세티프란트

Setipiprant
세티프란트
Setipiprant.svg
임상자료
경로:
행정		구강
ATC 코드
  • 없는
법적현황
법적현황
  • 조사
식별자
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
유니
케그
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C24H19FN2O3
어금질량402.425 g·190−1
3D 모델(JSmol)

세티프란트(INN; 발달 코드명 ACT-129968, KYTH-105)는 천식과 두피 탈모 치료를 위해 개발된 조사 약물이다. 원래 액텔리온에 의해 개발되었으며, 프로스타글란딘2 D 수용체2 2(DP)의 선택적, 구전 가능한 길항제 역할을 한다. 이 약은 앨러건에 의해 남성 패턴 대머리의 새로운 치료법으로 개발되고 있다.

의학적 용법

두피 탈모

DP를2 통해 작용하는 PGD는2 모발의 성장을 억제할 수 있으며, 이는 이 수용체가 대머리 치료의 잠재적 대상임을 시사한다.[1] 안드로겐성 탈모증을 앓고 있는 18~49세 남성의 위약 대비 경구용 세티프란트의 안전성, 허용성 및 효능을 평가하기 위한 2A상 연구가 2018년 5월 완료됐지만 아직 결과는 발표되지 않았다.[2]

알레르기 조건

세티프란트는 천식환자 임상시험에서 알레르겐 유발 기도 반응을 줄이는 데 잘 용인되고 합리적으로 효과가 있는 것으로 입증되었다. 그러나 이 약은 DP2가 천식 질환에 기여한다는 개념을 뒷받침하면서도 기존 약물에 비해 충분한 이점을 보여주지 못했으며, 이 응용을 위해 추가 개발을 중단했다.[3]

역효과

임상 2상 및 III상 데이터는 시티프란트에 대한 심각한 부작용을 감지하지 못했다. 저자들은 증상에 대한 주관적 보고와 객관적인 실험실 모니터링을 포함하여 위약과 다른 부작용의 패턴을 식별할 수 없었다.[4]

상호작용

세티프란트는 체외에서 약물 대사 효소 CYP3A4를 약간 유도하지만, 그 상호작용은 임상적으로 관련이 없는 것으로 보인다.[5]

약리학

작용기전

알레르기 조건

Setiprant는 6nM의 분화 상수로 DP2 수용체에 결합하며 수용체의 잠재적 길항작용을 나타낸다.[3] CRTh2 수용체라고도 불리는 DP2 수용체는 어시노필, 기저포필, 특정 림프구 등 특정 염증세포에 발현되는 G-단백 결합수용체)이다.[6] 알레르기 조건의 치료에서 작용 메커니즘을 위해, 세티프랜트의 DP2 길항작용은 이들 수용체에 대한 프로스타글란딘 D2(PGD2)의 작용을 방지한다. DP2 수용체는 폐에 있는 제2형 도우미 T(Th2) 세포, 어시노필, 기저포필의 활성화를 매개하는데, 이는 알레르기 반응을 일으키는 데 관여하는 백혈구다.[3] PGD에2 의한 Th2 세포에 DP가2 활성화되면 혈중 에오시노필의 증가를 일으키는 염증성 사이토카인(IL) 4, IL-5, IL-13)의 분비가 유도되고 폐조직의 리모델링, 폐조직의 알레르기 유발물질에 대한 과민성 등이 유발된다.[6]

세티프란트는 혈소판 수용체(TP)에 대항하지 않는다.[6] PGD의2 기관지 수축 특성은 TP 수용체에 의해 매개되기 때문에 설정액에 의해 억제되지 않는다.[3] 대조적으로 라마트로반은 선택적 TP 길항제 및 DP2 수용체 길항제다.[3]

세티프란트는 프로스타글란딘(PGD2 포함) 합성을 담당하는 효소 사이클록시제네아제 1(COX-1)의 활동을 눈에 띄게 억제하지 않는다.[6]

두피 탈모

PTGDS(Prostaglandin D2 synthase)는 PGD를 생성하는 효소다2. 안드로겐성 탈모증을 가진 남성의 경우 PTGDS라는 효소가 대머리의 두피 조직에서 상승하며, 제품2 PGD도 상승한다. PGD는2 DP2 수용체에서의 활동을 통해 모낭의 성장을 억제하지만 DP1 수용체에서의 활동은 억제하지 않는다. 이론적으로 세티프랜트의 DP2 수용체 길항작용은 모낭에서 PGD의2 활동을 상쇄시켜 모발의 성장을 자극할 수 있다.[7]

약동학

세티프란트의 경구 생체이용률은 쥐가 44%, 개가 55%로 사람에게 경구 생체이용 가능해야 한다는 것을 시사한다.[6] 인간의 세티프란트의 반감기는 약 11시간이다.[8] 혈장(Cmax)의 최대 농도는 세티프란트 알약과 캡슐의 경우 각각 6.04와 6.44 mcg/mL이며, 세티프란트 알약과 캡슐의 경우 각각 31.88과 31.50 mcg×hour/mL의 곡선 아래 면적이 있다.[8] C는max 구강 투여 후 1.8~4시간 사이에 도달했다.[8] 타블렛과 캡슐 제형은 생물학적으로 동등하다.[8]

화학

Setiprant는 옅은 노란색에서 노란색의 고체로 나타난다. 일반적인 지침에 따르면 분말 형태는 섭씨 4도에서 2년, 섭씨 -20도로 3년 동안 안정적이라고 간주한다. 세티프란트는 용매에 용해되었을 때 -20℃에서는 1개월, -80℃에서는 6개월 동안 안정적이다. 36 mg/mL 농도로 DMSO에서 용해성 물질로 간주된다.

역사

Setipiprant 처음에 Actelion들은 특히 asthma,[6]알레르기와 염증 질환에 대한 치료제로 하지만에도 불구하고 잘 한 임상 실험에서, allergen-induced 기도 응답에 천식 patients,[9][10]에 기존 약물보다는 충분한 장점을 보여 주기와 실패하는 합리적인 효능을 보여 줄 연구되었다. discon다이 응용 프로그램의 추가 개발로 분류된.[3]

그러나 2012년 남성 패턴 대머리의 영향을 받는 남성의 두피에서 프로스타글란딘D2 수용체(DP/PGD2)가 높은 수준으로 발현된다는 사실이 밝혀진 이후 키테라에게 세티프란트 권리를 취득해 대머리의 새로운 치료제로 개발했다.[11][12] 이전의 임상시험에서 볼 수 있는 유리한 약동학 및 부작용의 상대적 부족은 이 새로운 적용을 위한 신선한 임상시험이 상당히 빠르게 수행될 수 있다는 것을 의미한다.[13] 2015년 현재 세티프란트는 키테라를 성공적으로 인수한 후 안드로겐성 탈모증 예방을 위해 앨러간이 개발 중이다.[14]

참고 항목

참조

  1. ^ Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G (March 2012). "Prostaglandin D2 inhibits hair growth and is elevated in bald scalp of men with androgenetic alopecia". Science Translational Medicine. 4 (126): 126ra34. doi:10.1126/scitranslmed.3003122. PMC 3319975. PMID 22440736.
  2. ^ "Phase 2A Study of Setipiprant Tablets in Androgenetic Alopecia in Males - Full Text View - ClinicalTrials.gov". Retrieved 2018-04-21.
  3. ^ Jump up to: a b c d e f Norman P (January 2014). "Update on the status of DP2 receptor antagonists; from proof of concept through clinical failures to promising new drugs". Expert Opinion on Investigational Drugs. 23 (1): 55–66. doi:10.1517/13543784.2013.839658. PMID 24073896. S2CID 19977989.
  4. ^ Ratner P, Andrews CP, Hampel FC, Martin B, Mohar DE, Bourrelly D, Danaietash P, Mangialaio S, Dingemanse J, Hmissi A, van Bavel J (2017). "Efficacy and safety of setipiprant in seasonal allergic rhinitis: results from Phase 2 and Phase 3 randomized, double-blind, placebo- and active-referenced studies". Allergy, Asthma, and Clinical Immunology. 13: 18. doi:10.1186/s13223-017-0183-z. PMC 5379543. PMID 28392807.
  5. ^ Gehin M, Sidharta PN, Gnerre C, Treiber A, Halabi A, Dingemanse J (January 2015). "Pharmacokinetic interactions between simvastatin and setipiprant, a CRTH2 antagonist". European Journal of Clinical Pharmacology. 71 (1): 15–23. doi:10.1007/s00228-014-1767-x. PMID 25323804. S2CID 17403672.
  6. ^ Jump up to: a b c d e f Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, Hilpert K, Gnerre C, Peter O, Leroy X, Riederer MA (June 2013). "Identification of 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-5(2H)-yl)acetic acid (setipiprant/ACT-129968), a potent, selective, and orally bioavailable chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells (CRTH2) antagonist". Journal of Medicinal Chemistry. 56 (12): 4899–911. doi:10.1021/jm400122f. PMID 23721423.
  7. ^ Cotsarelis, George; Fitzgerald, Garret; Garza, Luis (12 March 2015). "United States Patent Application: 0150072963 - COMPOSITIONS AND METHODS FOR REGULATING HAIR GROWTH". appft1.uspto.gov. US Patent & Trademark Office. Retrieved 19 May 2018.
  8. ^ Jump up to: a b c d Baldoni D, Mackie A, Gutierrez M, Theodor R, Dingemanse J (November 2013). "Setipiprant, a selective oral antagonist of human CRTH2: relative bioavailability of a capsule and a tablet formulation in healthy female and male subjects". Clinical Therapeutics. 35 (11): 1842–8. doi:10.1016/j.clinthera.2013.09.003. PMID 24095247.
  9. ^ Sidharta PN, Diamant Z, Dingemanse J (Dec 2014). "Single- and multiple-dose tolerability and pharmacokinetics of the CRTH2 antagonist setipiprant in healthy male subjects". Fundam Clin Pharmacol. 28 (6): 690–9. doi:10.1111/fcp.12079. PMID 24734908. S2CID 8226504.
  10. ^ Diamant Z, Sidharta PN, Singh D, O'Connor BJ, Zuiker R, Leaker BR, Silkey M, Dingemanse J (Aug 2014). "Setipiprant, a selective CRTH2 antagonist, reduces allergen-induced airway responses in allergic asthmatics". Clin Exp Allergy. 44 (8): 1044–52. doi:10.1111/cea.12357. PMID 24964348. S2CID 5222512.
  11. ^ Garza LA, et al. (2012). "Prostaglandin D2 inhibits hair growth and is elevated in bald scalp of men with androgenetic alopecia". Science Translational Medicine. 4 (126): 126–34. doi:10.1126/scitranslmed.3003122. PMC 3319975. PMID 22440736.
  12. ^ 조지 코타렐리스, 개럿 피츠제럴드, 루이스 가르자 모발 성장을 조절하기 위한 구성과 방법. 미국 특허 출원 2015/0072963
  13. ^ 파이프라인 KYTH-105(setiprant)
  14. ^ "Allergan Successfully Completes Kythera Acquisition". 2015.

외부 링크