector durante la gestación. La proporción de
células T indiferenciadas/memoria es modificada por la exposición antigénica
postnatal, alcanzando proporciones de adulto a los 12-18 años. Las células
mononucleares de la sangre del cordón umbilical neonatal responden en un
ambiente humedecido para estimulación mitogénica e innata con menor
proliferación, producción de IFN gamma, IL-10 y IL-17 y menor capacidad supresora
de aislados “tregs” que en células adultas. La reducida habilidad de neonatos para
aumentar las respuestas inmunes asociada a Th1 es particularmente pronunciada
en niños que desarrollan enfermedades alérgicas tardías en vida. Inferiores
números de IL-12 e IFN gamma producido en CBMCs e inferior secreción IFN
gamma después de estimulación de alérgenos ha tenido asociación con sistemas
alérgicos y sensibilización tardía en vida. La discrepante respuesta inmune al nacer,
podría ser asociada con una exposición a un fuerte ambiente Th2 in útero. En
consecuencia, las Th2 asociadas a citosinas son fácilmente producidas por CBMCs
después estimulación mitogénica y alergénica. La respuesta inmune neonatal
desviada-alérgeno-especifico son menos reguladas con la edad y las respuestas
inmune Th1 son más reguladas. Un retraso de la disminución de la regulación
neonatal de la Th2 ha sido observado en niños que desarrollan enfermedades
alérgicas.

¿Son las mujeres embarazadas más susceptibles a las amenazas de

enfermedades infecciosas?
El concepto de que el embarazo está asociado con la supresión inmunológica ha
creado un mito del embarazo como un estado de debilidad inmunológica y, por lo
tanto, de una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. Para discutir
esta pregunta, primero revisaremos algunos conceptos fundamentales asociados
con el sistema inmunológico y el embarazo.
Una característica fundamental del sistema inmunológico es proteger al huésped de
los patógenos. Esta función depende de la capacidad innata del sistema inmunitario
para coordinar la migración celular para la vigilancia y para reconocer y responder
a los microorganismos invasores. Durante el embarazo normal, la decidua humana
contiene una gran cantidad de células inmunes, como macrófagos, células asesinas
naturales (NK) y células T reguladoras (Treg). El setenta por ciento de los leucocitos
deciduales son células NK, el 20-25% son macrófagos y el 1.7% son células
dendríticas.
Del sistema inmunitario adaptativo, las células B están ausentes, pero los linfocitos
T constituyen alrededor del 3 al 10% de las células inmunitarias deciduales. Durante
el primer trimestre, las células NK, las células dendríticas y los macrófagos se
infiltran en la decidua y se acumulan alrededor de las células trofoblásticas
invasoras. La eliminación de macrófagos, células NK o células dendríticas (DC)
tiene efectos nocivos. Estudios elegantes han demostrado que, en ausencia de
células NK, las células trofoblásticas no pueden alcanzar la vascularización
endometrial que lleva a la interrupción del embarazo.
Estos estudios sugieren que las células NK son críticas para la invasión de
trofoblastos en el útero. De manera similar, el agotamiento de las CD impidió la
implantación de blastocitos y la formación decidual. De hecho, este estudio sugiere
que los CDU son necesarios para la formación decidual y pueden afectar la
respuesta angiogénica al inhibir la maduración de los vasos sanguíneos.
Más recientemente, Collins et al. demostrar que la asociación de DC con las
respuestas de las células T al "aloinjerto" fetal contrasta con su papel prominente
en el rechazo del trasplante de órganos. Estos datos respaldan aún más la idea de
que la interacción inmune fetal-materna es más compleja que la comparación con
el aloinjerto de trasplante.
En consecuencia, la presencia de células inmunitarias en el sitio de implantación no
está asociada con una respuesta al feto "extraño", sino para facilitar y proteger el
embarazo. Por lo tanto, el sistema inmunológico en el sitio de implantación no se
suprime, por el contrario, es activo, funcional y está cuidadosamente controlado.
¿Se suprime la inmunidad sistémica de la madre? Aunque podemos encontrar
numerosos estudios que describen los factores que inducen la supresión inmunitaria
(incluida la progesterona, definida como el supresor inmunitario natural), los
aspectos médicos y evolutivos están en contra del concepto de supresión
inmunitaria. El embarazo representa el período más importante para la conservación
de la especie, por lo tanto, es fundamental fortalecer todos los medios para proteger
a la madre y la descendencia. El sistema inmunológico es uno de los sistemas más
importantes que protegen a la madre contra el medio ambiente y previenen el daño
al feto. Es durante el embarazo cuando el sistema inmunitario materno se
caracteriza por una red reforzada de reconocimiento, comunicación, tráfico y
reparación; es capaz de dar la alarma, si es necesario, para mantener el bienestar
de la madre y el feto. Por otro lado, está el feto que, sin lugar a dudas, proporciona
un sistema inmune activo en desarrollo que modificará la forma en que la madre
responde al ambiente, brindando la singularidad del sistema inmunitario durante el
embarazo. Por lo tanto, es apropiado referirse al embarazo como una condición
inmune única que se modula, pero no se suprime.
Este comportamiento único explica por qué las mujeres embarazadas responden de
manera diferente a la presencia de microorganismos o sus productos. Por lo tanto,
el embarazo no debe implicar una mayor susceptibilidad a las enfermedades
infecciosas, sino que hay una modulación del sistema inmunológico que conduce a
respuestas diferenciales que dependen no solo de los microorganismos, sino
también de las etapas del embarazo.

TRANSPLANTE VS IMPLANTACIÓN
Hace más de 50 años, Sir Peter Medawar propuso el paradigma de por qué el
sistema inmune materno no rechaza al feto, como semialograbado, y la presencia
del sistema inmunitario materno en el sitio de implantación se usó como evidencia
para respaldarlo. Como resultado, los investigadores buscaron los mecanismos por
los cuales el feto podría escapar de la vigilancia inmunitaria materna y se
propusieron diversas hipótesis. La observación de Medawar se basó en el supuesto
de que la placenta es un aloinjerto que expresa proteínas paternas y, por lo tanto,
en condiciones inmunológicas normales, debe rechazarse. Sin embargo, dado que
nuestro conocimiento de la biología de la placenta ha aumentado significativamente
en los últimos 50 años, podemos apreciar que la placenta es más que un órgano
trasplantado. Basándonos en los datos discutidos aquí y en otros lugares,
sugerimos que, si bien puede haber un mecanismo activo que prevenga una
respuesta inmunitaria materna contra los antígenos paternos, el trofoblasto y el
sistema inmunitario materno han evolucionado y establecido un estado de
cooperación, ayudándose mutuamente para el éxito. del embarazo. Este trabajo
cooperativo involucra muchas tareas, algunas de las cuales estamos comenzando
a revelar.
Proponemos un nuevo paradigma en términos de la respuesta inmunológica de la
madre a los microorganismos, que estará determinada e influenciada por la
presencia y las respuestas de la unidad fetal / placentaria. En otras palabras, la
inmunología del embarazo es el resultado de la combinación de señales y
respuestas originadas en el sistema inmunitario materno y el sistema inmunitario
fetal-placentario. Las señales originadas en la placenta modularán la forma en que
se comportará el sistema inmunitario materno en presencia de señales
potencialmente peligrosas.

CAMBIO DE CITOQUIINAS
La definición de embarazo como "Th-2" o estado antiinflamatorio fue aceptada con
entusiasmo, y numerosos estudios intentaron probar y apoyar esta hipótesis. Esta
teoría postula que el embarazo es una afección antiinflamatoria y un cambio en el
tipo de citoquinas producidas conduciría al aborto o complicaciones del embarazo.
Si bien muchos estudios confirmaron esta hipótesis, un número similar de estudios
argumentó en contra de esta noción. La razón de estos resultados contradictorios
puede deberse a una simplificación excesiva de observaciones dispares realizadas
durante el embarazo. En los estudios mencionados, el embarazo se evaluó como
un evento único, cuando en realidad tiene tres fases inmunológicas distintas que se
caracterizan por distintos procesos biológicos y se pueden simbolizar por la forma
en que se siente la mujer embarazada.
La implantación, la placentación y el primer y el segundo trimestre temprano del
embarazo se asemejan a "una herida abierta" que requiere una respuesta
inflamatoria fuerte. Durante esta primera etapa, el blastocisto tiene que atravesar el
revestimiento epitelial del útero para implantar, dañar el tejido endometrial para
invadir; seguido de la sustitución del trofoblasto del endotelio y del músculo liso
vascular de los vasos sanguíneos maternos para asegurar un suministro adecuado
de sangre placentaria y fetal. Todas estas actividades crean un verdadero "campo
de batalla" de células invasoras, células moribundas y células reparadoras. Se
requiere un entorno inflamatorio para asegurar la reparación adecuada del epitelio
uterino y la eliminación de los desechos celulares. Mientras tanto, el bienestar de la
madre se ve afectado clínicamente: se siente enferma porque todo su cuerpo está
luchando para adaptarse a la presencia del feto (además de los cambios
hormonales y otros factores, esta respuesta inflamatoria es responsable de la
"enfermedad de la mañana"). Así, el primer trimestre del embarazo es una fase pro
inflamatoria.
La segunda fase inmunológica del embarazo es, en muchos sentidos, el momento
óptimo para la madre. Este es un período de rápido crecimiento y desarrollo fetal.
La madre, la placenta y el feto son simbióticos, y la característica inmunológica
predominante es la inducción de un estado antiinflamatorio. La mujer ya no sufre de
náuseas y fiebre como lo hizo en la primera etapa, en parte porque la respuesta
inmune ya no es la característica endocrina predominante.
Finalmente, durante la última fase inmunológica del embarazo, el feto ha
completado su desarrollo; Todos los órganos son funcionales y preparados para el
mundo exterior. Ahora la madre necesita dar a luz al bebé; Esto se logra a través
de la inflamación renovada. El parto se caracteriza por una afluencia de células
inmunes en el miometrio para promover el recrudecimiento de un proceso
inflamatorio. Este ambiente pro inflamatorio promueve la contracción del útero, la
expulsión del bebé y el rechazo de la placenta.
En conclusión, el embarazo es una condición pro inflamatoria y antiinflamatoria,
dependiendo de la etapa de gestación.
Estas diferencias en las citoquinas también pueden reflejar la sensibilidad a las
enfermedades infecciosas. Las mujeres embarazadas en regiones endémicas de
malaria son más susceptibles a la infección de malaria durante la primera mitad del
embarazo y este riesgo disminuye gradualmente durante la segunda mitad. La fiebre
de Lassa, causada por la infección con un arenavirus, mostró una mayor tasa de
letalidad en mujeres embarazadas, especialmente en el tercer trimestre. Sin
embargo, esas no son la regla e incluso pueden ser la excepción; En general, las
mujeres embarazadas son resistentes a las infecciones virales, incluido el VIH.
Por lo tanto, la pregunta obvia es ¿por qué las mujeres embarazadas son más
susceptibles a algunos virus o microorganismos específicos que las mujeres no
embarazadas? ¿La presencia de la placenta está afectando la sensibilidad a
infecciones específicas?

Protección activa del trofoblasto contra la infección viral

El trofoblasto, la unidad celular de la placenta, no solo reconoce microorganismos e
inicia una respuesta inmune como se describió anteriormente, también puede
producir péptidos antimicrobianos y, por lo tanto, protegerse activamente contra
patógenos. Los estudios han demostrado la expresión de las defensinas beta
humanas antimicrobianas 1 y 3 por las células trofoblásticas. El inhibidor de la
proteasa leucocitaria secretora (SLPI), que es un potente inhibidor de la infección
por VIH e inductor de lisis bacteriana, también se ha encontrado en células
trofoblásticas. La expresión de TLR-3, TLR-7, TLR-8 y TLR-9 por células
trofoblásticas puede explicar cómo la placenta regula la expresión de estos factores
antimicrobianos. La estimulación de las células trofoblásticas del primer trimestre a
través de TLR-3 con Poly (I: C) promueve la producción y la secreción de SLPI e
IFN-β, dos factores antivirales importantes. Estos factores constituyen la primera
línea de defensa contra las infecciones virales y tienen el potencial de activar
múltiples vías intracelulares. La producción de IFN-β y SLPI por células
trofoblásticas, en respuesta a una infección viral en la interfaz materno-fetal, puede
representar un mecanismo potencial mediante el cual la placenta evita la
transmisión de la infección viral (por ejemplo, el VIH) al feto durante el embarazo.
Estos datos sugieren que la placenta representa un órgano inmunológico activo,
(sistema inmune innato), capaz de reconocer y responder a los patógenos. Sin
embargo, también indica que la placenta es propensa a infecciones por
microorganismos, que en su ausencia (no embarazada) nunca se produciría.

Cómo afecta una infección viral al feto y al resultado del embarazo

Las mujeres embarazadas están expuestas a muchos agentes infecciosos que son
potencialmente dañinos no solo para la madre sino también para el feto. La
evaluación de riesgos se ha centrado en si existe una viremia materna o una
transmisión fetal. Las infecciones virales que pueden llegar al feto al cruzar la
placenta pueden tener un efecto perjudicial en el embarazo. Es bien aceptado que,
en esos casos, la infección conducirá a muerte embrionaria y fetal, inducirá el aborto
espontáneo o inducirá anomalías congénitas importantes. Sin embargo, incluso en
ausencia de transmisión placentaria, el feto podría verse afectado negativamente
por la respuesta materna a la infección.
Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre las infecciones
virales y el trabajo de parto prematuro, y las anomalías congénitas fetales del
sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. Aunque algunas infecciones
virales durante el embarazo pueden ser asintomáticas, aproximadamente la mitad
de todos los partos prematuros se asocian con evidencia histológica de inflamación
de la placenta, denominada corioamnionitis aguda (ACA) o corioamnionitis crónica.
A pesar de la alta incidencia de ACA, solo una fracción de los fetos tiene una
infección demostrable. La mayoría de las infecciones virales que afectan a la madre
no causan una infección fetal congénita, lo que sugiere que la placenta puede
desempeñar un papel importante como una potente interfaz inmunereguladora que
protege al feto de una infección sistémica.
Las observaciones recientes indican que la placenta funciona como un regulador
del tráfico entre el feto y la madre y no como una barrera. Las células fetales y
maternas se mueven en las dos direcciones; De manera similar, algunos virus y
bacterias pueden llegar al feto por el pasaje transplacental con consecuencias
adversas. Aunque las infecciones virales son comunes durante el embarazo, el
pasaje transplacental y la infección fetal parecen ser la excepción y no la regla.
Hay una evidencia escasa de que las infecciones virales conducen a un parto
prematuro; Sin embargo, hay varias áreas de controversia y preguntas abiertas. Por
ejemplo, ¿qué efectos tienen las infecciones virales subclínicas de la decidua y / o
la placenta durante el embarazo temprano en respuesta a otros microorganismos
como las bacterias? ¿Y cuál es el efecto de una infección vírica subclínica de la
placenta en el feto?
Los estudios de nuestro laboratorio sugieren que el tipo de respuesta iniciada en la
placenta puede determinar la respuesta inmunológica de la madre y, en
consecuencia, el resultado del embarazo. Una infección placentaria que puede
provocar la producción de citoquinas inflamatorias, como TNFα, INFγ, IL-12 y
niveles altos de IL-6, activará el sistema inmunitario materno y conducirá a daño
placentario y aborto o parto prematuro. Por otro lado, una infección viral en la
placenta que desencadena una respuesta inflamatoria leve no interrumpirá el
embarazo, pero podría activar el sistema inmunológico, no solo de la madre sino
también del feto. Esta activación puede tener varias consecuencias: (1) sensibilizar
a la madre a otros microorganismos y, por lo tanto, aumentar el riesgo aparente de
que las mujeres embarazadas se infecten; (2) promover una respuesta inflamatoria
en el feto, aunque no haya transmisión viral.
Por lo tanto, es fundamental tener en cuenta que durante el embarazo no solo
responde el sistema inmunitario materno, sino también la unidad fetal / placentaria.
En el pasado, hemos considerado a la placenta y al feto como órganos
inmunológicos no activos que dependen solo de la acción del sistema inmunitario
materno. Nuestros datos sugieren lo contrario. La placenta y el feto representan un
órgano inmunológico adicional que afecta la respuesta global de la madre a las
infecciones microbianas. Esto es relevante para tomar decisiones asociadas con el
tratamiento y la prevención durante las pandemias.

Madre-Placenta-Feto: Una respuesta compleja a la infección

El síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIRS) es una condición en la que, a
pesar de la ausencia de microorganismos cultivables, los neonatos con infecciones
placentarias tienen niveles circulantes muy altos de citoquinas inflamatorias, como
IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α. Los estudios en nuestro laboratorio que utilizan un modelo
animal han demostrado que la infección viral de la placenta desencadena una
respuesta inflamatoria fetal similar a la observada en FIRS, aunque el virus no
puede llegar al feto. En el caso de los FIRS humanos, se ha demostrado que estas
citoquinas afectan el SNC y el sistema circulatorio. Curiosamente, encontramos
anomalías morfológicas fetales en los animales, que incluyen ventriculomegalia y
hemorragias, que pueden ser causadas por citoquinas proinflamatorias fetales
como Il-1, TNFα, MCP-1, MIP1-β e INF-γ.
Más allá de los efectos morfológicos en el cerebro fetal, la presencia de FIRS
aumenta el riesgo futuro de autismo, esquizofrenia, déficit neurosensorial y psicosis
inducida en el período neonatal. Además, existe evidencia de que la respuesta
inmune fetal puede predisponer a enfermedades en la edad adulta. Debido a esto,
proponemos que una respuesta inflamatoria en la placenta, que altera el equilibrio
de las citoquinas en el feto, puede afectar el desarrollo normal del sistema
inmunitario fetal que conduce a respuestas anómalas durante la niñez o más tarde
en la vida. Un ejemplo de esto son las respuestas diferenciales en los niños a la
vacunación o al desarrollo de alergias. Las infecciones prenatales pueden tener un
impacto significativo en las respuestas posteriores a la vacuna. Podemos observar
este tipo de resultado en otras afecciones asociadas con la infección placentaria,
como la malaria. Algunos estudios sugieren que los bebés sobrevivientes con
malaria placentaria pueden sufrir secuelas adversas del desarrollo neurológico y
pueden tener respuestas anormales a una infección parasitaria posterior. En todos
estos casos, el parásito no alcanzó la placenta, pero el proceso inflamatorio en la
placenta afectó el desarrollo fetal normal.

¿La profilaxis y el tratamiento son apropiados y beneficiosos para las

embarazadas?
El número de enfermedades infecciosas ha aumentado durante las últimas dos
décadas y seguirá aumentando como resultado de los cambios en el
comportamiento de la población humana. A medida que aumentan los viajes hacia
y desde diferentes regiones del mundo, también aumentará la aparición de nuevos
patógenos. El desafío de determinar si cada nuevo agente patógeno representa un
riesgo mayor para el embarazo será cada vez más difícil si nuestra comprensión de
la inmunología del embarazo no evoluciona desde donde está hoy. Además, al
evaluar las respuestas maternas al patógeno, es importante conocer la respuesta
placentaria al patógeno; porque, como se indicó anteriormente, algunos
microorganismos pueden no afectar directamente el embarazo, pero podrían
"sensibilizar" a la madre y al feto frente a patógenos adicionales. En esos casos, se
requiere profilaxis, y cuanto antes mejor. El mantra es primero no hacer daño. Por
lo tanto, el riesgo-beneficio de la vacunación durante todas las etapas del embarazo
debe evaluarse cuidadosamente.

LA INFERTILIDAD DE ORIGEN UTERINO

La infertilidad de origen uterino afecta a una de cada 500 mujeres en edad
reproductiva impidiéndoles ser madres biológicas. Es la única causa de esterilidad
para la que no se disponía de tratamiento hasta el desarrollo del trasplante de útero,
que todavía se encuentra en fase experimental. Los resultados del grupo de
investigación del Dr. Brännström de Suecia están siendo prometedores, habiendo
nacido cinco bebés sanos gracias a esta técnica. Se prevé una inminente demanda
y polémica social en torno a los aspectos éticos y legales que la rodean. Las
alternativas con las que cuentan las pacientes con este tipo de esterilidad son la
adopción y la maternidad subrogada o vientre de alquiler.
MATERNIDAD SUBROGADA
La maternidad subrogada o vientre de alquiler puede definirse como el contrato por
el que una persona o una pareja comitente, ya sea homosexual o heterosexual,
casada entre sí o unida de hecho, aporta o no sus gametos, encargando a una mujer
que lleve a término la gestación (aportando sus óvulos o no) realizada mediante
técnicas de reproducción asistida, a cambio de una prestación económica o a título
gratuito.
Son diversas las modalidades o clasificaciones que se utilizan al hablar de la
gestación por sustitución. Unas tienen en cuenta la relación genética, y otras, las
diversas motivaciones que pueden existir.
Según el primer criterio distinguiremos entre subrogación gestacional o plena y
subrogación tradicional o parcial.

Subrogación gestacional o plena:

Se da cuando solo aporta el semen el varón de la pareja comitente y el óvulo
pertenece a la mujer sustituta. Se realiza normalmente mediante inseminación
artificial, salvo limitaciones derivadas de las características del esperma, en cuyo
caso se realizaría una fecundación in vitro. En este caso, los padres biológicos serán
la mujer sustituta y el varón que ha aportado el semen.
Subrogación tradicional o parcial:
La pareja comitente aporta tanto el semen como el óvulo, por lo que la mujer
sustituta se limita a gestar. En este supuesto, los padres biológicos serán los
miembros de la pareja comitente.
De la pareja comitente solo uno de ellos aporta material genético (semen u
óvulo) siendo otra persona la donante del material restante. Al igual que en el
supuesto anterior, la madre sustituta se limita a la gestación, siendo los padres
biológicos por una parte el que aportó el semen o el óvulo de la pareja comitente y
por otra parte el donante de gametos.
La pareja comitente no aporta gametos. El material genético se obtiene de
donantes. Como en los dos casos anteriores, la mujer sustituta se limita a la
gestación. Los padres biológicos serán los donantes.
ESTUDIOS EXPERIMENTALES DE TRASPLANTES ÚTEROS DE DONANTES
VIVO O FALLECIDO
Gothenburg University The Swedish uterus transplantation project: the story behind
the Swedish uterus transplantation project
En la cirugía del trasplante se extrae el útero de la donante junto con una pequeña
porción de la vagina. La pieza se une a los vasos sanguíneos y la vagina de la
receptora. La duración de la cirugía es de unas 10 horas en la donante viva y unas
4 horas en la receptora.
Nuestro estudio incluía a nueve pacientes, ocho de las cuales habían nacido sin
útero, y una a la que se lo habían extirpado por cáncer de cérvix. Todas habían
realizado un tratamiento de fecundación in vitro y tenían embriones preservados
antes de realizar los procedimientos quirúrgicos. Se llevaron a cabo nueve
trasplantes de útero siendo las donantes vivas en todos ellos. Dos de las receptoras
perdieron el injerto durante los primeros seis meses de seguimiento, una debido a
infección endometrial con posterior desarrollo de absceso pélvico, y la otra debido
a una trombosis aguda, lo que hizo imperativo extraer el injerto en ambos casos.
Ninguna de las siete pacientes restantes presentó complicaciones después de la
operación.
Todos los injertos permanecieron viables y todas las pacientes iniciaron
menstruaciones espontáneas y regulares aproximadamente a los dos meses del
trasplante. Ninguna de las pacientes presentó episodios de rechazo clínico aunque
tres tuvieron episodios de rechazo agudo subclínico diagnosticados por las biopsias
sistemáticas de despistaje. Estos casos fueron tratados exitosamente añadiendo
corticoides de forma temporal al tratamiento inmunosupresor de base. Al año del
trasplante, una vez se había conseguido estabilizar la pauta de inmunosupresión,
se retiró el MMF (micofenolato de mofetilo) ya que se trata de un potencial
teratógeno, y se sustituyó por Azatioprina (AZA). Entonces se realizó la
transferencia de embriones congelados previamente al trasplante. El tiempo de
espera hasta la transferencia no debe ser inferior a un año debido al riesgo de
rechazo que supondría un periodo más corto. Es de elección la transferencia de un
único embrión, ya que un embarazo gemelar conllevaría un riesgo gestacional
notablemente más elevado.
Por primera vez en la historia, en 2014 nuestro equipo consiguió que una mujer
afecta de Síndrome de Rokitansky atípico tuviera un recién nacido vivo. Se trataba
de una paciente de 35 años de edad con ausencia congénita del útero y que recibió
el órgano de una donante altruista amiga de la familia de 61 años. Esta última era
post-menopáusica y había engendrado dos hijos sanos previamente. Tras el
trasplante, la paciente menstruó regularmente todos los meses y tuvo tres episodios
de rechazo agudo subclínico que se trataron exitosamente con corticoides. Un año
después de la intervención, se sustituyó el MMF por Azatioprina y se realizó una
transferencia de un embrión único, que resultó en un embarazo evolutivo. El curso
de la gestación fue completamente normal en lo que se refiere a parámetros
maternos y fetales. El embarazo finalizó mediante cesárea urgente a la edad
gestacional de 31 semanas y 6 días debido a un cuadro de preeclampsia
(hipertensión en el embarazo) junto con alteraciones en el registro
cardiotocográfico. Nació un varón de 1775 gramos de peso (adecuado para la edad
gestacional), con un APGAR 9/9/10 y un pH arterial de 7.21. Ingresó en la unidad
de neonatología debido a su prematuridad y a los 16 días fue dado de alta en buen
estado de salud.
Micofenolato mofetilo
El micofenolato mofetilo (MMF) es el éster 2-morfolinoetilo del ácido micofenólico
(MPA, mycophenolic acid).
Mecanismo de acción. El micofenolato mofetilo es un profármaco hidrolizado en
forma rápida hasta la forma de fármaco activo, que es el ácido micofenólico, un
inhibidor selectivo, no competitivo ni reversible de la monofosfato de inosina
deshidrogenasa (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase), enzima
importante en la vía de síntesis de nucleótidos de guanina de novo. Los linfocitos B
y T dependen de modo importante de dicha vía para su proliferación, en tanto que
otros tipos celulares pueden utilizar vías alternas; por lo tanto, el MPA inhibe de
manera selectiva la proliferación y las funciones de los linfocitos, incluidas la
formación de anticuerpos, la adherencia celular y la migración
Azatioprina
Ésta constituye un antimetabolito purínico. Es un derivado imidazólilo de la 6-
mercaptopurina. Mecanismo de acción. La azatioprina, después de exponerse a los
nucleófilos como el glutatión, se desdobla hasta la forma de 6-mercaptopurina, la
cual a su vez se convierte en más metabolitos que inhiben la síntesis de novo de la
purina. La 6-tio-IMP, un nucleótido fraudulento, es transformado en 6-tio-GMP
(monofosfato de guanosina [guanosine monophosphate]) y por último en 6-tio-GTP
(trifosfato de guanosina [guanosine triphosphate]), que se incorpora en el DNA. Se
evita la proliferación celular y con ello se inhiben muy diversas funciones de
linfocitos. La azatioprina al parecer es un inmunodepresor más potente que la propia
6-mercaptopurina, lo cual quizás exprese diferencias en la captación del fármaco o
de tipo farmacocinético en los metabolitos resultantes

Universidad de São Paulo, Brasil.

El trasplante de útero de donantes vivos se convirtió en una realidad para tratar la
infertilidad después de una exitosa serie sueca 2014, inspirando centros y
programas de trasplante de útero en todo el mundo. Sin embargo, no se ha logrado
con éxito ningún caso de parto vivo a través de un útero donante fallecido, lo que
genera dudas sobre su viabilidad y viabilidad, incluido si el útero sigue siendo viable
después de una isquemia prolongada.
En septiembre de 2016, una mujer de 32 años con ausencia uterina congénita
(síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser [MRKH]) fue sometida a trasplante
uterino en el Hospital de Clínicas, Universidad de São Paulo, Brasil, de un donante
que falleció Hemorragia subaracnoidea. El donante tenía 45 años y tenía tres partos
vaginales previos. El receptor tenía un ciclo de fertilización in vitro 4 meses antes
del trasplante, que produjo ocho blastocistos crioconservados.

El receptor mostró una recuperación postoperatoria satisfactoria y fue dado de alta

después de 8 días de observación en el hospital. La inmunosupresión se indujo con
prednisolona y timoglobulina y se continuó a través de tacrolimus y micofenalato
mofetilo (MMF), hasta 5 meses después del trasplante, momento en el cual la
azatioprina reemplazó al MMF. La primera menstruación ocurrió 37 días después
del trasplante, y posteriormente (cada 26–32 días) de manera regular. El embarazo
se produjo después de la primera transferencia de un solo embrión 7 meses
después del trasplante. No se detectaron anomalías en la forma de onda de la
velocidad del flujo sanguíneo mediante ecografía Doppler de arterias uterinas,
umbilicales fetales o arterias cerebrales medias, ni alteraciones del crecimiento fetal
durante el embarazo. No hubo episodios de rechazo después del trasplante o
durante la gestación. La cesárea ocurrió el 15 de diciembre de 2017, cerca de la
semana 36 de gestación. La bebé pesaba 2550 g al nacer, apropiada para la edad
gestacional, con puntuaciones de APGAR de 9 a 1 min, 10 a 5 min y 10 a 10 min,
con la madre se mantiene saludable y se desarrolla normalmente 7 meses después
del parto. El útero se extirpó en el mismo procedimiento quirúrgico que el parto en
vivo y se suspendió la terapia inmunosupresora.
Tacrolimús.
Este fármaco es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis.
Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad para vigilar las
concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la
calcineurina preferido en casi todos los centros de trasplante.
Mecanismo de acción. A semejanza de la ciclosporina, el tacrolimús anula la
activación de linfocitos T al inhibir la calcineurina. Se liga a una proteína intracelular,
la proteína 12 de unión FK506 (FKBP-12, FK506-binding protein-12), que es una
inmunofilina con estructura similar a la ciclofilina. Luego se forma un complejo de
tacrolimúsFKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina, que inhibe la actividad de la
fosfatasa de calcineurina. la inhibición de la actividad de la fosfatasa impide la
desfosforilación y la translocación nuclear de NFAT e inhibe la activación de
linfocitos T. Por eso, si bien difieren los receptores intracelulares, ciclosporina y
Tacrolimús al parecer comparten una sola vía para la inmunodepresión

Corticoesteroides
La prednisona, la prednisolona y otros glucocorticoides se utilizan solos y en
combinación con otros inmunodepresores para tratar el rechazo del trasplante y
trastornos autoinmunitarios.
Mecanismo de acción. Los glucocorticoides causan lisis (en algunas especies) e
inducen la redistribución de los linfocitos, con lo cual disminuye de manera rápida y
transitoria el número de ellos en la sangre periférica. Para obtener reacciones a
mayor plazo, los esteroides se ligan a receptores del interior de la célula, y estos
últimos, las proteínas inducidas por los glucocorticoides o las proteínas interactivas
regulan la transcripción de otros muchos genes. Además, los glucocorticoides
reducen la activación de NF-κB, lo cual incrementa la apoptosis de las células
activadas. Posee importancia capital la regulación descendente de citocinas
proinflamatorias principales, como las interleucinas 1 y 6. Los linfocitos T se inhiben
a partir de la síntesis de IL-2 y la proliferación de linfocitos T. Se inhibe la activación
de linfocitos T citotóxicos. Los neutrófilos y los monocitos presentan quimiotaxia
lenta y deficiente y una menor liberación de enzimas lisosómicas. Por todo lo
comentado, los glucocorticoides poseen efectos antiinflamatorios amplios en la
inmunidad de tipo celular. A diferencia de ello, es muy pequeño su efecto en la
inmunidad de tipo humoral
Timoglobulina
La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos es un inmunosupresor
selectivo que actúa sobre los linfocitos T, y en consecuencia, impide que estos
ejerzan su efecto inmunológico. La globulina anti-timocito se utiliza para reducir el
riesgo de rechazo en los trasplantes.
Mecanismo de acción: la globulina anti-timocito produce la depleción linfocitaria,
reconociendo la mayoría de las moléculas involucradas en la cascada de activación
de los linfocitos T durante el rechazo del injerto, como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11,
CD18, CD25, HLA-DR y HLA clase 1. Los linfocitos T son eliminados de la
circulación mediante lisis dependiente del complemento y más aún por un
mecanismo de opsonización Fc-dependiente, a través del sistema de células
monocitofagocitarias.

Conclusión
La respuesta inmune placentaria y su tropismo por virus y patógenos específicos
afectan la susceptibilidad de la mujer embarazada y la gravedad de ciertas
enfermedades infecciosas. La generalización del embarazo como una condición de
supresión inmunitaria general o mayor riesgo es engañosa y evita la determinación
de pautas adecuadas para el tratamiento de mujeres embarazadas durante
pandemias. Es necesario evaluar la interacción de cada patógeno específico con la
unidad fetal / placentaria y sus respuestas para diseñar la profilaxis o terapia
adecuada.
Además, es esencial evaluar la presencia de infecciones virales maternas antes del
parto para prevenir resultados adversos a largo plazo para el niño y la madre. Se
necesitan estudios futuros para desarrollar biomarcadores útiles para las
infecciones virales durante el embarazo, incluso en un estado subclínico como
estrategia de detección temprana y prevención del daño fetal y la mortalidad
materna. Además, es extremadamente importante tener en cuenta la posibilidad de
una infección placentaria al determinar una respuesta a las amenazas emergentes
de enfermedades infecciosas.