DE69301356T2

DE69301356T2 - Übersättigte topische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69301356T2
Application number: DE69301356T
Authority: DE
Inventors: Adrian Francis Smithkline Beecham Weybridge Surrey Kt13 0De Davis; Jennifer Jane Smithkline Beecham Weybridge Surrey Kt13 0De Gordon
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-04-02
Publication date: 1996-12-05
Anticipated expiration: 2013-04-03
Also published as: WO1993020799A1; JPH07505644A; EP0634925A1; DK0634925T3; AU668390B2; TW408020B; EP0634925B1; DE69301356D1; US5631248A; GB9207988D0; MX9302017A; CA2117763A1; ZA932538B; AU3897993A; ES2085156T3; ATE133067T1; CA2117763C; HK1006277A1; GR3018967T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifit die lokale Anwendung von Wirkstoffen am menschlichen oder tierischen Körper und besonders Zusammensetzungen aus zwei Komponenten, die sich entweder in situ beim Auftragen oder unmittelbar vor dem Auftragen mischen sollen.
Die Löslichkeit von Wirkstoffen in Lösungsmittelsystemen ist bezüglich der Entwicklung von Systemen zur lokalen Anwendung von Bedeutung. Es wurde gezeigt, daß der Sättigungsgrad eines Wirkstoffs, zum Beispiel eines Arzneistoffes, im Lösungsmittelsystem oder im Vehikel ein entscheidender Faktor bei der Kontrolle der Abgabe des Wirkstoffs ist.
Coldman et al., J Pharm. Sci. 58 (1969), 1098-1102, zeigten, daß die perkutane Absorption durch Ubersättigen einer Arzneistofflösung bis zu einem Grad der Übersättigung verstärkt werden konnte. Ein übersättigter Zustand wird erzeugt, wenn die Konzentration eines gelösten Stoffes, zum Beispiel eines Arzneistoffes, in einem gegebenen Lösungsmittelsystem die Sättigungskonzentration des gelösten Stoffes in diesem System übersteigt.
Coldman stellte eine Lösung eines Arzneistoffes in einem Gemisch eines flüchtigen und eines schwerflüchtigen Lösungsmittels her und trug sie auf die Oberfläche einer Probe menschlicher Haut auf. Das flüchtige Lösungsmittel verdunstete, wobei der Arzneistoff in dem schwerflüchtigen Lösungsmittel in einer Konzentration, die seine Sättigungskonzentration in diesem Lösungsmittel überstieg, gelöst zurückblieb, so daß in situ eine übersättigte Lösung auf der Hautoberfläche entstand.
Die europäische Offenlegungsschrift Nr. 0 151 953 beschreibt ein Arzneimittel zur Herstellung einer Arzneistofflösung in übersättigtem Zustand, bei der es nicht darauf ankommt, daß zunächst ein flüchtiges Lösungsmittel verdunstet.
Die Zusammensetzung umfaßt zwei getrennte, aber mischbare flüssige Phasen, von denen mindestens eine einen gelösten Arzneistoff enthält. Die Zusammensetzung der Phasen ist so beschaffen, daß jede eine andere Lipophilität (oder Polarität) hat und so dem Arzneistoff eine andere Sättigungskonzentration verleiht. Die Zusammensetzung der flüssigen Phasen und die Konzentration des Arzneistoffes in einer oder beiden Phasen ist so beschaffen, daß die Gesamtkonzentration des Arzneistoffes beim Mischen der beiden Phasen in dem so erhaltenen Gemisch höher ist als die Konzentration des Arzneistoffes, die ein Gemisch der gleichen Zusammensetzung als gesättigte Lösung aufnehmen kann. Beim Mischen der zwei flüssigen Phasen wird das so erhaltene Gemisch also bezüglich des Arzneistoffes übersättigt.
Es ist eine Stoffeigenschaft übersättigter Lösungen, daß sie danach streben, einen thermodynamisch stabileren gesättigten Zustand zu erreichen. Dies wird im allgemeinen durch das Ausfallen gelöster Stoffe aus der übersättigten Lösung erreicht. Die Tendenz zum Ausfallen und der Zeitraum, in dem dies geschieht, hängen von einer Anzahl innerer und äußerer Faktoren ab, einschließlich zum Beispiel des Sättigungsgrades, der Natur des gelösten Stoffes und der Lösungsmittel, der Anwesenheit von Fremdstoffen und der Umgebungstemperatur.
Die europäische Offenlegungsschrift Nr. 0 272 045 beschreibt ein Arzneimittel zur Herstellung einer übersättigten Lösung, in der die Tendenz des Arzneistoffes, auszufallen, durch die Zugabe eines Stoffes zur Verhinderung der Keimbildung zu mindestens einer flüssigen Phase der in EP-A 0 151 953 beschriebenen Zusammensetzungen beträchtlich verringert wird.
EP-A-0 151 953 beschreibt konkret zweiphasige Zusammensetzungen, in denen eine der flüssigen Phasen Wasser umfaßt. EP-A-0 151 953 offenbart die Herstellung von übersättigten Arzneistofflösungen durch Mischen einer lipophilen flüssigen Phase, die organische Lösungsmittel umfaßt, mit einer polaren flüssigen Phase, die hauptsächlich Wasser umfaßt.
Man hat herausgefunden, daß die Dauer des mit bestimmten zweiphasigen Zusammensetzungen gemäß EP-A 0 151 953 hergestellten übersättigten Zustands durch Verdunsten des Lösungsmittels begrenzt wird, das nach dem Mischen der zwei flüssigen Phasen stattfindet, zum Beispiel nach der lokalen Anwendung der so erhaltenen übersättigten Arzneistoffzubereitung in Form eines dünnen Films, der für eine Anwendung mit langer Kontaktzeit vorgesehen ist.
Es hat sich herausgestellt, daß das Verdunsten einer flüchtigen flüssigen Komponente nach dem Mischen der zwei flüssigen Phasen in bestimmten Zusammensetzungen eine Erhöhung der Sättigungskonzentration des Arzneistoffes in dem so erhaltenen Gemisch bewirkt. Eine Erhöhung der Sättigungskonzentration des Arzneistoffes bedingt eine Verringerung des Sättigungsgrades der übersättigten Arzneistofflösung und ein gleichzeitiges Absinken der Geschwindigkeit der perkutanen Absorption.
Das Verdunsten des Lösungsmittels stellt ein besonderes Problem bei den in EP-A-0 151 953 beschrieben zweiphasigen Zusammensetzungen dar, die mit einem hohen Wassergehalt zubereitet sind, zum Beispiel hydrophile Cremes und Gele, die bei der Zubereitung lokaler Präparate zur Abgabe lokaler Wirkstoffe, besonders lipophiler Arzneistoffe, in großem Umfang verwendet werden.
Das Problem des bevorzugten Verdunstens von Wasser aus wäßrigen Zubereitungen, zum Beispiel hydrophilen Cremes und Gelen, wird in der internationalen Offenlegungsschrift Nr. WO 92/09266 (veröffentlicht am 11 Juni 1992) angesprochen, die eine neue Reihe von Lösungsmittelsystemen beschreibt, die das gleichzeitige Verdunsten eines flüchtigen Lösungsmittels nutzen, um die Auswirkuhgen des Wasserverlustes durch Verdunsten auszugleichen.
Für bestimmte Arzneistoffzubereitungen ist es jedoch vorzuziehen, eine für die lokale Anwendung vorgesehene Zusammensetzung ohne Wasser zuzubereiten. Solche Arzneistoffzubereitungen werden typischerweise als Salbensysteme oder wasserfreie Cremes zubereitet. Um die perkutane Absorption von Arzneistoffen aus Salbensystemen zu verstärken, ist es auch wünschenswert, diese Systeme in einer Form zuzubereiten, die es dem Arzneistoff erlaubt, als übersättigte Lösung an die Hautoberfläche abgegeben zu werden. Zweiphasige Arzneistoffzusammensetzungen, die eine übersättigte Arzneistoffiösung erzeugen können, wenn sich zwei nichtwäßrige flüssige Phasen miteinander mischen, werden gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt.
Bestimmte Arzneistoffarten sind für die Zubereitung als zweiphasige, nichtwaßrige Zusammensetzungen besonders geeignet. Tatsächlich kann ein nichtwäßriges System für notwendig erachtet werden, zum Beispiel wenn der Arzneistoff in Wasser wenig stabil ist. Abweichend dazu kann die Polarität eines Arzneistoffes die Verwendung von Wasser ausschließen, zum Beispiel wenn Wasser als Träger ungeeignet ist, um die Erzeugung eines übersättigten Zustands zu unterstützen. Dies kann besonders dann so sein, wenn niedrige Dosen eines Arzneistoffes verwendet werden sollen.
Die Verwendung nichtwäßriger Lösungsmittelsysteme löst jedoch nicht notwendigerweise das Problem der Verdunstung des Lösungsmittels, die nach dem Mischen der zwei flüssigen Phasen auftritt. Ein Ansteigen der Sättigungskonzentration des Arzneistoffes mit einer gleichzeitigen Verringerung des Sättigungsgrades des übersättigten Zustands ist auch in nichtwäßrigen, zweiphasigen Systemen zu beobachten, die bei Umgebungstemperatur und besonders bei Körpertemperatur flüchtige Lösungsmittel umfassen und als dünne Filme verwendet werden, so daß während der Verwendung merkliche Veränderungen in der Zusammensetzung auftreten können. Dieses Problem wird entsprechend der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung schwerflüchtiger organischer Lösungsmittel in beiden flüssigen Phasen einer zweiphasigen Zusammensetzung gelöst.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird eine zweiphasige Zusammensetzung zur lokalen Anwendung bereitgestellt, in der die zwei Phasen bei oder unmittelbar vor der Anwendung gemischt werden sollen, umfassend:
eine erste flüssige Phase, die einen gelösten Arzneistoff enthält und einen lokal verträglichen, nichtwäßrigen und schwerflüchtigen Lösungsvermittler umfaßt, und eine zweite flüssige Phase, physikalisch und/oder chemisch von der ersten Phase verschieden, aber beim Beimengen mit ihr mischbar, die gegebenenfalls den gleichen gelösten Arzneistoff enthält und einen lokal verträglichen, nichtwäßrigen und schwerflüchtigen Träger umfaßt, wobei die Zusammensetzung der ersten und der zweiten flüssigen Phase so beschaffen ist, daß jede eine andere Lipophilität hat und eine andere Sättigungskonzentration dem Arzneistoff verleiht, wobei die Konzentration des Arzneistoffes in jeder Phase, in der er vorhanden ist, und die Zusammensetzung der ersten und der zweiten flüssigen Phase so beschaffen ist, daß nach dem Mischen der Phasen die Gesamtkonzentration des Arzneistoffes in dem so erhaltenen Gemisch höher ist als die Sättigungskonzentration des Arzneistoffes in dem gleichen Gemisch, wodurch das Gemisch mit dem Arzneistoff übersättigt ist.
Der Begriff Arzneistoff wird hier verwendet, uni lokale Wirkstoffe einschließlich pharmazeutischer Wirkstoffe und Stoffe von therapeutischem und/oder kosmetischem Nutzen zu bezeichnen.
Die hier beanspruchten Zusammensetzungen sind geeignete Systeme flir die Abgabe einer großen Auswahl an Arzneistoffen, flir die eine lokale Auwendung als Salbe oder wasserfreie Creme erwünscht ist. Ein geeigneter Arzneistoff weist in nichtwaßrigen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen mit unterschiedlicher Lipophilität eine unterschiedliche Löslichkeit auf Obwohl dies kein entscheidender Faktor ist, sind die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besonders geeignet für die Abgabe von wasserempfindlichen Arzneistoffen und Arzneistoffen, die in Wasser merklich löslich sind.
Der Begriff flüssig wird hier verwendet, um Materialien von unterschiedlicher Konsistenz zu bezeichnen, die von nichtwäßrigen Lotionen bis zu viskosen Materialien, besonders Salben, reichen.
Es ist verständlich, daß die Zusammensetzungen der Erfindung hinsichtlich der physikalischen Natur des beim Mischen der zwei flüssigen Phasen gewonnenen Produkts nicht beschränkt sind, mit der Maßgabe, daß die erste und die zweite flüssige Phase nichtwäßrig und mischbar sind.
Die zweite flüssige Phase muß keinen Arzneistoff enthalten, mit der Maßgabe, daß das beim Mischen der zwei Phasen erhaltene Produkt bezüglich des Arzneistoffes übersättigt ist. Jede Phase kann einen oder mehrere Arzneistoffe in solchen Mengen enthalten, daß das resultierende Produktgemisch mit einem oder mehreren Arzneistoffen übersättigt ist.
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann eine erste flüssige Phase aufweisen, die mit einem Arzneistoff gesättigt ist, zum Beispiel kann eine Zusammensetzung der Erfindung eine erste flüssige Phase, die mit einem Arzneistoff gesättigt ist, und eine zweite flüssige Phase, die keinen Arzneistoff enthält, aufweisen. Der Sättigungsgrad und damit die Geschwindigkeit der Abgabe des Arzneistoffes aus der nach dem Mischen erhaltenen übersättigten Arzneistoffzubereitung kann dann leicht aus der Kurve der Sättigungskonzentration für ein gegebenes Lösungsvermittler-/Trägersystem vorhergesagt werden.
Wegen der geringen Wirksämkeit der perkutanen Absorption können stark übersättigte Systeme von großem Nutzen sein. Die Geschwindigkeit des Eindringens des Arzneistoffes in situ hängt im wesentlichen vom Sättigungsgrad, also dem Verhältnis der übersättigten Arzneistoffkonzentration zur Sättigungskonzentration des Arzneistoffes, ab. Ein Sättigungsgrad über 1 wird für zweckmäßig gehalten, und Werte von 2 für relativ langsames Eindringen bis 10 für rasches Eindringen sind bevorzugt. Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung können sehr hohe Sättigungsgrade sowohl erreicht als auch über einen beträchtlichen Zeitraum hinweg aufrechterhalten werden.
In einer Zusammensetzung entsprechend der Erfindung beträgt das relative Gewichtsverhältnis der ersten flüssigen Phase zur zweiten flüssige Phase zweckdienlicherweise 1:1 bis 1:12, günstigerweise 1:1 bis 1:10 und vorzugsweise 1:2 bis 1:8.
So wie er hier in Bezug auf Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, bezeichnet der Begriff Lösungsvermittler eine Flüssigkeit, in der ein Arzneistoff eine höhere Sättigungskonzentration aufweist als in einem hinzugefügten Träger.
Entsprechend bezeichnet der Begriff Träger eine Flüssigkeit, in der ein Arzneistoff eine niedrigere Sättigungskonzentration aufweist als in einem hinzugefügten Lösungsvermittler
Ein Lösungsvermittler ist zweckdienlicherweise eine Flüssigkeit, in der ein Arzneistoff gut löslich ist, während ein Träger eine Flüssigkeit ist, in der ein Arzneistoff schwerlöslich ist.
Sowohl die erste als auch die zweite flüssige Phase kann mehr als eine flüssige Komponente umfassen.
Beispiele für geeignete nichtwäßrige und schwerflüchtige Lösungsvermittler und Träger schließen Ethylenglycol, Propylenglycol, Polypropylenglycol, 1,3-Propylendiol, Polyethylenglycol, Glycerin, flüssiges Paraffin, Squalen, Polydimethylsiloxan (Siliconöl), Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol, Hexan-1,2,6-triol, Cholesterin, Lanolin, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäuren, pflanzliche Öle, Sorbitanester (Span, Arlacel), Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Tetrahydrofürylalkohol, Dimethylisosorbid, Dimethylsulfoxid, Benzylalkohol, gemischte Triglyceride, z.B. Miglyol (Markenname), modifizierte Silicone, Fettsäureester, Mineralöle und andere schwerflüchtige Glycerin-, Glycol-, Ether- und Esterlösungsmittel ein, wie sie zum Beispiel in Vaughan C.D., J. Soc. Cosmetic Chem. 36 (1985), 319-333 aufgeführt sind.
Bevorzugte Lösungsvermittler und Träger sind Benzylalkohol, gemischte Triglyceride, z.B. Miglyol, und Mineralöle.
Es ist verständlich, daß ein gegebenes nichtwäßriges Lösungsmittel als Komponente des Lösungsvermittlers für die erste flüssige Phase, als Komponente des Trägers für die zweite flüssige Phase oder in einer anderen Ausführungsform als Komponente der beiden flüssigen Phasen gewählt werden kann, je nach dem Verhältnis der Lipophilität des Arzneistoffes, der zu der Zusammensetzung gegeben werden soll, zu der Lipophilität der beiden flüssigen Phasen und der Sättigungskonzentration des Arzneistoffes in jeder flüssigen Phase.
Während Zusammensetzungen, die nur schwerflüchtige Lösungsmittel enthalten, die vom Verdunsten des Lösungsmittels verursachte, möglicherweise austrocknende und reizende Wirkung auf die Haut umgehen, hat sich herausgestellt, daß die Beschaffenheit und das Hautgefühl salbenartiger Zubereitungen, die wie vorstehend beschrieben aus zweiphasigen Zusammensetzungen hergestellt wurden, durch die Zugabe von Siliconsubstanzen, wie Siliconölen, genauer flüchtigen Siliconölen, verbessert werden können. Die Zugabe solcher Substanzen zu den Zusammensetzungen der Erfindung ist jedoch, obwohl sie für die Verbesserung des Hautgefühls sehr wünschenswert ist, im Hinblick auf eine unerwünschte Verringerung des Grades der Übersättigung, verbunden mit dem Verdunsten des Lösungsmittels nach der Herstellung der übersättigten Arzneistoffzusammensetzung durch Mischen, genauer nach dem Auftragen auf den Körper, kontraindiziert.
Dieses Problem wird entsprechend einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gelöst. Es hat sich nun herausgestellt, daß der Sättigungsgrad in übersättigten Lösungen, die wie vorstehend beschrieben aus nichtwaßrigen, zweiphasigen Arzneimitteln hergestellt wurden, durch die Verwendung einer neuen Auswahl von Lösungsmittelzusammensetzungen aufrechterhalten werden kann, die die nachteilige Wirkung des Verdunstens des Lösungsmittels aus flüchtigen, nichtwäßrigen Materialien, wie flüchtigen Siliconölen, ausgleichen.
Dementsprechend wird in einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine zweiphasige Zusammensetzung zur lokalen Anwendung mit der vorstehend angegebenen Bedeutung zur Verfügung gestellt, die nichtwäßrige, schwerflüchtige Lösungsmittel in jeder flüssigen Phase umfaßt und die außerdem ein flüchtiges Lösungsmittel in der ersten und der zweiten flüssigen Phase umfaßt, wobei die Abnahmegeschwindigkeit des ursprünglich in der ersten flüssigen Phase vorhandenen flüchtigen Lösungsmittels nach dem Mischen der Phasen mit der Abnahmegeschwindigkeit des ursprünglich in der zweiten flüssigen Phase vorbandenen flüchtigen Lösungsmittels vergleichbar ist, so daß das Verhältnis der Gesamtkonzentration des Arzneistoffes in dem Gemisch zu der Sättigungskonzentration des Arzneistoffes in dem gleichen Gemisch im wesentlichen konstant bleibt.
Es ist verständlich, daß die flüchtige Komponente der lokal verträglichen Trägersubstanz der zweiten flüssigen Phase eine Flüssigkeit ist, die zweckdienlicherweise eine Lipophilität aulweist, die näher bei derjenigen der schwerflüchtigen Komponente der Trägersubstanz als bei der des Lösungsvermittlers liegt. In entsprechender Weise sollte die flüchtige Komponente des lokal verträglichen Lösungsvermittlers der ersten flüssigen Phase eine Lipophilität aufweisen, die näher bei der schwerflüchtigen Komponente des Lösungsvermittlers als bei derjenigen des Trägers liegt.
Die flüchtigen Komponenten jeder flüssigen Phase können bis zu 20 Gew.-% jeder Phase, zweckdienlicherweise 5 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise 7.5 bis 10 Gew.-% umfassen.
Geeignete flüchtige Lösungsmittelkomponenten für die lipophilere flüssige Phase schließen Ethanol, Isopropanol und Aceton ein. Eine bevorzugte flüchtige Lösungsmittelkomponente ist Isopropanol. Eine geeignete flüchtige Lösungsmittelkomponente für die weniger lipophile flüssige Phase ist ein flüchtiges Siliconöl, zum Beispiel DC 344 oder DC 345 (Dow Corning).
Die Zugabe von Lösungsmittelkomponenten mit vergleichbarer Flüchtigkeit zu jeder flüssigen Phase wirkt der abnehmenden Tendenz des Sättigungsgrades in dem durch Mischen gewonnenen übersättigten Präparat weiter entgegen. Das gleichzeitige Verdunsten der flüchtigen Lösungsmittelkomponenten in beiden flüssigen Phasen stabilisiert die Lipophilität (oder Polarität) des so erhaltenen Gemisches und damit die Sättigungskonzentration des Arzneistoffes weiter.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch einen Stoff zur Verhinderung der Keimbildung enthalten. Der in Zusammensetzungen entsprechend der Erfindung verwendete Stoff zur Verhinderung der Keimbildung kann entweder in der ersten oder in der zweiten flüssigen Phase der Zusammensetzung oder in beiden vorhanden sein. Günstigerweise ist er wenigstens in der zweiten Phase vorhanden und kann zusätzlich in der ersten Phase vorliegen. Jedenfalls liegt, wenn die zwei Phasen gemischt werden, um eine übersättigte Lösung zu ergeben, der Stoff zur Verhinderung der Keimbildung natürlich in der so erhaltenen Lösung vor.
Der Stoff zur Verhinderung der Keimbildung kann in einer Menge bis 10 Gew.-%, zweckdienlicherweise in einer Menge bis 5.0 Gew.-%, günstigerweise von 0.01 bis 2.0 Gew.-% und vorzugsweise von 0.1 bis 1.0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen.
Der Stoff zur Verhinderung der Keimbildung sollte in der Phase oder in den Phasen, in denen er vorliegt, und naturlich in der resultierenden gemischten Lösung löslich oder dispergierbar sein.
Beispiele für geeignete Stoffe zur Verhinderung der Keimbildung sind Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Glycolester, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure und ihre Derivate. Es kann ein Gemisch aus zwei oder mehr verschiedenen Stoffen zur Verhinderung der Keimbildung verwendet werden. Für den Fall, daß sowohl in der ersten als auch in der zweiten flüssigen Phase der Zusammensetzung ein Stoff zur Verhinderung der Keimbildung enthalten ist, können in jeder Phase die gleichen oder verschiedene Stoffe zur Verhinderung der Keimbildung enthalten sein.
Die Auswahl geeigneter Stoffe zur Verhinderung der Keimbildung hängt sowohl von dem jeweiligen Arzneistoff als auch von der Auswahl der Lösungsmittel, die die erste und die zweite Phase bilden, ab, aber geeignete Stoffe zur Verhinderung der Keimbildung können leicht durch ein einfaches Experiment ausgewählt werden. Dies kann zum Beispiel geschehen, indem man Proben der gewünschten resultierenden übersättigten Arzneistofflösung herstellt, eine Auswahl von Stoffen zur Verhinderung der Keimbildung zugibt (in einer Konzentration von etwa 1 Gew.-%), zu jeder Probe einen, die Proben etwa 2 Stunden lang stehenläßt und beobachtet, welche Lösungen klar geblieben sind.
Sowohl die erste als auch die zweite flüssige Phase kann mit einem geeigneten Verdickungs- oder Geliermittel natürlichen oder synthetischen Ursprungs eingedickt werden. Beispiele für Verdickungsund Geliermittel sind natürlicher Gunnni, Tragant, Carrageen, Pektin, Agar, Alginsäure, Celluloseether und -ester, Xanthangummi, Guaran, Johannisbrotgummi, Bentonit (ein kolloidales, hydratisiertes Aluminiumsilicat), Veegum (kolloidales Magnesiumaluminiumsilicat), Laponit (ein synthetischer Hectorit), Polyvinylalkohol, Pluronics (ein Markenname), Aerosil (ein Markenname für kolloidales Siliciumdioxid), Carbopol (ein Markenname), Plastibase (ein Markenname), Polyethylen, Rohvaseline, Cetostearylalkohol, Cetyl- und Stearylalkohol und mikrokristallines Wachs.
Bestimmte Verdickungsmittel können die Zugabe eines Zusatzes erforderlich machen, der dazu dient, den Mechanismus der Verdickung zu aktivieren. Zum Beispiel werden Amine für gewöhnlich in Verbindung mit Carbopol-Suspensionen verwendet.
Auch Konservierungsmittel, einschließlich Antioxidantien und UV-Filter, und andere Hilfsstoffe können zu einer oder beiden Phasen gegeben werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Zubereitung wohlbekannt sind, zum Beispiel durch Mischen der in der ersten und der zweiten flüssigen Phase vorhandenen Komponenten unter Verwendung geeigneter Geräte und Techniken.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann in eine Verpackung mit zwei Kammern gefüllt werden, bereit für die lokale Anwendung durch den Benutzer oder Patienten. Der Benutzer oder Patient trägt normalerweise die zwei Phasen gleichzeitig auf das Behandlungsgebiet auf und mischt dann die Phasen in situ, um das übersättigte Arzneistoffsystem herzustellen.
Die zwei Phasen können auch durch Aufbrechen einer Membran oder Dichtung, welche die erste von der zweiten Phase trennt, in der Verpackung vermischt werden, wodurch in der Verpackung vor der Anwendung eine übersättigte Lösung entsteht. Für solche Zwecke geeignete Verpackungen sind im Handel erhältlich.
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind für beliebige medizinische, kosmetische oder andere Behandlungen der Körperoberfläche, einschließlich der Haut, der Kopfhaut, der Nägel und der Mundschleimhaut geeignet. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch bei der Abgabe von Arzneistoffen an das systemische System über die sogenannte transdermale Route von Nutzen sein, wobei ein Arzneistoff lokal angewandt wird, um für die systemische Therapie durch die Haut absorbiert zu werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung stellen ein Mittel zur Verfügung, durch das viele Arzneistoffe, die lokal schlecht absorbiert werden oder die in hohen Dosierungen benötigt werden, wirksam in einem transdermalen System verabreicht werden können. Die Erfindung stellt demnach eine transdermale Vorrichtung zur Verfügung, die eine Zusammensetzung entsprechend der Erfindung beinhaltet.
Da eine Zusammensetzung der Erfindung aus zwei getrennten Phasen besteht, umfaßt solch eine Vorrichtung zweckdienlicherweise zwei Kammern zur getrennten Aufbewahrung der zwei Phasen, getrennt durch eine Dichtung oder Membran, die aufgebrochen werden kann, damit sich die zwei Phasen vor dem Auftragen des Mittels auf die Hautoberfläche vermischen können.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur lokalen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt, welches das Auftragen einer wirksamen Menge eines Arzneistoffes entsprechend der Erfindung umfaßt.
Die vorstehend definierten nichtwäßrigen, zweiphasigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind von praktischem Nutzen im Bereich der lokalen Anwendung von Arzneistoffen, besonders wenn die Verwendung dünner Filme mit langen Kontaktzeiten nötig oder vorteilhaft ist und es wünschenswert ist, über einen längeren Zeitraum hinweg einen höheren Grad an perkutaner Absorption aufrecht zu erhalten. Die lokale Anwendung beschränkt sich nicht auf die Hautoberfläche, sondern schließt eine Behandlung der Kopfhaut, des Augen- und anogenitalen Bereichs ein.
Für die Verwendung in Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung geeignete Arzneistoffe sind zahlreich und verschiedenartig und schließen Stoffe mit den folgenden Wirkungen ein:
antipruritische Stoffe, bakterienhemmende Stoffe, Antiseptika, virenhemmende Stoffe, Fungizide, Stoffe gegen Psoriasis, Stoffe gegen Akne, Stoffe gegen Schuppen, Antihistaminika, Lokalanaesthetika, Analgetika, entzündungshemmende Stoffe, Stoffe gegen Belagbildung, Beta- Adrenoceptorblocker, Stoffe zur Linderung von Bronchialkrämpfen, Stoffe gegen Angina, Stoffe gegen Reisekranklieit, abschwellende Stoffe, Stoffe gegen Husten, gerinnungshernmende Stoffe, Stoffe zur Behandlung von Kopfläusen, Stoffe zur Behandlung von Kahlköpfigkeit und Stoffe, die eine wohltuende Wirkung auf die Haut ausüben, zum Beispiel bei der Behandlung von Alterung durch Licht und von UV-geschädigter Haut.
Geeignete Typen von Arzneistoffen schließen zum Beispiel Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Stoffe, Imidazole und Retinoide, zum Beispiel Retinylester, wie Retinylpropionat ein.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Sie geben zweiphasige Zubereitungen an, die beim Mischen der zwei Phasen übersättigte Lösungen ergeben.
Zusätzlich zu den in den Beispielen beschriebenen Bestandteilen kann die erste und die zweite Phase jeweils geeignete Hilfsstoffe enthalten, wie Stoffe zur Verhinderung der Keimbildung, zum Beispiel die Acrylate HPC, HPMC und PVP, Antioxidantien, zum Beispiel butyliertes Hydroxyanisol, Konservierungsmittel, zum Beispiel Phenoxetol, Gelier- oder Verdickungsmittel, zum Beispiel Carbopol 980 mit einem geeigneten Neutralisationsmittel, wie Trisamino für eine nichtwäßrige Phase oder Natriumhydroxid für eine wäßrige Phase, und UV-Filter, zum Beispiel Benzophenon-3. Beispiel 1 Erste Phase : Zweite Phase : Hydrocortisonacetat Benzylalkohol Miglyol 810 Ethylcellulose Mineralöl Verhältnis der ersten Phase zur zweiten Phase = 1:9 Sättigungsgrad nach dem Mischen = 8 Beispiel 2 Erste Phase : Zweite Phase : Hydrocortisonacetat Benzylalkohol Miglyol 810 Mineralöl Verhältnis der ersten Phase zur zweiten Phase = 1:7 Sättigungsgrad nach dem Mischen = 10.5 Beispiel 3 Erste Phase : Zweite Phase : Indomethacin Benzylalkohol Miglyol 810 Mineralöl
Verhältnis der ersten Phase zur zweiten Phase = 1:7
Sättigungsgrad nach dem Mischen = 5 Beispiel 4 Erste Phase : Zweite Phase : Indomethacin Benzylalkohol Miglyol 810 Mineralöl Verhältnis der ersten Phase zur zweiten Phase = 1:7 Sättigungsgrad nach dem Mischen = 10 Beispiel 5 Erste Phase : Zweite Phase : Hydrocortisonacetat Benzylalkohol Miglyol 810 Mineralöl Verhältnis der ersten Phase zur zweiten Phase = 1:7 Sättigungsgrad nach dem Mischen = 9.5 Beispiel 6 Erste Phase : Indomethacin Benzylalkohol Zweite Phase : Miglyol 810 Mineralöl Verhältnis der ersten Phase zur zweiten Phase = 1:7 Sättigungsgrad nach dem Mischen = 5 Beispiel 7 Erste Phase : Zweite Phase : Indomethacin Benzylalkohol Miglyol 810 Mineralöl Verhältnis der ersten Phase zur zweiten Phase = 1:7 Sättigungsgrad nach dem Mischen = 10 Beispiel 8 Erste Phase : Zweite Phase : Hydrocortisonacetat Benzylalkohol Miglyol 810 Isopropylalkohol Mineralöl flüchtiges Siliconöl
Verhältnis der ersten Phase zur zweiten Phase = 1:7
Sättigungsgrad nach dem Mischen = 6.66
Sättigungsgrad im Gleichgewicht = 6.72

Beispiel 9

In-vitro-Abgabe von Hydrocortisonacetat aus gesättigten und übersättigten Lösungen

Die in-vitro-Abgabe von Arzneistoffen durch eine dünne, microporöse Polypropylenmembran (Celgard 2500) wurde als Modell für die Abgabe von Arzneistoffen an die Haut durch percutane Penetration verwendet. Der Versuch wurde unter Verwendung einer Standard-Abgabezelle mit zwei Kammern durchgeführt, die mit einer Entnahmeöffnung in der unteren Kammer versehen war, durch die über einen Zeitraum von sechs Stunden hinweg Proben der Rezeptorphase in Intervallen entnommen wurden. Die abgegebene Arzneistoffmenge wurde mittels HPLC analysiert.
Die Abgabe von Hydrocortisonacetat aus einer gesättigten Lösung (0.10% w/w) in Propylenglycol (Probe A) wurde mit der Abgabe aus der übersättigten Lösung, die mit der Zubereitung aus dem Beispiel 1 hergestellt wurde (Probe B), verglichen.
Die Tabelle 1 zeigt die durchschnittliche Gesamtmenge an abgegebenem Arzneistoff in zwei Versuchen, wobei jeder drei Zellen für die zwei Testlösungen umfaßt. TABELLE 1 durchschnittliche Gesamtmenge an abgegebenem Arzneistoff (mg) Versuch Probe

Claims

1. Zweiphasige Zusammensetzung zur lokalen Anwendung, in der die zwei Phasen bei oder unmittelbar vor der Anwendung gemischt werden sollen, umfassend:

eine erste, nichtwaßrige flüssige Phase, die einen gelösten Arzneistoff enthält und einen lokal verträglichen, nichtwäßrigen und schwerflüchtigen Lösungsvermittler umfaßt, und eine zweite, nichtwäßrige flüssige Phase, physikalisch und/oder chemisch verschieden von der ersten Phase, aber nach Vermengen mit ihr mischbar, die gegebenenfalls den gleichen Arzneistoff darin gelöst enthält und einen lokal verträglichen, nichtwäßrigen und schwertlüchtigen Träger umfaßt, wobei die Zusammensetzung der ersten und der zweiten flüssigen Phase so beschaffen ist, daß jede eine andere Lipophilität hat und dem Arzneistoff eine andere Sättigungskonzentration verleiht, wobei die Konzentration des Arzneistoffes in jeder Phase, in der er vorhanden ist, und die Zusammensetzung jeweils der ersten und der zweiten flüssigen Phase so beschaffen sind, daß nach dem Vermischen der Phasen die Gesamtkonzentration des Arzneistoffes in dem so erhaltenen Gemisch höher ist als die Sättigungskonzentration des Arzneistoffes in dem gleichen Gemisch, wodurch das Gemisch mit dem Arzneistoff übersättigt ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der lokal verträgliche Lösungsvermittler oder Träger aus Propylenglycol, Polypropylenglycol, 1,3-Propylendiol, Polyethylenglycol, Glycerin, flüssigem Paraffin, Squalen, Polydimethylsiloxan (Siliconöl), Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol, Hexan-1,2,6-triol, Cholesterin, Lanolin, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäuren, pflanzlichen Ölen, Sorbitan, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Tetrahydrofürylalkohol, Dimethylisosorbid, Dimethylsulfoxid, Benzylalkohol, gemischten Triglyceriden, modifizierten Siliconen, Fettsäureestern, Mineralölen und anderen schwerflüchtigen Glycerin-, Glycol-, Ether- und Esterlösungsmitteln ausgewählt ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der der Lösungsvermittler oder Träger Benzylalkohol, ein gemischtes Triglycerid, Mineralöl oder Gemische daraus darstellt.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die außerdem ein flüchtiges Lösungsmittel in der ersten und zweiten flüssigen Phase umfaßt, wobei nach dem Vermischen der Phasen die Abnahmegeschwindigkeit des ursprünglich in der ersten flüssigen Phase vorhandenen flüchtigen Lösungsmittels mit der Abnahmegeschwindigkeit des ursprünglich in der zweiten flüssigen Phase vorhandenen flüchtigen Lösungsmittels vergleichbar ist, so daß das Verhältnis der Gesamtkonzentration des Arzneistoffes in dem Gemisch zu der Sättigungskonzentration des Arzneistoffes in dem gleichen Gemisch im wesentlichen konstant bleibt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in der die flüchtige Lösungsmittelkomponente in jeder flüssigen Phase eine mit der schwerflüchtigen Komponente in dieser Phase vergleichbare Lipophilität hat.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, in der die flüchtige Lösungsmittelkomponente bis zu 20 Gew.-% der ersten und der zweiten flüssigen Phase umfaßt.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, in der die flüchtige Lösungsmittelkomponente der lipophileren flüssigen Phase Ethanol, Isopropanol oder Aceton ist.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, in der die flüchtige Lösungsmittelkomponente der weniger lipophilen flüssigen Phase ein flüchtiges Siliconöl ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in der die erste flüssige Phase mit Arzneistoff gesättigt ist.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in der das relative Gewichtsverhältnis der ersten flüssigen Phase zur zweiten flüssigen Phase 1:1 bis 1:12 ausmacht.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in der der Sättigungsgrad nach dem Vermischen der ersten und zweiten flüssigen Phase im Bereich von 2 bis 10 liegt.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, in der der Arzneistoff ein Steroid oder ein nichtsteroidaler entzündungshemmender Stoff ist.

13. Verpackung mit zwei Kammern, die eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 enthält, wobei sich die erste flüssige Phase in einer Kammer und die zweite flüssige Phase in der anderen Kammer befindet.

14. Transdermale Vorrichtung, die eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 enthält.