Revisin

Diagnstico y clasificacin de la enfermedad de Graves

Francesca Menconi , Claudio Marcocci, Michele Marin
Endocrinologa, Hospital Universitario de Pisa, Pisa, Italia

Informacin del Abstracto

artculo La enfermedad de Graves (EG) es un trastorno autoinmune que afecta a la
Articulo de historia: glndula tiroides, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos circulantes
Aceptado el 13 de que se unen y estimulan el receptor de la hormona tiroidea (TSHR), resultando en
noviembre de 2013 el hipertiroidismo y el bocio. Los rganos distintos de la tiroides tambin pueden
Disponible en lnea ser afectados, lo que lleva a las manifestaciones extratiroideas de EG, a saber, la
12 Enero 2014 oftalmopata de Graves, que se observa en ~50% de los pacientes, y Graves '
dermopata y acropaquia, que son bastante raras. Presumiblemente, las
manifestaciones extratroideas de EG se deben a la autoinmunidad contra
antgenos comunes a la tiroides y otros rganos afectados. Aunque su etiologa
exacta se entiende completamente, se cree que EG es el resultado de una
interaccin compleja entre susceptibilidad y factores ambientales. Clnicamente,
el EG se caracteriza por las manifestaciones de tirotoxicosis como as como por
sus caractersticas extratiroidales cuando estn presentes, lo que hace que el
diagnstico sea casi inconfundible. En la ausencia de oftalmopata, el diagnstico
se basa generalmente en la asociacin de hipertiroidismo y usualmente bocio
difuso confirmado con autoanticuerpos anti-TSHR sricos (TRAbs). El
hipertiroidismo es generalmente tratado con frmacos antitiroideos, pero una
estrategia comn de tratamiento a largo plazo en pacientes que recurren despus
de un curso de anti-drogas tiroideas (60-70%), implica el uso de yodo radioactivo
o ciruga

Contenido
1. Introduccin
2. Epidemiologa
3. Manifestaciones clnicas
4. Descubrimientos de laboratorio
5. Estudios de imagen
5.1. Tiroidesradioiodineuptake (RAIU)
5.2. Ecografa tiroidea y flujo de colorDoppler (CFD)
6. Criterios de diagnstico
7. Terapia
8. Conclusiones
Referencias

1. Introduccin La etiologa exacta de la EG es en general todava

La enfermedad de Graves (EG) es un trastorno desconocida. Sin embargo, los investigadores
autoinmune caracterizado por presentacin tpica por la comparten el concepto de que la EG es una enfermedad
asociacin nica de tirotoxicosis, bocio y multifactorial causada por una interaccin compleja
oftalmopata. Sin embargo, la trada clsica no se entre factores genticos y que por consiguiente
observa en todos los pacientes, y el hipertiroidismo conducen a la prdida de tolerancia inmune a los
puede ser la nica caracterstica presente. EG es antgenos tiroideos, y por lo tanto, a la iniciacin de una
causada por anticuerpos circulantes que imitan la accin reaccin inmune contra la tiroides. Se han identificado
de la Hormona estimulante de la tiroides (TSH), es decir, varios genes de susceptibilidad a EG, que pueden ser
la unin y activacin de su receptor (TSHR), dando clasificados en genes reguladores inmunolgicos (HLA-
como resultado un aumento de la sntesis y liberacin DR, CTLA4, CD40, PTPN22) y genes especficos
de hormonas tiroideas (hipertiroidismo) e hipertrofia de tiroideos (tiroglobulina, TSHR) [2] . Sin embargo, la
las clulas foliculares tiroideas (bocio). La oftalmopata, penetrancia gentica es bastante baja, como tambin lo
es el rasgo ms comn en la EG, est presente sugiere el hecho de que la EG no es una enfermedad
clnicamente en alrededor del 50% de los pacientes y, hereditaria, aunque a menudo se repite, junto con
aunque su patognesis sigue siendo completamente tiroiditis autoinmune, dentro de las mismas
elucidada, se cree que es debido a una reaccin familias. Entre los no-factores genticos implicados en la
autoinmune contra los antgenos compartidos por la etiologa de la EG, infecciones, consumo de yodo, el
tiroides y los tejidos orbitarios, entre los cuales el TSHR tabaquismo y el estrs psquico han sido postulados a
es el ms razonable candidato [1] .
desempear un papel, aunque haya evidencia firme disminucin de la libido, la disfuncin erctil y
disponible [2] . ginecomastia puede afectar a los hombres [8] . En los
Aqu se revisan las caractersticas clnicas de EG y las ancianos, los sntomas no puede estar presente o puede
herramientas disponibles para un correcto diagnstico y ser menos pronunciado; apata y el letargo pueden ser
manejo de los pacientes afectados. las caractersticas principales, que se conoce como
"tirotoxicosis aptico ( vaga) [9] . El compromiso
2. Epidemiologa cardiovascular es ms frecuente en pacientes de edad
La EG es una de las enfermedades ms frecuentes avanzada, con fibrilacin auricular y, con menor
entre los desrdenes autoinmunes, con una incidencia frecuencia, insuficiencia cardaca congestiva [10] .
anual de aproximadamente 14 por cada 100.000 [3] . En Entre las caractersticas especficas de EG, uno o ms
reas suficientes de yodo representan el 70-80% de de los siguientes pueden ser encontrados:
todos los casos de tirotoxicosis [4] . Como en la mayora I) Bocio, un agrandamiento difuso de la glndula
de las enfermedades autoinmunes, EG es ms tiroides, que puede variar desde grandes, ms comunes
frecuente en mujeres que en los hombres, con una en el pasado, a mnimamente agrandados. En algunos
relacin de aproximadamente 5/1. EG se puede casos el tamao de la tiroides puede ser normal. En
observar en cualquier edad, incluyendo la infancia, reas de deficiencia de yodo, un bocio nodular
aunque su incidencia alcanza la quinta y sexta preexistente puede estar presente. Porque el aumento
dcadas [5] . Diferencias tnicas en la incidencia de de inundacion de sangre a la tiroides, emociones y
EG no se han investigado sistemticamente, aunque soplos pueden ser escuchados, especialmente en
parece una mayor prevalencia de la enfermedad en los bocios ms grandes.
caucsicos y los asiticos que en africanos [6] . II.). Oftalmopata ( Fig. 1 ), que se caracteriza por el
agrandamiento y la inflamacin de los tejidos orbitarios,
3. Manifestaciones clnicas especialmente la grasa retroorbital. El aumento en el
Como se mencion anteriormente, la EG se clasifica contenido orbitario resulta en exoftalmos (Proptosis) y la
habitualmente como una enfermedad autoinmune, hinchazn de los tejidos blandos debido a la congestin
aunque otros rganos aparte de la tiroides pueden estar de los msculos oculares suelen ser hipertrficos, lo que
involucrados, incluyendo los ojos, la piel y las en su funcin deteriorada que conduce a diplopia de
articulaciones. Adems, las hormonas tiroideas afectan diversos grados (Intermitente, presente en la mirada
la funcin de la mayora de los rganos, llevando a una perifrica o primaria). En general, la oftalmopata es
gama de sntomas cuando estn en exceso. As, las probablemente la ms invalidante y psicolgicamente
caractersticas clnicas de EG pueden dividirse en los perturbadora caracterstica de EG, y puede afectar en
que se deben al exceso de hormonas tiroideas gran medida la calidad de vida de los pacientes, tanto
circulantes ( Tabla 1 ) y los especficos de la por sus consecuencias funcionales y debido al cambio
enfermedad. en su apariencia fsica. Una lista de signos y sntomas
El inicio de los sntomas de hipertiroidismo es de oftalmopata se reporta en la Tabla2.
generalmente gradual y la mayora de los pacientes se Afortunadamente, la mayora de los pacientes con EG,
consultan al mdico por nerviosismo, sueo, fatiga, es decir, ~50%, slo tienen un leve a moderado
prdida de peso (a pesar del aumento del apetito), compromiso ocular, mientras que una minora (3-4%)
temblor y palpitaciones [7] . Otros sntomas como tiene una severa oftalmopata, que en sus peores
disnea, fatigabilidad, intolerancia al calor, sudoracin y presentaciones puede ser complicada por la compresin
aumento de los movimientos intestinales tambin de los nervios pticos (neuropata ptica), resultando en
pueden estar presente ( Tabla 1 ). Las mujeres suelen la disminucin y, finalmente, la prdida de la agudeza
experimentar menstran irregular, mientras que la visual. La aparicin de hipertiroidismo y la oftalmopata
suele ser casi simultnea y son generalmente
Tabla 1
separados por no ms de 6-12 meses [11] . En el 5% de
Sntomas del hipertiroidismo. los pacientes, la oftalmopata puede asociarse con
tiroiditis autoinmune y, muy raramente, puede ocurrir en
Sntomas Frecuencia (%)
ausencia de una enfermedad de la tiroides abierta [11] .
Nerviosismo 80-95 III.) Dermopata ( Fig. 2 ), Un edema sin picaduras, de
Palpitaciones 65-99
Transpiracin 50-90
Intolerancia al calor 40-90
Prdida de peso 50-85
Fatiga 45-85
Disnea 65-80
Fatiga 50-80
Oligomenorrea 45-80
Apetito incrementado 10-65
Diarrea 10-30
color rojizo, con ppulas ocasionales, por lo general localizadas en la regin pretibial (Mixedema pretibial). En su
expresin ms severa la dermopata puede tener caractersticas de elefantiasis, y en tales casos puede ser muy
inquietante e invalidante. La dermopata es bastante rara e invariablemente asociada con oftalmopata.
IV.) Acropaquia, caracterizada por dedos en palillo de tambor e hinchazn de tejidos blandos en la ltima falange de los
dedos de las manos y de los pies. Es una muy rara manifestacin de la EG y se encuentra en pacientes con EG de larga
duracin con oftalmopata y mixedema pretibial.

Tabla 2
Sntomas y signos de la oftalmopata.
Sntomas Signos
Lgrimas excesivas Afectacin de tejidos blandos
Irritacion Hinchazn de los prpados
Valenta Enrojecimiento de los prpados
Fotofobia Hinchazn de la carncula
Dolor Enrojecimiento de la conjuntiva
Diplopia Quemosis
Visin borrosa Proptosis
Reduccin de la Afectacin del msculo extraocular
agudeza visual Limitacin del movimiento ocular
Afectacin de la crnea
Punteado
Ulceracin
Afectacin del nervio ptico

4. hallazgos de laboratorio
El sello de laboratorio de EG es el hallazgo de niveles elevados en suero de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), asociada
con TSH srica indetectable. Debido a que las mediciones totales de T4 y T3 estn influenciadas por mltiples
afecciones que afectan a la globulina fiadora de tiroxina serica (TBG) [12] , la hormona tiroidea libre [T4 libre (FT4) y T3
libre (T3)] en su medicin, aunque sea ms costosa, se considera actualmente el oro estndar para el diagnstico de
tirotoxicosis.
La TSH es la prueba de deteccin inicial en la evaluacin de una sospecha de tirorotoxicosis, pero se recomienda
fuertemente agregar la medida de FT4 para mejorar la precisin de diagnstico [13] . En nuestra prctica, tendemos a
medir tambin FT3 en la primera prueba para tener una evaluacin ms completa.
Los anticuerpos contra el receptor de TSH (TRAbs) son patognomnicos para EG. Son detectables en el suero de
aproximadamente el 98% de pacientes no tratados de EG usando un segundo anlisis [14] e incluso mayor proporcin en
pacientes que usan un ensao de tercera generacin [15] .
La medicin TRAb es una herramienta muy valiosa en el diagnstico sistmico entre EG y tirotoxicosis por otras causas
y, como se muestra en la Tabla 3 , la deteccin de los TRAb descarta otras causas de tirotoxicosis [16] . Sin embargo, la
medicin TRAb se requiere cuando el cuadro clnico no es claro (ver Criterios para el diagnstico ).
La medicin de la peroxidasa anti-tiroidea (TPO) y anti-tiroglobulina (Tg) anticuerpos, aunque es detectable en la mayora
de las EG, generalmente no es til para el diagnstico de EG.

5. Estudios de imagen
5.1. La absorcin de yodo radioactivo de tiroides (RAIU)
RAIU es generalmente mayor en EG debido a la accin de la estimulacin de TRAbs. Valores normales para RAIU 24 h
despus de la administracin de la dosis de radioyodo del trazador es ~20% en yodo suficiente y ~40% en reas yodo
deficientes. Antes de la disponibilidad de los anlisis TRAb precisos, fue considerada la primera prueba para el
diagnstico diferencial entre hipertiroidismo y otras formas de tirotoxicosis, donde la RAIU es baja o ausente ( Tabla 3 ),
debido a que todava se utiliza muy comnmente en amrica del Norte [13]. Adems, en individuos con EG la dosis de
radioyodo para RAIU puede ser til para el tratamiento del hipertiroidismo [17] .

5.2. Ecografa de la tiroides y el fl ujo de color Doppler (CFD)

La ecografa tiroidea es una herramienta diagnstica muy sensible y confiable que, aunque no es necesario para el
diagnstico de la EG, pueden proporcionar informacin. Tpicamente, el patrn tiroideo en EG es hipoecoico, debido a la
infiltracin linfcitica, reduccin del contenido de coloides y aumento de la vascularidad. Adems, la ecografa tiroidea
proporciona una estimacin del tamao de la tiroides, que es importante en la planificacin teraputica (Ver ms abajo), y
Tabla 3
Tirotoxicosis: caractersticas esenciales para el diagnstico diferencial.
Tiroides
Causa de la tirotoxicosis TRAbs CFD RAIU / scan Otras caractersticas
EE.UU.
Oftalmopata,
Patrn
Enfermedad de Graves Presentes Aumentado Aumentado dermopata,
hipoecoico
acropaquia
Ndulos
Ndulos "calientes" en
Bocio nodular txico ND - -
mltiples la exploracin
de la tiroides
Ndulo Ndulo
Adenoma txico ND - -
simple "caliente"
Heterogneo Dolor de cuello y
Flujo
Tiroiditis subaguda ND hipoecoico Bajo fiebre, y elevacin
reducido/ausente
reas indice inflamatorio
Patrn Flujo
Tiroiditis indolora ND Bajo -
hipoecoico reducido/ausente
bajo, pero
Tiroiditis inducida por Bocio difuso Reducido/normal
ND mayor que en Alto yodo urinario
amiodarona-Tipo 1 o nodular /aumentado
el Tipo 2
Tiroiditis inducida por
ND Normal Ausente Bajo/ausente Yodo urinario alto
amiodarona-Tipo 2
TSH
Bocio difuso
Hipertiroidismo central ND Normal/aumentado Aumentado inadecuadamente
o nodular
normal o alta
Bocio difuso
Enfermedad trofoblstica ND Normal/aumentado Aumentado
o nodular
Flujo Tiroglobulina srica
Tirotoxicosis facticia ND Variable Bajo
reducido/ausente baja
Flujo
Struma ovarii Variable Bajo Abdominal RAIU
reducido/ausente
US: ultrasonido; CFD: flujo de color Doppler; RAIU: absorcin de yodo radiactivo; ND: no detectable.

permite la deteccin de ndulos tiroideos que pueden no ser palpables en el examen fsico. Por lo tanto, aunque la
ecografa tiroidea no se considera una herramienta muy til, debe ser parte de los estudios de tiroides en pacientes con
EG [18] .
Doppler de flujo de color (CFD) estima el flujo sanguneo que, en hipertiroidismo de pacientes con EG es tpicamente
aumentado dentro de la glndula tiroides. CFD puede ser til en el diagnstico diferencial entre EG y otras causas de
tirotoxicosis caracterizado por un bajo flujo sanguneo al tiroides, como tirotoxicosis facticia, tiroiditis indolora y subaguda
y tipo II tiroxicosis inducida por amiodarona, de una manera muy similar a la RAIU, pero con una menor sensibilidad y
especificidad. Sin embargo, cuando RAIU no est disponible o est contraindicada (por ejemplo durante el embarazo,
lactancia), el CFD puede ser valioso sustituto.

6. Criterios diagnsticos
Como se resume en la Tabla 4 , La presencia de uno o ms de los siguientes componentes,
En un paciente tirotxico confirma el diagnstico de EG como causa de la tirotoxicosis: 1) TRAbs detectables en el
suero; 2) evidencia de oftalmopata y/o dermopata; 3) RAIU difuso y aumentado
[19].

7. Terapia
El tratamiento con EG debe adaptarse a cada paciente de acuerdo a varias variables, incluyendo la edad, la gravedad del
hipertiroidismo, el tamao del bocio, la presencia y el grado de oftalmopata, as como la preferencia personal. Un
tratamiento mdico inicial con frmacos antitiroideos (Tionamidas) se recomienda generalmente en todos los pacientes
para restaurar eutiroidismo. Una vez que se alcanza el eutiroidismo, la estrategia a largo plazo abarca varias opciones,
incluidas las relativas a largo plazo (normalmente 12 a 24 meses) de medicamentos antitiroideos, yodo radiactivo o
ciruga. Los betabloqueantes, si no estn contraindicados, pueden utilizarse antes de restaurar eutiroidismo para aliviar
los sntomas de tirotoxicosis.
Las tionamidas, a saber, metimazol y propiltiouracilo, bloquean la sntesis de hormona tiroidea por inhibicin de la
organizacin del yodo y el acomplamiento de yodotirosinas. El tratamiento con thionamides es generalmente bien
tolerado. Varios efectos secundarios pueden ocurrir, que incluyen erupcin cutnea y, muy raramente, hepatitis,
agranulocitosis y vasculitis [20] . Metimazol se prefiere ahora al propiltiouracilo, debido a la evidencia de una prevalencia
de efectos secundarios graves, especialmente hepatitis [20] , con la excepcin del primer trimestre del embarazo, cuando
el propiltiouracilo se prefiere debido a la mayor tasa de malformaciones congnitas, especialmente aplasia cutis, que se
ha informado con el uso de metimazol [21]. En nuestro centro, una estrategia de tratamiento a largo plazo basada en
drogas anti-tiroides es el tratamiento de eleccin en pacientes con un bocio peqeo y sin oftalmopata. Este enfoque
generalmente no se recomienda en pacientes con grandes bocios debido a la alta probabilidad de recada de
hipertiroidismo tras la retirada de la terapia [22] . Por el contrario, en pacientes con oftalmopata, debido al papel
patognico de antgenos de reaccin cruzada entre los tejidos tiroides y orbitarios, nosotros preferimos una estrategia
ablativa o semi-ablativa en el tratamiento de la tiroides, es decir tiroidectoma, yodo radiactivo, o ambos [23]
En algunos centros, el bloque-y-tratamiento sustitutivo, especficamente la administracin de metimazol las dosis
superiores a las necesarias son usadas para corregir el hipertiroidismo en asociacin con hormonas tiroideas. Este
enfoque se basa en una presunta accin inmunosupresora del metimazol, que sin embargo no se ha demostrado en
estudios en humanos [24] .
El yodo radioactivo se administra preferiblemente despus del logro del eutiroidismo con frmacos antitiroideos. El
objetivo del tratamiento es inducir hipotiroidismo con el fin de lograr una remisin estable de EG. La captacin
veinticuatro horas de yodo radioactivo se realiza habitualmente antes del tratamiento y es utilizado, junto con el volumen
de la glndula, para calcular la dosis apropiada de yodo radiactivo que ha de darse [17]. Sin embargo, una dosis fija de
yodo radioactivo tambin puede ser dada sin interferir con el resultado [25] . El tratamiento radioyodo, cuando se utiliza la
dosis adecuada, conduce al hipotiroidismo dentro de 1 a 6 meses en la mayora de los pacientes (aproximadamente
80%) [26].La terapia de radioiodo no debe utilizarse en pacientes con bocio grande debido a la baja tasa de xito, a
menos que se planifiquen tratamientos repetidos. Los efectos secundarios agudos del yodo radioactivo son leves, bien
tolerados y generalmente autolimitados (enumerados en la Tabla 5 ). La tiroiditis por radiacin raramente puede causar
dolor e hinchazn del cuello y rara vez requiere tratamiento con glucocorticoides. Las hormonas tiroideas preformadas se
liberan durante los procesos destructivos y puede exacerbar transitoriamente los sntomas de la tirotoxicosis. Una
exacerbacin transitoria o, ms raramente, la nueva aparicin de oftalmopata puede ocurrir despus de tratamiento con
yodo radioactivo [27] , pero puede ser fcilmente prevenido por la administracin de prednisona oral despus del yodo
radiactivo durante 8-12 semanas [28] .
No hay evidencia de un mayor riesgo de cncer de tiroides y otros tumores slidos, as como de leucemia despus del
tratamiento con yodo radioactivo en adultos con EG [29,30]. Desafortunadamente, no hay grandes estudios disponibles
en nios por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con yodo en edades de 18-20 aos. No se han observado efectos
sobre el sistema reproductivo o no han sido descritas, con la excepcin de una disminucin transitoria en los niveles de
testosterona en los hombres [31] . Por lo tanto, considerando los escasos y pocos frecuentes efectos agudos y la
seguridad a largo plazo, el rodo radiactivo representa una excelente opcin de tratamiento en los pacientes con EG.
La tiroidectoma est indicada en pacientes con un bocio grande. La tiroidectoma total (TT) que consiste en la
eliminacin de la mayora o de todos los tejidos visibles de la tiroides, respectivamente, son el procedimiento quirrgico
ms comnmente recomendado en los pacientes con EG. El procedimiento resulta en hipotiroidismo. Recurrencia de
hipertiroidismo es extremadamente raro. La tasa de complicaciones postoperacin (p. Ej., Hipoparatiroidismo quirrgico,
parlisis del nervio larngeo) no aumenta en comparacin con el observado usando otros procedimientos quirrgicos
menos agresivos [32] .
El tratamiento de la oftalmopata no es el tema de esta revisin. Brevemente, el tratamiento de eleccin depende de la
gravedad y actividad de la enfermedad. La administracin de glucocorticoides intravenosos (+/- radioterapia orbital) es el
tratamiento de primera lnea en pacientes con oftalmopata moderadamente severa. En pacientes con tratamiento de la
vista en oftalmopata, si fracasan los glucocorticoides intravenosos, debe realizarse descompresin orbital [33]. Ciruga
de rehabilitacin, como la descompresin orbital, la ciruga de los msculos o prpados cuando la enfermedad ocular
est inactiva. Afortunadamente, la mora de los pacientes tienen una oftalmopata leve para la cual los tratamientos no
son necesarios, y los pacientes reciben tratamientos locales (por ejemplo, lubricantes oculares, gafas de sol) o, sobre la
base de un estudio reciente, selenio [34] .

8. Conclusiones
EG es la causa ms comn de tirotoxicosis en pases yodo-suficientes. La causa ltima queda por aclararse, aunque su
patogenia autoimune es bien entendida. Su diagnstico es bastante fcil, y se basa en la asociacin de tirotoxicosis,
bocio difuso y oftalmopata. En pacientes con un bocio nodular preexistente o sin oftalmopata, la medicin de TRAbs
sricos o RAIU puede hacer el diagnstico casi inconfundible. Aunque un tratamiento inicial con frmacos antitiroideos se
recomienda generalmente en todos los pacientes, la estrategia de tratamiento a largo plazo puede variar, dependiendo
del tamao del bocio, presencia de oftalmopata y preferencia personal del paciente, incluyendo un curso de drogas anti-
tiroides, yodo radiactivo o ciruga. Los tratamientos a las causas no estn disponibles todava, pero el esfuerzo de los
investigadores en aclarar la causa principal de la enfermedad de Graves probablemente permitir el logro de una meta
tan destacada. Finalmente, observamos en literatura reciente sobre el receptor de TSH y la base gentica de la
enfermedad de Graves [35-38] .
Cuadro 4 Tabla 5
Criterios diagnsticos para EG: evidencia clnica y / o Posibles efectos adversos del yodo radioactivo.
bioqumica de tirotoxicosis ms 1 o ms de las Agudo
siguientes caractersticas confirman el diagnstico de La tiroiditis aguda inducida por radiacin
EG. Recurrencia de tirotoxicosis
Caractersticas de EG Exacerbacin de oftalmopata preexistente (prevenible con
glucocorticoides)
TRAbs del suero
Oftalmopata y / o dermopata A largo plazo
RAIU elevado difuso Ninguna

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