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DNA 복구

DNA repair
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DNA 손상으로 인해 염색체가 여러 개 파괴됨

DNA 복구는 세포가 유전체를 암호화하는 DNA 분자의 손상을 확인하고 수정하는 과정의 집합입니다.[1] 인간 세포에서는 정상적인 대사 활동과 방사선과 같은 환경적 요인 모두 DNA 손상을 일으켜 하루에 세포당 수만 개의 개별 분자 병변이 발생할 수 있습니다.[2] 이러한 병변의 대부분은 DNA 분자에 구조적 손상을 일으키고 영향을 받은 DNA가 암호화하는 유전자를 전사하는 세포의 능력을 변경하거나 제거할 수 있습니다. 다른 병변은 세포의 유전체에 잠재적으로 해로운 돌연변이를 유발하고, 이는 유사분열을 겪은 후 딸 세포의 생존에 영향을 미칩니다. 그 결과 DNA 구조의 손상에 대한 반응으로 DNA 복구 과정이 끊임없이 활성화됩니다. 정상적인 복구 과정이 실패했을 때, 그리고 세포 사멸이 일어나지 않았을 때 회복할 수 없는 DNA 손상이 발생할 수 있습니다. 이는 결국 두 개의 히트 가설에 따라 악성 종양, 즉 암으로 이어질 수 있습니다.

DNA 복구 속도는 세포 유형, 세포의 나이, 세포외 환경 등 많은 요인에 따라 달라집니다. 대량의 DNA 손상이 축적된 세포, 또는 더 이상 DNA에 발생한 손상을 효과적으로 복구하지 않는 세포는 가능한 세 가지 상태 중 하나에 들어갈 수 있습니다.

  1. 노쇠로 알려진 돌이킬 수 없는 휴면 상태
  2. 세포 자살, 세포 사멸 또는 프로그램된 세포 사멸로도 알려져 있습니다.
  3. 조절되지 않는 세포 분열로 인해 암이 발생하는 종양이 형성될 수 있습니다.

세포의 DNA 복구 능력은 유전체의 완전성과 유기체의 정상적인 기능에 필수적입니다. 초기에 수명에 영향을 미치는 것으로 나타났던 많은 유전자들이 DNA 손상 복구와 보호에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다.[3]

폴 모드리치는 자신과 DNA 복구 작업에 대해 이야기합니다.

2015년 노벨 화학상은 DNA 복구 과정의 분자 메커니즘에 대한 연구로 토마스 린달, 폴 모드리치, 아지즈 싼카에게 돌아갔습니다.[4][5]

DNA손상

추가 정보 : DNA 손상(자연발생) 및 DNA의 자유 라디칼 손상

환경적 요인과 세포 내부의 정상적인 대사 과정으로 인한 DNA 손상은 하루에 세포당 10,000~1,000,000개의 분자 병변이 발생합니다.[2] 이것은 인간 게놈의 약 32억개 염기의 최대 0.0003125%에 불과하지만, 중요한 유전자(종양 억제 유전자 등)의 복구되지 않은 병변은 세포의 기능 수행 능력을 방해하고 종양 형성 가능성을 현저히 증가시키고 종양 이질성에 기여할 수 있습니다.

이중나선의 1차 구조는 DNA 손상의 대부분을 차지하는데, 즉 염기 자체가 화학적으로 변형된 것입니다. 이러한 변형은 다시 표준 이중나선에 맞지 않는 비-천연 화학 결합 또는 부피가 큰 부가물을 도입함으로써 분자의 규칙적인 나선 구조를 파괴할 수 있습니다. 단백질이나 RNA와 달리 DNA는 보통 3차 구조가 부족하기 때문에 그 수준에서는 손상이나 교란이 일어나지 않습니다. 그러나 DNA는 (진핵생물에서) 히스톤이라고 불리는 "포장" 단백질에 매우 많이 감겨 있고 감겨 있으며, 두 상부 구조 모두 DNA 손상의 영향에 취약합니다.

원천

DNA 손상은 크게 두 가지 유형으로 나눌 수 있습니다.

  1. 정상적인 대사 부산물(spont성 돌연변이)로부터 생성된 활성 산소 종에 의한 공격과 같은 내인성 손상, 특히 산화적 탈아미노화 과정
    1. 복제 오류도 포함됩니다.
  2. 등의 외부 작용에 의한 외생적 피해
    1. 태양 또는 기타 인공 광원으로부터의 자외선(UV) 복사(200~400nm)
    2. X선 및 감마선을 포함한 기타 방사선 주파수
    3. 가수분해 또는 열분해
    4. 특정 식물 독소
    5. 인간이 만든 돌연변이 유발 화학 물질, 특히 DNA 삽입제 역할을 하는 방향족 화합물
    6. 바이러스[6]

세포 분열 전에 손상된 DNA가 복제되면 손상된 DNA와 반대되는 잘못된 염기가 통합될 수 있습니다. 이러한 잘못된 염기를 유전하는 딸 세포는 원래의 DNA 염기서열을 복구할 수 없는 돌연변이를 가지고 있습니다(예를 들어 유전자 전환을 통한 등돌연변이의 드문 경우는 제외).

종류들

내인성 세포 과정으로 인한 DNA 손상에는 다음과 같은 몇 가지 유형이 있습니다.

  1. 염기[예: 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG)]의 산화 및 활성 산소 종으로부터의 DNA 가닥 중단의 생성,
  2. 염기의 알킬화(보통 메틸화), 예를 들어 7-메틸구아노신, 1-메틸아데닌, 6-O-메틸구아닌의 형성)
  3. 탈아미노화, 탈퓨리화 및 탈피리미딘화와 같은 염기의 가수분해.
  4. "벌키한 부가물 형성"(예: 벤조[a]피렌 디올 에폭사이드-dG 부가물, 아리스톨락탐 I-dA 부가물)
  5. DNA 복제의 오류로 인해 염기가 일치하지 않거나 잘못된 DNA 염기가 새로 형성되는 DNA 가닥에 제자리에 연결되거나 DNA 염기가 건너뛴다거나 잘못 삽입됩니다.
  6. DNA 단일 질소염기의 변화로 인한 단일가산물 손상
  7. 다이덕트손상

외인성 작용제에 의한 손상은 여러 형태로 나타납니다. 몇 가지 예는 다음과 같습니다.

  1. UV-B 빛은 인접한 시토신과 티민 염기 사이의 가교를 일으켜 피리미딘 이량체를 생성합니다. 이것을 직접적인 DNA 손상이라고 합니다.
  2. UV-A 빛은 대부분 활성산소를 생성합니다. 활성산소에 의한 손상을 간접 DNA 손상이라고 합니다.
  3. 방사성 붕괴나 우주선에 의해 생성된 것과 같은 이온화 방사선은 DNA 가닥을 끊어지게 합니다. 중간 수준의 이온화 방사선은 회복할 수 없는 DNA 손상(신생물에 필요한 복제 및 전사 오류를 초래하거나 바이러스 상호작용을 유발할 수 있음)을 유발하여 조기 성숙 노화 및 암을 유발할 수 있습니다.
  4. 높은 온도에서 열 파괴는 탈퓨린화(DNA backbone에서 퓨린 염기의 손실)와 단일 가닥 파손의 속도를 증가시킵니다. 예를 들어 40~80℃의 온천에서 자라는 호열성 박테리아에서 가수분해성 탈염이 관찰됩니다.[7][8] 이 종들은 탈퓨린화 속도(세대당 유전체당 300개의 퓨린 잔기)가 너무 높아 정상적인 복구 기계로 복구할 수 없기 때문에 적응 반응의 가능성을 배제할 수 없습니다.
  5. 염화비닐, 과산화수소와 같은 산업용 화학물질과 연기, 그을음, 타르에서 발견되는 다환 방향족 탄화수소와 같은 환경용 화학물질은 매우 다양한 DNA 부가물을 만들어냅니다. - 에탄산염, 산화염기, 알킬화 포스포디에스테르, DNA의 가교.

UV 손상, 알킬화/메틸화, X선 손상 및 산화 손상이 유발 손상의 예입니다. 자발적인 손상에는 염기의 손실, 탈아민, 당 고리 퍼커링 및 자동 이동이 포함될 수 있습니다. 내인성 산화제에 의한 구성적(자발적) DNA 손상은 미처리 세포에서 낮은 수준의 히스톤 H2AX 인산화로 검출될 수 있습니다.[9]

핵 대 미토콘드리아

인간 세포, 그리고 일반적으로 진핵 세포에서 DNA는 핵 안과 미토콘드리아 안의 두 세포 위치에서 발견됩니다. 핵 DNA(n-DNA)는 세포 주기의 비복제 단계에서 염색질로 존재하고 세포 분열 동안 염색체로 알려진 집합 구조로 응축됩니다. 어느 상태에서든 DNA는 매우 압축되어 히스톤이라고 불리는 구슬과 같은 단백질 주위에 감겨 있습니다. 세포가 n-DNA에 암호화된 유전 정보를 발현해야 할 때마다 필요한 염색체 영역이 풀리고, 그 영역에 위치한 유전자가 발현되고, 그 영역이 다시 휴지기 형태로 응축됩니다. 미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 미토콘드리아 소기관 내부에 위치하며 여러 개의 사본으로 존재하며 또한 많은 단백질과 밀접하게 연관되어 핵양체로 알려진 복합체를 형성합니다. 산화적 인산화를 통한 아데노신 삼인산(ATP)의 지속적인 생성의 부산물인 활성산소(ROS)는 미토콘드리아 내부에 mtDNA를 손상시키는 것으로 알려진 고도의 산화 환경을 형성합니다. 이 종들의 독성에 대항하는 중요한 효소는 진핵 세포의 미토콘드리아와 세포질 모두에 존재하는 superoxide dismutase입니다.

노쇠와 세포 사멸

세포가 더 이상 분열하지 않는 비가역적 과정인 노화는 텔로미어라고 불리는 염색체 말단의 단축에 대한 보호 반응입니다. 텔로미어는 염색체를 덮고 세포가 분열될 때마다 부분적으로 분해되는 반복적인 비암호화 DNA의 긴 영역입니다(Hayflick limit 참조).[10] 대조적으로, 정지는 유전체 손상과 관련이 없는 가역적인 세포 휴면 상태입니다(세포 주기 참조). 세포의 노화는 공간적인 이유로 세포의 물리적 존재가 유기체에 의해 요구되는 경우 세포자멸사의 기능적 대안으로 작용할 수 있으며,[11] 이는 성장 촉진 세포 신호가 없는 상태에서 DNA가 손상된 세포가 부적절하게 복제되는 것을 방지하는 "최후의 수단" 메커니즘의 역할을 합니다. 조절되지 않는 세포 분열은 유기체에 잠재적으로 치명적인 종양(암 참조)의 형성으로 이어질 수 있습니다. 따라서 노화와 세포 사멸의 유도는 암을 예방하기 위한 전략의 일환으로 여겨집니다.[12]

돌연변이

DNA 손상과 돌연변이를 구분하는 것이 중요한데, 이것은 DNA의 두 가지 주요한 오류입니다. DNA 손상과 돌연변이는 근본적으로 다릅니다. 손상은 DNA에 단일 가닥 및 이중 가닥 파손, 8-하이드록시데옥시구아노신 잔기 및 다환 방향족 탄화수소 부가물과 같은 물리적 이상을 초래합니다. DNA 손상은 효소에 의해 인식될 수 있으므로 상보적인 DNA 가닥 또는 상동 염색체의 손상되지 않은 서열과 같은 중복 정보가 복사에 사용될 수 있는 경우 올바르게 복구될 수 있습니다. 세포가 DNA 손상을 유지하면 유전자의 전사를 막을 수 있으므로 단백질로의 번역도 차단됩니다. 복제가 차단되거나 세포가 죽을 수도 있습니다.

DNA 손상과 대조적으로 돌연변이는 DNA의 염기서열의 변화입니다. 염기 변화가 두 DNA 가닥에 모두 존재하면 효소는 돌연변이를 인식할 수 없으므로 돌연변이를 복구할 수 없습니다. 세포 수준에서 돌연변이는 단백질 기능과 조절에 변화를 일으킬 수 있습니다. 돌연변이는 세포가 복제될 때 복제됩니다. 세포 집단에서 돌연변이 세포는 세포의 생존 및 번식 능력에 대한 돌연변이의 영향에 따라 빈도가 증가하거나 감소할 것입니다.

서로 확연히 다르지만, DNA 손상과 돌연변이는 DNA 손상이 복제나 복구 과정에서 DNA 합성의 오류를 일으키는 경우가 많기 때문에, 이러한 오류는 돌연변이의 주요 원인입니다.

이러한 DNA 손상과 돌연변이의 특성을 볼 때 DNA 손상은 세포를 분할하지 않거나 느리게 분할하는 데 있어 특별한 문제임을 알 수 있으며, 여기서 복구되지 않은 손상은 시간이 지남에 따라 누적되는 경향이 있습니다. 반면 빠르게 분열하는 세포에서는 복제를 차단해 세포를 죽이지 않는 복구되지 않은 DNA 손상이 복제 오류를 일으켜 돌연변이를 일으키는 경향이 있습니다. 중성이 아닌 돌연변이의 대부분은 세포의 생존에 해롭습니다. 따라서, 복제 세포가 있는 조직을 구성하는 세포 집단에서 돌연변이 세포는 손실되는 경향이 있습니다. 그러나 생존 이점을 제공하는 드문 돌연변이는 조직의 이웃 세포를 희생시키면서 클론적으로 확장되는 경향이 있습니다. 이러한 돌연변이 세포가 암을 일으킬 수 있기 때문에 세포에 대한 이러한 이점은 유기체 전체에 불리합니다. 따라서 자주 분열하는 세포의 DNA 손상은 돌연변이를 일으키기 때문에 암의 주요 원인이 됩니다. 대조적으로, 드물게 분열하는 세포의 DNA 손상은 노화의 주요 원인일 가능성이 높습니다.[13]

매커니즘

본문 : DNA 손상(자연발생) § 손상된 DNA 복구

DNA 손상이 유전체의 필수 정보의 완전성과 접근성을 손상시키면 세포는 기능할 수 없습니다(그러나 세포는 필수적이지 않은 유전자가 없거나 손상되었을 때 표면적으로 기능을 유지합니다). DNA의 이중 나선 구조에 가해지는 손상의 종류에 따라, 잃어버린 정보를 복구하기 위한 다양한 복구 방법이 개발되었습니다. 가능하면 세포는 DNA의 변형되지 않은 상보적 가닥이나 자매 염색질을 주형으로 사용하여 원래 정보를 복구합니다. 템플릿에 액세스하지 않으면 세포는 트랜스레젼 합성으로 알려진 오류가 발생하기 쉬운 복구 메커니즘을 마지막 수단으로 사용합니다.

DNA의 손상은 나선의 공간적 구성을 변화시키며, 그러한 변화는 세포에 의해 감지될 수 있습니다. 손상이 국소화되면 특정 DNA 복구 분자가 손상 부위 또는 근처에서 결합하여 다른 분자가 결합하여 실제 복구가 가능한 복합체를 형성하도록 유도합니다.

직접반전

세포는 DNA를 화학적으로 역전시킴으로써 DNA에 손상을 주는 세 가지 유형을 제거하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 메커니즘은 템플릿이 필요하지 않습니다. 왜냐하면 이러한 메커니즘이 대응하는 손상 유형은 4개의 베이스 중 하나에서만 발생할 수 있기 때문입니다. 이러한 직접적인 반전 메커니즘은 발생한 손상의 유형에 따라 다르며 포스포다이에스터 백본의 파손을 포함하지 않습니다. UV 광 조사 시 피리미딘 이량체의 형성은 인접한 피리미딘 염기 사이에 비정상적인 공유 결합을 초래합니다. 광활성화 과정은 효소 광분해효소의 작용에 의해 이러한 손상을 직접적으로 역전시킵니다. 광활성화는 청색/자외선(300~500nm 파장)에서 흡수된 에너지에 절대적으로 의존하여 촉매 작용을 촉진합니다.[14] 박테리아, 곰팡이, 그리고 대부분의 동물에 존재하는 오래된 효소인 광분해효소는 인간에게는 더 이상 기능을 하지 [15]못하고 대신 뉴클레오티드의 절제를 통해 자외선 조사로 인한 손상을 복구합니다. 또 다른 유형의 손상인 구아닌 염기의 메틸화는 효소 메틸 구아닌 메틸 전이효소(MGMT)에 의해 직접적으로 역전되며, 그 박테리아 등가물을 ogt라고 합니다. 이는 각 MGMT 분자가 한 번만 사용할 수 있기 때문에 비용이 많이 드는 공정입니다. 즉, 반응은 촉매 반응이 아니라 화학량론적입니다.[16] 박테리아의 메틸화제에 대한 일반적인 반응은 적응 반응으로 알려져 있으며 알킬화 복구 효소의 상향 조절에 의해 지속적인 노출 시 알킬화제에 대한 내성 수준을 부여합니다.[17] 세포에 의해 역전된 세 번째 DNA 손상 유형은 염기 시토신과 아데닌의 특정 메틸화입니다.

단일가닥손상

DNA로부터 가수분해적으로 생성된 우라실 잔기를 절단하는 염기-절제 복구 효소 우라실-DNA 글리코실라제의 구조. 우라실 잔류물은 노란색으로 표시됩니다.

이중나선의 두 가닥 중 한 가닥에만 결함이 있을 때 나머지 한 가닥은 손상된 가닥의 교정을 안내하는 템플릿으로 사용할 수 있습니다. DNA의 두 쌍의 분자 중 하나의 손상을 복구하기 위해 손상된 뉴클레오타이드를 제거하고 손상되지 않은 DNA 가닥에서 발견되는 것과 상보적인 손상되지 않은 뉴클레오타이드로 대체하는 절제 복구 메커니즘이 여러 가지 존재합니다.[16]

  1. BER(base excision repair): 손상된 단일 염기 또는 뉴클레오티드는 가장 일반적으로 염기 또는 뉴클레오티드를 제거한 후 올바른 염기 또는 뉴클레오티드를 삽입하여 복구됩니다. 글리코실라제[18] 효소는 염기의 절단을 통해 DNA에서 손상된 염기를 제거하고, 염기와 디옥시리보스의 결합을 절단합니다. 이 효소들은 단일 염기를 제거하여 아푸린산 또는 아피리미딘산 부위(AP site)를 만듭니다.[18] AP 엔도뉴클레아제라고 불리는 효소들은 손상된 DNA 골격을 AP 부위에서 긁어냅니다. 그런 다음 DNA 중합효소는 5'에서 3' 사이의 엑소뉴클레아제 활성을 이용하여 손상된 부위를 제거하고 상보적 가닥을 주형으로 하여 새로운 가닥을 정확하게 합성합니다.[18] 그런 다음 효소 DNA 연결효소에 의해 간격이 밀봉됩니다.[19]
  2. 뉴클레오티드 절제 복구(NER): UV 광에 의한 피리미딘 이량체화와 같은 부피가 크고 나선을 왜곡시키는 손상은 일반적으로 3단계 과정으로 복구됩니다. 먼저 손상이 인식되면 엔도뉴클레아제에 의해 손상 부위의 상류와 하류 모두에서 12-24개의 뉴클레오타이드 길이의 DNA가 제거되고, 제거된 DNA 영역이 다시 합성됩니다.[20] NER은 고도로 진화적으로 보존된 복구 메커니즘으로 거의 모든 진핵세포와 원핵세포에서 사용됩니다.[20] 원핵생물에서 NER은 Uvr 단백질에 의해 매개됩니다.[20] 일반적인 전략은 동일하지만 진핵생물에서는 더 많은 단백질이 관여합니다.[20]
  3. 교정에 의해 수정되지 않는 오류를 수정하기 위해 모든 셀에 기본적으로 불일치 복구 시스템이 있습니다. 이 시스템은 적어도 두 개의 단백질로 구성됩니다. 하나는 불일치를 감지하고, 다른 하나는 새로 합성된 DNA 가닥을 손상 부위에 가깝게 절단하는 엔도뉴클레아제를 모집합니다. 대장균에서 관련된 단백질은 Mut 클래스 단백질입니다. MutS, MutL, MutH. 대부분의 진핵생물에서 MutS의 유사체는 MSH이고 MutL의 유사체는 MLH입니다. MutH는 세균에만 존재합니다. 이어서 엑소뉴클레아제에 의한 손상된 부위의 제거, DNA 중합효소에 의한 재합성, DNA 연결효소에 의한 닉 밀봉이 진행됩니다.[21]

이중 가닥 파손

주요 이중 가닥 파손 수리 경로

이중나선의 양쪽 가닥이 잘리는 이중가닥 끊어짐은 유전체 재배열을 초래할 수 있기 때문에 세포에 특히 위험합니다. 사실, 두 가닥을 같은 지점에서 연결하는 가교가 이중 가닥 분열을 동반할 때, 두 가닥 모두 복구 메커니즘의 주형으로 사용될 수 없기 때문에 세포가 다음에 분열할 때 유사분열을 완료하지 못하고 죽거나 드물게 돌연변이를 겪게 됩니다.[22][23] 이중 가닥 파손(DSB)을 복구하기 위한 세 가지 메커니즘이 존재합니다: 비-상동 말단 접합(NHEJ), 미세 상동 매개 말단 접합(MMeJ) 및 상동 재조합(HR).[16][24]

염색체 손상을 복구하는 상기 DNA 연결효소는 인산기 골격과 디옥시리보스 뉴클레오티드 사이에 인터뉴클레오티드 에스테르 결합 형성을 촉매하여 부서진 뉴클레오티드를 결합시키는 효소입니다.
  1. NHEJ에서는 보조인자 XRCC4와 복합체를 형성하는 전문 DNA 연결효소인 DNA 연결효소 IV가 양 말단에 직접 결합합니다.[25] 정확한 복구를 안내하기 위해 NHEJ는 연결될 DNA의 단일 가닥 꼬리에 존재하는 마이크로호몰로지라고 불리는 짧은 상동 서열에 의존합니다. 이러한 돌출부가 호환된다면 일반적으로 수리가 정확합니다.[26][27][28][29] NHEJ는 또한 복구 중에 돌연변이를 일으킬 수 있습니다. 파손 부위에서 손상된 뉴클레오티드가 손실되면 결손이 발생할 수 있으며, 일치하지 않는 말단의 결합은 삽입 또는 전위를 형성합니다. NHEJ는 상동 재조합에 의해 복구할 수 있는 템플릿이 없기 때문에 세포가 DNA를 복제하기 전에 특히 중요합니다. 고등 진핵생물에는 "백업" NHEJ 경로가 있습니다.[30] NHEJ는 유전체 관리자로서의 역할 외에도 척추동물 면역체계에서 B세포와 T세포 수용체에 다양성을 생성하는 과정인 V(D)J 재조합 동안 유도된 헤어핀으로 덮인 이중 가닥 분열을 결합하는 데 필요합니다.[31]
  2. MMEJ는 이중 가닥 절단의 양쪽에서 MRE11 뉴클레아제에 의한 근거리 말단 절제로 시작하여 미세 상동성 영역을 드러냅니다.[32] 추가 단계에서,[33] Poly(ADP-ribose) polymerase 1(PARP1)이 필요하며, MMEJ의 초기 단계일 수 있습니다. 마이크로호몰로지 영역의 쌍을 이룬 다음, 돌출된 플랩을 제거하기 위한 플랩 구조-특이적 엔도뉴클레아제 1(FEN1)의 모집이 있습니다. 이어서 DNA 말단을 결찰하기 위한 부위에 XRCC1-LIG3를 모집하여 온전한 DNA를 유도합니다. MMEJ는 항상 결손을 동반하므로 MMEJ는 DNA 복구를 위한 돌연변이 유발 경로입니다.[34]
  3. HR을 사용하려면 동일하거나 거의 동일한 시퀀스가 있어야 중단 복구 템플릿으로 사용할 수 있습니다. 이 복구 과정을 담당하는 효소 기계는 감수분열 동안 염색체 교차를 담당하는 기계와 거의 동일합니다. 이 경로는 자매 염색질(DNA 복제 후 G2에서 이용 가능) 또는 상동 염색체를 주형으로 사용하여 손상된 염색체를 복구할 수 있도록 합니다. 단일 가닥 파손 또는 복구되지 않은 병변에 걸쳐 합성을 시도하는 복제 기계에 의해 발생하는 DSB는 복제 포크의 붕괴를 유발하고 일반적으로 재조합에 의해 복구됩니다.

시험관 내 시스템에서 MMEJ는 HR 및 NHEJ 메커니즘이 모두 사용 가능할 때 HR의 10-20% 수준에서 포유동물 세포에서 발생했습니다.[32]

극호기성 데이노코커스 라디오두란스는 이온화 방사선 및 기타 소스로부터 DNA 손상을 견뎌내는 놀라운 능력을 가지고 있습니다. 무작위로 DNA가 깨지는 유전체의 최소 2개의 사본은 어닐링을 통해 DNA 조각을 형성할 수 있습니다. 부분적으로 겹치는 단편은 상보적인 파트너 가닥이 발견될 때까지 확장을 계속할 수 있는 움직이는 D-루프를 통해 상동 영역의 합성에 사용됩니다. 마지막 단계에서는 RecA 의존적 상동 재조합에 의한 교차가 있습니다.[35]

토포이소머라제는 DNA의 슈퍼코일링 상태를 변화시키는 과정에서 단일 가닥 및 이중 가닥 절단을 모두 도입하며, 이는 특히 개방형 복제 포크 근처의 지역에서 흔히 발생합니다. 토포이소머라제 생화학적 메커니즘에서 자연적인 중간체이고 그것을 만든 효소에 의해 즉시 복구되기 때문에 그러한 분열은 DNA 손상으로 간주되지 않습니다.

DNA 이중 가닥 절단의 또 다른 유형은 DNA 열에 민감하거나 열에 불안정한 부위에서 유래합니다. 이 DNA 부위들은 초기 DSB가 아닙니다. 그러나, 그들은 높은 온도로 처리한 후 DSB로 전환합니다. 이온화 조사는 군집된 손상으로 매우 복잡한 형태의 DNA 손상을 유도할 수 있습니다. DNA 나선의 다양한 위치에 다양한 유형의 DNA 병변으로 구성되어 있습니다. 이러한 밀접하게 위치한 병변 중 일부는 고온에 노출되면 DSB로 전환될 수 있습니다. 하지만 이 병변의 정확한 특성과 상호 작용은 아직 알려지지[36] 않았습니다

트랜스레젼 합성

트랜스 병변 합성(TLS)은 DNA 복제 기계가 티민 이량체 또는 AP 부위와 같은 과거의 DNA 병변을 복제할 수 있도록 하는 DNA 손상 내성 과정입니다.[37] 이것은 특수화된 트랜슬리온 중합효소(즉, Y 중합효소 계열의 DNA 중합효소 IV 또는 V)를 위한 일반적인 DNA 중합효소를 전환하는 것을 포함하며, 종종 손상된 뉴클레오티드 반대쪽 염기의 삽입을 촉진할 수 있는 더 큰 활성 부위를 갖는 것을 포함합니다. 중합효소 전환은 무엇보다도 복제 진행성 인자 PCNA의 번역 후 변형에 의해 매개되는 것으로 생각됩니다. 트랜스 병변 합성 중합효소는 일반 중합효소에 비해 손상되지 않은 주형에 낮은 충실도(잘못된 염기를 삽입하는 경향이 높음)를 갖는 경우가 많습니다. 그러나 많은 사람들이 특정 유형의 손상과 반대되는 정확한 베이스를 삽입하는 데 매우 효율적입니다. 예를 들어, Pol η은 UV 조사에 의해 유도된 병변의 오류 없는 우회를 매개하는 반면, Pol ι은 이러한 부위에 돌연변이를 도입합니다. Pol η은 Watson-Crick 염기쌍을 이용하여 T^T 광이량체를 가로질러 첫 번째 아데닌을 추가하고, 두 번째 아데닌은 Hoogsteen 염기쌍을 이용하여 그 합성 형태로 추가될 것으로 알려져 있습니다. 세포적 관점에서, 전이 합성 동안 점 돌연변이의 도입 위험을 감수하는 것은 총 염색체 수차 또는 세포 사멸을 유발할 수 있는 DNA 복구의 보다 과감한 메커니즘에 의존하는 것이 바람직할 수 있습니다. 간단히 말해서, 이 과정은 DNA 복제가 정지된 위치에서 병변을 우회하거나 복구하는 전문 중합효소를 포함합니다. 예를 들어, 인간 DNA 중합효소 에타는 표적 및 반표적 돌연변이를 유발할 수 있지만 구아닌-티민 가닥 내 가교, G[8,5-Me]T와 같은 복잡한 DNA 병변을 우회할 수 있습니다.[38] Paromita Raychaudhury와 Ashis Basu는[39] 특정 DNA 중합효소 녹아웃으로 대장균에서 G[8,5-Me]T 변형 플라스미드를 복제함으로써 대장균에서 동일한 병변의 독성과 돌연변이 유발을 연구했습니다. 3가지 SOS-유도성 DNA 중합효소인 pol II, pol IV 및 pol V가 결여된 균주에서 생존력이 매우 낮았으며, 이는 트랜스슬리온 합성이 주로 이러한 특수 DNA 중합효소에 의해 수행됨을 나타냅니다. 세포핵항원(PCNA: Prolipating cell nuclear antigen)에 의해 이들 중합효소에 바이패스 플랫폼이 제공됩니다. 정상적인 상황에서는 중합효소에 결합된 PCNA가 DNA를 복제합니다. 병변 부위에서 PCNA는 RAD6/RAD18 단백질에 의해 유비퀴틴화되거나 변형되어 특수 중합효소가 병변을 우회하고 DNA 복제를 재개할 수 있는 플랫폼을 제공합니다.[40][41] 트랜슬리온 합성 후에는 확장이 필요합니다. Pol η의 경우처럼 TLS에 오류가 없는 경우에는 복제 폴리머라제에 의해 이 확장을 수행할 수 있지만, TLS에 오류가 없는 경우에는 이를 확장하기 위해 전문적인 폴리머라제인 Pol ζ가 필요합니다. Pol ζ는 단자의 불일치를 확장할 수 있는 반면에 더 많은 처리 폴리머라제는 확장할 수 없습니다. 따라서 병변이 발생하면 복제 포크가 느려지고, PCNA가 진행성 중합효소에서 Pol ι와 같은 TLS 중합효소로 전환하여 병변을 고정한 다음 PCNA가 Pol ζ로 전환하여 불일치를 연장할 수 있으며, 마지막 PCNA가 진행성 중합효소로 전환하여 복제를 계속합니다.

DNA 손상에 대한 글로벌 대응

이온화 방사선, 자외선 또는 화학 물질에 노출된 세포는 부피가 큰 DNA 병변 및 이중 가닥 파손 부위가 여러 곳에 도달하기 쉽습니다. 더욱이 DNA 손상제는 단백질, 탄수화물, 지질 및 RNA와 같은 다른 생체 분자를 손상시킬 수 있습니다. 구체적으로, 이중 가닥 파손 또는 복제 포크를 지연시키는 부가물의 축적은 DNA 손상에 대한 전 세계적인 반응에 대한 알려진 자극 신호 중 하나입니다.[42] 손상에 대한 전체적인 반응은 세포 자신의 보존을 향한 작용이며, 거대분자 복구, 병변 우회, 내성 또는 세포자멸사의 여러 경로를 유발합니다. 글로벌 반응의 공통적인 특징은 다중 유전자의 유도, 세포 주기 정지, 세포 분열 억제입니다.

초기단계

진핵생물 DNA를 염색질로 포장하는 것은 효소를 작용 부위로 모집해야 하는 모든 DNA 기반 과정에 장벽을 제공합니다. DNA 복구를 허용하려면 염색질을 리모델링해야 합니다. 진핵생물에서 ATP 의존적 염색질 리모델링 복합체와 히스톤 변형 효소는 이 리모델링 과정을 수행하는 데 사용되는 주요 요소입니다.[43]

염색질 이완은 DNA 손상 부위에서 빠르게 발생합니다.[44][45] 스트레스 활성화 단백질 키나제인 c-Jun N-말단 키나제(JNK)는 이중 가닥 파손 또는 기타 DNA 손상에 대한 반응으로 세린 10 상의 SIRT6을 인산화합니다.[46] 이러한 번역 후 변형은 SIRT6를 DNA 손상 부위로 동원하는 것을 용이하게 하며, 폴리(ADP-리보스) 중합효소1(PARP1)을 DNA 파손 부위로 효율적으로 모집하고 DSB를 효율적으로 복구하는 데 필요합니다.[46] PARP1 단백질은 DNA 손상 부위에 1초 이내에 나타나기 시작하며, 손상이 발생한 후 1.6초 이내에 절반의 최대 축적량을 기록합니다.[47] PARP1은 자체적으로 고분자 아데노신 이인산 리보스(폴리(ADP-리보스) 또는 PAR) 사슬을 합성합니다. 다음으로 염색질 리모델링기 ALC1은 폴리-ADP 리보오스 사슬인 PARP1 작용 생성물에 빠르게 부착되고 ALC1은 손상 발생 후 10초 이내에 DNA 손상에 도달을 완료합니다.[45] ALC1의 작용으로 추정되는 최대 염색질 이완의 약 절반이 10초에 발생합니다.[45] 이를 통해 DNA 복구 효소 MRE11을 모집하여 13초 이내에 DNA 복구를 시작할 수 있습니다.[47]

γH2AX의 인산화된 형태인 H2AX도 DNA 이중 가닥이 끊어지면 염색질이 축합되는 초기 단계에 관여합니다. 히스톤 변이 H2AX는 인간 염색질에서 H2A 히스톤의 약 10%를 구성합니다.[48] γH2AX(세린 139에 인산화된 H2AX)는 세포의 조사 후 20초 이내에 (DNA 이중 가닥 분열 형성으로) 검출될 수 있으며, γH2AX의 반치 최대 축적은 1분 안에 발생합니다. 인산화된 γH2AX를 가진 염색질의 범위는 DNA 이중 가닥 절단 부위에서 약 200만 염기쌍입니다. γH2AX는 그 자체로 염색질 탈응축을 일으키지 않지만, 조사 후 30초 이내에 RNF8 단백질이 γH2AX와 연관되어 검출될 수 있습니다. RNF8은 뉴클레오솜 리모델링 및 탈아세틸화효소 복합체 NuRD의 구성요소인 [50]CHD4와의 후속 상호작용을 통해 광범위한 염색질 탈축합을 매개합니다.

DDB2는 DDB1과 이종이량체 복합체에서 발생합니다. 이 복합체는 유비퀴틴 연결효소 단백질 CUL4A[51] 및 PARP1과 추가로 복합체를 형성합니다.[52] 이 더 큰 복합체는 염색질 내에서 자외선으로 인한 손상과 빠르게 연관되며, 반 최대 연관성은 40초 만에 완료됩니다.[51] DDB1과 DDB2에 모두 부착된 PARP1 단백질은 DDB2에 DNA 리모델링 단백질 ALC1을 끌어당기는 폴리-ADP 리보스 사슬을 형성합니다.[52] ALC1의 작용은 DNA의 UV 손상 부위의 염색질을 이완시킵니다. 이 이완은 뉴클레오티드 절제 복구 경로의 다른 단백질이 염색질로 들어가 UV 유도 시클로부탄 피리미딘 이량체 손상을 복구할 수 있게 합니다.

신속한 염색질 리모델링 후 세포 주기 체크포인트가 활성화되어 세포 주기가 진행되기 전에 DNA 복구가 이루어질 수 있습니다. 먼저 DNA가 손상된 후 5분 또는 6분 이내에 ATM과 ATR 두 가지 키나제가 활성화됩니다. 이어서 세포주기 체크포인트 단백질 Chk1의 인산화가 진행되어 DNA가 손상된 후 약 10분 후에 그 기능이 시작됩니다.[53]

DNA 손상 검사점

DNA 손상 후 세포 주기 체크포인트가 활성화됩니다. 체크포인트 활성화는 세포 주기를 일시 중지시키고 세포가 분열을 계속하기 전에 손상을 복구할 수 있는 시간을 줍니다. DNA 손상 검사점은 G1/S 및 G2/M 경계에서 발생합니다. S내 체크포인트도 존재합니다. 체크포인트 활성화는 ATM과 ATR의 두 마스터 키나제에 의해 제어됩니다. ATM은 DNA 이중 가닥 파손과 염색질 구조의 [54]파괴에 반응하는 반면 ATR은 주로 정체된 복제 포크에 반응합니다. 이러한 키나제는 신호 전달 캐스케이드에서 다운스트림 표적을 인산화하여 결국 세포 주기 정지로 이어집니다. BRCA1, MDC1 및 53BP1을 포함하는 체크포인트 매개 단백질 클래스도 확인되었습니다.[55] 이러한 단백질은 체크포인트 활성화 신호를 다운스트림 단백질로 전달하는 데 필요한 것으로 보입니다.

DNA 손상 체크포인트는 G1, G2, 메타기의 세포 주기 진행을 차단하고 DNA가 손상되면 S상 진행 속도를 늦추는 신호전달 경로입니다. 세포 주기의 일시 정지로 이어져 세포가 분열하기 전에 손상을 복구할 수 있습니다.

체크포인트 단백질은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 유사 단백질 키나제, 증식 세포 핵항원(PCNA) 유사 그룹, 2개의 세린/트레오닌(S/T) 키나제 및 이들의 어댑터의 네 그룹으로 분리될 수 있습니다. 모든 DNA 손상 유도 체크포인트 반응의 중심은 진화 과정에서 서열과 기능이 잘 보존된 첫 번째 그룹인 PI3K 유사 단백질 키나제-ATM(Ataxia telangiectasia 돌연변이) 및 ATR(Ataxia 및 Rad 관련) 키나제에 속하는 한 쌍의 큰 단백질 키나제입니다. 모든 DNA 손상 반응은 DNA 손상 부위의 염색체와 결합할 수 있고, DNA 손상 반응 성분과 DNA 복구 복합체가 조립될 수 있는 플랫폼인 부속 단백질과 결합할 수 있기 때문에 ATM이나 ATR이 필요합니다.

ATM과 ATR의 중요한 다운스트림 표적은 p53인데, 이는 DNA 손상에 따른 세포자멸사 유도에 필요하기 때문입니다.[56] 사이클린 의존성 키나제 억제제 p21은 p53 의존성 및 p53 의존성 메커니즘에 의해 유도되며, 사이클린/사이클린 의존성 키나제 복합체를 비활성화함으로써 G1/S 및 G2/M 체크포인트에서 세포 주기를 정지시킬 수 있습니다.[57]

원핵생물 SOS 반응은

SOS 반응은 광범위한 DNA 손상에 대한 반응으로 대장균과 다른 박테리아의 유전자 발현 변화입니다. 원핵생물 SOS 시스템은 LexA와 RecA의 두 가지 핵심 단백질에 의해 조절됩니다. LexA 동형이량체는 일반적으로 SOS 상자라고 하는 오퍼레이터 서열에 결합하는 전사 억제인자입니다. 대장균에서 LexA는 lexA와 recA 유전자를 포함한 약 48개 유전자의 전사를 조절하는 것으로 알려져 있습니다.[58] SOS 반응은 박테리아 영역에 널리 퍼져 있는 것으로 알려져 있지만 Spirochetes와 같은 일부 박테리아 문에는 대부분 존재하지 않습니다.[59] SOS 반응을 활성화하는 가장 일반적인 세포 신호는 단일 가닥 DNA(ssDNA) 영역으로, 정체된 복제 포크 또는 이중 가닥 파손으로 인해 발생하며, 이들은 DNA 헬리카제에 의해 처리되어 두 DNA 가닥을 분리합니다.[42] 개시 단계에서 RecA 단백질은 ATP 가수분해 유도 반응에서 ssDNA에 결합하여 RecA-ssDNA 필라멘트를 생성합니다. RecA-ssDNA 필라멘트는 LexA 자가단백질분해효소 활성을 활성화하여 궁극적으로 LexA 이량체의 절단 및 후속 LexA 분해로 이어집니다. LexA 억제인자의 손실은 SOS 유전자의 전사를 유도하고 추가 신호 유도, 세포 분열 억제 및 손상 처리를 담당하는 단백질 수준의 증가를 허용합니다.

대장균에서 SOS 상자는 회문 구조와 높은 서열 보존도를 가진 프로모터 근처의 20개 뉴클레오티드 긴 서열입니다. 다른 부류와 문에서 SOS 상자의 서열은 길이와 구성에 따라 상당히 다르지만 항상 고도로 보존되어 있으며 게놈에서 가장 강한 짧은 신호 중 하나입니다.[59] SOS 상자의 높은 정보 함량은 LexA가 다른 프로모터에 차등적으로 결합할 수 있도록 하고 SOS 반응의 타이밍을 허용합니다. 병변 복구 유전자는 SOS 반응 초기에 유도됩니다. UmuCD'2(DNA 중합효소 V라고도 함)와 같은 오류가 발생하기 쉬운 트랜스 병변 중합효소는 나중에 최후의 수단으로 유도됩니다.[60] 중합효소를 이용하거나 재조합을 통해 DNA 손상이 복구되거나 우회되면 세포 내 단일가닥 DNA의 양이 감소하여 RecA 필라멘트의 양을 낮추면 LexA 동형이량체의 절단 활성이 감소하고, 이는 프로모터 근처의 SOS 상자에 결합하여 정상적인 유전자 발현을 회복합니다.

DNA 손상에 대한 진핵생물 전사 반응

DNA 손상제에 노출된 진핵 세포는 또한 DNA 복구, 세포 주기 체크포인트 제어, 단백질 밀매 및 분해에 관여하는 여러 단백질을 유도하여 중요한 방어 경로를 활성화합니다. 이러한 게놈 전체의 전사 반응은 매우 복잡하고 엄격하게 조절되므로 손상에 대한 조정된 글로벌 반응이 가능합니다. 효모 Saccharomyces cerevisiae를 DNA 손상제에 노출시키면 전사 프로파일이 겹치지만 구별됩니다. 환경적 충격반응과 유사성은 전사 활성화 수준에서 일반적인 글로벌 스트레스 반응 경로가 존재함을 나타냅니다. 대조적으로, 다른 인간 세포 유형은 손상에 대해 다르게 반응하며, 이는 공통적인 세계적인 반응이 없음을 나타냅니다. 효모와 인간 세포의 이러한 차이에 대한 가능한 설명은 포유류 세포의 이질성에 있을 수 있습니다. 동물에서는 DNA 손상에 대한 민감도가 서로 다르게 진화한 여러 기관들 사이에 여러 종류의 세포들이 분포되어 있습니다.[61]

일반적으로 DNA 손상에 대한 글로벌 반응은 복제 후 복구, 상동 재조합, 뉴클레오티드 절제 복구, DNA 손상 체크포인트, 글로벌 전사 활성화, mRNA 붕괴를 제어하는 유전자 등을 담당하는 여러 유전자의 발현을 포함합니다. 세포가 대량으로 손상되면 세포사멸을 겪고 죽거나, 변형된 유전체를 가지고 생활하는 대가로 살아남는 것과 같은 중요한 결정을 남깁니다. 손상에 대한 내성이 증가하면 생존율이 증가하여 돌연변이가 더 많이 축적될 수 있습니다. 효모 Rev1 및 인간 중합효소 η는 DNA 손상에 대한 글로벌 반응 동안 존재하는 Y 패밀리 트랜스레젼 DNA 중합효소의 구성체이며 진핵생물의 DNA 손상에 대한 글로벌 반응 동안 향상된 돌연변이 유발을 담당합니다.

노화

본론 : 노화에 따른 DNA 손상 이론

DNA 복구 불량으로 인한 병리학적 영향

DNA 복구율은 세포 병리학의 중요한 결정 요인입니다.

DNA 복구에 유전적 결함이 있는 실험동물은 수명이 줄어들고 암 발생률이 증가하는 경우가 많습니다.[13] 예를 들어, 지배적인 NHEJ 경로와 텔로미어 유지 메커니즘이 결핍된 쥐는 림프종과 감염이 더 자주 발생하고, 그 결과 야생형 쥐보다 수명이 짧습니다.[62] 마찬가지로 DNA 나선을 풀어주는 핵심 복구 및 전사 단백질이 결핍된 쥐는 노화 관련 질병의 조기 발병과 그에 따른 수명 단축을 겪습니다.[63] 그러나, 모든 DNA 복구 결핍이 정확히 예측된 효과를 만들어내는 것은 아닙니다; NER 경로가 결핍된 쥐는 그에 상응하는 더 높은 돌연변이 비율 없이 단축된 수명을 나타냈습니다.[64]

쥐, 벌거벗은 두더지쥐, 인간의 최대 수명은 각각 ~3년, ~30년, ~129년입니다.[65] 이 중 가장 짧은 수명을 가진 종인 쥐는 여러 DNA 복구 경로의 핵심 유전자를 포함한 DNA 복구 유전자를 인간과 벌거벗은 두더지 쥐보다 낮은 수준으로 발현합니다.[65] 또한 인간과 벌거벗은 두더지 쥐의 여러 DNA 복구 경로는 쥐에 비해 상향 조절됩니다. 이러한 관찰은 DNA 복구가 증가하면 수명이 연장된다는 것을 시사합니다.[65]

DNA 손상 속도가 세포가 복구할 수 있는 능력을 넘어서면 오류의 축적이 세포를 압도해 조기노화나 세포사멸, 암을 유발할 수 있습니다. DNA 복구 기능의 결함과 관련된 유전 질환은 조기 노화,[13] 발암 물질에 대한 민감도 증가 및 그에 따른 암 위험 증가를 초래합니다(아래 참조). 반면에, 가장 방사선에 강한 유기체인 Deinococcus radiodurans와 같이 DNA 복구 시스템이 강화된 유기체는 DNA 복구의 효율성과 특히 NHEJ의 향상으로 인해 방사능의 이중 가닥 파괴 유도 효과에 대해 현저한 내성을 나타냅니다.[66]

장수 및 칼로리 제한

대부분의 수명에 영향을 미치는 유전자는 DNA 손상 속도에 영향을 미칩니다.

많은 개별 유전자들이 유기체 집단 내에서 수명의 변화에 영향을 미치는 것으로 확인되었습니다. 이러한 유전자의 영향은 환경, 특히 유기체의 식단에 크게 의존합니다. 칼로리 제한은 아마도 영양소 감지 경로와 대사 속도 감소를 통해 다양한 유기체에서 재현 가능하게 수명 연장을 초래합니다. 이러한 제한이 수명 연장을 초래하는 분자 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다(일부 논의는 참조[67]). 그러나 DNA 복구에 관여하는 것으로 알려진 많은 유전자의 행동은 칼로리 제한 조건에서 변경됩니다. 항노화 특성을 갖는 것으로 보고된 여러 제제는 대사 활성의 감소의 증거인 mTOR 신호 전달의 구성 수준을 약화시키고 동시에 내인성 생성 활성 산소 종에 의해 유도된 DNA 손상의 구성 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다.[68]

예를 들어 선충인 예쁜꼬마선충에서 DNA 포장을 조절하는 유전자 SIR-2의 유전자 투여량을 늘리면 수명이 크게 연장될 수 있습니다.[69] SIR-2의 포유류 상동체는 NHEJ에 관여하는 다운스트림 DNA 복구 인자를 유도하는 것으로 알려져 있으며, 이는 칼로리 제한 조건에서 특히 촉진되는 활성입니다.[70] 열량 제한은 설치류의 핵 DNA에서 염기 절제 복구 속도와 밀접한 관련이 있지만 미토콘드리아 DNA에서는 유사한 효과가 관찰되지 않았습니다.[71][72]

DNA 복구 경로의 업스트림 이펙터인 C. elegans 유전자 AGE-1은 자유 섭식 조건에서 극적으로 연장된 수명을 부여하지만 칼로리 제한 조건에서는 생식 적합성을 감소시킵니다.[73] 이 관찰은 노화의 생물학적 기원에 대한 다면발현 이론을 뒷받침하는데, 이는 생애 초기에 큰 생존 이점을 부여하는 유전자는 말년에 상응하는 단점을 지니고 있더라도 선택될 것임을 시사합니다.

의약품 및 DNA 복구 변조

본문 : DNA 복구결핍장애

유전성 DNA 복구 장애

NER 메커니즘의 결함은 다음과 같은 몇 가지 유전적 장애의 원인이 됩니다.

정신 지체는 종종 후자의 두 가지 장애를 동반하여 발달 뉴런의 취약성이 증가함을 시사합니다.

다른 DNA 복구 장애는 다음과 같습니다.

위의 질병들은 모두 '분절성 노화증'(segmental progeria, 가속노화질환)이라고 불리는데, 이는 영향을 받는 사람들이 고령으로 나타나고 비정상적으로 어린 나이에 노화와 관련된 질병을 경험하는 반면, 노쇠의 모든 증상을 나타내지 않기 때문입니다.

DNA 복구 기능 저하와 관련된 다른 질병으로는 판코니 빈혈, 유전성 유방암, 유전성 대장암 등이 있습니다.

암

DNA 복구 메커니즘에 내재된 한계 때문에 인간이 충분히 오래 살았다면 결국 모두 암에 걸릴 것입니다.[74][75] 암 위험을 높이는 유전자 복구 유전자 돌연변이는 최소 34개입니다. 이러한 돌연변이들 중 많은 부분이 DNA 복구를 정상보다 덜 효과적으로 만듭니다. 특히 유전성 비다형성 대장암(HNPCC)은 DNA 불일치 복구 경로의 특정 돌연변이와 강하게 연관되어 있습니다. 돌연변이가 보균자에게 유방암 위험을 크게 증가시키는 두 가지 중요한 유전자인 BRCA1과 BRCA2는 [76]모두 많은 수의 DNA 복구 경로, 특히 NHEJ 및 상동 재조합과 관련이 있습니다.

항암치료, 방사선치료 등 암치료 시술은 세포가 DNA 손상을 복구하는 능력을 압도해 세포가 사망하는 결과를 낳습니다. 가장 빠르게 분열하고 있는 세포들 – 가장 일반적으로 암세포들 – 가 우선적으로 영향을 받습니다. 부작용은 장, 피부, 조혈계에 있는 전구세포와 같이 암은 아니지만 빠르게 분열하는 다른 세포들도 영향을 받는다는 것입니다. 현대 암 치료법은 물리적인 방법(종양 부위에 치료제를 집중시키는 것) 또는 생화학적인 방법(몸의 암세포에 고유한 특징을 이용하는 것)을 통해 암과 관련된 세포와 조직의 DNA 손상을 국소화하려고 시도합니다. DNA 손상 반응 유전자를 표적으로 하는 치료법의 맥락에서 후자의 접근법은 '합성 치사율'이라고 불립니다.[77]

아마도 이러한 '합성 치사율' 약물 중 가장 잘 알려진 것은 폴리(ADP-ribose) 중합효소 1(PARP1) 억제제 올라파립(olaparib)으로, 2015년 식품의약국으로부터 BRCA 결핍 난소암 여성의 치료를 승인받았습니다. DNA 손상 반응(특히 상동 재조합 복구)이 부분적으로 손실된 종양 세포는 부분적으로 PARP1 유전자 산물로 구성된 메커니즘인 단일 가닥 파손 복구(single strand break repair)라는 또 다른 메커니즘에 의존합니다.[78] 올라파립은 화학 요법과 결합하여 병용 화학 요법으로 인한 DNA 손상으로 인한 단일 가닥 파손 복구를 억제합니다. 이 잔류 DNA 복구 메커니즘에 의존하는 종양 세포는 손상을 복구할 수 없기 때문에 생존 및 증식할 수 없는 반면, 정상 세포는 기능하는 상동 재조합 메커니즘으로 손상을 복구할 수 있습니다.

암에서 흔히 발견되는 다른 잔류 DNA 복구 메커니즘에 사용하기 위한 많은 다른 약물들이 현재 조사 중에 있습니다. 그러나 DNA 손상 반응 경로의 재배선 및 이전에 억제된 결함의 복귀를 통해 달성된 획득 내성의 새로운 증거로 인해 합성 치사율 치료 접근법에 의문이 제기되었습니다.[79]

암의 DNA 복구 결함

DNA 손상 반응이 재생 전 세포의 악성 변형에 대한 장벽으로 작용한다는 것은 지난 몇 년 동안 명백해졌습니다.[80] 이전 연구에서는 종양 유전자 활성화[81] 및 재생 전 결장 선종이 있는 세포 배양 모델에서 DNA 손상 반응이 증가했음을 보여주었습니다.[82] DNA 손상 반응 메커니즘은 세포 주기 정지를 유발하고, 복구가 불가능한 경우 DNA 병변을 복구하거나 세포 사멸/노화를 촉진하려고 시도합니다. 종양성 돌연변이로부터 증가된 증식 신호로 인해 재생 스트레스가 재생 전 세포에서 관찰됩니다. 복제 스트레스는 복제 개시/원점 발화 증가, 전사-복제 복합체의 전사 및 충돌 증가, 뉴클레오티드 결핍, 활성 산소종(ROS) 증가를 특징으로 합니다.[83]

복제 스트레스는 종양의 진화에서 DNA 손상 반응 유전자의 돌연변이를 비활성화하기 위한 선택과 [84]함께 일부 DNA 손상 반응 메커니즘의 하향 조절 및/또는 손실로 이어져 DNA 복구 및/또는 노화/프로그램된 세포 사망을 초래합니다. 실험용 쥐 모델에서 DNA 손상 반응 매개 세포 노쇠의 손실은 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)를 사용하여 이중 가닥 절단 반응 키나아제(ataxia telangiectasia, ATM)를 억제한 후 관찰되어 종양 크기와 침습성이 증가했습니다.[82] 유전적으로 DNA 복구 메커니즘에 결함을 가지고 태어난 인간(예를 들어, Li-Fraumeni 증후군)은 암 위험이 더 높습니다.[85]

DNA 손상 반응 돌연변이의 유병률은 암 종류에 따라 다릅니다. 예를 들어, 유방 침습성 암종의 30%는 상동 재조합에 관여하는 유전자에 돌연변이가 있습니다.[80] 암에서 하향 조절은 모든 DNA 손상 반응 메커니즘(염기 절제 복구(BER), 뉴클레오티드 절제 복구(NER), DNA 불일치 복구(MMR), 상동 재조합 복구(HR), 비상동 말단 접합(NHEJ) 및 전사 DNA 합성(TLS)에 걸쳐 관찰됩니다.[86] DNA 손상 복구 유전자에 대한 돌연변이뿐만 아니라 DNA 손상 복구가 일어날 수 있는 충분한 시간을 허용하기 위해 세포 주기를 억제하는 역할을 하는 유전자에도 돌연변이가 발생하고, 일부 유전자는 DNA 손상 복구와 세포 주기 체크포인트 제어에 모두 관여하고, 예를 들어 ATM 및 체크포인트 키나제 2(CHEK2) – 비소세포 폐암에서 종종 없거나 하향 조절되는 종양 억제제.[87]

인사 NHEJ SSA FA BER NER MMR
현금 자동 입출금기 Yes Yes Yes
ATR