INMUNOMODULADORES EN PREECLAMPSIA

Dra. Nidia Lpez .Mdica Especialista en Obstetricia y Ginecologa.

Mdica de Planta en el HIGA Paroissien. Servicio de Docencia e Investigacin. Isidro
Casanova .Pcia de Bs As
INTRODUCCION
Algunos conceptos sobre el sistema inmunolgico y el embarazo.
La Inmunologa, en auge en los ltimos aos, es una importante rama de las ciencias biomdicas, y forma parte de la investigacin clnica y experimental.
El sistema inmunolgico en general, tiene un rol integrador (director de orquesta) y
constituye la llave para comprender muchos procesos patognicos, y/o contestar
preguntas acerca de aquellas enfermedades en las que aun continuamos sin saber su
etiologa. La Preeclampsia es una de esas enfermedades y actualmente se la define como
un sndrome heterogneo, de etiologa desconocida, que se caracteriza principalmente
por una activacin y disfuncin endotelial multisistmica, con diferentes grados de
severidad, pero siempre potencialmente grave, tanto para la madre como para el feto.
Se ha comprobado que mltiples marcadores sricos de activacin endotelial y
disfuncin endotelial estn alterados en la preeclampsia, incluyendo el factor von
Willebran, la fibronectina, el factor tisular soluble, plaquetas y endotelina.
Desde el punto de vista inmunolgico, dados los hallazgos en investigaciones clnicas y
experimentales, se ha interpretado a esta enfermedad , como un verdadero rechazo
materno hacia el embrin. La gestacin humana constituye un estado transitorio de
equilibrio, donde la madre aceptaal embrin, (tolerancia materno fetal) a pesar de
que este lleva genes de ambos padres, y se comporta como un injerto semialognico.
(1)(2)A su vez, el feto desarrolla mecanismos de proteccin frente al sistema inmunolgico
materno, como por ejemplo la deplecin del aminocido triptfano, o la captacin de
hierro por parte del trofoblasto, de esta forma, disminuye la disponibilidad del mismo
para los linfocitos maternos, con la consiguiente disminucin en la produccin en las
clulas linfocitarias.
Tambin sabemos que el embarazo es un estrs inflamatorio sistmico para la mujer, con
un cierto grado de respuesta inflamatoria, particularmente en el segundo trimestre,
donde contribuyen factores endocrinos y placentarios. El estrs oxidativo, la
hiperlipidemia, y la insulino resistencia forman parte de esta adaptacin metablica en
fase aguda, y ocurren en el embarazo normal.(3)
1

Tambin es importante conocer, que existen condiciones previas maternas que pueden
predisponer no solo a la preeclampsia, sino tambin a su evolucin, severidad, e inclusive
en su pronstico a largo plazo.
El embarazo se comporta como una prueba de deteccin de susceptibilidad individual
para algunas enfermedades y se lo ha propuesto como test de stress metablico que
revelan tendencias constitucionales, que se manifiestan en la edad adulta.
Ahora bien: cules son los mecanismos por los cuales, en condiciones normales se
desarrolla esta tolerancia inmunolgica especfica? Muchas hiptesis se han propuesto
durante estos aos pero no han podido ser demostradas. Los conocimientos actuales, se
han obtenido por experimentacin con animales o productos de abortos espontneos en
seres humanos. Las investigaciones sealan como ms probable, un conjunto de
mecanismos independientes entre si, que incluyen factores fetales, maternos y
placentarios, los cuales enlazados, tendran como resultado, el no rechazo del nuevo
ser.
El sistema inmunolgico regula, e interviene en cada etapa del embarazo aunque no
necesariamente de la misma forma, pero asegura el mantenimiento del mismo en todas
las etapas. Por ejemplo, durante el perodo de implantacin se necesitan de ciertas
molculas inflamatorias para que esta pueda ocurrir, pero posteriormente para permitir
el funcionamiento placentario, habr un stop para la inflamacin y se gatillarn nuevas
molculas anti-inflamatorias.(4)
A continuacin revisaremos este proceso complejo, y an no bien conocido, que inclina
la balanza siempre hacia la tolerancia materno fetal, y a una respuesta inflamatoria
adecuada. Luego, para concluir, haremos una mirada de aproximacin a la hiptesis de
como la inmunologa interviene en la etio-fisio-patogenia de la preeclampsia.

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA TOLEROGENICA MATERNO FETAL

Anatoma de la interfase materno-fetal. La placenta.
La implantacin del embrin en el tero ocurre entre el 6 - 7 da tras la fecundacin, en
el endometrio receptivo , es decir, preparado para recibirlo (ventana de implantacin).
Este delicado y dinmico proceso de la invasin trofoblstica , asi como todas las etapas
del embarazo , se regula a travs del sistema inmunolgico , interactuando
fundamentalmente, con la endocrinologa, componentes sanguneos, sistema nervioso, y
la Psiquis ( Psico-neuro-inmuno -endocrinologa)
Durante la misma el trofoblasto fetal (que ya se ha diferenciado en el quinto da post
fecundacin en cito- y sincitiotrofoblasto ) invade el estroma endometrial (decidua).
La decidua es el lugar con mayor poblacin de clulas del sistema inmunolgico, y se
considera el sitio donde con mayor probabilidad tiene lugar el reconocimiento inmune.
La funcin inmunolgica innata que primero participa en la relacin materno-embrionaria
es la fagocitosis y debe estar estrechamente regulada para lograr las condiciones de
implantacin y nutricin suficientes que mantengan el embarazo.
2

La apoptosis o muerte celular programada se ha propuesto como mecanismo de defensa

del trofoblasto frente al sistema inmune (Lewis)
La invasin trofoblstica provoca la rotura de los vasos sanguneos maternos y la
formacin de cavidades lacunares, que se llenan de sangre materna, fundamentales para
el aporte adecuado de oxgeno y nutrientes al embrin durante los primeros das,
generando la circulacin tero-placentaria primitiva (7-8 S comienzo del flujo teroplacentario)
El oxgeno debe ser el adecuado, la hipoxia y/o la hiperoxigenacin pueden provocar
graves consecuencias para el desarrollo del embrin.
En etapas muy tempranas hay canales que conectan las arterias espiraladas y las lagunas
en la pared del implante del blastocisto. El encaje del trofoblasto(tapones) podra actuar
en un principio, como protector de las altas concentraciones de oxgeno. Poco a poco, los
tapones desaparecen y se produce la migracin del trofoblasto.
Especificamente, el citotrofoblasto penetra en el mesnquima subyacente , alcanzando las
arterias espirales, donde se destruye la capa muscular media que es sustituida por
material fibrinoide. De este modo, las arterias espirales se convierten en vasos flccidos
que no responden a estmulos vasoactivos y se caracterizan por tener una gran
capacitancia. La angiognesis es tambin un factor muy importante, y donde la
intervencin del factor inmunolgico es fundamental.
Por lo tanto, vemos que el embrin no entra en contacto directo con los tejidos
maternos, sino que existe una interface entre ambos generada por el trofoblasto, a travs
de la cual se realiza el reconocimiento de antgenos fetales y se desarrollan mecanismos
efectores y reguladores inmunitarios.
Se han elaborado hiptesis de que la actividad fagoctica , complemento y la funcin de
las clulas natural killer (NK), entre otras, garantizan la proteccin local en la interfase
materno-fetal, mientras que las respuestas del sistema inmune adaptativo (activacin de
clulas T y B) generan la condicin de tolerancia sistmica para evitar el rechazo del feto.
(5)(6)
Hormonas sexuales femeninas
En condiciones normales, en las mujeres, los estrgenos y la progesterona, favorecen la
predominancia de la respuesta inmune humoral. Este hecho resulta beneficioso para la
gestacin. Son fundamentales en la preparacin del endometrio receptivo.
Los estrgenos , entre otras funciones, estimulan la produccin de anticuerpos,
aumentan los linfocitos T reguladores (Treg.), aumentan el nmero y la actividad de
granulocitos y macrfagos, reducen la estimulacin osteoclstica mediante la disminucin
de interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF); disminuyen la presentacin
antignica por parte de las clulas dendrticas y aumentan las citoquinas tipo Th2(antiinflamatorias)(7).La progesterona inhibe la activacin y proliferacin linfocitaria,
aumenta la apoptosis de linfocitos T y B, inhibe la generacin y la actividad de clulas
killer-T, inhibe la produccin de anticuerpos, favorece la sobrevida de injertos y reduce las
citoquinasde tipo Th1 (pro inflamatorias). Adems induce la produccin del Factor
3

Bloqueante Inducido por Progesterona (PIBF), la Protena Endometrial asociada a

Progesterona 14 (PP14),tambin denominada Glicodelina A y Galectina1 (Gal-1), todos los
cuales actan como factores inmuno -moduladores para favorecer el mantenimiento del
embarazo.(7)
Por lo tanto, el aumento de los niveles de los esteroides sexuales durante la gestacin,
favorece el no rechazo materno-fetal al inhibir la accin de clulas citotxicas y aumentar
la produccin de citoquinas anti-inflamatorias- (8)
HLA-G y uNK
Las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) estn expresadas en
la superficie de cada clula nucleada .El MHC contiene los genes del reconocimiento de
tejido Durante las dcadas de 1960 y 1970 se descubri la gran importancia de los genes
del MHC en las respuesta inmunitaria frente a antgenos proteicos. Segn su estructura las
molculas de histocompatibilidad se dividen en dos grandes grupos: molculas de clase I y
molculas de clase II que se encuentran codificadas por regiones genticas distintas
dentro del MHC y desempean distintas funciones inmunolgicas.
En el humano se denominan antgenos HLA (Human LeucocyteAntigens) y estn
codificadas por genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6.
La expresin HLA en la placenta, es un conjunto de genes implicados tanto en el
reconocimiento inmunolgico, como en la sealizacin entre clulas del sistema
inmunitario y las clulas NK (natural killer o asesinas naturales) que constituyen entre el
5 y el 15% de los linfocitos circulantes. Estas clulas realizan su actividad biolgica a
travs de tres funciones: citotoxicidad, secrecin de citocinas, y coestimulacin, reguladas
por un delicado balance de seales (activadoras e inhibidoras) transmitidas a sus
receptores. Cualquier tipo celular es potencialmente susceptible a la lisis mediada por
estas clulas, interviniendo en la defensa frente a virus, clulas neoplsicas, o en
trasplante de rganos.
Recientes estudios han demostrado que las clulas del trofoblasto no expresan antgenos I
o II clsicos, pero expresan molculas HLA clase I no clsicas , como HLA-C, HLA-E yHLA-G,
amniocitos, clulas del citotrofoblasto extravelloso, y clulas endoteliales del corin .
Se cree que esta condicin modula el desarrollo de la respuesta inmune in situ, ya que se
ha reportado que la expresin de HLA-G (antgeno restringido a ciertos tejidos) disminuye
la actividad de clulas NK y de linfocitos T citotxicos, a travs de varios mecanismos
entre ellos, la unin a sus receptores inhibitorios: los receptores KIR, (llamado as por por
sus siglas en ingls: killer cell immunoglobulin-likereceptors ) (9) (10) . Estas interacciones
con el trofoblasto, inhiben la actividad ltica de clulas NK contribuyendo de esta manera
con el desarrollo de la tolerancia embrionaria.
Hay varias isoformas de HLA-G, y se cree que un defecto en su expresin o en la
combinacin de ciertos fenotipos de HLA-C fetal con KIR fetal, favorecen el desarrollo de
la preeclampsia (11). Otros, como Patel, han relacionado los niveles de HLA-G con
patologa obsttrica. Sostienen que la Preeclampsia recurrente y los abortos se relacionan
4

con niveles de HLA-G menores que en gestaciones normales, dndole al HLA-G un rol
muy importante en la tolerancia materno-fetal.
Recordemos que las clulas NK uterinas (uNK) son los leucocitos ms abundantes del
endometrio durante el perodo pre implantacional y en las etapas ms tempranas del
embarazo (12). La presencia de uNKparece ser decisiva como promotora de la invasin
trofoblstica a la decidua uterina Tanto en el tero como en la circulacin sangunea,
juegan un rol importante en la respuesta tolerognica.
Adems las clulas NK deciduales producen factores angiognicos como el factor de
crecimiento del endotelio vascular o el factor de crecimiento de placenta (VEGF y PlGF
respectivamente), los cuales inducen el desarrollo vascular a travs de la proliferacin de
clulas endoteliales; y tal condicin permite el establecimiento de la circulacin
placentaria.
Factores inhibitorios del complemento
Uno de los primeros mecanismos que se activan en la respuesta inmunolgica inespecfica
para matar a las clulas extraas o cancerosas, consiste en la activacin del sistema del
complemento (conjunto de protenas) que a travs de una cascada de reacciones
proteolticas da lugar a un complejo multiprotico llamado complejo de ataque a
membrana (CAM) que ataca a la clula extraa. Sin embargo, las clulas embrionarias se
encuentran protegidas de esta reaccin, debido a que la cascada de reacciones que dara
lugar al CAM se encuentra detenida, a travs de complejos mecanismos, por los
Inhibidores del complemento , que se encuentran dentro de los linfocitos trofoblsticos :
la protena cofactor de membrana (PCM= CD46) , el factor acelerador de decaimiento
(FAD=CD55) , y Protectina (CD59) (13)
Similares mecanismos se produciran en la interaccin entre los tumores y husped, para
facilitar su crecimiento (14)
Cambios en el perfil de las Citoquinas
Las citoquinas son protenas de bajo peso molecular con accin autocrina y
paracrina. Su accin se efecta a travs de la estimulacin de receptores
especficos para cada tipo de interleuquina.
Unas de las principales clulas productoras de citoquinas (principales moduladores en el
proceso inflamatorio) son los linfocitos T CD4 o colaboradores (helper). A partir de un
precursor Th0 se pueden distinguir dos sub poblaciones llamadas linfocitos Th1 y linfocitos
Th2. Los linfocitos T CD4 Th1 producen principalmente las interleuquinas (IL) IL-1, IL-2, IL12, IL-15, IL-18, interfern-gamma (IFN ) y TNF (factor de necrosis tumoral) , mientras que
los Th2 son fuente de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 y factor estimulante de colonias
granuloctico- macrofgicas . En condiciones normales estas citoquinas se hallan en
equilibrio pero, dependiendo del tipo de estmulo, se promover una u otra respuesta. En
1992 Baraao y col. Demostraron que el sistema IL-1 era producido por los embriones , y
si esta produccin era deficiente ,no se produca la implantacin (15). Wegmann y col.
(16) postularon que, durante el embarazo, el equilibrio fisiolgico entre las citoquinas
5

Th1/Th2 es cambiado hacia la actividad Th2. (anti-inflamatorias). A esto lo llamaron el

fenmeno Th2.Las citoquinas asociadas a una respuesta Th2, contribuyen a la
implantacin del embrin, desarrollo de la placenta y supervivencia del feto hasta el
trmino de la gestacin (Dealtry) (17).En el ao 2005 el fenmeno Th2postulado por
Wegmann fue replanteado por Wilczynski (18)ya que existe evidencia de que, tanto en el
momento de la implantacin como en el parto, la balanza se inclinara hacia las citoquinas
Th1. Se postula que, adems de otras citoquinas, el sistema de la IL-1permite una
comunicacin entre el blastocisto con el endometrio uterino, aumentando la receptividad
endometrial, cuando todava el blastocisto est migrando hacia el tero (19).
Ambos grupos de citoquinas son inhibitorias entre s y las hormonas femeninas, como ya
hemos visto, aumentan la respuesta de citoquinas tipo Th2 y disminuyen la de citoquinas
tipo Th1. Durante el embarazo, una fuente adicional de citoquinas Th1 y Th2 son el
epitelio y el tejido conectivo decidual, el cito y sinciciotrofoblasto, el corion, y el amnios
En la actualidad se sabe que tambin existen otros patrones de secrecin de citoquinas
(como los linfocitos Th3, y Th17)que intervendran tambin en la respuesta inmune, a
favor del mantenimiento del embarazo.
Ahora bien, teniendo en cuenta que: las citoquinas participan en la induccin de la
tolerancia materno-fetal, regulan la inmunidad local contra agentes infecciosos, modulan
la produccin hormonal placentaria y el remodelado del tejido endometrial durante la
invasin trofoblstica, podramos encontrar ( sobretodo por esto ltimo) una conexin
interesante con los hallazgos fisiopatolgicos comunicados en la preeclampsia.
Parece indudable que la preeclampsia se origina en la placenta ya que la presencia de una
placenta es necesaria para causarla y no la presencia de un feto, ya que se registran casos
de preeclampsia en ausencia del mismo (mola hidatidiforme). Sin embargo la placenta no
tiene por qu ser anormal para que se produzca preeclampsia. Ha sido observado que las
placentas de mujeres que desarrollan preeclampsia en forma temprana (antes de las 34S)
fueron significativamente diferentes de las que lo hicieron en forma tarda ( 20) . La
insuficiencia placentaria en las primeras sera explicada por las anomalas vasculares, y se
diferenciaran asi dos enfermedades de diferente evolucin y pronstico.
La Placenta de la Preeclampsia tendra implantacin poco profunda, debido a la anmala
invasin miometral por parte del citotrofoblasto y al fracaso en la transformacin de las
arterias espiraladas uterinas . Se genera un stress de oxigenacin, (por hipoxia y/o
episodios de reoxigenacin),ocasionando especies reactivas de oxgeno que conducen al
estrs oxidativo placentario y a la disfuncin de la placenta ,con liberacin de diferentes
sustancias al espacio intervellosos , entre ellas un exceso de factores antiangiognicos
generando una reaccin inmune, caracterizada por la secrecin aumentada de
mediadores de la inflamacin, como las citocinas pro-inflamatorias desde la placenta
,que generan una respuesta inflamatoria sistmica ,que incluye a toda la red inflamatoria
de la circulacin y la falla en la mayora de las respuestas orientadas al mantenimiento de
la gestacin, incluyendo el endotelio. El endotelio activado, a nivel local primero y
general despus, manifiesta diferentes grados de disfuncin, dando explicacin a muchos
signos y/o sntomas que , en la segunda etapa de la enfermedad, podemos advertir en las
6

pacientes: Hipertensin arterial,( sntoma diagnstico ) plaquetopenia, alteraciones de la

coagulacin, aumento de transaminasas hepticas, etc.
Existe una Relacin fenomnica casi inseparable entre stress oxidativo e inflamacin
crnica. Una respuesta inflamatoria genera stress oxidativo. Como resultado, los
productos del stress oxidativo son intrnsecamente pro inflamatorios.
La inflamacin sistmica tiene efectos complejos sobre el metabolismo, causando, por
ejemplo, insulino resistencia e hiperlipidemia.
La respuesta sistmica es difusa, esto implica que afecta a las redes inflamatorias fuera
de la circulacin en los rganos de choque. Adems de la gran variedad de clulas
inflamatorias y componentes humorales (que incluyen complemento ,plaquetas, cascada
de coagulacin etc.), tambin participan otras clulas de los tejidos que normalmente no
se consideran inflamatoria , tales como los hepatocitos y adipocitos. Por lo tanto , la
respuesta inflamatoria sistmica no es simple y tiene caminos sinrgicos que an no se
conocen con certeza. El concepto de estos dos estados de la enfermedad (placentario
y materno) y la secuencia de eventos ,han sido destacados para explicar los fenmenos
fisiopatolgicos en la preeclampsia ,Ver fig. 1 (Inflamacin y PreeclampsiaA.M.
Borzychowski) Los mecanismos de vinculacin entre las etapas 1 y 2 pueden ser diferentes
para varios fenotipos de la preeclampsia, incluyendo el sndrome HELLP (hemlisis,
elevacin de las enzimas hepticas y plaquetopenia)

Fig1 Inflamacion y PreeclampsiaA.M.

Borzychowski*, I.L. Sargent, C.W.G.

Redman;, John Radcliffe Hospital, Oxford
OX3 9DU, UK El concepto delas llamadas
preeclampsia materna y preeclampsia
placentaria propuesto por Redman . donde
existe una placenta anormal en una gestante
normal en esta ltima y. en la preeclampsia
materna, la placenta es normal pero la
gestante sufre una condicin patolgica
previa, tal como enfermedad cardiovascular
o diabetes. En la prctica, muchas pacientes
con preeclampsia padecen ambas formas en
diversos grados

.
Mediadores Anmalos : desequilibro angigenicos
Para referirnos a estos mediadores, muchos de los cuales secreta la placenta en
condiciones anmalas, recordemos un poco como se forman los vasos sanguneos.
7

La vasculognesis es el mecanismo por el cual se forman los vasos sanguneos en la vida

embrionaria y la angiognesis es el mecanismo por el cual forman nuevos vasos
sanguneos, a travs de los vasos sanguneos (ej: vasos de neoformacin tumorales )
En los ltimos aos , las investigaciones se han profundizado en este ltimo caso, por su
potencial para la terapia antineoplsica .
Los primeros datos de la investigacin referidos a factores anti angigenicos en PE datan
de muestras de sangre archivadas del estudio para la prevencin de la preeclampsia con
calcio (CPEP trial-1995), donde se hall una elevacin de la protena antiangiognica
sFlt-1 en mujeres que desarrollaron preeclampsia. La sFlt-1 acta en dominio de unin
del receptor de los factores de crecimiento del endotelio e impide su interaccin con la
clula endotelial, anulando su accin angiognica. Los niveles de sFlt-1 se hallaron
elevados antes del comienzo de la enfermedad clnica, asociados a una disminucin en
los niveles de los factores de crecimiento PlGF (factor de crecimiento placentario ) y
VEGF( factor de crecimiento endotelial).(21)
Algn tiempo despus se describe otra protena circulante antiangiognica : la endoglina
soluble, que acta sinrgicamente con sFlt-1 y contribuyen a la patognesis de la
preeclampsia, tal como ha sido descripto en trabajos de experimentacin animal. (22).
Ambas son secretadas por la placenta, estn presentes varias semanas antes de la
aparicin de los sntomas clnicos y caen despus del parto.
Los investigadores del Beth Israel Medical Center de Boston, y muchos otros que
investigaron en forma experimental, comprueban esta hiptesis administrando esta
protena a ratas preadas y no preadas (23). La respuesta en ambos casos fue el
desarrollo de algunos de los rasgos clnicos y analticos de la preeclampsia (hipertensin y
nefropata), lo que apoya el papel fisiopatolgico de la sFlt1 y la posibilidad de que este
factor anti angiognico podra tener un rol patognico en la preeclampsia . Los hallazgos
demuestran que las concentraciones de sFlt-1 aumentan considerablemente cinco
semanas antes de desarrollar la patologa. Paralelamente, disminuyen los niveles de PlGF
y VEGF. Trabajos posteriores este mismo grupo y otros, demuestran que este disbalance
es marcadamente significativo en las mujeres con preeclampsia precoz y/o recin
nacidos con bajo peso para edad gestacional. Por lo tanto esta expresin, se correlaciona
con la severidad de la enfermedad clnica (24) (25).Se comenz a pensar en la hiptesis
de que la elevacin de SFLT1,la endoglina y ,a su vez, la disminucin del PIFG ,( disbalance
y frmula ) serviran para diagnstico o marcador de la PE. Sin embargo, el desequilibrio
angiognico se evidencia en etapa tarda en la circulacin materna , poco antes de los
sntomas, por lo tanto ,solo podra ser til para tamizaje de pacientes que se enrolaran
en un control ms adecuado, por su mayor riesgo de malos resultados perinatales,
incluida la muerte fetal intrauterina (26)
Aunque esta teora del incremento del Flt1 parece unificar un modelo fisiopatolgico
congruente de la eclampsia, queda por conocer qu es lo que produce este aumento.
Dicho de otra forma: cual es el defecto primario para que se produzcan los fenmenos
descriptos?
8

Resumiendo:
La gestacin humana, como modelo de tolerancia natural del sistema inmunitario de la
madre frente al feto, es uno de los fenmenos ms interesantes de la Biologa desde la
perspectiva inmunolgica
La preeclampsia podra imaginarse como una falla, de esta adaptacin y tolerancia por
parte del sistema inmunolgico materno.
Se desconoce el defecto primario que origina esta enfermedad, pero la hiptesis actual se
inclina a la pluri-causalidad, donde toma importancia la predisposicin materna.
Las alteraciones en la placentacin , que podran producirse ya desde el momento del
implante , (y podran ser un resultado de la alteraciones en el rol modulador del sistema
inmunolgico), explicaran a travs del stress oxidativo placentario ,la liberacin de
sustancias , como los factores anti-angiognicos, que bloquearan los niveles efectivos
circulantes de los factores de crecimiento endotelial que son necesarios para la
trasformacin del endotelio placentario que se requiere durante el crecimiento fetal.
Este exceso o disbalance angiognico pone los "frenos" al crecimiento endotelial muy
pronto y en forma muy drstica, adelantando el proceso normal que gobierna el
crecimiento y la funcin placentaria, y fue expuesto como causa de la enfermedad por
diversos investigadores.
La respuesta inflamatoria materna exagerada, da lugar a los sntomas de la segunda etapa
de la enfermedad, donde habitualmente hacemos el diagnstico a nuestros pacientes en
la prctica clnica. La aparicin tarda en la circulacin sangunea de los diferentes
marcadores propuestos , entre ellos los factores anti- angiognicos, determina por ahora
un obstculo, desde el punto de vista prctico, para ser utilizados como marcadores de la
enfermedad ,(prediccin de la preeclampsia )o bien para el uso preventivo de aspirina en
una etapa temprana (prevencin de preeclampsia )(27).
Algunos investigadores sugieren que podran utilizarse en el cribado para diagnstico
precoz, ofreciendo mejor control a este grupo de riesgo para la enfermedad severa y
atenuar las complicaciones graves.
Actualmente las investigaciones continan en diferentes protocolos, asociados a la
velocimetra doppler (ndice de pulsatilidad de la arteria uterina), u otros biomarcadores
utilizados en diagnstico prenatal (28) (29).
Tambin se ha sugerido que incorporados en test de rutina podran distinguir la PE
enfermedad de la hipertensin arterial crnica y otras patologas.
Hasta el momento no hay desarrolladas eficientemente teraputicas pro-angiognicas,
que permitan al menos, prolongar la gestacin.

Por ltimo se requiere ms investigacin para definir con precisin la relacin entre el
desarrollo vascular de la placenta y la expresin de estos factores en el embarazo normal y
en la PE. (30)
Tambin se necesita estudiar con ms detenimiento los mecanismos responsables de la
variabilidad en la respuesta materna.
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