CAPÍTULO IV DEL LIBRO

Trastornos hemodinámicos, enfermedad

tromboembólica y shock

Vinay Kumar MBBS, MD, FRCPath, Abul K. Abbas MBBS y Jon C. Aster MD, PhD
Base patológica de la enfermedad de Robbins y Cotran , capítulo 4, 115-139

La salud de las células y los tejidos depende de la circulación de la sangre, que suministra oxígeno
y nutrientes y elimina los desechos generados por el metabolismo celular. En condiciones
normales, a medida que la sangre pasa a través de los lechos capilares, las proteínas del plasma se
retienen dentro de la vasculatura y hay poco movimiento neto de agua y electrolitos hacia los
tejidos. Este equilibrio a menudo se ve alterado por condiciones patológicas que alteran la función
endotelial, aumentan la presión hidrostática vascular o disminuyen el contenido de proteínas
plasmáticas, todo lo cual promueve el edema, la acumulación de líquido en los tejidos como
resultado de un movimiento neto de agua hacia los espacios extravasculares. Dependiendo de su
gravedad y ubicación, el edema puede tener efectos mínimos o profundos. En las extremidades
inferiores, solo puede hacer que los zapatos se sientan más cómodos después de un largo día
sedentario; en los pulmones,

La integridad estructural de los vasos sanguíneos se ve frecuentemente comprometida por

traumatismos. La hemostasia es el proceso de coagulación de la sangre que previene el sangrado
excesivo después de un daño en los vasos sanguíneos. La hemostasia inadecuada puede provocar
hemorragia, que puede comprometer la perfusión tisular regional y, si es masiva y rápida, puede
provocar hipotensión, shock y muerte. Por el contrario, la coagulación inadecuada (trombosis) o
la migración de coágulos (embolia) pueden obstruir los vasos sanguíneos y causar potencialmente
la muerte celular isquémica (infarto). . De hecho, la tromboembolia se encuentra en el centro de
tres causas principales de morbilidad y muerte en los países de ingresos altos: infarto de
miocardio, embolia pulmonar (EP) y accidente cerebrovascular (accidente cerebrovascular).

En este documento, nos centramos en los trastornos de la hemodinámica (edema, derrames,

congestión y shock), proporcionamos una descripción general de los trastornos de hemorragia
anormal y coagulación (trombosis) y discutimos las diversas formas de embolia.

Edema y derrames
Los trastornos que perturban la función cardiovascular, renal o hepática a menudo se
caracterizan por la acumulación de líquido en los tejidos (edema) o cavidades corporales
(derrames). En circunstancias normales, la tendencia de la presión hidrostática vascular a
empujar el agua y las sales fuera de los capilares hacia el espacio intersticial está casi equilibrada
por la tendencia de la presión osmótica coloidal del plasma a atraer agua y sales hacia los vasos.
Por lo general, hay un pequeño movimiento neto de líquido hacia el intersticio, pero este se drena
a los vasos linfáticos y finalmente regresa al torrente sanguíneo a través del conducto torácico,
1
manteniendo los tejidos “secos” ( fig. 4.1 ). La presión hidrostática elevada o la presión osmótica
coloidal disminuida interrumpen este equilibrio y dan como resultado un mayor movimiento de
líquido fuera de los vasos. Si la tasa neta de movimiento de líquido excede la tasa de drenaje
linfático, el líquido se acumula. Dentro de los tejidos, el resultado es un edema, y si está afectada
una superficie serosa, el líquido puede acumularse dentro de la cavidad corporal adyacente como
un derrame.

Figura 4.1
Factores que influyen en el movimiento del fluido a través de las paredes capilares. Normalmente, las fuerzas hidrostáticas
y osmóticas están casi equilibradas, de modo que hay poco movimiento neto de líquido fuera de los vasos. Muchos
trastornos patológicos diferentes (ver tabla 4.1 ) están asociados con aumentos de la presión hidrostática capilar o
disminuciones de la presión osmótica plasmática que conducen a la extravasación de líquido hacia los tejidos. Los vasos
linfáticos eliminan gran parte del exceso de líquido, pero si se excede la capacidad de drenaje linfático, se produce un
edema tisular.

Los líquidos y derrames del edema pueden ser inflamatorios o no inflamatorios ( tabla 4.1 ). El
edema y los derrames relacionados con la inflamación se describen en detalle en el capítulo 3 .
Estos exudados ricos en proteínas se acumulan debido al aumento de la permeabilidad vascular
causado por mediadores inflamatorios. Por el contrario, el edema y los derrames no inflamatorios
son líquidos pobres en proteínas llamados trasudados . El edema y los derrames no inflamatorios
son frecuentes en muchos trastornos, como insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática,

2
nefropatía y desnutrición ( fig. 4.2). ). Ahora discutiremos las diversas causas del edema.

Cuadro 4.1. Categorías fisiopatológicas de edema

(Modificado de Leaf A, Cotran RS: Renal Pathophysiology , ed 3, Nueva York, 1985, Oxford University
Press, p 146).

1. Presión hidrostática aumentada 3. Obstrucción linfática

 Inflamatorio
Retorno venoso deteriorado Dilatación arteriolar  Neoplásico
 Postquirúrgico
 Posirradiación

● Insuficiencia cardíaca congestiva ● Calor 4. Retención de sodio

● Pericarditis constrictiva
● Ascitis (cirrosis hepática) ● Ingesta excesiva de sal con
● Desregulación insuficiencia renal
● Obstrucción o compresión venosa neurohumoral ● Aumento de la
○ Trombosis reabsorción tubular de
○ Presión externa (p. Ej., Masa) sodio.
● Hipoperfusión renal
 Inactividad de las extremidades ● Aumento de la secreción
inferiores con dependencia de renina-angiotensina-
prolongada aldosterona

5. Presión osmótica plasmática reducida 5. Inflamación

(hipoproteinemia)

● Inflamación aguda
 Glomerulopatías con pérdida de proteínas (síndrome ● Inflamación crónica
nefrótico) ● Angiogénesis
● Cirrosis hepática
● Desnutrición
● Gastroenteropatía con pérdida de proteínas

3
Figura 4.2
Mecanismos de edema sistémico en insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, desnutrición, insuficiencia
hepática y síndrome nefrótico.

Presión hidrostática aumentada

Los aumentos de la presión hidrostática se deben principalmente a trastornos que afectan el
retorno venoso. Si la alteración es localizada (p. Ej., Trombosis venosa profunda [TVP] en una
extremidad inferior), el edema resultante se limita a la parte afectada. Las condiciones que
conducen a aumentos sistémicos de la presión venosa (p. Ej., Insuficiencia cardíaca congestiva,
capítulo 12 ) se asocian comprensiblemente con un edema más generalizado.

Presión osmótica plasmática reducida

En circunstancias normales, la albúmina representa casi la mitad de la proteína plasmática total;
de ello se deduce que las condiciones que conducen a una síntesis inadecuada o una mayor
pérdida de albúmina de la circulación son causas frecuentes de reducción de la presión oncótica
plasmática. La síntesis reducida de albúmina ocurre principalmente en enfermedades hepáticas
graves (p. Ej., Cirrosis terminal, capítulo 18 ) y desnutrición proteica ( capítulo 9 ). Una causa
importante de pérdida de albúmina es el síndrome nefrótico ( capítulo 20 ), en el que la albúmina
se filtra a la orina a través de capilares glomerulares anormalmente permeables.
4
Independientemente de la causa, la presión osmótica plasmática reducida conduce de forma
escalonada a edema, volumen intravascular reducido, hipoperfusión renal e hiperaldosteronismo
secundario. La consiguiente retención de agua y sal por parte del riñón no solo no corrige el
déficit de volumen plasmático, sino que también agrava el edema, porque persiste el defecto
primario, un nivel bajo de proteínas plasmáticas.

Retención de sodio y agua

El aumento de la retención de sal, con retención obligada del agua asociada, causa tanto un
aumento de la presión hidrostática (debido a la expansión del volumen de líquido intravascular)
como una disminución de la presión osmótica coloidal vascular (debido a la dilución). La
retención de sal ocurre cuando la función renal está comprometida, como en los trastornos
renales primarios y en los trastornos cardiovasculares que disminuyen la perfusión renal. Una de
las causas más importantes de hipoperfusión renal es la insuficiencia cardíaca congestiva, que
(como la hipoproteinemia) da como resultado la activación del eje renina-angiotensina-
aldosterona. En la insuficiencia cardíaca temprana, esta respuesta es beneficiosa, ya que la
retención de sodio y agua y otras adaptaciones, incluido el aumento del tono vascular y los niveles
elevados de hormona antidiurética, mejoran el gasto cardíaco y restablecen la perfusión renal
normal. Sin embargo, a medida que la insuficiencia cardíaca empeora y el gasto cardíaco
disminuye, el líquido retenido simplemente aumenta la presión hidrostática, lo que provoca
edema y derrames.

Obstrucción linfática
Los traumatismos, la fibrosis, los tumores invasivos y los agentes infecciosos pueden alterar los
vasos linfáticos y alterar el aclaramiento del líquido intersticial, lo que resulta en linfedema en la
parte afectada del cuerpo. Un ejemplo dramático se ve en la filariasis parasitaria , en la que el
organismo induce fibrosis obstructiva de los canales linfáticos y los ganglios linfáticos. Esto puede
resultar en un edema de los genitales externos y las extremidades inferiores que es tan masivo
que merece la denominación de elefantiasis . El edema severo de la extremidad superior también
puede complicar la extirpación quirúrgica y / o la irradiación de la mama y los ganglios linfáticos
axilares asociados en pacientes con cáncer de mama.

MORFOLOGÍA

El edema se reconoce fácilmente a simple vista; microscópicamente, se aprecia como

aclaramiento y separación de la matriz extracelular (MEC) y una sutil hinchazón celular. El
edema se observa con mayor frecuencia en los tejidos subcutáneos, los pulmones y el cerebro. El
edema subcutáneo puede ser difuso o más notorio en regiones con altas presiones hidrostáticas.
Su distribución a menudo está influenciada por la gravedad (p. Ej., Aparece en las piernas cuando
está de pie y en el sacro cuando está en decúbito), una característica denominada edema
dependiente. La presión del dedo sobre el tejido subcutáneo marcadamente edematoso desplaza
el líquido intersticial y deja una depresión, un signo llamado edema con fóvea.

El edema resultante de la disfunción renal a menudo aparece inicialmente en partes del cuerpo
que contienen tejido conectivo laxo, como los párpados; El edema periorbitario es, por tanto, un
hallazgo característico de la nefropatía grave. Con el edema pulmonar, los pulmones suelen tener
dos o tres veces su peso normal, y al seccionarlos se obtiene un líquido espumoso teñido de

5
sangre, una mezcla de aire, edema y glóbulos rojos extravasados. El edema cerebral puede
localizarse o generalizarse según la naturaleza y extensión del proceso patológico o la lesión. El
encéfalo inflamado presenta surcos estrechos y circunvoluciones distendidas, que están
comprimidas por el cráneo inflexible ( capítulo 28 ).

Los derrames que afectan la cavidad pleural (hidrotórax), la cavidad pericárdica (hidropericardio)
o la cavidad peritoneal ( hidroperitoneo o ascitis ) son frecuentes en una amplia gama de
situaciones clínicas. Los derrames trasudativos son típicamente pobres en proteínas, translúcidos
y de color pajizo; una excepción son los derrames peritoneales causados por bloqueo linfático
(derrame quiloso), que pueden ser lechosos debido a la presencia de lípidos absorbidos en el
intestino. Por el contrario, los derrames exudativos son ricos en proteínas y a menudo turbios
debido a la presencia de glóbulos blancos.

Características clínicas
Las consecuencias del edema van desde simplemente molestas hasta rápidamente fatales. El
edema subcutáneo es importante principalmente porque indica una posible enfermedad cardíaca
o renal subyacente; sin embargo, cuando es significativo, también puede afectar la cicatrización
de heridas y la eliminación de infecciones. El edema pulmonar es un problema clínico común que
se observa con mayor frecuencia en el contexto de insuficiencia ventricular izquierda; también
puede ocurrir con insuficiencia renal, síndrome de dificultad respiratoria aguda ( Capítulo 15 ) e
inflamación o infección pulmonar. El edema en el intersticio pulmonar y los espacios alveolares
impide el intercambio de gases (que conduce a hipoxemia) y también crea un entorno favorable
para la infección bacteriana. El edema pulmonar a menudo se ve agravado por derrames
pleurales, que pueden comprometer aún más el intercambio de gases al comprimir el parénquima
pulmonar subyacente. Los derrames peritoneales (ascitis) que resultan más comúnmente de la
hipertensión portal son propensos a ser sembrados por bacterias, lo que lleva a infecciones graves
y, a veces, fatales. El edema cerebral es potencialmente mortal; si es grave, la sustancia cerebral
puede herniarse (extruirse) a través del foramen magnum o el suministro vascular del tronco
encefálico puede comprimirse. Cualquiera de las dos condiciones puede dañar los centros
medulares y causar la muerte ( capítulo 28 ).

CONCEPTOS CLAVE

Edema

El edema es el resultado del movimiento de líquido desde la vasculatura hacia los espacios
intersticiales; el líquido puede ser pobre en proteínas (trasudado) o rico en proteínas
(exudado).

El edema puede ser causado por:

● Aumento de la presión hidrostática (p. Ej., Insuficiencia cardíaca)

● Disminución de la presión osmótica coloide causada por la reducción de la albúmina

6
 plasmática, ya sea debido a una disminución de la síntesis (p. Ej., Enfermedad hepática,
desnutrición proteica) o a una mayor pérdida (p. Ej., Síndrome nefrótico)

● Mayor permeabilidad vascular (p. Ej., Inflamación)

● Obstrucción linfática (p. Ej., Infección o neoplasia)

● Retención de sodio y agua (p. Ej., Insuficiencia renal)

Hiperemia y congestión
La hiperemia y la congestión se derivan del aumento de los volúmenes de sangre dentro de los
tejidos, pero tienen diferentes mecanismos subyacentes y consecuencias. La hiperemia es un
proceso activo en el que la dilatación arteriolar (p. Ej., En los sitios de inflamación o en el
músculo esquelético durante el ejercicio) conduce a un aumento del flujo sanguíneo. Los tejidos
afectados se enrojecen (eritema) debido al aumento de la liberación de sangre oxigenada. La
congestión es un proceso pasivo que resulta de la reducción del flujo venoso de sangre de un
tejido. Puede ser sistémica, como en la insuficiencia cardíaca, o localizada, como en la obstrucción
venosa aislada. Los tejidos congestionados tienen un color rojo azulado anormal (cianosis) que se
debe a la acumulación de hemoglobina desoxigenada en el área afectada. De larga data
congestión pasiva crónica, la hipoxia crónica asociada puede resultar en lesión tisular isquémica
y cicatrización. En los tejidos con congestión crónica, la rotura capilar también puede producir
pequeños focos hemorrágicos; El catabolismo subsiguiente de los eritrocitos extravasados puede
dejar grupos reveladores residuales de macrófagos cargados de hemosiderina. Como resultado del
aumento de las presiones hidrostáticas, la congestión suele provocar edema.

MORFOLOGÍA
Los tejidos congestionados adquieren un color azul rojizo oscuro (cianosis) debido a la estasis de
glóbulos rojos y la presencia de hemoglobina desoxigenada. Microscópicamente, la congestión
pulmonar aguda se caracteriza por capilares alveolares congestionados, edema del tabique
alveolar y hemorragia intraalveolar focal. En la congestión pulmonar crónica, que a menudo es
causada por insuficiencia cardíaca congestiva, los tabiques están engrosados y fibróticos, y los
alvéolos a menudo contienen numerosos macrófagos cargados de hemosiderina (células de
insuficiencia cardíaca) derivada de glóbulos rojos fagocitados. En la congestión hepática aguda, la
vena central y los sinusoides están dilatados. Debido a que el área centrolobulillar se encuentra en
el extremo distal del riego sanguíneo hepático, los hepatocitos centrolobulillares pueden sufrir
necrosis isquémica y los hepatocitos periportales, mejor oxigenados debido a la proximidad a las
arteriolas hepáticas, solo pueden desarrollar cambios grasos. En la congestión hepática pasiva
crónica, las regiones centrolobulillares son de color marrón rojizo y ligeramente deprimidas
(debido a la muerte celular) y se acentúan contra las zonas circundantes de hígado tostado no
congestionado (hígado de nuez moscada) ( fig. 4.3A ). Microscópicamente, hay congestión
centrolobulillar y hemorragia, macrófagos cargados de hemosiderina y grados variables de
abandono y necrosis de hepatocitos (ver Fig. 4.3 B ).

7
Figura 4.3
Hígado con congestión pasiva crónica y necrosis hemorrágica. (A) Las áreas centrales son rojas y ligeramente deprimidas
en comparación con el parénquima viable color canela circundante, formando un patrón de "hígado de nuez moscada"
(llamado así porque se asemeja a la superficie de corte de una nuez moscada). (B) Necrosis centrolobulillar con hepatocitos
en degeneración y hemorragia.
(Cortesía del Dr. James Crawford, Departamento de Patología, Universidad de Florida, Gainesville, Fla.)

Hemostasia, trastornos hemorrágicos y trombosis

La hemostasia puede definirse simplemente como el proceso mediante el cual se forman coágulos
de sangre en los sitios de lesión vascular. La hemostasia es esencial para la vida y se altera en
diversos grados en una amplia gama de trastornos, que pueden dividirse en dos grupos. En los
trastornos hemorrágicos, caracterizados por un sangrado excesivo, los mecanismos hemostáticos
están embotados o son insuficientes para prevenir la pérdida de sangre. Por el contrario, en los
trastornos trombóticos se forman coágulos de sangre (a menudo denominados trombos) dentro
de los vasos sanguíneos intactos o dentro de las cámaras del corazón. Como se comenta en los
capítulos 11 y 12 , la trombosis tiene un papel central en las formas más comunes y clínicamente
importantes de enfermedad cardiovascular.

Aunque útil, hay que reconocer que esta división entre trastornos hemorrágicos y trombóticos en
ocasiones se rompe, en que la activación generalizada de la coagulación a veces produce
paradójicamente hemorragias por consumo de factores de coagulación, como en la coagulación
intravascular diseminada (CID) . Para proporcionar un contexto para comprender los trastornos
hemorrágicos y de la coagulación, esta discusión comienza con la hemostasia normal,
centrándose en la contribución de las plaquetas, los factores de coagulación y el endotelio.

Hemostasia normal
La hemostasia es un proceso orquestado con precisión que involucra plaquetas, factores de
coagulación y endotelio que ocurre en el sitio de la lesión vascular y culmina en la formación de
un coágulo de sangre, que sirve para prevenir o limitar la extensión del sangrado. La secuencia
general de eventos que conducen a la hemostasia en un sitio de lesión vascular se muestra en la
figura 4.4 .

● La vasoconstricción arteriolar se produce inmediatamente y reduce notablemente el flujo

sanguíneo al área lesionada (v . Fig. 4.4A ). Está mediado por mecanismos neurogénicos
reflejos y puede aumentar por la secreción local de factores como la endotelina, un potente
vasoconstrictor derivado del endotelio. Sin embargo, este efecto es transitorio y el
sangrado se reanudaría si no fuera por la activación de las plaquetas y los factores de la

8
 coagulación.

● Hemostasia primaria: la formación del tapón plaquetario. La alteración del endotelio

expone el factor von Willebrand subendotelial (vWF) y el colágeno, que promueven la
adhesión y activación de las plaquetas. La activación de las plaquetas da como resultado un
cambio de forma espectacular (de pequeños discos redondeados a placas planas con
protuberancias puntiagudas que aumentan notablemente el área de superficie), así como la
liberación de gránulos secretores. En unos pocos minutos, los productos secretados
reclutan plaquetas adicionales que se agregan para formar un tapón hemostático primario
(v . Fig. 4.4B ).

● Hemostasia secundaria: depósito de fibrina. La lesión vascular expone el factor tisular en

el sitio de la lesión. El factor tisular es una glicoproteína procoagulante unida a la
membrana que normalmente se expresa en las células subendoteliales de la pared del vaso,
como las células del músculo liso y los fibroblastos. El factor tisular se une y activa el factor
VII (véase más adelante), lo que pone en marcha una cascada de reacciones que culmina
en la generación de trombina. La trombina escinde el fibrinógeno circulante en fibrina
insoluble , creando una red de fibrina y también es un potente activador de plaquetas, lo
que conduce a una agregación plaquetaria adicional en el sitio de la lesión. Esta secuencia,
denominada hemostasia secundaria, consolida el tapón plaquetario inicial (v . fig. 4.4C ).

● Estabilización y reabsorción de coágulos. Los agregados polimerizados de fibrina y

plaquetas se contraen para formar un tapón sólido y permanente que previene una mayor
hemorragia. En esta etapa, se ponen en marcha mecanismos contrarreguladores (p. Ej., El
activador tisular del plasminógeno [t-PA] producido por las células endoteliales) que
limitan la coagulación en el sitio de la lesión (véase la figura 4.4D ) y, finalmente, conducen
a la reabsorción del coágulo y la reparación del tejido.

9
Figura 4.4
Hemostasia normal. (A) Después de una lesión
vascular, los factores neurohumorales inducen
una vasoconstricción transitoria. (B) Las
plaquetas se unen a través de receptores de
glicoproteína Ib (GpIb) al factor von Willebrand
(vWF) en la matriz extracelular expuesta (MEC) y
se activan, experimentando un cambio de forma y
liberación de gránulos. Difosfato de adenosina
liberado (ADP) y tromboxano A 2 (TxA 2 )
inducen una agregación plaquetaria adicional a
través de la unión del receptor plaquetario GpIIb-
IIIa al fibrinógeno y forman el tapón hemostático
primario. (C) La activación local de la cascada de
coagulación (que involucra el factor tisular y los
fosfolípidos plaquetarios) da como resultado la
polimerización de fibrina, "cementando" las
plaquetas en un tapón hemostático secundario
definitivo. (D) Los mecanismos
contrarreguladores, mediados por el activador
del plasminógeno tisular ( t-PA, un producto
fibrinolítico) y la trombomodulina, limitan el
proceso hemostático al sitio de la lesión.

Cabe destacar que las células endoteliales

son reguladores centrales de la hemostasia;
el equilibrio entre las actividades
antitrombótica y protrombótica del
endotelio determina si se produce la
formación, propagación o disolución de
trombos. Las células endoteliales normales
expresan una variedad de factores
anticoagulantes que inhiben la agregación
y coagulación plaquetarias y promueven la
fibrinólisis; Sin embargo, después de una
lesión o activación, este equilibrio cambia y
las células endoteliales adquieren
numerosas actividades procoagulantes
(activación de plaquetas y factor de
coagulación, descritas anteriormente;
véase también la figura 4.10). ). Además del
trauma, el endotelio puede ser activado por
patógenos microbianos, fuerzas
hemodinámicas y mediadores
proinflamatorios.

A continuación, describimos las funciones

de las plaquetas, los factores de

10
coagulación y el endotelio en la hemostasia con mayor detalle, siguiendo el esquema ilustrado en
la figura 4.4.

Plaquetas
Las plaquetas juegan un papel fundamental en la hemostasia al formar el tapón primario que
inicialmente sella los defectos vasculares y al proporcionar una superficie que se une y concentra
los factores de coagulación activados. Las plaquetas son fragmentos de células anucleadas en
forma de disco que se desprenden de los megacariocitos de la médula ósea al torrente sanguíneo.
Su función depende de varios receptores de glucoproteínas, un citoesqueleto contráctil y dos tipos
de gránulos citoplasmáticos. Los α- gránulos tienen la molécula de adhesión P-selectina en sus
membranas ( Capítulo 3 ) y contienen proteínas involucradas en la coagulación, como fibrinógeno,
factor de coagulación V y vWF, así como factores proteicos que pueden estar involucrados en la
cicatrización de heridas, como fibronectina, factor de plaquetas 4 (PF4, una quimiocina de unión
a heparina), plaquetas factor de crecimiento derivado (PDGF) y factor de crecimiento
transformante β. Los gránulos densos (o δ) contienen difosfato de adenosina (ADP), trifosfato de
adenosina, calcio ionizado, serotonina y epinefrina.

Después de una lesión vascular traumática, las plaquetas se encuentran con componentes del
tejido conectivo subendotelial, como el vWF y el colágeno. Al entrar en contacto con estas
proteínas, las plaquetas experimentan una secuencia de reacciones que culminan en la formación
de un tapón plaquetario (v . Fig. 4.4B ).

● • La adhesión plaquetaria está mediada en gran medida por interacciones entre la

glucoproteína Ib (GpIb) del receptor de la superficie plaquetaria y el vWF en la matriz
subendotelial ( fig. 4.5 ). Las plaquetas también se adhieren al colágeno expuesto a través
del receptor de colágeno plaquetario Gp1a / IIa. En particular, las deficiencias genéticas de
vWF (enfermedad de von Willebrand, capítulo 14 ) o GpIb (síndrome de Bernard-Soulier)
dan como resultado trastornos hemorrágicos, lo que demuestra la importancia de estos
factores.

Figura 4.5
Adhesión y agregación
plaquetaria. El factor
de Von Willebrand
funciona como un
puente de adhesión
entre el colágeno
subendotelial y el
receptor plaquetario de
la glucoproteína Ib
(GpIb) . La agregación
se logra mediante el
puente de fibrinógeno
sobre los receptores
GpIIb-IIIa en
diferentes plaquetas.
Las deficiencias
congénitas en los
distintos receptores o
moléculas puente
conducen a las
enfermedades

11
indicadas en los recuadros de colores. ADP, difosfato de adenosina.

● Las plaquetas cambian rápidamente de forma después de la adhesión, convirtiéndose de

discos lisos en "erizos de mar" puntiagudos con una superficie mucho mayor. Este cambio
se acompaña de cambios conformacionales en la glicoproteína IIb / IIIa de la superficie
celular que aumentan su afinidad por el fibrinógeno y por la translocación de fosfolípidos
cargados negativamente (particularmente fosfatidilserina) a la superficie plaquetaria.
Estos fosfolípidos se unen al calcio y sirven como sitios de nucleación para el ensamblaje
de complejos de factores de coagulación.
● La secreción (reacción de liberación) del contenido de los gránulos se produce junto con
cambios de forma; Estos dos eventos a menudo se denominan juntos activación
plaquetaria. La activación plaquetaria se desencadena por varios factores, incluido el factor
de coagulación trombina y ADP. La trombina activa las plaquetas a través de un receptor
especial acoplado a proteína G denominado receptor 1 activado por proteasa (PAR-1), que
se activa mediante una escisión proteolítica llevada a cabo por la trombina. El ADP es un
componente de los gránulos de cuerpo denso; por tanto, la activación plaquetaria y la
liberación de ADP engendran rondas adicionales de activación plaquetaria, un fenómeno
conocido como reclutamiento . El ADP actúa uniendo dos receptores acoplados a proteína
G. P2Y 1 y P2Y 12 . Las plaquetas activadas también producen la prostaglandina
tromboxano A 2 (TxA 2 ), un potente inductor de la agregación plaquetaria. El
conocimiento de las vías bioquímicas implicadas en la activación plaquetaria ha llevado al
desarrollo de fármacos con actividad antiplaquetaria. La aspirina , la más antigua de todas,
inhibe la agregación plaquetaria y produce un defecto hemorrágico leve al inhibir la
ciclooxigenasa, una enzima plaquetaria necesaria para TxA 2 síntesis. Más recientemente,
se han desarrollado fármacos que inhiben la función plaquetaria al antagonizar PAR-1 o
P2Y 12 . Todos estos fármacos antiplaquetarios se utilizan en el tratamiento de la
enfermedad de las arterias coronarias.
● • La agregación plaquetaria sigue a su activación. El cambio conformacional en la
glicoproteína IIb / IIIa que ocurre con la activación plaquetaria permite la unión del
fibrinógeno, un gran polipéptido plasmático bivalente que forma puentes entre las
plaquetas adyacentes, lo que lleva a su agregación. Como era de esperar, la deficiencia
hereditaria de GpIIb-IIIa da como resultado un trastorno hemorrágico llamado
trombastenia de Glanzmann . La onda inicial de agregación es reversible, pero la
activación simultánea de la trombina estabiliza el tapón plaquetario al provocar una mayor
activación y agregación plaquetaria y al promover la contracción plaquetaria irreversible.
La contracción plaquetaria depende del citoesqueleto y consolida las plaquetas agregadas.
Paralelamente, la trombina también convierte el fibrinógeno en fibrina insoluble ,
cementando las plaquetas en su lugar y creando el tapón hemostático secundario
definitivo . Los glóbulos rojos atrapados y los leucocitos también se encuentran en los
tapones hemostáticos, en parte debido a la adherencia de los leucocitos a la P-selectina
expresada en las plaquetas activadas.

CONCEPTOS CLAVE

Adhesión, activación y agregación plaquetarias

● La lesión endotelial expone la ECM de la membrana basal subyacente; las plaquetas se

adhieren a la ECM principalmente a través de la unión de los receptores plaquetarios

12
 GpIb al VWF.
● La adhesión conduce a la activación plaquetaria, un evento asociado con la secreción del
contenido de los gránulos plaquetarios, incluido el calcio (un cofactor de varias proteínas
de la coagulación) y ADP (un mediador de la activación plaquetaria adicional); cambios
dramáticos en la forma y composición de la membrana; y activación de los receptores
GpIIb/IIIa.

● Los receptores GpIIb / IIIa de las plaquetas activadas forman enlaces cruzados con
fibrinógeno, lo que conduce a la agregación plaquetaria.

● La activación concomitante de trombina promueve la deposición de fibrina, cementando

el tapón de plaquetas en su lugar.

Cascada de coagulación
La cascada de la coagulación es una serie de reacciones enzimáticas amplificadoras que conducen
al depósito de un coágulo de fibrina insoluble. Como se discutirá más adelante, la dependencia de
la formación de coágulos de varios factores difiere en el tubo de ensayo de laboratorio y en los
vasos sanguíneos in vivo ( fig. 4.6 ). Sin embargo, la coagulación in vitro e in vivo siguen los
mismos principios generales, como sigue.

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Figura 4.6
La cascada de la coagulación en el laboratorio e in vivo. (A) La coagulación se inicia en el laboratorio mediante
la adición de fosfolípidos, calcio y una sustancia con carga negativa, como perlas de vidrio (vía intrínseca) o una
fuente de factor tisular (vía extrínseca). (B) In vivo, el factor tisular es el principal iniciador de la coagulación,
que se amplifica mediante bucles de retroalimentación que involucran a la trombina (líneas de puntos). Los
polipéptidos rojos son factores inactivos, los polipéptidos verde oscuro son factores activos y los polipéptidos

13
verde claro corresponden a cofactores (aceleradores de reacción). Los factores marcados con un asterisco (*)
son dependientes de la vitamina K, al igual que las proteínas C y S (no representadas). La warfarina actúa como
anticoagulante al inhibir la γ-carboxilación de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K.

La cascada de reacciones en la vía puede compararse con un "baile" en el que los factores de
coagulación pasan de un compañero a otro ( fig. 4.7 ). Cada paso de la reacción involucra una
enzima (un factor de coagulación activado), un sustrato (una forma de proenzima inactiva de un
factor de coagulación) y un cofactor (un acelerador de reacción). Estos componentes se
ensamblan en una superficie de fosfolípidos cargada negativamente, que es proporcionada por
plaquetas activadas. El ensamblaje de los complejos de reacción también depende del calcio, que
se une a los residuos de ácido glutámico γ-carboxilado que están presentes en los factores II, VII,
IX y X. Las reacciones enzimáticas que producen ácido glutámico γ-carboxilado utilizan vitamina
K como cofactor y son antagonizado por fármacos como la cumadina, utilizado como
anticoagulante.

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Figura 4.7
Ilustración esquemática de la conversión del factor X en factor Xa, que a su vez convierte el factor II
(protrombina) en factor IIa (trombina) (v . Fig. 4.6B ). El complejo de reacción inicial consta de una enzima
proteolítica (factor IXa), un sustrato (factor X) y un acelerador de reacción (factor VIIIa), todos ensamblados
sobre una superficie de fosfolípidos plaquetarios. Los iones de calcio mantienen unidos los componentes
ensamblados y son esenciales para la reacción. El factor Xa activado se convierte en la proteasa para el segundo
complejo adyacente en la cascada de coagulación, convirtiendo el sustrato de protrombina (II) en trombina
(IIa) utilizando factor Va como acelerador de reacción.

Según los ensayos realizados en laboratorios clínicos, la cascada de la coagulación se puede

14
dividir en vías extrínseca e intrínseca (v . Fig. 4.6A ).

● El ensayo del tiempo de protrombina (TP) evalúa la función de las proteínas en la vía
extrínseca (factores VII, X, V, II [protrombina] y fibrinógeno). En resumen, el factor
tisular, los fosfolípidos y el calcio se agregan al plasma y se registra el tiempo para que se
forme un coágulo de fibrina.
● El ensayo de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) examina la función de las proteínas
en la vía intrínseca (factores XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibrinógeno). En este ensayo, la
coagulación del plasma se inicia mediante la adición de partículas cargadas negativamente
(p. Ej., Vidrio esmerilado) que activan el factor XII (factor de Hageman) junto con
fosfolípidos y calcio, y se registra el tiempo hasta la formación del coágulo de fibrina.

Aunque los ensayos de PT y PTT son de gran utilidad para evaluar la función del factor de
coagulación en pacientes, no recapitulan los eventos que conducen a la coagulación in vivo. Este
punto se aclara más al considerar los efectos clínicos de las deficiencias de varios factores de
coagulación. Las deficiencias de los factores V, VII, VIII, IX y X se asocian con trastornos
hemorrágicos de moderados a graves, y la deficiencia de protrombina probablemente sea
incompatible con la vida. Por el contrario, la deficiencia de factor XI solo se asocia con
hemorragias leves y los individuos con deficiencia de factor XII no sangran y, de hecho, pueden
ser susceptibles a la trombosis. Por el contrario, hay pruebas de modelos experimentales que
sugieren que, en algunas circunstancias, el factor XII puede contribuir a la trombosis. Estos
hallazgos paradójicos pueden deberse a la participación del factor XII en varias vías,

Sobre la base de los efectos de diversas deficiencias de factores en humanos, se cree que, in vivo,
el complejo factor VIIa / factor tisular es el activador más importante del factor IX y que el
complejo factor IXa / factor VIIIa es el activador más importante del factor X ( consulte la figura
4.6B ). La tendencia leve a hemorragia observada en pacientes con deficiencia de factor XI
probablemente se explica por la capacidad de la trombina para activar el factor XI (así como los
factores V y VIII), un mecanismo de retroalimentación que amplifica la cascada de la coagulación.

Entre los factores de coagulación, la trombina es el más importante, porque sus diversas
actividades enzimáticas controlan diversos aspectos de la hemostasia y vinculan la coagulación
con la inflamación y la reparación. Entre las actividades más importantes de la trombina se
encuentran las siguientes:

● Conversión de fibrinógeno en fibrina reticulada . La trombina convierte directamente el

fibrinógeno soluble en monómeros de fibrina que se polimerizan en una fibrila insoluble y
también amplifica el proceso de coagulación, no solo activando el factor XI, sino también
activando dos cofactores críticos: los factores V y VIII. También estabiliza el tapón
hemostático secundario activando el factor XIII, que reticula covalentemente la fibrina.
● Activación plaquetaria . La trombina es un potente inductor de la activación y agregación
plaquetaria a través de su capacidad para activar PAR-1, vinculando así la función
plaquetaria a la coagulación.
● Efectos proinflamatorios . Los PAR también se expresan en células inflamatorias,
endotelio y otros tipos de células ( fig. 4.8 ), y se cree que la activación de estos receptores
por la trombina media los efectos proinflamatorios que contribuyen a la reparación tisular
y la angiogénesis.

15
 Fi
gura 4.8
Papel de la trombina en la hemostasia y activación celular. La trombina juega un papel fundamental en la
generación de fibrina reticulada (al escindir el fibrinógeno en fibrina y al activar el factor XIII), además de
activar varios otros factores de coagulación (v . Fig. 4.6B ). A través de receptores activados por proteasa (PAR,
ver texto), la trombina también modula varias actividades celulares. Induce directamente la agregación
plaquetaria y la producción de TxA 2 , y activa las células endoteliales, que responden expresando moléculas de
adhesión y mediadores de citocinas (p. Ej., PDGF ). La trombina también activa directamente los leucocitos.
ECM, matriz extracelular; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas. Consulte la figura 4.10 para ver
las actividades anticoagulantes adicionales mediadas por la trombina.
(Cortesía de Shaun Coughlin, MD, PhD, Cardiovascular Research Institute, University of California en San
Francisco; modificado con autorización).

● Efectos anticoagulantes. Sorprendentemente, a través de los mecanismos que se describen

más adelante, al encontrar un endotelio normal, la trombina cambia de un procoagulante a
un anticoagulante; esta inversión de la función evita que los coágulos se extiendan más allá
del sitio de la lesión vascular.

16
Factores que limitan la coagulación
Una vez iniciada, la coagulación debe restringirse al sitio de la lesión vascular para evitar
consecuencias nocivas. Un factor limitante es la simple dilución; la sangre que pasa por el lugar
de la lesión elimina los factores de coagulación activados, que el hígado elimina rápidamente. Un
segundo es el requerimiento de fosfolípidos cargados negativamente, que, como se mencionó,
provienen principalmente de las plaquetas que han sido activadas por contacto con la matriz
subendotelial en los sitios de lesión vascular. Sin embargo, los mecanismos contrarreguladores
más importantes involucran factores que son expresados por el endotelio intacto adyacente al
sitio de la lesión (descrito más adelante).

La activación de la cascada de la coagulación también pone en movimiento una cascada

fibrinolítica que limita el tamaño del coágulo y contribuye a su posterior disolución ( fig. 4.9 ). La
fibrinólisis se logra en gran medida mediante la actividad enzimática de la plasmina, que
descompone la fibrina e interfiere con su polimerización. Un nivel elevado de productos de
degradación del fibrinógeno (a menudo llamados productos de escisión de fibrina), sobre todo
dímeros D derivados de fibrina , son un marcador clínico útil de varios estados trombóticos (que
se describen más adelante). La plasmina se genera por catabolismo enzimático del plasminógeno
precursor circulante inactivo. , ya sea por una vía dependiente del factor XII (posiblemente
explicando la asociación de deficiencia de factor XII y trombosis) o por activadores del
plasminógeno. El activador del plasminógeno más importante es el t-PA; se sintetiza
principalmente por el endotelio y es más activo cuando se une a la fibrina. Esta característica hace
que el t-PA sea un agente terapéutico útil, ya que su actividad fibrinolítica se limita en gran
medida a los sitios de trombosis reciente. Una vez activada, la plasmina, a su vez, está
estrechamente controlada por factores contrarreguladores como el inhibidor de la plasmina α 2 ,
una proteína plasmática que se une e inhibe rápidamente la plasmina libre.

CONCEPTOS CLAVE

Factores de coagulación

● La coagulación se produce mediante la conversión enzimática secuencial de una cascada

de proteínas circulantes y sintetizadas localmente.
● El factor tisular elaborado en los sitios de la lesión es el iniciador más importante de la
cascada de la coagulación in vivo.
● En la etapa final de la coagulación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina
insoluble que contribuye a la formación del tapón hemostático definitivo.
● La coagulación normalmente se limita a los sitios de lesión vascular por:
○ Limitación de la activación enzimática a las superficies de fosfolípidos
proporcionada por plaquetas activadas o endotelio
○ Inhibidores circulantes de factores de coagulación, como la antitrombina III, cuya
actividad aumenta con moléculas similares a la heparina expresadas en células
endoteliales.
○ Expresión de trombomodulina en células endoteliales normales, que se une a la
trombina y la convierte en un anticoagulante.
○ Activación de vías fibrinolíticas (p. Ej., Por asociación de t-PA con fibrina) .

17
Figura 4.9
El sistema fibrinolítico, que ilustra varios activadores e inhibidores del plasminógeno (ver texto).

Endotelio
El equilibrio entre las actividades anticoagulante y procoagulante del endotelio a menudo
determina si se produce la formación, propagación o disolución del coágulo ( fig. 4.10 ). Las células
endoteliales normales expresan una multitud de factores que inhiben las actividades
procoagulantes de las plaquetas y los factores de coagulación y que aumentan la fibrinólisis. Estos
factores actúan en conjunto para prevenir la trombosis y limitar la coagulación en los sitios de
daño vascular. Sin embargo, si se lesiona o se expone a factores proinflamatorios, las células
endoteliales pierden muchas de sus propiedades antitrombóticas. Aquí, completamos la discusión
de la hemostasia centrándonos en las actividades antitrombóticas del endotelio normal; volvemos
al "lado oscuro" de las células endoteliales más adelante cuando hablamos de trombosis.

Las propiedades antitrombóticas del endotelio se pueden dividir en actividades dirigidas a las
plaquetas, factores de coagulación y fibrinólisis.

● Efectos inhibidores de plaquetas. Un efecto obvio del endotelio intacto es servir como
barrera que protege las plaquetas del vWF subendotelial y del colágeno. Sin embargo, el
endotelio normal también libera una serie de factores que inhiben la activación y
agregación plaquetarias. Entre los más importantes se encuentran la prostaciclina (PGI 2
), el óxido nítrico (NO) y la adenosina difosfatasa ; este último degrada el ADP, ya
discutido como un potente activador de la agregación plaquetaria. El principal regulador
de NO y PGI 2 la producción parece fluir; Precisamente qué sentidos fluyen es incierto,
aunque los cambios en la forma celular y el citoesqueleto están correlacionados. La PGI 2
es producida por la COX-1, que se expresa constitutivamente por el endotelio "sano" en
condiciones normales de flujo. El NO es el producto de la óxido nítrico sintasa endotelial
eNOS.

18
Abrir imagen a tamaño completo
Figura 4.10
Actividades anticoagulantes del endotelio normal (arriba) y propiedades procoagulantes del endotelio
lesionado o activado (abajo). NO, óxido nítrico; PGI 2 , prostaciclina; t-PA, activador del plasminógeno tisular;
vWF, factor de von Willebrand. El receptor de trombina es uno de los receptores activados por proteasa (PAR).

● Efectos anticoagulantes. El endotelio normal protege los factores de coagulación del factor
tisular en las paredes de los vasos y expresa múltiples factores que se oponen activamente
a la coagulación, en particular trombomodulina, receptor de proteína C endotelial,
moléculas similares a la heparina e inhibidor de la vía del factor tisular. La
trombomodulina y el receptor de proteína C endotelial se unen a trombina y proteína C,
respectivamente, en un complejo en la superficie de la célula endotelial. Cuando se une a
este complejo, la trombina pierde su capacidad para activar los factores de coagulación y
las plaquetas, y en su lugar escinde y activa la proteína C, una proteasa dependiente de la
vitamina K que requiere un cofactor, la proteína S. El complejo proteína C activada /
proteína S es un inhibidor potente de los cofactores de coagulación Va y VIIIa. Moléculas
similares a la heparina en la superficie del endotelio se unen y activan la antitrombina III,
que luego inhibe la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La utilidad clínica de la
heparina y los fármacos relacionados se basa en su capacidad para estimular la actividad
de la antitrombina III. El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), como la proteína C,
requiere la proteína S como cofactor y, como su nombre lo indica, se une e inhibe los
19
 complejos factor tisular/factor VIIa.
● Efectos fibrinolíticos. Las células endoteliales normales sintetizan t-PA, como ya se
mencionó, un componente clave de la vía fibrinolítica.

Trastornos hemorrágicos
Los trastornos asociados con hemorragias anormales provienen inevitablemente de defectos
primarios o secundarios en las paredes de los vasos, plaquetas o factores de coagulación, todos los
cuales deben funcionar correctamente para asegurar la hemostasia. La presentación de sangrado
anormal varía ampliamente. En un extremo del espectro se encuentran las hemorragias masivas
asociadas con la rotura de grandes vasos como la aorta o el corazón; estos eventos catastróficos
simplemente abruman los mecanismos hemostáticos y, a menudo, son fatales. Las enfermedades
asociadas con hemorragia masiva repentina incluyen disección aórtica y aneurisma abdominal
aórtico ( capítulo 11 ) e infarto de miocardio ( capítulo 12). ) complicado por ruptura de la aorta o del
corazón. En el otro extremo del espectro se encuentran los defectos sutiles en la coagulación que
solo se hacen evidentes en condiciones de estrés hemostático, como cirugía, parto,
procedimientos dentales, menstruación o trauma. Entre las causas más comunes de tendencias
hemorrágicas leves se encuentran los defectos hereditarios en el vWF ( capítulo 14 ), el consumo de
aspirina y la uremia (insuficiencia renal); el último altera la función plaquetaria a través de
mecanismos inciertos. Entre estos extremos se encuentran las deficiencias de los factores de
coagulación (las hemofilias, capítulo 14 ), que generalmente se heredan y conducen a trastornos
hemorrágicos graves si no se tratan.

A lo largo del libro se analizan ejemplos específicos adicionales de trastornos asociados con
hemorragias anormales. Los siguientes son principios generales relacionados con el sangrado
anormal y sus consecuencias.

● Los defectos de la hemostasia primaria (defectos plaquetarios o enfermedad de von

Willebrand) a menudo se presentan con pequeñas hemorragias en la piel o las membranas
mucosas. Estas hemorragias suelen adoptar la forma de petequias, hemorragias de 1 a 2
mm ( fig. 4.11A ) o púrpura, que son un poco más grandes (≥3 mm) que las petequias. Se
cree que los capilares de la mucosa y la piel son particularmente propensos a romperse
después de un traumatismo menor y que, en circunstancias normales, las plaquetas sellan
estos defectos prácticamente de inmediato. El sangrado de las mucosas asociado con
defectos en la hemostasia primaria también puede tomar la forma de epistaxis (hemorragia
nasal), sangrado gastrointestinal o menstruación excesiva (menorragia). Una complicación
temida de los recuentos plaquetarios muy bajos (trombocitopenia) es la hemorragia
intracerebral, que puede ser mortal.

20
Figura 4.11
(A) Hemorragias petequiales punteadas de la mucosa colónica, consecuencia de la trombocitopenia. (B)
Sangrado intracerebral mortal.

● Los defectos de la hemostasia secundaria (defectos del factor de coagulación) a menudo

se presentan con hemorragias en los tejidos blandos (p. Ej., Músculos) o articulaciones. El
sangrado en las articulaciones (hemartrosis) después de un traumatismo menor es una
característica particular de la hemofilia ( capítulo 14 ). Se desconoce por qué los defectos
graves en la hemostasia secundaria se presentan con este patrón peculiar de sangrado;
como ocurre con los defectos plaquetarios graves, también puede producirse una
hemorragia intracraneal, a veces mortal.

● Los defectos generalizados que involucran vasos pequeños a menudo se presentan con
“púrpura palpable” y equimosis. Las equimosis (a veces llamadas simplemente
hematomas ) son hemorragias de 1 a 2 cm de tamaño. Tanto en la púrpura como en las
equimosis, el volumen de sangre extravasada puede ser lo suficientemente grande como
para crear una masa palpable de sangre conocida como hematoma . La púrpura y las
equimosis son características particulares de los trastornos sistémicos que alteran los vasos
sanguíneos pequeños (p. Ej., Vasculitis, capítulo 11 ) o que producen fragilidad de los vasos
sanguíneos (p. Ej., Amiloidosis, capítulo 6 ; escorbuto, Capítulo 9 ).

La importancia clínica de la hemorragia depende del volumen de la hemorragia, la velocidad a la

que ocurre y su ubicación. La pérdida rápida de hasta el 20% del volumen sanguíneo puede tener
poco impacto en adultos sanos; sin embargo, las pérdidas mayores pueden causar un shock
hemorrágico (hipovolémico) (que se comenta más adelante). Un sangrado relativamente trivial
en los tejidos subcutáneos puede causar la muerte si se localiza en el cerebro (v . Fig. 4.11B );
Debido a que el cráneo es inflexible, la hemorragia intracraneal puede aumentar la presión
intracraneal a un nivel que compromete el riego sanguíneo o causa una hernia del tronco
encefálico ( Capítulo 28). ). Finalmente, la pérdida de sangre externa crónica o recurrente (p. Ej.,
Úlcera péptica o sangrado menstrual) causa pérdida de hierro y puede provocar anemia por
deficiencia de hierro. Por el contrario, cuando se retienen los glóbulos rojos (p. Ej., Hemorragia
en cavidades corporales o tejidos), el hierro se recupera y recicla para su uso en la síntesis de
hemoglobina.

Trombosis
Las anomalías primarias que conducen a la trombosis son (1) lesión endotelial, (2) estasis o flujo
sanguíneo turbulento y (3) hipercoagulabilidad de la sangre (la denominada tríada de Virchow ) (
21
fig. 4.12 ). La trombosis es uno de los flagelos del hombre moderno, porque subyace a las formas
más graves y comunes de enfermedad cardiovascular. Aquí, la atención se centra en sus causas y
consecuencias; su papel en los trastornos cardiovasculares se analiza en detalle en los capítulos 11 y
12 .

Lesión endotelial
La lesión endotelial que conduce a la activación de las plaquetas subyace casi inevitablemente a la
formación de trombos en el corazón y la circulación arterial, donde las altas tasas de flujo
sanguíneo impiden la formación de coágulos. En particular, los coágulos cardíacos y arteriales
son típicamente ricos en plaquetas, y se cree que la adherencia y activación de las plaquetas es un
prerrequisito necesario para la formación de trombos bajo un alto esfuerzo de cizallamiento, tal
como existe en las arterias. Este conocimiento proporciona parte del razonamiento detrás del uso
de aspirina y otros inhibidores plaquetarios en la enfermedad de las arterias coronarias y el
infarto agudo de miocardio.

Figura 4.12
La tríada de Virchow en la
trombosis. La integridad
endotelial es el factor más
importante. La lesión de las
células endoteliales puede
alterar el flujo sanguíneo local y
afectar la coagulabilidad. El
flujo sanguíneo anormal (estasis
o turbulencia), a su vez, puede
causar lesión endotelial. Estos
factores pueden promover la
trombosis de forma
independiente o en
combinación.

Obviamente, una lesión endotelial grave puede desencadenar una trombosis al exponer el factor
tisular y el factor tisular. Sin embargo, la inflamación y otros estímulos nocivos también
promueven la trombosis al cambiar el patrón de expresión génica en el endotelio a uno que es
"protrombótico". Este cambio a veces se denomina activación o disfunción endotelial y puede
producirse por diversas exposiciones, que incluyen lesiones físicas, agentes infecciosos, flujo
sanguíneo anormal, mediadores inflamatorios, anomalías metabólicas, como hipercolesterolemia
u homocistinemia, y toxinas absorbidas del humo del cigarrillo. Se cree que la activación
endotelial tiene un papel importante en el desencadenamiento de eventos trombóticos arteriales.

22
El papel de la activación y disfunción de las células endoteliales en la trombosis arterial se analiza
en detalle en los capítulos 11 y 12 . Aquí basta mencionar algunas de las principales alteraciones
protrombóticas:

● Cambios procoagulantes. Las células endoteliales activadas por citocinas inflamatorias

regulan negativamente la expresión de trombomodulina, ya descrita como un modulador
clave de la actividad de la trombina, mejorando las acciones procoagulantes y
proinflamatorias de la trombina. Además, el endotelio inflamado también regula
negativamente la expresión de otros anticoagulantes, como la proteína C y el inhibidor de
la proteína del factor tisular, cambios que promueven aún más un estado procoagulante.
● Efectos antifibrinolíticos. Las células endoteliales activadas secretan inhibidores del
activador del plasminógeno (PAI), que limitan la fibrinólisis y regulan a la baja la
expresión de t-PA, alteraciones que también favorecen el desarrollo de trombos.

Alteraciones en el flujo sanguíneo normal

La turbulencia contribuye a la trombosis arterial y cardíaca al causar lesión o disfunción
endotelial, así como al formar contracorrientes que contribuyen a los focos locales de estasis,
mientras que la estasis es un factor importante que contribuye al desarrollo de trombos venosos
El flujo sanguíneo normal es laminar de tal manera que las plaquetas (y otros elementos celulares
sanguíneos) fluyen centralmente en el lumen del vaso, separados del endotelio por una capa de
plasma que se mueve más lentamente. Turbulencia y estasis por lo tanto:

● Promover la activación endotelial, mejorando la actividad procoagulante y la adhesión de

leucocitos, en parte a través de cambios inducidos por el flujo en la expresión de moléculas
de adhesión y factores proinflamatorios.
● Interrumpir el flujo laminar y poner las plaquetas en contacto con el endotelio.
● Evite el lavado y la dilución de los factores de coagulación activados por el flujo de sangre
fresca y la entrada de inhibidores de los factores de coagulación.

El flujo sanguíneo alterado contribuye a la trombosis en varios entornos clínicos. Las placas
ateroscleróticas ulceradas no solo exponen el factor tisular y el factor tisular subendotelial, sino
que también causan turbulencia. Las dilataciones aórticas y arteriales llamadas aneurismas
provocan estasis local y, por tanto, son lugares fértiles para la trombosis ( capítulo 11 ). El infarto
agudo de miocardio produce áreas de miocardio no contráctil y, a veces, aneurisma cardíaco;
Ambos se asocian con estasis y anomalías del flujo que promueven la formación de trombos
murales cardíacos ( Capítulo 12 ). La estenosis reumática de la válvula mitral provoca dilatación de
la aurícula izquierda; junto con la fibrilación auricular, una aurícula dilatada es un sitio de estasis
profunda y una ubicación privilegiada para la trombosis ( capítulo 12 ). La hiperviscosidad (como la
que se observa con la policitemia vera; capítulo 13 ) aumenta la resistencia al flujo y causa estasis
de los vasos pequeños, y los eritrocitos deformados en la anemia de células falciformes ( capítulo
14 ) impiden el flujo sanguíneo a través de los vasos pequeños, y la estasis resultante también
predispone a trombosis.

Hipercoagulabilidad
La hipercoagulabilidad se refiere a una tendencia anormalmente alta de la sangre a coagularse y
generalmente es causada por alteraciones en los factores de coagulación. La hipercoagulabilidad
tiene un papel particularmente importante en la trombosis venosa y se puede dividir en
23
trastornos primarios (genéticos) y secundarios (adquiridos) ( tabla 4.2 ). De las causas hereditarias
de hipercoagulabilidad, las mutaciones puntuales en el gen del factor V y el gen de la protrombina
son las más comunes. Estos se enumeran a continuación:

● Factor V Leiden. Aproximadamente del 2% al 15% de los caucásicos porta una mutación de
un solo nucleótido en el factor V que se llama factor V Leiden, en honor a la ciudad de los
Países Bajos donde se descubrió. Entre los individuos con TVP recurrente, la frecuencia de
esta mutación es considerablemente mayor, acercándose al 60%. Esta mutación hace que
el factor V sea resistente a la escisión y la inactivación por la proteína C. Como resultado,
se pierde una importante vía antitrombótica contrarreguladora (v . Fig. 4.10 ). El patrón de
herencia del factor V Leiden es autosómico dominante. Los heterocigotos tienen un riesgo
relativo cinco veces mayor de trombosis venosa y los homocigotos tienen un aumento de
50 veces.
● Mutación del gen de la protrombina. Un cambio de un solo nucleótido (G20210A) en la
región 3 'sin traducir del gen de la protrombina es otra mutación común (1% a 2% de la
población) asociada con la hipercoagulabilidad. Conduce a niveles elevados de
protrombina y casi tres veces más riesgo de trombosis venosa.
● Otras causas hereditarias. Las causas hereditarias raras de hipercoagulabilidad primaria
incluyen deficiencias de anticoagulantes como antitrombina III, proteína C o proteína S;
los individuos afectados suelen presentar trombosis venosa y tromboembolismo recurrente
que comienza en la adolescencia o en la edad adulta temprana.
● Homocisteinemia. Los niveles elevados de homocisteína pueden heredarse o adquirirse.
Las elevaciones marcadas de homocisteína pueden deberse a una deficiencia hereditaria de
cistationa β-sintetasa. Las causas adquiridas incluyen la deficiencia de vitamina B 6 , B 12 y
ácido fólico. Los efectos protrombóticos de la homocisteína pueden deberse a enlaces
tioéster formados entre metabolitos de homocisteína y una variedad de proteínas, incluido
el fibrinógeno.

Cuadro 4.2
Estados hipercoagulables

Primario (genético)

Común

● Mutación del factor V: factor V Leiden (sustitución de Arg por Gln en el

residuo de aminoácido 506 que genera resistencia a la proteína C activada)
● Mutación de protrombina (variante de secuencia no codificante de
G20210A que conduce a niveles elevados de protrombina)
● Niveles elevados de factores VIII, IX, XI o fibrinógeno (genética
desconocida)

24
Raro

● Deficiencia de antitrombina III

● Deficiencia de proteína C
● Deficiencia de proteína S

Muy raro

● Defectos de fibrinólisis
● Homocistinuria homocigótica (deficiencia de cistatión β-sintetasa)

Secundario (adquirido)

Fuertes factores de riesgo de trombosis

● Reposo en cama prolongado o inmovilización

● Infarto de miocardio
● Fibrilación auricular
● Lesión tisular (cirugía, fractura, quemadura)
● Cáncer
● Válvulas cardíacas protésicas
● Coagulación intravascular diseminada
● Trombocitopenia inducida por heparina
● Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

Otros factores de riesgo de trombosis

25
 ● Cardiomiopatía
● Síndrome nefrótico
● Estados hiperestrogénicos (embarazo y posparto)
● Uso de anticonceptivos orales
● Anemia falciforme
● De fumar

Los genotipos trombofílicos más comunes que se encuentran en diversas poblaciones

(heterocigosidad para el factor V Leiden y heterocigosidad para la variante de protrombina
G20210A) imparten solo un riesgo moderadamente aumentado de trombosis; la mayoría de los
individuos con estos genotipos, cuando por lo demás están sanos, no presentan complicaciones
trombóticas. Sin embargo, las mutaciones del factor V y de la protrombina son lo suficientemente
frecuentes como para que la homocigosidad y la heterocigosidad compuesta no sean raras, y tales
genotipos se asocian con un mayor riesgo. Además, los individuos con tales mutaciones tienen
una frecuencia significativamente mayor de trombosis venosa en el contexto de otros factores de
riesgo adquiridos (por ejemplo, embarazo o reposo prolongado en cama). Por lo tanto, la
heterocigosidad del factor V de Leiden puede desencadenar una trombosis venosa profunda
(TVP) cuando se combina con una inactividad forzada, como durante un viaje prolongado en
avión. Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes menores
de 50 años que presentan trombosis, incluso cuando existen factores de riesgo adquiridos.

A diferencia de los trastornos hereditarios, la patogenia de la trombofilia adquirida suele ser

multifactorial (véase el cuadro 4.2 ). En algunos casos (p. Ej., Insuficiencia cardíaca o
traumatismo), la estasis o la lesión vascular pueden ser las más importantes. La
hipercoagulabilidad debida al uso de anticonceptivos orales o al estado hiperestrogénico del
embarazo es probablemente causada por una mayor síntesis hepática de factores de coagulación y
una reducción de la síntesis de anticoagulantes. En los cánceres diseminados, la liberación de
varios procoagulantes de los tumores predispone a la trombosis. La hipercoagulabilidad
observada con el avance de la edad puede deberse a una producción reducida de PGI 2 endotelial .
El tabaquismo y la obesidad promueven la hipercoagulabilidad por mecanismos desconocidos.

Entre los estados trombofílicos adquiridos, la trombocitopenia inducida por heparina y el

síndrome de anticuerpos antifosfolípidos son problemas clínicos particularmente importantes
que merecen una mención especial.

Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina (HIT)

El síndrome de HIT es un trastorno grave y potencialmente mortal que se produce tras la
administración de heparina no fraccionada . Es el resultado de la formación de anticuerpos que
reconocen complejos de heparina y PF4 en la superficie de las plaquetas ( capítulo 14 ), así como
complejos de moléculas similares a la heparina y proteínas similares a PF4 en las células
endoteliales. La proteína PF4 se encuentra normalmente en los gránulos alfa de las plaquetas y se
libera con la activación de las plaquetas. El PF4 liberado se une a la heparina y sufre un cambio

26
conformacional que da como resultado la formación de un neoantígeno contra el cual se forman
los anticuerpos IgG. Complejo inmunológico PF4-IgG ( fig. 4.13 ) se une y reticula los receptores
Fc en la superficie de las plaquetas, lo que conduce a la activación y agregación plaquetarias. La
activación plaquetaria da como resultado la liberación de más PF4, creando más antígeno diana
para los anticuerpos HIT. El estado protrombótico también puede aumentarse mediante la
activación del endotelio mediante la unión de anticuerpos HIT a proteínas similares a PF4 en su
superficie. La unión de los anticuerpos HIT a las plaquetas provoca su eliminación por los
macrófagos (de ahí la trombocitopenia en el nombre del síndrome). Aunque la trombocitopenia
es la manifestación más
común, la trombosis es la
complicación más grave.
Ocurre en
aproximadamente el 50%
de los casos y afecta tanto
a las venas como a las
arterias. La necrosis de la
piel, la gangrena de las
extremidades, el ictus y el
infarto de miocardio son
algunas de las secuelas. El
diagnóstico requiere la
demostración de
anticuerpos anti-PF4-
heparina. Las
preparaciones de heparina
de bajo peso molecular
inducen HIT con menos
frecuencia, y otras clases
de anticoagulantes como
los inhibidores directos del
factor X y la trombina
también pueden obviar el
riesgo.

Figura 4.13
Mecanismo de la
trombocitopenia inducida por
heparina.

27
Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS)

El APS es un trastorno autoinmune caracterizado por:

● Presencia de uno o más autoanticuerpos antifosfolípidos (aPL)

● Trombosis venosas o arteriales, o complicaciones del embarazo como abortos

espontáneos recurrentes, muerte fetal inexplicable y parto prematuro.

APS puede ser primario o secundario. Los individuos con una enfermedad autoinmunitaria bien
definida, como el lupus eritematoso sistémico ( capítulo 6 ), se designan como síndrome
antifosfolípido secundario (de ahí el término anterior síndrome anticoagulante lúpico). En el
síndrome antifosfolípido primario, los pacientes presentan solo las manifestaciones de un estado
de hipercoagulabilidad y carecen de evidencia de otros trastornos autoinmunitarios bien
definidos. Aproximadamente el 50% de los pacientes con SAF tienen la forma primaria y el resto
se asocia con una enfermedad autoinmune bien definida, más comúnmente LES. Nuestro enfoque
aquí está en la forma primaria.

Las manifestaciones clínicas del SAF son variadas; incluyen trombosis recurrentes, abortos
espontáneos repetidos, vegetaciones de válvulas cardíacas y trombocitopenia. Dependiendo del
lecho vascular involucrado, las presentaciones clínicas pueden incluir embolia pulmonar (después
de trombosis venosa de las extremidades inferiores), hipertensión pulmonar (por embolia
pulmonar subclínica recurrente), valvulopatía, apoplejía, infarto intestinal o hipertensión
renovascular.

La patogenia del síndrome antifosfolípido es compleja y no se comprende por completo. Los

anticuerpos aPL están dirigidos contra fosfolípidos de membrana aniónica o proteínas asociadas
con fosfolípidos. Las proteínas que son reconocidas por estos anticuerpos incluyen cardiolipina y
β 2 -glicoproteína I. Esta glicoproteína se encuentra en el plasma, pero tiene gran avidez por los
fosfolípidos expresados en la superficie de las células endoteliales, monocitos, plaquetas,
trombina y trofoblastos. Anti – β 2 Se sospecha que los anticuerpos anti-glucoproteína tienen un
papel importante en el APS al activar las células endoteliales, los monocitos y las plaquetas. Su
patogenicidad está respaldada por la observación de que la transferencia de estos anticuerpos a
los roedores puede inducir trombosis. Los pacientes con SAF también muestran evidencia de
activación del complemento e inhibición de los procesos fibrinolíticos, los cuales favorecen el
estado protrombótico. Como se mencionó anteriormente, la morbilidad del embarazo es una
manifestación definitoria del SAF. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de las otras
características clínicas, la pérdida fetal no parece ser causada por trombosis, sino que parece
deberse a una interferencia mediada por anticuerpos con el crecimiento y diferenciación de los
trofoblastos, lo que conduce a una falla en la placentación.

Aunque los anticuerpos antifosfolípidos están claramente asociados con las diátesis trombóticas,
también se han identificado en el 5 al 15% de los individuos aparentemente normales, lo que
implica que no son suficientes para causar el síndrome en toda regla. Se postula que se requiere

28
un “segundo golpe” que puede ser proporcionado por infección, tabaquismo o embarazo, entre
otros. Aunque estos anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad in vivo, interfieren con
los fosfolípidos y por lo tanto inhiben la coagulación in vitro, prolongando así el PTT. Los
anticuerpos también resultan con frecuencia en una prueba serológica falsa positiva para la sífilis
porque el antígeno en el ensayo estándar está incrustado en la cardiolipina, que reacciona de
forma cruzada con los fosfolípidos de Treponema pallidum. . El diagnóstico de APS se basa en las
características clínicas y la demostración de anticuerpos aPL en el suero. La terapia de APS
implica varias formas de anticoagulación.

MORFOLOGÍA

Los trombos pueden desarrollarse en cualquier parte del sistema cardiovascular y variar en
tamaño y forma según el sitio afectado y la causa subyacente. Los trombos arteriales o cardíacos
suelen comenzar en sitios de turbulencia o lesión endotelial, mientras que los trombos venosos
suelen ocurrir en sitios de estasis. Los trombos están unidos focalmente a la superficie vascular
subyacente, particularmente en el punto de inicio. Desde aquí, los trombos arteriales tienden a
crecer retrógrados y los trombos venosos se extienden en la dirección del flujo sanguíneo; así
ambos se propagan hacia el corazón. La porción de propagación de un trombo a menudo está mal
adherida y, por lo tanto, es propensa a la fragmentación y la embolización.

Los trombos suelen tener laminaciones macroscópicas y microscópicas llamadas líneas de Zahn,
que son depósitos pálidos de plaquetas y fibrina que se alternan con capas más oscuras ricas en
glóbulos rojos. Tales laminaciones significan que se ha formado un trombo en la sangre que fluye;
por lo tanto, su presencia puede distinguir los coágulos antemortem de los coágulos blandos no
laminados que ocurren postmortem (ver más adelante).

Los trombos que ocurren en las cámaras del corazón o en la luz aórtica se denominan trombos
murales. La contracción anormal del miocardio (arritmias, miocardiopatía dilatada o infarto de
miocardio) o la lesión endomiocárdica (miocarditis o traumatismo del catéter) promueven
trombos murales cardíacos ( fig. 4.14A ), y la placa aterosclerótica ulcerada y la dilatación
aneurismática subyacen a los trombos aórticos (v . Fig. 4.14B ). .

Los trombos arteriales suelen ser oclusivos ; los sitios más comunes en orden decreciente de
frecuencia son las arterias coronarias, cerebrales y femorales. Por lo general, consisten en una red
friable de plaquetas, fibrina, glóbulos rojos y leucocitos en degeneración. Aunque estos suelen
estar superpuestos a una placa aterosclerótica rota, otras lesiones vasculares (vasculitis,
traumatismos) pueden ser la causa subyacente.

La trombosis venosa (flebotrombosis) es casi invariablemente oclusiva y el trombo forma un largo

molde luminal. Debido a que estos trombos se forman en la circulación venosa lenta, tienden a
contener más glóbulos rojos enredados (y relativamente pocas plaquetas) y, por lo tanto, se
conocen como trombos rojos o trombos de estasis. Los trombos venosos son firmes, están
adheridos focalmente a la pared del vaso y contienen líneas de Zahn, características que ayudan a
distinguirlos de los coágulos post mórtem (véase más adelante). Las venas de las extremidades
inferiores son las más comúnmente afectadas (90% de los casos); sin embargo, las extremidades

29
superiores, el plexo periprostático o las venas ovárica y periuterina también pueden desarrollar
trombos venosos. En circunstancias especiales, también pueden ocurrir en los senos durales, la
vena porta o la vena hepática.

Los coágulos post mórtem a veces se pueden confundir con trombos venosos ante mórtem. Sin
embargo, los coágulos que se forman después de la muerte son gelatinosos y tienen una porción
dependiente de color rojo oscuro donde los glóbulos rojos se han asentado por gravedad y una
porción superior amarilla de "grasa de pollo", y generalmente no están adheridos a la pared del
vaso subyacente.

Los trombos en las válvulas cardíacas se denominan vegetaciones , que pueden estar infectadas o
esterilizadas. Las bacterias u hongos transmitidos por la sangre pueden adherirse a válvulas
previamente dañadas (p. Ej., Debido a una cardiopatía reumática) o pueden causar daño valvular
directamente; en cualquier caso, la lesión endotelial y la alteración del flujo sanguíneo pueden
inducir la formación de grandes masas trombóticas ( endocarditis infecciosa ; capítulo 12 ).
También pueden desarrollarse vegetaciones estériles en válvulas no infectadas en personas con
estados de hipercoagulabilidad, la denominada endocarditis trombótica no bacteriana ( capítulo 12
). Con menos frecuencia, endocarditis verrugosa estéril (Endocarditis de Libman-Sacks) puede
ocurrir en el contexto del lupus eritematoso sistémico ( capítulo 6 ).

Figura 4.14
Trombos murales. (A) Trombo en los ápices ventriculares izquierdo y derecho (flechas), superpuesto a una
cicatriz fibrosa blanca. (B) Trombo laminado en un aneurisma aórtico abdominal dilatado (asteriscos).
También se superponen numerosos trombos murales friables sobre las lesiones ateroscleróticas avanzadas de la
aorta más proximal (lado izquierdo de la imagen).

Destino del trombo

Si un paciente sobrevive a la trombosis inicial, en los días o semanas siguientes los trombos
experimentan alguna combinación de los siguientes cuatro eventos:

● Propagación. Los trombos acumulan plaquetas y fibrina adicionales (discutido

anteriormente).

● Embolización. Los trombos se desprenden y viajan a otros sitios de la vasculatura (se

comenta más adelante).

30
 ● Disolución. La disolución es el resultado de la fibrinólisis, que puede provocar la rápida
contracción y la desaparición total de trombos recientes. Por el contrario, el depósito
extenso de fibrina y la reticulación en los trombos más antiguos los hacen más resistentes a
la lisis. Esta distinción explica por qué la administración terapéutica de agentes
fibrinolíticos como t-PA (p. Ej., En el contexto de una trombosis coronaria aguda) es
generalmente eficaz sólo cuando se administra durante las primeras horas de un episodio
trombótico.

● Organización y recanalización. Los trombos más antiguos se organizan por el crecimiento

de células endoteliales, células de músculo liso y fibroblastos ( fig. 4.15 ). Eventualmente se
forman canales capilares que restablecen la continuidad de la luz original, aunque en un
grado variable. La recanalización continua puede convertir un trombo en una masa más
pequeña de tejido conectivo que se incorpora a la pared del vaso. Con el tiempo, con la
remodelación y la contracción de los elementos mesenquimales, solo puede quedar un
bulto fibroso para marcar el trombo original ( capítulo 11 ).

Figura 4.15. Vista de bajo aumento de una arteria trombosada teñida para tejido elástico. El lumen original está
delimitado por la lámina elástica interna (flechas) y está totalmente lleno de trombos organizados, ahora
puntuados por varios canales revestidos de endotelio recanalizado (espacios blancos).

Ocasionalmente, los centros de los trombos se someten a una digestión enzimática,

presumiblemente como resultado de la liberación de enzimas lisosomales de los leucocitos y
plaquetas atrapados. En el contexto de la bacteriemia, estos trombos pueden infectarse y producir
una masa inflamatoria que erosiona y debilita la pared del vaso. Si no se controla, esto puede
resultar en un aneurisma micótico ( Capítulo 11 ).

31
Características clínicas
Los trombos llaman la atención clínica cuando obstruyen arterias o venas o dan lugar a émbolos.
La presentación clínica depende del sitio afectado. Los trombos venosos pueden causar
congestión dolorosa y edema distal a una obstrucción, pero son motivo de preocupación
principalmente debido a su tendencia a embolizar hacia los pulmones (ver más adelante). Por el
contrario, aunque los trombos arteriales también pueden embolizar y causar infartos posteriores,
el principal problema clínico suele estar relacionado con la oclusión de un vaso crítico (p. Ej., Una
arteria coronaria o cerebral), que puede tener consecuencias graves o fatales.

Trombosis venosa (flebotrombosis).

La mayoría de los trombos venosos ocurren en las venas superficiales o profundas de la pierna.
Los trombos venosos superficiales ocurren típicamente en las venas safenas en el contexto de las
varices. Tales trombos pueden causar congestión local, hinchazón, dolor y sensibilidad, pero rara
vez embolizan. Sin embargo, el edema asociado y la alteración del drenaje venoso predisponen a
la piel suprayacente al desarrollo de infecciones y úlceras (úlceras varicosas). La TVP que afecta
una de las venas grandes de la pierna, a la altura de la rodilla o por encima de la rodilla (p. Ej., Las
venas poplítea, femoral e ilíaca) se considera grave porque estos trombos embolizan con más
frecuencia a los pulmones y dan lugar a un infarto pulmonar (véase más adelante y el Capítulo 15 ).
Aunque las TVP pueden causar dolor y edema locales debido a la obstrucción venosa, estos
síntomas a menudo están ausentes debido a la apertura de los canales colaterales venosos. En
consecuencia, las TVP son asintomáticas en aproximadamente el 50% de las personas afectadas y
solo se reconocen en retrospectiva después de la embolización.

Las TVP de las extremidades inferiores a menudo se asocian con estados de hipercoagulabilidad,
como se describió anteriormente (ver tabla 4.2 ). Los factores predisponentes comunes incluyen
reposo en cama e inmovilización (porque reducen la acción de ordeño de los músculos de las
piernas, lo que resulta en estasis) e insuficiencia cardíaca congestiva (también una causa de
retorno venoso deficiente). El trauma, la cirugía y las quemaduras no solo inmovilizan a una
persona, sino que también se asocian con lesiones vasculares, liberación de procoagulantes de los
tejidos lesionados, aumento de la síntesis hepática de factores de coagulación y disminución de la
producción de t-PA. Muchos elementos contribuyen a la diátesis trombótica del embarazo,
incluida la disminución del retorno venoso de las venas de las piernas y la hipercoagulabilidad
sistémica asociada con los cambios hormonales del final del embarazo y el período posparto.
Factores de inflamación y coagulación asociados al tumor (factor tisular, factor VIII), así como
procoagulantes (p. Ej., Mucina) liberados de las células tumorales, tromboflebitis migratoria o
síndrome de Trousseau. Independientemente del entorno clínico específico, la edad avanzada
también aumenta el riesgo de TVP.

Trombosis arterial y cardíaca.

La aterosclerosis es una causa importante de trombosis arteriales porque se asocia con pérdida de
la integridad endotelial y con flujo sanguíneo anormal (v . Fig. 4.14B ). El infarto de miocardio
puede predisponer a trombos murales cardíacos al causar contracción miocárdica discinética y
lesión endocárdica (v . Fig. 4.14A ), y la cardiopatía reumática puede engendrar trombos murales
auriculares al causar dilatación y fibrilación auriculares. Los trombos murales cardíacos y aórticos
son propensos a la embolización. Aunque cualquier tejido puede verse afectado, el cerebro, los
riñones y el bazo son objetivos particularmente probables debido a su abundante suministro de
sangre.

32
 CONCEPTOS CLAVE

Trombosis

● El desarrollo del trombo generalmente está relacionado con uno o más componentes de
la tríada de Virchow:
○ Lesión endotelial (p. Ej., Por toxinas, hipertensión, inflamación o productos
metabólicos) asociada con la activación endotelial y cambios en la expresión
génica endotelial que favorecen la coagulación

○ Flujo sanguíneo anormal: estasis o turbulencia (p. Ej., Debido a aneurismas, placa
aterosclerótica)

○ Hipercoagulabilidad, ya sea primaria (p. Ej., Factor V Leiden, aumento de la

síntesis de protrombina, deficiencia de antitrombina III) o secundaria (p. Ej.,
Reposo en cama, daño tisular, malignidad o desarrollo de anticuerpos aPL
[síndrome de anticuerpos antifosfolípidos]) o anticuerpos contra complejos PF4 /
heparina [trombocitopenia inducida por heparina])

● Los trombos pueden propagarse, resolverse, organizarse o embolizarse.

● La trombosis causa lesión tisular por oclusión vascular local o por embolización distal.

Coagulación intravascular diseminada (CID)

La CID es una trombosis generalizada dentro de la microcirculación que puede ser de inicio
repentino o insidioso. No es una enfermedad específica, sino una complicación de una gran
cantidad de condiciones asociadas con la activación sistémica de la trombina. Los trastornos que
van desde complicaciones obstétricas hasta malignidad avanzada pueden complicarse con la CID,
lo que conduce a la formación generalizada de trombos en la microcirculación. Estos trombos
microvasculares pueden causar insuficiencia circulatoria difusa y disfunción orgánica, en
particular del cerebro, pulmones, corazón y riñones. Para complicar las cosas, la trombosis
descontrolada "consume" plaquetas y factores de coagulación (de ahí el sinónimo coagulopatía
de consumo ) y a menudo activa mecanismos fibrinolíticos. Por tanto, los síntomas inicialmente
relacionados con la trombosis pueden evolucionar hacia una catástrofe hemorrágica, como un
ictus hemorrágico o un shock hipovolémico. La CID se analiza con mayor detalle junto con otras
diátesis hemorrágicas en el capítulo 14 .

Embolia
Un émbolo es una masa sólida, líquida o gaseosa intravascular desprendida que es transportada
por la sangre desde su punto de origen hasta un sitio distante, donde a menudo causa disfunción
tisular o infarto. La gran mayoría de los émbolos son trombos desalojados, de ahí el término
tromboembolismo . Otros émbolos raros se componen de gotitas de grasa, burbujas de nitrógeno,

33
desechos ateroscleróticos (émbolos de colesterol), fragmentos tumorales, médula ósea o incluso
cuerpos extraños. Los émbolos viajan a través de la sangre hasta que encuentran vasos demasiado
pequeños para permitir un paso posterior, lo que provoca una oclusión vascular parcial o
completa. Dependiendo de dónde se originen, los émbolos pueden alojarse en cualquier parte del
árbol vascular; como se comenta más adelante, las consecuencias clínicas varían ampliamente
según el tamaño y la posición del émbolo alojado, así como del lecho vascular impactado.

Embolia pulmonar (EP)

Los émbolos pulmonares se originan en la TVP y son la forma más común de enfermedad
tromboembólica. La EP es un trastorno común y grave con una incidencia estimada de 100 a 200
casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos. Es algo más común en hombres que en
mujeres. La EP causa alrededor de 100,000 muertes por año en los Estados Unidos. Se estima
que el 20% de las personas con EP mueren antes o poco después de que se hace un diagnóstico.
En más del 95% de los casos, la EP se origina en la TVP de la pierna. Por tanto, los factores de
riesgo de la EP son los mismos que los de la TVP (véase la tabla 4.2 ).

Los trombos fragmentados de la TVP se transportan a través de venas progresivamente más

grandes y del lado derecho del corazón antes de chocar contra la vasculatura arterial pulmonar.
Dependiendo del tamaño de la embolia, puede ocluir la arteria pulmonar principal, situarse a
horcajadas sobre la bifurcación de la arteria pulmonar (embolia en silla de montar) o salir a las
arterias ramificadas más pequeñas ( fig. 4.16 ). Con frecuencia hay múltiples émbolos, que ocurren
secuencialmente o simultáneamente como una lluvia de émbolos más pequeños de una sola masa
grande; en general, el paciente que ha tenido una EP tiene un alto riesgo de tener más. En raras
ocasiones, un émbolo venoso atraviesa un defecto interauricular o interventricular y accede a la
circulación arterial sistémica. (embolia paradójica). En el Capítulo 15 se presenta una discusión
más completa de las EP ; la siguiente es una descripción general de las principales consecuencias
funcionales de la embolia pulmonar.

● La mayoría de las embolias pulmonares (60 a 80%) son clínicamente silenciosas porque
son pequeñas. Con el tiempo se organizan y se incorporan a la pared vascular; en algunos
casos, la organización del tromboembolus deja tras de sí una delicada red fibrosa en forma
de puente.

● La muerte súbita, la insuficiencia cardíaca derecha aguda (cor pulmonale) o el colapso

cardiovascular se producen cuando los émbolos obstruyen el 60% o más de la circulación
pulmonar.

● La obstrucción embólica de arterias de tamaño mediano con posterior rotura vascular

puede provocar hemorragia pulmonar, pero por lo general no causa infarto pulmonar.
Esto se debe a que el pulmón está irrigado tanto por las arterias pulmonares como por las
arterias bronquiales, y la circulación bronquial intacta suele ser suficiente para perfundir el
área afectada. Es comprensible que si el flujo arterial bronquial se ve comprometido (p. Ej.,
Por insuficiencia cardíaca del lado izquierdo), puede ocurrir un infarto.

● La obstrucción embólica de las pequeñas ramas pulmonares terminales arteriolares a

menudo produce hemorragia o infarto.

34
 ● Los émbolos múltiples con el tiempo pueden causar hipertensión pulmonar e insuficiencia
ventricular derecha.

Figura 4.16
Émbolo de una trombosis venosa profunda de una extremidad inferior, alojado en un punto de ramificación de
una arteria pulmonar.

Tromboembolismo sistémico
La mayoría de los émbolos sistémicos (80%) surgen de trombos murales intracardíacos, dos
tercios de los cuales se asocian con infartos de la pared del ventrículo izquierdo y otro cuarto con
dilatación y fibrilación de la aurícula izquierda. El resto se origina en aneurismas aórticos, placas
ateroscleróticas, vegetaciones valvulares o trombos venosos (émbolos paradójicos); Del 10% al
15% son de origen desconocido. A diferencia de los émbolos venosos, la gran mayoría de los
cuales se alojan en el pulmón, los émbolos arteriales pueden viajar a una amplia variedad de
sitios; el punto de detención depende de la fuente y la cantidad relativa de flujo sanguíneo que
reciben los tejidos aguas abajo. La mayoría descansa en las extremidades inferiores (75%) o el
cerebro (10%), pero otros tejidos, incluidos los intestinos, los riñones, el bazo y las extremidades
superiores, pueden estar afectados. Las consecuencias de la embolia sistémica dependen de la
vulnerabilidad de los tejidos afectados a la isquemia, el calibre del vaso ocluido y si existe un
suministro de sangre colateral; en general, sin embargo, el resultado es un infarto tisular.

Embolia grasa
La embolia grasa se refiere a la presencia de glóbulos de grasa microscópicos, a veces con médula

35
ósea hematopoyética asociada, en la vasculatura después de fracturas de huesos largos o, rara vez,
en el contexto de traumatismos y quemaduras de tejidos blandos. Es bastante común y ocurre en
aproximadamente el 90% de las personas con lesiones esqueléticas graves ( fig. 4.17 ). Es de
suponer que estas lesiones rompen los sinusoides vasculares en la médula o las vénulas pequeñas,
lo que permite que la médula o el tejido adiposo se hernien hacia el espacio vascular y viajen al
pulmón. El síndrome de embolia grasa es el término que se aplica a la minoría de pacientes que
presentan síntomas.

Figura 4.17
Embolia de médula ósea en la circulación pulmonar. Los elementos celulares del lado izquierdo del émbolo son
células hematopoyéticas y las vacuolas depuradas representan la grasa de la médula. El área roja relativamente
uniforme a la derecha del émbolo es un trombo de organización inicial.

El síndrome de embolia grasa se caracteriza por insuficiencia pulmonar, síntomas neurológicos,

anemia y trombocitopenia, y es letal en 5 a 15% de los casos. Por lo general, de 1 a 3 días después
de la lesión hay un inicio repentino de taquipnea, disnea y taquicardia; irritabilidad; e inquietud
que puede progresar a delirio o coma. La trombocitopenia se atribuye a la adhesión de las
plaquetas a los glóbulos de grasa y la posterior agregación o secuestro esplénico; La anemia puede
resultar de una agregación similar de glóbulos rojos y / o hemólisis. Un exantema petequial
difuso (visto en 20 a 50% de los casos) está relacionado con la aparición rápida de
trombocitopenia y puede ser una pista diagnóstica útil.

La patogenia del síndrome de embolia grasa implica tanto obstrucción mecánica como lesión
bioquímica. Los microemboli grasos y los agregados de glóbulos rojos y plaquetas asociados
pueden ocluir la microvasculatura pulmonar y cerebral. La liberación de ácidos grasos libres de

36
los glóbulos de grasa agrava la situación al causar daño tóxico local al endotelio, y la activación
plaquetaria y el reclutamiento de granulocitos (con liberación de radicales libres, proteasa y
eicosanoides) completan el ataque vascular. Debido a que los lípidos se disuelven a partir de las
preparaciones de tejido mediante disolventes que se utilizan habitualmente en la inclusión en
parafina, la demostración microscópica de microglobos de grasa normalmente requiere técnicas
especializadas, que incluyen secciones congeladas y tinciones para grasa.

Embolia gaseosa
Las burbujas de gas dentro de la circulación pueden fusionarse para formar masas espumosas que
obstruyen el flujo vascular y causan lesión isquémica distal. La embolia gaseosa ocurre cuando
hay comunicación entre la vasculatura y el aire exterior, y un gradiente de presión negativa que
“succiona” el aire. Por ejemplo, la neurocirugía puede introducir aire en la circulación cerebral en
la "posición sentada", creando un gradiente gravitacional. También se puede introducir aire
durante procedimientos endovasculares e intervencionistas, así como durante la ventilación
mecánica. Es necesario un gran volumen de aire, generalmente más de 100 ml, para producir un
efecto clínico en la circulación pulmonar; a menos que se tenga cuidado, este volumen de aire
puede introducirse inadvertidamente durante procedimientos obstétricos o laparoscópicos, o
como consecuencia de una lesión de la pared torácica. La introducción de 300 a 500 ml de aire a
100 ml/s puede ser fatal. La entrada de aire en la vasculatura pulmonar no bloquea simplemente
la perfusión de la región aguas abajo. Los microemboli de aire atrapados en los capilares
pulmonares inducen una intensa respuesta inflamatoria con liberación de citocinas que pueden
dañar los alvéolos. Las burbujas en el sistema nervioso central pueden causar deterioro mental e
incluso la aparición repentina de coma.

Una forma particular de embolia gaseosa, llamada enfermedad por descompresión ocurre cuando
los individuos experimentan disminuciones repentinas de la presión atmosférica. Los buceadores
y los buceadores de aguas profundas y los trabajadores de la construcción submarina están en
riesgo. Cuando se respira aire a alta presión (p. Ej., Durante una inmersión en aguas profundas),
se disuelven cantidades mayores de gas (particularmente nitrógeno) en la sangre y los tejidos. Si
el buceador luego asciende (despresuriza) demasiado rápido, el nitrógeno sale de la solución en
los tejidos y la sangre.

La rápida formación de burbujas de gas dentro de los músculos esqueléticos y los tejidos de
soporte en y alrededor de las articulaciones es responsable de la condición dolorosa llamada
flexión (llamada así en la década de 1880 porque se observó que los afectados arqueaban la
espalda de una manera que recuerda a una pose de moda femenina popular llamada curva
griega) . En los pulmones, las burbujas de gas en la vasculatura causan edema, hemorragia y
atelectasia focal o enfisema, lo que lleva a una forma de dificultad respiratoria llamada
estrangulamiento. Una forma más crónica de enfermedad por descompresión se llama
enfermedad de cajón. (llamado así por los recipientes presurizados utilizados en la construcción
de puentes; los trabajadores de estos buques sufrían formas agudas y crónicas de enfermedad por
descompresión). En la enfermedad de caisson, la persistencia de émbolos gaseosos en el sistema
esquelético conduce a múltiples focos de necrosis isquémica; los sitios más comunes son las
cabezas femorales, la tibia y el húmero.

Los individuos afectados por la enfermedad por descompresión aguda se tratan colocándolos en
una cámara a una presión lo suficientemente alta para obligar a que las burbujas de gas vuelvan a
disolverse. La descompresión lenta posterior permite la reabsorción y exhalación graduales de los
gases, lo que evita que las burbujas obstructivas se vuelvan a formar.

37
Embolia de líquido amniótico
La embolia de líquido amniótico es la quinta causa más común de mortalidad materna en todo el
mundo; representa aproximadamente el 10% de las muertes maternas en los Estados Unidos y da
como resultado un déficit neurológico permanente en hasta el 85% de los supervivientes. La
embolia de líquido amniótico es una complicación ominosa del trabajo de parto y del período
posparto inmediato. Aunque la incidencia es sólo de aproximadamente 2 a 6 por cada 100.000
partos, la tasa de mortalidad es de hasta el 80%. El inicio se caracteriza por disnea intensa y
repentina, cianosis y choque, seguidos de deterioro neurológico que va desde cefalea hasta
convulsiones y coma, y CID. Tenga en cuenta que estas características difieren de las observadas
con la embolia pulmonar por TVP; de hecho, gran parte de la morbilidad y mortalidad en la
embolia de líquido amniótico se debe a la activación bioquímica de factores de coagulación,
componentes del sistema inmunológico innato y liberación de sustancias vasoactivas, más que a
la obstrucción mecánica de los vasos pulmonares por detritos amnióticos. Las sustancias
vasoactivas provocan hipertensión pulmonar aguda e insuficiencia cardíaca derecha, que provoca
hipoxia,

La causa subyacente es la infusión de líquido amniótico o tejido fetal en la circulación materna a

través de un desgarro en las membranas placentarias o la rotura de las venas uterinas. Los
hallazgos clásicos en la autopsia incluyen la presencia de células escamosas desprendidas de la
piel fetal, pelo de lanugo, grasa de vérnix caseosa y mucina derivada del tracto respiratorio o
gastrointestinal fetal en la microvasculatura pulmonar materna ( fig. 4.18 ).

CONCEPTOS CLAVE

Embolia

● Un émbolo es una masa sólida, líquida o gaseosa transportada por la sangre a un lugar
distante de su origen; la mayoría son trombos desprendidos.

● Los émbolos pulmonares se derivan principalmente de la TVP de las extremidades

inferiores; sus efectos dependen del tamaño del émbolo y del lugar en el que se aloja. Las
consecuencias pueden incluir insuficiencia cardíaca del lado derecho, hemorragia
pulmonar, infarto pulmonar o muerte súbita.

● Los émbolos sistémicos se derivan de trombos valvulares o murales cardíacos,

aneurismas aórticos o placas ateroscleróticas; si una embolia causa infarto tisular
depende del sitio de la embolización y de la presencia o ausencia de circulación colateral.

Infarto
Un infarto es un área de necrosis isquémica causada por la oclusión del suministro arterial o del
drenaje venoso. El infarto de tejido es una causa común y extremadamente importante de
enfermedad clínica. Aproximadamente el 40% de todas las muertes en los Estados Unidos son
causadas por enfermedades cardiovasculares, y la mayoría de ellas son atribuibles a infarto de
miocardio o cerebral. El infarto de pulmón también es una complicación común en muchos
38
contextos clínicos, el infarto de intestino es frecuentemente fatal y la necrosis isquémica de las
extremidades (gangrena) es un problema grave en la población diabética.

Figura 4.18
Embolia de líquido amniótico. Dos pequeñas arteriolas pulmonares están repletas de remolinos laminados de
células escamosas fetales. Hay edema y congestión marcados. En otros lugares, el pulmón contenía pequeños
trombos organizativos compatibles con coagulación intravascular diseminada.

(Cortesía de la Dra. Beth Schwartz, Baltimore, Md.)

La trombosis arterial o embolia arterial son la base de la gran mayoría de los infartos. Las causas
menos frecuentes de obstrucción arterial que provocan un infarto incluyen vasoespasmo local,
hemorragia en una placa ateromatosa o compresión de vasos extrínsecos (p. Ej., Por un tumor).
Otras causas poco frecuentes de infarto tisular son la torsión de un vaso (p. Ej., En la torsión
testicular o el vólvulo intestinal), rotura vascular traumática o compromiso vascular por edema
(p. Ej., Síndrome del compartimento anterior de la pierna) o por atrapamiento en un saco
herniario. Aunque la trombosis venosa puede causar infarto, el resultado más común es
simplemente la congestión; en este escenario, los canales de derivación se abren rápidamente y
permiten el flujo de salida vascular, lo que luego mejora el flujo arterial. Por tanto, los infartos
causados por trombosis venosa son más probables en órganos con una sola vena eferente (p. Ej.,
Testículo y ovario).

39
 MORFOLOGÍA

Los infartos se clasifican según el color y la presencia o ausencia de infección; son rojas
(hemorrágicas) o blancas (anémicas) y pueden ser sépticas o blandas.

● Los infartos rojos ( fig. 4.19A ) ocurren (1) con oclusiones venosas (p . Ej., Torsión
testicular, capítulo 19 ), (2) en tejidos sueltos y esponjosos (p. Ej., Pulmón) donde la
sangre puede acumularse en la zona infartada, (3) en tejidos con circulaciones duales (p.
ej., pulmón e intestino delgado) que permiten que la sangre fluya desde un suministro
paralelo sin obstrucciones a una zona necrótica, (4) en tejidos previamente
congestionados por un flujo venoso lento y (5) cuando el flujo se restablece a una zona
necrótica sitio de oclusión arterial previa y necrosis (p. ej., después de una angioplastia
de una obstrucción arterial).

● Los infartos blancos (v . Fig. 4.19B ) ocurren con oclusiones arteriales en órganos sólidos
con circulación arterial terminal (p. Ej., Corazón, bazo y riñón) y donde la densidad
tisular limita la filtración de sangre de los lechos capilares contiguos al área necrótica.

Los infartos tienden a tener forma de cuña, con el vaso ocluido en el ápice y la periferia del órgano
formando la base (v . Fig. 4.19 ); cuando la base es una superficie serosa, puede haber un exudado
fibrinoso suprayacente como resultado de una respuesta inflamatoria aguda a la liberación de
mediadores de las células lesionadas y necróticas. Los infartos recientes están mal definidos y son
ligeramente hemorrágicos, pero en unos pocos días los márgenes tienden a definirse mejor por un
borde estrecho de congestión atribuible a la inflamación. Con el paso del tiempo, los infartos que
resultan de oclusiones arteriales en órganos sin un aporte sanguíneo dual típicamente se vuelven
progresivamente más pálidos y más definidos (ver figura 4.19B). ). En comparación, en el pulmón
la regla son los infartos hemorrágicos (v . Fig. 4.19A ). Los eritrocitos extravasados en los infartos
hemorrágicos son fagocitados por macrófagos, que convierten el hierro hemo en hemosiderina;
pequeñas cantidades no imparten un color apreciable al tejido, pero una hemorragia extensa
puede dejar un residuo firme y marrón rico en hemosiderina.

La característica histológica dominante del infarto es la necrosis coagulativa isquémica ( capítulo 2

). Es importante destacar que si la oclusión vascular se ha producido poco tiempo (de minutos a
horas) antes de la muerte de la persona, es posible que no haya cambios histológicos; el tejido
muerto tarda de 4 a 12 horas en mostrar evidencia microscópica de necrosis. La inflamación
aguda está presente a lo largo de los márgenes de los infartos en unas pocas horas y suele estar
bien definida en uno o dos días. Finalmente, comienza una respuesta reparadora en los márgenes
preservados ( Capítulo 3 ). Si el tejido alberga células madre tisulares, la regeneración
parenquimatosa puede ocurrir en la periferia donde se conserva la arquitectura estromal
subyacente. Sin embargo, la mayoría de los infartos son finalmente reemplazados por cicatrices (
fig. 4.20 ). El cerebro es una excepción a estas generalizaciones, ya que el infarto del sistema

40
nervioso central produce necrosis por licuefacción ( capítulo 2 ).

Los infartos sépticos ocurren cuando las vegetaciones de las válvulas cardíacas infectadas se
embolizan o cuando los microbios sembran tejido necrótico. En estos casos, el infarto se convierte
en un absceso, con una respuesta inflamatoria correspondientemente mayor ( Capítulo 3 ). La
eventual secuencia de organización, sin embargo, sigue el patrón ya descrito.

Figura 4.19
Infartos rojos y blancos. (A) Infarto rojo pulmonar hemorrágico, aproximadamente en forma de cuña. (B)
Infarto blanco claramente delimitado en el bazo.

Factores que influyen en el desarrollo de un infarto.

Una oclusión vascular puede provocar efectos que van desde prácticamente nada hasta disfunción
tisular y necrosis suficiente para provocar la muerte. Las variables que influyen en el resultado de
la oclusión vascular son las siguientes:

● Anatomía del suministro vascular. La disponibilidad de un suministro de sangre

alternativo es el determinante más importante de si la oclusión de los vasos causará daño
tisular. Como se mencionó anteriormente, los pulmones tienen un doble suministro de
41
 sangre a las arterias pulmonar y bronquial que protege contra el infarto inducido por
tromboembolismo. De manera similar, el hígado, con su doble circulación en la arteria
hepática y la vena porta, y la mano y el antebrazo, con su doble irrigación arterial radial y
cubital, son todos relativamente resistentes al infarto. Por el contrario, las circulaciones
renal y esplénica son terminales arteriales y la obstrucción vascular suele causar la muerte
del tejido.
●

Figura 4.20
Infarto renal remoto reemplazado por una gran cicatriz fibrótica.

● Tasa de oclusión. Es menos probable que las oclusiones de desarrollo lento provoquen
infarto, porque proporcionan tiempo para el desarrollo de vías colaterales de perfusión.
Por ejemplo, pequeñas anastomosis interarteriolares, normalmente con un flujo funcional
mínimo, interconectan las tres arterias coronarias principales del corazón. Si una de las
coronarias se ocluye lentamente (es decir, por una placa aterosclerótica invasora), el flujo
dentro de esta circulación colateral puede aumentar lo suficiente como para prevenir el
infarto, aunque finalmente se ocluya la arteria coronaria más grande.
● Vulnerabilidad del tejido a la hipoxia. Las neuronas sufren daños irreversibles cuando se
les priva de su suministro de sangre durante solo 3 a 4 minutos. Las células del miocardio,
aunque más resistentes que las neuronas, también son bastante sensibles y mueren
después de solo 20 a 30 minutos de isquemia (aunque, como se mencionó anteriormente,
los cambios en la apariencia de las células muertas tardan de 4 a 12 horas en
desarrollarse). Por el contrario, los fibroblastos del miocardio siguen siendo viables incluso
después de muchas horas de isquemia ( capítulo 12 ).
● Hipoxemia Es comprensible que el contenido de oxígeno en sangre anormalmente bajo
(independientemente de la causa) aumente tanto la probabilidad como la extensión del
42
 infarto.

CONCEPTOS CLAVE

Infarto

● Los infartos son áreas de necrosis isquémica causadas más comúnmente por oclusión
arterial (típicamente debido a trombosis o embolización); La obstrucción del flujo de
salida venoso es una causa menos frecuente.

● Los infartos causados por oclusión venosa o que ocurren en tejidos esponjosos con doble
irrigación sanguínea y donde la sangre puede acumularse típicamente son hemorrágicos
(rojo); las causadas por la oclusión arterial en tejidos compactos suelen ser pálidas
(blancas).

● El hecho de que la oclusión vascular cause o no infarto de tejido está influenciado por el
suministro de sangre colateral, la velocidad a la que se desarrolla una obstrucción, la
susceptibilidad intrínseca del tejido a la lesión isquémica y la oxigenación de la sangre.

Choque
El choque es un estado de insuficiencia circulatoria que altera la perfusión tisular y conduce a
hipoxia celular. Al principio, la lesión celular es reversible; sin embargo, el choque prolongado
eventualmente conduce a una lesión tisular irreversible y puede ser fatal. El choque puede
complicar hemorragia grave, traumatismos o quemaduras extensos, infarto de miocardio,
embolia pulmonar y sepsis microbiana. Sus causas se dividen en tres categorías generales ( Tabla
4.3 ):

● • El shock cardiogénico es el resultado de un gasto cardíaco bajo debido a una falla de la

bomba miocárdica. Esto puede deberse a daño miocárdico intrínseco (infarto), arritmias
ventriculares, compresión extrínseca (taponamiento cardíaco; capítulo 11 ) u obstrucción del
flujo de salida (p. Ej., Embolia pulmonar).
● • El choque hipovolémico es el resultado de un gasto cardíaco bajo debido a un volumen
sanguíneo bajo, como puede ocurrir con una hemorragia masiva o pérdida de líquido por
quemaduras graves.
● • La sepsis, el shock séptico y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica son
afecciones interrelacionadas y algo superpuestas. Las siguientes definiciones se basan en
las Definiciones del Tercer Consenso Internacional para la Sepsis y el Choque Séptico
(2016):
○ • La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada
por una respuesta desregulada del huésped a la infección.
○ • El shock séptico se define como un subconjunto de sepsis en el que anomalías
circulatorias, celulares y metabólicas particularmente profundas se asocian con un

43
 mayor riesgo de mortalidad que con la sepsis sola.
○ • El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) es una afección similar a
la sepsis asociada con la inflamación sistémica que puede desencadenarse por una
variedad de agresiones no microbianas, como quemaduras, traumatismos y / o
pancreatitis. La característica patogénica común al SIRS y al choque séptico es una
efusión masiva de mediadores inflamatorios de las células inmunitarias innatas y
adaptativas que producen vasodilatación arterial, fuga vascular y acumulación de
sangre venosa. Con el advenimiento de la terapia de células T del receptor de
antígeno quimérico (CAR-T), un síndrome iatrogénico similar llamado síndrome de
liberación de citocinas se ha observado en pacientes con cáncer. Las anomalías
cardiovasculares asociadas con SIRS dan como resultado hipoperfusión tisular,
hipoxia celular y alteraciones metabólicas que conducen a disfunción orgánica y, si
es grave y persistente, insuficiencia orgánica y muerte.

● Con menos frecuencia, el choque puede ocurrir en el contexto de una lesión de la médula
espinal ( choque neurogénico ) o una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE (
choque anafiláctico, capítulo 6 ). En ambas formas de choque, la vasodilatación aguda
conduce a hipotensión e hipoperfusión tisular.

Cuadro 4.3
Tres tipos principales de shock

Patogenia del shock séptico

El shock séptico es responsable del 2% de todos los ingresos hospitalarios en los Estados Unidos.
De estos, el 50% requiere tratamiento en unidades de cuidados intensivos. El número de casos en
los Estados Unidos supera los 750.000 por año, y la incidencia está aumentando, lo que
irónicamente se debe a las mejoras en el soporte vital de los pacientes críticamente enfermos, así
como al creciente número de huéspedes inmunodeprimidos (debido a la quimioterapia,
inmunosupresión, edad o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana) y la creciente
prevalencia de organismos multirresistentes en el ámbito hospitalario. A pesar de las mejoras en
la atención, la tasa de mortalidad se mantiene alrededor del 50%. El choque séptico se
desencadena con mayor frecuencia por infecciones bacterianas grampositivas, seguidas de
bacterias gramnegativas y hongos.

La capacidad de diversos microorganismos para causar un choque séptico es consistente con la

idea de que una variedad de componentes microbianos pueden desencadenar el proceso. Como se
mencionó en el capítulo 3 , los macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, células endoteliales y
componentes solubles del sistema inmunitario innato (p. Ej., Complemento) reconocen y son
activados por diversas sustancias derivadas de microorganismos. Después de la activación, estas

44
células y factores inician una serie de respuestas inflamatorias y contrainflamatorias que
interactúan de una manera compleja e incompleta para producir choque séptico e insuficiencia
orgánica ( fig. 4.21 ).

Figura 4.21
Principales vías patógenas en el choque séptico. Los productos microbianos ( PAMP, o patrones moleculares
asociados a patógenos) activan las células endoteliales y los elementos celulares y humorales del sistema
inmunológico innato, iniciando una cascada de eventos que conducen a una falla multiorgánica en etapa
terminal. Se dan detalles adicionales en el texto. C3, componente del complemento 3; C3a, componente del
complemento 3a; DIC, coagulación intravascular diseminada; HMGB1, proteína del cuadro 1 del grupo de alta
movilidad; ILLINOIS, interleucina; NO, óxido nítrico; PAF, factor activador de plaquetas; PAI-1, inhibidor 1 del
activador del plasminógeno; sTNFR, receptor soluble del factor de necrosis tumoral; TF, factor tisular; TFPI,
inhibidor de la vía del factor tisular.

Los factores que se cree que juegan un papel importante en la fisiopatología del choque séptico
son los siguientes:

● Respuestas inflamatorias y contrainflamatorias . En la sepsis, varios constituyentes de la

pared celular microbiana activan receptores en las células del sistema inmunológico
innato, lo que desencadena respuestas proinflamatorias. Los iniciadores probables de la
inflamación en la sepsis son vías de señalización que se encuentran aguas abajo de los
receptores tipo Toll (TLR) ( capítulo 5 ), que reconocen una gran cantidad de sustancias
derivadas de microbios que contienen patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP), así como receptores
acoplados a proteína G que detectan péptidos bacterianos y receptores de lectina de tipo C
como Dectins. La ligadura de estos receptores conduce a un aumento de la expresión de los

45
 genes que codifican los mediadores inflamatorios a través de la activación y translocación
nuclear del factor de transcripción factor nuclear κB (NF-κB). Los mediadores regulados al
alza incluyen numerosas citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF), la
interleucina 1 (IL-1), IL-12, IL-18 e interferón-γ (IFN-γ), así como otros mediadores
inflamatorios como -proteína del cuadro 1 del grupo de movilidad (HMGB1). Marcadores
de inflamación aguda como proteína C reactiva y procalcitonina también son elevados.
También se elaboran especies reactivas de oxígeno y mediadores lipídicos como
prostaglandinas y factor activador de plaquetas (PAF). Estas moléculas efectoras inducen a
las células endoteliales (y otros tipos de células) a regular al alza la expresión de moléculas
de adhesión y estimular aún más la producción de citocinas y quimiocinas. La cascada del
complemento también es activada por componentes microbianos, tanto directamente
como a través de la actividad proteolítica de la plasmina ( Capítulo 3 ), lo que da lugar a la
producción de anafilotoxinas (C3a, C5a), fragmentos quimiotácticos (C5a) y opsoninas
(C3b), todos los cuales contribuyen al estado proinflamatorio. Además, los componentes
microbianos pueden activar la coagulación directamente a través del factor XII e
indirectamente a través de la función endotelial alterada (discutida más adelante). La
activación generalizada que acompaña a la trombina puede aumentar aún más la
inflamación al activar receptores activados por proteasa en las células inflamatorias. El
estado hiperinflamatorio, iniciado por la sepsis, desencadena mecanismos
inmunosupresores contrarreguladores, que pueden involucrar células inmunes tanto
innatas como adaptativas. Como resultado, los pacientes sépticos pueden oscilar entre
estados hiperinflamatorios e inmunosuprimidos durante su curso clínico. Los mecanismos
propuestos para la supresión inmunitaria incluyen un cambio de citocinas
proinflamatorias (Th1) a antiinflamatorias (Th2) ( Capítulo 5 ), producción de mediadores
antiinflamatorios (p. Ej., Receptor soluble de TNF, antagonista del receptor de IL-1 e IL
-10), la apoptosis de linfocitos, los efectos inmunosupresores de las células apoptóticas y la
inducción de anergia celular. La evidencia actual sugiere que ambos se activan
simultáneamente. La intensidad de cada una de estas reacciones depende de múltiples
factores tanto intrínsecos al huésped (p. Ej., Genética y enfermedades subyacentes) como
patógenos (p. Ej., Virulencia y carga).

● Activación y lesión endotelial . El estado proinflamatorio y la activación de las células

endoteliales asociados con la sepsis conducen a una fuga vascular generalizada y a un
edema tisular, que tienen efectos nocivos tanto en el suministro de nutrientes como en la
eliminación de desechos. Un efecto de las citocinas inflamatorias es aflojar las uniones
estrechas de las células endoteliales, lo que hace que los vasos tengan fugas y provoque la
acumulación de líquido de edema rico en proteínas en todo el cuerpo. Esta alteración
impide la perfusión tisular y puede verse agravada por los intentos de apoyar al paciente
con líquidos intravenosos. El endotelio activado también regula al alza la producción de
NO y otros mediadores inflamatorios vasoactivos (p. Ej., C3a, C5a y PAF), que pueden
contribuir a la relajación del músculo liso vascular y la hipotensión sistémica. Otra
característica de la sepsis es la disfunción microvascular. Hay un aumento de capilares con
flujo intermitente, y la heterogeneidad del flujo en varios lechos capilares, y se pierde la
autorregulación normal del flujo basada en el entorno metabólico de los tejidos. Estos
cambios provocan un desajuste en las necesidades de oxígeno y el suministro de oxígeno.

● Inducción de un estado procoagulante . El trastorno de la coagulación es suficiente para

producir la formidable complicación de la CID en hasta la mitad de los pacientes sépticos.
La sepsis altera la expresión de muchos factores para favorecer la coagulación. Las
citocinas proinflamatorias aumentan la producción de factor tisular por parte de los
46
 monocitos y posiblemente también las células endoteliales, y disminuyen la producción de
factores anticoagulantes endoteliales, como el inhibidor de la vía del factor tisular, la
trombomodulina y la proteína C (v . Fig. 4.10 ). También amortiguan la fibrinólisis al
aumentar la expresión de PAI-1 (véase la figura 4.10). ). Algunos estudios sugieren una
función de las trampas extracelulares de neutrófilos (NET, capítulo 3 ) en la promoción del
estado procoagulante al estimular las vías de coagulación tanto intrínsecas como
extrínsecas. La fuga vascular y el edema tisular disminuyen el flujo sanguíneo a nivel de los
vasos pequeños, produciendo estasis y disminuyendo el lavado de los factores de
coagulación activados. Actuando en conjunto, estos efectos conducen a la activación
sistémica de la trombina y al depósito de trombos ricos en fibrina en vasos pequeños, a
menudo en todo el cuerpo, comprometiendo aún más la perfusión tisular. En la CID en
toda regla, el consumo de factores de coagulación y plaquetas es tan grande que aparecen
deficiencias de estos factores, lo que lleva a sangrado y hemorragia concomitantes (
Capítulo 14 ).

● Anomalías metabólicas . Los pacientes sépticos presentan resistencia a la insulina e

hiperglucemia. Las citocinas como el TNF y la IL-1, las hormonas inducidas por el estrés
(como el glucagón, la hormona del crecimiento y los glucocorticoides) y las catecolaminas
impulsan la gluconeogénesis. Al mismo tiempo, las citocinas proinflamatorias suprimen la
liberación de insulina al mismo tiempo que promueven la resistencia a la insulina en el
hígado y otros tejidos, probablemente al alterar la expresión superficial del transportador
de glucosa 4 (GLUT-4). La hiperglucemia disminuye la función de los neutrófilos,
suprimiendo así la actividad bactericida, y aumenta la expresión de moléculas de adhesión
en las células endoteliales. Aunque la septicemia se asocia inicialmente con un aumento
agudo de la producción de glucocorticoides, esta fase puede ir seguida de insuficiencia
suprarrenal y un déficit funcional de glucocorticoides. (Síndrome de Waterhouse-
Friderichsen) ( Capítulo 20 ). Finalmente, la hipoxia celular y la fosforilación oxidativa
disminuida conducen a un aumento de la producción de lactato y acidosis láctica.

● Disfunción de órganos . La hipotensión sistémica, el edema intersticial, la disfunción

microvascular y la trombosis de vasos pequeños disminuyen el suministro de oxígeno y
nutrientes a los tejidos que, debido a la hipoxia celular, no utilizan adecuadamente los
nutrientes que se entregan. El daño mitocondrial resultante del estrés oxidativo perjudica
el uso de oxígeno. Los altos niveles de citocinas y mediadores secundarios disminuyen la
contractilidad del miocardio y el gasto cardíaco; El aumento de la permeabilidad vascular y
la lesión endotelial pueden conducir al síndrome de dificultad respiratoria aguda (
Capítulo 13 ). En última instancia, estos factores pueden conspirar para causar una falla de
múltiples órganos, particularmente los riñones, el hígado, los pulmones y el corazón, que
culminan en la muerte.

Es probable que la gravedad y el resultado del shock séptico dependan de la extensión y virulencia
de la infección; el estado inmunológico del huésped; la presencia de otras condiciones
comórbidas; y el patrón y nivel de producción de mediadores. La multiplicidad de factores y la
complejidad de las interacciones que subyacen a la sepsis explican por qué la mayoría de los
intentos de intervenir terapéuticamente con antagonistas de mediadores específicos no han sido
efectivos e incluso han tenido efectos deletéreos en algunos casos. Como se mencionó
anteriormente, otro factor en el fracaso de la neutralización de las citocinas proinflamatorias es la
activación concurrente de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. El estándar de
atención sigue siendo antibióticos para tratar la infección subyacente y líquidos intravenosos,
presores y oxígeno suplementario para mantener la presión arterial y limitar la hipoxia tisular.
47
Un grupo adicional de proteínas bacterianas secretadas llamadas superantígenos también causan
un síndrome similar al choque séptico (p. Ej., Síndrome de choque tóxico ). Los superantígenos
son activadores policlonales de linfocitos T que inducen la liberación de altos niveles de citocinas
que dan lugar a una variedad de manifestaciones clínicas, que van desde un exantema difuso
hasta vasodilatación, hipotensión, shock y muerte.

Etapas del shock

El shock es un trastorno progresivo que conduce a la muerte si no se corrigen los problemas
subyacentes. Los mecanismos exactos de la muerte relacionada con la sepsis aún no están claros;
aparte del aumento de la apoptosis de linfocitos y enterocitos, la necrosis celular es mínima. La
muerte generalmente sigue a la falla de múltiples órganos, que generalmente no ofrecen pistas
morfológicas para explicar su disfunción. Sin embargo, para el shock hipovolémico y
cardiogénico, las vías que conducen a la muerte de un paciente se conocen razonablemente bien.
A menos que la agresión sea masiva y rápidamente letal (p. Ej., Desangrado por la rotura de un
aneurisma aórtico), el choque tiende a evolucionar a través de tres etapas generales (aunque algo
artificiales). Estas etapas se han documentado con mayor claridad en el shock hipovolémico, pero
también son comunes a otras formas:

● Una etapa inicial no progresiva durante la cual se activan los mecanismos compensadores
reflejos y se mantiene la perfusión de órganos vitales.
● Una etapa progresiva caracterizada por hipoperfusión tisular y la aparición de un
empeoramiento del trastorno circulatorio y metabólico, incluida la acidosis.
● Una etapa irreversible en la que la lesión celular y tisular es tan grave que incluso si se
corrigen los defectos hemodinámicos, la supervivencia no es posible.

En la fase inicial no progresiva del shock, varios mecanismos neurohumorales ayudan a mantener
el gasto cardíaco y la presión arterial. Estos mecanismos incluyen reflejos barorreceptores,
liberación de catecolaminas y hormona antidiurética, activación del eje renina-angiotensina-
aldosterona y estimulación simpática generalizada. El efecto neto es taquicardia, vasoconstricción
periférica y conservación de líquido renal; La vasoconstricción cutánea causa el frío y la palidez
"impactantes" característicos de la piel (en particular, el choque séptico puede inicialmente
causar vasodilatación cutánea, por lo que el paciente puede presentar piel caliente y enrojecida).
Los vasos coronarios y cerebrales son menos sensibles a las señales simpáticas y mantienen un
calibre, flujo sanguíneo y suministro de oxígeno relativamente normales. Por lo tanto, la sangre se
desvía de la piel a los órganos vitales como el corazón y el cerebro.

Si no se corrigen las causas subyacentes, el choque pasa imperceptiblemente a la fase progresiva,

que, como se señaló, se caracteriza por una hipoxia tisular generalizada. En el contexto de un
déficit de oxígeno persistente, la respiración aeróbica intracelular es reemplazada por glucólisis
anaeróbica con producción excesiva de ácido láctico. La acidosis láctica metabólica resultante
reduce el pH del tejido, lo que mitiga la respuesta vasomotora; las arteriolas se dilatan y la sangre
comienza a acumularse en la microcirculación. La acumulación periférica no solo empeora el
gasto cardíaco, sino que también pone a las células endoteliales en riesgo de desarrollar una
lesión anóxica con la CID subsiguiente. Con la hipoxia tisular generalizada, los órganos vitales se
ven afectados y comienzan a fallar.

En ausencia de una intervención adecuada, o en casos graves, el proceso finalmente entra en una
etapa irreversible. La lesión celular generalizada se refleja en la fuga de enzimas lisosomales, lo
que agrava aún más el estado de choque. La función contráctil del miocardio empeora, en parte

48
debido al aumento de la síntesis de NO. El intestino isquémico puede permitir que la flora
intestinal entre en la circulación y, por lo tanto, puede superponerse el choque bacteriémico. Por
lo general, la progresión a insuficiencia renal se produce como consecuencia de la lesión
isquémica del riñón ( capítulo 14 ) y, a pesar de las mejores intervenciones terapéuticas, la espiral
descendente culmina en la muerte.

MORFOLOGÍA

Los efectos celulares y tisulares del choque son esencialmente los de la lesión hipóxica ( capítulo 2 )
y son causados por una combinación de hipoperfusión y trombosis microvascular. Aunque
cualquier órgano puede verse afectado, el cerebro, el corazón, los riñones, las glándulas
suprarrenales y el tracto gastrointestinal son los más comúnmente afectados. Los trombos de
fibrina pueden formarse en cualquier tejido, pero por lo general se visualizan más fácilmente en
los glomérulos renales. Depleción de lípidos de las células corticales suprarrenales es similar al
que se observa en todas las formas de estrés y refleja un mayor uso de los lípidos almacenados
para la síntesis de esteroides. Mientras que los pulmones son resistentes a la lesión hipóxica en el
choque hipovolémico que ocurre después de una hemorragia, la sepsis o el traumatismo pueden
precipitar un daño alveolar difuso ( capítulo 13 ), lo que lleva al llamado "pulmón de choque". A
excepción de la pérdida neuronal y de cardiomiocitos, los tejidos afectados pueden recuperarse
por completo si el paciente sobrevive.

Características clínicas
Las manifestaciones clínicas del shock dependen de la agresión desencadenante. En el choque
hipovolémico y cardiogénico, los pacientes presentan hipotensión, pulso rápido débil, taquipnea y
piel fría, húmeda y cianótica. Como ya se señaló, en el choque séptico, la piel puede estar caliente
y enrojecida debido a la vasodilatación periférica. La principal amenaza para la vida es el evento
inicial subyacente (p. Ej., Infarto de miocardio, hemorragia grave, infección bacteriana). Sin
embargo, los cambios cardíacos, cerebrales y pulmonares agravan rápidamente la situación. Si los
pacientes sobreviven a la agresión inicial, el empeoramiento de la función renal puede provocar
una fase dominada por oliguria progresiva, acidosis y desequilibrios electrolíticos.

El pronóstico varía según el origen del shock y su duración. Por tanto, más del 90% de los
pacientes jóvenes, por lo demás sanos, con shock hipovolémico sobreviven con un tratamiento
adecuado; en comparación, el shock séptico o cardiogénico se asocia con resultados
sustancialmente peores, incluso con la atención más avanzada.

CONCEPTOS CLAVE

Shock

 El choque se define como un estado de hipoperfusión tisular sistémica resultante de una

reducción del gasto cardíaco y / o una reducción del volumen sanguíneo circulante
efectivo.
● Los principales tipos de choque son cardiogénico (p. Ej., Infarto de miocardio),
hipovolémico (p. Ej., Pérdida de sangre) y séptico (p. Ej., Infecciones).

49
 ● El shock de cualquier forma puede provocar una lesión tisular hipóxica si no se corrige.
● El choque séptico es causado por una respuesta desregulada del huésped a infecciones
bacterianas o fúngicas; se caracteriza por activación de células endoteliales,
vasodilatación, edema, DIC y alteraciones metabólicas.

Lecturas sugeridas
● Dinámica de fluidos
● Chen H, Schrier R: Fisiopatología de la sobrecarga de volumen en los síndromes de
insuficiencia cardíaca aguda. Am J Med 2006; 119: págs. S11. [Una revisión anterior, pero
aún útil, sobre la insuficiencia cardíaca y la sobrecarga de líquidos]
Ver en artículo Referencia cruzada
● Hemostasia y sangrado
● Chapman JC, Hajjar KA: Fibrinólisis y control de la coagulación sanguínea. Blood Rev
2015; 29: págs. 17. [Una discusión actualizada de la fibrinólisis y su papel en la
regulación de la coagulación]
Ver en artículo Referencia cruzada
● Ellery PE, Adams MJ: inhibidor de la vía del factor tisular: antes y ahora. Semin Thromb
Hemost 2014; 40: págs. 881. [Avances en la comprensión del papel del factor tisular en la
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Ver en artículo Referencia cruzada
● Rao LVM, Pendurthi UR, Rao LVM: señalización dependiente del receptor de proteína C
de células endoteliales. Curr Opin Hematol 2018; 25: págs. 219. [Una excelente revisión de
las múltiples funciones de la proteína C]
Ver en artículo Referencia cruzada
● Rudinga GR, et. al .: Receptor 4 activado por proteasa (PAR4): un objetivo prometedor
para la terapia antiplaquetaria. Int J Mol Sci 2018; 19: págs. 572. [Una discusión sobre el
papel de los receptores activados por proteasa en la hemostasia y para el desarrollo de
fármacos dirigidos a los PAR]
Ver en el artículo
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