Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO2011076401A1 - Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

Info

Publication number
WO2011076401A1
WO2011076401A1 PCT/EP2010/007863 EP2010007863W WO2011076401A1 WO 2011076401 A1 WO2011076401 A1 WO 2011076401A1 EP 2010007863 W EP2010007863 W EP 2010007863W WO 2011076401 A1 WO2011076401 A1 WO 2011076401A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
component
composition
composition according
physiologically acceptable
mixture
Prior art date
Application number
PCT/EP2010/007863
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Holger Schankin
Original Assignee
Holger Schankin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Holger Schankin filed Critical Holger Schankin
Publication of WO2011076401A1 publication Critical patent/WO2011076401A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Definitions

  • the present invention relates to a substantially anhydrous pharmaceutical composition
  • a substantially anhydrous pharmaceutical composition comprising a combination of the components
  • Acetylsalicylic acid or a physiologically acceptable salt or a physiologically acceptable ester thereof (component (A)), at least one C ⁇ -aliphatic, monohydric alcohol (component (B)), at least one at least dihydric alcohol (component (C)), at least one compound selected from the group consisting of sugar substitutes and sugar substitutes (component (D)), and optionally one or more other physiologically acceptable excipients as further component (s).
  • Acetylsalicylic acid is known as "Aspirin” and has long been used as an active ingredient against various medical indications. ASA is used, for example, as an analgesic, antipyretic, antiphlogistic. In addition, ASA is suitable for cardiac infarction prophylaxis, for the treatment of angina pectoris and for the prevention of ischemic strokes.
  • Acetylsalicylic acid with its acetylated phenol function, has an ester linkage which, although stable in a dry environment and in a crystalline form, is stable in the presence of the aspirin, but in a humid environment, e.g. in an aqueous solution is sensitive to hydrolysis.
  • Hydrous pharmaceutical compositions containing ASA as an active ingredient are described e.g. in WO 01/03774 A2, WO 03/041743 A1, DE 27 21 831 A1 and EP 0 784 975 A1.
  • EP 0 803 254 A1 describes alcoholic solutions containing ASA.
  • US Pat. No. 4,126,681 US Pat. No. 4,219,548 and EP 1 009 410 B1 disclose solutions of acetylsalicylic acid with anhydrous organic solvents.
  • EP 0 055 635 A1 discloses gel compositions containing ASA.
  • ASA is therefore usually applied in solid form, e.g. in the form of tablets, sustained-release capsules or as granules for ingestion.
  • Such solid dosage forms as e.g. Tablets are used e.g. in EP 0 140 203 A2.
  • Such solid, ASA-containing administration forms are administered orally.
  • the oral route of application has the above-mentioned disadvantages, as well as orally administered ASA is subject to rapid hydrolysis due to their insufficient hydrolysis stability.
  • the oral availability of ASA in solid tablet compositions is therefore only about 50%.
  • the released breakdown product salicylic acid can lead to gastrointestinal side effects such. lead to serious stomach bleeding.
  • Active substance ASS especially in solid dosage forms, often too
  • Acetylsalicylic anhydride leads, what u.a. also leads to a reduction in the pharmacological activity of ASA.
  • compositions which do not have the aforementioned disadvantages. It was therefore an object of the invention to provide new pharmaceutical compositions, in particular in semisolid or liquid administration form, in particular for topical application, which contain ASA as active ingredient and have advantages over prior art compositions. In particular, it was an object of the invention to provide ASS-containing pharmaceutical compositions in the form of a stable solution or a stable gel. This pharmaceutical
  • compositions should be distinguished in particular by a long-term stability of the acetylsalicylic acid contained in them against hydrolysis into their degradation products.
  • Substantially anhydrous pharmaceutical composition comprising a combination of components (A) to (D):
  • An object of the present invention is therefore a substantially anhydrous pharmaceutical composition
  • a substantially anhydrous pharmaceutical composition comprising a combination of components (A) to (D):
  • the pharmaceutical composition according to the invention in particular in semisolid or liquid dosage form such as in the form of a solution or a gel, characterized in that the component contained therein (A) over a longer period of 6 months, even at room temperature stable Hydrolysis in their
  • Degradation products i. especially in salicylic acid and acetic acid, and therefore there is no reduction in the pharmacological activity of the pharmaceutical composition, especially in topical application, even over a prolonged period of storage.
  • the term “stable” or “stability” means that the pharmaceutical composition according to the invention is distinguished by the fact that the component (A) contained therein is stable to hydrolysis in its degradation products over a period of 6 months, ie. especially stable to hydrolysis in salicylic acid and acetic acid. After a period of 6 months at room temperature, the pharmaceutical composition according to the invention preferably still contains at least 85%, more preferably at least 90%, most preferably at least 95%, in particular still at least 98% of the amount of component (A) initially contained therein. ,
  • the term "substantially anhydrous" means that the pharmaceutical composition according to the invention has a water content of at most 5% by weight, preferably of at most 2% by weight, particularly preferably of at most 0.5% by weight. -%, most preferably of at most 0.1 wt .-%, in particular of at most 0.05 wt .-%, particularly preferably of at least 0.01 wt .-%, each based on the
  • Total weight of the composition The determination of the water content can be carried out by customary methods known to the person skilled in the art, for example by Karl Fischer titration.
  • acetylsalicylic acid As the pharmacologically active component (A), acetylsalicylic acid (ASS) or a physiologically acceptable salt or a physiologically acceptable ester thereof is present in the composition according to the invention. It is clear to the person skilled in the art that acetylsalicylic acid is 2-acetoxybenzoic acid.
  • physiologically acceptable salts of acetylsalicylic acid in the context of this invention means salts which are physiologically acceptable, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Physiologically acceptable salts of acetylsalicylic acid include salts with cations or bases in which acetylsalicylic acid is preferably present by deprotonation of the carboxyl function as anion with at least one inorganic or organic, preferably inorganic, cation, as counterion.
  • Particularly preferred are metal salts, most preferably the salts of the alkali and
  • Alkaline earth metals ie lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium salts. Particular preference is given to (mono-) or (dis) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts of acetylsalicylic acid.
  • physiologically acceptable ester of acetylsalicylic acid is to be understood in the sense of this invention as being preferably labile, i. Hydrolysis-sensitive esters of acetylsalicylic acid, which are physiologically compatible - especially when used in humans and / or mammals. It is the
  • Particularly preferred C 1-4 alkanols are C 1-4 alkanols selected from the group consisting of methanol, aminomethanol, ethanol, aminoethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol and tert-butanol.
  • Acetylsalicylic acid (ASA) is preferably pharmacologically active
  • Component (A) in the composition according to the invention is Component (A) in the composition according to the invention.
  • the component (A) is in the inventive
  • Composition in an amount of 1 to 10 wt .-%, more preferably from 2 to 8 wt .-%, particularly preferably from 3 to 7 wt .-%, most preferably from 4 to 6 wt .-%, in particular of 4, 5 to 5.5 wt .-% before, in each case based on the total weight of the composition.
  • the component (A) in the composition according to the invention in an amount of at most 10 wt .-%, preferably of at most 8 wt .-%, more preferably of at most 7 wt .-%, most preferably of at most 6 wt .-%, in particular of at most 5.5 wt .-% before, in each case based on the total weight of
  • component (B) at least one C 2-4 aliphatic monohydric alcohol is present in the composition according to the invention.
  • C 2-4 aliphatic monohydric alcohol for the purposes of this invention includes acyclic, saturated, branched or unbranched, C 1-4 aliphatic hydrocarbon radicals of 2 to 4, i. 2, 3 or 4 carbon atoms, wherein a carbon atom carries an OH function as an alcohol group, i. monovalent C2-4 alkanols.
  • the C 2-4 aliphatic monohydric alcohol is selected from the group consisting of ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol and tert-butanol.
  • a particularly preferred C 1 -aliphatic, monohydric alcohol is ethanol.
  • substantially anhydrous is ethanol, i. purest ethanol with an ethanol content of at least 99.5%, preferably of at least 99.8%.
  • component (B) is in the invention
  • Composition in an amount of 10 to 40 wt .-%, more preferably from 15 to 35 wt .-%, particularly preferably from 18 to 32 wt .-%, most preferably from 20 to 30 wt .-%, in particular from 21 to 28 wt .-%, before, in each case based on the total weight of the composition.
  • component (B) is present in the composition according to the invention in an amount of at least 10% by weight, preferably at least 15% by weight, more preferably at least 18% by weight, most preferably at least 20 wt .-%, in particular of at least 21 wt .-%, particularly preferably of at least 23 wt .-% before.
  • At least one at least dihydric alcohol is present in the composition according to the invention.
  • the term "at least dihydric alcohol” for the purposes of this invention includes acyclic and cyclic, saturated hydrocarbon radicals, i. aliphatic and cycloaliphatic radicals, wherein at least two different carbon atoms of these radicals each carry an OH function as an alcohol group.
  • Aliphatic hydrocarbon radicals may be branched or unbranched.
  • alkanediols and cycloalkanediols are also polyhydric alcohols (polyols) having more than two OH functions, i.
  • Cycloaliphatic, at least dihydric alcohols preferably have 3 to 10, i. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms as ring members, are therefore at least divalent C-3- ⁇ - cycloaliphatic alcohols.
  • Examples of at least divalent C 3-10 cycloaliphatic alcohols are sugar alcohols, preferably sorbitol or inositol.
  • Aliphatic, at least dihydric alcohols preferably have 2 to 24, i. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 or 24
  • At least divalent C2-24 aliphatic alcohols are preferably selected from the group consisting of glycol (1, 2-ethanediol), 1, 2-propanediol (propylene glycol), 1, 3-popanediol, 1, 2 Butanediol, 1, 3-butanediol, 1, 4-butanediol, 2,3-butanediol, 1, 2-pentanediol and glycerol (1, 2,3-propanetriol).
  • an at least bivalent C2-24 aliphatic alcohol is at least simply esterified with an optionally OH-substituted fatty acid such as, for example, hydroxystearic acid, formally a carbon atom of the resulting at least divalent C 1-6 aliphatic alcohol is replaced by the
  • Ester bond formed group 0-C ( 0) replaced, such as in at least divalent C ⁇ - aliphatic alcohol propylene glycol hydroxystearate.
  • Aliphatic, preferably C 1-6 -aliphatic, at least dihydric alcohols are preferred as component (C) of the composition according to the invention.
  • Particularly preferred are aliphatic, preferably C 2-8 aliphatic, dihydric alcohols as component (C) of the composition according to the invention are very particularly preferred glycol, 1, 2-propanediol and 1, 3-propanediol. Particular preference is given to 1,2-propanediol (propylene glycol).
  • the component (C) is in the inventive
  • Composition in an amount of 10 to 40 wt .-%, more preferably from 15 to 35 wt .-%, particularly preferably from 18 to 32 wt .-%, most preferably from 20 to 30 wt .-%, in particular from 21 to 28 wt .-% before, in each case based on the total weight of the composition.
  • component (C) is present in the composition according to the invention in an amount of at least 10% by weight, preferably at least 15% by weight, more preferably at least 18% by weight, most preferably at least 20 wt .-%, in particular of at least 21 wt .-%, particularly preferably of at least 23 wt .-% before.
  • Composition are the components (B) and (C) in a relative
  • the components (B) and (C) are preferably used as solvents for the
  • Component (A) of the composition according to the invention Component (D) of the composition according to the invention.
  • component (D) at least one compound selected from the group consisting of sugar substitutes and sugar substitutes, preferably at least one sugar substitute, is present in the composition according to the invention.
  • component (D) effects stabilization in the
  • Composition of the invention contained component (A).
  • Sugar substitutes have a sweetening power that is significantly higher than the sweetening power of sucrose.
  • Sugar substitutes used according to the invention preferably have a sweetening power which is at least eight times as high as that of
  • Sucrose is.
  • sugar substitutes have a sweetening power of the order of sucrose or less.
  • Sugar substitutes are e.g. Sugar alcohols and fructose.
  • the sugar substitute is selected from the group consisting of saccharin, aspartame, cyclamate, thaumatin, acesulfame, dulcine, miraculin, suosan, stevioside (stevia) and their physiologically acceptable salts.
  • the sugar substitute is particularly preferably selected from the group consisting of saccharin, aspartame, cyclamate, thaumatin, acesulfame, stevia and their physiologically acceptable salts.
  • the sugar substitute is selected from the group consisting of xylitol, lactitol, sorbitol, isosorbitol, mannitol, isomalt, maltitol, fructose and their physiologically acceptable salts.
  • physiologically acceptable salts of the above-mentioned sugar substitutes and sugar substitutes is understood in the sense of this
  • Sugar substitutes and sugar substitutes include salts with cations, preferably inorganic or organic cations, or bases. Particularly preferred are metal salts and ammonium salts, most preferably the Salts of alkali and alkaline earth metals, ie lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium salts.
  • a particularly preferred sugar substitute as component (D) is saccharin or its physiologically tolerated salts, in particular its sodium, potassium or calcium salts.
  • Component (D) is saccharin which is not in the form of any of its physiologically acceptable salts, i. Saccharin in salt-free form.
  • the component (D) is in the inventive
  • Composition in an amount of 0.1 to 5.5 wt .-%, more preferably from 0.2 to 5.0 wt .-%, particularly preferably from 0.5 to 4.5 wt .-%, most preferably from 0.7 to 4 wt .-%, in particular from 1 to 3 wt .-% before, in each case on the total weight of the composition.
  • component (D) in the composition according to the invention is present in an amount of at most 5.5% by weight, preferably of at most 5.0% by weight, particularly preferably of at most 4.5% by weight. , very particularly preferably of at most 4 wt .-%, in particular of at most 3 wt .-%, particularly preferably at most 2.5 wt .-% before, in each case based on the total weight of the composition.
  • component (A) is present in a higher amount of wt% than component (D) in the composition of the invention, based on the total weight of the composition.
  • Composition are the components (A) and (D) in a relative
  • Composition a combination of components (A) to (D): (A) Acetylsalicylic acid or a physiologically acceptable salt or a physiologically acceptable ester thereof, preferably
  • Acetylsalicylic acid in an amount of from 1 to 10% by weight, preferably from 2 to 8% by weight, based in each case on the total weight of the composition,
  • At least one at least divalent C 2-8 aliphatic alcohol selected from the group consisting of glycol (1, 2-ethanediol), 1, 2-propanediol (propylene glycol), 1, 3-popanediol, 1, 2-butanediol, 1, 3 Butanediol, 1, 4-butanediol, 2,3-butanediol, 1, 2-pentanediol and glycerol
  • composition Total weight of the composition, and optionally one or more other physiologically acceptable excipients as further component (s). All components of the composition according to the invention always add up to 100% by weight. If the components (A) to (D) of the composition according to the invention do not add to 100% by weight, the inventive composition comprises
  • composition one or more other physiologically acceptable excipients as another component (s), so that in total all components of
  • At least one compound of the general formula (I) is present as a further physiologically compatible excipient as component (E)
  • Component (E) is preferably used as further solvent component for component (A) of the composition according to the invention.
  • C 1-8 -aliphatic radical in connection with the component (E) for the purposes of this invention comprises acyclic, saturated, branched or
  • unbranched hydrocarbon radicals having 1 to 8 carbon atoms, ie, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms as chain members.
  • the d -8 aliphatic radical is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, iso Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and includes. Particularly preferred are methyl and ethyl.
  • component (E) is selected from the group consisting of diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol diethyl ether,
  • the component (E) is in the inventive
  • Composition in an amount of 5 to 20 wt .-%, more preferably 7 to 19 wt .-%, particularly preferably from 9 to 18 wt .-%, most preferably from 10 to 16 wt .-%, each based on the total weight the composition.
  • component (E) in the composition according to the invention is present in an amount of at least 5% by weight, preferably at least 7% by weight, more preferably at least 10% by weight, most preferably at least 12 wt .-%, in particular of at least 14 wt. Before, in each case based on the total weight of
  • At least one fatty alcohol is present as another physiologically acceptable excipient as component (F).
  • fatty alcohol in the context of this invention comprises acyclic, saturated or unsaturated, aliphatic hydrocarbon radicals which may be branched or unbranched, having 7 to 35 carbon atoms, ie 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 or 35 carbon atoms as chain members, wherein at least one, preferably exactly one carbon atom carries an OH function as an alcohol group, ie
  • a particularly preferred C 7-35 aliphatic radical is a C 1-5 aliphatic radical, where at least one, preferably exactly one, carbon atom of this radical carries an OH function as an alcohol group.
  • a particularly preferred fatty alcohol is a compound of the following general formula (II)
  • R 3 is H and R 4 is a preferably branched C6-34 aliphatic radical, ie a C ⁇ alkyl, C6-34 alkenyl or C6-34 alkynyl radical, preferably a C ⁇ -Alkyl radical, is.
  • R 4 is CHR 4a R 4b , wherein R 4a is a C3-io-aliphatic radical, ie a C3-io-alkyl, C3-io-alkenyl or Ca ⁇ o-alkynyl radical, preferably for a C3-io-alkyl radical, more preferably a C3-io-alkyl radical selected from the group consisting of 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert.
  • n-pentyl iso-pentyl, neo-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 1-octyl, 2-octyl, 1-nonyl.
  • R 4b is a C 3-2 4 -aliphatic radical, ie a C2-24-alkyl, C 3-2 4-alkenyl or C 3 -alkyl radical 24 alkynyl radical, preferably a C3-24-alkyl radical, particularly preferably a C 3 i 0 alkyl residue selected from the group consisting of 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 1-octyl, 2-octyl, 1-nonyl, 2-nonyl, 1-decyl, 2-decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, te
  • component (F) is selected from the group consisting of cetyl alcohol, cetylstearyl alcohol, stearyl alcohol and 2-octyldocecanol. Particularly preferred is 2-octyldocecanol.
  • the component (F) is in the inventive
  • Composition in an amount of 5 to 15 wt .-%, more preferably 6 to 14 wt .-%, particularly preferably from 7 to 13 wt .-%, most preferably from 8 to 12 wt .-%, each on the total weight the composition.
  • component (F) in the composition according to the invention is present in an amount of at most 15% by weight, preferably at most 14% by weight, more preferably at most 13% by weight, most preferably at most 12 wt .-%, in particular of at most 10 wt.% Before, in each case based on the total weight of
  • Composition is present as another physiologically acceptable excipient as component (G) at least one nonionic solubilizer.
  • the component (G) preferably serves as an emulsifier and preferably comprises nonionic surfactants.
  • Emulsifiers are preferably added in amounts such that they allow a uniform mixing of the components of the pharmaceutical composition according to the invention.
  • nonionic solubilizers are used as component (G) for the pharmaceutical composition, the glycerol esters,
  • Polyoxyethylene glycerol ethers polyglycerol fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, sorbitan esters, preferably sorbitan stearates, more preferably
  • Sorbitan monostearates polyoxyethylene sorbitan esters, preferably
  • Polyoxyethylene sorbitan monooleates polyethylene glycols and polyethylene glycol derivatives.
  • Preferred polyethylene glycols have the general formula (IV)
  • I is 4 to 1000, preferably 100 to 800, particularly preferably 200 to 600.
  • R 6 is CH 2 - (CHOH) -CH 2 OH.
  • a particularly preferred component (G) is
  • Polyethylene glycol glycerol hydroxystearate (Macrogol glycerol hydroxystearate).
  • the component (G) is in the inventive
  • Composition in an amount of 5 to 15 wt .-%, more preferably 6 to 14 wt .-%, particularly preferably from 7 to 13 wt .-%, most preferably from 8 to 12 wt .-%, each on the total weight the composition.
  • component (G) in the composition according to the invention is present in an amount of at most 15% by weight, preferably at most 14% by weight, more preferably at most 13% by weight, most preferably at most 12 wt .-%, in particular of at most 10% by weight, based in each case on the total weight of the composition.
  • composition according to the invention comprises a combination of components (A) to (G):
  • Acetylsalicylic acid in an amount of from 1 to 10% by weight, preferably from 2 to 8% by weight, based in each case on the total weight of the composition,
  • At least one at least divalent C 1-6 aliphatic alcohol selected from the group consisting of glycol (1,2-ethanediol), 1,2-propanediol (propylene glycol), 1,3-popanediol, 1,2-butanediol, 1,3 - Butanediol, 1, 4-butanediol, 2,3-butanediol, 1, 2-pentanediol and glycerol (1, 2,3-propanetriol), more preferably propylene glycol, in an amount of 10 to 40 wt .-%, preferably from From 15 to 35% by weight, based in each case on the total weight of the composition,
  • (D) at least one sugar substitute preferably selected from the group consisting of saccharin, aspartame, cyclamate, thaumatin, acesulfame, stevia and their physiologically acceptable salts, more preferably saccharin or its physiologically acceptable salts, most preferably saccharin, in one Amount of 0.1 to 5.5 wt .-%, preferably from 0.2 to 5.0 wt .-%, each based on the total weight of the composition,
  • R 1 is H, a Ci -8 -aliphatic radical or a
  • R 3 is H and R 4 is a preferably branched Ce-3 - aliphatic radical, in an amount of 5 to 15 wt .-%, preferably from 6 to 14% by weight, each based on the total weight of the composition,
  • Polyoxyethylene sorbitan ester preferably
  • Polyoxyethylene sorbitan monooleate polyethylene glycols, preferably polyethylene glycols of the general formula (IV), and polyethylene glycol derivatives, preferably polyethylene glycol derivatives of the general formula (V), in an amount of 5 to 15 wt .-%, preferably of 6 to 14 wt .-%, each based on the total weight of the composition, and optionally one or more other physiologically acceptable excipients as another component (s).
  • Composition is present as another physiologically acceptable excipient as component (H) at least one cyclic oligosaccharide.
  • the component (H) effects an additional stabilization of the component (A) contained in the composition according to the invention and / or an additional stabilization of the pharmaceutical according to the invention
  • component (H) there is preferably at least one cyclic oligosaccharide selected from the group consisting of ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins whose OH functions may be esterified or etherified, i.
  • Ci-s-aliphatic radical may optionally in each case in turn be substituted by at least one OH group.
  • the Ci-e-aliphatic radical is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso -Pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and includes. Particularly preferred are methyl and ethyl.
  • ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins as component (H) are methyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, acetyl- ⁇ -cyclodextrin, diacetyl- ⁇ -cyclodextrin, triacetyl- ⁇ -cyclodextrin, acetyl-a Cyclodextrin, diacetyl-a-cyclodextrin, triacetyl-a-cyclodextrin, acetyl-y-cyclodextrin, diacetyl-y-cyclodextrin and triacetyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • Very particular preference is given to hydroxypropyl-.beta.-cyclodextrin.
  • component (H) is in the invention
  • Composition in an amount of 1 to 20 wt .-%, more preferably from 4 to 16 wt .-%, particularly preferably from 5 to 15 wt .-%, most preferably from 8 to 12 wt .-% before, each on the Total weight of the composition.
  • component (H) in the composition according to the invention is present in an amount of at most 20% by weight, preferably at most 15% by weight, more preferably at most 13% by weight, most preferably at most 1 1 wt .-%, in particular of at most 10 wt.% Before, in each case based on the total weight of
  • Composition is as another physiologically acceptable excipient as component (I) at least one oil, preferably a vegetable oil, which can be extracted from plants or parts of plants. Preferably lies as
  • Component (I) an essential oil.
  • Particularly preferred as component (I) is at least one oil selected from the group consisting of anethole-containing essential oil from Ravensara anisata, trans-anethol containing aniseed aniseed aniseed oil (Pimpinella anisum), trans-anethole-containing essential oil from the star anise (Illicum verum), fennel oil (sweet) (Foeniculum vulgare),
  • component (I) is anethole-containing essential oil from Ravensara anisata.
  • component (I) is in the invention
  • Composition in an amount of from 1 to 10% by weight, more preferably from 2 to 8% by weight, more preferably from 3 to 6% by weight, most preferably from 4 to 5% by weight before, each on the Total weight of the composition.
  • component (I) in the composition according to the invention is present in an amount of at most 10% by weight, preferably at most 8% by weight, more preferably at most 6% by weight, most preferably at most 5 wt .-%, in particular of at most 4 wt.% Before, in each case based on the total weight of
  • Composition is present as another physiologically acceptable excipient as component (J) at least one sugar.
  • Suitable sugars are mono-, di-, oligo- and / or polysaccharides, such as, for example, erythrose, threose, xylose, arabinose, galactose, raffinose, lyxose, ribose, allose, altrose, glucose,
  • Composition apart from ASA at least one other physiologically acceptable and pharmacologically active ingredient as component (K) before.
  • it is selected from the group comprising dexpanthenol, codeine phosphate, paracetamol, phenacetin, propyphenazone, butalbital, salicylamide, ethencamide, aluminum glycinate, basic magnesium carbonate, caffeine,
  • Phenobarbital, pentobarbital, cyclobarbital, benzylmandelate, ascorbic acid, thiamine, meprobamate, quinine, non-steroidal anti-inflammatory rheumatics preferably selected from the group consisting of ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen, diclofenac, indometaein, metamizole, tiaprofenic acid, mefenamic acid, piroxicam, Tenoxicam, meloxicam and phenylbutazone and antiphlogistic agents, preferably selected from the group consisting of suprofen, cliprofen, cicloprofen and fenoprofen.
  • at least one fatty acid or at least one of them is present as another physiologically acceptable excipient as component (L)
  • physiologically acceptable salts before. Suitable physiologically acceptable salts are the same salts which have been mentioned above in connection with component (A) of the composition according to the invention.
  • the term "fatty acid” in the sense of this invention comprises acyclic, saturated and at least simple, possibly also multiple, e.g. di- or tri-unsaturated aliphatic carboxylic acids, which may be branched or unbranched, having from 7 to 35
  • Carbon atoms i. with 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34 or 35 carbon atoms as
  • Chain links i. C7-35 fatty acids, preferably C7-30 alkyl and C7-3o alkenyl fatty acids.
  • Particularly preferred fatty acids and their physiologically acceptable salts are oleic acid, oleates, myristoleic acid, palmitoleic acid, cetoleic acid, linoleic acid, ⁇ - and ⁇ -linolenic acid, omega-3 fatty acids, caproic acid, caprylic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid and stearic acid.
  • Composition is present as a further physiologically acceptable excipient as component (M) at least one fatty acid ester.
  • fatty acid ester in the context of this invention comprises esters of a monohydric or polyhydric, ie for example a di-, tri-, tetra- or pentavalent alcohol, wherein at least one of the alcohol functions of such a polyhydric alcohol is esterified with one of the abovementioned fatty acids. If several alcohol functions of the polyhydric alcohol are esterified with fatty acids, these alcohol functions can each be esterified independently with different fatty acids.
  • Preferred polyhydric alcohols are ethylene glycol and glycerol (glycerol).
  • a glycerin fatty acid ester thus comprises monoglycerides, diglycerides and triglycerides such as glyceryl monooleate, glyceryl monostearate or capryl triglyceride.
  • Preferred monohydric alcohols are C 2-6 alkanols, for example ethanol, isopropanol, isobutanol, 1-pentanol and 1-hexanol.
  • Preferred fatty acid esters formed from monohydric alcohols are isopropyl myristate and isopropyl palmitate.
  • a "fatty acid ester” is also an ester of a mono- or polyvalent, ie, for example, a di-, tri-, tetra- or trivalent carboxylic acid such as adipic acid, succinic acid, glutaric acid or pimelic acid understood, wherein at least one of the carboxylic acid functions of such a polybasic carboxylic acid with a fatty alcohol, as already associated with
  • Component (F) of the composition according to the invention has been esterified.
  • Composition is as another physiologically acceptable excipient as component (N) at least one ester of a monovalent C2-6-alkanol, preferably ethanol, iso-propanol, iso-butanol, 1-pentanol or 1 -hexanol and a
  • diacid carboxylic acid e.g. Adipic acid, succinic acid, glutaric acid or pimelic acid.
  • component (N) is butyl adipate.
  • Composition is as another physiologically acceptable excipient as component (O) at least one terpene, preferably at least one triterpene or a monocyclic monoterpene, more preferably a terpene selected from the group consisting of squalanes, squalene and limonene.
  • component (O) at least one terpene, preferably at least one triterpene or a monocyclic monoterpene, more preferably a terpene selected from the group consisting of squalanes, squalene and limonene.
  • Composition is as another physiologically acceptable excipient as component (P) at least one phospholipid, preferably at least one natural or synthetic phospholipid, more preferably one
  • Phospholipid selected from the group consisting of phosphatidylcholine
  • DMPG Dimyristoylphosphatidylglycerol
  • cardiolipin lysophosphatidylethanolamines
  • lysophosphatidylcholines gangliosides
  • ceramides cerebrosides
  • methacrylate lipids thiol and disulphide lipids
  • polymerizable lipids particularly preferred component (P) is at least one phospholipid selected from the group consisting of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG), most preferably a mixture of DPPC and DMPG.
  • DPPC dipalmitoylphosphatidylcholine
  • DMPG dimyristoylphosphatidylglycerol
  • As component (P) is a mixture of DPPC and DMPG in the
  • composition so are DPPC and DMPG preferably in a relative weight ratio of 25: 1 to 1:25, preferably from 20: 1 to 1:20, more preferably from 15: 1 to 1:15, most preferably from 10: 1 to 1:10, in the inventive Composition before.
  • Composition is as another physiologically acceptable excipient, e.g. as carrier material, filler, solvent, diluent, colorant, preservative, disintegrants, lubricant, lubricant, aroma and binder, at least one further component selected from the group consisting of polycyclic alcohols, preferably cholesterol, olefin bases, preferably selected from the group consisting of white and yellow vaseline (petrolatum), lanolins, beeswax, thick and thin and hard paraffins, plastastasis, cetanol and wool wax alcohols, fragrances and flavorings, preferably
  • BSA bovine serum albumin
  • water-adsorbing substances preferably zeolites, more preferably selected from the group consisting of heulandite (klioptilolite), natrolite and thromsonite, calcined silicon, calcined aluminum, modified starch, inhibitors of ASA hydrolysis, preferably acetic anhydride, inorganic salts, preferably selected from the group consisting made of calcium carbonate,
  • Potassium carbonate sodium chloride, calcium acetate, sodium acetate, potassium acetate, potassium chloride, magnesium sulfate, sodium phosphate, sodium sulfate,
  • Lactic acid, mandelic acid and glycolic acid, preservative preferably selected from the group consisting of sodium benzoate, chlorobutanol, benzoic acid, phenylethyl alcohol and phenol, vitamins, preferably selected from the group consisting of vitamin A (retinol), vitamin E (tocopherol) and vitamin K (phylloquinone), ketones, preferably acetone, not with Water-miscible alkanes and cycloalkanes, preferably selected from the group consisting of propane, butane, pentane, hexane and cyclohexane, diethyltoluamide (DEET), glyceryl acetate (monoacetin), benzoyl peroxide, sulfur, da-tocophenyl-polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) , herbal extracts, preferably aloe vera and / or momordica charantia (bitter melon).
  • vitamins preferably selected from the group consist
  • Another object of the present invention is a composition according to the invention, in which at least one component of the other
  • Components are present separately.
  • the component (A) of the components (B), (C) and (D) and optionally other components may be present separately.
  • component (A) it is also possible, for example, for component (A) to be present together with one or more components, and for this combination to be present separately from the combination of the other components.
  • the separately present components can then be brought together in particular immediately before or during the administration.
  • compositions of the invention appear toxicologically harmless and are therefore suitable as a medical device or
  • compositions of the invention are suitable for administration to adults and children, including infants and
  • solutions e.g. Injection and infusion solutions, micellar solutions, drops, juices, syrups, sprays,
  • preferred drug forms are patches, i. Transdermal or sustained release transdermal patch systems, also called transdermal
  • TTS therapeutic systems
  • composition liquid or semi-solid, e.g. as a solution or gel, or directly before, during or after topical application, by mixing the active ingredient in solid form with the liquid or semisolid solvent within the patch, e.g. using a two or more chamber system, e.g. Shaking, kinking, pressing, etc., in the pharmaceutical according to the invention
  • Composition is transferred.
  • plasters or transdermal therapeutic systems is basically known to the person skilled in the art, for example from DE 42 41 128 A1, DE 199 49 202 A1, WO 00/76315, EP 0 617 623, WO 2005/084255, WO 97/04759,
  • compositions are liquid or semi-solid formulations which are characterized by being stable formulations in terms of the content of ASA.
  • liquid pharmaceutical forms are solutions, dispersions, suspensions and emulsion.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a stable solution comprising the components (A) to (D), preferably (A) to (G), particularly preferably (A) to (H).
  • the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a stable solution comprising the components (A) to (D), preferably (A) to (G), particularly preferably (A) to (H).
  • the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a stable solution comprising the components (A) to (D), preferably (A) to (G), particularly preferably (A) to (H).
  • the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a stable solution comprising the components (A) to (D), preferably (A) to (G), particularly preferably (A) to (H).
  • the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a stable solution comprising the components (A) to (D), preferably (A) to (G), particularly preferably (A)
  • inventive pharmaceutical composition in semisolid form before.
  • Particularly preferred semisolid drug forms of the pharmaceutical composition of the invention are ointments, creams, lotions and gels.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a stable gel comprising components (A) to (D), preferably (A) to (G), more preferably (A) to (H).
  • composition according to the invention is in the form of a gel, it preferably has a component (H) which preferably serves for additional stabilization of the pharmaceutical composition according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention in the form of a gel preferably also comprises at least one gelling agent (Q).
  • the composition according to the invention is liquid and is in the form of a stable solution or it is semisolid and is in the form of a gel and comprises at least one gelling agent (Q).
  • gelling agent (Q) it is possible to use synthetic, natural and / or semi-synthetic polymers which are swellable in nonaqueous solvents and generally have hydrophilic properties.
  • the gelling agent (Q) has a temperature resistance of at least 50 ° C, more preferably at least 75 ° C, even more preferably at least 100 ° C, most preferably at least 125 ° C, and most preferably at least 150 ° C.
  • temperature resistance means that when the gelling agent (Q) is heated to the respective temperature for 10 minutes and cooled to room temperature, no significant changes in properties occur compared to a reference sample of the gelling agent (Q) which was not heated.
  • Preferred gelling agents (Q) are synthetic or semi-synthetic polymers, such as celluloses and their derivatives, preferably cellulose, cellulose ethers and
  • Cellulose esters such as, for example, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcelluloses (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC),
  • Carboxymethylcellulose or its salts such as Na-carboxymethylcellulose,
  • the gelling agent (Q) selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcelluloses (HPMC) and hydroxypropylcellulose (HPC).
  • the gelling agent (Q) in the composition according to the invention is preferably present in an amount of from 0.1 to 10% by weight, preferably from 0.5 to 8% by weight, particularly preferably from 0.7 to 6% by weight, most preferably from 1 to 5 wt .-%, in particular from 1, 5 to 4 wt .-% before, each based on the total weight of the composition.
  • the gelling agent (Q) in the composition according to the invention is present in an amount of at most 10% by weight, preferably at most 8% by weight, more preferably at most 6% by weight, most preferably at most 5 wt .-%, in particular of at most 4 wt .-%, particularly preferably of at most 3 wt .-% before, in each case based on the total weight of the composition.
  • composition according to the invention may optionally comprise at least one further gelling agent, preferably selected from the group consisting of polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyvinylpyrrolidones, preferably Kollidon 12 PF and / or Kollidon 17 PF, polyacrylic acids and polyacrylate derivatives (Carbopole), Gelantine, Aerosil, aluminum and Zinc stearates and sodium alginate, included.
  • at least one further gelling agent preferably selected from the group consisting of polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyvinylpyrrolidones, preferably Kollidon 12 PF and / or Kollidon 17 PF, polyacrylic acids and polyacrylate derivatives (Carbopole), Gelantine, Aerosil, aluminum and Zinc stearates and sodium alginate, included.
  • compositions according to the invention are administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, topically, by inhalation, intradermally, intramuscularly, intranasally , buccal, rectal or transdermal.
  • oral administration are preferably pharmaceutical according to the invention Compositions in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups.
  • Sprays are preferred for buccal and inhalative administration.
  • a topical application is particularly preferred.
  • transdermal application particularly preferred is also a transdermal application.
  • solutions preferably solutions, suspensions, emulsions, dispersions, ointments, creams, lotions, pastes, fluidosomes, ointments, gels in the form of matrix or membrane plaster systems and more preferably solutions and gels, most preferably gels.
  • compositions according to the invention are preferably characterized, after topical application, by a very good spreadability, i. through a very rapid penetration into the skin, out.
  • the pharmaceuticals of the invention are preferably suitable
  • compositions for topical application to intact skin, i. on skin without external injuries are provided.
  • the pharmaceuticals of the invention are preferably suitable
  • Insect bites insect bites, psoriasis, neurodermatitis, atopic dermatitis, eczema, contact dermatitis, thermal or chemical burns,
  • Acetylsalicylic acid is known to be almost exclusively administered by oral administration in antithrombotic therapy for the prevention of
  • ASS is therefore particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more cardiovascular and
  • cerebrovascular diseases in particular for the treatment and / or
  • the pharmaceuticals of the invention are preferably suitable
  • compositions also for antithrombotic therapy i. for the treatment and / or prophylaxis of one or more cardiovascular and cerebrovascular diseases, in particular for the treatment and / or
  • ASA for antithrombotic therapy
  • ASA oral nature of the administration of ASA is unfavorable due to the short biological half-life of the active ingredient and the desire for the most constant possible administration. Platelet aggregation inhibition occurs exclusively via the
  • Acetylsalicylic acid, the hydrolysis product salicylic acid causes no
  • compositions of the invention are also applicable to transdermal administration.
  • Another object of the present invention are also transdermal
  • TTS sustained release transdermal systems of substantially anhydrous pharmaceutical ASS containing
  • compositions for antithrombotic therapy with the aim of setting constant and reproducible ASA blood levels.
  • TTS systems avoid the first-pass metabolism effect of oral administration and prevent the side effects known to be caused by ASA in the gastrointestinal system, such as, e.g. Stomach bleeding.
  • compositions therefore for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of
  • Another object of the invention relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a combination of components (A) to (D) and optionally one or more further physiologically acceptable excipients as further component (s), preferably at least one of components (E) to (G) , particularly preferably at least one of components (E) to (H).
  • the cosmetic composition of the care of the skin preferably by topical application.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention are prepared by conventional means, devices, methods and methods known in the art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in part 8, chapters 76 to 93. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • the amount of the respective components of the pharmaceutical compositions according to the invention to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as on the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg, particularly preferably 0.05 to 50 mg / kg,
  • the pharmaceutical compositions of the invention are preferably packaged.
  • Preferred packaging means are tubes, preferably tubes made of metal, particularly preferably aluminum, colorless or colored
  • compositions preferably pharmaceutical jars, of glass types I, II III and IV, dispensable containers such as gel dispensers, packaging materials based on polymer materials, preferably plastic materials, preferably based on at least one polymer material selected from the group consisting of polyvinylidene chloride (PVC), polyethylenes ( PE), polypropylene (PP), polyester, preferably
  • PET Polyterephthalates
  • PVA polyvinyl acetates
  • COC cyclic olefin homopolymers or copolymers
  • coatings of sealing lacquers tube varnishes, silicone oils, Teflon and elastomers such as butyl, bromobutyl or chlorobutyl rubber,
  • Silicones specialty rubber, e.g. Nitrile rubber for oil closures, single or multi-layer films for suppositories, paving foils and sachets.
  • Another object of the present invention is a method for
  • compositions e.g. in the form of solutions or gels, essentially manufactured and stored under exclusion of air and moisture.
  • the method for producing the pharmaceutical compositions according to the invention preferably comprises the steps if appropriate (a) dissolving component (H) in component (B),
  • acetylsalicylic acid is determined directly by determining its content in the pharmaceutical compositions according to the invention by means of HPLC analysis over a period of six months at a storage temperature of 4 ° C. and at room temperature RT (RT corresponds to 20 to 25 ° C.).
  • HPLC system used to determine the ASA content of the individual samples comprised a pump from Agilent (Pump series 1100), a
  • MB A an aqueous potassium dihydrogen phosphate solution (20 mM) having a pH of 2.2 (adjusted by phosphoric acid) was used.
  • the MBA used was a mixture of acetonitrile and methanol (7: 1).
  • Samples of each pharmaceutical composition are each stored for a period of six months at the corresponding temperatures (at 4 ° C or at RT) and the content of acetylsalicylic acid on the day of preparation
  • a mixture of ethanol (8.40 g) and propylene glycol (8.40 g) is presented.
  • Acetylsalicylic acid (ASS) (1.50 g) is added to this mixture with gentle stirring and stirring is continued until complete dissolution of the ASA.
  • saccharin (0.75 g) is added and finally hydroxypropyl cellulose (0.75 g).
  • the result is the mixture A. macrogol glycerol hydroxystearate (3.00 g), 2-octyldodecanol (2.70 g) and
  • ASA Acetylsalicylic acid
  • HPC Hydroxypropyl cellulose
  • the gel formulation D thus obtained has the following composition:
  • ASA Acetylsalicylic acid
  • Hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin (3.00 g) is completely dissolved in ethanol (6.90 g) and to this solution is added propylene glycol (6.90 g).
  • Acetylsalicylic acid (ASS) (1.50 g) is added to this mixture with gentle stirring and stirring is continued until complete dissolution of the ASA. Subsequently, with gentle stirring, saccharin (0.75 g) is added first and finally
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
  • Hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin (3.00 g) is completely dissolved in ethanol (6.90 g) and to this solution is added propylene glycol (6.90 g).
  • Acetylsalicylic acid (ASS) (1.50 g) is added to this mixture with gentle stirring and stirring is continued until complete dissolution of the ASA. Subsequently, with gentle stirring, saccharin (0.75 g) is added first and finally
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose (0.60 g).
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
  • the result is the mixture A, which is heated to 70 ° C until the HPMC has completely dissolved.
  • Macrogol glycerol hydroxystearate (2.40 g), 2-octyldodecanol (2.71 g), diethylene glycol monoethyl ether (4.50 g) and the Ravensara anisata essential oil (0.74 g) are mixed together to give Blend B.
  • the mixture B is stirred into the heated mixture A drop by drop, the temperature is then kept constant at 60 ° C. for a further 5 minutes and subsequently stirred at 40 ° C. for a further hour.
  • the resulting mixture is then cooled
  • the gel formulation E thus obtained has the following composition: Components quantity
  • ASA Acetylsalicylic acid
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
  • composition Components quantity
  • ASA Acetylsalicylic acid
  • HPC Hydroxypropyl cellulose
  • ASA Acetylsalicylic acid
  • hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin (2.50 g) is completely dissolved in ethanol (5.38 g) and to this solution is added propylene glycol (5.38 g).
  • Acetylsalicylic acid (ASA) (1.25 g) is added to this mixture with gentle stirring and stirring is continued until complete dissolution of the ASA.
  • saccharin (1.25 g) is added with gentle stirring.
  • the result is the mixture A. macrogol glycerol hydroxystearate (2.50 g), 2-octyldodecanol (1, 50 g),
  • ASA Acetylsalicylic acid
  • the percentage of ASA in each case refers to the amount of ASA present in the samples of the individual formulations in% by weight, based on the total sample, ie. here each to 5 wt .-% ASA, this initial value is set equal to 100%.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon (Komponente (A)), wenigstens einen C2-4-aliphatischen, einwertigen Alkohol (Komponente (B)), wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol (Komponente (C)), wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen (Komponente (D)), und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n).

Description

Acetylsalicylsäure-haltige, im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische
Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten
Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon (Komponente (A)), wenigstens einen C^-aliphatischen, einwertigen Alkohol (Komponente (B)), wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol (Komponente (C)), wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen (Komponente (D)), und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n).
Acetylsalicylsäure (ASS) ist unter dem Namen "Aspirin" bekannt und wird seit langem als Wirkstoff gegen unterschiedliche medizinische Indikationen eingesetzt. ASS wird beispielsweise als Analgetikum, Antipyretikum, Antiphlogistikum eingesetzt. Zudem eignet sich ASS zur Herzinfarktprophylaxe, zur Behandlung von Angina pectoris und zur Prävention ischämischer Schlaganfälle.
Acetylsalicylsäure weist mit ihrer acetylierten Phenol-Funktion eine Ester-Bindung auf, die zwar in trockener Umgebung und in kristalliner Form der ASS stabil, dagegen jedoch in feuchter Umgebung wie z.B. in einer wässrigen Lösung empfindlich gegen Hydrolyse ist.
Wasserhaltige pharmazeutische Zusammensetzungen, die ASS als Wirkstoff enthalten, werden z.B. in WO 01/03774 A2, WO 03/041743 A1 , DE 27 21 831 A1 und EP 0 784 975 A1 beschrieben.
In Gegenwart von Wasser kann es jedoch aufgrund der unzureichenden Hydrolyse- Stabilität von ASS zu einer Spaltung von ASS in Salicylsäure und Essigsäure kommen, was einen weitestgehenden Verlust der pharmakologischen Wirksamkeit
BESTÄTIGUNGSKOPIE von ASS zur Folge hat. Diese Hydrolyse-Reaktion kann zudem durch
Wärmeeinwirkung beschleunigt werden.
Im Stand der Technik bekannte halbfeste oder flüssige Darreichungsformen der Acetylsalicylsäure zeigen daher üblicherweise eine unzureichende Hydrolyse- Stabilität, insbesondere über einen längeren Zeitraum. In EP 0 803 254 A1 werden ASS-haltige alkoholische Lösungen beschrieben. Aus US 4,126,681 , US 4,219,548 und EP 1 009 410 B1 sind Lösungen von Acetylsalicylsäure mit wasserfreien organischen Lösungsmitteln bekannt. Aus EP 0 055 635 A1 sind ASS-haltige Gel- Zusammensetzungen bekannt.
ASS wird daher zumeist in fester Form appliziert, z.B. in Form von Tabletten, Retard- Kapseln oder als Granulat zur Einnahme. Solche festen Darreichungsformen wie z.B. Tabletten werden z.B. in EP 0 140 203 A2 beschrieben. Üblicherweise werden solche festen, ASS-haltige Darreichungsformen oral verabreicht.
Jedoch weist auch die orale Applikationsroute die vorstehend angeführten Nachteile auf, da auch oral verabreichte ASS aufgrund ihrer unzureichenden Hydrolyse- Stabilität einer raschen Hydrolyse unterliegt. Die orale Verfügbarkeit von ASS in festen Tabletten-Zusammensetzungen liegt daher bei nur etwa 50%. Zudem kann das freigesetzte Abbauprodukt Salicylsäure zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie z.B. zu schwerwiegenden Magenblutungen führen.
Zudem ist schon seit langem bekannt, dass die galenische Verarbeitung des
Wirkstoffs ASS, insbesondere in feste Darreichungsformen, oftmals zu
verschiedenen Kondensationsprodukten der Acetylsalicylsäure wie z.B.
Acetylsalicylsäureanhydrid führt, was u.a. ebenfalls zu einer Verringerung der pharmakologischen Wirksamkeit von ASS führt.
Es besteht daher ein Bedarf an ASS-haltigen pharmazeutischen
Zusammensetzungen, die die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweisen. Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere in halbfester oder flüssiger Darreichungsform, insbesondere zur topischen Anwendung, zur Verfügung zu stellen, die ASS als Wirkstoff enthalten und Vorteile gegenüber Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweisen. Insbesondere bestand eine Aufgabe der Erfindung darin, ASS- haltige pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer stabilen Lösung oder eines stabilen Gels zur Verfügung zu stellen. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen sollten sich insbesondere durch eine Langzeitstabilität der darin enthaltenen Acetylsalicylsäure gegenüber Hydrolyse in ihre Abbauprodukte auszeichnen.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung der erfindungsgemäßen, im
Wesentlichen wasserfreien pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten (A) bis (D):
(A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon,
(B) wenigstens einen C2-4-aliphatischen, einwertigen Alkohol,
(C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol,
(D) wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n), gelöst.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten (A) bis (D):
(A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon,
(B) wenigstens einen C^-aliphatischen, einwertigen Alkohol, (C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol,
(D) wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n)
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere in halbfester oder flüssiger Darreichungsform wie in Form einer Lösung oder eines Gels, dadurch auszeichnet, dass die darin enthaltene Komponente (A) über einen längeren Zeitraum von 6 Monaten auch bei Raumtemperatur stabil gegenüber Hydrolyse in ihre
Abbauprodukte, d.h. vor allem in Salicylsäure und Essigsäure ist, und es daher zu keiner Verringerung der pharmakologischen Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere bei topischer Anwendung, auch über einen längeren Zeitraum der Lagerung kommt.
Unter dem Begriff "stabil" bzw. "Stabilität" versteht man im Sinne dieser Erfindung, dass sich die erfindungsgemäße pharmazeutischen Zusammensetzung dadurch auszeichnet, dass die darin enthaltene Komponente (A) über einen Zeitraum von 6 Monaten stabil gegenüber Hydrolyse in ihre Abbauprodukte ist, d.h. vor allem stabil gegenüber einer Hydrolyse in Salicylsäure und Essigsäure, ist. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung nach einer Dauer von 6 Monaten bei Raumtemperatur noch wenigstens 85%, besonders bevorzugt noch wenigstens 90%, ganz besonders bevorzugt noch wenigstens 95%, insbesondere noch wenigstens 98%, der anfänglich darin enthaltenen Menge der Komponente (A).
Unter dem Begriff "im Wesentlichen wasserfrei" versteht man im Sinne dieser Erfindung, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen Wasser-Gehalt von höchstens 5 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 2 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 0,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 0,1 Gew.-%, insbesondere von höchstens 0,05 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von wenigstens 0,01 Gew.-% aufweist, jeweils bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Bestimmung des Wasser-Gehalts kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise mittels Karl-Fischer-Titration.
Als pharmakologisch wirksame Komponente (A) liegt Acetylsalicylsäure (ASS) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder ein physiologisch verträglicher Ester davon in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor. Dem Fachmann ist klar, dass es sich bei Acetylsalicylsäure um 2-Acetoxybenzoesäure handelt.
Unter dem Begriff der physiologisch verträglichen Salze der Acetylsalicylsäure versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Physiologisch verträgliche Salze der Acetylsalicylsäure umfassen Salze mit Kationen oder Basen, in denen Acetylsalicylsäure vorzugsweise durch Deprotonierung der Carboxyl- Funktion als Anion mit wenigstens einem anorganischen oder organischen, vorzugsweise anorganischen, Kation, als Gegenion vorliegt. Besonders bevorzugt sind Metallsalze, ganz besonders bevorzugt die Salze der Alkali- und
Erdalkalimetalle, d.h. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium-Salze. Insbesondere bevorzugt sind (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze der Acetylsalicylsäure. Physiologisch verträgliche Salze der Acetylsalicylsäure sind vorzugsweise aber auch Salze mit basischen Verbindungen wie mit Ammoniumsalzen [NHnR4-n]+, worin n = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen verzweigten oder unverzweigten C-i-e-Alkyl-Rest steht oder Salze mit protonierten oder C1-8-alkylierten Aminosäuren, vorzugsweise Lysin oder Arginin.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Esters der Acetylsalicylsäure versteht man im Sinne dieser Erfindung vorzugsweise labile, d.h. Hydrolyseempfindliche Ester der Acetylsalicylsäure, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Dabei ist die
Carboxyl-Funktion der Acetylsalicylsäure mit einem ggf. mit wenigstens einer NH2- Gruppe substituierten C1-8-Alkanol, vorzugsweise mit einem ggf. mit wenigstens einer NH2-Gruppe substituierten d-4-Alkanol verestert. Besonders bevorzugte C- - Alkanole sind C^-Alkanole ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Aminomethanol, Ethanol, Aminoethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso- Butanol und tert.-Butanol. Vorzugsweise liegt Acetylsalicylsäure (ASS) als pharmakologisch wirksame
Komponente (A) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.
Vorzugsweise liegt die Komponente (A) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter von 2 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von 3 bis 7 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 4 bis 6 Gew.-%, insbesondere von 4,5 bis 5,5 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (A) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 7 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 6 Gew.-%, insbesondere von höchstens 5,5 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung.
Als Komponente (B) liegt wenigstens ein C2-4-aliphatischer, einwertiger Alkohol in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.
Der Ausdruck "C2-4-aliphatischer, einwertiger Alkohol" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte, verzweigte oder unverzweigte, C^-aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4, d.h. 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein Kohlenstoffatom eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe trägt, d.h. einwertige C2-4- Alkanole. Bevorzugt ist der C-2-4-aliphatische, einwertige Alkohol aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und tert- Butanol ausgewählt. Ein besonders bevorzugter C^-aliphatischer, einwertiger Alkohol ist Ethanol. Ganz besonders bevorzugt ist im Wesentlichen wasserfreies, Ethanol, d.h. reinstes Ethanol mit einem Ethanol-Gehalt von wenigstens 99,5%, vorzugsweise von wenigstens 99,8%.
Vorzugsweise liegt die Komponente (B) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugter von 15 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt von 18 bis 32 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere von 21 bis 28 Gew.-%, vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (B) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von wenigstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von wenigstens 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von wenigstens 18 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 20 Gew.-%, insbesondere von wenigstens 21 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von wenigstens 23 Gew.-% vor.
Als Komponente (C) liegt wenigstens ein zumindest zweiwertiger Alkohol in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.
Der Ausdruck "zumindest zweiwertiger Alkohol" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische und cyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, d.h. aliphatische und cycloaliphatische Reste, wobei zumindest zwei unterschiedliche Kohlenstoffatome dieser Reste jeweils eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe tragen. Gegebenenfalls kann ein Kohlenstoffatom dieser aliphatischen und cycloaliphatischen Reste durch die Gruppierung -0-C(=0)- ersetzt sein. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste können verzweigt oder unverzweigt sein. Neben zweiwertigen Alkoholen, d.h. Alkandiolen und Cycloalkandiolen sind aber auch mehrwertige Alkohole (Polyole) mit mehr als zwei OH-Funktionen, d.h. z.B. drei-, vier- oder fünf-wertige Alkohole, in denen drei, vier oder fünf unterschiedliche Kohlenstoffatome jeweils eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe tragen, von diesem Ausdruck umfasst. Cycloaliphatische, zumindest zweiwertige Alkohole weisen vorzugsweise 3 bis 10, d.h. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome als Ringglieder auf, sind also zumindest zweiwertige C-3-ιο- cycloaliphatische Alkohole. Beispiele für zumindest zweiwertige C3-io- cycloaliphatische Alkohole sind Zuckeralkohole, vorzugsweise Sorbitol oder Inositol. Aliphatische, zumindest zweiwertige Alkohole weisen vorzugsweise 2 bis 24, d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 oder 24
Kohlenstoffatome als Kettenglieder auf, sind also zumindest zweiwertige C2-24- aliphatische Alkohole. Bevorzugt sind zumindest zweiwertige C^-e-aliphatische Alkohole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern. Zumindest zweiwertige C2-24-aliphatische Alkohole sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glykol (1 ,2-Ethandiol), 1 ,2-Propandiol (Propylenglykol), 1 ,3-Popandiol, 1 ,2- Butandiol, 1 ,3-Butandiol, 1 ,4-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1 ,2-Pentandiol und Glycerin (1 ,2,3-Propantriol). Ist ein zumindest zweiwertiger C2-24-aliphatischer Alkohol zumindest einfach mit einer gegebenenfalls mit OH-substituierten Fettsäure wie z.B. Hydroxystearylsäure verestert, so ist formal ein Kohlenstoffatom des resultierenden zumindest zweiwertigen C^^-aliphatischen Alkoholes durch die durch die
Esterbindung gebildete Gruppierung 0-C(=0) ersetzt, wie z.B. im zumindest zweiwertigen C^^-aliphatischen Alkohol Propylenglykol Hydroxystearat. Bevorzugt sind aliphatische, vorzugsweise C^-e-aliphatische, zumindest zweiwertige Alkohole als Komponente (C) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Besonders bevorzugt sind aliphatische, vorzugsweise C2-8-aliphatische, zweiwertige Alkohole als Komponente (C) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Ganz besonders bevorzugt sind Glykol, 1 ,2-Propandiol und 1 ,3-Propandiol. Insbesondere bevorzugt ist 1 ,2-Propandiol (Propylenglykol).
Vorzugsweise liegt die Komponente (C) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugter von 15 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt von 18 bis 32 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere von 21 bis 28 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (C) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von wenigstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von wenigstens 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von wenigstens 18 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 20 Gew.-%, insbesondere von wenigstens 21 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von wenigstens 23 Gew.-% vor.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegen die Komponenten (B) und (C) in einem relativen
Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 1 :5, vorzugsweise von 3:1 bis 1 :3, besonders bevorzugt von 2:1 bis 1 :2, ganz besonders bevorzugt von 1 ,5:1 bis 1 :1 ,5,
insbesondere von 1 :1 in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.
Die Komponenten (B) und (C) dienen vorzugsweise als Lösungsmittel für die
Komponente (A) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Als Komponente (D) liegt wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, vorzugsweise wenigstens ein Zuckerersatzstoff, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.
Vorzugsweise bewirkt Komponente (D) eine Stabilisierung der in der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen Komponente (A).
Zuckerersatzstoffe weisen eine Süßkraft auf, die wesentlich höher als die Süßkraft von Saccharose ist. Erfindungsgemäß eingesetzte Zuckerersatzstoffe weisen vorzugsweise eine Süßkraft auf, die zumindest achtfach so hoch wie die von
Saccharose ist. Zuckeraustauschstoffe weisen dagegen eine Süßkraft auf, die in der Größenordnung von Saccharose oder darunter liegt. Zuckeraustauschstoffe sind z.B. Zuckeralkohole und Fructose.
Vorzugsweise ist der Zuckerersatzstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Dulcin, Miraculin, Suosan, Steviosid (Stevia) und deren physiologisch verträglichen Salze. Besonders bevorzugt ist der Zuckerersatzstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Stevia und deren physiologisch verträglichen Salze.
Vorzugsweise ist der Zuckeraustauschstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Xylit, Lactit, Sorbit, Isosorbit, Mannit, Isomalt, Maltit, Fructose und deren physiologisch verträglichen Salze.
Unter dem Begriff der physiologisch verträglichen Salze der vorstehend genannten Zuckeraustauschstoffe und Zuckerersatzstoffe versteht man im Sinne dieser
Erfindung Salze, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Physiologisch verträgliche Salze der
Zuckeraustauschstoffe und Zuckerersatzstoffe umfassen Salze mit Kationen, vorzugsweise anorganischen oder organischen Kationen, oder Basen. Besonders bevorzugt sind Metallsalze und Ammoniumsalze, ganz besonders bevorzugt die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle, d.h. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium-Salze.
Ein besonders bevorzugter Zuckerersatzstoff als Komponente (D) ist Saccharin oder dessen physiologisch verträglichen Salze, insbesondere dessen Natrium-, Kalium-, oder Calcium-Salze. Ein ganz besonders bevorzugter Zuckerersatzstoff als
Komponente (D) ist Saccharin, welches nicht in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze vorliegt, d.h. Saccharin in salzfreier Form.
Vorzugsweise liegt die Komponente (D) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 5,5 Gew.-%, bevorzugter von 0,2 bis 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,5 bis 4,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,7 bis 4 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 3 Gew.-% vor, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (D) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 5,5 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 4,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 4 Gew.-%, insbesondere von höchstens 3 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von höchstens 2,5 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Vorzugsweise liegt Komponente (A) in einer höheren Menge an Gew.-% als die Komponente (D) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegen die Komponenten (A) und (D) in einem relativen
Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 1 :1 , vorzugsweise von 8:1 bis 1 :1 , besonders bevorzugt von 5:1 bis 1 :1 , ganz besonders bevorzugt von 2:1 bis 1 :1 , insbesondere von 1 ,5:1 bis 1 :1 in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße
Zusammensetzung eine Kombination der Komponenten (A) bis (D): (A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon, vorzugsweise
Acetylsalicylsäure, in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(B) wenigstens einen C^-aliphatischen, einwertigen Alkohol, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und tert.-Butanol, in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol, vorzugsweise
wenigstens einen zumindest zweiwertigen C2-8-aliphatischen Alkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glykol (1 ,2-Ethandiol), 1 ,2- Propandiol (Propylenglykol), 1 ,3-Popandiol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3- Butandiol, 1 ,4-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1 ,2-Pentandiol und Glycerin
(1 ,2,3-Propantriol), in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(D) wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Dulcin, Miraculin, Suosan, Steviosid (Stevia), Xylit, Lactit, Sorbit, Isosorbit, Mannit, Isomalt, Maltit, Fructose und deren physiologisch verträglichen Salze, besonders bevorzugt wenigstens ein Zuckerersatzstoff, in einer Menge von 0,1 bis 5,5 Gew.- %, vorzugsweise von 0,2 bis 5,0 Gew.-%, jeweils auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n). Alle Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung addieren sich immer auf 100 Gew.-%. Addieren sich die Komponenten (A) bis (D) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht auf 100 Gew.-%, so umfasst die erfindungsgemäße
Zusammensetzung einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n), so dass sich insgesamt alle Komponenten der
Zusammensetzung auf 100 Gew.-% addieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (E) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) vor
Figure imgf000013_0001
(I). worin k für 0 oder 1 , vorzugsweise für 1 steht,
R1 für H, für einen Ci-8-aliphatischen Rest oder für einen C(=0)-Ci.8- aliphatischen Rest steht, und
R2 für einen C-i-8-aliphatischen Rest oder für einen C(=0)-Ci-8- aliphatischen Rest steht.
Die Komponente (E) dient vorzugsweise als weitere Lösungsmittel-Komponente für die Komponente (A) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Der Ausdruck "C1-8-aliphatischer Rest " im Zusammenhang mit der Komponente (E) umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte, verzweigt oder
unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern. Bevorzugt ist der d-8-aliphatische Rest aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl und umfasst. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
Vorzugsweise ist die Komponente (E) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykoldiethylether,
Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether,
Diethylenglykolmethylethylether, Diethylenglykolmethyletheractetat,
Diethylenglykolethyletheractetat Ethylenglykolmonoethylether,
Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykoldiethylether,
Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykolmethyletheractetat,
Ethylenglykolethyletheractetat. Besonders bevorzugt ist
Diethylenglykolmonoethylether.
Vorzugsweise liegt die Komponente (E) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugter von 7 bis 19 Gew.-%, besonders bevorzugt von 9 bis 18 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 10 bis 16 Gew.-%, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (E) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von wenigstens 5 Gew.-%, vorzugsweise von wenigstens 7 Gew.-%, besonders bevorzugt von wenigstens 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 12 Gew.-%, insbesondere von wenigstens 14 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (F) wenigstens ein Fettalkohol vor.
Der Ausdruck "Fettalkohol" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder unverzweigt sein können, mit 7 bis 35 Kohlenstoffatomen, d.h. mit 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34 oder 35 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern, wobei zumindest ein, vorzugsweise genau ein, Kohlenstoffatom eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe trägt, d.h.
vorzugsweise einwertige C7-35-Alkanole, C7-35-Alkenole und C7-35-Alkinole. Ein besonders bevorzugter C7-35-aliphatischer Rest ist ein C^s-aliphatischer Rest, wobei zumindest ein, vorzugsweise genau ein, Kohlenstoffatom dieses Restes eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe trägt. Ein besonders bevorzugter Fettalkohol ist eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000015_0001
(II). worin R3 für H steht und R4 für einen vorzugsweise verzweigten C6-34-aliphatischen Rest steht, d.h. für einen C^-Alkyl-, C6-34-Alkenyl- oder C6-34-Alkinyl-Rest, vorzugsweise für einen C^-Alkyl-Rest, steht.
Besonders bevorzugt steht R4 für CHR4aR4b, wobei R4a für einen C3-io-aliphatischen Rest, d.h. für einen C3-io-Alkyl-, C3-io-Alkenyl- oder Ca^o-Alkinyl-Rest, vorzugsweise für einen C3-io-Alkyl-Rest steht, besonders bevorzugt für einen C3-io-Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1- Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 1-Heptyl, 2-Heptyl, 1-Octyl, 2-Octyl, 1-Nonyl. 2-Nonyl, 1- Decyl und 2-Decyl steht, und wobei R4b für einen C3-24-aliphatischen Rest steht, d.h. für einen C2-24-Alkyl-, C3-24- Alkenyl- oder C3-24-Alkinyl-Rest, vorzugsweise für einen C3-24-Alkyl-Rest, steht, besonders bevorzugt für einen C3-i0-Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, 1 -Hexyl, 2-Hexyl, 1-Heptyl, 2-Heptyl, 1-Octyl, 2-Octyl, 1- Nonyl, 2-Nonyl, 1 -Decyl, 2-Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl,
Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Henicosyl, Docosyl, Tricosyl und Tetracosyl. Ganz besonders bevorzugt ist die Komponente (F) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol, Stearyalkohol und 2- Octyldocecanol. Insbesondere bevorzugt ist 2-Octyldocecanol.
Vorzugsweise liegt die Komponente (F) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugter von 6 bis 14 Gew.-%, besonders bevorzugt von 7 bis 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 8 bis 12 Gew.-%, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (F) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 15 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 14 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 12 Gew.-%, insbesondere von höchstens 10 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (G) wenigstens ein nicht-ionischer Lösungsvermittler vor.
Die Komponente (G) dient vorzugsweise als Emulgator und umfasst vorzugsweise nicht-ionische Tenside. Emulgatoren werden vorzugsweise in solchen Mengen beigegeben, dass sie ein gleichmäßiges Vermischen der Komponenten der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zusammensetzung ermöglichen.
Vorzugsweise werden nichtionische Lösungsvermittler als Komponente (G) für die pharmazeutische Zusammensetzung verwendet, die Glycerinester,
Polyoxyethylenglycerinether, Polyglycerinfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Sorbitanester, vorzugsweise Sorbitanstearate, besonders bevorzugt
Sorbitanmonostearate, Polyoxyethylensorbitanester, vorzugsweise
Polyoxyethylensorbitanoleate, besonders bevorzugt
Polyoxyethylensorbitanmonooleate, Polyethylenglykole und Polyethylenglykol- Derivate umfassen. Bevorzugte Polyethylenglykole haben die allgemeine Formel (IV)
H-(0-CH2CH2)i-OH (IV), worin
I für 4 bis 1000, vorzugsweise 100 bis 800, besonders bevorzugt 200 bis 600, steht.
Bevorzugte Polyethylenglykole-Derivate haben die allgemeine Formel (V) HO-R5-C(=0)-(0-CH2CH2)m-OR6 (V), worin m für 4 bis 1000, vorzugsweise 100 bis 800, besonders bevorzugt 200 bis 600, steht, und R5 für (CH2)i-30, vorzugsweise (CH2)4-25, besonders bevorzugt (CH2)8-2o, steht, und
R6 für CH2-(CHOH)-CH2OH steht.
Eine besonders bevorzugte Komponente (G) ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykolen der allgemeinen Formel (IV) mit I = 200 bis 600und Polyethylenglykol-Derivaten der allgemeinen Formel (V) mit m = 200 bis 600. Eine besonders bevorzugte Komponente (G) ist
Polyethylenglykolglycerolhydroxystearat (Macrogol-Glycerolhydroxystearat).
Vorzugsweise liegt die Komponente (G) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugter von 6 bis 14 Gew.-%, besonders bevorzugt von 7 bis 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 8 bis 12 Gew.-%, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (G) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 15 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 14 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 12 Gew.-%, insbesondere von höchstens 10 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Kombination der Komponenten (A) bis (G):
(A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon, vorzugsweise
Acetylsalicylsäure, in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(B) wenigstens einen C2-4-aliphatischen, einwertigen Alkohol, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und tert.-Butanol, besonders bevorzugt Ethanol, in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol, vorzugsweise
wenigstens einen zumindest zweiwertigen C^-e-aliphatischen Alkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glykol (1 ,2-Ethandiol), 1 ,2- Propandiol (Propylenglykol), 1 ,3-Popandiol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3- Butandiol, 1 ,4-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1 ,2-Pentandiol und Glycerin (1 ,2,3-Propantriol), besonders bevorzugt Propylenglykol, in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(D) wenigstens einen Zuckerersatzstoff, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Stevia und deren physiologisch verträglichen Salze, besonders bevorzugt Saccharin oder dessen physiologisch verträglichen Salze, ganz besonders bevorzugt Saccharin, in einer Menge von 0,1 bis 5,5 Gew.-%, vorzugsweise von 0,2 bis 5,0 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(E) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin k für 0 oder 1 , vorzugsweise für 1 steht,
R1 für H, für einen Ci-8-aliphatischen Rest oder für einen
Figure imgf000019_0001
aliphatischen Rest steht, und
R2 für einen Ci.8-aliphatischen Rest oder für einen C(=0)-Ci-8- aliphatischen Rest steht, in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 7 bis 19 Gew.- %, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(F) wenigstens einen Fettalkohol der allgemeinen Formel (II), worin
R3 für H steht und R4 für einen vorzugsweise verzweigten Ce-3 - aliphatischen Rest steht, in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von 6 bis 14 Gew.- %, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(G) wenigstens einen nicht-ionischen Lösungsvermittler ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbitanester, vorzugsweise Sorbitanstearate, besonders bevorzugt Sorbitanmonostearate,
Polyoxyethylensorbitanester, vorzugsweise
Polyoxyethylensorbitanoleate, besonders bevorzugt
Polyoxyethylensorbitanmonooleate, Polyethylenglykole, vorzugsweise Polyethylenglykole der allgemeinen Formel (IV), und Polyethylenglykol- Derivate, vorzugsweise Polyethylenglykol-Derivate der allgemeinen Formel (V), in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von 6 bis 14 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (H) wenigstens ein cyclisches Oligosaccharid vor.
Vorzugsweise bewirkt die Komponente (H) eine zusätzliche Stabilisierung der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen Komponente (A) und/oder eine zusätzliche Stabilisierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung.
Als Komponente (H) liegt vorzugsweise wenigstens ein cyclisches Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a-, ß- und γ-Cyclodextrinen vor, deren OH-Funktionen gegebenenfalls verestert oder verethert vorliegen können, d.h.
vorzugsweise mit einem C(=O)-Ci-8-aliphatischen oder d-e-aliphatischen Rest substituiert sein können, wobei der Ci-s-aliphatische Rest ggf. jeweils wiederum mit wenigstens einer OH-Gruppe substituiert sein kann.
Der Ausdruck "Ci-8-aliphatischer Rest " im Zusammenhang mit der Komponente (H) umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte, verzweigt oder
unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern. Bevorzugt ist der Ci-e-aliphatische Rest aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl und umfasst. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl. Besonders bevorzugte a-, ß- und γ-Cyclodextrine als Komponente (H) sind Methyl-ß- Cyclodextrin, Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin, Acetyl-ß-Cyclodextrin, Diacetyl-ß- Cyclodextrin, Triacetyl-ß-Cyclodextrin, Acetyl-a-Cyclodextrin, Diacetyl-a-Cyclodextrin, Triacetyl-a-Cyclodextrin, Acetyl-y-Cyclodextrin, Diacetyl-y-Cyclodextrin und Triacetyl- γ-Cyclodextrin. Ganz besonders bevorzugt ist Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin.
Vorzugsweise liegt die Komponente (H) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, bevorzugter von 4 bis 16 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 8 bis 12 Gew.-% vor, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (H) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 20 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 1 1 Gew.-%, insbesondere von höchstens 10 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (I) wenigstens ein Öl, vorzugsweise ein Pflanzenöl vor, welches aus Pflanzen oder Pflanzenteilen extrahiert werden kann. Vorzugsweise liegt als
Komponente (I) ein ätherisches Öl vor. Besonders bevorzugt liegt als Komponente (I) wenigstens ein Öl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anethol enthaltendes ätherisches Öl aus Ravensara anisata, trans-Anethol enthaltendes ätherisches Anisöl aus dem Anis (Pimpinella anisum), trans-Anethol enthaltendes ätherisches Öl aus dem Sternanis (lllicum verum), Fenchelöl (süß) (Foeniculum vulgare),
Phenylethylmethylether enthaltenes Pandanusöl (Pandanus odoratissimus), Fagara- Öl (Szechuan-Pfeffer, Callophyllum inophyllum lam.), Muskatnuss-Öl (Myristica fragrans), Sojaöl, Olivenöl, Kokosnussöl, Sesamöl, Mandelöl und Walöl. Ganz besonders bevorzugt liegt als Komponente (I) Anethol enthaltendes ätherisches Öl aus Ravensara anisata vor. Vorzugsweise liegt die Komponente (I) in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung in einer Ivlenge von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter von 2 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von 3 bis 6 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 4 bis 5 Gew.-% vor, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (I) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 6 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere von höchstens 4 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (J) wenigstens ein Zucker vor. Als Zucker kommen Mono-, Di-, Oligo- und/oder Polysaccharide in Frage, wie beispielsweise Erythrose, Threose, Xylose, Arabinose, Galactose, Raffinose, Lyxose, Ribose, Allose, Altrose, Glucose,
Mannose, Gulose, Idose, Talose, Psicose, Fructose, Sorbose, Tagatose, Fucose, Sucrose (Saccharose), Lactose, Maltose, Trehalose, Chitin oder Cellobiose.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt neben ASS wenigstens ein weiterer physiologisch verträglicher und pharmakologisch wirksamer Wirkstoff als Komponente (K) vor. Vorzugsweise ist dieser ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dexpanthenol, Codeinphosphat, Paracetamol, Phenacetin, Propyphenazon, Butalbital, Salicylamid, Ethenzamid, Aluminiumglycinat, basisches Magnesiumcarbonat, Coffein,
Phenobarbital, Pentobarbital, Cyclobarbital, Benzylmandelat, Ascorbinsäure, Thiamin, Meprobamat, Chinin, nicht steroidale anti-inflammatorische Rheumatika, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Diclofenac, Indometaein, Metamizol, Tiaprofensäure, Mefenaminsäure, Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam und Phenylbutazon und antiphlogistische Wirkstoffe, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Suprofen, Cliprofen, Cicloprofen und Fenoprofen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (L) wenigstens eine Fettsäure oder wenigstens eines ihrer
physiologisch verträglichen Salze, vor. Als physiologisch verträgliche Salze kommen die gleichen Salze in Frage, die vorstehend im Zusammenhang mit Komponente (A) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung genannt worden sind. Der Ausdruck "Fettsäure" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte und zumindest einfach, ggf. auch mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, ungesättigte, aliphatische Carbonsäuren, die verzweigt oder unverzweigt sein können, mit 7 bis 35
Kohlenstoffatomen, d.h. mit 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34 oder 35 Kohlenstoffatomen als
Kettengliedern, d.h. C7-35-Fettsäuren, vorzugsweise C7-30-Alkyl- und C7-3o-Alkenyl- Fettsäuren. Besonders bevorzugte Fettsäuren und deren physiologisch verträglichen Salze sind Ölsäure, Oleate, Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Cetoleinsäure, Linolsäure, a-, und γ-Linolensäure, Omega-3-Fettsäuren, Capronsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (M) wenigstens ein Fettsäureester vor. Der Ausdruck "Fettsäureester" umfasst im Sinne dieser Erfindung Ester eines ein- oder mehrwertigen, d.h. z.B. eines zwei-, drei-, vier- oder fünfwertigen Alkohols, wobei wenigstens eine der Alkoholfunktionen eines solchen mehrwertigen Alkohols mit einer der vorstehend genannten Fettsäuren verestert ist. Sind mehrere Alkoholfunktionen des mehrwertigen Alkohols mit Fettsäuren verestert, so können diese Alkoholfunktionen jeweils unabhängig voneinander mit unterschiedlichen Fettsäuren verestert sein. Bevorzugte mehrwertige Alkohole sind Ethylenglycol und Glycerin (Glycerol). Ein Glycerinfettsäureester umfasst somit Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride wie z.B. Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat oder Capryltriglycerid. Bevozugte einwertige Alkohole sind C2-6-Alkanole, z.B. Ethanol, iso-Propanol, iso-Butanol, 1- Pentanol und 1-Hexanol. Bevorzugte Fettsäureester, die aus einwertigen Alkoholen gebildet worden sind, sind Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat. Es wird unter einem "Fettsäureester" im Sinne der vorliegenden Erfindung auch ein Ester einer ein- oder mehrwertigen, d.h. z.B. einer zwei-, drei-, vier- oder fünfwertigen Carbonsäure wie z.B. Adipinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Pimelinsäure verstanden, wobei wenigstens eine der Carbonsäurefunktionen einer solchen mehrwertigen Carbonsäure mit einem Fettalkohol, wie er bereits im Zusammenhang mit
Komponente (F) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung genannt worden ist, verestert ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (N) wenigstens ein Ester eines einwertigen C2-6-Alkanols, vorzugsweise Ethanol, iso-Propanol, iso-Butanol, 1 -Pentanol oder 1 -Hexanol und einer
zweiwertigen Carbonsäure wie z.B. Adipinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Pimelinsäure vor. Vorzugsweise liegt als Komponente (N) Butyladipat vor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (O) wenigstens ein Terpen, vorzugsweise wenigstens ein Triterpen oder ein monozyklisches Monoterpen vor, besonders bevorzugt ein Terpen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Squalanen, Squalenen und Limonen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (P) wenigstens ein Phospholipid, vorzugsweise wenigstens ein natürliches oder synthetisches Phospholipid vor, besonders bevorzugt ein
Phospholipid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylcholin
(Lecithin), Phosphatidylglycerol, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Sphingomyeline, Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC),
Dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG), Cardiolipin, Lysophosphatidylethanolamine, Lysophosphatidylcholine, Ganglioside, Ceramide, Cerebroside, Methacrylatlipide, Thiol und Disulphidlipide und polymerisierbare Lipide. Besonders bevorzugt liegt als Komponente (P) wenigstens ein Phospholipid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG) vor, ganz besonders bevorzugt eine Mischung aus DPPC und DMPG.
Liegt als Komponente (P) eine Mischung aus DPPC und DMPG in der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor, so liegen DPPC und DMPG vorzugsweise in einem relativen Gewichtsverhältnis von 25:1 bis 1 :25, vorzugsweise von 20:1 bis 1 :20, besonders bevorzugt von 15:1 bis 1 :15, ganz besonders bevorzugt von 10:1 bis 1 :10, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor. Insbesondere bevorzugt ist ein relatives Gewichtsverhältnis von DPPC zu DMPG in der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung von wenigstens 25:1 , vorzugsweise von wenigstens 15:1 , besonders bevorzugt von wenigstens 10:1.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff, wie z.B. als Trägermaterial, Füllstoff, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoff, Konservierungsstoff, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aroma und Bindemittel wenigstens eine weitere Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus polycyclischen Alkoholen, vorzugsweise Cholesterol, Ointment-Basen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus weiße und gelbe Vaseline (Petrolatum), Lanoline, Bienenwachs, dick- und dünnflüssige sowie harte Paraffine, Piastibase, Cetanol und Wollwachsalkohole, Duft- und Aromastoffe, vorzugsweise
Benzylalkohol, transdermale Uptake-Promotoren, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, Permeationsbeschleuniger, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Terpene, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-menthol, Thymol und Cineol, Mucopolysaccharide, vorzugsweise Acemannan, Proteine, vorzugsweise Rinderserumalbumin (BSA),
wasseradsorbierende Substanzen, vorzugsweise Zeolithe, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heulandit (Klioptilolith), Natrolith und Thromsonith, gebranntes Silizium, gebranntes Aluminium, modifizierte Stärke, Inhibitoren der ASS-Hydrolyse, vorzugsweise Acetanhydrid, anorganische Salze, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumchlorid, Calciumacetat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Natriumphosphat, Natriumsulfat,
Kaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Chelatbildner, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Nitrilotriessigsäure (NTA) und Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Keratolytika, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Harnstoff (Urea), Salicylsäure,
Milchsäure, Mandelsäure und Glykolsäure, Konservierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumbenzoat, Chlorbutanol, Benzoesäure, Phenylethylalkohol und Phenol, Vitamine, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitamin A (Retinol), Vitamin E (Tocopherol) und Vitamin K (Phyllochinon), Ketone, vorzugsweise Aceton, nicht mit Wasser mischbare Alkane und Cycloalkane, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Hexan und Cyclohexan, Diethyltoluamid (DEET), Glyceryl- Acetat (Monoacetin), Benzoylperoxid, Schwefel, d-a-Tocophenyl-Polyethylen Glykol 1000 Succinat (TPGS), pflanzliche Extrakte, vorzugsweise Aloe vera und/oder Momordica charantia (Bittermelone), vor.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, in denen zumindest eine Komponente von den anderen
Komponenten getrennt vorliegt. Insbesondere kann beispielsweise die Komponente (A) von den Komponenten (B), (C) und (D) und ggf. weiteren Komponenten getrennt vorliegen. Es ist aber beispielsweise auch möglich, dass die Komponente (A) zusammen mit einer oder mehreren Komponenten vorliegt und diese Kombination dann von der Kombination der übrigen Komponenten getrennt vorliegt. Die jeweils getrennt vorliegenden Komponenten können dann insbesondere unmittelbar vor oder während der Verabreichung zusammengeführt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erscheinen toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als Medizinprodukt bzw.
Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und
Säuglingen und können als flüssige, pastöse, halbfeste oder feste Arzneimittelformen (Darreichungsformen), beispielsweise in Form von Lösungen, z.B. Injektions- und Infusionslösungen, micellaren Lösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays,
Suspensionen, Tabletten, Patches, d.h. Pflastern, Kapseln, Zäpfchen, Dispersionen, Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Fluidosome, Liposome, Nanosome, Ointments, Gelen, Emulsionen, vorzugsweise Nanoemulsionen und Mikroemulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpresst, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Des Weiteren sind bevorzugte Arzneimittelformen Patches, d.h. transdermale bzw. sustained release transdermale Pflastersysteme, auch als transdermale
therapeutische Systeme (TTS) bezeichnet, dem Fachmann als Matrix- bzw.
Membranpflaster bekannt, in denen die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung, flüssig oder halbfest, z.B. als Lösung oder Gel, vorliegt oder aber direkt vor, während oder nach topischer Applikation durch Mischen des Wirkstoffs in fester Form mit dem flüssigen oder halbfesten Lösungsmittel innerhalb des Pflasters, z.B. unter Verwendung eines Zwei- oder Mehrkammersystems, nach z.B. Schütteln, Knicken, Drücken etc., in die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung überführt wird.
Der Aufbau von Pflastern bzw. transdermalen therapeutischen Systemen ist dem Fachmann grundsätzlich bekannt, beispielsweise aus DE 42 41 128 A1 , DE 199 49 202 A1 , WO 00/76315, EP 0 617 623, WO 2005/084255, WO 97/04759,
WO92/20343, WO 92/20343, WO 00/76315 sowie aus Mäder, Karsten; Weidenauer, Uwe; Innovative Arzneiformen. Ein Lehrbuch für Studium und Praxis. 2010,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart. Kapitel 18, Seiten 301-321 :
Transdermale therapeutische Systeme (ISBN: 978-3-8047-2455-6).
Bevorzugte Arzneimittelformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen sind flüssige oder halbfeste Formulierungen, die sich dadurch auszeichnen, dass sie - hinsichtlich des ASS-Gehalts - stabile Formulierungen sind.
Besonders bevorzugte flüssige Arzneimittelformen sind Lösungen, Dispersionen, Suspensionen und Emulsion. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer stabilen Lösung umfassend die Komponenten (A) bis (D), vorzugsweise (A) bis (G), besonders bevorzugt (A) bis (H) vor. In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in halbfester Form vor. Besonders bevorzugte halbfeste Arzneimittelformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sind Salben, Cremes, Lotionen und Gele. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines stabilen Gels vor, umfassend die Komponenten (A) bis (D), vorzugsweise (A) bis (G), besonders bevorzugt (A) bis (H) vor.
Liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form eines Gels vor, so weist diese vorzugsweise eine Komponente (H) auf, welche vorzugsweise zur zusätzlichen Stabilisierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung dient.
Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Gels zudem wenigstens einen Gelbildner (Q).
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung flüssig und liegt in Form einer stabilen Lösung vor oder sie ist halbfest und liegt in Form eines Gels vor und umfasst wenigstens einen Gelbildner (Q).
Als Gelbildner (Q) können synthetische, natürliche und/oder semi-synthetische Polymere verwendet werden, die in nicht-wässrigen Lösungsmitteln quellbar sind und generell hydrophile Eigenschaften haben.
Vorzugsweise weist der Gelbildner (Q) eine Temperaturbeständigkeit bis mindestens 50°C, bevorzugter mindestens 75°C, noch bevorzugter mindestens 100°C, am bevorzugtesten mindestens 125°C und insbesondere mindestens 150°C auf. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff "Temperaturbeständigkeit", dass bei Erwärmung des Gelbildners (Q) auf die jeweilige Temperatur für 10 Minuten und Abkühlen auf Raumtemperatur keine signifikanten Eigenschaftsänderungen eintreten im Vergleich zu einer Referenzprobe des Gelbildners (Q), welche nicht erwärmt wurde. Bevorzugte Gelbildner (Q) sind synthetische bzw. semi-synthetische Polymere, wie Cellulosen und deren Derivate, vorzugsweise Cellulose, Cellulose-Ether und
Cellulose-Ester, wie beispielsweise Hydroxyethylcellulose, Hydroxy- propylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC),
Carboxymethylcellulose oder deren Salze wie Na-Carboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Methylethylcellulose, etc.. Besonders bevorzugt ist der Gelbildner (Q) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMC) und Hydroxypropylcellulose (HPC).
Vorzugsweise liegt der Gelbildner (Q) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,7 bis 6 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 1 ,5 bis 4 Gew.-% vor, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gelbildner (Q) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 6 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere von höchstens 4 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von höchstens 3 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Gelbildner, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkohole, Polyvinylacetate, Polyvinylpyrrolidone, vorzugsweise Kollidon 12 PF und/oder Kollidon 17 PF, Polyacrylsäuren und Polyacrylat-Derivate (Carbopole), Gelantine, Aerosil, Aluminium- und Zink-Stearate und Natrium-Alginat, enthalten.
Die Auswahl der weiteren physiologisch verträglichen Hilfsstoffe einschließlich der Komponenten (E) bis (Q) sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, topisch, inhalativ, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder transdermal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen. Für die buccale und die inhalative Applikation eignen sich bevorzugt Sprays. Besonders bevorzugt ist jedoch eine topische Applikation. Für diese eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Dispersionen, Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Fluidosomen, Ointments, Gele und besonders bevorzugt Lösungen und Gele, ganz besonders bevorzugt Gele, insbesondere in Form eines Roll-On Systems, als Spray oder abgepackt als Tube oder in Form eines topischen Pflastersystems.
Besonders bevorzugt ist ebenfalls eine transdermale Applikation. Für diese eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Dispersionen, Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Fluidosomen, Ointments, Gele in Form von Matrix- bzw. Membran-Pflastersystemen und besonders bevorzugt Lösungen und Gele, ganz bevorzugt Gele.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere in Form einer Lösung oder eines Gels, zeichnen sich vorzugsweise nach topischer Anwendung durch eine sehr gute Spreitfähigkeit, d.h. durch eine sehr schnelle Penetration in die Haut, aus.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur topischen Anwendung auf intakte Haut, d.h. auf Haut ohne äußere Verletzungen.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Muskelschmerzen, Gelenkschmerz, Ostheoarthrose, Traumen nach Sportverletzungen, Migräne, Schmerzen des Mund und Rachenraumes, z.B. Halsschmerzen, Akne,
Insektenstiche, Insektenbisse, Psoriasis, Neurodermitis, atopische Dermatitis, Ekzemen, Kontaktdermatitis, thermische oder chemische Verbrennungen,
Sonnenbrand, Pruritus und akute herpetische Neuralgie. Die Acetylsalicylsäure (ASS) wird bekanntermaßen fast ausschließlich über die orale Applikation in der antithrombotischen Therapie zur Verhinderung der
Thrombozytenaggregation eingesetzt. Die antithrombotische Wirkung von ASS erfolgt über die irreversible Hemmung der Thromboxane A2 Biosynthese, die einen Vorteil gegenüber anderen nicht-steroidalen anti-entzündlichen Wirkstoffen darstellt, deren Wirkung reversibel ist. ASS eignet sich daher besonders zur Behandlung und/oder Prophylaxe von von einer oder mehreren cardiovaskulären und
cerebrovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder
Prophylaxe des Herzinfarkts, Schlaganfalls, zur Behandlung von instabiler Angina pectoris und zur Thromboseprophylaxe nach Einsatz von Gefäßprothesen (Stents) bzw. künstlichen Herzklappen, cerebralem Durchblutungsmangen sowie zur
Thromboseprophylaxe der peripheren arteriellen Gefäße und zur Behandlung von atherosklerotischen arteriellen Erkrankungen.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen daher ebenfalls zur antithrombotischen Therapie, d.h. zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder
Prophylaxe des Herzinfarkts, Schlaganfalls, zur Behandlung von instabiler Angina pectoris und zur Thromboseprophylaxe nach Einsatz von Gefäßprothesen (Stents) bzw. künstlichen Herzklappen, cerebralem Durchblutungsmangen sowie zur
Thromboseprophylaxe der peripheren arteriellen Gefäße und zur Behandlung von atherosklerotischen arteriellen Erkrankungen, besonders bevorzugt zur Hemmung der Thrombozytenaggregation.
Die Eignung von ASS zur antithrombotischen Therapie ist beispielsweise aus WO2006/010748, US 2006/0189584, US 2006/0217352, WO 01/03774 und WO 03/041743 bekannt.
Die orale Art der Verabreichung von ASS ist hierbei ungünstig aufgrund der kurzen biologischen Halbwertszeit des Wirkstoffs und dem Wunsch nach möglichst konstanter Verabreichung. Thrombozytenaggregationshemmung erfolgt ausschließlich über die
Acetylsalicylsäure, das Hydrolyseprodukt Salicylsäure bewirkt keine
Thrombozytenaggregationshemmung.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind anwendbar auch zur transdermalen Verabreichung. Der Vorteil einer transdermalen
Verabreichung liegt in der engen Kontrolle der Wirkstofffreigaberate.
Die Permeationsfähigkeit von ASS durch die menschliche Haut und damit ihre grundsätzliche Eignung als Bestandteil von wirkstoffhaltigen Hautpflastern ist grundsätzlich bekannt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch transdermale
Systeme (TTS), z.B. in Form von sustained release transdermalen Systemen von im Wesentlichen wasserfreien pharmazeutischen ASS enthaltenden
Zusammensetzungen für die antithrombotische Therapie mit dem Ziel der Einstellung konstanter und reproduzierbarer ASS-Blutspiegelwerte.
TTS-Systeme vermeiden den bei der oralen Applikation auftretenden First Pass Metabolismus Effekt und verhindern die im Gastrointestinalsystem durch ASS bekannterweise verursachten Nebenwirkungen, wie z.B. Magenblutungen.
Besonders bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Muskelschmerzen, Osteoarthrose und Traumen nach Sportverletzungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine kosmetische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten (A) bis (D) und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n), vorzugsweise wenigstens eine der Komponenten (E) bis (G), besonders bevorzugt wenigstens eine der Komponenten (E) bis (H). Bevorzugt dient die kosmetische Zusammensetzung der Pflege der Haut, vorzugsweise durch topische Anwendung. Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in„Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen Komponenten der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere der Menge an Komponente (A), kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0.001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0.05 bis 50 mg/kg,
Körpergewicht des Patienten der Komponente (A) der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise verpackt. Bevorzugte Verpackungsmittel sind Tuben, vorzugsweise Tuben aus Metall, besonders bevorzugt aus Aluminium, farblose oder eingefärbte
Pharmagläser, vorzugsweise Pharmagläser, der Glasarten I, II III und IV, dosierbare Behältnisse wie Gelspender, Verpackungsmittel basierend auf Polymer-Materialien, vorzugsweise Kunststoffmaterialien, vorzugsweise basierend auf wenigstens einem Polymer-Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylidenchlorid (PVC), Polyethylene (PE), Prolypropylene (PP), Polyester, vorzugsweise
Polyterephthalate (PET), Polyvinylacetate (PVA) und cyclische Olefin-Homo- oder Copolymere (COC), Beschichtungen aus Siegellacken, Tubenlacken, Silikonölen, Teflon sowie Elastomeren wie Butyl-, Brombutyl- oder Chlorbutyl-Kautschuk,
Silikone, Spezialkautschuk, z.B. Nitrilkautschuk für Ölverschlüsse, ein- oder mehrschichtige Folien für Suppositorien, Pflasterfolien und Sachets.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen z.B. in Form von Lösungen oder Gele, im Wesentlichen unter Luft-und Feuchtigkeitsausschluss hergestellt bzw. aufbewahrt.
Die dafür eingesetzten Herstellungsmethoden sind dem Fachmann bekannt.
Vorzugsweise umfasst das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen die Schritte ggf. (a) Lösen der Komponente (H) in der Komponente (B),
(b) Mischen der ggf. Komponente (H) enthaltenen Komponente (B) mit
Komponente (C),
(c) Lösen von Komponente (A) in der Mischung aus Komponenten
(B) und (C) und ggf. (H),
(d) Lösen von Komponente (D) in der Mischung aus Komponenten (A), (B),
(C) und ggf. (H),
ggf- (e) Lösen der Komponente (Q) in der Mischung aus Komponenten (A), (B),
(C), (D) und ggf. (H), ggf. unter Erwärmen der Mischung, ggf- (f) Zugabe wenigstens einer der Komponenten (E), (F), (G), (I) bis
(P) sowie ggf. wenigstens eines weiteren physiologisch verträglichen
Hilfsstoffes zu der Mischung aus Komponenten (A), (B), (C), (D), und ggf. (H) und/oder (Q), ggf. unter Erwärmen der Mischung.
Bestimmung des ASS-Gehalts (Stabilitätsuntersuchunqen)
Die Stabilität der Acetylsalicylsäure wird direkt über die Bestimmung deren Gehalts in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen mittels HPLC- Analytik über den Zeitraum von sechs Monaten bei einer Lagerungstemperatur von 4°C und bei Raumtemperatur RT (RT entspricht 20 bis 25°C) bestimmt.
Im Gegensatz zu sonst üblichen Stabilitätsuntersuchungen, bei denen die Menge des Hydrolyse-Produktes von ASS, d.h. von Salicylsäure bestimmt wird, zeichnet sich die vorstehend genannte Methode dadurch aus, dass diese genauer ist, da auch andere Abbauprodukte als Salicylsäure berücksichtigt werden.
Die zur Bestimmung des ASS-Gehalts der einzelnen Proben eingesetzte HPLC- Anlage umfasste eine Pumpe der Firma Agilent (Pump series 1100), einen
Autosampier der Firma Perkin Elmer (Perkin Elmer series 200) und einen UV- Detektor der Firma Agilent (Agilent DAD series 1 100, Wellenlänge 234 nm). Die chromatographische Trennung (Injektionsvolumen: 20 μΙ) erfolgte an einer analytischen Säule der Firma Phenomenex (150 x 4,6 mmm Luna® 5 μιη C18, Part 00F-4041-EO) mit einer vorgeschalteten Vorsäule der Firma Phenomenex (4 x 4 mmm Luna® C18) bei einer Flussrate von 1 ml/min. Als mobile Phase MBgeSamt wurde eine 70:30-Mischung aus der mobilen Phase A (MBA) und einer mobilen Phase B (MBB) eingesetzt. Als MBA wurde eine wässrige Kalium- dihydrogenphosphat-Lösung (20 mM) mit einem pH-Wert von 2,2 (eingestellt durch Phosphorsäure) verwendet. Als MBA wurde Mischung aus Acetonitril und Methanol (7:1 ) eingesetzt.
Proben jeder pharmazeutischen Zusammensetzung werden jeweils über die Dauer von sechs Monaten bei den entsprechenden Temperaturen (bei 4°C bzw. bei RT) gelagert und der Gehalt an Acetylsalicylsäure wird am Tag der Herstellung
(Anfangswert), nach einem Monat und nach sechs Monaten mittels HPLC-Analytik bestimmt. Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.
I. Beispiele - Gel-Formulierungen:
Alle nachfolgenden %-Angaben sind jeweils Gew.-%.
Beispiel B1 - Gel-Formulierung A
Eine Mischung aus Ethanol (8,40 g) und Propylenglykol (8,40 g) wird vorgelegt. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,75 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2-Octyldodecanol (2,70 g) und
Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung A hat die nachfolgende
Zusammensetzung:
Figure imgf000036_0001
Beispiel B2 - Gel-Formulierung B
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (1 ,50 g) wird vollständig in Ethanol (7,65 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (7,65 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,75 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2- Octyldodecanol (2,70 g) und Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung B hat die nachfolgende Zusammensetzung:
Figure imgf000037_0001
Beispiel B3 - Gel-Formulierung C
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (7,13 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (7,13 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,30 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,75 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2- Octyldodecanol (2,70 g) und Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung C hat die nachfolgende Zusammensetzung: Komponenten Menge
Acetylsalicylsäure (ASS) 5%
Propylenglykol 23,75%
Ethanol (99.8%) 23,75%
Saccharin (Natrium-frei) 1 %
Hydroxypropyl-3-Cyclodextrin 10%
Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%
2-Octyldodecanol 9%
Diethylenglykolmonoethylether 15%
Hydroxypropylcellulose (HPC) 2,5%
Beispiel B4 - Gel-Formulierung D
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (6,90 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (6,90 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,75 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2- Octyldodecanol (2,70 g) und Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung D hat die nachfolgende Zusammensetzung:
Komponenten Menge
Acetylsalicylsäure (ASS) 5%
Propylenglykol 23%
Ethanol (99.8%) 23%
Saccharin (Natrium-frei) 2,5%
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%
Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%
2-Octyldodecanol 9%
Diethylenglykolmonoethylether 15%
Hydroxypropylcellulose (HPC) 2,5% Beispiel B5 - Gel-Formulierung E
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (6,90 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (6,90 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (0,75 g). Es resultiert die Mischung A, welche solange auf 70°C erhitzt wird, bis sich die HPMC vollständig gelöst hat. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2-Octyldodecanol (2,70 g) und
Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die erhitzte Mischung A eingerührt, die Temperatur danach für weitere 5 Minuten konstant auf 60°C gehalten und im Anschluss für eine weitere Stunde bei 40°C gerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend unter Abkühlung auf Raumtemperatur bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung E hat die nachfolgende Zusammensetzung:
Figure imgf000039_0001
Beispiel B6 - Gel-Formulierung F
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (6,90 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (6,90 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,60 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (2,40 g), 2- Octyldodecanol (2,70 g), Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) und das ätherische Öl Ravensara anisata (0,75 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung F hat die nachfolgende Zusammensetzung:
Figure imgf000040_0001
Beispiel B7 - Gel-Formulierung G
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (6,90 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (6,90 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (0,60 g). Es resultiert die Mischung A, welche solange auf 70°C erhitzt wird, bis sich die HPMC vollständig gelöst hat. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (2,40 g), 2-Octyldodecanol (2,71 g), Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) und das ätherische Öl Ravensara anisata (0,74 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die erhitzte Mischung A eingerührt, die Temperatur danach für weitere 5 Minuten konstant auf 60°C gehalten und im Anschluss für eine weitere Stunde bei 40°C gerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend unter Abkühlung auf
Raumtemperatur bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung E hat die nachfolgende Zusammensetzung: Komponenten Menge
Acetylsalicylsäure (ASS) 5%
Propylenglykol 23%
Ethanol (99.8%) 23%
Saccharin (Natrium-frei) 2,5%
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%
Macrogol-Glycerolhydroxystearat 8%
2-Octyldodecanol 9%
Diethylenglykolmonoethylether 15%
Ravensara anisata (ätherisches Ol) 2,5%
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 2,0%
II. Vergleichsbeispiel - Gel-Formulierung:
Alle nachfolgenden %-Angaben sind jeweils Gew.-%. Vergleichsbeispiel V1 - Gel-Formulierung H
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (7,28 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (7,28 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Hydroxypropylcellulose (0,75 g) hinzugegeben. Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2-Octyldodecanol (2,70 g) und
Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung H hat die nachfolgende
Zusammensetzung: Komponenten Menge
Acetylsalicylsäure (ASS) 5%
Propylenglykol 24,25%
Ethanol (99.8%) 24,25%
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%
Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%
2-Octyldodecanol 9%
Diethylenglykolmonoethylether 15%
Hydroxypropylcellulose (HPC) 2,5%
Gel-Formulierung H enthält keine Komponente (D). III. Beispiele - stabile Lösungen: Beispiel B8 - Formulierung I
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (2,50 g) wird vollständig in Ethanol (5,76 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (5,75 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,25 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Saccharin (0,63 g) hinzugegeben. Es resultiert die Mischung A. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (2,50 g), 2-Octyldodecanol (2,25 g),
Diethylenglykolmonoethylether (3,76 g) und das ätherische Öl Ravensara anisata (0,64 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird in die Mischung A eingerührt. Die so erhaltene Formulierung I hat die nachfolgende Zusammensetzung:
Komponenten Menge
Acetylsalicylsäure (ASS) 5%
Propylenglykol 23%
Ethanol (99.8%) 23%
Saccharin (Natrium-frei) 2,5%
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%
Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%
2-Octyldodecanol 9%
Ravensara anisata (ätherisches Ol) 2,5%
Diethylenglykolmonoethylether 15% Beispiel B9 - Formulierung J
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (2,50 g) wird vollständig in Ethanol (5,38 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (5,38 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,25 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Saccharin (1 ,25 g) hinzugegeben. Es resultiert die Mischung A. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (2,50 g), 2-Octyldodecanol (1 ,50 g),
Diethylenglykolmonoethylether (3,75 g), Natrium-Oleat (0,75 g) und das ätherische Öl Ravensara anisata (0,75 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird in die Mischung A eingerührt. Die so erhaltene Formulierung J hat die nachfolgende Zusammensetzung:
Komponenten Menge
Acetylsalicylsäure (ASS) 5%
Propylenglykol 21 ,5%
Ethanol (99.8%) 21 ,5%
Saccharin (Natrium-frei) 5%
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%
Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%
2-Octyldodecanol 6%
Natrium-Oleat 3%
Ravensara anisata (ätherisches Ol) 3%
Diethylenglykolmonoethylether 15%
III. Stabilitätsuntersuchungen (Bestimmung des ASS-Gehalts)
Von Proben der Gel-Formulierungen A bis H (Beispiele B1 bis B7 und
Vergleichsbeispiel V1) sowie von Proben der Formulierungen I und J (stabile
Lösungen; B8 und B9) wurde die Stabilität der Acetylsalicylsäure über deren Gehalt in den Formulierungen gemäß der vorstehend beschriebenen Methode über den Zeitraum von sechs Monaten bestimmt.
Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1.
Figure imgf000044_0001
*n.b. = nicht bestimmt
Der ASS-Gehalt in % bezieht sich jeweils auf die anfänglich in den Proben der einzelnen Formulierungen vorhandene Menge an ASS in Gew.-%, bezogen auf die gesamte Probe, d.h. hier jeweils auf 5 Gew.-% ASS, wobei dieser Anfangswert gleich 100% gesetzt wird.

Claims

Patentansprüche:
1. Eine im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung
umfassend eine Kombination der Komponenten (A) bis (D):
(A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon,
(B) wenigstens einen C^-aliphatischen, einwertigen Alkohol,
(C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol,
(D) wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n).
2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Komponente (A) in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
3. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten (B) und (C) jeweils unabhängig voneinander in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen.
4. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente (D) in einer Menge von 0,1 bis 5,5 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
5. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (D) wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Dulcin, Miraculin, Suosan, Steviosid (Stevia), Xylit, Lactit, Sorbit, Isosorbit, Mannit, Isomalt, Maltit, Fructose und deren
physiologisch verträglichen Salze, vorliegt.
6. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (E) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) vorliegt
Figure imgf000046_0001
(I), worin k für 0 oder 1 steht,
R1 für H, für einen Ci-e-aliphatischen Rest oder für einen C(=0)-Ci-8-aliphatischen Rest steht,
R2 für einen C-i-e-aliphatischen Rest oder für einen C(=0)-Ci-8-aliphatischen Rest steht.
7. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff wenigstens ein Fettalkohol (F) und/oder wenigstens ein nicht-ionischer Lösungsvermittler (G) vorliegt.
8. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Kombination der
Komponenten (A) bis (G) umfasst:
(A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon in einer Menge von 2 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung, (B) wenigstens einen C2- -aliphatischen, einwertigen Alkohol in einer Menge von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen C2-8-aliphatischen Alkohol in einer Menge von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(D) wenigstens einen Zuckerersatzstoff in einer Menge von 0,2 bis 5,0
Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung,
(E) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000047_0001
worin k für 0 oder 1 steht, R1 für H, für einen Ci-e-aliphatischen Rest oder für einen C(=O)-Ci-8-aliphatischen Rest steht, und R2 für einen C-i-e- aliphatischen Rest oder für einen C(=O)-Ci-8-aliphatischen Rest steht, in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wenigstens einen Fettalkohol der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000047_0002
(II). worin R3 für H steht und R4 für einen C6-34-aliphatischen Rest steht, in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, jeweils bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
(G) wenigstens einen nicht-ionischen Lösungsvermittler ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbitanester, Polyoxyethylensorbitanester, Polyethylenglykole und Polyethylenglykol-Derivate, in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n).
9. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie flüssig ist und in Form einer stabilen Lösung vorliegt.
10. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch
gekennzeichnet, dass sie halbfest ist, in Form eines Gels vorliegt und wenigstens einen Gelbildner (Q) umfasst.
11. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Gelbildner (Q) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cellulosen, Cellulose-Ether und Cellulose-Ester.
12. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Komponente von den anderen
Komponenten getrennt vorliegt.
13. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur
topischen Anwendung.
14. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Muskelschmerzen,
Gelenkschmerz, Osteoarthrose, Traumen nach Sportverletzungen, Migräne, Akne, Insektenstiche, Insektenbisse, Psoriasis, Neurodermitis, atopische Dermatitis, Ekzemen, Kontaktdermatitis, thermische oder chemische
Verbrennungen, Sonnenbrand, Pruritus und akute herpetische Neuralgie.
15. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur
antithrombotischen Therapie, vorzugsweise zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von einer oder mehreren cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, besonders bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, Schlaganfalls, zur Behandlung von instabiler Angina pectoris und zur Thromboseprophylaxe nach Einsatz von Gefäßprothesen (Stents) bzw. künstlichen Herzklappen, cerebralem Durchblutungsmangen sowie zur Thromboseprophylaxe der peripheren arteriellen Gefäße oder zur Behandlung von atherosklerotischen arteriellen Erkrankungen, besonders bevorzugt zur Hemmung der Thrombozytenaggregation.
16. Ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der
vorstehenden Ansprüche, umfassend die Schritte
(b) Mischen der Komponente (B) mit Komponente (C),
(c) Lösen von Komponente (A) in der Mischung aus Komponenten
(B) und (C)
(d) Lösen von Komponente (D) in der Mischung aus Komponenten
(A), (B), (C)
ggf. (e) Lösen der Komponente (Q) in der Mischung aus Komponenten
(A), (B), (C), (D), ggf. unter Erwärmen der Mischung,
ggf. (f) Zugabe wenigstens einer der Komponenten (E), (F), (G),
sowie ggf. wenigstens eines weiteren physiologisch verträglichen Hilfsstoffes zu der Mischung aus Komponenten (A), (B), (C), (D) und ggf. (Q), ggf. unter Erwärmen der Mischung.
17. Transdermales Therapeutisches System umfassend eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche.
PCT/EP2010/007863 2009-12-23 2010-12-22 Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen WO2011076401A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09015978.1 2009-12-23
EP09015978 2009-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011076401A1 true WO2011076401A1 (de) 2011-06-30

Family

ID=41720664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2010/007863 WO2011076401A1 (de) 2009-12-23 2010-12-22 Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2011076401A1 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016102959A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Innovate Pharmaceuticals Limited Salicylate compound composition
IT201700090344A1 (it) * 2017-08-04 2019-02-04 Poli Md S R L Dispositivo medicale per il trattamento delle infezioni cutanee da hpv
WO2019025884A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Poli Md S.R.L. MEDICAL DEVICE FOR THE TREATMENT OF PVH SKIN INFECTIONS
EA039331B1 (ru) * 2018-06-21 2022-01-14 Поли Мд С.Р.Л. Композиция для лечения кожных инфекций, вызванных вирусом папилломы человека

Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2721831A1 (de) 1976-05-13 1977-11-24 Johnson & Johnson Entzuendungshemmende, topisch anzuwendende arzneipraeparate
US4126681A (en) 1975-12-08 1978-11-21 The Procter & Gamble Company Topical composition containing acetyl salicylic acid
US4219548A (en) 1978-09-01 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Topical anti-inflammatory composition
EP0055635A1 (de) 1980-12-19 1982-07-07 Laboratoires du Docteur P. ASTIER Pharmazeutische Zusammensetzung in Gelform, die Acetylsalicylilsäure enthält
EP0140203A2 (de) 1983-10-18 1985-05-08 MERCK PATENT GmbH Pharmazeutische Zubereitung
US4557934A (en) * 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
US4917886A (en) * 1982-10-07 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation Novel topically administrable pharmaceutical compositions
WO1992020343A1 (en) 1991-04-03 1992-11-26 Gunderson Medical Foundation, Ltd. Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin
DE4241128A1 (en) 1991-12-20 1993-06-24 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal aspirin dosage forms - for antithrombotic therapy or cancer prophylaxis
WO1997004759A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Cal International Limited Transdermal patch containing aspirin
EP0784975A1 (de) 1995-12-26 1997-07-23 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Verwendung von Acetylsalicylsäuren zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hautverletzung
EP0803254A1 (de) 1996-04-25 1997-10-29 LUITPOLD PHARMA GmbH Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel
EP0930070A1 (de) * 1997-06-25 1999-07-21 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Stabiele salbe auf basis von aspirin
WO2000010530A1 (en) * 1998-08-24 2000-03-02 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compositions
WO2000076315A1 (en) 1999-06-10 2000-12-21 Alexander Galat Transdermally delivered aspirin
WO2001003774A2 (en) 1999-07-07 2001-01-18 Dardai Zoltan Pharmaceutical composition for the treatment of calcification
DE19949202A1 (de) 1999-10-13 2001-05-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure
EP1009410B1 (de) 1997-07-15 2003-03-12 Walter Burghart Verfahren zum herstellen von stabilen acetylsalicylsäure-lösungen
US20030077308A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-24 Rosen Steven E. Topical compositions for veterinary uses
WO2003041743A1 (en) 2001-11-16 2003-05-22 Dardai Zoltan Aspirin-containing transdermal pharmaceutical composition for the treatment of calcification
WO2005084255A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Keith Alec D Aspirin transdermal patch
WO2006010748A1 (en) 2004-07-26 2006-02-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
US20060189584A1 (en) 2001-05-31 2006-08-24 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US20060217352A1 (en) 2005-03-28 2006-09-28 Kowa Co., Ltd. Method for treating thrombosis

Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4126681A (en) 1975-12-08 1978-11-21 The Procter & Gamble Company Topical composition containing acetyl salicylic acid
DE2721831A1 (de) 1976-05-13 1977-11-24 Johnson & Johnson Entzuendungshemmende, topisch anzuwendende arzneipraeparate
US4219548A (en) 1978-09-01 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Topical anti-inflammatory composition
EP0055635A1 (de) 1980-12-19 1982-07-07 Laboratoires du Docteur P. ASTIER Pharmazeutische Zusammensetzung in Gelform, die Acetylsalicylilsäure enthält
US4917886A (en) * 1982-10-07 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation Novel topically administrable pharmaceutical compositions
US4557934A (en) * 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
EP0140203A2 (de) 1983-10-18 1985-05-08 MERCK PATENT GmbH Pharmazeutische Zubereitung
WO1992020343A1 (en) 1991-04-03 1992-11-26 Gunderson Medical Foundation, Ltd. Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin
DE4241128A1 (en) 1991-12-20 1993-06-24 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal aspirin dosage forms - for antithrombotic therapy or cancer prophylaxis
EP0617623A1 (de) 1991-12-20 1994-10-05 LTS LOHMANN Therapie-Systeme GmbH Ein acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales verabreichungssystem für die antithrombotische therapie und die krebsprophylaxe
WO1997004759A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Cal International Limited Transdermal patch containing aspirin
EP0784975A1 (de) 1995-12-26 1997-07-23 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Verwendung von Acetylsalicylsäuren zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hautverletzung
EP0803254A1 (de) 1996-04-25 1997-10-29 LUITPOLD PHARMA GmbH Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel
EP0930070A1 (de) * 1997-06-25 1999-07-21 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Stabiele salbe auf basis von aspirin
EP1009410B1 (de) 1997-07-15 2003-03-12 Walter Burghart Verfahren zum herstellen von stabilen acetylsalicylsäure-lösungen
WO2000010530A1 (en) * 1998-08-24 2000-03-02 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compositions
WO2000076315A1 (en) 1999-06-10 2000-12-21 Alexander Galat Transdermally delivered aspirin
WO2001003774A2 (en) 1999-07-07 2001-01-18 Dardai Zoltan Pharmaceutical composition for the treatment of calcification
DE19949202A1 (de) 1999-10-13 2001-05-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure
US20060189584A1 (en) 2001-05-31 2006-08-24 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US20030077308A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-24 Rosen Steven E. Topical compositions for veterinary uses
WO2003041743A1 (en) 2001-11-16 2003-05-22 Dardai Zoltan Aspirin-containing transdermal pharmaceutical composition for the treatment of calcification
WO2005084255A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Keith Alec D Aspirin transdermal patch
WO2006010748A1 (en) 2004-07-26 2006-02-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
US20060217352A1 (en) 2005-03-28 2006-09-28 Kowa Co., Ltd. Method for treating thrombosis

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 70119, MACK PUBLISHING COMPANY
MÄDER, KARSTEN, WEIDENAUER, UWE: "Ein Lehrbuch für Studium und Praxis", 11020, WISSENSCHAFTLICHE VERLAGSGESELLSCHAFT, article "Innovative Arzneiformen", pages: 301 - 321

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016102959A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Innovate Pharmaceuticals Limited Salicylate compound composition
CN107295795A (zh) * 2014-12-23 2017-10-24 创新制药有限公司 水杨酸酯化合物组合物
AU2015370673B2 (en) * 2014-12-23 2021-06-03 Innovate Pharmaceuticals Limited Salicylate compound composition
US11129837B2 (en) 2014-12-23 2021-09-28 Innovate Pharmaceuticals Limited Salicylate compound composition
IT201700090344A1 (it) * 2017-08-04 2019-02-04 Poli Md S R L Dispositivo medicale per il trattamento delle infezioni cutanee da hpv
WO2019025884A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Poli Md S.R.L. MEDICAL DEVICE FOR THE TREATMENT OF PVH SKIN INFECTIONS
US10993950B2 (en) 2017-08-04 2021-05-04 Poli Md S.R.L. Medical device for the treatment of HPV cutaneous infections
AU2018311360B2 (en) * 2017-08-04 2021-05-27 Poli Md S.R.L. Medical device for the treatment of HPV cutaneous infections
EA039331B1 (ru) * 2018-06-21 2022-01-14 Поли Мд С.Р.Л. Композиция для лечения кожных инфекций, вызванных вирусом папилломы человека

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69421685T2 (de) Entzündunghemmendes und analgetisches transdermales Gel enthaltend Ketoprofen
DE69430917T2 (de) 3-l-MENTHOXY-PROPANE-1, 2-DIOL ALS LÖSUNGSVERMITTLER UND EXTERNE ZUBEREITUNG, DIE DIESEN ENTHÄLT
DE69231359T2 (de) Ibuprofen-salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
Dubey et al. Nano Structured lipid carriers: A Novel Topical drug delivery system
DE60202946T2 (de) Fungizide enthaltende topische zusammensetzung
Kute et al. Emulsified gel A Novel approach for delivery of hydrophobic drugs: An overview
RU2384337C2 (ru) Композиция в форме аэрозоля, включающая комбинацию клобетазола пропионата и кальцитриола, спиртовую фазу и масляную фазу
US20100120918A1 (en) Novel non-aqueous topical solution of diclofenac and process for preparing the same
RU2690659C2 (ru) Композиции для местного применения, содержащие кортикостероид
BRPI0612428A2 (pt) composição farmacêutica higroscópica, veìculo farmacêutico espumoso e composição farmacêutica espumosa
DE69301356T2 (de) Übersättigte topische zusammensetzungen
DE69724629T2 (de) Zusammensetzungen und deren verwendungen
DE2707878C2 (de) Verwendung von Mono- und/oder Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren
WO2022160970A1 (zh) 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液
DE68907335T2 (de) Im wesentlichen aus Triglyceriden gesättigter Fettsäuren bestehende, mit einem Wirkstoff beladene Mikrogranulate und ihre äusserliche therapeutische Anwendung.
WO2011076401A1 (de) Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen
US20120093882A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of diclofenac
DE602005003138T3 (de) Zusammensetzung in sprayform mit einer kombination aus clobetasolpropionat und calcitriol, einer alkoholphase und ölphase
DE3913194A1 (de) Entzuendunshemmende oder reizmildernde zinksalzzubereitung
SK7082000A3 (en) Composition with azelaic acid
SE1300709A1 (sv) Komposition och metod för topikal behandling
DE4021083A1 (de) Phospholipidformulierungen und ihre verwendung fuer die zubereitung liposomaler medizinischer und kosmetischer baeder
DE10019171A1 (de) Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
DE69113811T2 (de) Zusammensetzung zur lokalen anwendung.
WO2020022368A1 (ja) 液状外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10805208

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10805208

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1