FORMACIÓN

EN GMP
ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

OBJETIVOS
• Objetivo PRINCIPAL

Asegurar el cumplimiento de la normativa GMP en materia de formación, y con ello,

mejorar el conocimiento GMP de los participantes para desempeñar sus tareas con
calidad, seguridad y eficacia.

• Objetivos DE APOYO
– Ampliar y consolidar los conocimientos adquiridos
– Aplicar un alcance adecuado a la puesta en marcha de las nuevas metodologías
– Profundizar en el conocimiento de las GMP y en los aspectos relacionados con la normativa.
– Analizar los diferentes ámbitos de aplicación de las GMP y cómo afectan al trabajo diario.
– Analizar y potenciar aspectos clave que afectan al cumplimiento de las GMP: conocimientos, motivación, actitud, etc.
– Adquirir los hábitos necesarios para garantizar el cumplimiento de las exigencias GMP.
– Tomar conciencia de la responsabilidad e impacto de cada profesional en el cumplimiento de esta normativa.

2 GMP AVANZADO
 FORMACIÓN EN GMP

2 horas

CONTENIDOS
• Requerimientos de personal, instalaciones y operaciones en zonas estériles
– PERSONAL
– LOCALES
– EQUIPOS
– AGUA
– AMBIENTE
– FABRICACIÓN ESTÉRIL
– CONTROL DE CALIDAD
• Prueba de simulación del proceso – Media Fill

3 GMP AVANZADO
 REQUERIMIENTOS DE PERSONAL, INSTALACIONES Y
OPERACIONES EN ZONAS ESTÉRILES

ÁREAS CLASIFICADAS

NORMAS HIGIÉNICAS Y DE TRABAJO EN ZONA ESTÉRIL

VESTUARIO DE TRABAJO

PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

MÉTODOS DE LIMPIEZA Y DESINFECCIÓN DE ZONA ESTÉRIL

MÉTODOS HABITUALES DE ESTERILIZACIÓN

 FORMACIÓN EN GMP

• Un producto es estéril cuando la probabilidad de que un microorganismo esté presente

en forma activa o latente es igual o menor de 1 en 1.000.000
• La fabricación de productos estériles debe realizarse en zonas limpias.
• El acceso a estas zonas debe realizarse a través de esclusas reservadas para el personal
y/o los equipos y materiales.
• Las zonas limpias deben mantener un nivel de limpieza adecuado
• Dotadas de aire filtrado a través de filtros de una eficacia apropiada (HEPA).

• Estéril: sin microorganismos

PRODUCTO • Libre de pirógenos
ESTÉRIL • Sin partículas
• Perfectamente identificado
• Envase en perfectas condiciones

5 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

• Las diversas operaciones de preparación de los componentes, preparación del producto

y llenado deben realizarse en zonas separadas dentro de la zona limpia.
• Las operaciones de fabricación se clasifican en dos categorías:
– aquellas en que el producto se esteriliza al final
– aquellas que se realizan asépticamente en todas o algunas de sus fases.

Esterilización terminal Proceso aséptico

• Formulación • Formulación
• Envasado • Procesado de
• Esterilización materiales
• Esterilización
• Envasado aséptico

6 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

ÁREAS CLASIFICADAS

GRADO A GRADO B GRADOS C Y D

Riesgo muy alto Riesgo alto Riesgo moderado

Flujo laminar de Entorno a zona A.

Fases menos
velocidad Preparación de
críticas
controlada llenado aséptico

7 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

ÁREAS CLASIFICADAS
Número máximo de partículas de tamaño igual o superior al indicado en la
tabla permitido por m3
En reposo En funcionamiento
Grado 0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm
A 3.520 20 3.520 20
B 3.520 29 352.000 2.900
C 352.000 2.900 3.520.000 29.000
D 3.520.000 29.000 Sin definir Sin definir

*Volumen mínimo de muestra de 1 m3

Sin clasificar D C B A
Nivel de riesgo

8 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

ÁREAS CLASIFICADAS
Límites recomendados de la contaminación microbiana

placas de placas de
impresión de
muestra sedimentación contacto
guantes 5
Grado de aire (diámetro 90 (diámetro 55
dedos
ufc/m3 mm) mm)
ufc/guante
ufc/4 horas (b) ufc/placa
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
*Valores medios

9 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

NORMAS HIGIÉNICAS Y DE TRABAJO EN ZONA ESTÉRIL

TEMPERATURA

OXÍGENO PH

FACTORES QUE
FAVORECEN LA
PRESENCIA DE
MICROORGANISMOS

LUZ HUMEDAD

MOVIMIENTO
DEL AIRE

10 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

VESTUARIO DE TRABAJO
• La sala se diseña con el fin de alcanzar la temperatura y humedad
relativa adecuadas
• La vestimenta del área estéril se compone como mínimo de los
siguientes elementos:
1. Mono
2. Gorro
3. Mascarilla
4. Calzado área estéril
5. Calzas (para personal visitante)
6. Guantes
7. Gafas
8. Verdugo
9. Polainas

12 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

VESTUARIO DE TRABAJO
Grado D Grado C Grado A/B

Cabello • Cofia y • Cofia y • Verdugo por dentro del cuello del traje.
cubrebarbas cubrebarbas • Atención a verdugos rotos
Traje • Protector general • Puños • Puños cerrados
• Puños cerrados cerrados • Cuello alto
(recomendado) • Cuello alto • Sin liberar partículas
• Sin liberar • Retener partículas del cuerpo
partículas
Calzado • Adecuado • Adecuado • Adecuado
• Calzas • Calzas • Calzas
• Bajos del pantalón por dentro del calzado
Guantes • Sí • Sí • Mangas por dentro de los guantes

Joyas • No recomendado • Prohibido • Prohibido

Cosméticos • No recomendado • Prohibido • Prohibido

13 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

VESTUARIO DE TRABAJO
Misión de la – La vestimenta de exterior no debe
vestimenta introducirse en los vestuarios que llevan a
las salas de grado B y C.
– Cada trabajador de las áreas de grado A/B
Evitar el riesgo de recibirá su vestimenta protectora limpia y
contaminación del estéril en cada sesión de trabajo.
producto por – Los guantes se desinfectarán
parte del personal periódicamente durante las operaciones.
– Las máscaras y los guantes se cambiarán al
Proteger a las menos en cada sesión de trabajo.
personas del riesgo – La vestimenta de las zonas limpias se
de contacto con lavará y tratará de forma que no acumule
contaminantes
sustancias peligrosas
– Procedimientos escritos
– El proceso de vestimenta debe estar
validado

14 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

PERSONAL

FABRICACIÓN LOCALES

FUENTES DE
CONTAMINACIÓN

AMBIENTE EQUIPOS

AGUA

15 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

PERSONAL
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• El personal que trabaja en áreas estériles (incluyendo al que está relacionado con la
limpieza y el mantenimiento) debe recibir formación inicial y periódica en las disciplinas
pertinentes para la correcta fabricación de productos estériles, incluyendo la higiene y
los elementos básicos de microbiología.
• Es esencial contar con altos estándares de higiene personal y limpieza, y el personal que
participa en la fabricación de preparaciones estériles debe ser instruido para reportar
cualquier situación que pueda causar el desprendimiento de cantidades y tipos
anormales de contaminantes.

El personal que trabaja en zona estéril es una de las piezas

claves para conseguir un producto de calidad estéril.

16 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

PERSONAL
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN
• Muestreo biológico del personal:
– Cualificado
– Varias localizaciones
– Inicial y continuado
– A todo el personal que acceda a salas limpias
• Monitorización
– Muestrear los guantes de cada operario
– Al menos al terminar el turno
– Muestrear el traje en tres posiciones: (antebrazos y otro)

Los guantes no deben estar contaminados

Se deben investigar las no conformidades

17 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

LOCALES
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• La producción de preparaciones estériles se debe realizar

en áreas asépticas, a las cuales sólo sea posible ingresar a
través de esclusas para el personal y/o los equipos y
materiales.
• Estas áreas se deben mantener de acuerdo con un
estándar de higiene adecuado y con un suministro de aire
a través de filtros que tengan la eficiencia requerida.
• Las áreas limpias para la fabricación de productos estériles
se clasifican de acuerdo con las características
medioambientales requeridas.
• Cada operación de fabricación exige un adecuado nivel
operativo de limpieza ambiental en estado de
funcionamiento para minimizar los riesgos de
contaminación por partículas o microbiana del producto o
los materiales que se manejen.

18 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

LOCALES
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• Las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y

sin fisuras
• No debe haber recovecos difíciles de limpiar y debe haber
un número mínimo de repisas, estantes, armarios y
equipos.
• Los techos falsos deben quedar sellados
• Las conducciones, las cañerías y demás elementos
necesarios deberán instalarse de manera que no se creen
recovecos, aberturas sin sellar y superficies que sean
difíciles de limpiar.
• Fregaderos y sumideros estarán prohibidos en las zonas de
grado A/B
• En otras zonas, habrá sifones entre la máquina o fregadero
y los sumideros.
• Los sumideros del suelo de las salas de menor grado de
limpieza deben disponer tapas herméticas

19 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

LOCALES
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• Vestuarios diseñados como esclusas

• Los vestuarios estarán barridos de forma
eficaz por aire filtrado.
• La fase final del vestuario deberá tener, en
situación de reposo, el mismo grado que la
zona a la que conduzca.
• Sólo habrá lavabos en la primera fase de los
vestuarios.
• Las puertas de una esclusa no se abrirán
simultáneamente.
• Se deben operar con un sistema de
interbloqueo y un sistema de alerta visual y/o
auditiva para evitar la apertura de más de
una puerta al mismo tiempo.

20 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

EQUIPOS
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• Siempre que sea posible, se debe elegir equipo

para procesar productos estériles que pueda ser
esterilizado de manera efectiva por medio de
vapor, calor seco u otros métodos.
• En la medida de lo posible, los accesorios y los
servicios de los equipos se deben diseñar e instalar
a modo de que las operaciones, el mantenimiento
y las reparaciones se puedan llevar a cabo fuera de
la zona limpia.
• El equipo que tiene que ser desmontado para su
mantenimiento debe ser re-esterilizado después
su rearmado completo, siempre que sea posible.

21 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

EQUIPOS
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• En la medida de lo posible, el
mantenimiento y las reparaciones debe
realizarse fuera de la zona limpia.
• Si es necesario esterilizar, esta operación
se realizará, siempre que sea posible,
después de montar por completo todo
el equipo.
• Cuando se hayan realizado el
mantenimiento dentro de la zona limpia,
deberá limpiarse, desinfectarse o
esterilizarse.

22 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

AGUA
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• Las instalaciones de tratamiento y los sistemas de distribución de agua deberán

diseñarse, construirse y mantenerse de forma que se asegure la producción fiable de
agua de calidad apropiada.
• Estas instalaciones no funcionarán por encima de su capacidad prevista.
• El agua para inyectables se producirá, conservará y distribuirá de manera que se evite el
crecimiento microbiano como, por ejemplo, mediante circulación constante a una
temperatura superior a los 70º C. o una temperatura no mayor de 4º C

23 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

AMBIENTE
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• Se debe contar con un suministro de aire filtrado para

mantener una presión positiva y un flujo de aire de un
grado más bajo, con respecto a las zonas circundantes,
en todas las condiciones operativas; debe lavar el área
eficazmente.
• Los cuartos contiguos de diferentes clases deben tener
un diferencial de presión de aproximadamente 10-15
pascales
• Se debe prestar particular atención a la protección de la
zona de mayor riesgo, es decir, al entorno inmediato al
que se exponen el producto y los componentes limpios
en contacto con éste.
• Se debe contar con indicadores de diferencias de
presión y con un sistema de alerta que indique las fallas
en el suministro de aire

24 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

AMBIENTE
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

25 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

AMBIENTE
PRINCIPALES FUENTES DE CONTAMINACIÓN

• Cualificación de locales
• Evaluación de los flujos de aire
• Análisis de riesgos
• Monitorización ambiental
– Presión diferencial: 10 – 15
Pascales
– Temperatura: 18 – 20 ºC
– Humedad relativa: 30 – 55 %
– Partículas
– Microbiología
– Sistemas de alarma

26 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MÉTODOS DE LIMPIEZA Y DESINFECCIÓN

• Previenen la infección • Destruyen bacterias y

impidiendo el hongos pero puede que no
crecimiento de las esporas
microorganismos
Antisépticos y
Desinfectantes
Germinicidas

Sanitizadores Esporicidas

• Reducen pero no •Eliminan toda forma de

eliminan necesariamente microorganismo incluyendo
los microorganismos virus y esporas

27 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MÉTODOS DE LIMPIEZA Y DESINFECCIÓN

• Programa fijado por escrito.
• Si se utilizan desinfectantes, se emplearán más de un tipo. Evitar resistencias
• Deberán realizarse controles periódicos para detectar la aparición de cepas resistentes.
• Los desinfectantes y los detergentes deberán someterse a control en cuanto a su
contaminación microbiana.
• Las diluciones se mantendrán en recipientes previamente limpiados y se conservarán
sólo durante un periodo definido si no se esterilizan.
• Los desinfectantes y los detergentes utilizados en las zonas de grado A y B deben ser
estériles antes de su utilización.
• La fumigación de zonas limpias puede ser útil para reducir la contaminación
microbiológica de lugares inaccesibles.

28 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MÉTODOS HABITUALES DE ESTERILIZACIÓN

• FISICOS:
• Procesos validados
• Calor
• Siempre que sea posible, el método de
• Seco
elección es el de esterilización por calor
• Húmedo
• Radiación • En cualquier caso, según la autorización
• La validez del proceso deberá verificarse a
• MECÁNICOS intervalos programados, al menos una vez
al año, y siempre que se hayan realizado
• Filtración
modificaciones significativas al equipo/s.

• QUIMICOS • Debe existir un medio claro para

diferenciar los productos que no han sido
• Gaseosos
esterilizados de aquellos que sí lo han sido.
• No gaseosos

29 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MÉTODOS HABITUALES DE ESTERILIZACIÓN

CALOR SECO CALOR HÚMEDO

• Actúa oxidando y • Pasteurización: T< 100ºC

desnaturalizando las proteínas. • Ebullición: T = 100ºC
• Solo para materiales resistentes al • Tindalización: T = 100ºC x 3 veces
calor y no inflamables.
• Autoclavado: T > 100ºC
• Se utiliza para:
– Vidrios
– Instrumentos quirúrgicos
– objetos metálicos
– aceites, vaselinas y polvos.

30 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MÉTODOS HABITUALES DE ESTERILIZACIÓN

RADIACIÓN UV RADIACIÓN IONIZANTE

• Distorsiona el ADN • Se usan rayos β (electrones

• Uso principal: aire y superficies acelerados) y los rayos 
• Bajo poder de penetración en • Distorsión del ADN
líquidos y nulo en sólidos • Se usa en medicamentos al
• Se usa para el agua purificada estado sólido lábiles al calor
• No se usa para líquidos

31 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MÉTODOS HABITUALES DE ESTERILIZACIÓN

FILTRACIÓN ÓXIDO DE ETILENO

• Es una operación farmacéutica • Es el esterilizante gaseoso más

por la que se separan las ampliamente usado para
partículas sólidas de un fluido, al esterilizar dispositivos médicos y
hacerse pasar por estructuras en la Industria Farmacéutica.
porosas o filtros. • Letal para virus y bacterias,
• Si el producto no se puede intermedio para levaduras y las
esterilizar en su envase final, los esporas muestran mayor
líquidos o las soluciones pueden resistencia.
filtrarse a través de un filtro estéril • Trabaja en temperaturas inferiores
de 0,22 micras (o menos) a 60ºC por lo que puede ser útil
• Debe considerarse completarla en casos de no poder esterilizar
con calor. por calor

32 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

FABRICACIÓN ESTÉRIL
• Las operaciones de fabricación se dividen en dos
categorías:
– Aquellas en las que se realiza la esterilización terminal del
producto
– Aquellas que se realizan de manera aséptica en unas o en
todas las etapas.
• Siempre que sea posible, se prefiere la primera opción.
• En general, no se deben hacer preparaciones que
contengan microorganismos vivos, ni se deben llenar los
envases en áreas usadas para la elaboración de otros
productos farmacéuticos.

33 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

FABRICACIÓN ESTÉRIL
• La carga biológica será controlada
antes de la esterilización.
• Habrá límites de trabajo de la
contaminación inmediatamente antes
de la esterilización que estarán en
función de la eficacia del método
utilizado.
• El ensayo de carga biológica debe
realizarse en cada lote, tanto para
productos elaborados por llenado
aséptico como productos con
esterilización terminal.

34 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

FABRICACIÓN ESTÉRIL
• Los componentes, envases y artículos necesarios en la zona de trabajo aséptico,
deberán esterilizarse e introducirse en la zona mediante equipos de
esterilización de doble puerta situados en la pared, o procedimiento de similar
seguridad.
• Las actividades en las zonas limpias, deberán mantenerse a un nivel mínimo y el
movimiento de personal deberá ser controlado y metódico, para evitar la
liberación excesiva de partículas y microorganismos.

35 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

FABRICACIÓN ESTÉRIL
Tecnología aislador
• El uso de la tecnología de aislador para reducir al mínimo las intervenciones
humanas en las áreas de elaboración puede disminuir de manera significativa el
riesgo de contaminación microbiana.
• El aislador y el entorno ambiental se deben diseñar a modo de lograr la calidad
de aire requerida para cada zona.
• La transferencia de materiales hacia adentro y hacia afuera de la unidad es una
de las mayores fuentes potenciales de contaminación.
• En general, el área dentro del aislador es la zona local para manipulaciones de
alto riesgo.
• La clasificación de aire requerido para el entorno ambiental depende del diseño
del aislador y de su aplicación. Debe ser controlado, y para la elaboración
aséptica tiene que ser al menos de Clase D.

36 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

FABRICACIÓN ESTÉRIL
Tecnología soplado/llenado/sellado
• Las unidades de soplado/llenado/sellado son máquinas diseñadas
específicamente para que en una operación continua, se formen los recipientes
a partir de un granulado termoplástico, se llenen y se sellen, todo en una sola
máquina automática.

37 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

FABRICACIÓN ESTÉRIL
Tecnología soplado/llenado/sellado
• Si el equipo está provisto de un chorro eficaz de aire de grado A, puede instalarse
en un entorno al menos de grado C, siempre que se utilice vestimenta de grado A/B.
• El entorno debe cumplir los límites microbiológicos y de partículas “en reposo” y sólo
el límite microbiológico “en funcionamiento”.
• El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la fabricación de productos
esterilizados al final del proceso debe instalarse en un entorno al menos de grado D.
• Atención a:
– diseño y cualificación de los equipos;
– validación y reproducibilidad de la limpieza y la esterilización in situ;
– clasificación del entorno de la sala limpia donde se encuentre el equipo/s;
– formación y vestimenta de los trabajadores;
– intervenciones en la zona crítica del equipo/s, incluido el eventual montaje
– aséptico antes del comienzo de la operación de llenado
38 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

CONTROL DE CALIDAD
• La contaminación microbiológica de los materiales de partida debe ser mínima.
• Cuando sea las especificaciones deben incluir requisitos de calidad microbiológica.
• El ensayo de carga biológica debe realizarse en cada lote tanto para el producto relleno
asépticamente como para los productos esterilizados en el extremo
• Los resultados deben considerarse como parte de la revisión final del lote.
• Para los sistemas de liberación paramétrica, el ensayo de carga biológica debe realizarse
en cada lote y considerarse como una prueba en proceso.
• Cuando sea apropiado, el nivel de endotoxinas debe monitorizarse.
• La prueba de esterilidad del producto terminado solo es la última de una serie de
medidas.
• La prueba debe ser validada para cada producto.
• La prueba de esterilidad debe realizarse en condiciones asépticas, que sean al menos
compatibles con el estándar de sala limpia requerido para la fabricación aséptica.
 FORMACIÓN EN GMP

CONTROL DE CALIDAD
• Las muestras del ensayo de esterilidad deberán ser representativas del
conjunto del lote, pero entre ellas deberán incluirse especialmente
muestras tomadas de las partes críticas como, por ejemplo:
a) en el caso de productos que se hayan llenado asépticamente, las
muestras incluirán envases llenados al principio y al final del lote y
después de cualquier intervención significativa;
b) en el caso de productos que se hayan sometido a esterilización por calor
en su envase final, deberá procurarse tomar muestras procedentes de la
parte potencialmente más fría de la carga.
 PRUEBA DE SIMULACIÓN DEL PROCESO – MEDIA FILL

GENERALIDADES

NÚMERO Y FRECUENCIA DE LAS PRUEBAS

MEDIO DE CULTIVO

CONSIDERACIONES DE LA PRUEBA: CANTIDAD DE UNIDADES,

TAMAÑO DEL VIAL, VOLUMEN DE LLENADO, ETC.

DISEÑO DE LA PRUEBA: DURACIÓN, TURNOS,

MONITORIZACIÓN,

MÉTODO DE INCUBACIÓN

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS

 FORMACIÓN EN GMP

GENERALIDADES
• La validación del proceso aséptico debe incluir una prueba de simulación del proceso
utilizando un medio nutritivo (llenado con medio de cultivo).
• La prueba de simulación del proceso debe imitar, lo más exactamente posible, el
proceso de fabricación aséptica habitual e incluir todas las fases críticas posteriores a la
fabricación.
• Esta prueba de simulación también debe tener en consideración las diversas
intervenciones conocidas que se produzcan durante la fabricación habitual, así como las
situaciones de peor caso.

42 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

NÚMERO Y FRECUENCIA DE LAS PRUEBAS

• La prueba de simulación del proceso debe realizarse como validación inicial con tres
pruebas de simulación consecutivas satisfactorias por turno y repetirse a intervalos
definidos y después de cualquier modificación significativa del sistema HVAC, equipos,
proceso y número de turnos.
• Normalmente las pruebas de simulación del proceso deben repetirse dos veces al año
por turno y proceso.
• Se debe realizar una simulación extraordinaria después de que los cambios en un
producto o línea hayan sido evaluados como un peligro potencial para el proceso
aséptico.

43 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MEDIO DE CULTIVO
• El medio debe ser compatible con el crecimiento de una amplia variedad de
microorganismos, incluidas bacterias aeróbicas, levaduras y mohos (medio no selectivo).
– Para condiciones aeróbicas: medio de crecimiento microbiológico como el caldo de soja
tríptica (TSB).
– Para condiciones anaeróbicas: medio de crecimiento anaeróbico como el tioglicolato
(FTM).
• Se debe preparar de forma similar al producto

44 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MEDIO DE CULTIVO
• Los medios deben apoyar el crecimiento de microorganismos (prueba de promoción del
crecimiento).
• Los organismos que se probarán se establecerán por la farmacopea.
• Generalmente, al final del período de incubación, algunos viales (tomados desde el
principio, a la mitad y al final del proceso) se inoculan con <100 CFU y se incuban
durante 3 días (bacterias) y 5 días (levadura y moho).

45 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

CONSIDERACIONES DE LA PRUEBA: CANTIDAD DE UNIDADES

• El número de unidades llenas debe reflejar el tamaño real del lote.
• Se permite llenar el menor número de unidades siempre que el número de unidades
llenas sea suficiente para reflejar el efecto de la fatiga potencial del operador y
represente adecuadamente el número máximo de intervenciones.
• Algunas reglamentaciones sugieren la cantidad de unidades que se deben llenar
teniendo en cuenta el tamaño de producción del lote.
• Por lo general, un rango aceptable es de 5.000 a 10.000 unidades
– Para lotes menores, el número de unidades debe ser igual al tamaño del lote
– La FDA considera menos de 3.000 unidades

46 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

CONSIDERACIONES DE LA PRUEBA: TAMAÑO DEL VIAL

• Deben considerarse situaciones extremas.
• El contenedor más grande
– A menudo lleno a la velocidad más baja debido a su gran volumen de llenado
– A menudo tiene una abertura mayor, por lo que el potencial de entrada microbiana del
entorno debería ser mayor para ese tamaño.
• El contenedor más pequeño
– A menudo lleno a la velocidad más alta por su menor volumen de llenado
– Representa la mayor dificultad de manejo
– El contenedor más pequeño es más frágil y menos estable y está más sujeto a roturas y atascos
en el equipo.

47 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

CONSIDERACIONES DE LA PRUEBA: TAMAÑO DEL VIAL

• En la validación inicial, se pueden realizar dos ejecuciones utilizando el contenedor más
grande y la tercera utilizando el contenedor más pequeño

• En la evaluación de rutina de la línea, cualquier contenedor debe incluirse en el

programa

• Los envases transparentes deben usarse como sustituto de los contenedores ámbar
para permitir la detección visual del crecimiento microbiano

48 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

CONSIDERACIONES DE LA PRUEBA: VOLUMEN DE LLENADO

• El volumen del llenado en el media fill no es necesario que sea el de rutina.

• Debería ser suficiente para contactar las superficies de sellado del recipiente (cuando la
unidad se invierte y gira) y suficiente para permitir la detección visual del crecimiento
microbiano después de la incubación.

• Los contenedores más pequeños no deben llenarse en exceso para apoyar el

crecimiento de organismos aeróbicos (generalmente el 25% no se llena).

49 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

CONSIDERACIONES DE LA PRUEBA: VELOCIDAD DE LLENADO

• El media fill debe abordar el rango de velocidades de línea empleadas durante la
producción. En ocasiones, se debe evaluar más de una velocidad de línea.

• La velocidad elegida para cada lote durante la simulación debe estar justificada.

• El uso de alta velocidad de línea se justifica para procesos de fabricación caracterizados

por intervenciones frecuentes o un grado significativo de manipulación manual.

• El uso de baja velocidad está justificado para los procesos de fabricación caracterizados
por la exposición prolongada de componentes estériles en el área aséptica.

50 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

DISEÑO DE LA PRUEBA: DURACIÓN

• Debe ser lo suficiente como para incluir todas las intervenciones requeridas y la
interrupción y deben reflejar la fatiga potencial del operador:
– Un media fill típico puede durar al menos 3-4 horas.

• Para lotes muy grandes o campañas largas, se utilizan unidades vacías o llenas de agua
para mantener las condiciones de operación durante la simulación.
– Esta técnica se puede utilizar para validar procesos que pueden durar varios días para
validar la longitud total de la campaña aprobada más larga

51 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

DISEÑO DE LA PRUEBA: TURNOS

• Todo operario que realice procesos asépticos debe participar.

• Los operarios deben participar en no menos de una simulación de proceso por año.

• Se debe establecer un número máximo de personal presente en la sala de

procesamiento aséptico.

• En el caso de operaciones manuales (llenado), cada operario debe participar en las tres
ejecuciones iniciales de validación y al menos en una ejecución en revalidación (cada
seis meses)

52 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

DISEÑO DE LA PRUEBA: MONITORIZACIÓN

• Deben muestrearse las condiciones ambientales durante la ejecución del proceso.
• El muestreo de superficies se realiza mejor al final del proceso aséptico.
• También se debe monitorizar al personal
• La monitorización microbiológica (aire, superficies, personal) y la monitorización de
partículas deben realizarse empleando el mismo procedimiento vigente
• A veces, el número de ubicaciones de muestreo puede aumentar con respecto al
procedimiento de rutina
• Hay que considerar la situación de máximo estrés permitida en el PNT

53 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

MÉTODO DE INCUBACIÓN
• Cualquier unidad llena debe ser inspeccionada antes de la incubación; cualquier defecto
que comprometa el cierre del contenedor o la integridad se rechaza y se documenta.
• Las pautas para la incubación deben cumplir:
– Temperatura adecuada para la recuperación de la carga microbiana y los aislamientos
ambientales.
– No debe estar fuera del rango 20-35ºC
– La temperatura debe mantenerse dentro de ±2,5ºC de la temperatura requerida
– El tiempo de incubación no debe ser inferior a 14 días
– Habitualmente se utilizan dos rangos de temperatura: 7 días a 20-25ºC y otros 7 días a
30-35ºC
• Las unidades se incuban en una posición invertida durante la primera mitad del período
de incubación y luego se vuelven a colocar en posición vertical para el resto.
• Se debe realizar una prueba de promoción después de la incubación para asegurar la
capacidad del medio para generar crecimiento.

54 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
• El objetivo debe ser crecimiento cero y debe tenerse en cuenta lo siguiente:
– Cuando se llenen menos de 5.000 unidades, no debe detectarse ninguna unidad
contaminada.
– Cuando se llenen entre 5.000 y 10.000 unidades:
• Si se detecta una unidad contaminada, se debe llevar a cabo una investigación,
incluida la consideración de repetir el llenado con medio de cultivo;
• Si se detectan dos unidades contaminadas, se debe hacer una revalidación tras la
pertinente investigación.
– Cuando se llenen más de 10.000 unidades:
• Si se detecta una unidad contaminada, se debe llevar a cabo una investigación
• Si se detectan dos unidades contaminadas, se debe hacer una revalidación tras la
pertinente investigación.

55 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS

• Debe investigarse y determinarse la causa raíz de cualquier contaminación
• Es importante poder aislar e identificar los microorganismos
• Debe documentarse cualquier desviación
• Se debe implementar una CAPA
• Debe evaluarse el impacto en otros lotes
• Después de implementar las acciones correctivas, se realiza un nuevo media fill para
confirmar su eficacia

56 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

DIFERENCIAS ENTRE FDA Y EMA

• La guía de Validación de Procesos de FDA es efectiva desde Enero 2011, y la nueva
versión del Anexo 15 de las GMP EU: Cualificación y Validación, lo es desde Octubre de
2015. En ambos documentos se definen los nuevos requisitos para realizar la validación
de procesos, pero con algunas diferencias importantes.

57 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

DIFERENCIAS ENTRE FDA Y EMA

• FDA
– La FDA exige que se especifiquen los atributos Críticos de calidad (CQAs) y los
parámetros críticos del proceso (CPPs)
– La FDA no menciona ningún número de lotes mínimo
– La FDA no hace ninguna diferencia entre los escenarios de validación
– La FDA trata con mucho más énfasis requerimientos en el área estadística.
– Establece el modelo de ciclo de vida para la Validación de Procesos en 3
etapas. Etapa 1: Diseño del Proceso, Etapa 2: Validación del Proceso y Etapa 3:
Verificación continua del Proceso.
– La Guía de FDA no menciona las actividades de IQ y OQ, aunque contempla
requisitos similares

58 ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

DIFERENCIAS ENTRE FDA Y EMA

• EU
– El Anexo 15 pide que en el protocolo de validación se incluyan también los
atributos y parámetros no críticos.
– El Anexo 15 menciona la necesidad de 3 lotes como mínimo
– El Anexo 15 define tres escenarios posibles (tradicional, verificación continua de
procesos e hibrido)
– El Anexo 15 incluye verificación del transporte, validación del acondicionamiento,
cualificación de servicios, validación de métodos analíticos y validación de limpieza,
mientras que la Guía de FDA solo se refiere a procesos en general.
– El Anexo 15 menciona las actividades de cualificación de la installation (en ingés
Installation Qualification, IQ) y la cualificación del funcionamiento (en ingles
Operacional Quilificación, OQ).

59 ANEXO I
 PRINCIPALES CAMBIOS
PROPUESTOS EN EL NUEVO ANEXO I
 FORMACIÓN EN GMP

PHARMACEUTICAS QUALITY SYSTEM

VERSIÓN VIGENTE

Evaluación de
otros procesos
QRM ligado al
ciclo de vida del
2 menciones
con impacto (p.e.
producto
transporte) a Risk Assessment / Risk Analysis

Revisión PQS QP
periódica del conocimiento y
AR dentro del experiencia en
NUEVO ANEXO 1
PQR estériles

29 menciones
Investigación causa
raíz e impacto en a Risk Assessment / Risk Analysis
otros lotes

61 FORMACIÓN ESPECIALIZADA
 FORMACIÓN EN GMP

PHARMACEUTICAS QUALITY
Proceso, equipos, SYSTEMfabricación,
instalaciones,
personal, etc.

Control de Identificación
PQR
Cambios del riesgo
Integración del
proceso de Gestión

Comunicación
Evaluación
del Riesgo dentro
del Sistema de
Control
Calidad
Farmacéutico
Monitorización

No conformes /
CAPA Investigación Conforme
desviaciones

Análisis de
tendencias

62 FORMACIÓN ESPECIALIZADA
 FORMACIÓN EN GMP

PHARMACEUTICAS QUALITY SYSTEM

Diseño de la
planta Contamination Control
Strategy
CCS

• Documento nuevo y
Monitorización Procesos
formal
Contamination
Control • Integrado dentro del
Strategy Sistema de Calidad
CCS • Perspectiva “holística”
• Debe definir puntos
críticos y la estrategia
de control de la planta

Personal Materiales

63 FORMACIÓN ESPECIALIZADA
 FORMACIÓN EN GMP

CONTAMINATION CONTROL STRATEGY

Diseño de la planta (Instalaciones, servicios y equipos)

• Flujos de material y personal

• Inclusión de aspectos propios del proceso BFS (Blow Fill Seal) y
liofilización
• Mantenimiento preventivo

Procesos

• Análisis de riesgos del proceso de fabricación. Justificación de riesgos

residuales
• Validación del APS
• Justificación del plan de limpieza y desinfección

64 FORMACIÓN ESPECIALIZADA
 FORMACIÓN EN GMP

CONTAMINATION CONTROL STRATEGY

Personal

• Justificación del número máximo

• Capacitación, vestimenta y descualificación

Materias primas y servicios

• Estrategia de control de materiales en la entrada a zonas grado A/B

• Homologación de proveedores (servicios esterilizados, single-use
• Envases y cierres de los productos e IPCs

65 FORMACIÓN ESPECIALIZADA
 FORMACIÓN EN GMP

CONTAMINATION CONTROL STRATEGY

Sistemas de monitorización

• Justificación del programa de monitorización de partículas viables y no

viables
• Análisis de Riesgos para establecer localizaciones, frecuencia de
monitorización y condiciones de incubación
• Criterios de evaluación del impacto de los posibles microorganismos
identificados en zonas A/B (consideración C/D)
• Utilización de métodos de monitorización microbiológica rápida
• Análisis de tendencias (revisión periódica CAPAs, causa raíz, etc.)
• Monitorización fuera de operaciones: pre y post desinfección, antes de
empezar a fabricar y después de un periodo de cierre de la zona

66 FORMACIÓN ESPECIALIZADA
 QUÍMICA SINTÉTICA

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