3/17/2014

Hormnios e Regulaes Endcrinas

ROTEIRO DE AULA

INTRODUO ENDOCRINOLOGIA MECANISMOS DE AO DOS HORMNIOS

Profa. Dra. Eveline A. I. F. de Queiroz equeiroz@uel.br ou evefarma@yahoo.com.br Departamento de Cincias Fisiolgicas (CIF) Setor de Farmacologia

Princpios da Endocrinologia Caractersticas dos Hormnios Receptores hormonais Cronofarmacologia dos hormnios

Princpios da Endocrinologia
Compreenso das interaes entre diferentes componentes:

Comparao entre os dois sistemas de comunicao do organismo

Sistema nervoso Sistema endcrino Similaridades e diferenas:
Ambos sofrem adaptao fisiolgica Ambos empregam receptores, mensageiros intracelulares, etc Diferem na via de propagao do sinal Diferem na velocidade da resposta Diferem na durao do efeito

No possvel definir a endocrinologia estritamente ao longo de linhas anatmicas

HORMNIOS E GLNDULAS Conceitos clssicos Localizao das principais glndulas endcrinas

Glndulas Endcrinas e seus hormnios principais

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

HORMNIOS E GLNDULAS Conceitos clssicos A glndula endcrina possui clulas que secretam hormnio, substncia que ser lanada diretamente na corrente sangunea para promover excitao distncia numa clula-alvo.

Hormnio em grego = pr em movimento.

rgos endcrinos no clssicos

Crebro: principalmente hipotlamo Corao: PAN (peptdeo atrial natriurtico) Rim: Eritropoetina, Renina, calcitriol (vit. D) Fgado: IGF-1 Fibroblastos: fatores de crescimento TGI: Gastrina, secretina, GIP, GLP, etc... Plaquetas, Macrfagos e Linfcitos: Citocinas e outros peptdeos Tecido adiposo: adipocinas incluindo Leptina e diversas citocinas

Hormnios e Regulaes Endcrinas

ROTEIRO DE AULA

Caractersticas dos Hormnios

Classificao quanto aos locais de produo e ao dos hormnios

CLASSE

SNTESE Clula Clula Clula Gland. Neurnio

AO Mesma Clula Clula Adjacente rgo Distante Gld.ou rgo Dist.

Princpios da Endocrinologia Caractersticas dos Hormnios Receptores hormonais Cronofarmacologia dos hormnios
Intrcrino Parcrino Endcrino Neurcrino

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

Sinalizao hormonal local

Sinalizao hormonal distncia

Classificao quanto natureza qumica da molcula

1) Hormnios GLICOPROTICOS FSH LH TSH 2) PEPTDICOS
ACTH GH PRL OC INS GLU IGFs

SNTESE DA INSULINA

Retculo Endoplsmtico Rugoso

subU-

Peptidases e convertases

Complexo de Golgi

3) ESTERIDES
Estrognio e derivados Cortisol e derivados Andrognios Mineralocorticides

4) Derivados de vitaminas
Retinides (vit. A) Vit. D e metablitos

5) AMINAS (derivados de aminocidos)

Epinefrina (adrenalina) Norepinefrina (norad.) T4 T3 Dopamina

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

Classificao quanto solubilidade:

Hormnios Lipoflicos
Mais de 100 tipos de hormnios; Molculas pequenas (300-800 Da); No so estocados em glndulas (liberados logo aps a sntese); Poucos solveis em gua; necessitam uma ligao a protenas plasmticas para seu transporte; Possuem mec. de ao similar

Lipossolveis => esterides, hormnios tireoideanos, vitamina D e retinides.

Atravessam a membrana plasmtica, interagem com receptores intracelulares

Hidrossolveis => derivados de aminocidos

Interagem com receptores de membrana

Mecanismo de Ao - Glicocorticides Ao dos Hormnios Esteroides

S S R R ERG S R Cromatina Transcrio de mRNA de alto peso molecular mRNA maduro S S Citoplasma Protena

Ex. Receptor para glicocorticoides, estrgeno, testosterona.

Resposta Esteride

Hormnios Lipoflicos

Hormnios Hidroflicos
Agem atravs de segundomensageiros citoplasmticos (AMPc, IP3, ...) ou pela ativao de canais inicos; Podem ser estocados por longos perodos em grnulos secretores; Podem circular livremente na corrente sangunea;

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

Princpio bsico da ao hormonal

Feedback negativo inibio Diminuio da liberao de hormnio

Glndula endcrina

1
Hormnio

Feedback positivo estmulo

ligao final nesse sistema o mecanismo intracelular desencadeado pelo receptor hormonal:
Segundo mensageiro comunica o sinal do receptor hormonal a alguma enzima ou sistema molecular na clula, que responde. Regula uma reao enzimtica especfica ou altera a freqncia com que um gene ou conjunto de genes traduzido em protenas ou O prprio complexo hormnio-receptor transporta a mensagem => altera a expresso de genes especficos.

2
rgo

2
Clulas difusas

Glndula alvo

3 4
Hormnio

Ajuste fisiolgico

Aumento ou diminuio da atividade

Substncia qumica (no sangue)

OCITOCINA:

mecanismo de ao.

RECEPTORES LIGADOS A QUINASES

OCITOCINA

Funes Hormonais
Crescimento e desenvolvimento Metabolismo Regulao do meio interno (temperatura, balano hdrico, ons) Reproduo

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

Mecanismos de Ao dos Hormonios nas Clulas Alvo

1. controlando a taxa de reaes enzimticas

Hormnios e Regulaes Endcrinas

ROTEIRO DE AULA

Princpios da Endocrinologia

2. controlando o transporte de ons ou molculas atravs das membranas celulares ou 3. controlando a expresso gnica e a sntese de protenas

Caractersticas dos Hormnios Receptores hormonais Cronofarmacologia dos hormnios

Receptores Hormonais
PARTE I

1) Receptores de Membrana

Possuem alta especificidade p/ seu ligante Nmero e grau de afinidade receptorhormnio determinam a magnitude da resposta das clulas alvo. So essenciais na transferncia informao do hormnio para clula alvo. Esto classificados em semelhanas estruturais. famlias, de por

PARTE II

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

PRINCIPAIS SEGUNDOS MENSAGEIROS

Receptores

Qual a vantagem da comunicao por meio de 2 Mensageiro?

Canais Inicos

Protenas G

Enzimas alvo

Fosfolipase C

Guanilato Ciclase

Adenilato Ciclase

Segundos mensageiros

Clcio

IP3

DAG

GMPc

AMPc

- Amplificao do sinal inicial - Modulao da excitabilidade neuronal - regulao da atividade intracelular

Efetores Celulares

ACTH

Propriedades comum dos 2os mensageiros:

I

(MC2R)
III IV V VI VII

A sntese protica um efeito tardio. Exemplo:

II

So formados por uma cascata de reaes; A concentrao intracelular altamente regulada por sinais extracelulares. A persistncia do sinal por um perodo longo toxico para as clulas; So amplificadores de sinal intracelular; So sinais transientes, mas o efeito pode ser a curto ou a longo prazo; A existncia de multiplas via de transduo de sinal permite a integrao do efeito final.

transcrio de novas enzimas da esteroidognese, causando efeito a longo prazo mesmo naCausncia de estmulo
prot.Gs
GTP GDP

AC

PKA

C R R

ATP

(adrenocortical cell)

AMPc

C C C
Transcription Factors Hydrolase StAR CYP11A1 CYP 17 3HSD11 CYP21A2 CYP11B1

Chol

Doenas endcrinas causadas por mutaes inativadoras de receptores acoplados protena G.

Fonte: HAUACHE, Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 n 3 Junho 2001

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

Exemplos de sndromes endcrinas causadas por mutaes ativadoras da via de receptores prot G / AMPc / PKA.

Receptores hormonais de membrana

Mutao da PRKARIA => Complexo de Carney ativao da PKA displasia adrenal (PPNAD), tumores tireoideanos e somatotrpicos

Mutao da GNASI (oncogene gsp) => Sndrome de McCune Albrigth: ativao da prot. G puberdade precoce, manchas caf-com-leite, hiperplasia adrenal
Exemplos de fatores de transcrio: CREB c-Jun NF-kB c-Fos

Sinalizao

O mesmo sinal pode induzir diferentes efeitos (sistema de sinalizao especfico

p/ cada rgo-alvo)

2. Receptores Nucleares
Famlia composta por cerca de 100 membros, muitos deles ainda classificados como receptores rfos.
Exemplos: RXR e c. Ret. 9-cis; PPAR e c. graxos e tiazolidinedionas

Aumento da freqncia cardaca

Adrenalina

Glicogenlise heptica hepatcito

Resultado da sua ativao: aumento ou diminuio da transcrio gnica (dependendo se os promotores dos genes contm elementos responsivos ao horm. regulados de forma positiva ou negativa). Alguns residem no ncleo (como o TR), outros translocam-se aps a ligao do ligante (GR). A principal distino desta famlia p/ os outros fatores de transcrio sua capacidade de ligar especificamente pequenas molculas lipoflicas.

cardiomicito

Estrutura do Receptor Hormonal Nuclear

2. Receptores Nucleares
S

NH2 A/B

C
DBD
(lig. ao DNA)

E
LBD

COOH
S

R ERG

(domnio ligao do ligante)

Cromatina Transcrio de mRNA de alto peso molecular mRNA maduro

Promotor do gene alvo (HREs - Hormone Responsive Elements)

Hormnio tireoideano cido retinico Vitamina D Estrgeno Andrgeno Progesterona Glicocorticide Mineralocorticide

S Citoplasma Protena

Ex. Receptor para glicocorticoides, estrgeno, testosterona.

Resposta Esteride

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

Receptores Nucleares
Agem como fatores de transcrio, com as seguintes caractersticas:
(1) respondem a uma grande variedade de reguladores hormonais atravs da associao fsica com os mesmos; (2) integram diversas vias de sinalizao podendo ser, eles prprios, alvos de modificao ps-traducional; (3) regulam a atividade de outras cascatas de sinalizao (ao cruzada).

Receptores hormonais possuem alta especificidade p/ seu ligante... Excees:

Receptores p/ mineralocorticides ligam GC (quando em concentrao muito elevada, pois em condies normais o rim desativa os GC pela ao da 11-beta-Dhase =>efeito mineralocorticide na S. Cushing. Recept p/ estrognio : estrgenos ambientais como o resveratrol e outros HC aromticos podem ativ-lo. Sua pouca especificidade permitiu a sntese de uma srie de antagonistas clinicamente teis, como o tamoxifeno e modeladores seletivos da resposta do estrognio (SERM). Desreguladores endcrinos (Endocrine Disruptors): diversas substncias qumicas com afinidade por certos receptores, especialmente para estrognio e tiroxina.

Relao estreita com diversas doenas: so considerados alvos

para novas terapias. Os grupos de agonistas (glucocorticides, estrognios, vit. D, retinides, andrognios, antiandrognios e tiroxina) e antagonistas que atuam nestes receptores constituem hoje uma das classes de frmacos mais procuradas para a prtica mdica.

Bisfenol A (BPA)
Composto utilizado na fabricao de policarbonato (plsticos), e na resina epxi (revestimento interno de latas que acondicionam alimentos). Ao entrar em contato com o organismo humano, principalmente durante a vida intrauterina, a substncia pode afetar o sistema endcrino, aumentando ou diminuindo a ao de hormnios endgenos, trazendo danos sade, como infertilidade, modificaes do desenvolvimento de rgos sexuais internos, endometriose e cncer.

http://www.endocrino.org.br/

Hormnios e Regulaes Endcrinas

ROTEIRO DE AULA

Cronofarmacologia dos hormnios

As funes de homeostasia possuem ritmos biolgicos particulares, em funo de:
Estado de viglia / fome Repouso Temperatura/estaes do ano Ciclo claro/escuro Fases de desenvolvimento/envelhecimento, e outros.

Histrico Princpios da Endocrinologia Caractersticas dos Hormnios Receptores hormonais Cronofarmacologia dos hormnios

Tipos de Ritmo:
Ultradiano (pulstil) Infradiadiano (> 28 h) Circadiano (24 +/- 4 h) Circanual ou sasonal

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

3/17/2014

Componentes exgenos:
Consumo alimentar: secreo de insulina;

Insulina

Adrenalina

refeies

Ciclo Sono / Atividade: temperatura, freqncia cardaca e secreo de adrenalina; Ingesto de gua: secreo de ADH. Intensidade da luz: secreo de melatonina;

A glndula pineal capta o AA 5-hidroxitriptofano e o transforma em serotonina (5-HT), cuja concentrao durante o dia

Glndula Pineal (melatonina)

Hormnio de Crescimento Variao circadiana de secreo do GH em humanos:

0 6 12 18 Time (hours) 24

alta. Na fase de escuro h sntese da enzima NAT, que metaboliza 5-HT em N-acetilserotonina . Parte deste produto lipossolvel lanada na circulao, mas

hidroxi-indol-O-metiltransferase (HIOMT) em melatonina.

Hipotlamo Ncleos Supraquiasmticos (NSQ)

Variao cronolgica de secreo do GH:

Principais fatores envolvidos

na sua secreo so:

1- inanio 2- hiperglicemia 3- hipoglicemia 3- exerccio intenso 4- excitao/estresse

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

GH (um/l)

parte metabolizada pela enzima

10

3/17/2014

Ritmo de secreo do eixo corticotrpico

viglia
25 20 15 10 5 0 8 12 16 20 24 4 8 Horas

Variaes nos nveis hormonais na mulher

HUMANOS

Cortisol plasmtico (g/100 ml) ACTH plasmtico (pg/ml)

250 200 150 100 50 0 8

MURINOS

Corticosterona plasm. (g/l) ACTH plasm. (pg/ml)

12

16

20

24

Horas

Fonte: Tese de Doutorado T.L. Mazzuco, 2005

Variaes nos nveis hormonais na mulher

FSH e LH: gonadotropinas hipofisrias

Principal regulador: GnRH
(pulsos de 60-120 min., distintos dos pulsos de FSH e LH)

Controle por peptdeos gonadais: Ativina e Inibina

Envelhecimento e nveis hormonais de testosterona e prot. ligadora (SHBG)

Menopausa e DAEM
(deficincia andrognica no envelhecto. masculino) Situaes em que o envelhecimento naturalmente reduz a secreo gonadal Em alguns casos especficos, requer reposio hormonal

(no sexo masculino)

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

11

3/17/2014

Hormnios Consideraes finais

Os sistemas hormonais tm papel-chave na regulao do: metabolismo, crescimento e desenvolvimento, equilbrio hidroeletroltico, reproduo e comportamento. A remoo da glndula acarreta em ausncia de efeito A reposio exgena restabelece seus efeitos Atravs de classes especficas de receptores celulares, possuem ao lenta (expresso gnica) e ao rpida (ao na atividade de uma ou mais enzima. Hormnios agem em concentraes sricas muito pequenas (1012 a 10-9 M) e atuam em ritmos prprios

Obrigada!!!!
Prof. Dra. Eveline Queiroz
equeiroz@uel.br

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco

12