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Atualizacoes Da ISO 14644-1
Atualizacoes Da ISO 14644-1
Atualizacoes Da ISO 14644-1
Jorge Frutos
Director de Calidad de QUALIPHARMA
Miguel Ruiz
Asesor ingeniería GMP de VALTRIA
INTRODUCCIÓN
El Comité Técnico 209 de ISO ha estado
El 15 de diciembre de 2015 fue publicada la nueva edición de trabajando desde el año 2010 en una re-
ISO 14644-1 2015 relativa a la clasificación de salas blancas visión de las normas ISO 14644-1:1999
por el contenido de partículas en el aire. En este artículo [1] e ISO 14644-2:2000 [2] que son las
se describen los principales cambios que introduce la nueva normas que marcan la clasificación y
edición, así como los fundamentos y justificaciones que controles a realizar en las salas limpias. El
subyacen en estos cambios y que han dado lugar a un periodo proceso de revisión ha sido inusualmen-
inusualmente largo de debate antes de su aceptación definitiva te largo y ha requerido la discusión de
varios borradores (DIS) antes de alcanzar
PALABRAS CLAVE un borrador final (FDIS). Finalmente, con
Salas Blancas, Clasificación ISO, Partículas fecha 15 de diciembre 2015 ha sido pu-
blicado el documento definitivo.
On December 15th 2015 the new edition of ISO 14644- En este artículo nos centraremos en los
1 2015, related with clean rooms classification by particle cambios de la primera norma.
concentration, was published. This article shows the main
changes introduced by the new edition, as well as the basis and
rationales behind these changes, which have led to an unusual ¿QUÉ ES LO QUE CAMBIA EN
long period of discussions before the final approval LA ISO 14644-1-2015?
En la edición de 2015 hay tres grandes
KEYWORDS cambios respecto a la edición de 1999:
Clean Rooms, ISO Classification, Particles
- Límites de concentración de partícu-
las en función de la clase y el tamaño de
partícula.
- El sistema para determinar el Las características de esterilidad uti- De hecho, ya la antigua FED STD
número mínimo de localizaciones a lizadas en la industria farmacéutica y 209 no consideraba los tamaños con
muestrear. biotecnológica son muy sensibles al bajos números de contaje, así la fa-
- El criterio de aceptación para la de- tamaño de partícula mayor o igual 5 mosa Clase 100 (equivalente de ISO
terminación final de la clase. µm por dos motivos: 5) se quedaba en el tamaño 0,5µ y
consideraba el tamaño 5µ como no
CAMBIO EN LOS LÍMITES DE - Representa una alarma temprana aplicable. En principio la antigua ISO
CONCENTRACIÓN DE PARTÍCULAS sobre la posibilidad de un problema 14644-1 debería haber heredado
de contaminación. también este criterio de la FED STD
LÍMITES - Los microorganismos en general 209, pero finalmente el tamaño 5µ
Esta norma parte de la premisa de no tienen tamaños menores a 1 µm pero fue añadido a la clasificación ISO 5
considerar en las clasificaciones los tienden a agruparse en parejas, ca- por la presión de la gran mayoría de
tamaños que daban números muy denas o clusters formando unidades ponentes europeos, muy influidos
pequeños de partículas (Tabla 1). con tamaños mayores a 5 µm. por la categorización del Anexo 1 de
Se elimina el tamaño 0,2 µm de las GMP y muy sensibles al tamaño
clase ISO 1 (2 partículas máximo has- Sin embargo en el otro lado de la 5µ en una clasificación ISO 5 tan críti-
ta ahora) el tamaño 0,5 µm para ISO mesa la presión para la supresión de ca para la producción de estériles
2 (4 partículas máximo hasta ahora) y estos tamaños de partículas con ba- Por otro, lado el criterio para
así hasta llegar a ISO 5 donde se eli- jos límites de contaje también ha sido la fijación del volumen de aire a
mina el tamaño 5 µm (29 partículas fuerte. Es bien conocido que los con- muestrear (que el volumen de aire
máximo hasta ahora). tadores de partículas pueden dar un permita muestrear al menos 20 par-
tículas para el tamaño mayor dentro
de la clase) obliga a muestrear gran-
des volúmenes de aire cuando el lí-
mite de partículas es bajo. La única
forma de muestrear esos volúmenes
es aumentando el tiempo de conta-
je. Para evitar la aparición de tiempos
de muestreo excesivamente largos,
ya la antigua norma había definido
el sistema secuencial en su anexo F,
que también se mantiene en la nue-
va edición en el anexo D, pero no
deja de ser un sistema complejo que
requiere excesivos cálculos para su
realización y, en cierta medida, con-
tradice el espíritu de la nueva edición
de ISO14644-1 basado en la simplifi-
cación de los métodos.
CONTROVERSIA CON EL TAMAÑO 5 µm pequeño número de contajes falsos
En este punto surge el primer conflicto debidos a ruido electrónico, luz des- SOLUCIÓN DE COMPROMISO
con las normativas farmacéuticas que viada, coincidencia, etc. (Este aspecto La solución de compromiso ha sido
consideran el tamaño 5 µm como un está incluso reconocido en el Anexo 1 suprimir los tamaños con bajos nú-
elemento fundamental en la clasifica- Estériles EU GMP punto 13). También meros de contaje de la tabla, por lo
ción de zonas y procesos estériles. es conocido que algunas partículas de que ISO 5 solo llegará al tamaño 1
El Anexo 1 de Estériles de la EU tamaños mayores a 1 µm pueden ser µm con el límite de 832 partículas;
GMP recoge claramente este aspec- interceptadas o detenidas en el inte- pero incluyendo expresamente una
to para los Grados A y B, tanto en rior de los tubos de captación si estos nota en la introducción dedicada a
reposo como en operación. Por otra son demasiado largos (punto 6 del los productos estériles para el sector
parte, este mismo criterio del Anexo Anexo 1 Estériles EU GMP) con lo cual farmacéutico y afines en la que se re-
1 ya ha sido adoptado por otras nor- no llegarían a la óptica del contador o mite el caso de las partículas iguales o
mativas internacionales como PIC/S, llegarían en momentos que no corres- mayores a 5 µm a un nuevo anexo C
OMS (Anexo 6 Productos Estériles) y ponden al muestreo del volumen de (informativo, no normativo) dedicado
recientemente la GMP China. aire en el que estaban incluidas. a macropartículas.
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Así mismo, en la tabla de clasifica- utilizar el descriptor M del anexo C en ha sido ampliado y completado con
ción ISO por concentración de partí- conjunción con al menos otro tama- los tipos posibles de equipos de me-
culas se ha añadido una nota (f) en el ño de partícula (Tabla 2). dición. De hecho la caracterización de
espacio dedicado al tamaño 5 µm en Este nuevo anexo C es una evolu- la clase con el descriptor M requiere
la línea de ISO 5 en la que se indica ción y ampliación del anexo E de la identificar no solamente el número
que para referir este tamaño de par- antigua edición en lo referente al des- límite de partículas y su tamaño sino
tículas en clasificación ISO 5 se debe criptor M (macropartículas). El texto también identificar el tipo de equipo
de medición utilizado.
TABLA 1 Un detalle importante es que en es-
LIMITES DE PARTÍCULAS SEGÚN ISO 14644-1 1999 te nuevo anexo C se especifica que
debe tenerse especial precaución con
0,1µ 0,2µ 0,3µ 0,5µ 1µ 5µ
la longitud de los tubos que condu-
ISO 1 10 (2) cen la muestra desde la sonda isoci-
nética hasta el contador para evitar
ISO 2 100 24 10 (4)
la interceptación de partículas supe-
ISO 3 1.000 237 102 35 (8) riores a 1 µm. Aunque la norma se
ISO 4 10.000 2.370 1.020 352 83 remite a las recomendaciones de los
ISO 5 100.000 23.700 10.200 3.520 832 (29)
fabricantes de contadores recomien-
da distancias no superiores a 1m.
ISO 6 1.000.000 237.000 102.000 35.200 8.320 293
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de esas muestras sobre el total de zaciones correspondiente a 1.000 m2 zona sea considerada dentro de una
la superficie de la zona depende de (27 localizaciones) clase ISO también cambia. Por un lado
su selección mediante un proceso Una vez determinado el número de se elimina el sistema de confianza UCL
aleatorio. Esto desencadenó otra NL se divide la superficie total de la para clasificaciones de 2 a 9 localiza-
fuente de discusión, ya que el esta- sala en ese mismo número de sub- ciones y por otro lado se requiere que
blecimiento de un sistema para ge- zonas de igual área. En cada una de todas las localizaciones muestreadas
nerar la aleatoriedad en la selección esas sub-zonas se situará una locali- estén dentro de los límites.
de los puntos de muestreo introdu- zación de contaje. Para la elección La supresión del criterio UCL ha si-
cía una complicación en el sistema de la posición de esta localización de do bien recibida en general ya que
y en la ejecución que contradecía el contaje no se hace referencia a nin- requería de un tratamiento estadís-
objetivo inicial de definir un sistema gún sistema aleatorio sino que se ele- tico de los datos y se podía dar la
sencillo e inmediato. Por otra par- girá la posición que se considere que paradoja de que la sala no pudiera
te, muchos usuarios no se sentían es representativa de las características clasificarse incluso aunque todos los
cómodos dejando que la selección de la sub-zona. contajes estuviesen por debajo del lí-
de los puntos de muestreo fuera al mite, esto obligaba paradójicamente
azar, lo que podría dejar fuera del CRITERIO DE ACEPTACIÓN a suprimir los contajes extremada-
muestreo a partes críticas o impor- El criterio de aceptación para que una mente bajos para que no influyeran
tantes de la zona a clasificar.
Otra característica importante de la
distribución hipergeométrica es que
todas las muestras deben cumplir con
los límites de clasificación, al contra-
rio de la antigua norma en la que la
media de las muestras es la que debe
cumplir con los límites de clasificación.
EL PROCESO
Para la selección del número de pun-
tos a muestrear, la norma da una ta-
bla (Tabla 4) de superficies hasta los
1.000 m2 y se ha generado una nue-
va fórmula para superficies mayores.
Esta nueva fórmula no es más que
proceder a dividir la superficie total
en bloques de 1.000 m2 y a cada blo-
que se le aplica el número de locali-
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