Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO2007037187A1 - Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2007037187A1
WO2007037187A1 PCT/JP2006/318917 JP2006318917W WO2007037187A1 WO 2007037187 A1 WO2007037187 A1 WO 2007037187A1 JP 2006318917 W JP2006318917 W JP 2006318917W WO 2007037187 A1 WO2007037187 A1 WO 2007037187A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
substituted
ring
alkyloxy
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/318917
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Kugimiya
Masahiko Fujioka
Yuki Tachibana
Takami Murashi
Naohiro Onodera
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA2621310A priority Critical patent/CA2621310C/en
Priority to JP2007537598A priority patent/JP5114202B2/ja
Priority to US11/992,602 priority patent/US8993763B2/en
Priority to AU2006296004A priority patent/AU2006296004B2/en
Priority to CN200680035731.3A priority patent/CN101273013B/zh
Priority to KR1020087007310A priority patent/KR101289995B1/ko
Priority to ES06810485.0T priority patent/ES2625378T3/es
Priority to BRPI0616574-5A priority patent/BRPI0616574A2/pt
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to EP06810485.0A priority patent/EP1939175B1/en
Publication of WO2007037187A1 publication Critical patent/WO2007037187A1/ja
Priority to IL189906A priority patent/IL189906A/en
Priority to NO20081970A priority patent/NO20081970L/no
Priority to US12/622,860 priority patent/US8153793B2/en
Priority to US14/626,044 priority patent/US9440938B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a sulfonamide derivative having DP receptor antagonist activity and a pharmaceutical use thereof.
  • Prostaglandin D2 is a metabolite produced from arachidonic acid via PGG2 and PGH2, and is known to have various powerful physiological actions. For example, it is involved in sleep, hormone secretion, etc. in the central nervous system, and in the periphery is involved in blood platelet aggregation inhibitory action, bronchial smooth muscle contraction, vasodilation or contraction, etc. It is described in.
  • PGD2 is a major arachidonic acid metabolite produced by mast cell force. It induces strong bronchoconstriction, increased vascular permeability, and migration of inflammatory cells such as eosinophils. It is believed to be deeply involved in the pathogenesis of allergic diseases.
  • Patent Document 1 describes a DP-acetate derivative having a DP receptor antagonist activity
  • Patent Document 2 includes a sulfonamide derivative having a CRTH2 receptor antagonist activity
  • Patent Documents 3 to 6 include a CRTH2 receptor antagonist. Phenoxyacetic acid derivatives having strike activity are disclosed.
  • Patent Documents 7 to 12 and Non-Patent Documents 2 to 3 disclose sulfonamide derivatives having an activity different from the activity of PGD2 receptor antagonist.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2003Z078409 Pamphlet
  • Patent Literature 2 Pamphlet of International Publication No. 2003Z097598
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z089884 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2004Z089885 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2005Z106302
  • Patent Document 6 International Publication No. 2006Z056752 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No.1993Z012086 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2004Z073606 Pamphlet
  • Patent Document 9 European Patent Application Publication No. 76996 pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2006Z059801 Pamphlet
  • Patent Document 11 Japanese Patent Laid-Open No. 3-275678
  • Patent Document 12 JP-A-3-275679
  • Non-Patent Document 1 Pharmacological Review (Pharmacol. Rev.) 1994, 46, p. 205-22
  • Non-Patent Document 2 Chemical and Pharm. Bull. 1994, No. 42, p. 521—29
  • Non-patent Document 3 Chemical and Pharm. Bull. 2000, No. 48, p. 1978—85
  • a sulfonamide derivative having DP receptor antagonist activity and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient are provided.
  • the pharmaceutical composition can be used as a therapeutic agent for allergic diseases.
  • ring A is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B is a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring;
  • Ring C is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • R 1 is hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, optionally substituted rubamoyl, sialic or carboxy equivalent;
  • Each R 2 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, Optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfo.
  • Fiel optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally alkylsulfuroxy, substituted!
  • cycloalkylthio optionally substituted cycloalkylsulfier, optionally substituted cycloalkylsulfol, optionally substituted cycloalkylsulfoloxy, substituted, optionally substituted.
  • Ami-acyl optionally substituted, alkyloxycarbonyl, substituted !, may be alkenyloxycarbon, optionally substituted alkyloxycarbon, optionally substituted Aryloxyball, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted Sulfamoyl, nitrocarbene, optionally substituted aryl, optionally substituted
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted cycloalkyloxy, or optionally substituted.
  • R 4 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, Optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfo.
  • Fiel optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally alkylsulfuroxy, substituted!
  • cycloalkylthio optionally substituted cycloalkylsulfier, optionally substituted cycloalkylsulfol, optionally substituted cycloalkylsulfoloxy, substituted, optionally substituted.
  • Cycloalkenylthio substituted, ⁇ Cycloalkenylsulfi -Alkyl, optionally substituted cycloalkenyl sulfol, optionally substituted cycloalkenyl sulfo-loxy, optionally substituted amiacyl, optionally substituted, alkyloxycarbonyl, May be substituted !, may be alkenyloxycarbol, may be substituted alkyloxycarbol, may be substituted arylcarboxyl, may be substituted rubamoyl, may be substituted Optionally substituted sulf
  • R 5 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted alkyloxy, oxo, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group;
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Y may be a single bond or 1 to 2 heteroatoms, which may be optionally substituted, an alkylene, an oxygen atom, a sulfur atom, or —N (R 6 ) —;
  • L 3 are each independently a single bond or 1 to 2 heteroatoms may be substituted or may be substituted, or an alkylene or 1 to 2 heteroatoms may be substituted or substituted. Or alkenylene, 1 to 2 heteroatoms intervening! /, Optionally substituted alkylene, or —N (R 7 ) —;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted cyclo.
  • k 0, 1, 2, 3, or 4;
  • n 0, 1, or 2;
  • q 0, 1, 2, or 3;
  • ring B is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms and ring C is a benzene ring, k is not 0 b) ring C is an indole ring and C) Ring with azaindole ring c) If ring C is a benzene ring, —L 3 — is one (O-alkylene) one, and the substitution positions of L 3 and Y are in the ortho position in ring C, R 1) is not carboxy d) When ring is a thiazolidine ring and ring C is a benzene ring, the substitution position of L 3 and Y is not related to the para position in ring C), and its pharmaceutically acceptable A PGD2 receptor antagonist comprising the salt or solvate thereof as an active ingredient,
  • PGD2 receptor antagonist according to any one of 1) to 3), wherein R 3 is substituted !, may! /, Alkyloxy or substituted !, may! /, Alkylthio,
  • R 2 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino-substituted rubamoyl, an optionally substituted aryl PG D2 receptor according to any one of 1) to 7), which is an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, wherein k is 1 or 2 Antagonists,
  • R 2 is a halogen atom, an optionally substituted amino-substituted rubamoyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a substituted
  • ring A is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B is a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring;
  • Ring C is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • R 1 is hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, optionally substituted rubamoyl, sialic or carboxy equivalent;
  • Each R 2 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, Optionally substituted cycloalkenyloxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, substituted Optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally alkyl Sulfo-Luoxy, substituted !, ⁇ Cycloalkylthio, optionally substituted cycloalkylsulfier, optionally substituted cycloalkylsulfol, optionally substituted cyclo
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted cycloalkyloxy, or optionally substituted.
  • Each R 4 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, a substituted Optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, Optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally , Alkylsulfuroxy, substituted !, cycloalkylthio, optionally substituted cycloalkylsulfie , Optionally substituted cycloalkylsulfol, optionally substituted cycloalkylsulfie ,
  • R 5 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted alkyloxy, oxo, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally non-aromatic A heterocyclic group;
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Y may be a single bond or 1 to 2 heteroatoms, which may be optionally substituted, an alkylene, an oxygen atom, a sulfur atom, or —N (R 6 ) —;
  • L 3 are each independently a single bond or 1 to 2 heteroatoms may be substituted or may be substituted, or an alkylene or 1 to 2 heteroatoms may be substituted or substituted. And may be, alkene, 1 to 2 heteroatoms intervening! /, Optionally substituted alkylene, or N (R 7 ) —;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted cyclo.
  • k 0, 1, 2, 3, or 4;
  • n 0, 1, or 2;
  • q 0, 1, 2, or 3;
  • ring B is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms and ring C is a benzene ring, k is not 0 b) ring C is an indole ring and C) Ring C is a benzene ring, —L 3 — is one (O alkylene) one, L 3 and Y are in the ortho position in ring C, and R 1 is carboxy Y, L ⁇ and L 2 are single bonds, ring B is a piperazine ring, R 3 is a C2-C4 alkyloxy, d) ring B is a thiazolidine ring, and ring C is In the case of a benzene ring, the substitution positions of L 3 and Y are linked by the para-position in ring C. e) Ring C is a benzene ring, L 3 is one (O alkylene), L 3 and Y When the substitution position of is a para-position in ring
  • Ring ⁇ is not a diazevindione ring), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 3 is substituted !, may! /, Alkyloxy or substituted !, may! /, Alkylthio 14) to 16), a pharmaceutically acceptable compound thereof Salts, or solvates thereof,
  • M is sulfo
  • L 1 is a single bond
  • L 2 is a single bond.
  • R 2 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino-substituted rubamoyl, an optionally substituted aryl, An optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, wherein k is 1 or 2, and the pharmaceutically acceptable compound thereof according to any one of 14) to 20) Or a solvate thereof,
  • R 2 halogen atom, optionally substituted amino-substituted rubamoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted Is a non-aromatic heterocyclic group, and k is 1 or 2, 14) to 20) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • substitution position of Y and L 3 is a meta-position in ring C 14)
  • ring D is a benzene ring, naphthalene ring, 2-pyridone ring, pyridine ring, benzoxazolone ring, benzoxazinone ring, or benzimidazole ring;
  • R 1 is hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, optionally substituted rubamoyl, sialic or carboxy equivalent;
  • Each R 2 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, Optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfo.
  • Fiel optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally alkylsulfuroxy, substituted! Be good ⁇ cycloalkyl Ji O, optionally substituted cycloalkyl sulfides El, optionally substituted Shikuroa Rukirusuruho - le, good cycloalkyl sulfonyl substituted - Ruokishi, substituted Cycloalkenylthio, substituted, cycloalkenylsulfuryl, optionally substituted cycloalkenylsulfol, optionally substituted cycloalkenylsulfuroxy, substituted Optionally substituted amiacyl, optionally substituted, alkyloxycarbonyl, substituted !, optionally, alkenyloxycarbonyl, optionally substituted alkyloxycarbol, substituted Optionally substituted arylcarboxyl, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl,
  • R 3 may be substituted, C 1-C6 alkyloxy, substituted !, C2-C 6 alkyloxy, optionally substituted C2-C6 alkyloxy, substituted
  • V may be C3-C6 cycloalkyloxy, substituted !, may be C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, substituted Optionally substituted C1 C6 alkylthio, optionally substituted C2—C6 alkylthio, optionally substituted C2—C6 alkylthio, substituted
  • V may be C3-C6 cycloalkylthio, substituted !, may be C3-C6 cycloalkyloxy, optionally substituted arylthio, or optionally substituted heterothio;
  • R 4 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, May be replaced Cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, substituted Alkylsulfol, substituted, may be, alkylsulfoloxy, substituted !, may be cycloalkylthio, optionally substituted cycloalkylsulfier, substituted Cycloalkylsulfol, optionally substituted cycloalkylsulfoloxy, substitute
  • R 5 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted alkyloxy, oxo, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group;
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Each L 3 is independently substituted with 1 to 2 single bonds or 1 to 2 heteroatoms! , Or alkylene or 1-2 heteroatoms intervening! /, Or may be substituted Al-Kerkelene, with one or two heteroatoms in between! /, Well substituted, may! / ⁇ Norequinylene, or N (R 7 ) —;
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an acyl, an optionally substituted Good alkyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted, heteroaryl, or optionally substituted, non-aromatic heterocyclic group;
  • Y may be substituted with one or two single atoms or heteroatoms, and may be alkylene;
  • Z is CH, Ji (1 ⁇ 4 ), or? ⁇ ;
  • ⁇ is 1, 2, 3, or 4;
  • q 0, 1, 2, or 3;
  • R 2 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino-substituted rubamoyl, a substituted An optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, wherein P is 1 or 2, 25) to 30) A compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 2 halogen atom, optionally substituted amino-substituted rubamoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted! /, /, A non-aromatic heterocyclic group, and p is 1 or 2, 25) to 31), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • ring D is a benzene ring, naphthalene ring, 2-pyridone ring, pyridine ring, benzoxazolone ring, benzoxazinone ring, or benzimidazole ring;
  • Ring E is the formula:
  • R 1 is hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, optionally substituted rubamoyl, sialic or carboxy equivalent;
  • Each R 2 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, Optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfo.
  • Fiel optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally alkylsulfuroxy, substituted!
  • cycloalkylthio optionally substituted cycloalkylsulfier, optionally substituted cycloalkylsulfol, optionally substituted cycloalkylsulfoloxy, substituted, optionally substituted.
  • Ami-acyl optionally substituted, alkyloxycarbonyl, substituted !, may be alkenyloxycarbon, optionally substituted alkyloxycarbon, optionally substituted Allyloxycarb, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, B, optionally substituted aryl, optionally substituted
  • V may be C3-C6 cycloalkyloxy, substituted !, may be C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, substituted Optionally substituted C1 C6 alkylthio, optionally substituted C2—C6 alkylthio, optionally substituted C2—C6 alkylthio, substituted
  • V may be C3-C6 cycloalkylthio, substituted !, may be C3-C6 cycloalkyloxy, optionally substituted arylthio, or optionally substituted heterothio;
  • R 4 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, Optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfo.
  • Fiel optionally substituted alkylsulfol, substituted, optionally alkylsulfuroxy, substituted!
  • cycloalkylthio optionally substituted cycloalkylsulfier, optionally substituted cycloalkylsulfol, optionally substituted cycloalkylsulfoloxy, substituted, optionally substituted.
  • Cycloalkenylthio, substituted or ⁇ Cycloalkenylsulfuryl, optionally substituted cycloalkenylsulfol, optionally substituted cycloalkenylsulfuroxy, optionally substituted Ami-acyl, optionally substituted, alkyloxycarbonyl, substituted !, may be alkenyloxycarbon, optionally substituted alkyloxycarbon, optionally substituted Allyloxycarb, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, Russia, which may be substituted Ariru, it may be
  • R 5 each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted Optionally substituted alkyloxy, oxo, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group;
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Each L 3 is independently substituted with 1 to 2 single bonds or 1 to 2 heteroatoms! But, alkylene, 1 to 2 heteroatoms intervene! /, Or may be well substituted! Alkalene, 1 to 2 heteroatoms interspersed! /, Also well replaced, ok! / ⁇ Norequinylene, or N (R 7 ) —;
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an acyl, an optionally substituted Good alkyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted, heteroaryl, or optionally substituted, non-aromatic heterocyclic group;
  • Y may be substituted with one or two single atoms or heteroatoms, and may be alkylene;
  • Z is CH, Ji (1 ⁇ 4 ), or? ⁇ ;
  • ⁇ is 1, 2, 3, or 4;
  • q 0, 1, 2, or 3;
  • R 2 is a halogen atom, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted amino-substituted rubamoyl, optionally substituted aryl, The compound according to any one of 35) to 40), which is an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, and P is 1 or 2, a pharmaceutically acceptable product thereof. Or a solvate thereof, 42) R 2 halogen atom, optionally substituted amino-substituted rubamoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted! /, Or a non-aromatic heterocyclic group, and p is 1 or 2, 35) to 41), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 14) to 44), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient,
  • a DP receptor characterized by administering a compound according to any one of 1) to L) or 14) to 44), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. How to treat related diseases.
  • ring D is a benzene ring, naphthalene ring, 2-pyridone ring, pyridine ring, benzoxazolone ring, benzoxazinone ring, or benzoimidazole ring;
  • R 1 is hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, optionally substituted rubamoyl, sialic or carboxy equivalent;
  • Each R 2 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted cyclo.
  • Each L 3 is independently substituted with 1 to 2 single bonds or 1 to 2 heteroatoms! But, alkylene, 1 to 2 heteroatoms intervene! /, Or may be well substituted! Alkalene, 1 to 2 heteroatoms interspersed! /, Also well replaced, ok! / ⁇ Norequinylene, or N (R 7 ) —;
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an acyl, an optionally substituted Good alkyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted, heteroaryl, or optionally substituted, non-aromatic heterocyclic group;
  • R 8 is a halogen atom, trifluoromethanesulfoxy-, or piperazino; and p is 1, 2, 3, or 4;
  • Ring D is a benzene ring and -L 3 -is one (O alkylene)
  • the positional relationship between the piperidino group and L 3 is not ortho in Ring D.
  • R 2 is a halogen atom, an optionally substituted amide-substituted carbamoyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a substituted
  • the present invention also includes the following inventions.
  • ring Ab is an aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring
  • Ring Bb is a 3-8 membered nitrogen-containing heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms
  • Ring Cb is a benzene ring, naphthalene ring, 2-pyridone ring, or pyridine ring;
  • R lb may be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbon, substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • Each R 2b independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a hydroxy;
  • Alkynyloxy group optionally substituted rubamoyl, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryloxy, substituted Optionally substituted arylsulfuryl, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfuroxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryl.
  • R may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, may be cycloalkyloxy, substituted !, may be cycloalkylthio, Optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, substituted, optionally heteroaryloxy, or optionally substituted heteroarylthio;
  • R 4b each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxy carboxylic acid, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyl carboxy.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfol-oxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl Oxy, substituted!
  • Each R 5b is independently substituted, alkyl, or substituted! /
  • Y b is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, O, 1 S, 1 O alkylene, or S ananolene;
  • Z b is a single bond, alkylene, alkylene, alkylene, O alkylene, or 1 S aroleylene; kbi or 0, 1, 2, 3, or ⁇ 4;
  • nb 0, 1, or 2;
  • a PGD2 receptor antagonist comprising as an active ingredient a salt thereof or a hydrate thereof,
  • Ring Bb is the formula
  • the ring Ab is a benzene ring or a pyridine ring (1) to (3) !, the PGD2 receptor antagonist according to any one of the above,
  • ring Ab is an aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring
  • Ring Bb is a 3-8 membered nitrogen-containing heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms
  • Ring Cb is a benzene ring, naphthalene ring, 2-pyridone ring, or pyridine ring;
  • R lb may be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbon, substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • Each R 2b independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a hydroxy;
  • R 3b may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, may be cycloalkyloxy, substituted !, may be cycloalkylthio.
  • O optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryloxy, substituted, optionally heteroaryloxy, or optionally substituted heteroarylthio;
  • R 4b each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxycarbol, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyloxycarbon.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfol-oxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl , Substituted !, may be heteroarylthio, optionally substituted heteroaryl sulfier, optionally substituted heteroaryl sulfate, optionally substituted hetero Arylsulfo-luoxy or substituted or non-aromatic heterocyclic groups;
  • Each R 5b is independently substituted, alkyl, or substituted! /
  • Y b is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, O, 1 S, 1 O alkylene, or S ananolene;
  • Z b is a single bond, ananolene, ananolkelene, ananolene, O-anoleylene, or 1 S-anoleylene;
  • nb 0, 1, or 2; and nb ⁇ 0, 1, ⁇ 2
  • ring B is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms and ring C is a zen ring, k is not 0 b) Z is --O-alkylene If there is, the formula:
  • Ring Bb is a formula
  • ring Cb is a benzene ring, naphthalene ring, 2-pyridone ring, or pyridine ring;
  • R lb may be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbon, substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • Each R 2b independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a hydroxy;
  • Alkynyloxy group optionally substituted rubamoyl, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryloxy, substituted Optionally substituted arylsulfuryl, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfuroxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryl.
  • R may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, may be cycloalkyloxy, substituted !, may be cycloalkylthio, Optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, substituted, optionally heteroaryloxy, or optionally substituted heteroarylthio;
  • R 4b each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxy carboxylic acid, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyl carboxy.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfol-oxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl Oxy, substituted!
  • Each R 5b is independently substituted, alkyl, or substituted! /
  • X b is CH or N
  • Y b is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, O, 1 S, 1 O alkylene, or S ananolene;
  • Z b is a single bond, alkylene, alkylene, alkylene, O alkylene, or one s—anoleylene;
  • nb 0, 1, or 2;
  • qb is a compound represented by 1, 2, 3, or 4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • Ring Cb is a benzene ring or a pyridine ring 15) The compound, its pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof,
  • R 3b is substituted !, may! /, Alkyloxy (substituent is a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl), optionally substituted alkylthio (substituent is a halogen atom, alkyloxy) , Aryl, or heteroaryl), optionally substituted cycloalkyloxy (the substituent is a halogen atom, alkyl, aryl, or heteroaryl), substituted, or cycloalkylthio (the substituent is halogen) Atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl), optionally substituted aryloxy (substituent is halogen atom, alkyl, alkyloxy), optionally substituted arylthio (substituent is halogen atom, alkyl, Alkyloxy), optionally substituted heteroaryloxy (substituent is Gen atoms, alkyls, haloalkyls
  • R 3b may be substituted !, may! /, Alkyloxy (substituent is a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl) or optionally substituted alkylthio (substituent is a halogen atom, (15) or (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, which is alkyloxy, aryl, or heteroaryl),
  • ring Cb is a benzene ring, naphthalene ring, 2-pyridone ring, or pyridine ring;
  • ring Db is a formula:
  • R lb may be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbon, substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • Each R 2b independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a hydroxy;
  • V may, alkenyloxycarbonyl, substituted !, may! /, Alkynyloxy group, optionally substituted rubamoyl, cyano, nitro, optionally substituted aryl , Optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio Optionally substituted aryl sulfier, optionally substituted aryl sulfol, optionally substituted aryl sulfoloxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted hetero Aryloxy, optionally substituted heterothio, optionally substituted heteroarylsulfier, optionally substituted, heteroaryl sulfol, optionally substituted, heteroaryl A reel sulfo-loxy or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group;
  • R 3b may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, cycloalkyloxy, substituted !, or cycloalkylthio.
  • R 4b each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxy carboxylic acid, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyl carboxy.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfol-oxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl Oxy, substituted!
  • Each R may be independently substituted, alkyl, or substituted! /
  • X b is CH or N
  • Y b is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, O, 1 S, 1 O alkylene, or S ananolene;
  • z b is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, o-anylene, or one
  • nb 0, 1, or 2;
  • sb is a compound represented by 1, 2, 3, or 4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • Ring Cb is a benzene ring or a pyridine ring 22)
  • R 3b may be substituted !, may! /, Alkyloxy (substituent is a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl), optionally substituted alkylthio (substituent is a halogen atom, alkyloxy) , Aryl, or heteroaryl), optionally substituted cycloalkyloxy (the substituent is a halogen atom, alkyl, aryl, or heteroaryl), substituted, or cycloalkylthio (the substituent is halogen) Atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl), optionally substituted aryloxy (substituent is halogen atom, alkyl, alkyloxy), optionally substituted arylthio (substituent is halogen atom, alkyl, Alkyloxy), optionally substituted heteroaryloxy (substituent is halo) Gen atoms, alkyls, halo
  • R 3b may be substituted !, may! /, Alkyloxy (substituent is a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl) or optionally substituted alkylthio (substituent is a halogen atom, Alkyloxy, aryl, or heteroaryl) (22) (23) is a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • ring Cb is a benzene ring, naphthalene ring or pyridine ring;
  • Ring Eb has the formula:
  • R lb may be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbon, substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • Each R 2b independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a hydroxy;
  • - le which may be substituted force Rubamoiru, Shiano, nitro, may be substituted Aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylolthio, optionally substituted arylsulfur, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfuroxy, substituted Optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted heteroarylsulfier, optionally substituted, Heteroaryl sulfol, optionally substituted, heteroaryl sulfoloxy, or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group;
  • R 3b may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, cycloalkyloxy, substituted !, or cycloalkylthio. ), Optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryloxy, substituted! /, May! /, Heteroaryloxy, or substituted, heteroarylthio;
  • R 4b each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxycarbol, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyloxycarbon.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfol-oxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl , Substituted !, may be heteroarylthio, optionally substituted heteroaryl sulfier, optionally substituted heteroaryl sulfate, optionally substituted hetero Arylsulfo-luoxy or substituted You can be! / ⁇ Non-aromatic heterocyclic group;
  • X b is CH or N
  • W b is a single bond, ananolene, or O—;
  • Z b is a single bond, ananolene, ananolkelene, ananolene, O-anoleylene, or 1 S-anoleylene;
  • mb 0, 1, or 2;
  • sb is a compound represented by 1, 2, 3, or 4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 3b may be substituted !, may! /, Alkyloxy (substituent is a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl), optionally substituted alkylthio (substituent is a halogen atom, alkyloxy) , Aryl, or heteroaryl), optionally substituted cycloalkyloxy (the substituent is a halogen atom, alkyl, aryl, or heteroaryl), substituted, or cycloalkylthio (the substituent is halogen) Atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl), optionally substituted aryloxy (substituent is halogen atom, alkyl, alkyloxy), optionally substituted arylthio (substituent is halogen atom, alkyl, Alkyloxy), optionally substituted heteroaryloxy (substituent is halo) Or a heteroarylthio group (substit
  • R 3b may be substituted !, may! /, Alkyloxy (substituent is a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl) or optionally substituted alkylthio (substituent is a halogen atom, (27) or (28), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • a DP receptor comprising the administration of the compound according to any one of (1) to (7) or (10) to (31), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. Treatment methods for diseases related to
  • the present invention also includes the following inventions.
  • ring A—a is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B—a is a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms
  • Ring C a is a benzene ring, naphthalene ring, or pyridine ring;
  • R la can be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbol or substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • Each R 2a independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, or a substituted Optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkoxy, substituted May be substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted Good alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-oxy, optionally substituted amino, acyl, optionally substituted alkyloxycarbol, optionally substituted alkyloxycarboxyl -Alkyl, optionally substituted alkyloxyball, optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, substituted May be substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryl
  • R 3a may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, cycloalkyloxy, substituted !, or cycloalkylthio.
  • R 4a each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted
  • Heteroaryloxy, substituted ! may, hetero Arylthio, optionally substituted heteroaryl sulfier, optionally substituted heterosulfol, optionally substituted heteroaryl Arylsulfo-luoxy or substituted or non-aromatic heterocyclic groups;
  • Each R 5a is independently substituted, alkyl, or substituted! ⁇ ⁇ ⁇ Ariel;
  • Y 3 represents a single bond, alkylene, Aruke -, alkylene, O, one S, one O ⁇ Norekiren, or S Anorekiren;
  • z a is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, o-anylene, or one
  • ka 0, 1, 2, 3, or 4;
  • na 0, 1, or 2;
  • a PGD2 receptor antagonist comprising the above-acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient
  • Ring B— a is a formula
  • Y a is a single bond or O [1] ⁇ [5] of, PGD2 receptor antagonist according to any displacement,
  • R la is carboxy [1] to [6], the PGD2 receptor antagonist according to any one of the above [8] the allergy disease therapeutic agent [1] to [7] The described PGD2 receptor antagonist,
  • ring B—a is a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms
  • ring C a is a benzene ring, naphthalene ring or pyridine ring;
  • R la can be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • R 2a is independently a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyl Ruoxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfier , Optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfoloxy, optionally substituted amino, asil, optionally substituted alkyloxycarbol, substituted Alkoxycarboxyl which may be substituted, Alkoxycarboxyl which may be substituted, Rubamoyl which may be substituted, Nitro substituted with nitro, Arylene which may be substituted, May be substituted Aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted ary
  • R 3a may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, cycloalkyloxy, substituted !, or cycloalkylthio.
  • R 4a each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxy carboxylic acid, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyl carboxy.
  • Cigar ball Optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted aryl reel, substituted Optionally substituted aryl, substituted aryl, sulfoaryl, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryloxy, substituted Heteroarylthio, optionally substituted heteroaryl sulfier, optionally substituted heteroaryl sulfol, optionally substituted heteroaryl sulfo-loxy, Or may be substituted! / ⁇ non-aromatic heterocyclic group;
  • Each R 5a is independently substituted, alkyl, or substituted! ⁇ ⁇ ⁇ Ariel;
  • Y 3 is a single bond, alkylene, alkylene, alkylene, O 2, 1 S, 1 O anoalkylene, or S anioleylene;
  • z a is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, o-anylene, or one
  • ka 0, 1, 2, 3, or 4;
  • na 0, 1, or 2;
  • ring B—a is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms and ring C a is a benzene ring, ka is not 0.
  • Z a is In the case of O alkylene, the formula:
  • Ring B—a is a formula
  • ring C—a is a benzene ring, naphthalene ring or pyridine ring;
  • R la can be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbol or substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • Each R is independently a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, optionally substituted Good alkylthio, optionally substituted alkyl sulfier, optionally substituted alkyl sulfol, optionally substituted alkyl sulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyl carboxy, optionally substituted alkoxy carboxy, optionally substituted alkyl carboxy.
  • R 3a may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, cycloalkyloxy, substituted !, or cycloalkylthio.
  • R 4a each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted May be an alkylthio, an optionally substituted alkylsulfier, an optionally substituted alkylsulfo -Alkyl, optionally substituted alkylsulfoloxy, optionally substituted amino, acyl, optionally substituted alkyloxycarbol, optionally substituted alkyloxycarbol, Optionally substituted alkyloxyball, optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio , Optionally substituted aryl
  • Each R 5a is independently substituted, alkyl, or substituted! ⁇ ⁇ ⁇ Ariel;
  • Y 3 is a single bond, alkylene, alkylene, alkylene, O 2, 1 S, 1 O anoalkylene, or S anioleylene;
  • z a is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, o-anylene, or one
  • na 0, 1, or 2;
  • qa is a compound represented by 1, 2, 3, or 4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 3a is substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group Qa, and may be alkyloxy or substituted !, may! /, Alkylthio;
  • Substituent group Q a a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl [15] or [16]
  • the compound, its pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof, [18] R la is The compound according to any one of [15] to [17], which is carboxy. Contained salts, or hydrates thereof,
  • ring C—a is a benzene ring, naphthalene ring or pyridine ring;
  • Ring D—a is the formula:
  • R la can be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbol or substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • R 2a is independently a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxy carboxylic acid, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyl carboxy.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, substituted Optionally substituted aryl-sulfoxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryloxy, substituted !, may, heteroarylthio , Optionally substituted heteroaryl sulfier, optionally substituted heteroaryl sulfol, optionally substituted heteroaryl sulfo-loxyl, or optionally substituted! / ⁇ A non-aromatic heterocyclic group;
  • R 3a may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, cycloalkyloxy, substituted !, or cycloalkylthio. , Optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryloxy substituted! /, May! /, Heteroaryloxy, or substituted, heteroarylthio (;
  • R 4a each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxy carboxylic acid, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyl carboxy.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfol-oxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl , Substituted !, may be heteroarylthio, optionally substituted heteroaryl sulfier, optionally substituted heteroaryl sulfate, optionally substituted hetero Arylsulfo-luoxy or substituted or non-aromatic heterocyclic groups;
  • Each R 5a is independently substituted, alkyl, or substituted! ⁇ Aleil;
  • Y 3 is a single bond, alkylene, alkylene, alkylene, ⁇ , 1 S, 1 ⁇ anoalkylene, or S anioleylene;
  • z a is a single bond, ananolene, ananolene, ananolene, o-anylene, or one
  • na 0, 1, or 2;
  • sa is a compound represented by 1, 2, 3, or 4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • R 3a is an alkyloxy which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group Q—a or may be substituted !, may! /, Alkylthio;
  • Substituent group Q a a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl
  • R la is The compound according to any one of [19] to [21], which is carboxy, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • ring C a is a benzene ring, naphthalene ring or pyridine ring;
  • Ring D a has the formula:
  • R la can be hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbol or substituted! /, Rubamoyl, or substituted, may be tetrazolyl;
  • R 2a is independently a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxy carboxylic acid, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyl carboxy.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfol-oxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl , Substituted !, may be heteroarylthio, optionally substituted heteroaryl sulfier, optionally substituted heteroaryl sulfate, optionally substituted hetero Arylsulfo-luoxy or substituted or non-aromatic heterocyclic groups;
  • R 3a may be substituted, alkyloxy, substituted !, may, alkylthio, substituted, cycloalkyloxy, substituted !, or cycloalkylthio.
  • Optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, substituted May be a heteroaryloxy, or may be a heteroarylthio;
  • R 4a each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or a substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylthio, substituted Alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfo-loxy, optionally substituted amino, acyl, substituted Optionally substituted alkyloxy carboxylic acid, optionally substituted alkoxycarboxyl, optionally substituted alkyl carboxy.
  • Cyclic ball optionally substituted rubamoyl, sheared nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Gebsulfiel, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfol-oxy, optionally substituted heteroaryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl , Substituted !, may be heteroarylthio, optionally substituted heteroaryl sulfier, optionally substituted heteroaryl sulfate, optionally substituted hetero Arylsulfo-luoxy or substituted or non-aromatic heterocyclic groups;
  • Each R 5a is independently substituted, alkyl, or substituted! /
  • W 3 being a single bond, alkylene, Aruke -, alkylene, O, or one S-;
  • Z a is a single bond, Anorekiren, Anoreke - Ren, Anorekiren, O Anorekiren, or one S Anorekiren;
  • na 0, 1, or 2;
  • sa is a compound represented by 1, 2, 3, or 4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, [24] The compound according to [23], wherein ring Ca is a benzene ring or a pyridine ring, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 3a is an alkyloxy which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group Q—a or substituted !, may! /, Alkylthio;
  • Substituent group Q a halogen atom, alkyloxy, aryl, or heteroaryl [23] or [24]
  • R la is The compound according to any one of [23] to [25], which is carboxy, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [10] to [26], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient,
  • DP receptor characterized by administering the compound according to any one of [1] to [7] or [10] to [26], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. Treatment methods for diseases related to
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
  • hetero atom means an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • alkyl includes a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • C1-C6 alkyl is used. More preferably, CI—C4 alkyl is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range of the number.
  • hydroxyalkyl includes a group in which one hydrogen atom of the above “alkyl” is substituted with a hydroxyl group.
  • hydroxymethyl 1-hydroxyethyl, 2-hydrochishtil, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl and the like can be mentioned.
  • hydroxymethyl is used.
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Include. Examples include bulle, arninore, 1-probe, 2-buture, 2-pentale, 2-hexel, 2-heptule, 2-octatur, and the like. Preferably, C2—C6 alkane is mentioned. More preferred is C2-C4 alkenyl.
  • alkynyl includes straight or branched monovalent hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. To do. For example, ethininore, 1-propininole, 2-propininole, 2-butininole, 2-pentinole, 2-hexyl, 2-heptul, 2-octyl and the like can be mentioned. Preferably, C2-C6 alkyl is used. More preferred is C2-C4 alkyl.
  • cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably, C3-C6 cycloalkyl is used.
  • cycloalkenyl includes cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cycloprobe, cyclobuture, cyclopentane, cyclohexene, cycloheptyl, and cyclootatur. Preferably C3— C6 And cycloalkenyl.
  • alkyloxy includes a group in which one “alkyl” is substituted on an oxygen atom.
  • C1-C6 alkyloxy is used. More preferred is CI—C4 alkyloxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyloxy” having a carbon number within that range.
  • alkenyloxy includes a group in which one of the above “alkenyl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include vinyloxy, aryloxy, 1-propyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy, 2-heptenyloxy, 2-octaturoxy and the like.
  • C2-C6 alkoxy is used. More preferably, C2-C4 alkoxy is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkenyloxy” having a carbon number within the range.
  • alkynyloxy means a group in which one “alkynyl” is substituted on an oxygen atom. Is included.
  • Examples include ethuroxy, 1-propoxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 2-hexynyloxy, 2-heptyl-oxy, 2-octyloxy and the like.
  • C2-C6 alkyloxy is used. More preferred is C2-C4 alkyloxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkynyloxy” having a carbon number within that range.
  • cycloalkyloxy includes a group in which one “cycloalkyl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy. Preferably, C3-C6 cycloalkyloxy is used. Especially carbon When a number is specified, it means “cycloalkyloxy” having a number of carbons in that number range.
  • cycloalkoxy includes a group in which one oxygen atom is substituted on the above-mentioned “cycloalkenyl”.
  • cycloprobeoxy, cyclobutyroxy, cyclopentenore oxy, cyclohexenole oxy, cycloheptenole oxy, and cyclo otaturoxy Preferably, C3-C6 cycloalkoxy is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “cycloalkenyloxy” having a carbon number within the range of the number.
  • alkylthio includes a group in which one “alkyl” is substituted on a sulfur atom.
  • C1-C6 alkylthio is used. More preferred is C1-C4 alkylthio.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkylthio” having a carbon number within that
  • alkenylthio includes a group obtained by substituting one of the above “alkyl” on a sulfur atom.
  • alkenylthio includes a group obtained by substituting one of the above “alkyl” on a sulfur atom.
  • C2-C6 alkenylthio is used. More preferred is C2-C4 alkenylthio.
  • alkynylthio includes a group in which one “alkynyl” is substituted on a sulfur atom. Examples include ethynylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, 2-butynylthio, 2-pentynylthio, 2-hexylthio, 2-heptynylthio, 2-octylthio and the like. Preferably, C2-C6 alkylthio is used. More preferred is C2-C4 alkylthio. It means “alkynylthio” having a carbon number within that range.
  • alkylsulfier includes a group in which one of the above “alkyl” is substituted on sulfiel.
  • alkylsulfol includes a group in which one of the above “alkyl” is substituted on the sulfol.
  • alkylsulfoxy includes a group in which one “alkylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • C1-C6 alkylsulfol is used. More preferably, C1-C4 alkylsulfol is used.
  • cycloalkylthio includes a group in which one “cycloalkyl” is substituted on a sulfur atom. Examples thereof include cyclopropylthio, cycloptylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio, and cyclooctylthio.
  • C3-C6 cycloalkylalkylthio is used. When a carbon number is specified, it means “cycloalkylthio” having a carbon number within the range.
  • cycloalkylsulfiel includes a group in which one of the above “cycloalkyl” is substituted on sulfiel.
  • examples thereof include cyclopropyl sulfiel, cyclobutyl urenore nore, cyclopentenoles norefi nore, cyclohexenoles norefi nore, cycloheptyl sulfil and cyclooctyl sulfil.
  • a C3-C6 alkyl sulfiel is used.
  • cycloalkylsulfol includes a group in which one of the above “cycloalkyl” is substituted on the sulfol.
  • examples thereof include cyclopropylsulfol, cycloptylsulfononole, cyclopentinolesnorehoninole, cyclohexenoresnorehoninole, cycloheptinolesnolenonyl, and cyclooctylsulfol.
  • C3-C6 cycloalkylsulfol is used.
  • cycloalkylsulfoloxy includes a group in which one “cycloalkylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • cyclopropylsulfoloxy, cycloptylsulfonyloxy, cyclopentylsulfonyloxy, cyclohexenolesnorephoninoreoxy, cycloheptinoresnorenoninoreoxy, cyclootatinenolesnorenoninoreoxy Can be mentioned.
  • C3-C6 cycloalkylsulfol is used.
  • cycloalkenylthio includes a group in which one “cycloalkenyl” is substituted on a sulfur atom.
  • cyclopropylthio, cyclobutenylthio, cyclopentenoreio, cyclohexenoreio, cycloheptenoreio and cyclooctethio Preferably, C3-C6 cycloalkoxy is used.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “cycloalkenylthio” having a carbon number within the range of the number.
  • cycloalkenylsulfier includes a group in which one of the above “cycloalkenyl” is substituted on sulfiel.
  • cyclopropylsulfuryl cyclo Examples include buteninores norefininole, cyclopentenolesno refininore, cyclohexenores norefininore, cycloheptylsulfil, cyclooctenylsulfil.
  • C3-C6 cycloalkenylsulfier is mentioned.
  • cycloalkenyl sulfol includes a group in which one of the above-mentioned “cycloalkenyl” is substituted on the sulfol.
  • C3-C6 cycloalkenylsulfol is used.
  • cycloalkenylsulfoxy includes a group in which one “cycloalkenylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • C3-C6 cycloalkenyl sulfo-oxy is used.
  • alkyloxycarbol includes a group in which the above “alkyloxy” is substituted on a carbocycle. Examples thereof include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, and the like.
  • C1-C4 alkyloxycarbol is used. Particularly preferred is CI-C2 alkyloxycarbol.
  • alkoxycarboxyl includes a group obtained by substituting one above-mentioned “alkoxyl” on a carbocycle.
  • vinyloxycarbon, allyloxycanoporonole, 1-propeninorexanoreboninole, 2-buteninoreoxycanoleboninole, 2-pentoxycarboxyl and the like can be mentioned.
  • C2-C4 alkoxy is used.
  • alkyloxycarbol includes a group obtained by substituting one above-mentioned “alkyloxy” with a carbocycle.
  • alkyloxy ethynyloxycarbonyl, 1-propynyloxycarbonyl, 2-propynyloxycarbonyl, 2-butoxyl Bonyl, 2-pentyloxycarboxylic and the like.
  • a C2-C4 alkyl carboxy ball is used.
  • acyl refers to an alkyl carbonate whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”, an alkyl carbonate whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”, and an alkyl moiety whose alkyl moiety is the aforementioned “alkyl”.
  • alkyl is an alkyl carbon
  • the cycloalkyl portion is the above-mentioned “cycloalkyl”
  • the aryl chain is the “aryl”
  • the hetero reel portion is described later.
  • Heteroarylcarbonyl which is “heteroaryl” or a non-aromatic heterocyclic group carbo wherein the non-aromatic heterocyclic group moiety is “non-aromatic heterocyclic group” which will be described later.
  • “Alkyl”, “alkyl”, “alkyl”, “cycloalkyl”, “aryl”, “heteroaryl”, and “non-aromatic heterocyclic group” are each a “substituted, Yo, alkyl ",” substituted, may!
  • Alkalke ",” substituted, may, alkyl ",” substituted, may, cycloalkyl "," substituted
  • substituents exemplified in the “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, and “substituted, optionally non-aromatic heterocyclic group”. May be.
  • acetyl, propiol, butyroyl, cyclohexyl carboyl, benzoyl, pyridine carbole and the like can be mentioned.
  • “optionally substituted amino” refers to the above “alkyl”, the above “alkyl”, the above “alkynyl”, the above “cycloalkyl”, the “cycloalkynyl”, and the following “aryl”. ”,“ Heteroaryl ”,“ assyl ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkyloxycarbol ”,“ alkinoresnorehoninore ”,“ Including “anolekeninoresnoreno-nore”, “anolequininoresnorehoninore”, “arinoresnorehonyl” and Z or “heteroarylsulfonyl” at 1 or 2 positions.
  • Examples thereof include amino-containing methylamino, dimethylamino-containing ethylamino-containing ethylamino-methylamino-containing benzylamino-containing acetylamino, benzoylamino-containing methyloxycarbolam-containing methanesulfolamino and the like.
  • Preferred examples include amino-containing methylamino, dimethylamino-containing ethylamino-containing methylamino-containing acetylamino-containing methanesulfo-amino.
  • optionally substituted rubamoyl refers to an optionally substituted amino acid.
  • the amino moiety is substituted or “amino” as described above, and may include an aminocarbocycle.
  • Preferable examples include rubamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N dimethylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl and the like.
  • optionally substituted sulfamoyl means that the optionally substituted amino moiety is the above-mentioned “substituted or optionally amino” substituted or unsubstituted aminosulfo. -Including le.
  • sulfamoyl N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl, N, N jetylsulfamoyl, N-phenylsulfamoyl, N-benzylsulfamoyl, N-acetylsulfamoyl, N— And methylsulfursulfamoyl.
  • sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N, N dimethylsulfamoyl, N-methylsulfolsulfamoyl and the like can be mentioned.
  • alkylene means a linear or branched alkylene having 1 to L0 carbon atoms, such as methylene, 1-methylmethylene, 1,1-dimethylmethylene, ethylene, 1 Methylethylene, 1-ethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-jetinoethylene, 1,2-jetinoethylene, 1-ethyl-2-methylethylene, trimethylene, 1-methyl Trimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1 dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 1,1-jetiltri Methylene, 1,2-ethyltrimethylene, 2,2-jetyltrimethylene, 2-ethyl 2-methyltrimethylene, tetramethylene, 1-methyltetramethylene 2-methyltetramethylene, 1,1 dimethyltetramethylene, 1,2-dimethyltetramethylene, 2,2-dimethylte
  • alkellen means a linear or branched alkke having 2 to: L0 carbon atoms.
  • etylene 1-methylethurene, 1-ethylethurelen, 1,2-dimethinoleethenylene, 1,2-jetinoreethenylene, 1-chinenolee 2-methinoreethenylene, probelene, 1-methylolene 2-propylene, 2-methylolene 2-probelene, 1, 1-dimethylolone 2-propenylene, 1, 2-dimethinolyl 2-propenylene, 1-ethynole — 2—Probelene, 2—Ethenole 2—Propenylene, 1, 1—Getenore 1—Propylene, 1, 2—Getenore 2—Propylene, 1—Butylene Examples include 2-buterene, 1-methyl-2-butenylene, 2-methyl-2-butenylene, 1,1 dimethyl-2-butenylene, 1,2 dimethyl-2
  • alkylene means a linear or branched alkylene having 2 to L carbon atoms, such as ethylene, propylene, 1-methyl 2 -Propyrene, 1-ethyl-2-propynylene, butynylene, 1-methyl-2-butynylene, 2-methynole-3 butynylene, 1,1 dimethyl-2-butynylene, 1,2 dimethyl-3 butynylene, 2,2 dimethyl-3 petitylene .
  • linear or branched anolequinylene having 2 to 6 carbon atoms is preferred.
  • —0-alkylene” in Y includes a group in which —O is bonded to one end of the above “alkylene”.
  • Preferred examples include O-methylene mono, O-1-methylmethylene mono, -0-1, 1,1-dimethylmethylene mono.
  • the bonding mode with ring C and ring B is “ring CO alkylene-ring B”.
  • one O alkylene as one O alkylene in the formula: one Z—R 1 includes a group in which —O is bonded to one end of the “alkylene”.
  • 1-O-methylene mono, O-l-methylmethylene mono, ⁇ 0—1, 1-dimethylmethylene mono, —o-ethylene mono, O-l-methylethylene mono, o-trimethylene mono, etc. Preferable examples include O-methylene mono, O-1-methylmethylene mono, 0-1, and 1-dimethylmethylene mono.
  • one S-alkylene in Y represents one end of the above “alkylene”.
  • S-methylene-, S-1-methylmethylene mono, S-1, 1-dimethylenomethylene mono, S ethylene mono, S-1-methylenoethylene, mono-S trimethylene mono and the like can be mentioned.
  • Preferable examples include S-methylene mono, S-1-methylmethylene mono, —S-l, and 1-dimethylmethylene mono.
  • the bonding mode with ring C and ring B is “ring C 1 -S -alkylene-ring B”.
  • one S alkylene as one S alkylene in formula Z—R 1 includes a group in which —S is bonded to one end of the “alkylene”.
  • —S-methylene one, S-1-methylmethylene one, S-l, 1-dimethylmethylene one, S ethylene one, S-1-methylenoethylene one, S trimethylene one, etc. may be mentioned.
  • S-methylene mono, S-1-methylmethylene mono, S-1, 1-dimethylmethylene mono are mentioned.
  • aryl includes monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbons. This may be condensed at all possible positions with the “cycloalkyl”, the “cycloalkenyl” and the “non-aromatic heterocyclic group” described later. Even if the aryl is a single or fused ring, it can be attached at all possible positions.
  • phenol, 1 naphthyl, 2 naphthyl, anthryl, tetrahydronaphthyl, 1,3 benzoxolyl, 1,4 benzodioxal and the like can be mentioned. Preference is given to phenol, 1-naphthyl and 2-naphthyl. More preferred is fuller.
  • non-aromatic heterocyclic group is a non-aromatic 5- to 7-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring, or any thereof. Includes a ring in which two or more are fused.
  • pyrrolidyl eg, 1 pyrrolidyl, 2-pyrrolidyl
  • pyrrolinyl eg, 3 pyrrolinyl
  • imidazolidyl eg, 2-imidazolidinyl
  • imidazolyl eg, imidazolyl
  • Virazolidinyl eg, 1 pyrazolidinyl, 2-virazolidyl
  • virazolyl eg, virazolyl
  • piperidyl eg, piperidyl-containing 2-piperidyl
  • piperazil eg, 1-piperazil
  • Indole eg, 1-indole
  • isoindole eg, isoindole
  • morpholinyl eg, morpholinic 3-morpholinyl
  • the “heteroaryl” in R 2 , R 2a , and R 2b is arbitrarily selected. Includes 5- to 6-membered aromatic rings containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring. This may be condensed with the “cycloalkyl”, the “aryl”, the “non-aromatic heterocyclic group”, or other heteroaryl at all possible positions. Whether the heteroaryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl
  • furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • chael eg, 2 chael, 3 chael
  • imidazolyl eg, 2 Imidazolyl, 4 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg, 3 isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl
  • thiazolyl eg, 2 thiazolyl
  • Pyridyl eg, 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • pyradyl eg, 2 pyrazil
  • pyrimidyl eg, 2 pyrimidy
  • heteroaryl in R 3 , R 3a , R 3b , R 4 , R 4a , R 4b , R 5 , R 5a , R 5b , R 6 , and R 7 is arbitrarily selected.
  • furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • chael eg, 2 chael, 3 chael
  • imidazolyl eg, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1- Pyrazolyl, 3 pyrazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg, 3-isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl
  • pyridyl eg, 2 Pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • bilazyl eg, 2 pyridyl
  • pyrimidyl eg, 2 pyrimidyl, 4 pyrimidyl
  • pyridazyl eg, 3 pyridazil
  • 2-pyridone means pyridin-2-one.
  • aryloxy includes a group in which one of the above “aryl” is substituted on an oxygen atom. Examples thereof include phenyloxy and naphthyloxy.
  • arylthio includes a group in which one “aryl” is substituted on a sulfur atom. Examples thereof include phenylthio and naphthylthio.
  • aryl sulfiel includes a group in which one “aryl” is substituted for sulfiel. Examples thereof include fuel sulfier and naphthyl sulfir.
  • aryl reel includes a group in which one of the above “aryl” is substituted for sulfo. For example, phenolsulfol, naphthylsulfol and the like can be mentioned.
  • arylsulfoloxy examples include phenolsulfoloxy, naphthylsulfoloxy and the like.
  • aryloxycarbol includes a group in which one above-mentioned “aryloxy” is substituted on a carbocycle. Examples thereof include phenyl carbo yl, 1-naphthyl oxycarbonyl, 1 naphthyl oxy carbonyl and the like.
  • heteroaryloxy includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on an oxygen atom.
  • furyloxy, ceroxy, imidazolyloxy, virazolyloxy, isothiazolyloxy, isoxazolyloxy, oxazolyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, pyrazoloxy, pyrimidyl-loxy, pyridadi-loxy and the like Be mentioned
  • heteroarylthio includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on a sulfur atom.
  • Preferable examples include furilthio, cerylthio, imidazolylthio, virazolylthio, isothiazolylthio, isoxazolylthio, oxazolylthio, thiazolylthio, pyridylthio, pyrazylthio, pyrimidylthio, pyridadi-lthio and the like.
  • heteroaryl sulfiel includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on sulfiel.
  • heteroaryl includes a group in which one “heteroaryl” is substituted on sulfiel.
  • furylsulfil Preferably, furylsulfil, chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolylsulfinyl, isothiazolylsulfinyl, isoxazolylsulfier, oxazolylsulfuryl, thiazolylsulfuryl, pyridylsulfur, pyra
  • furylsulfil chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolylsulfinyl, isothiazolylsulfinyl, isoxazolylsulfier, oxazolylsulfuryl, thiazolylsulfuryl, pyridylsulfur, pyra
  • furylsulfil Preferably, furylsulfil, chaylsulfuryl, imidazolylsulfinyl, pyrazolyl
  • heteroaryl sulfol refers to the above-mentioned “heteroaryl reel”.
  • heteroarylsulfoxy includes a group in which one “heteroarylsulfol” is substituted on an oxygen atom.
  • examples include ruoxy, pyridyl sulfonyloxy, pyrazinyl sulfonyloxy, pyrimidinyl sulfonyloxy, pyridazinyl sulfo-loxy and the like.
  • the “aromatic carbocycle” includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic carbocycle.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, etc. are mentioned.
  • a benzene ring is mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic heterocycle.
  • azazaindole means 4-azazaindole, 5-azazaindole, 6-azazaindole, 7-azazaindole, 4,5-diazaindole, 4, 6-diazaindole, 4, 7-diazaindole, 5, 6-diazaindole, 5, 7-diazaindole, 6, 7-diazaindole, 4, 5, 6- ⁇ riazaindole, 4, 5, 7- ⁇ riazaindole, and 5, 6, 7-triazaindole Include.
  • C1-C6 alkylene includes linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, —CH 1, CH (CH 2) 1, C (CH 3) -CH CH
  • an alkylene having 1 to 2 heteroatoms which may be substituted or substituted may be 1 to 2 heteroatoms may be present!
  • Substituted with "alkyl", hetero-nuclear, 1 to 2 intervening, includes straight or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as -CH-, -CH CH-, -CH CH CH-
  • -SCH one -CH CH S—, -SCH CH one, CH CH OCH CH one, OCH
  • 1 to 2 heteroatoms may be substituted or substituted with alkellene, and 1 to 2 heteroatoms may be intervened! /, Alkkelene.
  • ⁇ alkyl '' which may be substituted with a hetero-nuclear atom, or may be 1 to 2 or includes a linear or branched alkene having 2 to 6 carbon atoms.
  • 1-2 heteroatoms may be interposed / alkylene” in “alkylene which may be substituted with 1 to 2 heteroatoms”.
  • alkylene which may be substituted with 1 to 2 heteroatoms.
  • alkylene which may be substituted with 1 to 2 heteroatoms.
  • alkyl or may be hetero-nuclear, or 1 to 2 carbon atoms may be interposed.
  • nitrogen-containing non-aromatic heterocycle means a 3- to 12-membered ring that contains one or more nitrogen atoms in the ring and may further contain an oxygen atom and / or a sulfur atom.
  • non-aromatic heterocycles for example the formula:
  • the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” includes one or more nitrogen atoms in the ring, and may further contain an oxygen atom and / or a sulfur atom.
  • Ring include.
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 2 imidazolyl, 4 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl
  • 3 isoxazolyl for example, 2-oxazolyl
  • thiazolyl for example, 2 thiazolyl
  • pyridyl for example, 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • pyradul for example, 2 pyrazol
  • pyrimidyl Eg,
  • the “3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms” means, for example, the formula:
  • Alkylsulfoloxy ”, and“ substituted may be alkyloxycarbo-
  • substituents in the “ru” cycloalkyl, 1 to 2 heteroatoms may be present, alkylene, hydroxy, oxo, alkyloxy, mercapto, which may be substituted 1 to 3 by substituent group A, Alkylthio, halogen atom, nitro, carboxy-containing carboxy, alkyloxycarbol, optionally substituted amimo-substituted carbamoyl, acyl, substituent group B
  • Aryl e.g., phenol
  • heteroaryl optionally substituted at 1 to 3 sites with substituent group C (e.g., pyridyl, furyl, chael, Imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl), substituted with 1 to 3 positions by the substituent group C, may be substituted, or may be
  • Cycloalkyl “ Substituted, may be cycloalkenyl ”, “Substituted, may be, cycloalkyloxy”, “Substituted may be cycloalkoxy”, “Substituted may be cycloalkylthio”, “Substituted may be cycloalkylalkthio”, “Substituted may be "Cycloalkylsulfiel”, “Substituted, may be cycloalkenylsulfuryl", “Substituted, may be cycloalkylsulfol”, “Substituted, may be, cycloalkenyl -Sulfol ",” substituted, optionally substituted, cycloalkylsulfoloxy ",” substituted, optionally substituted, cycloalkenylsulfuroxy "," substituted, optionally substituted alkylcarboxyl.
  • 1 to 3 positions may be substituted with substituent group C (for example, phenol).
  • 1 to 3 positions may be substituted with a substituent group C (for example, pyridyl, furyl, chael, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl)
  • substituent group C for example, pyridyl, furyl, chael, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl
  • Non-aromatic heterocyclic groups for example, morpholinyl, pyrrolidyl, piperazil
  • aryloxy for example, phenyl
  • alkylsulfonyl alkylsulfonyl .
  • Substituents in “good non-aromatic heterocyclic group” include alkyl group, cycloalkyl group, alkyl group, alkyl group, hydroxy group, and substituent group A which may be substituted by substituent group D.
  • Alkyloxy, substituent group B may be substituted at 1 to 3 sites.
  • Alyloxy eg, phenoxy
  • mercapto alkylthio, halogen atom, nitro, carboxy-containing carboxy, alkyloxycarbonyl, acyl, alkylsulfo -Group, optionally substituted amino-substituted rubamoyl, group 13 substituted with substituent group B (for example, phenol), group C 1 heteroaryl optionally substituted at 3 positions (e.g.
  • pyridyl furyl, chael, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl
  • a non-aromatic heterocyclic group for example, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl
  • substituent group C may be substituted by substituent group C at 1 to 3 sites, and the like. These can be substituted one or more at all possible positions.
  • Substituent group A may be substituted at 13 sites by halogen atoms and substituent group B.
  • Substituent group B is a halogen atom, alkyl, alkyloxy, cyano and -tro.
  • Substituent group C is a halogen atom and alkyl.
  • Substituent group D is a halogen atom and alkyloxy.
  • the “carboxy equivalent” means a biological equivalent and includes a substituent having a polar effect similar to that of carboxy. For example, —CONHCN —CONHOH CONHOMe CONHOt— Bu CONHOCH Ph SO H SO NH
  • R 2A , R 2B , R 2C , R 2D , and R 2E are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, a substituted Optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted alkyloxy, Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted cycloalkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkenyl Lucio, substituted Optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkylsulfier, substituted, optionally alkylsulfol, substituted !, may!
  • R 2A , R 2B , R 2e , R 2D and R 2E are as defined above; R 3 is as defined above; and R 4A , R 4B , R 4e and R 4D are as defined above. Same meaning; L 3 is equivalent to 1) above)
  • R 2A , R 2B , R 2C , R 2D , and R 2E are as defined above; R 3 is as defined above); R 4A , R 4B , R 4e , and R 4D are as defined above. Same meaning; L 3 is equivalent to 1) above)
  • R 2A , R 2B , R 2e , R 2D and R 2E are as defined above; R 3 is as defined above; and R 4A , R 4B , R 4e and R 4D are as defined above. Same meaning; L 3 is equivalent to 1) above)
  • R 2A , R 2B , R 2e , R 2D and R 2E are as defined above; R 3 is as defined above; and R 4A , R 4B , R 4e and R 4D are as defined above. Same meaning; L 3 is equivalent to 1) above)
  • R 2A , R 2B , R 2e , R 2D and R 2E are as defined above; R 3 is as defined above; and R 4A , R 4B , R 4e and R 4D are as defined above.
  • L 3 includes a compound represented by the general formula represented by the same meaning as 1) above.
  • R 2A , R 2B , R 2e , R 2D , and R 2E are as defined above; R 3 is as defined above); R 4A , R 4B , R 4e , and R 4D are as defined above.
  • L 3 is preferably a compound represented by the general formula represented by 1).
  • R 2A R 2B R 2e R 2D and R 2E are as defined above; R 3 is as defined above); R 4A R 4B R 4e and R 4D are as defined above; L 3 Is most preferably a compound represented by the general formula represented by 1).
  • R 3 is the same as 1
  • R 4A is as defined above.
  • the above groups include the formula:
  • Ring A is preferably (la) a benzene ring, furan ring, thiophene ring, or pyridine ring, and more preferably (lb) a benzene ring or pyridine ring.
  • Ring B has the formula (Ic):
  • the ring force represented by S is the most preferred.
  • Ring C is preferably (If) a benzene ring, naphthalene ring, pyridine ring, or benzimidazole ring, and more preferably (Ig) a benzene ring.
  • R 1 is preferably (Ih) carboxy, alkoxycarbole, optionally substituted rubamoyl, or carboxy equivalent, and more preferably (Ii) carboxy.
  • R 2 is (Ij) a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted amino-substituted rubamoyl, a cyano-substituted nitro, a substituted Preferred are aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, (Ik) halogen atom, optionally substituted alkyl, substituted Optionally substituted alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally non-aromatic (II) a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryl. , Or Te Roariru force S most preferred to optionally substituted.
  • R 3 is preferably (Im) an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkylthio, an optionally substituted cycloalkyloxy, or an optionally substituted aryloxy.
  • R 4 is preferably an (Ip) halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, a cyano-substituted nitro, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl. More preferred is (Iq) a halogen atom, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted alkyloxy. Is substituted, but alkyl is the most preferred! /.
  • R 5 is preferably (Is) optionally substituted alkyl or oxo, and more preferably (It) alkyl.
  • M is preferably (Iu) sulfol or carboyl, and more preferably (Iv) sulfol.
  • Y is preferably (Iw) a single bond or alkylene which may be substituted by 1 or 2 heteroatoms, and more preferably (Ix) a single bond.
  • L 1 is preferably (Iy) a single bond, 1 to 2 heteroatoms which may be interposed or substituted, or 1 NH, and more preferably (Iz) a single bond.
  • L 2 is preferably a (Ila) single bond, an alkylene which may have 1 to 2 heteroatoms or may be substituted, or NH 2, and more preferably (lib) a single bond.
  • L 3 is preferably (lie) single bond, methylene, O-methylene, or one NH-methylene, more preferably (lid) -O-methylene or NH-methylene (lie) -O- Most preferred is methylene.
  • k is preferably (IIf) 0, 1 or 2, and more preferably (Ilg) 1 or 2.
  • n is preferably (IIh) 0, 1 or 2, and more preferably (Ili) O.
  • q is preferably (Ilj) O or 1, more preferably (Ilk) 1 or (111) 0.
  • the above (la) is preferable, and the above (lb) is more preferable.
  • Ring B is most preferably the ring force represented by the above formula (Ie), wherein the ring represented by the above formula (Ic) is preferred, and the ring represented by the above formula (Id) is more preferred.
  • R 1 is preferably (Ih) above, and more preferably (Ii) above.
  • R 2 is preferably (Ij) above, and is most preferably (II) above (Ik).
  • R 3 is more favorable than the above (Im), and the above (Io) force is more favorable than the above (In). Good.
  • R 5 is preferably (Is) above, and more preferably (It) above.
  • M is preferably (lu), more preferably (Iv).
  • Y is preferably (Iw) above, and more preferably (Ix) above.
  • L 1 is preferably (Iy) above, and more preferably ( 1 ) above.
  • L 2 is preferably (Ila) above, and more preferably (lib) above.
  • L 3 is preferably (lie) above, and most preferably (lie) above (lid).
  • k is preferably (Ilf) and more preferably (Ilg).
  • n is preferably (Ilh) above, and more preferably (Ili) above.
  • q is preferably (Ilj) above, and more preferably (Ilk) or ( ⁇ 1) above.
  • R 1 is preferably (Ih) above, and more preferably (Ii) above.
  • R 2 is preferably (Ij) above, and is most preferably (II) above (Ik).
  • R 3 is most preferable for the (Io) force that the above (Im) is preferable and the above (In) is more preferable.
  • R 5 is preferably (Is) above, and more preferably (It) above.
  • M is preferably (lu), more preferably (Iv).
  • Y is preferably (Iw) above, and more preferably (Ix) above.
  • Z is preferably (IIm) CH, CR 4 , or N, and more preferably ( ⁇ ) CH. Yes.
  • L 3 is preferably (lie) above, and most preferably (lie) above (lid).
  • n is preferably (Ilh) above, and more preferably (Ili) above.
  • q is preferably (Ilj) above, and more preferably (Ilk) or ( ⁇ 1) above.
  • p is preferably the above (Ilg).
  • R 1 is preferably (Ih) above, and more preferably (Ii) above.
  • R 2 is preferably (Ij) above, and is most preferably (II) above (Ik).
  • R 3 is most preferable for the (Io) force that the above (Im) is preferable and the above (In) is more preferable.
  • R 5 is preferably (Is) above, and more preferably (It) above.
  • M is preferably (Iu) above, and more preferably (Iv) above.
  • Y is preferably (Iw) above, and more preferably (Ix) above.
  • Z is the (IIm) CH, CR 4, or N is preferred gestures et al., Supra ( ⁇ ) CH is not more preferable.
  • L 3 is preferably (lie) above, and most preferably (lie) above (lid).
  • n is preferably (Ilh) above, and more preferably (Ili) above.
  • q is preferably (Ilj) above, and more preferably (Ilk) or ( ⁇ 1) above.
  • p is preferably the above (Ilg).
  • Ring E is the ( ⁇ ) formula: [Chemical 54]
  • the ring represented by is more preferred.
  • Ring Ab is preferably (Ilia) a benzene ring, furan ring, thiophene ring, or pyridine ring, more preferably (nib) a benzene ring or pyridine ring.
  • Ring Bb has the formula (IIIc):
  • the ring represented by (md) is more preferable:
  • the ring represented by is more preferred (Hie):
  • the ring represented by is most preferred.
  • Ring cb is preferably (mf) a benzene ring, naphthalene ring or pyridine ring, and more preferably a benzene ring.
  • R 1 is preferably (nih) hydroxyalkyl, carboxy, or alkoxycarbo- yl, and more preferably (Illi) carboxy.
  • R 2b is an (Illj) halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted amino-containing nitro-substituted nitro, an optionally substituted aryl, or a substituted Further preferred are heteroaryls which may be further substituted (ink) halogen atoms, optionally substituted alkyls, optionally substituted alkoxys, optionally substituted, aryls or substituted, I prefer hetero reels! /.
  • R 3b is preferably ( ⁇ 1) an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkylthio, an optionally substituted cycloalkyloxy, or an optionally substituted aryloxy. (Him) C2-C4 alkyloxy optionally substituted, or C2-C4 alkylthio optionally substituted is more preferred! /.
  • R 4b is preferably a ( ⁇ ) halogen atom, an optionally substituted alkyl, cyan, nitro, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl; Alkyl is preferred even though it is atom or substituted! /.
  • R 5b is preferably ( ⁇ ) optionally substituted alkyl, more preferably (Illq) alkyl.
  • Y b is preferably an (Illr) single bond, alkylene, or —O 2, and (Ills) a single bond or
  • z b is preferably (lilt) alkylene, alkylene, or mono-O-alkylene.
  • kb is preferably ( ⁇ ) 1, 2, or 3, and more preferably (IIIw) 1 or 2.
  • mb is preferably ( ⁇ 1 ⁇ ) 0, 1, or 2 and more preferably (Illy) O or 1.
  • nb is preferably ( ⁇ ) 0, 1, or 2, and more preferably (IVa) O.
  • pb is preferably (IVb) O or 1, more preferably (IVc) l.
  • Ring Ab is preferably (Ilia) above, and more preferably (nib) above.
  • Ring Bb is preferably a ring represented by the above formula (Hie), more preferably a ring represented by the above formula (Hid), and most preferably a ring force represented by the above formula (Hie).
  • Ring (Cb) is preferably ( ⁇ ), and more preferably (nig).
  • R lb is preferably (nih) above, and more preferably (Illi) above.
  • R 2b is preferably (mj) above, and more preferably (mk) above.
  • R 3b is preferably ( ⁇ 1) above, and more preferably (Him) above.
  • R 4b is preferably ( ⁇ ), and more preferably ( ⁇ ).
  • R 5b is preferably the above ( ⁇ ), and more preferably (Illq).
  • Y b is a gesture et above (ILLR) is preferred, the (Ills) is more preferable.
  • Z b is a gesture et above (lilt) is preferred, the (IIIu) is more preferable.
  • nb is preferably the above () ⁇ ) and more preferably (IVa).
  • the above ( ⁇ ) is preferable, and the above (nig) is more preferable.
  • R lb is preferably (nih) above, and more preferably (Illi) above.
  • R 2b is preferably (mj) above, and more preferably (mk) above.
  • R 3b is preferably ( ⁇ 1) above, and more preferably (Him) above.
  • R 4b is preferably ( ⁇ ), and more preferably ( ⁇ ).
  • R 5b is preferably the above ( ⁇ ), and more preferably (Illq).
  • Y b is a gesture et above (ILLR) is preferred, the (Ills) is more preferable.
  • Z b is a gesture et above (lilt) is preferred, the (IIIu) is more preferable.
  • nb is preferably the above () ⁇ ) and more preferably (IVa).
  • qb is preferably (IVd) 1, 2, or 3 above, and more preferably (IVe) 1 or 2.
  • X b is preferably (IVf) CH or (IVg) N! /.
  • ring Cb, ring Db, R lb to R 5b , Y b , Z b , mb, nb, and sb are preferred! /.
  • groups of substituents are denoted by ( ⁇ )-(IIIu), ( ⁇ )-(IVa), and (IVf)-(IVk). Those possible combinations of compounds are preferred! / ⁇ .
  • the above (mf) is preferable, and the above (nig) is more preferable.
  • R lb is preferably (nih) above, and more preferably (Illi) above.
  • R 2b is preferably (mj) above, and more preferably (mk) above.
  • R 3b is preferably ( ⁇ 1) above, and more preferably (Him) above.
  • R 4b is preferably ( ⁇ ), and more preferably ( ⁇ ).
  • R 5b is preferably the above ( ⁇ ), and more preferably (Illq).
  • Y b is a gesture et above (ILLR) is preferred, the (Ills) is more preferable.
  • Z b is a gesture et above (lilt) is preferred, the (IIIu) is more preferable.
  • nb is preferably the above () ⁇ ) and more preferably (IVa).
  • X b is preferably (IVf) or (IVg) above.
  • Ring Db has the formula (IVh):
  • the ring represented by is preferred.
  • sb is preferably (iVj) 1, 2, or 3, more preferably (IVk) 1 or 2.
  • ring Cb, ring Eb, R lb- , Z b , mb, nb, and sb are preferably substituted groups (Illf) to ( ⁇ ), (IIIt) to (niu), (I
  • the above ( ⁇ ) is preferable, and the above (nig) is more preferable.
  • R lb is preferably (nih) above, and more preferably (Illi) above.
  • R 2b is preferably (mj) above, and more preferably (mk) above.
  • R 3b is preferably ( ⁇ 1) above, and more preferably (Him) above.
  • R 4b is preferably ( ⁇ ), and more preferably ( ⁇ ).
  • Z b is a gesture et above (lilt) is preferred, the (IIIu) is more preferable.
  • nb is preferably the above () ⁇ ) and more preferably (IVa).
  • X b is preferably (IVf) or (IVg) above.
  • sb is preferably (IVj) above, and more preferably (IVk) above.
  • Ring Eb has the formula (IV1):
  • the ring represented by is more preferred.
  • W b is, (IVn) a single bond, an alkylene, or O is the gesture et preferred, (IVo) a single bond or O are more preferred.
  • the invention's effect [0021]
  • the compound of the present invention has excellent DP receptor antagonist activity and high safety, and is therefore useful as a pharmaceutical, particularly as a therapeutic agent for allergic diseases.
  • the compound according to the present invention can be produced by the following Method A, Method B or Method C.
  • the structural formulas of formulas (VI) to (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), and () include racemates or optically active substances.
  • La is a halogen atom or a hydroxyl group
  • Lb is a hydrogen atom, a halogen atom, (Hydroxyl group, methylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, or tert-butyloxy)
  • the compound represented by the formula (VI) of the starting compound is a commercially available product or each substituent of the compound represented by the formula (VI) is generally alkylated, esterified, amidated, hydrolyzed, reduced, or oxidized. It can be obtained by converting to other substituents using a reaction, Suzuki coupling reaction, protected deprotection reaction or the like.
  • step 1 the compound represented by formula (VI) and the compound represented by formula (VII) are condensed to form a compound represented by formula (V This is a process for producing a compound represented by III).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (VII) is 0.5 to 5 to the compound represented by the formula (VI).
  • the reaction can be carried out using equivalent amounts.
  • the reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
  • a base sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine and the like are preferable.
  • solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water and the like are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • step 2 When Lb is tert-butyloxycarbol, it can be deprotected with hydrochloric acid in a solvent such as ethyl acetate at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C and a reaction time of 5 minutes to 48 hours. .
  • step 2 the compound represented by formula (VIII) and the compound represented by formula (IX) are condensed and, if necessary, hydrolyzed under basic conditions to obtain the compound represented by formula (I). It is a manufacturing process.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (IX) is added to the compound represented by the formula (VIII) 0.5 to 5
  • the reaction can be performed using equivalent amounts.
  • solvent ethyl acetate, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide, methanol, dioxane, water and the like are preferably used alone or as a mixed solvent.
  • the compound represented by VIII) can be used in an amount of 0.05 to 5 equivalents.
  • Hydrolysis is performed in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C and a reaction time of 5 minutes to 48 hours using 1 to 5 equivalents of a base to the compound represented by the formula (VII). be able to.
  • solvent tetrahydrofuran, methanol, N, N-dimethylformamide, water and the like are preferred, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • base sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate and the like are preferable.
  • each substituent may be replaced with other alkylation, esterification, amidation, hydrolysis, reduction reaction, oxidation reaction, Suzuki coupling reaction, protection / deprotection reaction, etc. Can be converted to a substituent.
  • the desired compounds (VIII) and (I) in each step can be purified by conventional methods such as column chromatography or recrystallization, if necessary.
  • step 1 the compound represented by formula (X) and the compound represented by formula (XI) are condensed and represented by formula ( ⁇ ). Is a step of producing a compound to be produced.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (XI) is 0.5 to 5 with respect to the compound represented by the formula (X).
  • the reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
  • a base sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine and the like are preferable.
  • the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water and the like are preferred, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • step 2 the compound represented by the formula (XII) and the compound represented by the formula (XIII) are condensed, and if necessary, hydrolyzed under basic conditions to obtain a compound represented by the formula (XIV). Is the process of manufacturing.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) is added to the compound represented by the formula (XII) 0.5 to 5
  • the reaction can be performed using equivalent amounts.
  • solvent ethyl acetate, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methanol, dioxane, water and the like are preferably used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
  • a base sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine and the like are preferable.
  • potassium iodide can be used in an amount of 0.2 to 4 equivalents with respect to the compound represented by the formula (XIII).
  • Hydrolysis is performed in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C and a reaction time of 5 minutes to 48 hours using 1 to 5 equivalents of a base to the compound represented by the formula (X II). be able to.
  • solvent tetrahydrofuran, methanol, N, N-dimethylformamide, water and the like are preferred, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate and the like are preferable.
  • each substituent may be replaced with other alkylation, esterification, amidation, hydrolysis, reduction reaction, oxidation reaction, Suzuki coupling reaction, protection / deprotection reaction, etc. Can be converted to a substituent.
  • the desired compounds (XII) and (XIV) in each step can be purified by usual methods such as column chromatography or recrystallization, if necessary.
  • Step 1 is a step of producing a compound represented by the formula (XVI) by condensing a compound represented by the formula (X) and a compound represented by the formula (XV).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (XV) is 0.5 to 5 to the compound represented by the formula (X).
  • the reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
  • a base sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine and the like are preferable.
  • Step 2 is a step of producing a compound represented by the formula (XVIII) by condensing a compound represented by the formula (XVI) and a compound represented by the formula (XVII).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours
  • the compound represented by the formula (XVII) is added to the compound represented by the formula (XVI) 0.5 to 5
  • the reaction can be performed using equivalent amounts.
  • solvent ethyl acetate, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methanol, dioxane, water and the like are preferably used alone or as a mixed solvent.
  • 0.5 to 5 equivalents of 1.1 ′-(azodicarbol) dipiperazine and tributylphosphine may be used as the condensing agent, respectively, with respect to the compound represented by the formula (XVI).
  • step 3 the compound represented by the formula (XVIII) is condensed, further reduced if necessary, and hydrolyzed under Z or basic conditions to produce the compound represented by the formula (XIX). It is about.
  • the condensation reaction is carried out in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 150 ° C., a reaction time of 5 minutes to 48 hours, and 0.5 to 5 equivalents of a condensation reagent with respect to the compound represented by the formula (XVIII). Can react.
  • ethyl acetate, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water and the like are preferably used alone or as a mixed solvent.
  • condensation reagent carboethoxymethylene triphenylphosphorane and the like can be used.
  • the double bond or triple bond generated by the condensation reaction can be reduced to a saturated bond by performing a normal reduction reaction.
  • Hydrolysis is performed in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 150 ° C and a reaction time of 5 minutes to 48 hours using 1 to 5 equivalents of a base to the compound represented by the formula (XVIII).
  • a solvent tetrahydrofuran, methanol, N, N-dimethylformamide, water and the like are preferred, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate and the like are preferable.
  • each substituent is converted to another substituent using general alkylation, esterification, amidity, hydrolysis, reduction reaction, oxidation reaction, Suzuki coupling reaction, etc. be able to.
  • the desired compound (XVI), (XVIII) or (XIX) in each step can be purified by a usual method such as column chromatography or recrystallization, if necessary.
  • the compound represented by the general formula (X) can be produced by the following method.
  • the acid group can be chlorinated to obtain a compound represented by the formula (X).
  • w 3 is preferably a bromine atom or an iodine atom.
  • each substituent is a general alkylation, esterification, amide. It can be converted into other substituents using hydrolysis, reduction, reduction reaction, oxidation reaction, Suzuki coupling reaction and the like.
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates and the like.
  • solvates with organic solvents When forming a solvate with an organic solvent, it may be coordinated with any number of organic solvent molecules.
  • forming a hydrate When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. Hydrates are preferred.
  • the compound of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof for example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphorous) And salts with organic acids (acetic acid, citrate, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compounds of the present invention include all possible isomers and racemates, not limited to specific isomers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for allergic diseases (for example, asthma, allergic rhinitis, allergic dermatitis, allergic conjunctivitis, food allergy, etc.), systemic mastocytosis, systemic mast cell activation disorder, emphysema Chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, diseases with itching (eg, atopic dermatitis, urticaria, etc.), diseases that occur secondary to behavior associated with itching (cataracts, retinal detachment, etc.), brain disorders ( Cerebrovascular disorder, degenerative encephalopathy, demyelinating disease, etc.), sleep-wake disorder, Cheage's Strauss syndrome, papule dermatitis (filariasis, etc.), vasculitis, polyarteritis, cutaneous eosinophilic granuloma , Autoimmune diseases (
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the purpose of treating the above-mentioned diseases, It can be administered orally as granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc. or parenterally as injections, suppositories, transdermal absorption agents, inhalants and the like.
  • pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, etc. suitable for the dosage form may be mixed with the effective amount of this compound as necessary to form a pharmaceutical preparation. it can. In the case of injections, sterilize with an appropriate carrier to make the preparation.
  • leukotrien receptor antagonists eg, montelukast sodium, zafirlukast, pranlukast hydrate, leukotrien B4 receptor antagonists
  • leukotrien synthesis inhibitors eg zileuton
  • PDE IV Inhibitors eg, theophylline, silomilast, oral flumilast
  • corticosterone eg, prednisolone, fluchizone, budesodo, ciclesodo
  • ⁇ 2 agonist eg, salbutamol, salmeterol, formoterol
  • anti IgE antibody preparation eg, omalizumab
  • histamine HI receptor antagonist eg, chlorfelamin, oral latazine, cetirizine
  • immunosuppressant eg, protopic, cyclosporine, etc.
  • antitussives eg, codin, hydrocodine, etc.
  • cholesterol-lowering drugs eg, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, rospastatin, etc.
  • anticholinergic drugs eg, thiotropium, iprato oral pium, fructo-mouth pium, It can also be used in combination with or in combination with oxytropium.
  • the dose varies depending on the disease state, route of administration, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, usually 0.1 to: LOOmgZkgZ days, preferably 1 to 20 mg / kg / day It is.
  • Tris (dibenzylidene) was added to a solution of 3-bromo-2-chloropyridine (14) (192.4 mg, 1.0 mmol) and compound (3) (219 mg, 0.77 mmol) in toluene (10 mL).
  • Cetone) monodipalladium (0) (71 mg, 0.08 mmol), xanthophos (134 mg, 0.23 mmol) and sodium tert-butoxide (288 mg, 3.0 mmol) were added and nitrogen was added. The mixture was heated to reflux for 3 hours under atmosphere.
  • the reaction was warmed to —50 ° C and a solution of 1— (tert-butoxycarbol) piperidone (3.79 g, 19.0 mmol) in THF (100 mL) was added to —50 °
  • the mixture was added dropwise with C, and stirred at 20 ° C for 30 minutes after the addition.
  • Saturated NH C1 aqueous solution 300 mL

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

　ＤＰ受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物およびアレルギー性疾患治療剤を提供する。 　一般式（ＩＩ）： （式中、環Ａは芳香族炭素環等；環Ｂは含窒素非芳香族複素環等；環Ｃは芳香族炭素環等；Ｒ１はカルボキシ等；Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子等；Ｒ３は置換されていてもよいアルキルオキシ等；Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン原子等；Ｒ５はそれぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル等；Ｍはスルホニル等；Ｙは単結合等；Ｌ１は単結合等；Ｌ２は単結合等；；ｋは０、１、２、３、又は４；ｎは０、１、又は２；及びｑは０、１、２、又は３；ただし、ａ）環Ｂが窒素原子を１～２個含有する６員の含窒素複素環であり、環Ｃがベンゼン環である場合は、ｋが０ではない等）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。

Description

PGD2受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 DP受容体アンタゴ-スト活性を有するスルホンアミド誘導体及びその医 薬用途に関する。
背景技術
[0002] プロスタグランジン D2 (PGD2)は、ァラキドン酸から PGG2、 PGH2を経て産生さ れる代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例え ば、中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小 板凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与してい ることが非特許文献 1に記載されている。さらに、 PGD2は肥満細胞力 産生される 主要なァラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や 好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起する事から、気管支喘息などのアレルギー性 疾患の病態形成に深く関与して ヽると考えられて ヽる。
PGD2の受容体としては、 DP受容体（または DPI受容体と呼ぶ）または CRTH2受 容体 (または DP2受容体と呼ぶ）が知られている。特許文献 1には DP受容体アンタゴ 二スト活性を有するフ -ル酢酸誘導体、特許文献 2には CRTH2受容体アンタゴ- スト活性を有するスルホンアミド誘導体、特許文献 3〜6には CRTH2受容体アンタゴ 二スト活性を有するフエノキシ酢酸誘導体が開示されている。
また、特許文献 7〜 12および非特許文献 2〜3には PGD2受容体アンタゴニスト活 性と異なる活性を有するスルホンアミド誘導体が開示されて ヽる。
特許文献 1：国際公開第 2003Z078409号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2003Z097598号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2004Z089884号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2004Z089885号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2005Z106302号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2006Z056752号パンフレット 特許文献 7 :国際公開第 1993Z012086号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2004Z073606号パンフレット
特許文献 9 :欧州特許出願公開第 76996号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 2006Z059801号パンフレット
特許文献 11：特開平 3— 275678号公報
特許文献 12：特開平 3— 275679号公報
非特許文献 1：ファーマコロジカル レビュー（Pharmacol. Rev.) 1994年、第 46卷、 p. 205- 22
非特許文献 2 :ケミカル アンド フアルマシューティカル ブレチン（Chem. & Pharm. Bull.) 1994年、第 42卷、 p. 521— 29
非特許文献 3 :ケミカル アンド フアルマシューティカル ブレチン（Chem. & Pharm. Bull.) 2000年、第 48卷、 p. 1978— 85
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] DP受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体及び該化合物を有効 成分として含有する医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、アレルギー性疾患治 療剤として使用できる。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは以下に示すスルホンアミド誘導体が強!ヽ DP受容体アンタゴニスト活 性を有すること、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物が、アレルギー 性疾患治療剤として有効であることを見出した。
すなわち、本発明は、 1)一般式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、環 Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bは含窒素非芳香族複素環又は含窒素芳香族複素環；
環 Cは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、シァ入又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R3は水素原子、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアル ケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロ アルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置換されていてもよいシクロ ァルケ-ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへ テロアリールチオ；
R4はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
Mはカルボニル又はスルホニル；
Yは単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アルキ レン、酸素原子、硫黄原子、又は—N (R6)—；
及び L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していて もよく置換されて 、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換 されて 、てもよ 、ァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて いてもよいアルキ-レン、又は— N (R7)— ;
R6及び R7はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換さ れていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよい シクロアルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香 族複素環基；
kは 0、 1、 2、 3、又は 4 ;
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、 a)環 Bが窒素原子を 1〜2個含有する 6員の含窒素複素環であり、環 Cがべ ンゼン環である場合は、 kが 0ではなぐ b)環 Cはインドール環及びァザインドール環 でなぐ c)環 Cがベンゼン環であり、—L3—が一（O—アルキレン）一であり、 L3と Yの 置換位置が環 Cにおいてオルト位の関係である場合は、 R1がカルボキシではなぐ d )環 がチアゾリジン環であり、環 Cがベンゼン環である場合は、 L3と Yの置換位置が 環 Cにおいてパラ位の関係でない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又 はそれらの溶媒和物を有効成分とする PGD2受容体拮抗剤、
2) 1^がカルボキシであり、— L3—が—（O—置換されていてもよいアルキレン）—であ る 1)記載の PGD2受容体拮抗剤、
3)環 Cがベンゼン環又はピリジン環である 1)又は 2)記載の PGD2受容体拮抗剤、
4) R3が置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、アルキルチ ォである 1)〜3)のいずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、
5) Mがスルホ-ルである 1)〜4)の!ヽずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、 6) Mが スルホ-ルであり、 L1が単結合であり、 L2が単結合である 1)〜5)のいずれかに記載 の PGD2受容体拮抗剤、
7) Yが単結合である 1)〜6)の ヽずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、
8) R2がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキ ルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていて もよ 、非芳香族複素環基であり、 kが 1又は 2である 1)〜7)の 、ずれかに記載の PG D2受容体拮抗剤、
9) R2がハロゲン原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイ ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換 されて 、てもよ 、非芳香族複素環基であり、 kが 1又は 2である 1)〜7)の 、ずれかに 記載の PGD2受容体拮抗剤、
10) R4がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよい アルキルォキシであり、 q力 ^又は 1である 1)〜9)のいずれかに記載の PGD2受容体 拮抗剤、
11) Yと L3の置換位置が環 Cにお!/、てメタ位の関係である 1)〜10)の!、ずれかに記 載の PGD2受容体拮抗剤、
12)アレルギー疾患治療剤である 1)〜11)の 、ずれかに記載の PGD2受容体拮抗 剤、
13)喘息治療剤である 1)〜： L 1)の ヽずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、
14)一般式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000009_0001
(式中、環 Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bは含窒素非芳香族複素環又は含窒素芳香族複素環；
環 Cは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、シァ入又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R3は水素原子、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアル ケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロ アルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置換されていてもよいシクロ ァルケ-ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへ テロアリールチオ；
R4はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
Mはカルボニル又はスルホニル；
Yは単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アルキ レン、酸素原子、硫黄原子、又は—N (R6)—；
及び L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していて もよく置換されて 、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換 されて 、てもよ 、ァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて いてもよいアルキ-レン、又は N (R7)— ;
R6及び R7はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換さ れていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよい シクロアルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香 族複素環基；
kは 0、 1、 2、 3、又は 4 ;
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、 a)環 Bが窒素原子を 1〜2個含有する 6員の含窒素複素環であり、環 Cがべ ンゼン環である場合は、 kが 0ではなぐ b)環 Cはインドール環及びァザインドール環 でなぐ c)環 Cがベンゼン環であり、—L3—が一（O アルキレン）一であり、 L3と Yの 置換位置が環 Cにおいてオルト位の関係であり、 R1がカルボキシである場合は、 Y、 L\及び L2が単結合であり、環 Bがピペラジン環であり、 R3が C2— C4アルキルォキ シである、 d)環 Bがチアゾリジン環であり、環 Cがベンゼン環である場合は， L3と Yの 置換位置が環 Cにおいてパラ位の関係でなぐ e)環 Cがベンゼン環であり、 L3 が 一（O アルキレン）一であり、 L3と Yの置換位置が環 Cにおいてパラ位の関係である 場合は、式：
[化 3]
Figure imgf000012_0001
で表わされる基力 式:
[化 4]
—ァノレキレン^ \
V Nノ
I
で表わされる基ではなぐ f)環 Βはジァゼビンジオン環でない）で示される化合物、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
15) R1がカルボキシであり、— L3—が—（O—置換されていてもよいアルキレン）—で ある 14)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
16)環 Cがベンゼン環又はピリジン環である 14)又は 15)記載の化合物、その製薬上 許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
17) R3が置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、アルキルチ ォである 14)〜 16)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそ れらの溶媒和物、
18) Mがスルホ-ルである 14)〜17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの溶媒和物、
19) Mがスルホ-ルであり、 L1が単結合であり、 L2が単結合である 14)〜 17)のいず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
20) Yが単結合である 14)〜19)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの溶媒和物、
21) R2がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル キルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換 されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されてい てもよい非芳香族複素環基であり、 kが 1又は 2である 14)〜20)のいずれかに記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
22) R2ハロゲン原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイ ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換 されて 、てもよ 、非芳香族複素環基であり、 kが 1又は 2である 14)〜20)の 、ずれか に記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
23) R4がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよい アルキルォキシであり、 qが 0又は 1である 14)〜22)のいずれかに記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
24) Yと L3の置換位置が環 Cにおいてメタ位の関係である 14) 23)のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
25)—般式 (III) :
[化 5]
Figure imgf000014_0001
(式中、環 Dはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、ピリジン環、ベンズォキサゾ ロン環、ベンズォキサジノン環、又はべンズイミダゾール環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、シァ入又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R3は置換されて 、てもよ 、C 1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C 6ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルォキシ、置換されて
V、てもよ 、C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シクロアル ケ -ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいへテロア リールォキシ、置換されていてもよい C1 C6アルキルチオ、置換されていてもよい C 2— C6アルケ-ルチオ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルチオ、置換されて
V、てもよ 、C3— C6シクロァルキルチオ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シクロアルケ 二ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへテロァリ 一ルチオ；
R4はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
Mはカルボニル又はスルホニル；
L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換され て！、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて ヽても よ!ヽァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて 、てもよ！/ヽァ ノレキニレン、又は N (R7)—；
R7は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル 、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、ァシル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基；
Yは単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アル キレン；
Zは CH、じ（1^4)、又は？^；
ηίま 0、 1、又 ίま 2 ;
ρは 1、 2、 3、又は 4 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、環 Dがベンゼン環であり、 L3 が—（O アルキレン）—であり、 L3と Yの置 換位置が環 Dにお!/、てオルト位の関係である場合は、 R1がカルボキシではな 、）で 示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
26) R1がカルボキシであり、 L3 が—（O 置換されていてもよいアルキレン）—で ある 25)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
27)環 Dがベンゼン環又はピリジン環である 25)又は 26)記載の化合物、その製薬上 許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
28) R3が置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、C 1 C6アルキルチオである 25)〜27)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許 容される塩、又はそれらの溶媒和物、
29) Mがスルホ-ルである 25)〜28)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの溶媒和物、
30) Yが単結合である 25)〜29)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの溶媒和物、
31) R2がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル キルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換 されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されてい てもよい非芳香族複素環基であり、 Pが 1又は 2である 25)〜30)のいずれかに記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
32) R2ハロゲン原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイ ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換 されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基であり、 pが 1又は 2である 25)〜31)の 、ずれか に記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
33) R4がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよい アルキルォキシであり、 qが 0又は 1である 25)〜32)のいずれかに記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
34) Yと L3の置換位置が環 Dにおいてメタ位の関係である 25)〜33)のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
35)—般式 (IV) :
[化 6]
Figure imgf000018_0001
(式中、環 Dはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、ピリジン環、ベンズォキサゾ ロン環、ベンズォキサジノン環、又はべンズイミダゾール環；
環 Eは式：
[化 7]
Figure imgf000018_0002
又は で表わされる環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、シァ入又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基； R3は置換されて 、てもよ 、C 1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C 6ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルォキシ、置換されて
V、てもよ 、C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シクロアル ケ -ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいへテロア リールォキシ、置換されていてもよい C1 C6アルキルチオ、置換されていてもよい C 2— C6アルケ-ルチオ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルチオ、置換されて
V、てもよ 、C3— C6シクロァルキルチオ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シクロアルケ 二ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへテロァリ 一ルチオ；
R4はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
Mはカルボニル又はスルホニル；
L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換され て！、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて ヽても よ!ヽァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて 、てもよ！/ヽァ ノレキニレン、又は N (R7)—；
R7は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル 、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、ァシル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基；
Yは単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アル キレン；
Zは CH、じ（1^4)、又は？^；
ηίま 0、 1、又 ίま 2 ;
ρは 1、 2、 3、又は 4 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、 a)環 Dベンゼン環であり、 L3 が—（O アルキレン）—であり、 L3と Yの置 換位置が環 Dにおいてオルト位の関係である場合は、 R1がカルボキシではなぐ b) 環 Dがベンゼン環であり、 L3 が—（O アルキレン）—であり、 L3と Yの置換位置 が環 Dにおいてパラ位の関係である場合は、式：
[化 8]
Figure imgf000022_0001
で表わされる基力 式:
[化 9]
Figure imgf000022_0002
で表わされる基ではない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれら の溶媒和物、
36) R1がカルボキシであり、 L3—が—（O 置換されていてもよいアルキレン）—で ある 35)記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
37)環 Dがベンゼン環又はピリジン環である 35)又は 36)記載の化合物、その製薬上 許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
38) R3が置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、C 1 C6アルキルチオである 35)〜37)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許 容される塩、又はそれらの溶媒和物、
39) Mがスルホ-ルである 35)〜38)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの溶媒和物、
40) Yが単結合である 35)〜39)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、又はそれらの溶媒和物、
41) R2がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル キルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換 されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されてい てもよい非芳香族複素環基であり、 Pが 1又は 2である 35)〜40)のいずれかに記載 の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、 42) R2ハロゲン原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイ ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換 されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基であり、 pが 1又は 2である 35)〜41)の 、ずれか に記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
43) R4がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよい アルキルォキシであり、 qが 0又は 1である 35)〜42)のいずれかに記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
44) Yと L3の置換位置が環 Dにお!/、てメタ位の関係である 35)〜43)の!、ずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
45) 14)〜44)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれら の溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
46) DP受容体拮抗剤である 45)記載の医薬組成物、
47)アレルギー疾患治療剤である 45)記載の医薬組成物。
48)喘息治療剤である 45)記載の医薬組成物。
49) 1)〜： L 1)又は 14)〜44)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩 、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治 療方法。
50) DP受容体に関連する疾患が喘息である 49)記載の治療方法。
51) DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための 1)〜11)又は 14)〜44) のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の 使用。
52) DP受容体に関連する疾患が喘息である 51)記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの溶媒和物の使用、
53)—般式 (V) :
[化 10]
Figure imgf000023_0001
(式中、環 Dはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、ピリジン環、ベンズォキサゾ ロン環、ベンズォキサジノン環、又はべンゾイミダゾール環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、シァ入又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル 、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されてい てもよぃシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換さ れていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換され ていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換さ れていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロ アルキルチオ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていても ょ ヽシクロアルキルスルホ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルスルホ-ルォキ シ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されていてもよいシクロアルケ ニルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されてい てもよぃシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置 換されて!/、てもよ!/、アルキルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァルケ-ルォ キシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されてい てもよぃァリールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されて いてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換され ていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていても よいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されてい てもよぃァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換され ていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルフィエル、置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール スルホニル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換され て!ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換され て！、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて ヽても よ!ヽァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて 、てもよ！/ヽァ ノレキニレン、又は N (R7)—；
R7は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル 、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、ァシル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基；
R8はハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ、又はピペラジノ；及び pは 1、 2、 3、又は 4 ;
ただし、環 Dがベンゼン環であり、—L3—が一（O アルキレン）一である場合、ピペリ ジノ基と L3の位置関係が環 Dにお 、てオルト位でな 、)で示される化合物、その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物。
54)環 Dがベンゼン環であり、 R8はハロゲン原子である 53)記載の化合物その製薬 上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
55)環 Dがベンゼン環であり、 R8はピペラジノである 53)記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの溶媒和物、
56) 1^がカルボキシ又はアルキルォキシカルボ-ルであり、 L3—が—（O—メチレ ン）一である 53)〜55)のいずれかに記載の化合物その製薬上許容される塩、又は それらの溶媒和物、
57) R2がハロゲン原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいカルバモ ィル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置 換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基であり、 pが 1又は 2である 53)〜56)の 、ずれ かに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
58) R8と L3の置換位置が環 Dにおいてメタ位の関係である 53)〜57)のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、に関する。
また、本発明には、以下の発明も包含される。 (1)一般式 (I
[化 11]
Figure imgf000026_0001
(式中、環 Abは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bbは窒素原子を 1〜2個含有する 3〜8員の含窒素複素環；
環 Cbはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、又はピリジン環；
Rlbはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアル キルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァノ、ニトロ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ 、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていても ょ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ルォキ シ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基； R は置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチ ォ；
R4bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ
、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R5bはそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！/ヽ ァリール；
Ybは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 O 、 一 S 、 一 O ァ ノレキレン、又は S ァノレキレン；
Zbは単結合、アルキレン、ァルケ-レン、アルキ-レン、 O アルキレン、又は一 S ァノレキレン； kbiま 0、 1、 2、 3、又 ίま 4 ;
mb〖ま 0、 1、又〖ま 2 ;
nbは 0、 1、又は 2 ;及び
pbiま 0又 ίま 1 ;
ただし、環 Βが窒素原子を 1〜2個含有する 6員の含窒素複素環であり、環 Cがベン ゼン環である場合は、 kが 0ではない）で示される化合物、その製薬上許容される塩、 又はそれらの水和物を有効成分とする PGD2受容体拮抗剤、
(2)環 Cbがベンゼン環又はピリジン環である（1)記載の PGD2受容体拮抗剤、
(3)環 Bbが式；
[化 12]
Figure imgf000028_0001
又は
で表わされる環であり、 nbが 0又は 1である（1)又は（2)記載の PGD2受容体拮抗剤
(4)環 Abがベンゼン環又はピリジン環である（1)〜（3)の!、ずれかに記載の PGD2 受容体拮抗剤、
(5) pbが 1である（1)〜 (4)の 、ずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、
(6) Ybが単結合又は O である（1)〜（5)のいずれかに記載の PGD2受容体拮 抗剤、
(7) Rlbがカルボキシである（1)〜（6)のいずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、
(8)アレルギー疾患治療剤である（1)〜（7)の 、ずれかに記載の PGD2受容体拮抗 剤、
(9)喘息治療剤である（1)〜（7)の ヽずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、
(10)—般式 (Π— b) :
[化 13]
Figure imgf000029_0001
(式中、環 Abは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bbは窒素原子を 1〜2個含有する 3〜8員の含窒素複素環；
環 Cbはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、又はピリジン環；
Rlbはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアル キルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァノ、ニトロ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ 、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていても ょ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ルォキ シ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
R3bは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチ ォ；
R4bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R5bはそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！/ヽ ァリール；
Ybは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 O 、 一 S 、 一 O ァ ノレキレン、又は S ァノレキレン；
Zbは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 O ァノレキレン、又は一 S ァノレキレン；
kbiま 0、 1、 2、 3、又 ίま 4 ;
mbは 0、 1、又は 2 ;及び nb〖ま 0、 1、又〖ま 2 ;
ただし、 a)環 Bが窒素原子を 1〜2個含有する 6員の含窒素複素環であり、環 Cが ンゼン環である場合は、 kが 0ではなぐ b) Zがー O—アルキレンである場合は、式： [化 14]
Yb-t- BbN— で表わされる基が、式:
[化 15]
Figure imgf000031_0001
で表わされる基ではない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれら の水和物、
(11)環 Bbが式;
[化 16] き
Figure imgf000031_0002
H7 N— N N— ¾
\ _ I し
又は
で表わされる環であり、 nが 0又は 1である（10)記載の化合物その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物、
(12)環 Cbがベンゼン環又はピリジン環である（10)又は（11)記載の化合物その製 薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(13) R3bは置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、アルキル チォである（10)〜（12)のいずれかに記載の化合物その製薬上許容される塩、又は それらの水和物、
(14) Rlbがカルボキシである（10)〜（13)のいずれかに記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
(15)—般式 (III
[化 17]
Figure imgf000032_0001
(式中、環 Cbはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、又はピリジン環；
Rlbはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアル キルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァノ、ニトロ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ 、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていても ょ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ルォキ シ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基； R は置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチ ォ；
R4bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ
、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R5bはそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！/ヽ ァリール；
Xbは CH又は N ;
Ybは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 O 、 一 S 、 一 O ァ ノレキレン、又は S ァノレキレン；
Zbは単結合、アルキレン、ァルケ-レン、アルキ-レン、 O アルキレン、又は一 s—ァノレキレン；
mb〖ま 0、 1、又〖ま 2 ;
nbは 0、 1、又は 2 ;及び
qbは 1、 2、 3、又は 4)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物、
(16)環 Cbがベンゼン環又はピリジン環である 15)記載の化合物その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物、
( 17) R3bが置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル ォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されていてもよいアルキルチオ（置換 基はハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されてい てもよぃシクロアルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ァリール、又はへ テロアリール）、置換されて 、てもよ 、シクロアルキルチオ（置換基はハロゲン原子、 アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されていてもよいァリールォキ シ（置換基はハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ）、置換されていてもよいァリ 一ルチオ（置換基はハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ）、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル）、又は置 換されていてもよいへテロアリールチオ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ハロアル キル)である 15)又は 16)記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
(18) R3bは置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル ォキシ、ァリール、又はへテロアリール）又は置換されていてもよいアルキルチオ（置 換基はハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）である（15)又 は（16)記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(19) R2bがハロゲン原子、シァ入ニトロ、置換されていてもよいへテロアリールである (15)〜（18)のいずれかに記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
(20) R2bが置換されて!、てもよ!/、5員環へテロァリールである（ 15)〜（ 19)の!、ずれ かに記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、 (21) Rlbがカルボキシである（15)〜（20)のいずれかに記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
(22)—般式 (IV— b) :
[化 18]
Figure imgf000035_0001
(式中、環 Cbはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、又はピリジン環； 環 Dbは式：
[化 19]
Figure imgf000035_0002
' ' , »x , , 又
で表わされる環；
Rlbはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアル キルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて
V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァノ、ニトロ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ 、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていても ょ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ルォキ シ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
R3bは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチ ォ；
R4bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ
、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基； R はそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！/ヽ ァリール；
Xbは CH又は N ;
Ybは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 O 、 一 S 、 一 O ァ ノレキレン、又は S ァノレキレン；
zbは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 o—ァノレキレン、又は一
S ァノレキレン；
mb〖ま 0、 1、又〖ま 2 ;
nbは 0、 1、又は 2 ;及び
sbは 1、 2、 3、又は 4)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物、
(23)環 Cbがベンゼン環又はピリジン環である 22)記載の化合物その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物、
(24) R3bが置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル ォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されていてもよいアルキルチオ（置換 基はハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されてい てもよぃシクロアルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ァリール、又はへ テロアリール）、置換されて 、てもよ 、シクロアルキルチオ（置換基はハロゲン原子、 アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されていてもよいァリールォキ シ（置換基はハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ）、置換されていてもよいァリ 一ルチオ（置換基はハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ）、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル）、又は置 換されていてもよいへテロアリールチオ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ハロアル キル)である 22)又は 23)記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物、
(25) R3bは置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル ォキシ、ァリール、又はへテロアリール）又は置換されていてもよいアルキルチオ（置 換基はハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）である（22)又 は（23)記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(26) Rlbがカルボキシである（22)〜（25)の 、ずれかに記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
(27)—般式 (V-b) :
[化 20]
Figure imgf000038_0001
(式中、環 Cbはベンゼン環、ナフタレン環、又はピリジン環;
環 Ebは式：
[化 21]
Figure imgf000038_0002
で表わされる環；
Rlbはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアル キルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよぃァミノ、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、アルケニルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ!/、アルキニルォキシ力 ルポ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、シァノ、ニトロ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ 、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロ ァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていても ょ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ-ルォキ シ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
R3bは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ）、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール チォ；
R4bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
Xbは CH又は N ;
Wbは単結合、ァノレキレン、又は O—；
Zbは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 O ァノレキレン、又は一 S ァノレキレン；
mbは 0、 1、又は 2 ;及び
sbは 1、 2、 3、又は 4)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物、
(28)環 Cbがベンゼン環又はピリジン環である（27)記載の化合物その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物、
(29) R3bは置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル ォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されていてもよいアルキルチオ（置換 基はハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されてい てもよぃシクロアルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ァリール、又はへ テロアリール）、置換されて 、てもよ 、シクロアルキルチオ（置換基はハロゲン原子、 アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）、置換されていてもよいァリールォキ シ（置換基はハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ）、置換されていてもよいァリ 一ルチオ（置換基はハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ）、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル）、又は置 換されていてもよいへテロアリールチオ（置換基はハロゲン原子、アルキル、ハロアル キル)である（27)又は（28)記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物、
(30) R3bは置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ（置換基はハロゲン原子、アルキル ォキシ、ァリール、又はへテロアリール）又は置換されていてもよいアルキルチオ（置 換基はハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリール）である（27)又 は（28)記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
(31) Rlbがカルボキシである（27)〜（30)のいずれかに記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、 (32) (10)〜（31)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそ れらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
(33) PGD2受容体拮抗剤である（32)記載の医薬組成物、
(34)アレルギー疾患治療剤である（32)記載の医薬組成物、
(35)喘息治療剤である（32)記載の医薬組成物、
(36) (1)〜（7)又は（10)〜（31)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩又はそれらの水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の 治療方法、
(37) DP受容体に関連する疾患が喘息である 36)記載の治療方法、
(38) DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための（1)〜（7)又は（10)〜（ 31)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の 使用、
(39) DP受容体に関連する疾患が喘息である（38)記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物の使用。
また、本発明には、以下の発明も包含される。
[1]般式 (I a) :
[化 22]
Figure imgf000041_0001
(式中、環 A— aは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 B— aは窒素原子を 1〜2個含有する 4〜8員の含窒素複素環；
環 C aはベンゼン環、ナフタレン環、又はピリジン環；
Rlaはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R3aは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチ ォ；
R4aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R5aはそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！ヽ ァリール；
Y3は単結合、アルキレン、ァルケ-レン、アルキ-レン、 O 、 一 S 、 一 O ァ ノレキレン、又は S ァノレキレン；
zaは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 o—ァノレキレン、又は一
S ァノレキレン；
kaは 0、 1、 2、 3、又は 4 ;
maiま 0、 1、又 ίま 2 ;
naは 0、 1、又は 2 ;及び
paiま 0又 ίま 1 ;
ただし、環 Β— aが窒素原子を 1〜2個含有する 6員の含窒素複素環であり、環 C a がベンゼン環である場合は、 kaが 0ではない）で示される化合物、その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物を有効成分とする PGD2受容体拮抗剤、
[2]環 C aがベンゼン環又はピリジン環である [ 1]記載の PGD2受容体拮抗剤、
[3]環 B— aが式；
[化 23]
Figure imgf000044_0001
で表わされる環であり、 nが 0である [1]又は [2]記載の PGD2受容体拮抗剤、
[4]環 A— aがベンゼン環又はピリジン環である [1]〜 [3]の!、ずれかに記載の PGD
2受容体拮抗剤、
[5]paが 1である [1]〜 [4]の ヽずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、
[6] Yaが単結合又は O である [ 1 ]〜 [5]の 、ずれかに記載の PGD2受容体拮抗 剤、
[7]Rlaがカルボキシである [1]〜 [6]の 、ずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、 [8]アレルギー疾患治療剤である [1]〜 [7]の 、ずれかに記載の PGD2受容体拮抗 剤、
[9]喘息治療剤である [ 1]〜 [7]の ヽずれかに記載の PGD2受容体拮抗剤、
[10]—般式 (Π— a) :
[化 24]
Figure imgf000044_0002
(式中、環 B— aは窒素原子を 1〜2個含有する 4〜8員の含窒素複素環； 環 C aはベンゼン環、ナフタレン環、又はピリジン環；
Rlaはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R3aは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチ ォ；
R4aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R5aはそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！ヽ ァリール；
Y3は単結合、アルキレン、ァルケ-レン、アルキ-レン、 O 、 一 S 、 一 O ァ ノレキレン、又は S ァノレキレン；
zaは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 o—ァノレキレン、又は一
S ァノレキレン；
kaは 0、 1、 2、 3、又は 4 ;
maは 0、 1、又は 2 ;及び
naは 0、 1、又は 2 ;
ただし、 a)環 B— aが窒素原子を 1〜2個含有する 6員の含窒素複素環であり、環 C aがベンゼン環である場合は、 kaが 0ではなぐ b) Zaがー O アルキレンである場 合は、式：
[化 25]
Figure imgf000046_0001
で表わされる基力 式:
[化 26]
Figure imgf000046_0002
で表わされる基ではない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれら の水和物、
[11]環 B— aが式；
[化 27] i K N—
Figure imgf000047_0001
又は
で表わされる環であり、 naが 0である [ 11 ]記載の化合物その製薬上許容される塩、 又はそれらの水和物、
[ 12]環 C aがベンゼン環又はピリジン環である [ 10]又は [ 11 ]記載の化合物その 製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、
[13]R3aは置換されて!、てもよ!/、アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、アルキル チォである [ 10]〜 [ 12]の 、ずれかに記載の化合物その製薬上許容される塩、又は それらの水和物、
[ 14] Rlaがカルボキシである [ 10]〜 [ 13]の 、ずれかに記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
[15]—般式(111 &)：
[化 28]
(II卜 a)
Figure imgf000047_0002
(式中、環 C— aはベンゼン環、ナフタレン環、又はピリジン環；
Rlaはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル； R はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R3aは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチ ォ；
R4aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R5aはそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！ヽ ァリール；
Y3は単結合、アルキレン、ァルケ-レン、アルキ-レン、 O 、 一 S 、 一 O ァ ノレキレン、又は S ァノレキレン；
zaは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 o—ァノレキレン、又は一
S ァノレキレン；
maiま 0、 1、又 ίま 2 ;
naは 0、 1、又は 2 ;及び
qaは 1、 2、 3、又は 4)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物、
[ 16]環 C aがベンゼン環又はピリジン環である [15]記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
[ 17] R3aは置換基群 Q - aから選択される置換基で 1〜3個置換されて 、てもよ 、ァ ルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、アルキルチオ；
置換基群 Q a :ハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリールであ る [15]又は [16]記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、 [ 18] Rlaがカルボキシである [ 15]〜 [ 17]の 、ずれかに記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
[19]一般式 (IV— a) :
[化 29]
Figure imgf000050_0001
(式中、環 C— aはベンゼン環、ナフタレン環、又はピリジン環；
環 D— aは式：
[化 30]
Figure imgf000050_0002
で表わされる環；
Rlaはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R3aは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオし置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール チォ（；
R4aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R5aはそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！ヽ ァリール；
Y3は単結合、アルキレン、ァルケ-レン、アルキ-レン、 Ο 、 一 S 、 一 ο ァ ノレキレン、又は S ァノレキレン；
zaは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 o—ァノレキレン、又は一
S ァノレキレン；
maiま 0、 1、又 ίま 2 ;
naは 0、 1、又は 2 ;及び
saは 1、 2、 3、又は 4)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物、
[20]環 C aがベンゼン環又はピリジン環である [19]記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
[21]R3aは置換基群 Q— aから選択される置換基で 1〜3個置換されていてもよいァ ルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、アルキルチオ；
置換基群 Q a :ハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリールであ る [19]又は [20]記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、 [22]Rlaがカルボキシである [19]〜 [21]の 、ずれかに記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
[23]—般式 (V—a) :
[化 31]
Figure imgf000052_0001
(式中、環 C aはベンゼン環、ナフタレン環、又はピリジン環;
環 D aは式:
[化 32]
Figure imgf000053_0001
又は
で表わされる環；
Rlaはヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていて もよ！/、力ルバモイル、又は置換されて 、てもよ 、テトラゾリル；
R2aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R3aは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルチオ、 置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチ ォ；
R4aはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ- ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミノ 、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァ ルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置 換されていてもよい力ルバモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ 、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置換されていてもよいへテロァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換 されて ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R5aはそれぞれ独立して、置換されて 、てもよ 、アルキル又は置換されて 、てもよ！/ヽ ァリール；
W3は単結合、アルキレン、ァルケ-レン、アルキ-レン、 O 、又は一 S—； Zaは単結合、ァノレキレン、ァノレケ-レン、ァノレキ-レン、 O ァノレキレン、又は一 S ァノレキレン；
maiま 0、 1、又 ίま 2 ;
naは 0、 1、又は 2 ;及び
saは 1、 2、 3、又は 4)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物、 [24]環 C aがベンゼン環又はピリジン環である [23]記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
[25]R3aは置換基群 Q— aから選択される置換基で 1〜3個置換されていてもよいァ ルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、アルキルチオ；
置換基群 Q a :ハロゲン原子、アルキルォキシ、ァリール、又はへテロアリールであ る [23]又は [24]記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物、 [26]Rlaがカルボキシである [23]〜 [25]の 、ずれかに記載の化合物その製薬上許 容される塩、又はそれらの水和物、
[27] [10]〜[26]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそ れらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
[28]PGD2受容体拮抗剤である [27]記載の医薬組成物、
[29]アレルギー疾患治療剤である [27]記載の医薬組成物、
[30]喘息治療剤である [27]記載の医薬組成物、
[31] [1]〜[7]又は [10]〜[26]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩又はそれらの水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の 治療方法、
[32]DP受容体に関連する疾患が喘息である [31]記載の治療方法、
[33] DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための [1]〜 [7]又は [10]〜 [
26]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の 使用、
[34]DP受容体に関連する疾患が喘息である [33]記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物の使用、に関する。
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、 単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の 意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子 を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。
本明細書中、「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を意味する。 本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数 1〜8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化 水素基を包含する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル 、イソブチノレ、 sec ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo ペン チル、 n—へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル等が挙げられる。好 ましくは、 C1—C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 CI— C4アルキルが挙 げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル 」を意味する。
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」の 1個の水素原子が水酸 基で置換した基を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒド 口キシェチル、 1—ヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキシプロピル等が挙げられる。好まし くは、ヒドロキシメチルが挙げられる。
本明細書中、「ァルケニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以 上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば 、ビュル、ァリノレ、 1—プロべ-ル、 2—ブテュル、 2—ペンテ-ル、 2—へキセ -ル、 2 —ヘプテュル、 2—オタテュル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルが挙 げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルケ-ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以 上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば 、ェチニノレ、 1 プロピニノレ、 2—プロピニノレ、 2—ブチニノレ、 2—ペンチ二ノレ、 2—へ キシュル、 2 ヘプチュル、 2—ォクチ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6ァ ルキ -ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルキルを 包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチル、シクロォクチルが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルが 挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルケ- ルを包含する。例えば、シクロプロべ-ル、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シクロ へキセ -ル、シクロヘプテュル、シクロオタテュルが挙げられる。好ましくは C3— C6 シクロアルケ-ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が 1個置換した 基を包含する。例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、イソプロピ ルォキシ、 n—ブチルォキシ、イソブチルォキシ、 sec ブチルォキシ、 tert ブチル ォキシ、 n ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、 2 ペンチルォキシ、 3 ペンチ ルォキシ、 n キシルォキシ、イソへキシルォキシ、 2 へキシルォキシ、 3 へキ シルォキシ、 n プチルォキシ、 n—ォクチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C 1— C6アルキルォキシが挙げられる。さらに好ましくは、 CI— C4アルキルォキシが 挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アル キルォキシ」を意味する。
本明細書中、「ァルケニルォキシ」とは、酸素原子に上記「ァルケニル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、ビニルォキシ、ァリルォキシ、 1—プロべ-ルォキシ、 2— ブテニルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 2—へキセニルォキシ、 2—へプテニルォキ シ、 2—オタテュルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルォキシが 挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルケ-ルォキシが挙げられる。特に炭素数 を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァルケニルォキシ」を意味する 本明細書中、「アルキニルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキニル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、ェチュルォキシ、 1 プロピ -ルォキシ、 2—プロピニル ォキシ、 2—ブチニルォキシ、 2—ペンチニルォキシ、 2—へキシニルォキシ、 2—へ プチ-ルォキシ、 2—ォクチ-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルキ -ルォキシが挙げられる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルォキシが挙げられる 。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニルォキ シ」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルキル」が 1 個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シク 口ペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチルォ キシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルォキシが挙げられる。特に炭素 数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルォキシ」を意 味する。
本明細書中、「シクロアルケ-ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルケ-ル」 が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルォキシ、シクロブテュルォキ シ、シクロペンテニノレ才キシ、シクロへキセニノレ才キシ、シクロへプテニノレ才キシ、シク 口オタテュルォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルォキシが挙げ られる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアル ケニルォキシ」を意味する。
本明細書中、「アルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキル」が 1個置換した基 を包含する。例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—ブチノレチォ、イソブチノレチォ、 sec ブチノレチォ、 tert—ブチノレチォ、 n ペンチ ルチオ、イソペンチルチオ、 2 ペンチルチオ、 3 ペンチルチオ、 n キシルチオ 、イソへキシルチオ、 2 へキシルチオ、 3 へキシルチオ、 n プチノレチォ、 n— ォクチルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルチオが挙げられる。さら に好ましくは、 C1— C4アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「ァルケ二ルチオ」とは、硫黄原子に上記「ァルケ-ル」が 1個置換し た基を包含する。例えば、ビ-ルチオ、ァリルチオ、 1 プロべ-ルチオ、 2—ブテ- ルチオ、 2—ペンテ二ルチオ、 2—へキセニルチオ、 2—へプテニルチオ、 2—ォクテ 二ルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルケ-ルチオが挙げられる。さらに 好ましくは、 C2— C4アルケ-ルチオが挙げられる。その数の範囲の炭素数を有する 「ァルケ-ルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキニルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキニル」が 1個置換し た基を包含する。例えば、ェチニルチオ、 1 プロピ-ルチオ、 2—プロピ-ルチオ、 2—ブチニルチオ、 2—ペンチ二ルチオ、 2—へキシュルチオ、 2—へプチ二ルチオ、 2—ォクチ-ルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C2— C6アルキ-ルチオが挙げら れる。さらに好ましくは、 C2— C4アルキ-ルチオが挙げられる。その数の範囲の炭 素数を有する「アルキニルチオ」を意味する。 本明細書中、「アルキルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「アルキル」が 1個 置換した基を包含する。例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、 n—プロ ピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、 n—ブチノレスノレフィニノレ、イソブチノレス ノレフィニノレ、 sec ブチルスルフィニル、 tert—ブチルスルフィニル、 n ペンチノレス ノレフィニノレ、イソペンチルスルフィ -ル、 2 ペンチルスルフィエル、 3 ペンチノレスノレ フィエル、 n—へキシルスルフィエル、イソへキシルスルフィエル、 2—へキシルスルフ ィニノレ、 3—へキシルスルフィニル、 n—へプチルスルフィニル、 n—ォクチルスルフィ -ル等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルスルフィエルが挙げられる。さら に好ましくは、 CI—C4アルキルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「アルキル」が 1個置換 した基を包含する。例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、 n—プロピルスル ホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、 n—ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 sec ーブチルスルホニル、 tert—ブチルスルニル、 n—ペンチルスルホニル、イソペンチ ノレスノレホニノレ、 2 ペンチノレスノレホニノレ、 3 ペンチノレスノレホニノレ、 n—へキシノレスノレ ホニノレ、イソへキシノレスノレホニノレ、 2 へキシノレスノレホニノレ、 3 へキシノレスノレホニノレ 、 n—へプチルスルホ -ル、 n—ォクチルスルホ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C1 C6アルキルスルホ -ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C1— C4アルキルスルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「アルキルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、メチルスルホ -ルォキシ、ェチルスルホ ニルォキシ、 n—プロピルスルホニルォキシ、イソプロピルスルホニルォキシ、 n—ブ チルスルホニルォキシ、イソブチルスルホニルォキシ、 sec ブチルスルホニルォキ シ、 tert—ブチルスルニルォキシ、 n ペンチルスルホニルォキシ、イソペンチルスル ホニノレオキシ、 2 ペンチルスルホニルォキシ、 3 ペンチルスルホニルォキシ、 n— へキシノレスノレホニノレォキシ、イソへキシノレスノレホニノレォキシ、 2—へキシノレスノレホニノレ 、 3—へキシルスルホニルォキシ、 n—へプチルスルホニルォキシ、 n—ォクチルスル ホ-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C1— C6アルキルスルホ -ルが挙げられ る。さらに好ましくは、 C1— C4アルキルスルホ -ルが挙げられる。 本明細書中、「シクロアルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「シクロアルキル」が 1個 置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルチオ、シクロプチルチオ、シクロペン チルチオ、シクロへキシルチオ、シクロへプチルチオ、シクロォクチルチオが挙げられ る。好ましくは C3— C6シクロァルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場 合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「シクロアルキ ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルフィエル、シクロブチル スノレフィ-ノレ、シクロペンチノレスノレフィ-ノレ、シクロへキシノレスノレフィ-ノレ、シクロヘプ チルスルフィ -ル、シクロォクチルスルフィ -ルが挙げられる。好ましくは C3— C6シク 口アルキルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「シクロアルキル」 が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホ -ル、シクロプチルスル ホニノレ、シクロペンチノレスノレホニノレ、シクロへキシノレスノレホニノレ、シクロへプチノレスノレ ホニル、シクロォクチルスルホ -ルが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキル スルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアル キルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホ -ルォ キシ、シクロプチルスルホニルォキシ、シクロペンチルスルホニルォキシ、シクロへキ シノレスノレホニノレォキシ、シクロへプチノレスノレホニノレォキシ、シクロオタチノレスノレホニノレ ォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルキルスルホ -ルが挙げられる。 本明細書中、「シクロアルケ-ルチオ」とは、硫黄原子に上記「シクロアルケニル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ二ルチオ、シクロブテニルチオ、シ クロペンテ二ノレチォ、シクロへキセニノレチォ、シクロへプテニノレチォ、シクロォクテ二 ルチオが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルォキシが挙げられる。特に 炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケ二ルチオ」 を意味する。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルフィエル」とは、スルフィエルに上記「シクロアル ケ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルフィ -ル、シクロ ブテニノレスノレフィニノレ、シクロペンテニノレスノレフィニノレ、シクロへキセニノレスノレフィニノレ 、シクロへプテ-ルスルフィ -ル、シクロォクテニルスルフィ -ルが挙げられる。好まし くは C3— C6シクロアルケ-ルスルフィエルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルホ -ル」とは、スルホ -ルに上記「シクロアルケ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルホ -ル、シクロブ テニノレスノレホニノレ、シクロペンテニノレスノレホニノレ、シクロへキセニノレスノレホニノレ、シク 口ヘプテュルスルホ -ル、シクロォクテニルスルホ -ルが挙げられる。好ましくは C3 —C6シクロアルケ-ルスルホ -ルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に上記「シクロア ルケ-ルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、シクロプロべ-ルスルホ ニノレオキシ、シクロブテニノレスノレホニノレォキシ、シクロペンテニノレスノレホニノレォキシ、 シクロへキセニノレスノレホニノレォキシ、シクロへプテニノレスノレホニノレォキシ、シクロ才ク テュルスルホ -ルォキシが挙げられる。好ましくは C3— C6シクロアルケ-ルスルホ- ルォキシが挙げられる。
本明細書中、「アルキルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルキルォキ シ」が 1個置換した基を包含する。例えば、メチルォキシカルボニル、ェチルォキシカ ルボニル、 n プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル、 n—ブチ ルォキシカルボニル、 tert ブチルォキシカルボニル、 n ペンチルォキシカルボ二 ル等が挙げられる。好ましくは、 C1— C4アルキルォキシカルボ-ルが挙げられる。 特に好ましくは、 CI—C2アルキルォキシカルボ-ルが挙げられる。
本明細書中、「ァルケ-ルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「ァルケ-ル ォキシ」が 1個置換した基を包含する。例えば、ビニルォキシカルボ-ル、ァリルォキ シカノレポ二ノレ、 1 プロぺニノレォキシカノレボニノレ、 2—ブテニノレオキシカノレボニノレ、 2 ペンテ-ルォキシカルボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C4アルケ-ルォ キシが挙げられる。
本明細書中、「アルキ-ルォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルキ-ル ォキシ」が 1個置換した基を包含する。例えば、ェチニルォキシカルボニル、 1—プロ ピニルォキシカルボニル、 2—プロピニルォキシカルボニル、 2—ブチュルォキシカル ボニル、 2—ペンチ-ルォキシカルボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C2— C4アル キ-ルォキシカルボ-ルが挙げられる。
本明細書中、「ァシル」とは、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカル ボ -ル、ァルケ-ル部分が前記「ァルケ-ル」であるァルケ-ルカルポ-ル、アルキ -ル部分が前記「アルキ -ル」であるアルキ-ルカルボ-ル、シクロアルキル部分が 前記「シクロアルキル」であるシクロアルキルカルボ-ル、ァリール部分が後記「ァリー ル」であるァリールカルボ-ル、ヘテロァリール部分が後記「ヘテロァリール」であるへ テロアリールカルボニル、または非芳香族複素環基部分が後記「非芳香族複素環基 」である非芳香族複素環基カルボ-を包含する。「アルキル」、「ァルケ-ル」、「アル キ-ル」、 「シクロアルキル」、「ァリール」、「ヘテロァリール」、および「非芳香族複素 環基」はそれぞれ後述の「置換されて 、てもよ 、アルキル」、「置換されて 、てもよ！/ヽ ァルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、アルキ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアル キル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、 および「置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基」にお 、て例示された置換基によつ て置換されていてもよい。例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチロイル、シクロへキシ ルカルボ-ル、ベンゾィル、ピリジンカルボ-ル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいァミノ」とは、前記「アルキル」、前記「ァルケ- ル」、前記「アルキニル」、前記「シクロアルキル」、前記「シクロアルキニル」、後記「ァ リール」、後記「ヘテロァリール」、前記「ァシル」、前記「アルキルォキシカルボ-ル」、 前記「ァルケ-ルォキシカルボ-ル」、前記「アルキ-ルォキシカルボ-ル」、「アルキ ノレスノレホニノレ」、 「ァノレケニノレスノレホ-ノレ」、 「ァノレキニノレスノレホニノレ」、 「ァリーノレスノレ ホニル」および Zまたは前記「ヘテロァリールスルホニル」で 1または 2個所置換され ていもよぃァミノを包含する。例えば、アミ入メチルァミノ、ジメチルアミ入ェチルアミ 入ジェチルアミ入ェチルメチルアミ入ベンジルアミ入ァセチルァミノ、ベンゾィル アミ入メチルォキシカルボ-ルアミ入メタンスルホ -ルァミノ等が挙げられる。好まし くはアミ入メチルァミノ、ジメチルアミ入ェチルメチルアミ入ジェチルアミ入ァセチ ルアミ入メタンスルホ -ルァミノ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい力ルバモイル」とは、置換されていてもよいアミ ノ部分が前記「置換されて 、てもよ 、ァミノ」である置換されて 、てもよ 、ァミノカルボ -ルを包含する。例えば、力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 N, N ジメチル 力ルバモイル、 N ェチルー N—メチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイ ル、 N—フエ-ルカルバモイル、 N べンジルカルバモイル、 N ァセチルカルバモ ィル、 N—メチルスルホ-ルカルバモイル等が挙げられる。好ましくは、力ルバモイル 、 N—メチルカルバモイル、 N, N ジメチルカルバモイル、 N—メチルスルホニルカ ルバモイル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル」とは、置換されていてもよいァ ミノ部分が前記「置換されて 、てもよ 、ァミノ」である置換されて 、てもよ 、アミノスルホ -ルを包含する。例えば、スルファモイル、 N—メチルスルファモイル、 N, N ジメチ ルスルファモイル、 N ェチル—N—メチルスルファモイル、 N, N ジェチルスルフ ァモイル、 N フエ-ルスルファモイル、 N ベンジルスルファモイル、 N ァセチル スルファモイル、 N—メチルスルホ-ルスルファモイル等が挙げられる。好ましくは、ス ルファモイル、 N—メチルスルファモイル、 N, N ジメチルスルファモイル、 N—メチ ルスルホ-ルスルファモイル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数 1〜： L0の直鎖状又は分枝状のアルキレン を意味し、例えば、メチレン、 1—メチルメチレン、 1, 1—ジメチルメチレン、エチレン、 1 メチルエチレン、 1 ェチルエチレン、 1, 1ージメチルエチレン、 1, 2—ジメチル エチレン、 1, 1ージェチノレエチレン、 1, 2—ジェチノレエチレン、 1ーェチルー 2—メチ ルエチレン、トリメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1 ジメチ ルトリメチレン、 1, 2—ジメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 1—ェチルト リメチレン、 2—ェチルトリメチレン、 1, 1—ジェチルトリメチレン、 1, 2—ジェチルトリメ チレン、 2, 2—ジェチルトリメチレン、 2—ェチル 2—メチルトリメチレン、テトラメチレ ン、 1ーメチルテトラメチレン、 2—メチルテトラメチレン、 1, 1 ジメチルテトラメチレン 、 1, 2—ジメチルテトラメチレン、 2, 2—ジメチルテトラメチレン、 2, 2—ジ n—プロ ピルトリメチレン等が挙げられる。特に、炭素数 2〜6の直鎖状又は分枝状のアルキレ ンが好ましい。
本明細書中、「ァルケ-レン」とは、炭素数 2〜： L0の直鎖状又は分枝状のァルケ- レンを意味し、例えば、エテュレン、 1—メチルエテュレン、 1—ェチルエテュレン、 1, 2—ジメチノレエテニレン、 1, 2—ジェチノレエテニレン、 1ーェチノレー 2—メチノレエテニ レン、プロべ-レン、 1—メチノレ一 2—プロべ-レン、 2—メチノレ一 2—プロべ-レン、 1 , 1—ジメチノレ一 2—プロぺニレン、 1, 2—ジメチノレ一 2—プロぺニレン、 1—ェチノレ —2—プロべ-レン、 2—ェチノレ一 2—プロぺニレン、 1, 1—ジェチノレ一 2—プロぺニ レン、 1, 2—ジェチノレ一 2—プロべ-レン、 1—ブテ-レン、 2—ブテ-レン、 1—メチ ルー 2—ブテニレン、 2—メチルー 2—ブテニレン、 1, 1 ジメチルー 2—ブテニレン、 1, 2 ジメチル— 2 ブテ-レン等が挙げられる。特に、炭素数 2〜6の直鎖状又は 分枝状のアルケニレンが好まし 、。
本明細書中、「アルキ-レン」とは、炭素数 2〜： L0の直鎖状又は分枝状のアルキ- レンを意味し、例えば、ェチ-レン、プロピ-レン、 1—メチル 2—プロピ-レン、 1— ェチルー 2 プロピニレン、ブチニレン、 1ーメチルー 2 ブチニレン、 2—メチノレー 3 ブチニレン、 1, 1 ジメチルー 2 ブチニレン、 1, 2 ジメチルー 3 ブチニレン、 2, 2 ジメチルー 3 プチ二レン等が挙げられる。特に、炭素数 2〜6の直鎖状又は 分枝状のァノレキニレンが好まし 、。
本明細書中、 Yにおける「ー0—アルキレン」は、上記「アルキレン」の一方の端に —O が結合した基を包含する。例えば、 O—メチレン—、 O— 1—メチルメチレ ンー、ー0—1、 1ージメチルメチレン一、 o エチレン一、 O—l—メチルェチレ ン一、 O トリメチレン一等が挙げられる。好ましくは、 O—メチレン一、 O— 1 ーメチルメチレン一、 ー0— 1、 1ージメチルメチレン一が挙げられる。なお、環 Cおよ び環 Bとの結合様式は「環 C O アルキレン―環 B」である。
本明細書中、式：一 Z— R1〖こおける「一 O アルキレン一 としての「一 O アル キレン」は、上記「アルキレン」の一方の端に— O が結合した基を包含する。例えば 、 一O—メチレン一、 O— l—メチルメチレン一、 ー0— 1、 1ージメチルメチレン一、 — o—エチレン一、 O—l—メチルエチレン一、 o—トリメチレン一等が挙げられ る。好ましくは、 O—メチレン一、 O— 1—メチルメチレン一、 0—1、 1—ジメチ ルメチレン一が挙げられる。
本明細書中、 Yにおける「一 S—アルキレン」は、上記「アルキレン」の一方の端に S が結合した基を包含する。例えば、 S—メチレン—、 S— 1—メチルメチレン 一、 S— 1、 1ージメチノレメチレン一、 S エチレン一、 S— 1ーメチノレエチレン ―、 一S トリメチレン一等が挙げられる。好ましくは、 S—メチレン一、 S— 1—メ チルメチレン一、—S— l、 1ージメチルメチレン一が挙げられる。なお、環 Cおよび環 Bとの結合様式は「環 C -S -アルキレン―環 B」である。
本明細書中、式： 一 Z—R1における「一 S アルキレン一 としての「一 S アルキ レン」は、上記「アルキレン」の一方の端に— S が結合した基を包含する。例えば、 —S—メチレン一、 S— 1—メチルメチレン一、 S— l、 1ージメチルメチレン一、 S エチレン一、 S— 1—メチノレエチレン一、 S トリメチレン一等が挙げられる。 好ましくは、 S—メチレン一、 S— 1—メチルメチレン一、 S— 1、 1—ジメチルメ チレン一が挙げられる。
本明細書中、「ァリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する 。これは前記「シクロアルキル」、前記「シクロアルケ-ル」、後記「非芳香族複素環基」 と可能な全ての位置で縮合して 、てもよ 、。ァリールが単環および縮合環の 、ずれ である場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フエ-ル、 1 ナフチル、 2 ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、 1, 3 べンゾヂォキソリル、 1, 4一べ ンゾジォキサ-ル等が挙げられる。好ましくは、フエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル が挙げられる。さらに好ましくは、フ -ルが挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子ま たは窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5〜7員環またはそれらが 2個以上 縮合した環を包含する。例えば、ピロリジ -ル (例えば、 1 ピロリジ -ル、 2—ピロリジ -ル）、ピロリニル（例えば、 3 ピロリニル）、イミダゾリジ-ル（例えば、 2—イミダゾリ ジニル）、イミダゾリ-ル (例えば、イミダゾリ-ル）、ビラゾリジニル (例えば、 1 ピラゾ リジニル、 2—ビラゾリジ-ル）、ビラゾリ-ル（例えば、ビラゾリ-ル）、ピペリジル（例え ば、ピペリジ入 2—ピペリジル）、ピペラジ-ル（例えば、 1—ピペラジ -ル）、インドリ -ル（例えば、 1—インドリ-ル）、イソインドリ-ル（例えば、イソインドリ-ル）、モルホ リニル (例えば、モルホリ入 3—モルホリニル)等が挙げられる。
本明細書中、 R2、 R2a、及び R2bにおける「ヘテロァリール」とは、任意に選ばれる、 酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜6員の芳香環を包含 する。これは前記「シクロアルキル」、前記「ァリール」、前記「非芳香族複素環基」、も しくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮合して 、てもよ 、。ヘテロァリール が単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例 えば、ピロリル（例えば、 1 ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、フリル（例えば、 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル（例えば、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル）、イミダゾリル (例えば、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル (例えば、 1 ピラゾリル、 3— ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3 イソキサゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル (例えば、 2 チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピラジュ ル（例えば、 2 ピラジ -ル）、ピリミジ-ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 -ピリミジ-ル )、ピリダジニル (例えば、 3 ピリダジニル）、テトラゾリル (例えば、 1H—テトラゾリル） 、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例えば、 1 , 3, 4ーチアジアゾリル）、インドリジ-ル（例えば、 2 インドリジ -ル、 6 インドリジ -ル）、イソインドリル (例えば、 2—イソインドリル）、インドリル (例えば、 1—インドリル 、 2 インドリル、 3 インドリル）、インダゾリル（例えば、 3 インダゾリル）、プリ-ル（ 例えば、 8 プリ-ル）、キノリジニル（例えば、 2 キノリジニル）、イソキノリル (例えば 、 3—イソキノリル）、キノリル (例えば、 2 キノリル、 5 キノリル）、フタラジュル (例え ば、 1—フタラジュル）、ナフチリジ-ル（例えば、 2—ナフチリジ-ル）、キノラ-ル（例 えば、 2—キノラ-ル）、キナゾリ-ル（例えば、 2—キナゾリ-ル）、シンノリ-ル（例え ば、 3 シンノリ-ル）、プテリジ-ル（例えば、 2 プテリジ -ル）、カルバゾリル（例え ば、 2—カルバゾリル、 4—カルバゾリル）、フエナントリジ-ル（例えば、 2 フエナント リジ -ル、 3 フエナントリジ-ル）、アタリジ-ル（例えば、 1—アタリ-ジル、 2—アタリ -ジル）、ジベンゾフラ -ル（例えば、 1ージベンゾフラ -ル、 2—ジベンゾフラ-ル）、 ベンゾイミダゾリル（例えば、 2—べンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3 べンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2 べンゾォキサゾリル）、 ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4一べンゾォキサジァゾリル）、ベンゾイソチアゾリル (例えば、 3 べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2 べンゾチアゾリ ル）、ベンゾフリル（例えば、 3 べンゾフリル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2 べンゾ チェ-ル）、ジベンゾチェ-ル（例えば、 2—ジベンゾチェ-ル）、ベンゾジォキソリル（ 例えば、 1, 3 べンゾジォキソリル)等が挙げられる。
本明細書中、 R3、 R3a、 R3b、 R4、 R4a、 R4b、 R5、 R5a、 R5b、 R6、及び R7における「へテ ロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に 1 個以上含む 5〜6員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「ァリ 一ル」、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置 で縮合して 、てもよ 、。ヘテロァリールが単環および縮合環の 、ずれである場合も、 すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フリル (例えば、 2 フリル、 3 フリル）、 チェ-ル（例えば、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル）、イミダゾリル（例えば、 2—イミダゾリ ル、 4—イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、 1—ピラゾリル、 3 ピラゾリル）、イソチアゾ リル (例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル (例えば、 3—イソキサゾリル）、ォキ サゾリル（例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2—チアゾリル）、ピリジル（ 例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ビラジ-ル（例えば、 2 ピラジュ ル）、ピリミジ -ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル）、ピリダジ-ル（例えば 、 3 ピリダジ-ル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル）、チアジ ァゾリル（例えば、 1, 3, 4 チアジアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2 べンゾ イミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3—べンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキ サゾリル（例えば、 2 べンゾォキサゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3 べンゾフリル） 、ベンゾチェ-ル（例えば、 2—べンゾチェ-ル）等が挙げられる。
本明細書中、「2—ピリドン」は、ピリジン— 2—オンを意味する。
本明細書中、「ァリールォキシ」とは、酸素原子に前記「ァリール」が 1個置換した基 を包含する。例えば、フエニルォキシ、ナフチルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールチオ」とは、硫黄原子に前記「ァリール」が 1個置換した基を 包含する。例えば、フエ二ルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールスルフィエル」とは、スルフィエルに前記「ァリール」が 1個置 換した基を包含する。例えば、フエ-ルスルフィエル、ナフチルスルフィ-ル等が挙げ られる。 本明細書中、「ァリールスルホ -ル」とは、スルホ -ルに前記「ァリール」が 1個置換 した基を包含する。例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル等が挙げられ る。
本明細書中、「ァリールスルホ -ルォキシ」としては、フエ-ルスルホ -ルォキシ、ナフ チルスルホ-ルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「ァリールォキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「ァリールォキシ」 が 1個置換した基を包含する。例えば、フエ-ルォキシカルボ-ル、 1—ナフチルォキ シカルボニル、 1 ナフチルォキシカルボ-ル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールォキシ」とは、酸素原子に前記「ヘテロァリール」が 1 個置換した基を包含する。例えば、ピロリルォキシ、フリルォキシ、チェニルォキシ、ィ ミダゾリルォキシ、ビラゾリルォキシ、イソチアゾリルォキシ、イソキサゾリルォキシ、ォ キサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、ピリジルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリミジニル ォキシ、ピリダジ -ルォキシ、テトラゾリルォキシ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾ リルォキシ、インドリジニルォキシ、イソインドリルォキシ、インドリルォキシ、インダゾリ ルォキシ、プリニルォキシ、キノリジニルォキシ、イソキノリルォキシ、キノリルォキシ、 フタラジュルォキシ、ナフチリジニルォキシ、キノラニルォキシ、キナゾリニルォキシ、 シンノリニルォキシ、プテリジニルォキシ、力ルバゾリルォキシ、フエナントリジニルォ キシ、アタリジニルォキシ、ジベンゾフラニルォキシ、ベンゾイミダゾリルォキシ、ベン ゾイソキサゾリノレ才キシ、ベンゾ才キサゾリノレ才キシ、ベンゾ才キサジァゾリノレ才キシ、 ベンゾイソチアゾリルォキシ、ベンゾチアゾリルォキシ、ベンゾフリルォキシ、ベンゾチ ェ -ルォキシ、ジベンゾチェ-ルォキシ、ベンゾジォキソリルォキシ等が挙げられる。 好ましくは、フリルォキシ、チェ-ルォキシ、イミダゾリルォキシ、ビラゾリルォキシ、ィ ソチアゾリルォキシ、イソキサゾリルォキシ、ォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、ピ リジルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリミジ -ルォキシ、ピリダジ -ルォキシ等が挙げら れる
本明細書中、「ヘテロァリールチオ」とは、硫黄原子に前記「ヘテロァリール」が 1個 置換した基を包含する。例えば、ピロリルチオ、フリルチォ、チェ-ルチオ、イミダゾリ ルチオ、ビラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、ォキサゾリルチオ、 チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジュルチオ、ピリミジ-ルチオ、ピリダジ-ルチオ、 テトラゾリルチオ、ォキサジァゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、インドリジニルチオ、ィ ソインドリルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、プリ二ルチオ、キノリジニルチオ、 イソキノリルチオ、キノリルチオ、フタラジュルチオ、ナフチリジニルチオ、キノラエルチ ォ、キナゾリ二ルチオ、シンノリ二ルチオ、プテリジニルチオ、力ルバゾリルチオ、フエ ナントリジニルチオ、アタリジニルチオ、ジベンゾフラ二ルチオ、ベンゾイミダゾリルチ ォ、ベンゾイソキサゾリルチオ、ベンゾォキサゾリルチオ、ベンゾォキサジァゾリルチオ 、ベンゾイソチアゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、ベンゾフリルチオ、ベンゾチェ二 ルチオ、ジベンゾチェ-ルチオ、ベンゾジォキソリルチオ等が挙げられる。好ましくは 、フリルチォ、チェ二ルチオ、イミダゾリルチオ、ビラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、 イソキサゾリルチオ、ォキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジュルチ ォ、ピリミジ-ルチオ、ピリダジ-ルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルフィエル」とは、スルフィエルに前記「ヘテロァリー ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルフィエル、フリルスルフィエル
、チェ-ルスルフィ -ル、イミダゾリルスルフィ -ル、ピラゾリルスルフィ -ル、イソチア ゾリルスルフィニル、イソキサゾリルスルフィニル、ォキサゾリルスルフィニル、チアゾリ ノレスノレフイエノレ、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィ -ル、ピリダジ-ルスルフィ -ル、テトラゾリルスルフィエル、ォキサジァゾリルスルフィ ニル、チアジアゾリルスルフィニル、インドリジニルスルフィニル、イソインドリルスルフィ -ル、インドリルスルフィエル、インダゾリルスルフィエル、プリ-ルスルフィ -ル、キノリ ジ-ルスルフィ -ル、イソキノリルスルフィエル、キノリルスルフィエル、フタラジュルス ルフィニル、ナフチリジニルスルフィニル、キノラニルスルフィニル、キナゾリニルスル フィニル、シンノリ-ルスルフィ -ル、プテリジニルスルフィ -ル、力ルバゾリルスルフィ ニル、フエナントリジニルスルフィニル、アタリジニルスルフィニル、ジベンゾフラニルス ルフィニル、ベンゾイミダゾリルスルフィ -ル、ベンゾイソキサゾリルスルフィ -ル、ベン ゾォキサゾリルスルフィニル、ベンゾォキサジァゾリルスルフィニル、ベンゾイソチアゾ リルスルフィニル、ベンゾチアゾリルスルフィニル、ベンゾフリルスルフィニル、ベンゾ チェニノレスノレフィニノレ、ジベンゾチェニノレスノレフィニノレ、ベンゾジォキソリノレスノレフィニ ル等が挙げられる。好ましくは、フリルスルフィエル、チェ-ルスルフィ -ル、イミダゾリ ルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソキサゾリル スルフィエル、ォキサゾリルスルフィ -ル、チアゾリルスルフィ -ル、ピリジルスルフィ- ル、ピラジュルスルフィ -ル、ピリミジニルスルフィエル、ピリダジ-ルスルフィ-ル等が 挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルホ -ル」とは、スルホ -ルに前記「ヘテロァリール
」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルホ -ル、フリルスルホ -ル、チェ ニノレスノレホニノレ、イミダゾリルスルホ -ル、ピラゾリルスルホ -ル、イソチアゾリルスルホ ニル、イソキサゾリルスルホニル、ォキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピ リジノレスノレホニノレ、ピラジニルスルホニル、ピリミジニノレスノレホニノレ、ピリダジニルスル ホニル、テトラゾリルスルホニル、ォキサジァゾリルスルホニル、チアジアゾリルスルホ ニル、インドリジニルスルホニル、イソインドリルスルホニル、インドリルスルホニル、ィ ンダゾリノレスノレホニノレ、プリニノレスノレホニノレ、キノリジニノレスノレホニノレ、イソキノリノレスノレ ホニル、キノリルスルホニル、フタラジニルスルホニル、ナフチリジニルスルホニル、キ ノラニノレスノレホニノレ、キナゾリニノレスノレホニノレ、シンノリニノレスノレホニノレ、プテリジニノレ スノレホニノレ、力ルバゾリルスルホニル、フエナントリジニルスルホニル、アタリジニノレス ノレホニノレ、ジベンゾフラニルスルホ -ル、ベンゾイミダゾリルスルホ -ル、ベンゾィソキ サゾリルスルホニル、ベンゾォキサゾリルスルホニル、ベンゾォキサジァゾリルスルホ ニル、ベンゾイソチアゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾフリルス ノレホニノレ、ベンゾチェニノレスノレホニノレ、ジベンゾチェニノレスノレホニノレ、ベンゾジ才キ ソリルスルホ -ル等が挙げられる。好ましくは、フリルスルホ -ル、チェ-ルスルホ-ル 、イミダゾリルスルホ -ル、ピラゾリルスルホ -ル、イソチアゾリルスルホ -ル、イソキサ ゾリルスルホニル、ォキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニ ル、ピラジニルスルホ -ル、ピリミジニルスルホニル、ピリダジニルスルホ -ル等が挙 げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールスルホ -ルォキシ」とは、酸素原子に前記「ヘテロァリ 一ルスルホ -ル」が 1個置換した基を包含する。例えば、ピロリルスルホ -ルォキシ、 フリノレスノレホニノレォキシ、チェニノレスノレホニノレォキシ、イミダゾリノレスノレホニノレォキシ、 ピラゾリルスルホニルォキシ、イソチアゾリルスルホニルォキシ、イソキサゾリルスルホ ニルォキシ、ォキサゾリルスルホニルォキシ、チアゾリルスルホニルォキシ、ピリジルス ルホニルォキシ、ピラジニルスルホニルォキシ、ピリミジニルスルホニルォキシ、ピリダ ジニルスルホニルォキシ、テトラゾリルスルホニルォキシ、ォキサジァゾリルスルホニ ルォキシ、チアジアゾリルスルホニルォキシ、インドリジニルスルホニルォキシ、イソィ ンドリルスルホニルォキシ、インドリルスルホニルォキシ、インダゾリルスルホニルォキ シ、プリニルスルホニルォキシ、キノリジニルスルホニルォキシ、イソキノリルスルホ二 ルォキシ、キノリルスルホニルォキシ、フタラジュルスルホニルォキシ、ナフチリジニル スノレホニノレォキシ、キノラニノレスノレホニノレォキシ、キナゾリニノレスノレホニノレォキシ、シ ンノリニルスルホニルォキシ、プテリジニルスルホニルォキシ、力ルバゾリルスルホニ ルォキシ、フエナントリジニルスルホニルォキシ、アタリジニルスルホニルォキシ、ジべ ンゾフラ-ルスルホ -ルォキシ、ベンゾイミダゾリルスルホ -ルォキシ、ベンゾイソキサ ゾリルスルホニルォキシ、ベンゾォキサゾリルスルホニルォキシ、ベンゾォキサジァゾ リルスルホニルォキシ、ベンゾイソチアゾリルスルホニルォキシ、ベンゾチアゾリルスル ホニノレ才キシ、ベンゾフリルスルホニルォキシ、ベンゾチェニルスルホニルォキシ、ジ ベンゾチェ-ルスルホ -ルォキシ、ベンゾジォキソリルスルホ-ルォキシ等が挙げら れる。好ましくは、フリルスルホ -ルォキシ、チェ-ルスルホ -ルォキシ、イミダゾリル スルホニルォキシ、ピラゾリルスルホニルォキシ、イソチアゾリルスルホニルォキシ、ィ ソキサゾリルスルホニルォキシ、ォキサゾリルスルホニルォキシ、チアゾリルスルホニ ルォキシ、ピリジルスルホニルォキシ、ピラジニルスルホニルォキシ、ピリミジニルスル ホニルォキシ、ピリダジニルスルホ -ルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、「芳香族炭素環」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭素環を包含 する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。好ましくは 、ベンゼン環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族複素環を包含 する。例えば、ピロール環、フラン環、チォフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、 イソチアゾール環、イソキサゾール環、ォキサゾール環、チアゾール環、ピラジン環、 ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、ォキサジァゾール環、チアジアゾール環 、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、インダゾール環、プリン環、キノリジ ン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノラン環、キナゾリ ン環、シンノリン環、プテリジン環、力ルバゾール環、フエナントリジン環、アタリジン環 、ジベンゾフラン環、ベンズォキサゾロン環、ベンズォキサジノン環、ベンゾイミダゾー ル環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾォキサゾール環、ベンゾォキサジァゾール環 、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチォフェン 環、ジベンゾチォフェン環、ベンゾジォキソラン環等が挙げられる。好ましくは、ピリジ ン環、フラン環、チォフェン環が挙げられる。
本明細書中、「ァザインドール」とは、 4—ァザインドール、 5—ァザインドール、 6—ァ ザインドール、 7—ァザインドール、 4, 5—ジァザインドール、 4, 6—ジァザインドー ル、 4, 7—ジァザインドール、 5, 6—ジァザインドール、 5, 7—ジァザインドール、 6, 7—ジァザインドール、 4, 5, 6—卜リアザインドール、 4, 5, 7—卜リアザインドール、お よび 5, 6, 7—トリアザインドールを包含する。
本明細書中、「C1— C6アルキレン」とは、炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝状のアル キレンを包含し、例えば、 -CH 一、 CH (CH ) 一、 C (CH ) 一、 -CH CH
2 3 3 2 2 2
―、 一 CH (CH ) CH―、 一 C (CH ) CH―、 一 CH CH CH―、 一 CH CH CH
3 2 3 2 2 2 2 2 2 2
CH 一、 CH CH CH CH CH —、— CH CH CH CH CH CH—等が挙げ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
られる。好ましくは、 -CH 一、 -CH CH 一、 -CH CH CH 一、 CH CH CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH一が挙げられる。
2
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよく置換されていてもよいアルキレン」 の「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよ!/、アルキレン」とは、上記「アルキル」で置換さ れて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ 、炭素数 1〜6の直鎖状又は分 枝状のアルキレンを包含し、例えば、 -CH―、 -CH CH―、 -CH CH CH -
2 2 2 2 2 2
、 -CH CH CH CH―、 -CH CH CH CH CH―、 一 CH CH CH CH CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH 一、 -CH O—、 -OCH 一、 -CH CH O 、 一 OCH CH 一、 CH S—、
2 2 2 2 2 2 2 2
-SCH 一、 -CH CH S—、 -SCH CH 一、 CH CH OCH CH 一、 OCH
2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH O—、 -OCH O—、 -NHCH 一、 N (CH ) CH 一、 N+ (CH ) CH
2 2 2 2 3 2 3 2 2
、 -NHCH CH CH 一、 -N (CH ) CH CH CH—等が挙げられる。好ましくは、
2 2 2 3 2 2 2 一 CH —、 一 CH CH 一、 一 CH CH CH 一、 一 CH CH CH CH 一、 一 OCH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH O—、 -OCH O—、 -N (CH ) CH CH CH—が挙げられる。
2 2 3 2 2 2
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよく置換されて 、てもよ 、ァルケ- レン」の「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよ!/、ァルケ-レン」とは、上記「アルキル」で 置換されて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ 、炭素数 2〜6の直鎖状又 は分枝状のァルケ-レンを包含し、例えば、— CH = CHCH = CH—、— CH = CH O—、 一 OCH = CH—、 一 CH = CHS—、— SCH = CH―、 一 CH = CHNH—、 一 NHCH = CH—、 一 CH = CH— CH = N—、 一 N = CH— CH = CH—等が挙げ られる。好ましくは、一 CH = CHCH = CH―、 一 CH = CHCH = N―、 一 N = CHC H = CH—である。
本明細書中、「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよく置換されていてもよいアルキ-レ ン」の「ヘテロ原子が 1〜2個介在してもよ!/、アルキ-レン」とは、上記「アルキル」で置 換されて 、てもよ 、ヘテロ原子力、 1〜2個介在してもよ 、炭素数 2〜6の直鎖状又は 分枝状のアルキ-レンを包含し、例えば、― C≡CCH―、― CH C≡CCH―、 -
2 2 2
CH C≡CCH O—、 -OCH C≡CH—、 一 CH C≡CCH S—、 一 SCH C≡CH
2 2 2 2 2 2 一、 -CH C≡CCH NH—、 -NHCH C≡CH—、 一 CH C≡CCH N (CH ) 一
2 2 2 2 2 3
、 -N (CH ) CH C≡CH—等が挙げられる。好ましくは、一 CH C≡CCH 一、 一 O
3 2 2 2
CH C≡CH—である。
2
本明細書中、「含窒素非芳香族複素環」とは、窒素原子を環内に 1個以上含み、さ らに酸素原子および/または硫黄原子を含んでいてもよい 3〜12員環の非芳香族 複素環を包含する、例えば式：
[化 33]
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000074_0004
, 又は _NuN_
で表わされる環等が挙げられる。
本明細書中、「含窒素芳香族複素環」とは、窒素原子を環内に 1個以上含み、さらに 酸素原子および/または硫黄原子を含んでいてもよい 3〜： 12員の芳香族複素環を 包含する。例えば、ピロリル (例えば、 1 ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、イミダ ゾリル (例えば、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル (例えば、 1 ピラゾリル 、 3—ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例え ば、 3 イソキサゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル (例え ば、 2 チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピ ラジュル（例えば、 2 ピラジュル）、ピリミジ -ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミ ジニル）、ピリダジニル (例えば、 3 ピリダジニル）、テトラゾリル (例えば、 1H—テトラ ゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例 えば、 1, 3, 4ーチアジアゾリル)等が挙げられる。
本明細書中、「窒素原子を 1〜2個含有する 3〜8員の含窒素複素環」とは、例えば 式：
[化 34]
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
よびパラ位の関係は、次式:
[化 36]
し3
o >. ィ
Figure imgf000078_0001
を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルキルォ キシ」、「置換されて 、てもよ 、アルキルチオ」、「置換されて 、てもよ 、アルキルスル フィエル」、「置換されて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、アル キルスルホ -ルォキシ」、および「置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル」 における置換基としては、シクロアルキル、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよい アルキレン、ヒドロキシ、ォキソ、置換基群 Aにより 1〜3箇所置換されていてもよいァ ルキルォキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入カルボキシ、 アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいカル バモイル、ァシル、置換基群 Bにより 1〜3箇所置換されていてもよいァリール (例え ば、フエ-ル）、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよいへテロアリール (例 えば、ピリジル、フリル、チェ-ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル） 、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されて 、てもよ 、置換されて 、てもよ 、非芳香族 複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジ -ル、ピぺラジュル）、置換基群 Bにより 1 〜3箇所置換されていてもよいァリールォキシ（例えば、フエ-ルォキシ）、アルキルス ルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1〜3個置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいァルケ-ル」、「置換されていてもよいアルキ- ル」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、アルキ-ル ォキシ」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルチオ」、「置換されて 、てもよ 、アルキ- ルチオ」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されて!ヽても よ!、アルキ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル」、「置換 されて 、てもよ 、シクロアルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルォキシ」、 「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、シクロアル キルチオ」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルチオ」、「置換されて 、てもよ ヽシ クロアルキルスルフィエル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルスルフィ -ル」、 「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルスルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロア ルケ-ルスルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルスルホ -ルォキシ」、 「 置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ」、「置換されて 、てもよ ヽァ ルケ-ルォキシカルボ-ル」、「置換されていてもよい C1— C6アルキレン」、「置換さ れていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいァルケ-レン」、および「置換され ていてもよいアルキ-レン」における置換基としては、置換基群 Dにより 1〜3箇所置 換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロ原子が 1〜2個介在していても よいアルキレン、ヒドロキシ、ォキソ、置換基群 Aにより 1〜3箇所置換されていてもよ いアルキルォキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入カルボ キシ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよ い力ルバモイル、ァシル、ァシルォキシ、置換基群 Bにより 1〜3箇所置換されていて もよぃァリール (例えば、フエ-ル）、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよ いへテロァリール（例えば、ピリジル、フリル、チェ-ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、 チアゾリル、ピラゾリル)、置換基群 Cにより 1〜3箇所置換されていてもよい非芳香族 複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジ -ル、ピぺラジュル）、置換基群 Cにより 1 〜3箇所置換されていてもよいァリールォキシ（例えば、フエ-ルォキシ）、アルキルス ルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいフエノキシ」 、「置換されていてもよいァリールォキシ」、「置換されていてもよいフエ-ルチオ」、「 置換されて 、てもよ 、ァリールチオ」、「置換されて 、てもよ 、ァリールスルフィエル」、 「置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ 二ルォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよいへテロ ァリールォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリールチオ」、「置換されていてもよ V、ヘテロァリールスルフィ -ル」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル」、 「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ」、および「置換されて!ヽても よい非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群 Dにより 1 3箇所置換 されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、ヒドロキシ、置 換基群 Aにより 1 3箇所置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ、置換基群 Bにより 1 3箇所ァリールォキシ（例えば、フエノキシ）、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原 子、ニトロ、シァ入カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、ァシル、アルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換基群 B により 1 3箇所置換されていてもよいァリール (例えば、フエ-ル）、置換基群 Cによ り 1 3箇所置換されていてもよいへテロアリール (例えば、ピリジル、フリル、チェ- ル、イミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群 Cにより 1 3箇所 置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピぺ ラジニル)等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 置換基群 Aは、ハロゲン原子および置換基群 Bにより 1 3箇所置換されていてもよ Vヽフエ二ノレ。
置換基群 Bは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルォキシ、シァノおよび-トロ。 置換基群 Cは、ハロゲン原子およびアルキル。
置換基群 Dは、ハロゲン原子およびアルキルォキシ。
本明細書中、「カルボキシ等価体」とは、生物学的等価体を意味し、カルボキシと同 様の極性効果を持つ置換基を包含する。例えば、—CONHCN —CONHOH CONHOMe CONHOt— Bu CONHOCH Ph SO H SO NH
2 3 2 2
SO NHMe NHCONH NHCONMe P ( = 0) (OH) P ( = 0) (O
2 2 2 2
H) (OEt)、— P ( = 0) (OH) NH ― P ( = 0) (OH) NHMe,— CONHSO Ph
2 2
— SO NHCOMe SO NHCOPh、式：
2 2
[化 37]
Figure imgf000081_0001
等が挙げられる。
一般式 (I)で表わされる化合物は、 [化 39]
Figure imgf000082_0001
(la-7) (la-8)
(式中、 R2A、 R2B、 R2C、 R2D、及び R2Eはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子 、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていて もよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、 置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換さ れていてもよいアルキ-ルチオ、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ!/、アルキルスルホ-ルォキ シ、置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置換されていてもよいシクロアルキル スルフィエル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ル、置換されていてもよ ぃシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置 換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されて 、てもよ 、シクロアル ケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換さ れていてもよいアミ入ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置 換されて!/、てもよ!/ヽァルケ-ルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、アルキ-ル ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換されてい てもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置換されていてもよい ァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されてい てもよいへテロァリール、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されてい てもよいへテロァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリールスルフィエル、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール スルホニルォキシ、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基; L3は前記 1)と同 、^
[化 40]
Figure imgf000084_0001
(l b-7) (l -8)
(式中、 R2A、 R2B、 R2e、 R2D、及び R2Eは前記と同意義; R3は前記 1)と同意義; R4A、 R4B、 R4e、及び R4Dは前記と同意義; L3は前記 1)と同意義）
[化 41]
Figure imgf000085_0001
(lc-7) (lc-8)
(式中、 R2A、 R2B、 R2C、 R2D、及び R2Eは前記と同意義; R3は前記 1)と同意義; R4A、 R4B、 R4e、及び R4Dは前記と同意義; L3は前記 1)と同意義）
[化 42]
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
(Id -7) (ld-8)
(式中、 R2A、 R2B、 R2e、 R2D、及び R2Eは前記と同意義; R3は前記 1)と同意義; R4A、 R4B、 R4e、及び R4Dは前記と同意義; L3は前記 1)と同意義）
[化 43]
Figure imgf000087_0001
(式中、 R2A、 R2B、 R2e、 R2D、及び R2Eは前記と同意義; R3は前記 1)と同意義; R4A、 R4B、 R4e、及び R4Dは前記と同意義; L3は前記 1)と同意義）
[化 44]
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
(lf-7 ) (lf-8)
(式中、 R2A、 R2B、 R2e、 R2D、及び R2Eは前記と同意義; R3は前記 1)と同意義; R4A、 R4B、 R4e、及び R4Dは前記と同意義; L3は前記 1)と同意義)で表わされる一般式で表 わされる化合物を包含する。
上記で表わされる一般式表わされる化合物において、
[化 45]
Figure imgf000089_0001
(式中、 R2A、 R2B、 R2e、 R2D、及び R2Eは前と同意義; R3は前記 1)と同意義; R4A、 R4B 、 R4e、及び R4Dは前記と同意義; L3は前記 1)と同意義)で表わされる一般式で表わ される化合物が好ましぐさらに、 [化 46]
Figure imgf000090_0001
(式中、 R2A R2B R2e R2D、及び R2Eは前記と同意義; R3は前記 1)と同意義; R4A R4B R4e、及び R4Dは前記と同意義; L3は前記 1)と同意義)で表わされる一般式で表 わされる化合物が最も好まし 、。
一般式 (I)にお!/、て、式：
[化 47]
Figure imgf000090_0002
q
で表わされる基としては、 -ョ） （9レ -α) (s a) (t -。） （ε a) teka)
Figure imgf000091_0001
(レレ-。） (Oka) (6-a) (9-a) ( - a) (9-a)
(9-a) ( - a) fe-a) ( a)
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0003
(z-a) (9-a) (9-a) (ε-a) te-a)
Figure imgf000091_0004
( -v) (6-V) (9-V) (z-v)
Figure imgf000091_0005
(9-V) (9-V) ( - V) V)
Figure imgf000091_0006
.T68lC/900Zdf/X3d 68 .8l.C0/.00Z OAV (式中、 R3は前記 1)同意義; R4A及び R4Bは前記と同意義)
[化 49]
Figure imgf000092_0001
(E-2) (E-3) (E-4) (E-5) (E-6) (E-7)
Figure imgf000092_0002
(F-4) (F-5) (F-6) (F-7) (F-8)
(式中、 R3は前記 1)同意義; R4Aは前記と同意義)で表わされる基が挙げられる。 上記の基としては、式：
[化 50]
Figure imgf000092_0003
(C-6) (C-7) (E-2) (E-8)
Figure imgf000092_0004
(E-10) (式中、 R3は前記 1)同意義; R4A及び R4Bは前記と同意義)で表わされる基が好まし い。
一般式 (I)で示される化合物において、環 A、環 B、環 C、 〜 、 M、 Y、
Figure imgf000093_0001
L3、 k、 n、および qの好ましい置換基の群を (la)〜(Π1)で示す。それらの可能な組合 せの化合物が好ましい。
環 Aは、（la)ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、又はピリジン環が好ましぐさら に、（lb)ベンゼン環又はピリジン環がより好ましい。
環 Bは、（Ic)式：
[化 51]
Figure imgf000093_0002
で表わされる環が好ましぐさらに (Id)式:
[化 52]
Figure imgf000093_0003
で表わされる環がより好ましぐ（Ie)式: [化 53]
Figure imgf000094_0001
で表わされる環力 Sもっとも好ま 、。
環 Cは、（If)ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、又はべンズイミダゾール環が好ま しく、さらに、（Ig)ベンゼン環がより好ましい。
R1は、（Ih)カルボキシ、アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル 、又はカルボキシ等価体が好ましぐさらに、（Ii)カルボキシがより好ましい。
R2は、（Ij)ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァ ルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、シ ァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましぐさらに、（Ik)ハロゲン原子 、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されて いてもよいァミノ、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいァリール 、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環 基がより好ましぐ（II)ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されてい てもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリール、又は置換されていてもよいへテ ロアリール力 Sもっとも好ましい。
R3は、（Im)置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、又は置換されていてもよいァリー ルォキシが好ましぐさらに、（In)置換されていてもよい C1— C6アルキルォキシ又は 置換されて 、てもよ 、C1— C6アルキルチオがより好ましく、（Io)置換されて!、てもよ い C2— C4アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、C2— C4アルキルチオがもっと も好ましい。
R4は、（Ip)ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァ ルキルォキシ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、又は置換されていても よいへテロアリールが好ましぐさらに、（Iq)ハロゲン原子、置換されていてもよいアル キル、又は置換されていてもよいアルキルォキシがより好ましぐ（Ir)ハロゲン原子又 は置換されて 、てもよ 、アルキルがもっとも好まし！/、。
R5は、（Is)置換されていてもよいアルキル又はォキソが好ましぐさらに、（It)アル キルがより好ましい。
Mは、（Iu)スルホ-ル又はカルボ-ルが好ましぐさらに（Iv)スルホ-ルがより好ま しい。
Yは、（Iw)単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換されていてもよ いアルキレンが好ましく、さらに、（Ix)単結合がより好ましい。
L1は、（Iy)単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換されていてもよい アルキレン、又は一 NH が好ましぐさらに、（Iz)単結合がより好ましい。
L2は、（Ila)単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換されていてもよい アルキレン、又は NH が好ましぐさらに、（lib)単結合がより好ましい。
L3は、（lie)単結合、メチレン、 O—メチレン、又は一 NH—メチレンが好ましぐさ らに、（lid)—O—メチレン又は NH—メチレンがより好ましぐ（lie)—O—メチレン がもっとも好ましい。
kは、（IIf) 0、 1又は 2が好ましぐさらに、（Ilg) 1又は 2がより好ましい。
nは、（IIh) 0、 1又は 2が好ましぐさらに、 (Ili) Oがより好ましい。
qは、（Ilj) O又は 1が好ましぐさらに、（Ilk) 1又は（111) 0がより好ましい。
また、一般式 (Π)で示される化合物において、環 A、環 B、環 C、
Figure imgf000095_0001
M、 Y、 L1 、 L2、 L3、 k、 n、および qの好ましい置換基の群を (la)〜（Π1)で示す。それらの可能 な組合せの化合物が好ま 、。
環 Aは、上記 (la)が好ましぐさらに、上記 (lb)がより好ましい。
環 Bは、上記 (Ic)式で表わされる環が好ましぐさらに上記 (Id)式で表わされる環が より好ましぐ上記 (Ie)式で表わされる環力もっとも好ま 、。
環 Cは、上記 (If)が好ましぐさらに、上記 (Ig)がより好ましい。
R1は、上記 (Ih)が好ましぐさらに、上記 (Ii)がより好ましい。
R2は、上記 (Ij)が好ましぐさらに、上記 (Ik)がより好ましぐ上記 (II)がもっとも好ま しい。
R3は、上記 (Im)が好ましぐさらに、上記 (In)がより好ましぐ上記 (Io)力もっとも好 ましい。
R4は、上記 (Ip)が好ましぐさらに、上記 (Iq)がより好ましぐ上記 (Ir)がもっとも好 ましい。
R5は、上記 (Is)が好ましぐさらに、上記 (It)がより好ましい。
Mは、上記 (lu)が好ましぐさらに上記 (Iv)がより好ましい。
Yは、上記 (Iw)が好ましぐさらに、上記 (Ix)がより好ましい。
L1は、上記 (Iy)が好ましぐさらに、上記 ）がより好ましい。
L2は、上記 (Ila)が好ましぐさらに、上記 (lib)がより好ましい。
L3は、上記 (lie)が好ましぐさらに、上記 (lid)がより好ましぐ上記 (lie)がもっとも 好ましい。
kは、上記 (Ilf)が好ましぐさらに、上記 (Ilg)がより好ましい。
nは、上記 (Ilh)が好ましぐさらに、上記 (Ili)がより好ましい。
qは、上記 (Ilj)が好ましぐさらに、上記 (Ilk)又は上記 (Π1)がより好ましい。
また、一般式 (ΠΙ)で示される化合物において、環 D、
Figure imgf000096_0001
M、 Y、 Z、 L3、 p、 n
、および qの好まし 、置換基の群を (If)〜（Ix)、 (He)〜（lie)、および (Ilg)〜（Πη) で示す。それらの可能な組合せの化合物が好まし 、。
環 Dは、上記 (If)が好ましぐさらに、上記 (Ig)がより好ましい。
R1は、上記 (Ih)が好ましぐさらに、上記 (Ii)がより好ましい。
R2は、上記 (Ij)が好ましぐさらに、上記 (Ik)がより好ましぐ上記 (II)がもっとも好ま しい。
R3は、上記 (Im)が好ましぐさらに、上記 (In)がより好ましぐ上記 (Io)力もっとも好 ましい。
R4は、上記 (Ip)が好ましぐさらに、上記 (Iq)がより好ましぐ上記 (Ir)がもっとも好 ましい。
R5は、上記 (Is)が好ましぐさらに、上記 (It)がより好ましい。
Mは、上記 (lu)が好ましぐさらに上記 (Iv)がより好ましい。
Yは、上記 (Iw)が好ましぐさらに、上記 (Ix)がより好ましい。
Zは、上記（IIm) CH、 C R4、又は Nが好ましぐさらに、上記（Πη) CHがより好まし い。
L3は、上記 (lie)が好ましぐさらに、上記 (lid)がより好ましぐ上記 (lie)がもっとも 好ましい。
nは、上記 (Ilh)が好ましぐさらに、上記 (Ili)がより好ましい。
qは、上記 (Ilj)が好ましぐさらに、上記 (Ilk)又は上記 (Π1)がより好ましい。
pは、上記 (Ilg)が好ましい。
また、一般式 (IV)で示される化合物において、環 D、環 E、
Figure imgf000097_0001
p、 n、および qの好まし!/、置換基の群を（If)〜（Ix)、 (He)〜（lie)、および（Ilg)〜（I
Ip)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ま 、。
環 Dは、上記 (If)が好ましぐさらに、上記 (Ig)がより好ましい。
R1は、上記 (Ih)が好ましぐさらに、上記 (Ii)がより好ましい。
R2は、上記 (Ij)が好ましぐさらに、上記 (Ik)がより好ましぐ上記 (II)がもっとも好ま しい。
R3は、上記 (Im)が好ましぐさらに、上記 (In)がより好ましぐ上記 (Io)力もっとも好 ましい。
R4は、上記 (Ip)が好ましぐさらに、上記 (Iq)がより好ましぐ上記 (Ir)がもっとも好 ましい。
R5は、上記 (Is)が好ましぐさらに、上記 (It)がより好ましい。
Mは、上記 (Iu)が好ましぐさらに上記 (Iv)がより好ましい。
Yは、上記 (Iw)が好ましぐさらに、上記 (Ix)がより好ましい。
Zは、上記（IIm) CH、 C R4、又は Nが好ましぐさらに、上記（Πη) CHがより好まし い。
L3は、上記 (lie)が好ましぐさらに、上記 (lid)がより好ましぐ上記 (lie)がもっとも 好ましい。
nは、上記 (Ilh)が好ましぐさらに、上記 (Ili)がより好ましい。
qは、上記 (Ilj)が好ましぐさらに、上記 (Ilk)又は上記 (Π1)がより好ましい。
pは、上記 (Ilg)が好ましい。
環 Eは、（Πο)式： [化 54]
Figure imgf000098_0001
又は
で表わされる環が好ましぐさらに (Πρ)式:
[化 55]
Figure imgf000098_0002
で表わされる環がより好まし 、。
一般式 (I—b)で示される化合物において、環 Ab、環 Bb、環 Cb、 Rlb〜R5b、
Figure imgf000098_0003
Zb 、 kb、 mb、 nb、および pの好ましい置換基の群を（Ilia)〜（IVc)で示す。それらの可 能な組合せの化合物が好まし ヽ。
環 Abは、（Ilia)ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、又はピリジン環が好ましぐさ らに、（nib)ベンゼン環又はピリジン環がより好ましい。
環 Bbは、（IIIc)式：
[化 56]
Figure imgf000099_0001
で表わされる環が好ましぐさらに (md)式:
[化 57]
Figure imgf000099_0002
で表わされる環がより好ましぐ（Hie)式:
[化 58]
Figure imgf000099_0003
で表わされる環が最も好まし 、。
環 cbは、（mf)ベンゼン環、ナフタレン環、又はピリジン環が好ましぐさらに、 ベンゼン環がより好ましい。 R は、（nih)ヒドロキシアルキル、カルボキシ、又はアルコキシカルボ-ルが好まし ぐさらに、（Illi)カルボキシがより好ましい。
R2bは、（Illj)ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい アルコキシ、置換されていてもよいアミ入シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリー ル、又は置換されていてもよいへテロアリールが好ましぐさらに、（ink)ハロゲン原子 、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていて もよ 、ァリール、又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールがより好まし！/、。
R3bは、（ΠΙ1)置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、又は置換されていてもよいァリー ルォキシが好ましぐさらに、（Him)置換されていてもよい C2— C4アルキルォキシ、 又は置換されて 、てもよ 、C2— C4アルキルチオ、がより好まし!/、。
R4bは、（ΠΙη)ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、シァノ、ニトロ、置換さ れていてもよいァリール、又は置換されていてもよいへテロアリールが好ましぐさらに 、 (ΠΙο)ハロゲン原子又は置換されて 、てもよ 、アルキルがより好まし！/、。
R5bは、（ΠΙρ)置換されていてもよいアルキルが好ましぐさらに、（Illq)アルキルが 好ましい。
Ybは、（Illr)単結合、アルキレン、又は—O が好ましぐさらに (Ills)単結合又は
—O がより好ましい。
zbは、 （lilt)アルキレン、ァルケ-レン、又は一 O—アルキレンが好ましぐさらに（Π
Iu)メチレン又は O アルキレンがより好まし!/、。
kbは、 (ΠΙν) 1、 2、又は 3が好ましく、さらに（IIIw) l又は 2がより好ましい。
mbは、（Π1χ) 0、 1、又は 2が好ましぐさらに（Illy) O又は 1がより好ましい。
nbは、 (ΠΙζ) 0、 1、又は 2が好ましく、さらに（IVa) Oがより好ましい。
pbは、（IVb) O又は 1が好ましぐさらに（IVc) lがより好ましい。
また、一般式 (Π—b)で示される化合物において、環 Ab、環 Bb、環 Cb、 Rlb〜R5b、
Yb、 Zb、 kb、 mb、および nbの好ましい置換基の群を (IIIa)〜（IVa)で示す。それら の可能な組合せの化合物が好まし 、。
環 Abは、上記 (Ilia)が好ましぐさらに、上記 (nib)がより好ましい。 環 Bbは、上記 (Hie)式で表わされる環が好ましぐさらに上記 (Hid)式で表わされ る環がより好ましく、上記 (Hie)式で表わされる環力もっとも好ま 、。
環 Cbは、（ΠΗ)が好ましぐさらに、上記 (nig)がより好ましい。
Rlbは、上記 (nih)が好ましぐさらに、上記 (Illi)がより好ましい。
R2bは、上記 (mj)が好ましぐさらに、上記 (mk)がより好ましい。
R3bは、上記 (ΠΙ1)が好ましぐさらに、上記 (Him)がより好ましい。
R4bは、上記 (ΠΙη)が好ましぐさらに、上記 (ΠΙο)がより好ましい。
R5bは、上記 (ΠΙρ)が好ましぐさらに、上記 (Illq)がより好ましい。
Ybは、上記 (Illr)が好ましぐさらに、上記 (Ills)がより好ましい。
Zbは、上記 (lilt)が好ましぐさらに、上記 (IIIu)がより好ましい。
kbは、上記 (ΠΙν)が好ましぐさらに、上記 (IIIw)がより好ましい。
mbは、上記 (ΠΙχ)が好ましぐさらに、上記 (Illy)がより好ましい。
nbは、上記 (ΠΙζ)が好ましぐさらに、上記 (IVa)がより好ましい。
また、一般式 (III— b)で示される化合物において、環 Cb、 Rlb〜R5b、 Xb、
Figure imgf000101_0001
mb、 nb、および qbの好まし!/ヽ置換基の群を（ΠΗ)〜（IIIu)、 (ΠΙχ)〜（IVa)、および (iVd)〜（IVg)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ま U、。
環 Cbは、上記 (ΠΗ)が好ましぐさらに、上記 (nig)がより好ましい。
Rlbは、上記 (nih)が好ましぐさらに、上記 (Illi)がより好ましい。
R2bは、上記 (mj)が好ましぐさらに、上記 (mk)がより好ましい。
R3bは、上記 (ΠΙ1)が好ましぐさらに、上記 (Him)がより好ましい。
R4bは、上記 (ΠΙη)が好ましぐさらに、上記 (ΠΙο)がより好ましい。
R5bは、上記 (ΠΙρ)が好ましぐさらに、上記 (Illq)がより好ましい。
Ybは、上記 (Illr)が好ましぐさらに、上記 (Ills)がより好ましい。
Zbは、上記 (lilt)が好ましぐさらに、上記 (IIIu)がより好ましい。
mbは、上記 (ΠΙχ)が好ましぐさらに、上記 (Illy)がより好ましい。
nbは、上記 (ΠΙζ)が好ましぐさらに、上記 (IVa)がより好ましい。
qbは、上記（IVd) 1、 2、又は 3が好ましぐさらに、（IVe) 1又は 2がより好ましい。
Xbは、（IVf) CHまたは（IVg) Nが好まし!/、。 また、一般式 (IV— b)で示される化合物において、環 Cb、環 Db、 Rlb〜R5b、
Figure imgf000102_0001
Y b、 Zb、 mb、 nb、および sbの好まし!/、置換基の群を（ΠΗ)〜（IIIu)、 (ΠΙχ)〜（IVa)お よび (IVf)〜（IVk)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好まし!/ヽ。
環 cbは、上記 (mf)が好ましぐさらに、上記 (nig)がより好ましい。
Rlbは、上記 (nih)が好ましぐさらに、上記 (Illi)がより好ましい。
R2bは、上記 (mj)が好ましぐさらに、上記 (mk)がより好ましい。
R3bは、上記 (ΠΙ1)が好ましぐさらに、上記 (Him)がより好ましい。
R4bは、上記 (ΠΙη)が好ましぐさらに、上記 (ΠΙο)がより好ましい。
R5bは、上記 (ΠΙρ)が好ましぐさらに、上記 (Illq)がより好ましい。
Ybは、上記 (Illr)が好ましぐさらに、上記 (Ills)がより好ましい。
Zbは、上記 (lilt)が好ましぐさらに、上記 (IIIu)がより好ましい。
mbは、上記 (ΠΙχ)が好ましぐさらに、上記 (Illy)がより好ましい。
nbは、上記 (ΠΙζ)が好ましぐさらに、上記 (IVa)がより好ましい。
Xbは、上記 (IVf)または上記 (IVg)が好まし 、。
環 Dbは、（IVh)式：
[化 59]
Figure imgf000102_0002
で表わされる環が好ましぐさらに (IVi)式:
[化 60]
Figure imgf000102_0003
で表わされる環が好まし 、。
sbは、 (iVj) 1、 2、又は 3が好ましく、さらに（IVk) 1又は 2が好ましい。
また、一般式 (V— b)で示される化合物において、環 Cb、環 Eb、 Rlb- 、 Zb、 mb、 nb、および sbの好ましい置換基の群を（Illf)〜（ΠΙο)、（IIIt)〜（niu)、 (I
Πχ)〜（IVa)、 (IVf)〜（IVg)および (IVj)〜（IVo)で示す。それらの可能な組合せ の化合物が好ましい。
環 Cbは、上記 (ΠΗ)が好ましぐさらに、上記 (nig)がより好ましい。
Rlbは、上記 (nih)が好ましぐさらに、上記 (Illi)がより好ましい。
R2bは、上記 (mj)が好ましぐさらに、上記 (mk)がより好ましい。
R3bは、上記 (ΠΙ1)が好ましぐさらに、上記 (Him)がより好ましい。
R4bは、上記 (ΠΙη)が好ましぐさらに、上記 (ΠΙο)がより好ましい。
Zbは、上記 (lilt)が好ましぐさらに、上記 (IIIu)がより好ましい。
mbは、上記 (ΠΙχ)が好ましぐさらに、上記 (Illy)がより好ましい。
nbは、上記 (ΠΙζ)が好ましぐさらに、上記 (IVa)がより好ましい。
Xbは、上記 (IVf)または上記 (IVg)が好まし 、。
sbは、上記 (IVj)が好ましぐさらに、上記 (IVk)がより好ましい。
環 Ebは、（IV1)式：
[化 61]
Figure imgf000103_0001
で表わされる環が好ましぐさらに、（IVm)式:
[化 62]
Figure imgf000103_0002
で表わされる環がより好まし 、。
Wbは、（IVn)単結合、アルキレン、又は O が好ましぐさらに、（IVo)単結合又 は O がより好ましい。
発明の効果 [0021] 本発明化合物は、優れた DP受容体アンタゴニスト活性を有し、安全性も高いことか ら、医薬品、とりわけアレルギー疾患治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明に係る化合物は、以下に示す A方法、 B法または C法によって製造すること ができる。なお、式 (VI)〜（XV)、 (XVII)、 (XVIII)、 (XIX)、 (XX)、および（）の構 造式は、ラセミ体または光学活性体を包含している。
A法について以下に説明する。
[化 63]
Figure imgf000104_0001
(式中、環 Aゝ環 B、環 C、
Figure imgf000104_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 M、 Y、 L2、 L°、 k、 n、及び qは 1) と同意義; Laはハロゲン原子又は水酸基; Lbは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メ チルスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、又は tert—ブチルォキシ力 ノレボ-ノレ)
出発化合物の式 (VI)で表される化合物は市販品または式 (VI)で表される化合物 の各置換基を一般的なアルキル化、エステル化、アミド化、加水分解、還元反応、酸 化反応、鈴木カップリング反応、保護'脱保護反応等を用いて他の置換基に変換す ることにより得ることがでさる。
工程 1は式 (VI)で表される化合物と式 (VII)で表される化合物とを縮合させ、式 (V III)で表される化合物を製造する工程である。
溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (VII)で表される 化合物は式 (VI)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応することができ る。
1当量から 5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。塩基としては、水素化ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリェチ ルァミンなどが好ましい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、水などが好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
Lbが tert—ブチルォキシカルボ-ルの場合は、酢酸ェチル等の溶媒中、反応温 度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、塩酸で脱保護することができる。 工程 2は式 (VIII)で表される化合物と式 (IX)で表される化合物とを縮合させ、必要 であれば塩基性条件下で加水分解し、式 (I)で表される化合物を製造する工程であ る。
溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (IX)で表される 化合物を式 (VIII)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応することがで きる。
溶媒としては、酢酸ェチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、 N, N—ジメ チルホルムアミド、メタノール、ジォキサン、水などが好ましぐこれらを単独あるいは 混合溶媒として用いることができる。
必要であれば、縮合剤として a) 1. 1 '— (ァゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリ ブチルホスフィンまたは b)トリス（ジベンジリデンアセトン）—ジパラジウム（0)、キサン トホス、およびナトリウム tert—ブトキシドを式 (VIII)で表される化合物に対してそれ ぞれ 0. 05〜5当量用いることができる。
加水分解は、溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (V II)で表される化合物に対して塩基を 1〜5当量用いて反応することができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、水など が好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒として用いることができる。 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
なお各工程で必要であれば、各置換基は一般的なアルキル化、エステル化、アミド 化、加水分解、還元反応、酸化反応、鈴木カップリング反応、保護 ·脱保護反応等を 用いて他の置換基に変換することができる。
各工程での目的の化合物 (VIII)および (I)は、必要であればカラムクロマトグラフィ 一あるいは再結晶等の通常の方法で精製することができる。
B法について以下に説明する。
[化 64]
Figure imgf000106_0001
(式中、環 A、環 C、
Figure imgf000106_0002
L3、 k、 n、及び qは前記 1)と同意義） 工程 1は式 (X)で表される化合物と式 (XI)で表される化合物とを縮合させ、式 (ΧΠ )で表される化合物を製造する工程である。
溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (XI)で表される 化合物は式 (X)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応することができる
1当量から 5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。塩基としては、水素化ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリェチ ルァミンなどが好ましい。 溶媒としては、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、水などが好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒として用いることができる。 工程 2は式 (XII)で表される化合物と式 (XIII)で表される化合物とを縮合させ、必 要であれば塩基性条件下で加水分解し、式 (XIV)で表される化合物を製造するェ 程である。
溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (ΧΙΠ)で表され る化合物を式 (XII)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応することがで きる。
溶媒としては、酢酸ェチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホル ムアミド、メタノール、ジォキサン、水などが好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒 として用いることができる。
必要であれば、 1当量から 5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。塩基とし ては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素 ナトリウム、トリェチルァミンなどが好ましい。
また必要であれば、ヨウ化カリウムを式 (XIII)で表される化合物に対してそれぞれ 0 . 2〜4当量用いることができる。
加水分解は、溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (X II)で表される化合物に対して塩基を 1〜5当量用いて反応することができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、水など が好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
なお各工程で必要であれば、各置換基は一般的なアルキル化、エステル化、アミド 化、加水分解、還元反応、酸化反応、鈴木カップリング反応、保護 ·脱保護反応等を 用いて他の置換基に変換することができる。
各工程での目的の化合物 (XII)および (XIV)は、必要であればカラムクロマトダラ フィーあるいは再結晶等の通常の方法で精製することができる。
C法について以下に説明する。 [化 65]
Figure imgf000108_0001
(式中、環 A、環 B、環 C、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 Y、 L3、 k、、 n、及び qは前記 1)と同意 義； Lbは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチルスルホ -ルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、又は tert—ブチルォキシカルボニル）
工程 1は式 (X)で表される化合物と式 (XV)で表される化合物とを縮合させ、式 (X VI)で表される化合物を製造する工程である。
溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (XV)で表される 化合物は式 (X)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応することができる
1当量から 5当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。塩基としては、水素化ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリェチ ルァミンなどが好ましい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、水などが好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒として用いることができる。 Lbが tert—ブチルォキシカルボ-ルの場合は、酢酸ェチル等の溶媒中、反応温 度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、塩酸で脱保護することができる。 工程 2は式 (XVI)で表される化合物と式 (XVII)で表される化合物とを縮合させ、式 (XVIII)で表される化合物を製造する工程である。
溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (XVII)で表され る化合物を式 (XVI)で表される化合物に対して 0. 5〜5当量用いて反応することが できる。
溶媒としては、酢酸ェチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホル ムアミド、メタノール、ジォキサン、水などが好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒 として用いることができる。
必要であれば、縮合剤として 1. 1 '— (ァゾジカルボ-ル)ジピペラジンおよびトリブ チルホスフィンを式 (XVI)で表される化合物に対してそれぞれ 0. 5〜5当量用いるこ とがでさる。
工程 3は式 (XVIII)で表される化合物を縮合し、さらに必要であれば還元させおよ び Zまたは塩基性条件下で加水分解し、式 (XIX)で表される化合物を製造するェ 程である。
縮合反応は、溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (X VIII)で表される化合物に対して縮合試薬を 0. 5〜5当量用いて反応することができ る。
溶媒としては、酢酸ェチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド、水などが好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒と して用いることができる。
縮合試薬としては、カルボエトキシメチレントリフエニルホスホラン等を挙用いること ができる。
縮合反応で生じた二重結合または三重結合を通常の還元反応を行 、、飽和結合 に還元することができる。
加水分解は、溶媒中、反応温度 0°C〜150°Cで、反応時間は 5分〜 48時間、式 (X VIII)で表される化合物に対して塩基を 1〜5当量用いて反応することができる。 溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、水など が好ましぐこれらを単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
なお各工程で必要であれば、各置換基は一般的なアルキル化、エステル化、アミド ィ匕、加水分解、還元反応、酸化反応、鈴木カップリング反応等を用いて他の置換基 に変換することができる。
各工程での目的の化合物 (XVI)、 (XVIII)または (XIX)は、必要であればカラムク 口マトグラフィーあるいは再結晶等の通常の方法で精製することができる。
また、一般式 (X)で表される化合物は以下の方法で製造することができる。
[化 66]
Figure imgf000110_0001
(XX) PCI5 (X)
Figure imgf000110_0002
(xxi) (X)
(式中、環 A、 R3、 R4及び qは前記 1)と同意義; W3はハロゲン原子）
式 (XX)で表わされる化合物力 式 (X)で表わされる化合物の製造法は、式 (XX) で表わされる化合物を、 l) ClSO C1で SO H化し、続いて、 2) POCl又は PCIで水
3 3 3 5 酸基を塩素化し、式 (X)で表わされる化合物を得ることができる。
式 (XXI)で表わされる化合物力 式 (X)で表わされる化合物の製造法は、式 (XIX )で表わされる化合物を、 l) n—BuLiで Li化し、続いて、 2) SOで SO Li化し、最後
2 2
に 3) SO C1で反応させることにより式 (XX)で表わされる化合物を得ることができる。
2 2
w3は臭素原子またはヨウ素原子が好まし 、。
なお各工程で必要であれば、各置換基は一般的なアルキル化、エステル化、アミド ィ匕、加水分解、還元反応、酸化反応、鈴木カップリング反応等を用いて他の置換基 に変換することができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含す る。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位してい てもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物 が好ましい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包 含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属 (マグネシウム、カルシウム等）、アンモ-ゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、また は無機酸 (塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸 (酢酸、クェン酸、マ レイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げら れる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性 体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた DP受容体拮抗作用を示す。 したがって、本発明医薬組成物は、アレルギー性疾患 (例えば喘息、アレルギー性鼻 炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギーなど）、全身性肥満 細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患 、痒みを伴う疾患 (例えばアトピー性皮膚炎、蓴麻疹等）、痒みに伴う行動により二次 的に発生する疾患（白内障、網膜剥離等)、脳障害 (例えば脳血管障害、退行性脳 障害、脱髄疾患など)、睡眠覚醒障害、チヤーグ 'ストラウス症候群、丘疹性皮膚炎（ 糸状虫症など)、脈管炎、多発性動脈炎、皮膚好酸性肉芽腫、自己免疫疾患 (例え ば多発性硬化症、移植片拒絶など）、好酸球性肺症、組織球増殖症 (Histiocytosis) 、肺炎、肺払子菌 (ァスペルギルス)症、胸膜炎、サルコイドーシス、肺線維症、好酸 球増多症、皮膚潮紅 (例えばニコチン酸による顔面紅潮など）、フィラリア症、住血吸 虫症、旋毛虫症、コクシジオイデス症、結核、気管支癌、リンパ腫、ホジキン病等の疾 患の予防および Zまたは治療剤として使用しうる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆 粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮 吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量 にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を 必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体 と共に滅菌処理を行って製剤とする。
上記 DP受容体にの関連する疾患の治療において、他の治療薬との併用または合 剤として使用しうる。アレルギー疾患を含む炎症疾患においては、ロイコトリェン受容 体アンタゴ-スト（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト 水和物、ロイコトリェン B4受容体拮抗薬)、ロイコトリェン合成阻害薬 (例えばジリュー トン）、 PDE IV抑制剤（例えば、テオフィリン、シロミラスト、口フルミラスト）、コルチコス テロイド（例えば、プレドニゾロン、フルチ力ゾン、ブデソ -ド、シクレソ-ド）、 β 2ァゴ 二スト（例えば、サルブタモール、サルメテロール、フオルメテロール）、抗 IgE抗体製 剤（例えば、ォマリズマブ）、ヒスタミン HI受容体アンタゴ-スト（例えば、クロルフエ- ラミン、口ラタジン、セチリジン）、免疫抑制薬 (例えば、プロトピック、シクロスポリン等） 、トロンボキサン A2受容体拮抗薬 (例えば、ラマトロバン)、ケモカイン受容体 (特に、 CCR—1、 CCR—2、 CCR—3)拮抗薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬 (例えば、 CRTH2拮抗薬)、接着分子拮抗薬 (例えば、 VLA— 4拮抗薬)、サイト力イン拮抗薬 (例えば、抗 IL 4抗体、抗 IL 3抗体）、非ステロイド性抗炎症薬 (例えば、プロピオ ン酸誘導体;イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等、酢酸誘導体;インドメタ シン、ジクロフェナク等、サリチル酸；ァセチルサリチル酸等、シクロォキシゲナーゼ 2 阻害薬;セレコキシブ、エトリコキシブ等）との併用または合剤として使用されうる。さら に、鎮咳薬 (例えば、コディン、ヒドロコディン等）、コレステロール低下薬 (例えば、口 パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、ロスパスタチン等）、抗コリン薬（例えば 、チォトロピウム、ィプラト口ピウム、フルト口ピウム、ォキシトロピウム等）との併用また は合剤としても使用されうる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、 成人に経口で投与する場合、通常 0. 1〜： LOOmgZkgZ日であり、好ましくは 1〜20 mg/kg/日である。 実施例
[0025] 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する力 本発明は これらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Me :メチノレ
Et:ェチル
n— Pr:n—プロピル
i— Pr:イソプロピル
Ac :ァセチル
Ph:フエ-ル
Bn:ベンジノレ
Boc： tert ブチノレオキシカノレボニノレ
MOM：メチルォキシメチル
THF :テトラヒドロフラン
DMF :N, N ジメチルホルムアミド
MeOH :メタノール
HOBt： 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
WSCD'HCl: 1—ェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 [0026] 実施例 1 化合物 I 1の合成
[化 67]
Figure imgf000114_0001
1-1
第 1工程
4—ヒドロキシピペリジン（1) (1. 01 g、 10. 0 mmol)の THF (20 mL)溶液に、 4—イソプロポキシベンゼンスルホ-ルクロライド（2. 34 g、 10. 0 mmol)とトリェチ ルァミン (4. 2 mL、 30. 0 mmol)を 0°Cでカロえ、そのまま 1時間攪拌した。反応液 に希塩酸水溶液 (60 mL)、酢酸ェチル (60 mL)をカ卩ぇ抽出し、有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、乾燥、濃縮した。 残渣に n—へキサンを加え、得られた結晶をろ過し、化合物 2 (2. 8 g ;収率 94%)を 得た。
NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.93 (m, 2H),
3
2.84 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.06 (m, 1H),6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7. 66 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
第 2工程
2—ヒドロキシ一 4—メチルベンズアルデヒド（3) (300 mg、 2. 2 mmol)の THF ( 5 mL)溶液に、カルべトキシメチレントリフエ-ルフホスホラン（920 mg、 2. 6 mm ol)を加え 1時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。得られた残渣を [89^ ]
-^ο) I - ιπ¾ατ¾:6 - z w ,
(Ηΐ 'ZH Z'9l = f 'P) 68· HZ 'ΖΗ 0·6 = f ' P) 89· '(Ηΐ 'ZH 8·ΐ = f 'Ρ) TS"Z '(Ηΐ '^Η VS '8·ΐ = f 'ΡΡ) ΐΓΖ '{ΗΖ 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) 96·9 '(Ηΐ 'ZH VS = ί 'Ρ) 9 '(Ηΐ '^Η Ζ'91 = ί 'Ρ) 8S"9 '(Ηΐ 'ω) 29^ '(Η 'ω) 3Γ ε '(Ηε 's) sz'z '{ wz '(ΖΗ Ο·6 = f Ή9 'ρ) ss'i ： a 9 (ειοαο)丽 N - HT
。
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
8 Ό Ό)继缀氺マ fw 邈氺 ΊΖΐου¾、：)
(1m S)H09 ¾QTfinui 9)dH O) (louiui gO Ό O^) (9)i¾J^
Figure imgf000115_0003
。： m
Figure imgf000115_0004
、 缀氺マ rw 峯氺邈^
Figure imgf000115_0005
[^ (\omm z 'Ζ 19 Ό)ベ ^ : (H、 (ΐου υ 6 Ό §ΐ« 8S Ζ)
Figure imgf000115_0006
doraui ι Ό §ui 8X2) (S)
Figure imgf000115_0007
091)
(HI 'ZH Z'9l = f 'Ρ) 00·8 '(Ηΐ '^Η VZ = f 'Ρ) IZ'L '(Ηΐ '^Η ΐ •8 'Γ2 = f 'ΡΡ) '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 9 '(Ηΐ '^Η S'9I = f 'Ρ) 09·9 '(Ηΐ 60 •9 ΗΖ 'ω) '(HS 's) 82"2 '(HS '^Η Z'L = f Γΐ: d 9 UOaO)H N-HT
。 (%0Z ¾T:3ra OSS) (：
) ^ m 、攝慰 (χ： /^ェ邈 4§一べ ^^) ^^ Λ^^^^ .T68lC/900Zdf/X3d ε .8ΐ.εο/.οοζ OAV
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0003
第 1工程
ビス（2 クロロェチル）アミン'塩酸塩（6) (1. 78 g、 10. 0 mmol)の DMF (20 mL)溶液に、 4—イソプロポキシベンゼンスルホ-ルクロライド（2. 35 g、 10. 0 m mol)およびトリェチルァミン（3. 7 mL、22. 0 mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌し た。反応液に希塩酸（200 mL)を注ぎ、酢酸ェチル（200 mL)で抽出、有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル、 8 : 1)で 精製し、化合物 (7) (1. 79 g ;収率 53%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.98 (m, 4H),3.74 (m, 4H), 4
3
.64 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H)
第 2工程 2—メトキシ一 5— -トロフエノール（8) (8. 46 g、 50. 0 mmol)の DMF (80 mL )溶液に、ブロモ酢酸メチル（7. 1 mL、 75. 0 mmol)および炭酸カリウム（13. 8 g、 100. 0 mmol)、ョウイ匕カリウム（0. 83 g、 5. 0 mmol)を加え、 30。Cで 2時間 攪拌した。反応液に水（200 mL)を加え、析出した結晶を水で洗浄後、乾燥し、化 合物（9) (11. 9 g ;収率 99. 9%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ ppm: 3.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.96 (d, J = 9
3
.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H)
第 3工程
ィ匕合物（9) (5. 95 g、 25. 0 mmol)の THF (60 mL)および MeOH (60 mL) の混合溶液に、 10%パラジウム炭素（1. 2 g)を加え、水素雰囲気下、室温で 5時間 攪拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮しィ匕合物（10) (5. 28 g ;収率 99. 9%)を 得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.20 (brs, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.65 (s, 3H
3
), 6.28-6.34 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 第 4工程
化合物（10) (422 mg、 2. 0 mmol)の DMF (5 mL)溶液に、化合物（7) (749 mg、 2. 2 mmol)および炭酸カリウム（1. 11 g、 8. 0 mmol)、ヨウ化カリウム（6 6. 4 mg、0. 4 mmol)をカ卩ぇ室温で 18時間攪拌した。反応液に希塩酸（50 mL) を注ぎ、酢酸ェチル（50 mL)で抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル、 2 : 1)で精製し、化合物 III— 1 (43 mg ;収 率 5%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.15 (brs, 8H), 3.78 (s, 3H),
3
3.83 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.60—6.63 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H)
第 5工程
化合物 III— 1 (40 mg, 0. 084 mmol)を MeOH (l. 0 mL)— THF (1. 0 mL )に溶解した。 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 12 mL、 0. 25 mmol)をカロえ 、室温で 2時間攪拌した。反応液を水で希釈し希塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチルか ら結晶化し、化合物 11— 9 (35 mg ;収率 91%)を得た。
NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.95 (brs, 1H), 3.16 (brs, 8H
3
), 3.86 (s, 3H), 4.60-4.69 (m, 3H), 6.60—6.63 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.9 8 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H)
実施例 3 化合物 II 6および ΠΙ— 2の合成
[化 69]
Figure imgf000118_0001
第 1工程
1— (tert ブトキシカルボ-ル）ピぺラジン（11) (3. 73 g、 20. 0 mmol)の THF ( 40 mL)溶液に、 4—イソプロポキシベンゼンスルホ-ルクロライド（4. 46 g、 19. 0 mmol)およびトリェチルァミン（5. 6 mL、 40. 0 mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪 拌した。反応液に希塩酸（200 mL)を注ぎ、酢酸ェチル（200 mL)で抽出、有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、 濃縮した。残渣をへキサン-酢酸ェチルカも結晶化し、化合物（12) (6. 78 g ;収率 88%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.95 (m, 4H), 3
3
.51 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 第 2工程
化合物（12) (6. 78 g、 17. 6 mmol)の酢酸ェチル（30 mL)溶液に、 4molZL 塩酸の酢酸ェチル溶液を加え、室温で 2時間さらに 50°Cで 1時間攪拌した。反応液 に水（200 mL)を注ぎ、酢酸ェチル（200 mL)で抽出した。水層に 2molZL水酸 化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ PH= 11とした後、酢酸ェチル (400 mL)で抽出した。有 機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をへキサン —酢酸ェチルカも結晶化させ、化合物（13) (4. 58 g ;収率 92%)を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.95 (m, 8H),4.63 (m, 1H), 6
3
.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
第 3工程
3—ブロモー 2—クロ口ピリジン（14) (192. 4 mg、 1. 0 mmol)および化合物（3) ( 219 mg、0. 77 mmol)のトルエン（10 mL)溶液に、トリス（ジベンジリデンァセト ン）一ジパラジウム（0) (71 mg、0. 08 mmol)、キサントホス（134 mg、 0. 23 m mol)およびナトリウム tert—ブトキシド（288 mg、 3. 0 mmol)をカ卩え、窒素雰囲気 下 3時間加熱還流した。反応液を冷却後、水 (40 mL)を注ぎ、酢酸ェチル（100 mL)で抽出、有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ へキサン—酢酸ェチル、 3 : 1)で精製し、化合物（15) (189 mg ;収率 62%)を得た 一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.17 (m, 8H),4.65 (m, 1H), 6
3
.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19-7.34 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 1
Figure imgf000120_0001
¾¾)κ0 ( 01ΐ 02寸05卜λΛα JΗΑaπ«s。πs . , ,,，
(/n)¾寧(¾奪09 £∞219i111ヽ:!u|。 。
一( ζε9H:Η -.
((((( J ΐ∞ΐε S69S9S ε3ΐ ε9S 03SΗSHΗHHI - - - - -... H), 7.68-7.76 (m, 3H)
第 7工程
化合物 III— 2 (80 mg、0. 17 mmol)を MeOH (l. 0 mL)— THF (1. 0 mL) に溶解した。 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 34 mL, 0. 69 mmol)をカロえ、 室温で 2時間攪拌した。反応液を水で希釈し希塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチ ルで抽出し、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチルか ら結晶化し、化合物 11— 6 (53 mg ;収率 70%)を得た。
一 NMR(DMSO- d6) δ ppm: 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.99 (brs, 4H), 3.13 (brs, 4H), 4.72-4.79 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 5.1, 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7. 23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 3H), 12.75 (brs, 1H)
実施例 4 化合物 I 3、 I 4、 III- 3,および III 4の合成
[化 70]
Figure imgf000122_0001
第 7工程
Figure imgf000122_0002
第 1工程
2—ブロモフエノーノレ（18) (5. 19 g、 30. 0 mmol)の DMF (50 mL)溶液に、 水素化ナトリウム（5. 6 mL, 40. 0 mmol)を 0°Cでカ卩えそのまま 0. 5時間攪拌した 。その反応液に、クロロメチルメチルエーテル（3. 4 mL、 45. 0 mmol)を 0°Cで滴 下し、 1時間室温で攪拌した。反応液に水（300 mL)を注ぎ、ジェチルエーテル（3 00 mL)で抽出、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮し、化合物 (19) (6. 6 g ;収率 99%)を得た。
NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.52 (s, 3H), 5.25 (s， 2H), 6.89 (m, 1H), 7.13-7.28 (m,
3
2H), 7.55 (m, 1H)
第 2工程 化合物（19) (2. 17 g、 10. 0 mmol)の THF (125 mL)溶液を—78°Cに冷却 し、 n—ブチルリチウム ·へキサン溶液（7. 5 mL、 12. 0 mmol)を 10分間で滴下し 、そのまま 30分攪拌した。その反応液を— 50°Cに昇温し、 1— (tert—ブトキシカルボ -ル）ピぺリドン（3. 79 g、 19. 0 mmol)の THF (100 mL)の溶液を、—50°Cで 滴下し、滴下後— 20°Cで 30分間攪拌した。反応液に飽和 NH C1水溶液（300 mL)
4
を注ぎ、ジェチルエーテル（300 mL)で抽出、水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順 次洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン 酢 酸ェチル、 2 : 1)で精製し、化合物（20) (650 mg ;収率 19%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 2.00 (m, 4H), 3.28 (m, 2H),3.51 (s, 3H),
3
4.01 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.14-7.30 (m, 3H)
第 3工程
化合物（20) (650 mg, 10. 0 mmol)のジクロロメタン（10 mL)溶液を 0°Cに冷 却し、トリフルォロ酢酸（3. 0 mL)を滴下し、室温で 18時間攪拌した。その反応液を 0°Cに冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH = 7に調整後、酢酸ェチル（100 mL)で抽出、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮し、得られた 残渣 (化合物（21) )をそのまま次工程で用いた。
第 4工程
第 3工程で得られた残渣に THF (7 mL)を加え、 4 イソプロポキシベンゼンスル ホ-ルクロライド（435 mg、 1. 85 mmol)およびトリェチルァミン（1. 03 mL、 7. 4 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に希塩酸（200 mL)を注ぎ、酢酸 ェチル（200 mL)で抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト リウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（へキサン 酢酸ェチル、 5 : 1)で精製し、化合物（22) (150 mg ;収率 21% (2ェ 程)）を得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.37 (d, J=6.3 Hz, 6H), 2.33 (m, 2H), 3.35 (t, J=5.7 H
3
z, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 6.83—7.00 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 2H)
第 5工程 ィ匕合物（22) (95 mg、0. 25 mmol)の DMF (1 mL)溶液に、ブロモ酢酸メチル (29 レ 0. 31 mmol)および炭酸カリウム（70 mg、 0. 51 mmol)、ョウイ匕カリ ゥム（4. 2 mg、 0. 025 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水（200 mL)をカ卩え、酢酸ェチル（20 mL)で抽出、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチルカ 結晶化し、ィ匕合物 ΠΙ— 3 ( 90. 7 mg ;収率 80%)を得た。
第 6工程
化合物 1— 3 (25 mg, 0. 06 mmol)を MeOH (l. 0 mL)— THF (1. 0 mL) に溶解した。 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (84 μ L)を加え、室温で 2時間攪拌 した。反応液を水で希釈し希塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽出 液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチルカ 結晶化し、化合 物 I XX(15 mg;収率 62%)を得た。
NMR(DMSO— d6) δ ppm: 1.30 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.50 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.61 (brs, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.74 (brs, IH), 5.72 (s, IH), 6.82—6.92 (m, 2H), 7 .02-7.19 (m, 4H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 13.01 (brs, IH)
第 7工程
化合物 III— 3 (61. 6 mg, 0. 138 mmol)に、 THF (1 mL)および MeOH (l mL)をカ卩え、さらに 10%パラジウム炭素（18 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 1 . 5時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチル 力も結晶化させ、化合物 III— 4 (62 mg ;収率 99%)を得た。
第 8工程
化合物 III— 4 (62 mg, 0. 138 mmol)を MeOH (l. 0 mL)— THF (1. 0 mL )に溶解した。 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (207 μ L)を加え、室温で 2時間攪 拌した。反応液を水で希釈し希塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽 出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチルカ 結晶化し、化 合物 1—4 (20 mg;収率 33%)を得た。
一 NMR(DMSO- d6) 6 ppm: 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.82 ( d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 11.7 Hz, IH), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.72-4.80 (m, IH), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 13.00 (brs'lH) 実施例 5 化合物 II 13、化合物 ΠΙ— 13、および化合物（26)の合成
[化 71]
Figure imgf000125_0001
第 1工程
ィ匕合物（23) (15. 7 g、 100 mmol)に 1一（tーブチノレカノレボニノレ）ピぺラジン（46 . 6 g、 250 mmol)をカ卩えて、 80°Cで 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を 2規定塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去し、 目的物（24、 28. 4g、 88%)を黄色粉末として得た。
第 2工程
第 1工程で得たィ匕合物（24、 6. 47 g、 20. 0 mmol)の N, N ジメチルホルムアミ ド（60. 0 mL)溶液に、炭酸カリウム（5. 53 g、 40. 0 mmol)、ョウイ匕カリウム（0. 33 g、 2. 0 mmol)、ブロモ酢酸メチル（2. 8 mL、 30. 0 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。得られ た粗結晶をへキサンで洗浄し、 目的物（25、 9. 9 g)を黄色粉末として得た。 第 3工程
第 2工程で得た化合物（25、 9. 9 g)の酢酸ェチル溶液（50. 0 mL)に 4規定塩酸 —ジォキサン溶液 (40. 0 mL)を加え、 50°Cで 0. 5時間攪拌した。反応液をろ過後 、粗結晶を酢酸ェチルとへキサンで洗浄し、 目的物（26、 6. 38 g、 96%)を黄色粉 末として得た。
第 4工程
第 3工程で得た化合物（26、 3. 32 g、 10. 0 mmol)のテトラヒドロフラン（10. 0 mL)溶液を 0°Cに冷却し、トリェチルァミン (4. 2 mL、 30. 0 mmol)、塩化 4—イソ プロピルォキシベンゼンスルホ-ル（2. 58 g、 11. 0 mmol)を加えた。室温で 15 時間攪拌した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2規定塩 酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減 圧留去し、 目的物（III— 13、 4. 17 g、 85%)を黄色粉末として得た。
第 5工程
第 4工程で得たィ匕合物（III— 13、 197 mg、0. 40 mmol)のメタノーノレ（2. 0 mL) —テトラヒドラフラン（2. 0 mL)溶液に 2M水酸ィ匕ナトリウム溶液 (0. 60 mL, 1. 2 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、エーテルで洗浄した。水 層に 2規定塩酸を加えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸ェチル Zへ キサンで再結晶し、 目的物 (11—13、 166 mg、 87%)を黄色粉末として得た。
一 NMR (CDC1 ) 6 ppm: 1.37 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 3.15 (brt, 4H, J = 4.8 Hz), 3.
3
50 (brt, 4H, J = 4.2 Hz), 4.60-4.70 (m, IH), 4.75 (s, 2H), 6.24, (s, IH), 6.49 (dd, 1 H, J = 2.1, 9.3 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 9.6 Hz)
実施例 6 化合物 II - 24およびィ匕合物 III - 24の合成
[化 72]
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0003
Figure imgf000127_0004
第 1工程
ィ匕合物（23、 3. 14 g、 20. 0 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（150 mL)溶 液に、トリエチノレアミン（5. 6 mL、 40. 0 mmol)と、 p—イソプロピノレ才キシベンゼ ンスルホ-ルビペラジン（8. 53 g、 30. 0 mmol)を加え、 80。Cで 4時間攪拌した。 反応液に室温で、 2規定塩酸を加えた。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。得ら れた粗結晶をへキサンで洗浄し、目的物（27、 9. 06 g)を黄色粉末として得た。 第 2工程
第 1工程で得た化合物（27、 9. 0 g)のメタノール（90. 0 mL)—テトラヒドロフラン（ 90. 0 mL)溶液に、 10%パラジウム炭素（（1. 35 g)をカ卩え、室温で 2時間水素添 加した。触媒をセライト用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をエーテ (HI 's) 0ε·6 '(Ηΐ 'ω) 06 — 68· '(Ηΐ '^Η Ζ·8 = f 'Ρ) Ϊ8"Ζ ΗΖ 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) 89· '(Ηΐ '^Η Ζ'Ζ '9 = f 'ΡΡ) ΖΖ' L ΗΖ 'ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ ) 3ΓΖ '(Η2 'ω) 0Γ9- 89·9 '(Ηΐ '^Η Ζ·8 'VZ = f 'ΡΡ) SS'9 '(HS 'ω) 6L'f-lL'f H 's jq) OS'S '(W 's-iq) Z6"2 '(H9 'ΖΗ 0·9 = f 'P) OST^d g (9p-OSPVa)HPVN-Hx
。 ェ (%
OS I、 Π)呦 ¾l目 コ W " ^ェ邈 ^ ^Μ
Figure imgf000128_0001
第 ) »氺 。 っ 、 一ェ 。 >n# ^翻 ¾累 ni aourai
LL 、 ui 6ε
Figure imgf000128_0002
( ra g ·£) /— ^0) (louiui 69 Ί 09S S— III)呦 ^ ]^¾ ¾ェ 绻 つ; ^、 ^绻 (%8^ 09S 呦 ί¾目 ^ mc^)— ^^ム!^ / f 、¾¾¾。 つ 鷇 S教、 エ^マ /^
^ w 、 ¾ ^氺 邈べェ -o^m ^ ^mim^^
^氺 。 _n# ^翻 ¾累、ェ" ¥Hf aorara lo ·ζ 6ΐ Ό) ^ 濯 、（lorara 89 'Ζ 0L£)
Figure imgf000128_0003
0 ·9)、 マ
ー Ν 'ΝΟ) (louiui ε ·χ 099、6S)呦^^ Ρ· ί^¾、 ¾ェ£绻
Figure imgf000128_0004
(%S §UI 099
6s)呦 w目、つ辛爵 s教 瀚缀
Figure imgf000128_0005
邈べェ ^ S -o^ ^ ^m^^ #«^¾#£i
Figure imgf000128_0006
つ。
0¾¾¾(Ί^0 ·9)ベ；^ fi θ ΐοπ υ 0 Έ § LI Ί、8S)呦 ^^Ρ· ¾ェ 绻
Figure imgf000128_0007
、s 00 -9、8S)呦 W目、つ .T68lC/900Zdf/X3d 931- .8ΐ.εο/.οοζ OAV
Figure imgf000129_0001
第 1工程
ィ匕合物（30、 11. 6 g、 50. 0 mmol)のメタノーノレ（150 mL)溶液に、鉄（5. 59 g 、 100 mmol)、塩化アンモ-ゥム（5. 35g、 100 mmol)、水（75. 0 mL)を加え、 100°Cで 6時間攪拌した。反応液をセライトろ過で鉄を除去後、水に注ぎ入れた。反 応液に 2規定塩酸をカ卩えて酸性とし、エーテルで洗浄した。反応液に 2M水酸化ナト リウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（31、 4. 20 g、 42%)を茶色粉末と して得た。
第 2工程
第 1工程で得たィ匕合物（31、 4. 12 g、20. 4 mmol)に濃塩酸（32. 0 mL)をカロ え、室温で 18時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、硝酸ナトリウム（3. 37 g、 48. 8 mmol)の水溶液（10. 0 mL)を 20分間かけて滴下した。続いて、ヨウ化カリウム (9. 96 g、 61. 0 mmol)の水溶液（10. 0 mL)を 20分間力けて滴下した。 0。Cで 1時間攪拌後、反応液をエーテルで抽出した。有機層を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶 液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 目的物（32 、 5. 00 g、 65%)を得た。
第 3工程
第 2工程で得た化合物（32、 5. 00 g、 16. 0 mmol)の塩化メチレン（10. 0 mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 1M三臭化ホウ素-塩化メチレン溶液（32. 0 mL)を 30分間 かけて滴下した。 0°Cで 1時間攪拌後、室温で 3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ 入れ、濃塩酸を加えて室温で 1時間攪拌した。エーテルで抽出し、有機層を 2M水酸 化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に 2規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去 し、 目的物（33、 4. 30 g、 90%)を得た。
第 4工程
第 3工程で得たィ匕合物（33、 4. 30 g、 14. 4 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（40. 0 mL)溶液に、炭酸カリウム（3. 98 g、 28. 8 mmol)、クロロメチノレメチノレ エーテル（2. 2 mL, 28. 8 mmol)をカ卩えて、室温で 18時間攪拌した。反応液を 水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて 乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン）にて精製し、 目 的物（34、 5. 42 g、 99%)を得た。
第 5工程
第 4工程で得た化合物（34、 686 mg、 2. 0 mmol)のトルエン（3. 4mL)溶液に、 p—イソプロピルォキシベンゼンスルホ -ルピペラジン（683 mg、 2. 4mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（91. 8 mg、 0. 1 mmol)、rac— 2, 2， 一ビ ス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチル（249 mg、 0. 4 mmol)、ナトリウム t —ブトキシド（384 mg、 4. 0 mmol)を加え、 50°Cで 4時間攪拌した。反応液を水 に注ぎ入れ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて 乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 2/1)にて精製し、得られた粗結晶をエーテルで再結晶し、 目的物（35、 412 mg、 41%)を無色粉末として得た。
第 6工程
第 5工程で得たィ匕合物（35、 300 mg、0. 60 mmol)のメタノール（2. 0 mL) テ トラヒドロフラン（2. 0 mL)溶液に 2規定塩酸（1. 5 mL)をカ卩え、室温で 18時間攪 拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減 圧濃縮した。得られた残渣をエーテルに溶解させ、 2M水酸化ナトリウム水溶液で抽 出した。水層に 2規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、 目的物（36、 179 mg、66%)を 無色粉末として得た。
第 7工程
第 6工程で得た化合物（36、 170 mg、0. 37 mmol)の N, N ジメチルホルムアミ ド（2. 0 mL)溶液に、炭酸カリウム（103 mg、 0. 75 mmol)、ブロモ酢酸メチル（ 0. 042 mL、 0. 45 mmol)を加えて、室温で 18時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2規定塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、 目的物 (III 33、 150 mg、76%)を無色粉末と して得た。
第 8工程
第 7工程で得られた化合物（III— 33、 150 mg、0. 28mmol)のメタノール（2. 0 mL)—テトラヒドラフラン（2. 0 mL)溶液に 2M水酸ィ匕ナトリウム溶液 (0. 43 mL、 0 . 85 mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ入れ、エーテルで 抽出した。水層に 2規定塩酸を加えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢 酸ェチル Zへキサンで再結晶し、 目的物 (II 33、 142 mg、 97%)を無色粉末とし て得た。
一 NMR (DMSO— d ) δ ppm: 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.95 (brs, 4H), 3.02 (br
6
s, 4H), 4.71-4.79 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 実施例 8 化合物 II - 54およびィ匕合物 III - 54の合成 [化 74]
Figure imgf000132_0001
第 1工程
ィ匕合物（35、 350 mg、0. 70 mmol)、 3—フリルホウ酸（94. 1 mg、 0. 84 mm ol)、酢酸パラジウム（7. 9 mg、0. 035 mmol) ,トリフエ-ノレホスフィン（36. 8 mg 、0. 14 mmol)、及び 2M炭酸カリウム水溶液（2. 1 mL)の N, N—ジメチルホル ムアミド (6. 3 mL)溶液を 80°Cで 4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を 0. 5Mクェン酸水溶液と水で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへ キサン = 3Zl)にて精製し、 目的物（37、 266 mg、 78%)を黄色粉末として得た。 第 2工程
第 1工程で得たィ匕合物（37、 200 mg, 0. 41 mmol)のメタノーノレ（3. 0 mL)—テ トラヒドロフラン（3. 0 mL)溶液に 6規定塩酸 (0. 35 mL)をカ卩え、室温で 6時間攪 拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、 目的物（38、 151 mg, 67 %)を灰色粉末として得た。 第 3工程
第 3工程で得た化合物（38、 140 mg、0. 32 mmol)の N, N ジメチルホルムアミ ド（2. 0 mL)溶液に、炭酸カリウム（87. 3 g、 0. 63 mmol)、ブロモ酢酸メチル（0 . 036 mL, 0. 38 mmol)をカ卩えて、室温で 18時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 入れ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2規定塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、 目的物 (III 54、 110 mg、68%)を無色 粉末として得た。
第 4工程
第 3工程で得た化合物（III— 54、 100 mg、0. 19 mmol)のメタノール（2. 0 mL )—テトラヒドラフラン（2. 0 mL)溶液に 2M水酸ィ匕ナトリウム溶液 (0. 29 mL, 0. 5 8 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出 した。水層に 2規定塩酸を加えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸ェチ ル Zへキサンで再結晶し、 目的物 (Π— 54、 85 mg、 88%)を無色粉末として得た。
一 NMR (DMSO— d ) 6 ppm: 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.97 (brs, 4H), 3.26 (br
6
s, 4H), 4.79-4.70 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.36 (s, 1H)
実施例 9 化合物 II— 63およびィ匕合物 III— 63の合成
[化 75]
Figure imgf000134_0001
||-63
第 1工程
化合物（39、 5. 0 g、 32. 6 mmol)の 15%硫酸（45 mL)溶液を、 5°Cで攪拌 した。反応液に硝酸ナトリウム（2. 25 g、 32. 6 mmol)水溶液（10 mL)、ヨウ化力 リウム（8. 13 g)の 1規定硫酸（20 mL)をカ卩えた。 5°Cで 10分攪拌後、 90°Cで 30 分間攪拌した。室温に冷却後、析出した固形物をろ取し、乾燥した。得られた固形物 の THF (20 mL) -MeOH (20 mL)溶液に、 2Mの TMSCH Nへキサン溶液（4
2 2
0 mL)を加え、 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
(酢酸ェチル Zへキサン = 1/10)にて精製し、得られた粗目的物をへキサンから再 結晶化し、 目的物 (40、 3. 95 g、 44%)を白色粉末として得た。
第 2工程
第 1工程で得たィ匕合物 (40、 1. 8 g、 6. 48 mmol)、実施例 3の第 2工程で得たィ匕 合物（13、 2. 03 g、 7. 12 mmol)、酢酸パラジウム（58 mg、 0. 26mmol)、rac - 2, 2， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1， 一ビナフチル（242 mg、 0. 39 mm ol)、および炭酸セシウム（2. 95 g、 9. 07 mmol)のトルエン（20 mL)溶液を、窒 素雰囲気下 100°Cで 12時間攪拌した。室温に冷却後、クロ口ホルムで抽出した。有 機層を水、 2規定塩酸で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣をエタノールークロロ ホルムより結晶化し、 目的物（41、 1. 35 g、 48%)を得た。 第 3工程
第 2工程で得たィ匕合物（41、 380 mg、 0. 875 mmol)、カリウム t—ブトキシド（98 0 mg、 8. 75 mmol)、水（63 ;z L、 3. 5 mmol)の THF (5 mL)を室温で 1. 5 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 2規定塩酸飽和食塩水 で洗浄した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチルーへキサンより結晶化し、 目的物 (42、 353 mg、 96%)を得た c
第 4工程
第 3工程で得たィ匕合物（42、 250 mg、 0. 59 mmol) , WSCD · HC1 (137 mg、 0. 71 mmol)、 HOBt (97 mg、 mmol)、イソプロピルァミン（61 L、 0. 71 m mol)の N -ジメチルホルムアミド（2 mL)溶液を室温で 2時間攪拌した。反応液 を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 2規定塩酸で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1/4)にて精製し、 目的 物（43、 177 mg、 64%)を得た。
第 5工程
第 4工程で得た化合物（43、 170 mg、 0. 37 mmol)、炭酸セシウム（180 mg、 0. 55 mmol)、ブロモ酢酸メチルエステル（0. 052 mL, 0. 55 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（2 mL)溶液を室温で 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル で抽出し、有機層を水、 2規定塩酸、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1/1)にて精製し、 目的 物（III— 63、 195 mg、定量的）を得た。
第 6工程
第 5工程で得た化合物（ΠΙ— 63、 190 mg, 0. 36 mmol)、 4規定水酸化ナトリウ ム水溶液（220 0. 89 mmol)の THF (1 mL)—MeOH (l mL)溶液を一 晚攪拌した。反応液に 2規定塩酸（1 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、 目的物 (III— 63、 165 mg、 89 %)を得た。
一 NMR (CDC1 ) 6 ppm: 1.24 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.37 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 3.1
3
4 (t, 4H), 3.35 (t, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.53 (d d, 1H, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 3.0 Hz)), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.84 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
実施例 10 化合物 II - 74およびィ匕合物 III - 74の合成
[化 76]
Figure imgf000136_0001
111-74 11-74 第 1工程
ィ匕合物（44、 15. 0 g、 86. 92 mmol) , WSCD · HC1 ( 20. 0 g、 104. 32 mmo l)、HOBt (l l. 70 g、86. 57 mmol) , 2, 2—ジメチルォキシェチルァミン（13. 7 0 g、 130. 30 mmol)の THF (75 mL)を 2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。得られ た固形物、炭酸カリウム（18. 0 g、 130. 23 mmol)、臭ィ匕べンジル（19. 20 g、 1 12. 25 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（50 mL)—酢酸ェチル（50 mL) 溶液を、 60°Cで 2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶を 10%酢酸ェチル —へキサンで洗浄し、 目的物（45、 23. 40 g、 76%)を得た。
第 2工程
第 1工程において得た化合物（45、 5. 0 g、 14. 29 mmol)の TH (20 mL)溶 液に、 2規定塩酸（15 mL)を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。室温に冷却後、反応液 を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。得ら れた残渣にァセトニトリル（15 mL)をカ卩え、次の反応に使用した。
卜リフエ-ルホスフィン（7. 45 g、 28. 40 mmol)、 6塩ィ匕ェタン（6. 72 g、 28. 40 mmol)のァセトニトリル溶液を 30分攪拌後、得られた残渣のァセトニトリル溶液（15 mL)、ピリジン（4. 6 mL, 56. 80 mmol)をカロえ、室温で 30分攪拌した。さらに 6 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 10 %クェン酸水溶液で洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z4)にて精製し、 目的物 (46、 3. 35 g、 83%)を得 た。
第 3工程
第 2工程で得たィ匕合物（46、 200 mg、 0. 70 mmol)、実施例 3の第 2工程で得 た化合物（13、 239 mg、0. 84 mmol)、四酢酸鉛（3. 1 mg、 0. 014 mmol) , ブチルジァダンチルフォスフィン（10. 0 mg、0. 028 mmol)、およびナトリウム t— ブトキシド（94. 2 mg、0. 98 mmol)のトルエン（2 mL)溶液を、窒素雰囲気下 1 10°Cで 15時間攪拌した。室温に冷却後、クロ口ホルムで抽出し、有機層にクェン酸 (147 mg、 0. 70 mmol)をカ卩えて、水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮 し、酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 目的物（47、 331 mg、 89%)を得た。 第 4工程
第 3工程で得た化合物（47、 100 mg、0. 187 mmol)、 10%パラジウム炭素（30 mg)の THF (15 mL)— MeOH (15 mL)溶液を、水素雰囲気下 2時間攪拌した 。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 目的物 (48、 81. 3 mg、 98%)を白色固体として得た 第 5工程
第 4工程で得られたィ匕合物（48、 200 mg, 0. 45 mmol)、炭酸カリウム（93 mg、 0. 67 mmol)、ヨウ化カリウム（15 mg, 0. 09 mmol)、ブロモ酢酸メチルエステ ル（0. 064 mL, 0. 68 mmol)の N, N—ジメチルホムアミド（1. 6 mL)溶液を、 9 0°Cで 1時間攪拌した。 0°Cに冷却後、 2規定塩酸（0. 23 mL)、 MeOH (5. 0 mL )、水 5. 0 mL)を加えた。得られた結晶をろ取し、 目的物（ΠΙ— 74、 212 mg, 91
Figure imgf000138_0001
[zz ] ^O)96 - III呦 ^ QTfi 96 - II呦 11 f^¾?第
·(
ZH O'S = f Ήΐ 'Ρ) 6ΓΖ '(HS 'ω) ZVl-l^l '(Ηΐ 'Ρ) ΙΖΊ '(ΖΗ 0·ε = f 'ΗΖ 'Ρ) 86·9 '( ΖΗ VZ 'ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) Ζ9'9 '(ΖΗ Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 0 ·9 HZ 's) LL'f '(Ηΐ 'ω) £9 -f '(Hf ' ) ΖΥΖ '(Hf ' ) 9ΐ·ε '(ΖΗ 0·9 = f 'H9 'Ρ) S-T^dcJ g OoaO)H N-Hx
(%08 sra 9 -OQ ii)呦 w目、つ
Figure imgf000138_0002
^ CT^ I ) A^ - ^^ - N 'NO) (louiui Qis Ό T rf 08)继缀氺マ
(H 邈氺 ¾销 、 aourai 921 Ό §ra S9 Ζ— III)呦 ^：] ¾ ¾ェ9绻
ェ9绻
。 ェつ;《 曰 ¾(% .T68lC/900Zdf/X3d L8U£0/L00Z OAV 第 1工程
ィ匕合物（49、 19. 0 g、 110 mmol)を 0oCに冷去口し、無水醉酸（12. 5 mL、 132 mmol)を加えた。そこに濃硫酸を 1滴滴下した。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。エーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸 水素ナトリウムと水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去 し、目的物（50、 24. 3 g、 99%) (2)を得た。
第 2工程
第 1工程で得たィ匕合物（50、 21. 5 g、 100 mmol)を 0°Cに冷却し、塩ィ匕アルミ- ゥム（III) (24. 0 g、 180 mmol)を 2回に分けて加え、 165°Cで 2時間攪拌した。反 応液を室温に戻し、水を加えた。クロ口ホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をへキサンで再結晶し、目的物（ 51、 22. 9 g、 97%)を黄色粉末として得た。
第 3工程
第 2工程で得たィ匕合物（51、 10. 8 g、 50. 0 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（50. 0 mL)溶液に、炭酸カリウム（18. 7 g、 135 mmol)、ヨウ化カリウム（0. 8 3 g、 5. 0 mmol)、臭ィ匕べンジル（3. 21 mL、 65. 0 mmol)を加えて、 60。Cで 1 8時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却後、水に注ぎ入れた。析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。得られた粗結晶をへキサンで洗浄し、目的物（52、 13. 8 g、 90%) を茶色粉末として得た。
第 4工程
第 3工程で得たィ匕合物（52、 12. 5 g、41. 0 mmol)のジォキサン（20. 0 mL)溶 液に、臭素（2. 1 mL, 40. 0 mmol)のジォキサン（40. 0 mL)溶液を 15°Cで 30 分間かけて滴下した。反応液を 20°Cまで昇温して 30分攪拌後に、 25°Cで 3時間攪 拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をジォキサン Zへキサンで再結晶し、 目的物（53、 9. 84 g、 64%)を茶色粉末として得た。
第 5工程
第 4工程で得られた化合物（53、 9. 84 g、 35. 9 mmol)のギ酸（40. 0 mL)溶液 にギ酸アンモ-ゥム（10. 3 g、 180 mmol)をカ卩え、 12時間加熱還流した。反応液 を 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液に加えて塩基性し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 10Zl)にて精製し、 目的物（54、 1. 19 g、 10%)を黄色粉末として得た。
第 6工程
第 5工程で得た化合物（54、 1. 10 g、 3. 33 mmol)のトルエン（3. 4 mL)溶液 に、 p—イソプロピルォキシベンゼンスルホ -ルピペラジン（1. 23 g、 4. 33 mmol) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（152 mg、 0. 17 mmol)、rac— 2, 2 ，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1， 一ビナフチル（414 mg、 0. 67 mmol)、ナ トリウム t—ブトキシド（640 mg、 6. 66 mmol)を加え、 100。Cで 12時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ入れ、酢酸ェチルで抽出した。有機層をセライトろ過し、 2規定塩 酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 2Z1)にて精製し、 目的物（55、 450 mg、 25%)を黄色粉末として得た。
第 7工程
第 6工程で得た化合物（55、 200 mg、 0. 38 mmol)のテトラヒドロフラン（2. 0 m L)溶液に 10%パラジウム炭素（20 mg)を加えて、水素添加した。室温で 2時間攪 拌後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（2. 0 mL)に溶解させ、 20 %水酸化パラジウム炭素（20 mg)を加えて、水素添加した。室温で 3時間攪拌後、 2規定塩酸 (0. 20 mL)を加えて、更に水素添加した。室温で 9時間攪拌後、セライ トろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去し、 目的物（56、 135 mg、 81%)を黄色粉末と して得た。
第 8工程
第 7工程で得た化合物（56、 130 mg, 0. 29 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（2. 0 mL)溶液に、炭酸カリウム（81. 0 g、 0. 59 mmol)、ブロモ酢酸メチル（0 . 097 mL, 0. 35 mmol)をカ卩えて、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ入 れ、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。得られた粗結晶をへキサンで洗浄し、 目 的物（111— 96、 75%)を無色粉末として得た。
。： ^ 〜" [挲 '呦、 Tfi^ii癬。 ·η¾^^¾ε ι— n〜ow— π、 9εχ-
Π〜εεΐ— II ISI-II~ZSI-II SSI-II~SSI-II 8II-II~80I-II 90I -II~90I-II εθΙ-ΙΙ~66-ΙΙ 96-II~9Z-II Z— II〜 9— II 9— II〜S
9-Π s— II〜 ε— II — n〜ss— π、εζ— π〜 ！；—π — π〜οι;— π、8— π〜ζ— π、s— π〜"[一 π、ιε— i〜s— I z- ^ ^ ^W^t^M ^i
(Ηΐ 's) εΐ·6 '
(Ηΐ 's) ΐε·8 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ) 8ΓΖ ΗΖ 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) 39"Ζ ΗΖ 'ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ) ZVL '(Ηΐ 'ΖΗ 0·6 = [ 'Ρ) '(Ηΐ OS'9 '(Ηΐ 'ω) ΖΖ·ト 69·， '{HZ <s) OZ'f '{Hf <s jq) 9Z'£ ' q) 96 '(Η9 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) 62"!：^^ g (9p-OSPVa)HPVN-HX
3ui 9"[、96— 111)呦(¾目 « ¾a、 ベ ^ " ^ェ邈
Figure imgf000141_0001
0 -Ζ)Λ^ ^0) (louiui ZZ Ό ll 、96— III) (6)呦^^ ]^¾ ¾ェ8绻
ェ6绻 .T68lC/900Zdf/X3d 6ε ΐ· .8ΐ .εθ/.ΟΟΖ OAV
Figure imgf000142_0001
化合物 R2 A R2 C R2 D R2 E
1 1 、 H Me
H
COOH
H
1-2 ゝ H Me
COOH
1-5 OMe H H
H
COOH
H
1-6 CI
COOH
1-7 、 n H H H
COOH
1-8 、 OMe H H H
COOH
Ι·9 H OMe H H
COOH
1-10 、 CI H rl
COOH
H n H H
COOH
1-12 、 OMe H
H H
COOH
1-17 F u
H
COOH
H
1-18 F H H
COOH
[表 2]
Figure imgf000143_0001
化合物 p 2 A R 2 B R 2 C R 2 D ■p 2 E 畨"^
1 19 H H OMe H
COOH
1-20 H H OMe H
COOH
1-21 、 H OMe
H H
COOH
1-22 H H H OMe
COOH
1-25 H H H H 、
COOH
1-26 H H
H H
、
COOH
1-27 H CI H CI
COOH
1-28 H CI H CI
COOH
[表 3]
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0003
4]
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0003
[表 5]
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000144_0004
[表 6]
Figure imgf000145_0001
化合物 R 2 A R 2 R 20 R2 E 番号
1-13 H H
H
COOH
114 A Me H rl
COOH
I- 15 H H H
、
COOH
116 sK Me H H
COOH
[表 7]
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000145_0003
ほ 8]
Figure imgf000146_0001
[表 9]
Figure imgf000147_0001
[表 10]
Figure imgf000148_0001
[表 11]
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
[表 12]
Figure imgf000150_0001
[表 13]
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0002
[表 14]
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
[表 15]
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0002
[表 16]
Figure imgf000154_0001
[表 17]
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0003
[表 18]
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000155_0004
[表 19]
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0003
[表 20]
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000156_0004
[表 21]
Figure imgf000157_0001
化合物 ρ 2 A R2 R2c R 2 D 2 E 番号
ΙΓ2 Η H H H 。 COOH
Π-27 CI H H
Η 。 COOH
ΙΙ·δ5 η F H
COOH
11-85 Η H H 。
ο
COOH N
Π-94 χΐ H
COOH
[表 22]
Figure imgf000158_0001
[表 23]
Figure imgf000159_0001
[表 24]
Figure imgf000160_0001
[表 25]
Figure imgf000161_0001
[表 26]
Figure imgf000162_0001
.T68lC/900Zdf/X3d 091· .8l.C0/.00Z OAV
Figure imgf000163_0001
[表 28]
Figure imgf000164_0001
[表 29]
Figure imgf000165_0001
[表 30]
Figure imgf000166_0001
[表 31]
Figure imgf000167_0001
[表 32]
Figure imgf000168_0001
[表 33]
Figure imgf000169_0001
[表 34]
Figure imgf000170_0001
[表 35]
Figure imgf000171_0001
[表 36]
Figure imgf000172_0001
[表 37]
Figure imgf000173_0001
[表 38]
化合物 L H - NMR (溶媒） （5
奋口
11-101 IH NMR (DMSO-d6) 1.30 (d， 6H, J = 6.0 Hz), 3.08-3.15 (m, 4H)，
3.25-3.35 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.74-4.84 (m, 1Ή), 6.12 (d, IH, J 二
8.5 Hz), 6.53 (s, IH), 6.58-6.70 (m, 2H), 7.00 (t, IH, J = 7.6 Hz), 7.13 (t, IH, J = 7.6 Hz), 7.15 (d， 2H, J = 8.5 Hz), 7.28 (d, IH, J =
7.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
II- 102 lH NMR (DMSO-d6) 8.13 (IH, d, J = 0.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.9
Hz), 7.51 (IH, dd, J = 8,2, 1.8 Hz), 7.30-7.30 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (IH, d, J = 8.4 Hz), 4.77-4.75 (3H, m), 3.19-3.16 (4H, m), 3.02-2.99 (4H, m), 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz).
Π-103 1H-NMR (CDC ) 1.38 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.20 (8H， s), 4.51 (2H, s)， 4.61-4.69 (IH, m), 6.56 (IH, s), 6.67 (lH, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.11 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.9 Hz).
11-105 1H-NMR (CDC13) 8.04 (0.5H, s), 7.85 (lH, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.64-6.61 (1H， m), 4.78 (2H, s), 4.71-4.63 (IH, m), 4.12-4.04 (IH, m), 3.42-3.32 (6H, m), 3.23 (4H, brs), 1.41 (6H, d， J = 6.0 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.14-1.07 (IH, m), 0.58-0.53 (2H, m)， 0.32-0.24 (2H, m).
11-106 IH NMR (DMSO-d6) 1.29 (d, 6H， J = 6.0 Hz), 3.08-3.15 (m, 4H),
3.25-3.35 (m, 4H), 4.45 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.74-4.84 (m, lH), 4.81 (s, 2H), 6.22 (d， IH, J = 2.3 Hz), 6.32 (d， IH, J = 2.3 Hz), 6.50 (s, IH), 6.58 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.1.4 (d, 2H, J'= 8.5 Hz), 7.52 (d, IH, J = 2.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.76 (d, lH, J = 8.5 Hz), 8.90-8.95 (m, lH).
IH-NMR (DMSO-d6) 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.96 (4H, m), 3.48 (4H, m), 4.74 (IH, tt, J = 6.0, 6.0 Hz), 4.96 (2H, s), 6.60 (IH, d, J = 2.1 Hz), 6.66 (IH, d, J = 2.1, 9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.47 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.66 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.84 (IH, d, J = 9.0 Hz), 11.56 (IH, brs).
II- 109 IH-NMR (DMSO-d6) 1.29 (6H, d, J - 6.0 Hz), 2.95 (4H, m), 3.39
(4H, m), 4.74 (IH, tt, J = 6.0, 6.0 Hz), 4.77 (2H, s), 6.47 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.54 (IH, d, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.66 (2H， d, J = 9.0 Hz), 11.8 (IH, br), 13.0 (IH, br).
O-110 IH-NMR (DMSO-d6) 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.96 (4H, m), 3.50
(4H, m), 4.73 (1H， tt, J = 6.0, 6.0 Hz), 4.96 (2H, s)t 6.61 (lH, d, J = 2.1 Hz), 6.67 (IH, dd, J - 2.1, 9.0 Hz), 7.13 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 (IH, d, J = 9.0 Hz), 9.16 (IH, s), 11.88 (IH, brs), 13.5 (IH, br).
[表 39]
Figure imgf000175_0001
[表 40]
Figure imgf000176_0001
[表 41] 化合物 !H - MR (溶媒） 3 または [M+H】+
番 ^
II 140 IH NMR (CDC13) 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H)， 3.23 (brs, 4H), 3.37 (brs,
4H), 4.09 (brs, 2H), 4.63 (m, IH), 6.16 (brs, IH), 6.39 (m， lH), 6.97 (d， J - 9.0 Hz, 2H), 7.19 (s, IH), 7.60 (s, lH), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, lH)
II-141 IH-NMR (CDC ） 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.06-3.19 (8H, m),
3.40-3.46 (4H， ra), 3.69-3.75 (4H, m), 4.59-4.67 (IH, ra)t 4.70 (2H, s), 6.27 (IH, d, J = 1.9 Hz), 6.53 (IH, dd, J = 8.9, 1.9 Hz), 6.98 (2H, d, J - 8.8 Hz), 7.63 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.69 (2Ή, d, J = 8.8 Hz).
II- 142 IH-NMR (DMSO-d6) 1.33 (6H, d， J = 5.8 Hz), 2.96-3.02 (4H, m)，
3.11-3.16 (4H, m), 4.59 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.72-4.84 (IH, m), 6.56 (IH, dd, J - 8.8， 2.2 Hz), 6.67 (1H， d, J = 2.2 Hz), 6.90 (1H， d， J 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz).
Π-143 [M+H]+ =492 また、上記と同様な方法を用いて、表 42〜47で表される化合物を合成することがで きる。
[表 42]
Figure imgf000177_0001
[表 43]
Figure imgf000178_0001
[表 44]
Figure imgf000179_0001
[表 45]
Figure imgf000180_0001
[表 46]
Figure imgf000181_0001
[表 47]
Figure imgf000182_0001
また、上記と同様な方法を用いて、式 (IA)で表わされる化合物を合成することがで きる。
[化 78]
Figure imgf000182_0002
(IA)
(式中、 Z1は CR2B又は Ν;ΖΊま CR4又は N ;R2B、 R 、 R2D、及び R2Eはそれぞれ独 立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、ァリル、プロ ノ レギル、トリフルォロメチル、メチルォキシ、ジフルォロメチルォキシ、メチルチオ、メ チルスルホニル、フエニル、フエノキシ、フエ二ルチオ、アミ入メチルァミノ、ジメチル アミ入メチルカルボニルアミ入メチルスルホニルアミ入ニトロ、シァ入メチルカルボ ニル、 N—メチルカルバモイル、 N—フエ二ルカルバモイル、 2—フリル、 2—チェニル 、 2 ピリジル、 1, 3—ォキサゾール—2—ィル、 1, 3—ォキサゾール—4—ィル、 1, 3—ォキサゾールー 5 ィル、 1, 3 チアゾールー 2 ィル、 1, 3 チアゾールー 4 —ィル、 1, 3 チアゾール—5—ィル、 1, 3, 4—ォキジァゾール— 2—ィル、 1, 3, 4 ーチアジアゾールー 2—ィル、イミダゾールー 1 ィル、ピラゾールー 1 ィル、モル ホリ入ピロリジノ、ピペリジノ； R3はメチルォキシ、ェチルォキシ、イソプロピルォキシ、 sec ブチルォキシ、ジフルォロメチルォキシ、 1 フエニルェチルォキシ、フエノキシ 、メチルチオ、ェチルチオ、イソプロピルチオ、 sec ブチルチオ、ジフルォロメチル チォ、 1—フエ-ルェチルチオ、フエ-ルチオ; R4A、 R4B、 R4C、及び R4Dはそれぞれ 独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メチルォキシ; L3は、単結合、 メチレン、 1, 1—ジメチルメチレン、エチレン、 CH = CH— CH 1—プロピン一
2
1, 3 ジィノレ、 -O-CH 0— CH (Me) 0— C (Me) S— CH
2 2 2 -NH-CH一）
2
R2C、 R2D及び R2E部分（部分 A)の組合せを表 48〜表 53示す。 L3— COOH 部分 (部分 B)を表 54に示す。 R4A、 Z2、 R4e、 R4D部分 (部分 C)の組合せを表 55〜表 60に示す。
[表 48]
Figure imgf000184_0001
[表 49] S〕50
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
[表 52]
Figure imgf000188_0001
[表 53]
Figure imgf000189_0001
[表 54]
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
[表 56]
Figure imgf000192_0001
[表 57]
Figure imgf000193_0001
[表 58]
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
[6S挲].T68lC/900Zdf/X3d 861- L81L£0/L00Z OAV
,,,,,,,,,,A13B7C52IA51B7C15IA50A10C52IA49A13
,,,,,,,,,I47A12B10C156A12B7C52IAA12B7C15IA4 C52IA45—II--II-II-I- ,,,,,,,,,,,015IA44A11B1IA43A11B10CA42A11B7C52 1B7C15I—I---I-----I- ,,,,,,,,,,1B10C52IA41A10C15IA40A10C52IA39A10B 38A10B7—-IIII--II-II ,,,,,,,,,,310A8B7C52IAA8B7C15IA37B10C52IA2915IA28A--I---I-—-I- -- ,,,,,,,,,,,C52IA27A7B1015IA26A7B7C2IA25A7B7C A6B10C5-II-II-II--II- ,,,,,,,,,,24A6B10C15IAA6B7C52IA236B7C15IA2252IA21AIIII-III—III II
,,,,,,,,,,,C15IA20A5B102IA19A5B10CIA18A5B7C5
,,,,,,,,,,17A4B10C52IA4B10C15IA164B7C52IA15A 15IA14A—II-——I-—III- ,,,,,,,,,,,C52IA13A4B75IA12A3B10CIA11A3B10C13B7C52———--------- --- ,,,,,,,,,,AA3B7C15IA102B10C52IA92B10C15IA8A52IA7A-II-—II--II II- ,,,,,,,, ¾Φ¾Φ¾φ ( Φ離^遂ΙΑΙΑ2Α1Β7::52ΙΑ1Α1Β7ΑΒο<ΙΙΙιΙΙΙ.
Figure imgf000196_0002
Figure imgf000196_0001
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, A33B7C15IA130A33B7C52IA131A33B10C15IA132A33I-----------I
,,,,,,,,,, 26A32B7C52IA127A32B10C15IA128A32B10C52IA129------------ ,,,,,,,,, A123A31B10C15IA124A31B10C52IA125A32B7C15IA1I-----------I
,,,,,,,,, 5IA120A30B10C52IA121A31B7C15IA122A31B7C52I------------ ,,,,,,,
,, ,,,,,Λ, ,,,,,,,,,104A26B10C52IA105A27B7C15IA106A27B7C52IA107
,,,,,,,,,IA101A26B7C15IA102A26B7C52IA103A26B10C15IA------------ ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,91A23B10C15IA92A23B10C52IA93A24B7C15IA94A
,,,,,,,,,15IA88A22B10C52IA89A23B7C15IA90A23B7C52IA I------------ ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,7C52IA75A19B10C15IA76A19B10C52IA77A20B7C1
,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,227A71B7C15IA228A71B10C15IA229A72B7C15IA230
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,15IA221A68B7C15IA222A68B10C15IA223A69B7C15 I------------ ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, A63B7C15IA212A63B10C15IA213A64B7C15IA214A64I-----------I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,186A50B10C15IA187A51B7C15IA188A51B10C15IA18 I-----------I
,,,,,,,,,IA183A49B7C15IA184A49B10C15IA185A50B7C15IA------------ ,,,,,,,,,15IA180A47B10C15IA181A48B7C15IA182A48B10C1^
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,7C52IA155A39B10C15IA156A39B10C52IA157A40B7
,,,,,,,,,, 8B10C15IA152A38B10C52IA153A39B7C15IA154A39B------------ ,,,,,,,,,145A37B7C15IA146A37B7C52IA147A37B10C15IA148 ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,¾-^305A110B7C15IA306A110B10C15IA307A11 ^?^>
,,,,,,,,,302A108B10C15IA303A109B7C15IA304A109B10C15IA I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, A296A105B10C15IA297A106B7C15IA298A106B10C15II----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 1A93B7C15IA272A93B10C15IA273A94B7C15IA274A------------I
,,,,,,,,,268A91B10C15IA269A92B7C15IA270A92B10C15IA27 ,,,,,,,,,15IA262A88B10C15IA263A89B7C15IA264A89B10C1^
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, A83B10C15IA253A84B7C15IA254A84B10C15IA255A8I-----------I
,,,,,,,,,, 249A82B7C15IA250A82B10C15IA251A83B7C15IA252------------ ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, C15IA240A77B10C15IA241A78B7C15IA242A78B10CI-----------I
,,,,,,,,,,10C15IA237A76B7C15IA238A76B10C15IA239A77B7
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,A72B10C15IA231A73B7C15IA232A73B10C15IA233AI-----------I ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 7C15IA384A149B10C15IA385A150B7C15IA386A150B1-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,7C15IA378A146B10C15IA379A147B7C15IA380A147B
,,,,,,,,,10C15IA375A145B7C15IA376A145B10C15IA377A146OT
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 34B7C15IA354A134B10C15IA355A135B7C15IA356A13-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,128B7C15IA342A128B10C15IA343A129B7C15IA344A
,,,,,,,,,126B10C15IA339A127B7C15IA340A127B10C15IA341A
,,,,,,,,, A125B7C15IA336A125B10C15IA337A126B7C15IA338AI----------- ,,,,,,,,, Al23B10C15IA333A124B7C15IA334A124B10C15IA335l-----------
,,,,,,,,,Al20B10C15IA327A121B7C15IA328A121B10C15IA329l----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
Figure imgf000201_0001
,,,,,,,,, 7C15IA566A240B10C15IA565A240B15IA567A241B7----- ---- -III
,,,,,,,, 10C15IA563A239B7C15IA562A238B15IA564A239B10IIII- -II- ---I
,,,,,,,,, 7C15IA560A237B10C15IA559A237B15IA561A238B7IIIII -II- ---I
,,,,,,,, 10C15IA557A236B7C15IA556A235B15IA558A236B10IIII- ---- ---I
,,,,,,,,, 7C15IA554A234B10C15IA553A234B15IA555A235OT7----- ---- -III
,,,,,,,, 10C15IA551A233B7C15IA550A232B15IA552A233B10IIII- ---- ---I
,,,,,,,,, 7C15IA548A231B10C15IA547A231B15IA549A232B7----- ---- -III
,,,,,,,, 10C15IA545A230B7C15IA544A229B15IA546A230B10IIII- ---- ---I
,,,,,,,,, 7C15IA542A228B10C15IA541A228B15IA543A229B7IIIII -II- -III
,,,,,,,, 10C15IA539A227B7C15IA538A226B15IA540A227roloIIII- -II- -IIl
,,,,,,,,, 7C15IA536A225B10C15IA535A225B15IA537A226OT7IIIII ---- -III
,,,,,,,,, C15IA532A223B10C15IA533A224B7C15IA534A224B10I----------I ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,7C15IA514A214B10C15IA515A215B7C15IA516A215OT
,,,,,,,,,10C15IA511A213B7C15IA512A213B10C15IA513A214OT
,,,,,,,,, OT7Cl5IA508A211Bl0Cl5IA509A212B7Cl5IA510A212roIlIIllIIIl-I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,B7C15IA502A208B10C15IA503A209B7C15IA504A209I-----------
,,,,,,,,,Bl0C15IA499A207B7C15IA500A207B10C15IA501A208l----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,, c- -15) (IA- - 568,A- -241 B- - 10,C-15〕 ,(IA-569,A-242,B-7 c- -15) OA- -570,A- -242 B- 10, c- -15) (IA- -571,A- -243 B- -7.C-15), (IA-572,A-243,B-10 c- -15) OA- -573,A- -244 B- -7, c- -15) (IA- -574,A- -244 B- - 10,C-15〕 ,(IA-575,A-245,B-7 c- -15) OA- -576,A- -245 B- 10, c- -15) (IA- -577,A- -246 B- -7.C-15), (IA-578,A-246,B-10 c- -15) OA- -579,A- -247 B- -7, c- -15) (IA- - 580,A- -247 B- - 10,C-15〕 ,(IA-581,A-248,B-7 c- -15) OA- -582,A- -248 B- 10, c- -15) (IA- - 583,A- -249 B- -7.C-15), (IA-584,A-249,B-10 c- -15) OA- - 585,A- -250 B- -7, c- -15) (IA- - 586,A- -250 B- - 10,C-15〕 ,(IA-587,A-251,B-7 c- -15) OA- - 588,A- -251 B- 10, c- -15) (IA- - 589,A- -252 B- -7.C-15), (IA-590,A-252,B-10 c- -15) OA- -591,A- -253 B- -7, c- -15) (IA- -592,A- -253 B- - 10,C-15〕 ,(IA-593,A-254,B-7 c- -15) OA- -594,A- -254 B- 10, c- -15) (IA- -595,A- -255 B- -7.C-15), (IA-596,A-255,B-10 c- -15) OA- -597,A- -256 B- -7, c- -15) (IA- - 598,A- -256 B- - 10,C-15〕 ,(IA-599,A-257,B-7 c- -15) OA- - 600,A- -257 B- 10, c- -15) (IA- -601,A- -258 B- -7.C-15), (IA-602,A-258,B-10 c- -15) OA- - 603,A- -259 B- -7, c- -15) (IA- -604,A- -259 B- - 10,C-15〕 ,(IA-605,A-260,B-7 c- -15) OA- - 606,A- -260 B- 10, c- -15) (IA- -607,A- -261 B- -7.C-15), (IA-608,A-261,B-10 c- -15) OA- - 609,A- -262 B- -7, c- -15) (IA- - 610,A- -262 B- - 10,C-15〕 ,(IA-611,A-263,B-7 c- -15) OA- -612,A- -263 B- 10, c- -15) (IA- - 613,A- -264 B- -7.C-15), (IA-614,A-264,B-10 c- -15) OA- -615,A- -265 B- -7, c- -15) (IA- - 616,A- -265 B- - 10,C-15〕 ,(IA-617,A-266,B-7 c- -15) OA- - 618,A- -266 B- 10, c- -15) (IA- - 619,A- -267 B- -7.C-15), (IA-620,A-267,B-10 c- -15) OA- -621,A- -268 B- -7, c- -15) (IA- -622,A- -268 B- - 10,C-15〕 ,(IA-623,A-269,B-7 c- -15) OA- -624,A- -269 B- 10, c- -15) (IA- -625, A- -270 B- -7.C-15), (IA-626,A-270,B-10 c- -15)
また、上記と同様な方法を用いて、式 (IB)で表わされる化合物を合成することができ
Figure imgf000203_0001
(式中、 Z1は CR2B又は N;Z2は CR4B又は N ;R2B、 R2C、 R2D、及び R2Eはそれぞれ独 立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ェチル、ァリル、プロ ノ レギル、トリフルォロメチル、メチルォキシ、ジフルォロメチルォキシ、メチルチオ、メ チルスルホニル、フエニル、フエノキシ、フエ二ルチオ、アミ入メチルァミノ、ジメチル アミ入メチルカルボニルアミ入メチルスルホニルアミ入ニトロ、シァ入 2—フリル、 2 —チェ-ル、 2 ピリジル、 1, 3—ォキサゾール—2—ィル、 1, 3—ォキサゾール—4 ィル、 1, 3—ォキサゾールー 5 ィル、 1, 3 チアゾールー 2 ィル、 1, 3, 4—ォ キジァゾールー 2 ィル、 1, 3, 4 チアジアゾールー 2 ィル、イミダゾールー 1ーィ ル、ピラゾール— 1—ィル、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ； R3はメチルォキシ、ェチ ルォキシ、イソプロピルォキシ、 sec ブチルォキシ、ジフルォロメチルォキシ、 1ーフ ェニルェチルォキシ、フエノキシ、メチルチオ、ェチルチオ、イソプロピルチオ、 sec— ブチルチオ、ジフルォロメチルチオ、 1 フ 二ルェチルチオ、フ 二ルチオ； R4A、 R4 B、 R4e、及び R4Dはそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メ チルォキシ； L3は、単結合、メチレン、 1, 1ージメチルメチレン、エチレン、 CH = C H-CH 一、 1—プロピン一 1, 3 ジィノレ、 -O-CH 一、 O CH (Me) —、 一 O
2 2
-C (Me) 一、 -S-CH 一、 -NH-CH 一）
2 2 2
以下、部分 A、部分 B、および部分 Cの組合せ表は、式 (IA)の場合と同じである。 式 (IB)で表わされる化合物を、以下に示す。
(ィ匕合物番号,部分 A,部分 B,部分 C),(IB- 1,A-1,B-1,C-15)ズ IB- 2,A-1,B-2,C-15),(IB - 3,A- 1,B- 3,C- 15),(IB- 4,A- 1,B- 4,C- 15),(IB- 5,A- 1,B- 5,C- 15)ズ IB- 6,A- 1,B- 6,C- 1 5),(IB- 7,A- 1,B- 7,C- 15),(IB- 8,A- 1,B- 7,C- 52),(IB- 9,A- 1,B- 8,C- 15)ズ IB- 10,A- 1,B- 9,C- 15)ズ IB- 11,A- 1,B- 10,C- 15)ズ IB- 12,A- 1,B- 10,C- 52),(IB- 13,A- 2,B- 1,C- 15)ズ I B- 14,A- 2,B- 2,C- 15),(IB- 15,A- 2,B- 3,C- 15)ズ IB- 16,A- 2,B- 4,C- 15)ズ IB- 17,A- S.B- S.C- 15),(IB- 18,A- 2,B- 6,C- 15),(IB- 19,A- 2,B- 7,C- 15)ズ IB- 20,A- 2,B- 7,C- 52)ズ IB- 21,A- 2,B- 8,C- 15),(IB- 22,A- 2,B- 9,C- 15),(IB- 23,A- 2,B- 10,C- 15)ズ IB- 24,A- 2,B- 1 0,C- 52),(IB- 25,A- 3,B- 1,C- 15),(IB- 26,A- 3,B- 2,C- 15)ズ IB- 27,A- 3,B- 3,C- 15)ズ IB- 28,A-3,B-4,C-15),(IB-29,A-3,B-5,C-15),(IB-30,A-3,B-6,C-15),(IB-31,A-3,B-7, C- 1),(IB- 32,A- 3,B- 7,C- 2),(IB- 33,A- 3,B- 7,C- 3),(IB- 34,A- 3,B- 7,C- 4)ズ IB- 35,A- 3, ,,,,,,,,,, OT7C100IB131A3B7C101IB132A3B7C102IB133A3B7CI------------ ,,,,,,,,,,,127A3B7C97IB128A3B7C98IB129A3B7C99IB130A3 IIII-III-II--I
,,,,,,,,, C93IB124A3B7C94IB125A3B7C95IB126A3B7C965I-III-II--III
,,,,,,,,,,, A3B7C90IB121A3B7C91IB122A3B7C92IB123A3B7II-IIII-III-II
,,,,,,,,,,117A3B7C87118A3B7C88119A3B7C89120-II--II--II-- ,,,,,,,,,, OT7C83IB114A3B7C84IB115A3B7C85IB116A3B7C86I-IIII-II-IIII
,,, ,,,,,,,,
,,,,,,,,,76IB107A3B7C77IB108A3B7C78IB109A3B7C79IB I-III-III-II-I
,,,,,,,,,,,3B7C73IB104A3B7C74IB105A3B7C75IB106A3B7C II-IIII-II--II
,,,,,,,,,, (IB100A3B7C70IB101A3B7C71IB102A3B7C72IB103AIII-IIII-IIII
,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,82A3B7C52IB83A3B7C53IB84A3B7C54IB85A3B7
,,,,,,,,,,7C48IB79A3B7C49IB80A3B7C50IB81A3B7C515
,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 3B7C41IB72A3B7C42IB73A3B7C43IB74A3B7C44-------------- ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, OT7C5IB36A3B7C6IB37A3B7C7IB38A3B7C8IB39I-------------I ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 8A3B7C188IB219A3B7C189IB220A3B7C190IB221A3III-III-III-I
,,,,,,,,, (IB215A3B7C185IB216A3B7C186IB217A3B7C187IB21I-----------I
,,,,,,,,,181IB212A3B7C182IB213A3B7C183IB214A3B7C184 I-III-III-II- ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 5A3B7C175IB206A3B7C176IB207A3B7C177IB208A3III-III-III-I
,,,,,,,,, (IB202A3B7C172IB203A3B7C173IB204A3B7C174IOT20IIII-III-II-I
,,,,,,,,,168IB199A3B7C169IB200A3B7C170IB201A3B7C171 I-III-III-III
,,,,,,,,,, OT7C165IB196A3B7C166IB197A3B7C167IB198A3B7CI------------ ,,,,,,,,,,, 2A3B7C162IB193A3B7C163IB194A3B7C164IB195A3III-III-II--I
,,,,,,,,, (IB189A3B7C159IB190A3B7C160IB191A3B7C161IB19I-----------I
,,,,,,,,,155IB186A3B7C156IB187A3B7C157IB188A3B7C158 I-III-III-III
,,,,,,,,,, OT7C152IB183A3B7C153IB184A3B7C154IB185A3B7CII-III-II-III
,,,,,,,,,,, 9A3B7C149IB180A3B7C150IB181A3B7C151IB182A3------------I
,,,,,,,,, (IB176A3B7C146IB177A3B7C147IB178A3B7C148IB17I-----------I
,,,,,,,,,142IB173A3B7C143IB174A3B7C144IB175A3B7C145 I-III-II--III
,,,,,,,,,, OT7C139IB170A3B7C140IB171A3B7C141IB172A3B7CI------------ ,,,,,,,,,,, 6A3B7C136IB167A3B7C137IB168A3B7C138IB169A3III-III-III-I
,,,,,,,,, (IB163A3B7C133IB164A3B7C134IB165A3B7C135IB16I-----------I
,,,,,,,,,129IB160A3B7C130IB161A3B7C131IB162A3B7C132 I------------ ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 3A3B7C123IB154A3B7C124IB155A3B7C125IB156A3III-II--III-I
,,,,,,,,, (IB150A3B7C120IB151A3B7C121IB152A3B7C122IB15I-----------I
,,,,,,,I 16IB147A3B717IB148A3B718IB149A3B7C119 I-II-II-II- ,,,,,,, OT713IB144A3B714IB145A3B715IB146A3B7CI-II-IIIII
,, ,,,,,, 0A3B710IB141A3B711IB142A3B712IB143A3IIIII-II-I
,,,,,,,,, (IB137A3B7C107IB138A3B7C108IB139A3B7C109IBUIIII-III-IIII ,,,,,,,,,103IB134A3B7C104IB135A3B7C105IB136A3B7C106 I-II--III-III ,,,,,,,,, C61IB316A4B7C62IB317A4B7C63IB318A4B7C645I-II--II--III
,,,,,,,,,,, A4B7C58IB313A4B7C59IB314A4B7C60IB315A4B7III-III-III-II
,,,,,,,,,,309A4B7C55310A4B7C56311A4B7C57312-III-III-III- ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,302A4B7C48IB303A4B7C49IB304A4B7C50IB305A4 I------------I
,,,,,,,,, C44IB299A4B7C45IB300A4B7C46IB301A4B7C475I-II--II--III
,,,,,,,,,,, A4B7C41IB296A4B7C42IB297A4B7C43IB298A4B7I------------I
,,,,,,,,,,292A4B7C38293A4B7C39294A4B7C40295-III-III-II-- ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 285A4B7C31IB286A4B7C32IB287A4B7C33IB288A4III-III-II--I
,,,,,,,,,27IB282A4B7C28IB283A4B7C29IB284A4B7C30IB I-III-III-IIII
，,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, (IB275A4B7C21IB276A4B7C22IB277A4B7C23IB278AIIII-III-IIII
,,,,,,,,,,7C17IB272A4B7C18IB273A4B7C19IB274A4B7C20
,,,,,,,,,,, 68A4B7C14IB269A4B7C15IB270A4B7C16IB271A4OTIII-III-III-I
,,,,,,,,, 10IB265A4B7C11IB266A4B7C12IB267A4B7C13IB2-III-III-IIII
,,,,,,,,,,,,A4B7C7IB262A4B7C8IB263A4B7C9IB264A4B7CIII-III-III-III
,,,,,,,,, C3IB258A4B7C4IB259A4B7C5IB260A4B7C6IB261I------------- ,,,,,,,,,,,, 4A4B6C15IB255A4B7C1IB256A4B7C2IB257A4B7-------------I
,,,,,,,,, 5IB251A4B3C15IB252A4B4C15IB253A4B5C15IB2^-III-III-IIII
,,,,,,,,,,10C15IB248A3B10C52IB249A4B1C15IB250A4B2C1
,,,,,,,,,,, 4A3B7C214IB245A3B8C15IB246A3B9C15IB247A3OTII--III-III-I
,,,,,,,,, (IB241A3B7C211IB242A3B7C212IB243A3B7C213IB24I-----------I
,,,,,,,,,207IB238A3B7C208IB239A3B7C209IB240A3B7C210 I-III-III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 1A3B7C201IB232A3B7C202IB233A3B7C203IB234A3III-III-III-I
,,,,,,,,, (IB228A3B7C198IB229A3B7C199IB230A3B7C200IB23IIII-III-IIII ,,,,,,,,,194IB225A3B7C195IB226A3B7C196IB227A3B7C197 I-III-III-III ,,,,,,,,,,, 8A4B7C154IB409A4B7C155IB410A4B7C156IB411A4II--III-III-I
,,,,,,,,, (IB405A4B7C151IB406A4B7C152IB407A4B7C153IB40I-----------I
,,,,,,,,,147IB402A4B7C148IB403A4B7C149IB404A4B7C150 I-III-III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 5A4B7C141IB396A4B7C142IB397A4B7C143IB398A4------------I
,,,,,,,,, (IB392A4B7C138IB393A4B7C139IB394A4B7C140IB39I-----------I
,,,,,,,,,134IB389A4B7C135IB390A4B7C136IB391A4B7C137 I------------ ,,,,,,,,,, OT7C131IB386A4B7C132IB387A4B7C133IB388A4B7CI------------ ,,,,,,,,,,, 2A4B7C128IB383A4B7C129IB384A4B7C130IB385A4------------I
,,,,,,,,, (IB379A4B7C125IB380A4B7C126IB381A4B7C127IB38I-----------I
,,,,,,,,,121IB376A4B7C122IB377A4B7C123IB378A4B7C124 I-III-III-II- ,,,,,,,,,, OT7C118IB373A4B7C119IB374A4B7C120IB375A4B7CI------------
,,,,,,,,,,,A4B7C115IB370A4B7C116IB371A4B7C117IB372A4III-III-III-I
,,,,,,,,, OT366A4B7C112IB367A4B7C113IB368A4B7C114IB369IIII-III-IIII
,,,,,,,,, 08IB363A4B7C109IB364A4B7C110IB365A4B7C111I------------ ,,,,,,,,,, 7C105IB360A4B7C106IB361A4B7C107IB362A4B7C1------------I
,,,,,,,,,,^B7C102IB357A4B7C103IB358A4B7C104IB359A4B
,,,,,,,,,,353A4B7C99IB354A4B7C100IB355A4B7C101IB356A I------------ ,,,,,,,,, C95IB350A4B7C96IB351A4B7C97IB352A4B7C985I-III-III-III
,,,,,,,,,,, A4B7C92IB347A4B7C93IB348A4B7C94IB349A4B7II--II--III-II
,,,,,,,,,,343A4B7C89344A4B7C90345A4B7C91346-II--II--III- ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,336A4B7C82IB337A4B7C83IB338A4B7C84IB339A4 IIII-III-III-I
,,,,,,,,, C78333A4B7C79334A4B7C80335A4B7C81I-III-III-III
,,,,,,,,,,, A4B7C75IB330A4B7C76IB331A4B7C77IB332A4B7II--II--III-II
,,,,,,,,,,326A4B7C72327A4B7C73328A4B7C74329-III-III-III- ,,,,,,,,,, OT7C68IB323A4B7C69IB324A4B7C70IB325A4B7C71II-II--II-IIII ,,,,,,,,,,,319A4B7C65IB320A4B7C66IB321A4B7C67IB322A4 IIII-III-II--I ,,,,,,,,, 2IB497A7B1C15IB498A7B2C15IB499A7B3C15IB50-III-III-IIII
,,,,,,,,,,8C15IB494A6B9C15IB495A6B10C15IB496A6B10C5
,,,,,,,,,,¾ 90A6B6C15IB491A6B7C15IB492A6B7C52IB493A6III-III-II--I
,,,,,,,,, 15IB487A6B3C15IB488A6B4C15IB489A6B5C15IB4-III-III-IIII
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,480A5B7C52IB481A5B8C15IB482A5B9C15IB483A5 IIII-III-III-I
,,,,,,,,, C15IB477A5B5C15IB478A5B6C15IB479A5B7C155I-III-III-III
,,,,,,,,,,, A5B1C15IB474A5B2C15IB475A5B3C15IB476A5B4III-III-III-II
,,,,,,,,,, OT470A4B9Cl5IB471A4Bl0Cl5IB472A4Bl0C52IB473IIIl-Ill-IlI- ,,,,,,,,, 212IB467A4B7C213IB468A4B7C214IB469A4B8C15I-III-II--III
,,,,,,,,,,7C209IB464A4B7C210IB465A4B7C211IB466A4B7C I------------I
,,,,,,,,,， A4B7C206IB461A4B7C207IB462A4B7C208IB463AΒI----------- , o
,,,,,,,,, (IB457A4B7C203IB458A4B7C204IB459A4B7C205IB46IIII-II--IIII
,,,,,,,,,199IB454A4B7C200IB455A4B7C201IB456A4B7C202 I-III-III-III
,,,,,,,,,, OT7C196IB451A4B7C197IB452A4B7C198IB453A4B7CI------------ ,,,,,,,,,,, 7A4B7C193IB448A4B7C194IB449A4B7C195IB450A4III-II--III-I
,,,,,,,,, (IB444A4B7C190IB445A4B7C191IB446A4B7C192IB44IIII-III-IIII
,,,,,,,,,186IB441A4B7C187IB442A4B7C188IB443A4B7C189 I-III-III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 4A4B7C180IB435A4B7C181IB436A4B7C182IB437A4------------I
,,,,,,,,, (IB431A4B7C177IB432A4B7C178IB433A4B7C179IB43IIII-III-IIII
,,,,,,,,,173IB428A4B7C174IB429A4B7C175IB430A4B7C176 I-II--III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 1A4B7C167IB422A4B7C168IB423A4B7C169IB424A4------------I
,,,,,,,,, (IB418A4B7C164IB419A4B7C165IB420A4B7C166IB42III--III-IIII
,,,,,,,,,160IB415A4B7C161IB416A4B7C162IB417A4B7C163 I-III-III-III ,,,,,,,,,, OT7C157IB412A4B7C158IB413A4B7C159IB414A4B7CI------------ ,,,,,,,,, OT586A10B7C48IB587A10B7C49IB588A10B7C50IB589III--II--IIII
,,,,,,,,,^4583A10B7C45584A10B7C46585A10B7C47 I-II--II--III
,,,,,,,,,,C41IB580A10B7C42IBA10B7C43IB582A10B7CI-II-II-III
,,,,,,,,,,,A10B7C38IB577A10B7C39IB578A10B7C40IB579A10III-III-II--I
,,,,,,,,, OT573A10B7C35IB574A10B7C36IB575A10B7C37IB576IIII-III-IIII ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,A10B7C25IB564A10B7C26IB565A10B7C27IB566A10III-III-III-I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 18557A10B7C19558A10B7C20559A10B7C21-III-III-III
,,,,,,,,,,7C15IB554A10B7C16IB555A10B7C17IB556A10B7C
,,,,,,,,,,10B7C12A10B7C13IB552A10B7C14IBA10B
,,,,,,,,,,547A10B7C9IB548A10B7C10IB549A10B7C11IB550A IIII-III-IIII
,,,,,,,,,,C5IB544A10B7C6IB545A10B7C7IB546A10B7C8IBI------------ ,,,,,,,,,, A10BC2IBA10BCIB542A10BC4IBA10B7I------I
,,,,,,,,,, OT537Al0B5Cl5IB538Al0B6Cl5IB539Al0B7ClIB540IlIl-lIl-lIl- ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 527A9B7C15IB528A9B7C52IB529A9B8C15IB530A9III-III-III-I
,,,,,,,,,15IB524A9B4C15IB525A9B5C15IB526A9B6C15IB I-III-III-IIII
,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, OT507A7B10C15IB508A7B10C52IB509A8B1C15IB510IIII-III-III- ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 0A7B4C15IB501A7B5C15IB502A7B6C15IB503A7OTIII-III-III-II ,,,,,,,,, A10B7C140IB679A10B7C141IB680A10B7C142IB681AIII-III-III-I
,,,,,,,,,, 75AloB7Cl37IB676AloB7Cl38IB677AloB7Cl39IB678lIl-lIl-lIl- ,,,,,,,,,672A10B7C134IB673A10B7C135IB674A10B7C136IB6 III--III-IIII
,,,,,,,,, (IB669A10B7C131IB670A10B7C132IB671A10B7C133IBI----------- ,,,,,,,,, 7IB666A10B7C128IB667A10B7C129IB668A10B7C130------------ ,,,,,,,,, 124IB663A10B7C125IB664A10B7C126IB665A10B7C12-----------I
,,,,,,,,, C121IB660A10B7C122IB661A10B7C123IB662A10B7CI-III-III-III
,,,,,,,,,, 7C118IB657A10B7C119IB658A10B7C120IB659A10OT7-----------I
,,,,,,,,, OT7C115IB654A10B7C116IB655A10B7C117IB656A10BI-----------I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, A10B7C109IB648A10B7C110IB649A10B7C111IB650AIII-III-III-I
,,,,,,,,,, 4A10B7C106IB645A10B7C107IB646A10B7C108IB647------------ ,,,,,,,,, 641A10B7C103IB642A10B7C104IB643A10B7C105IB6^III-II--IIII
,,,,,,,,, OT638A10B7C100IB639A10B7C101IB640A10B7C102IBI-----------I
,,,,,,,,,96IB635A10B7C97IB636A10B7C98IB637A10B7C99I I-II--II--III
,,,,,,,,,, OT7C93IB632A10B7C94IB633A10B7C95IB634A10B7CI--III-II-III
,,,,,,,,,,,A10B7C90IB629A10B7C91IB630A10B7C92IB631A10III-III-II--I
,,,,,,,,, OT625A10B7C87IB626A10B7C88IB627A10B7C89IB628IIII-III-IIII
,,,,,,,,,83IB622A10B7C84IB623A10B7C85IB624A10B7C86I I-III-II--III
,,,,,,,,,, OT7C80IB619A10B7C81IB620A10B7C82IB621A10B7CI--III-II-III
,,,,,,,,,,,A10B7C77IB616A10B7C78IB617A10B7C79IB618A10III-III-III-I
,,,,,,,,, OT612A10B7C74IB613A10B7C75IB614A10B7C76IB615IIII-III-IIII
,,,,,,,,,70IB609A10B7C71IB610A10B7C72IB611A10B7C73I I-III-II--III
,,,,,,,,,, OT7C67IB606A10B7C68IB607A10B7C69IB608A10B7CII-II--II-III
,,,,,,,,,,,A10B7C64IB603A10B7C65IB604A10B7C66IB605A10III-III-II--I
,,,,,,,,, OT599A10B7C61IB600A10B7C62IB601A10B7C63IB602IIII-II--II-I
,,,,,,,,,57IB596A10B7C58IB597A10B7C59IB598A10B7C60I I-III-III-III ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,11B9C15IB763A11B10C15IB764A11B10C52IB765A12 IIII-II-II--I
,,,,,,,,,, 759A11B7C15IB760A11B7C52IB761A11B8C15IB762AIII-III-IIII
,,,,,,,,,756A11B4C15757A11B5C15758A11B6C15IB-III-III-IIII
,,,,,, C214IB753B1C15IB754B2C15IB755B3C15I-II-II-II
,,,,,,,,,, 7C211IB750A10B7C212IB751A10B7C213IB752A10B7-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, A10B7C202IB741A10B7C203IB742A10B7C204IB743AIII-III-II--I
,,,,,,,,,, 37AloB7Cl99IB738AloB7C200IB739AloB7C201IB740lIl-lII-lII- ,,,,,,,,,734A10B7C196IB735A10B7C197IB736A10B7C198IB7 I-----------I
,,,,,,,,, (IB731A10B7C193IB732A10B7C194IB733A10B7C195IBIIII-II--III
,,,,,,,,, 9IB728A10B7C190IB729A10B7C191IB730A10B7C192-III-III-III
,,,,,,,,, 186IB725A10B7C187IB726A10B7C188IB727A10B7C18-III-III-III
,,,,,,,,, C183IB722A10B7C184IB723A10B7C185IB724A10B7CI-II--III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT7C177IB716A10B7C178IB717A10B7C179IB718A10BI-----------I
,,,,,,,,,, 10B7C174IB713A10B7C175IB714A10B7C176IB715A10-----------I
,,,,,,,,, A10B7C171IB710A10B7C172IB711A10B7C173IB712AI-----------I
,,,,,,,,,, 06AloB7Cl68IB707AloB7Cl69IB708AloB7Cl70IB709lIl-lIl-lIl- ,,,,,,,,,703A10B7C165IB704A10B7C166IB705A10B7C167IB7 I-----------I
,,,,,,,,, (IB700A10B7C162701A10B7C163702A10B7C164IIII-III-II- ,,,,,,,,, 8IB697A10B7C159IB698A10B7C160IB699A10B7C161------------ ,,,,,,,, 155IB694A10B7C156IB695A10B7C157IB696A10B7----------- ,,,,,,,,, C152IB691A10B7C153IB692A10B7C154IB693A10B7CI-III-II--III
,,,,,,,,,, 7C149IB688A10B7C150IB689A10B7C151IB690A10OT7-----------I
,,,,,,,,, OT7Cl46IB685Al0B7Cl47IB686Al0B7Cl48IB687Al0roIl-lIl-lIlIll ,,,,,,,,,, 10OT7C143IB682A10B7C144IB683A10B7C145IB684A10IIIII--III-I ,,,,,,,,,,,A19B4C15IB853A19B5C15IB854A19B6C15IB855A19III-III-III-I
,,,,,,,,, ,,,,,,,
,,,,, 18OT3A18B4841A18A18III-II
,,,,,,, ,,,,,,,,,15A17B6C15831A17B7C15A17B7C52 ,,,,,,,,,16B10C15A16B10A17B1C15A17 ,,,,,,,,,817A16B5C15818A16B6C15819A16B7C15IB-III-III-IIII ,,,,,,,, OT9Cl5811Al5Bl0Cl5Al5Bl0IB813Al6rolIl-lllllIll
,,,,,,,,,,
,,,,,,154151551515615 ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, 13OT2IB779B3IB780IB781III-- ,,,,,,,,,15A12B5C15A12B6C15771A12B7C15 ,,,,,,,,, OT945A20B7C79IB946A20B7C80IB947A20B7C81IB948IIII-III-IIII
,,,,,,,,,75IB942A20B7C76IB943A20B7C77IB944A20B7C78I I-III-III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,A20B7C69IB936A20B7C70IB937A20B7C71IB938A20III-III-III-I
,,,,,,,,, OT932A20B7C66IB933A20B7C67IB934A20B7C68IB935IIII-III-IIII
,,,,,,,,,62IB929A20B7C63IB930A20B7C64IB931A20B7C65I I-II--III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,A20B7C56IB923A20B7C57IB924A20B7C58IB925A20III-III-III-I
,,,,,,,,, OT919A20B7C53IB920A20B7C54IB921A20B7C55IB922IIII-III-IIII
,,,,,,,,,49IB916A20B7C50IB917A20B7C51IB918A20B7C52I I-II--III-III
,,,,,,,,,, OT7C46IB913A20B7C47IB914A20B7C48IB915A20B7CI--II--II-III
,,,,,,,,,, A20B7C43IB910A20B7C44IB911A20B7C45IB912A20II--III-III-I
,,,,,,,,,,906A20B7C40IB907A20B7C41IB908A20B7C42IB909 IIII-III-II-I
,,,,,,,,, 6IB903A20B7C37IB904A20B7C38IB905A20B7C39-III-III-III
,,,,,,A20B7C35IB902A20B7C3III-III
,,,,,,,,, OT898A20B7C32IB899A20B7C33IB900A20B7C34IB901IIII-II--IIII
,,,,,,,,,28IB895A20B7C29IB896A20B7C30IB897A20B7C31I I-II--II--III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,A20B7C22IB889A20B7C23IB890A20B7C24IB891A20III-III-III-I
,,,,,,,,, OT885A20B7C19IB886A20B7C20IB887A20B7C21IB888IIII-III-IIII
,,,,,,,,,15IB882A20B7C16IB883A20B7C17IB884A20B7C18I I-III-III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,, 5A20B7C9IB876A20B7C10IB877A20B7C11IB878A20III-III-III-I
,,,,,,,,, 5IB872A20B7C6IB873A20B7C7IB874A20B7C8IB87-III-III-IIII
,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 65A20B5C15IB866A20B6C15IB867A20B7C1IB868A2III-III-III-I
,,,,,,,,,,(IB862A20B2C15IB863A20B3C15IB864A20B4C15IB8-III-III-IIII ,,,,,,,,,)15IB859A19B10C15IB860A19B10C52IB861A20B1C15 I-III-II--III ,,,,,,,,,A20B7C165IB1032A20B7C166IB1033A20B7C167IB103I----------- ,,,,,,,,
,,,,,,,,,20B7C159IB1026A20B7C160IB1027A20B7C161IB1028 I----------- ,,,,,,,,, 20ro7C156IB1023A20B7C157IB1024A20B7C158IB1025A----------- ,,,,,,,,, ,,,,,,,, OT7C147IB1014A20B7C148IBA20B7C149IB1016A20I---------I
,,,,,,,,,7C144IB1011A20B7C145IB1012A20B7C146IB1013A20
,,,,,,,,, 7C141IB1008A20B7C142IB1009A20B7C143IB1010A20ro-----------
,,,,,,,,,C138IB1005A20B7C139IB1006A20B7C140IB1007A20BI----------I
,,,,,,,, C135IB1002A20B7C136IB1003A20B7C137IB1004A20B7I----------I
,,,,,,,,, C132IB999A20B7C133IB1000A20B7C134IB1001A20B7I----------I
,,,,,,,,,, 7C129IB996A20B7C130IB997A20B7C131IB998A20B7-----------I
,,,,,,,,, OT7C126IB993A20B7C127IB994A20B7C128IB995A20BI-----------I
,,,,,,,,,, 20OT7C123IB990A20B7C124IB991A20B7C125IB992A20III-I--III-I
,,,,,,,,, A20B7C120IB987A20B7C121IB988A20B7C122IB989AIII-III-III-I
,,,,,,,,,, 83A20B7C117IB984A20B7C118IB985A20B7C119IB986------------ ,,,,,,,,,980A20B7C114IB981A20B7C115IB982A20B7C116IB9 III--III-IIII
,,,,,,,,, (IB977A20B7C111IB978A20B7C112IB979A20B7C113δIIII-III-II- ,,,,,,,,, 7IB974A20B7C108IB975A20B7C109IB976A20B7C110-III-III-III
,,,,,,,,, 104IB971A20B7C105IB972A20B7C106IB973A20B7C10-III-III-III
,,,,,,,,, C101IB968A20B7C102IB969A20B7C103IB970A20B7CI-----------I
,,,,,,,,,, OT7C98IB965A20B7C99IB966A20B7Cl00IB967A20ro7II-II--IIlIIl
,,,,,,,,,,,A20B7C95IB962A20B7C96IB963A20B7C97IB964A20III-III-III-I
,,,,,,,,, OT958A20B7C92IB959A20B7C93IB960A20B7C94IB961IIII-III-IIII
,,,,,,,,,88955A20B7C89956A20B7C90957A20B7C91 I-III-III-III
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,A20B7C82IB949A20B7C83IB950A20B7C84IB951A20III-III-III-I
Figure imgf000216_0001
,,,,,,,,,1046A20B7C1801047A20B7C1811048A20B7C182 I----------- ,,,,,,,,, 1043A20B7C177IB1044A20B7C178IB1045A20B7C179IB----------- ,,,,,,,,, 040A20B7C174IB1041A20B7C175IB1042A20B7C176IB-----------I
,,,,,,,,, 37A20B7C171IB1038A20B7C172IB1039A20B7C173IB1-----------I ,,,,,,,,, 4A20B7C168IB1035A20B7C169IB1036A20B7C170IB10-----------I ,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 7C98IB1197A22B7C99IB1198A22B7C100IB1199A22B7-----------I
,,,,,,,,, OT7C95IB1194A22B7C96IB1195A22B7C97IB1196A22BI-III-III---I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 7C67IB1166A22B7C68IB1167A22B7C69IB1168A22B7-----------I
,,,,,,,,, OT7C64IB1163A22B7C65IB1164A22B7C66IB1165A22BIIIII-III---I
,,,,,,,,,, 22OT7C61IB1160A22B7C62IB1161A22B7C63IB1162A22II--I-III-II
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,, ,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 22OT7C30IB1129A22B7C31IB1130A22B7C32IB1131A22I---IIIII-II
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,, OT7C187IB1286A22B7C188IB1287A22B7C189IB1288A22I----------I
,,,,,,,,,7C184IB1283A22B7C185IB1284A22B7C186IB1285A22 I----------I
,,,,,,,,, 7C181IB1280A22B7C182IB1281A22B7C183IB1282A22ro-----------
,,,,,,,,,C178IB1277A22B7C179IB1278A22B7C180IB1279A22OTI----------I
,,,,,,,, C175IB1274A22B7C176IB1275A22B7C177IB1276A22B7I----------I
,,,,,,,,,172IB1271A22B7C173IB1272A22B7C174IB1273A22B7
,,,,,,,,, 169IB1268A22B7C170IB1269A22B7C171IB1270A22B7C----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 3IB1262A22B7C164IB1263A22B7C165IB1264A22B7C1-----------I
,,,,,,,,,IOT1259A22B7C161IB1260A22B7C162IB1261A22B7C16-----------I
,,,,,,,,,,(IB1256A22B7C158IB1257A22B7C159IB1258A22B7C160------------ ,,,,,,,,, ()IB1253A22B7C155IB1254A22B7C156IB1255A22B7C157I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT1247A22B7C149IB1248A22B7C150IB1249A22B7C151I----------- ,,,,,,,,,1244A22B7C146IB1245A22B7C147IB1246A22B7C148I I----------- ,,,,,,,,, 1241A22B7C143IB1242A22B7C144IB1243A22B7C145IB----------- ,,,,,,,,, 238A22B7C140IB1239A22B7C141IB1240A22B7C142IB-----------I
,,,,,,,,, 35A22B7C137IB1236A22B7C138IB1237A22B7C139IB1-----------I
,,,,,,,,, 2A22B7C134IB1233A22B7C135IB1234A22B7C136IB12-----------I
,,,,,,,,,A22B7C131IB1230A22B7C132IB1231A22B7C133IB123I----------- ,,,,,,,, A22B7C128IB1227A22B7C129IB1228A22B7C130IB1229I----------- ,,,,,,,,,22B7C125IB1224A22B7C126IB1225A22B7C127IB1226 I----------- ,,,,,,,,, 22OT7C122IB1221A22B7C123IB1222A22B7C124IB1223AIII-IIIII-I
,,,,,,,,, 2B7C119IB1218A22B7C120IB1219A22B7C121IB1220A-----------I
,,,,,,,,,B7C116IB1215A22B7C117IB1216A22B7C118IB1217A2I----------I
,,,,,,,,
,,,,,,,,,7C110IB1209A22B7C111IB1210A22B7C112IB1211A22 I----------I ,,,,,,,,, 7C107IB1206A22B7C108IB1207A22B7C109IB1208A22ro----------- ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, A27B7C1IB1368A27B7C2IB1369A27B7C3IB1370A27I-----------I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,10C52IB1337A25B1C15IB1338A25B2C15IB1339A25B
,,,,,,,,, OT8Cl5IB1334A24B9Cl5IB1335A24Bl0Cl5IB1336A24roIlIIIlIIll-I
,,,,,,,,,, 24B6C15IB1331A24B7C15IB1332A24B7C52IB1333A24III-IIIII-II
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 09A22B7C211IB1310A22B7C212IB1311A22B7C213IB1-----------I
,,,,,,,,, 6A22B7C208IB1307A22B7C209IB1308A22B7C210IB13-----------I
,,,,,,,,,A22B7C205IB1304A22B7C206IB1305A22B7C207IB130I----------- ,,,,,,,, A22B7C202IB1301A22B7C203IB1302A22B7C204IB1303I----------- ,,,,,,,,,22B7C199IB1298A22B7C200IB1299A22B7C201IB1300 I----------- ,,,,,,,,, 22ro7C196IB1295A22B7C197IB1296A22B7C198IB1297A----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,B7C190IB1289A22B7C191IB1290A22B7C192IB1291A2I----------I ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT7C88IB1455A27B7C89IB1456A27B7C90IB1457A27roIIIII-III--Il
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,) 66IB1433A27B7C67IB1434A27B7C68IB1435A27B7C69III-III-IIII
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 14A27B7C48IB1415A27B7C49IB1416A27B7C50IB1417II-III-IIIII
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT1408A27B7C42IB1409A27B7C43IB1410A27B7C44III-III-IIII ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 7C29IB1396A27B7C30IB1397A27B7C31IB1398A27B7-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT1377A27B7CllIB1378A27B7Cl2IB1379A27B7Cl3IIIlIIIlIIIl ,,,,,,,,,7IB1374A27B7C8IB1375A27B7C9IB1376A27B7C10 ,,,,,,,,, 4IB1541A27B7C175IB1542A27B7C176IB1543A27B7C1-----------I
,,,,,,,,,,(IB1535A27B7C169IB1536A27B7C170IB1537A27B7C171------------ ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB1529A27B7C163IB1530A27B7C164IB1531A27B7C165IIII-II-IIII
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,1523A27B7C157IB1524A27B7C158IB1525A27B7C159I I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 517A27B7C151IB1518A27B7C152IB1519A27B7C153IB-----------I
,,,,,,,,, 14A27B7C148IB1515A27B7C149IB1516A27B7C150IB1-----------I
,,,,,,,,, ,,,,,,,, A27B7C139IB1506A27B7C140IB1507A27B7C141IB1508I----------- ,,,,,,,,,27B7C136IB1503A27B7C137IB1504A27B7C138IB1505 I----------- ,,,,,,,,, 27OT7C133IB1500A27B7C134IB1501A27B7C135IB1502AII-II-IIIII
,,,,,,,,, 7B7C130IB1497A27B7C131IB1498A27B7C132IB1499A-----------I
,,,,,,,,,B7C127IB1494A27B7C128IB1495A27B7C129IB1496A2I----------I
,,,,,,,,
,,,,,,,,,7C121IB1488A27B7CIB1489A27B7C123IB1490A27 I---------I
,,,,,,,,, 7C118IB1485A27B7C119IB1486A27B7C120IB1487A27ro----------- ,,,,,,,,IB1482A27B7C116IB1483A27B7C117IB1484A27OT----------I
,,,,,,,, C112IB1479A27B7C113IB1480A27B7C114IB1481A27B7I----------I
,,,,,,,,,109IB1476A27B7C110IB1477A27B7C111IB1478A27B7
,,,,,,,,, 106IB1473A27B7C107IB1474A27B7C108IB1475A27B7C----------- ,,,,,,,,, ( ( (
,,,,,,,,, 0IB1467A27B7C101IB1468A27B7C102IB1469A27B7C1-----------I
,,,,,,,,, 97IB1464A27B7C98IB1465A27B7C99IB1466A27B7C10-----------I ,,,,,,,,, C94IB1461A27B7C95IB1462A27B7C96IB1463A27B7CI-----------I ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 7C23IB1614A28B7C24IB1615A28B7C25IB1616A28B7-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,4IB1595A28B7C5IB1596A28B7C6IB1597A28B7C7I I------------ ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, A28B1C15IB1586A28B2C15IB1587A28B3C15IB1588AI-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,27B7C210IB1577A27B7C211IB1578A27B7C212IB1579
,,,,,,,,, 27B7C207IB1574A27B7C208IB1575A27B7C209IB1576A----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,B7C201IB1568A27B7C202IB1569A27B7C203IB1570A2I----------I
,,,,,,,, OT7C198IB1565A27B7C199IB1566A27B7C200IB1567A27I----------I
,,,,,,,,,7C195IB1562A27B7C196IB1563A27B7C197IB1564A27 I----------I
,,,,,,,,, 7Cl92IB1559A27B7Cl93IB1560A27B7C194IB1561A27rolIIIlIII-II
,,,,,,,,,C189IB1556A27B7C190IB1557A27B7C191IB1558A27OTI----------I
,,,,,,,, C186IB1553A27B7C187IB1554A27B7C188IB1555A27B7I----------I
,,,,,,,,,183IB1550A27B7C184IB1551A27B7C185IB1552A27B7
,,,,,,,,, 180IB1547A27B7C181IB1548A27B7C182IB1549A27B7C----------- ,,,,,,,,, 77IB1544A27B7C178IB1545A27B7C179IB1546A27B7C-----------I ,,,,,,,,, 21IB1712A28B7C122IB1713A28B7C123IB1714A28B7C-----------I
,,,,,,,,, 8IB1709A28B7C119IB1710A28B7C120IB1711A28B7C1-----------I ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB1697A28B7C107IB1698A28B7C108IB1699A28B7C109I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,1691A28B7C101IB1692A28B7C102IB1693A28B7C103I I----------- ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,) 91IB1682A28B7C92IB1683A28B7C93IB1684A28B7C94III-III-IIII
,,,,,,,,, C88IB1679A28B7C89IB1680A28B7C90IB1681A28B7CIIII-III-IIII
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT7C82IB1673A28B7C83IB1674A28B7C84IB1675A28roIIIII-IIII-Il
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT7C51IB1642A28B7C52IB1643A28B7C53IB1644A28BIIIII-III---I
,,,,,,,,,, 28ro7C48IB1639A28B7C49IB1640A28B7C50IB1641A28-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, C198IB1789A28B7C199IB1790A28B7C200IB1791A28B7I----------I
,,,,,,,,,195IB1786A28B7C196IB1787A28B7C197IB1788A28B7
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 6IB1777A28B7C187IB1778A28B7C188IB1779A28B7C1-----------I ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB1765A28B7C175IB1766A28B7C176IB1767A28B7C177IIII-III-III
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,1759A28B7C169IB1760A28B7C170IB1761A28B7C171I I----------- ,,,,,,,,, 1756A28B7C166IB1757A28B7C167IB1758A28B7C168IB----------- ,,,,,,,,, 753A28B7C163IB1754A28B7C164IB1755A28B7C165IB-----------I
,,,,,,,,, 50A28B7C160IB1751A28B7C161IB1752A28B7C162IB1-----------I
,,,,,,,,, 7A28B7C157IB1748A28B7C158IB1749A28B7C159IB17-----------I
,,,,,,,,,A28B7C154IB1745A28B7C155IB1746A28B7C156IB174I----------- ,,,,,,,,
,,,,,,,,, 8B7C148IB1739A28B7C149IB1740A28B7C150IB1741A-----------I
,,,,,,,,,B7C145IB1736A28B7C146IB1737A28B7C147IB1738A2I----------I
,,,,,,,,
,,,,,,,,,7C139IB1730A28B7C140IB1731A28B7C141IB1732A28 I----------I
,,,,,,,,, 7Cl36IB1727A28B7Cl37IB1728A28B7Cl38IB1729A28rolIIIlIIIl-I
,,,,,,,,,C133IB1724A28B7C134IB1725A28B7C135IB1726A28BIIII-IIII--I
,,,,,,,, C130IB1721A28B7C131IB1722A28B7C132IB1723A28B7I----------I
,,,,,,,,,127IB1718A28B7C128IB1719A28B7C129IB1720A28B7 ,,,,,,,,, 124IB1715A28B7C125IB1716A28B7C126IB1717A28B7C----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,) 57IB1872A29B7C58IB1873A29B7C59IB1874A29B7C60-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT7C48IB1863A29B7C49IB1864A29B7C50IB1865A29BI-----------I
,,,,,,,,,, 29ro7C45IB1860A29B7C46IB1861A29B7C47IB1862A29-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,29B7C11IB1826A29B7C12IB1827A29B7C13IB1828A2
,,,,,,,,,, 22A29B7C8IB1823A29B7C9IB1824A29B7C10IB1825A------------ ,,,,,,,,, IB1819A29B7C5IB1820A29B7C6IB1821A29B7C7IB18IIII--III-III
,,,,,,,,, ClIB1816A29B7C2IB1817A29B7C3IB1818A29B7C4l------------ ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,, OT7C210IB1801A28B7C211IB1802A28B7C212IB1803A28I----------I ,,,,,,,,,7C207IB1798A28B7C208IB1799A28B7C209IB1800A28 I----------I ,,,,,,,,,B7C151IB1966A29B7C152IB1967A29B7C153IB1968A2I----------I
,,,,,,,, OT7C148IB1963A29B7C149IB1964A29B7C150IB1965A29I----------I
,,,,,,,,,7C145IB1960A29B7C146IB1961A29B7C147IB1962A29 I----------I
,,,,,,,,, 7Cl42IB1957A29B7Cl43IB1958A29B7C144IB1959A29rolIIIlIII--I
,,,,,,,,,C139IB1954A29B7C140IB1955A29B7C141IB1956A29BI----------I
,,,,,,,, C136IB1951A29B7C137IB1952A29B7C138IB1953A29B7I----------I
,,,,,,,,,133IB1948A29B7C134IB1949A29B7C135IB1950A29B7
,,,,,,,,, 130IB1945A29B7C131IB1946A29B7C132IB1947A29B7C----------- ,,,,,,,,, 27IB1942A29B7C128IB1943A29B7C129IB1944A29B7C-----------I
,,,,,,,,, 4IB1939A29B7C125IB1940A29B7C126IB1941A29B7C1-----------I ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB1927A29B7C113IB1928A29B7C114IB1929A29B7C115IIII--II--I- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,1921A29B7C107IB1922A29B7C108IB1923A29B7C109
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 915A29B7C101IB1916A29B7C102IB1917A29B7C103IB-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,) 88IB1903A29B7C89IB1904A29B7C90IB1905A29B7C91III-III-IIII
,,,,,,,,, C85IB1900A29B7C86IB1901A29B7C87IB1902A29B7CI-----------I
,,,,,,,,,, 7C82IB1897A29B7C83IB1898A29B7C84IB1899A29B7-III-IIII--I
,,,,,,,,, OT7C79IB1894A29B7C80IB1895A29B7C81IB1896A29BI-III-IIII--I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,7C11IB2050A30B7C12IB2051A30B7C13IB2052A30B7
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, ^3A30B7C5IB2044A30B7C6IB2045A30B7C7IB2046A------------I
,,,,,,,,, (IB2040A30B7C2IB2041A30B7C3IB2042A30B7C4I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,C213IB2028A29B7C214IB2029A29B8C15IB2030A29B9IIII-IIII--I
,,,,,,,, C210IB2025A29B7C211IB2026A29B7C212IB2027A29B7I----------I
,,,,,,,,,207IB2022A29B7C208IB2023A29B7C209IB2024A29B7 I----------I
,,,,,,,,, 204IB2019A29B7C205IB2020A29B7C206IB2021A29B7C----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 8IB2013A29B7C199IB2014A29B7C200IB2015A29B7C2-----------I
,,,,,,,,,,(IB2007A29B7C193IB2008A29B7C194IB2009A29B7C195------------ ,,,,,,,,, ()IB2004A29B7C190IB2005A29B7C191IB2006A29B7C192I----------- ,,,,,,,,, IB2001A29B7C187IB2002A29B7C188IB2003A29B7C189I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,1995A29B7C181IB1996A29B7C182IB1997A29B7C183I I----------- ,,,,,,,,, 1992A29B7C178IB1993A29B7C179IB1994A29B7C180IB----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 3A29B7C169IB1984A29B7C170IB1985A29B7C171IB19-----------I
,,,,,,,,,A29B7C166IB1981A29B7C167IB1982A29B7C168IB198I----------- ,,,,,,,,
,,,,,,,,,29B7C160IB1975A29B7C161IB1976A29B7C162IB1977
,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,, 30ro7C98IB2137A30B7C99IB2138A30B7C100IB2139A3-----------I
,,,,,,,,, A30B7C95IB2134A30B7C96IB2135A30B7C97IB2136AI-----------I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 30OT7C67IB2106A30B7C68IB2107A30B7C69IB2108A30I---I-III-II
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 2096A30B7C58IB2097A30B7C59IB2098A30B7C60IB20-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,(IB2090A30B7C52IB2091A30B7C53IB2092A30B7C54I------------ ,,,,,,,,,) ^8IB2087A30B7C49IB2088A30B7C50IB2089A30B7C51III-III-IIII
,,,,,,,,, C45IB2084A30B7C46IB2085A30B7C47IB2086A30B7CI-----------I
,,,,,,,,,, 7C42IB2081A30B7C43IB2082A30B7C44IB2083A30B7-----------I
,,,,,,,, OT7C39IB2078A30B7C40IB2079A30B7C41IB2080A30IIIII-III--I
,,,,,,,,,, 30B7C36IB2075A30B7C37IB2076A30B7C38IB2077A30-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 2065A30B7C27IB2066A30B7C28IB2067A30B7C29IB20-----------I
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,) ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,B7C178IB2217A30B7C179IB2218A30B7C180IB2219A3I----------I
,,,,,,,, OT7C175IB2214A30B7C176IB2215A30B7C177IB2216A30I----------I
,,,,,,,,,7C172IB2211A30B7C173IB2212A30B7C174IB2213A30
,,,,,,,,, 7C169IB2208A30B7C170IB2209A30B7C171IB2210A30ro-----------
,,,,,,,,,C166IB2205A30B7C167IB2206A30B7C168IB2207A30BI----------I
,,,,,,,, C163IB2202A30B7C164IB2203A30B7C165IB2204A30B7I----------I
,,,,,,,,,160IB2199A30B7C161IB2200A30B7C162IB2201A30B7 I----------I
,,,,,,,,, 157IB2196A30B7C158IB2197A30B7C159IB2198A30B7C----------- ,,,,,,,,, 54IB2193A30B7C155IB2194A30B7C156IB2195A30B7C-----------I
,,,,,,,,, 1IB2190A30B7C152IB2191A30B7C153IB2192A30B7C1-----------I
,,,,,,,,,,(IB2184A30B7C146IB2185A30B7C147IB2186A30B7C148------------ ,,,,,,,,, ()IB2181A30B7C143IB2182A30B7C144IB2183A30B7C145I----------- ,,,,,,,,, IB2178A30B7C140IB2179A30B7C141IB2180A30B7C142I----------- ,,,,,,,,, OT2175A30B7C137IB2176A30B7C138IB2177A30B7C139I----------- ,,,,,,,,,2172A30B7C134IB2173A30B7C135IB2174A30B7C136I I----------- ,,,,,,,,, 2169A30B7C131IB2170A30B7C132IBA30B7C133IB---------- ,,,,,,,,, 166A30B7C128IB2167A30B7C129IB2168A30B7C130IB-----------I
,,,,,,,,, 63A30B7C125IB2164A30B7C126IB2165A30B7C127IB2-----------I
Figure imgf000229_0001
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,, C36IB2299A31B7C37IB2300A31B7C38IB2301A31B7CI-----------I
,,,,,,,,,, 7C33IB2296A31B7C34IB2297A31B7C35IB2298A31B7-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 31B7C27IB2290A31B7C28IB2291A31B7C29IB2292A31II--I-III-II
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 83A31B7C21IB2284A31B7C22IB2285A31B7C23IB2286------------ ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT2277A31B7Cl5IB2278A31B7Cl6IB2279A31B7Cl7IIIlIIIlIIIl ,,,,,,,,, C8IB2271A31B7C9IB2272A31B7C10IB2273A31B7C11I-----------I
,,,,,,,,,,, 1B7C5IB2268A31B7C6IB2269A31B7C7IB2270A31B7I-----------I
,,,,,,,,,, 4A31B7C2IB2265A31B7C3IB2266A31B7C4IB2267A3------------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB2252A30B7C2142253A30B8C152254A30B9C15III---II--II
,,,,,,,,, OT2249A30B7C211IB2250A30B7C212IB2251A30B7C213I----------- ,,,,,,,,,2246A30B7C208IB2247A30B7C209IB2248A30B7C210I I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 240A30B7C202IB2241A30B7C203IB2242A30B7C204IB-----------I
,,,,,,,,, 37A30B7C199IB2238A30B7C200IB2239A30B7C201IB2-----------I
,,,,,,,,, 4A30B7C196IB2235A30B7C197IB2236A30B7C198IB22-----------I
,,,,,,,,,A30B7C193IB2232A30B7C194IB2233A30B7C195IB223I----------- ,,,,,,,, A30B7C190IB2229A30B7C191IB2230A30B7C192IB2231I----------- ,,,,,,,,,30B7C187IB2226A30B7C188IB2227A30B7C189IB2228 I----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 0B7C181IB2220A30B7C182IB2221A30B7C183IB2222A-----------I y(y (()寸cyIssos寸寸:}ΐεν90ε2ε寸:}ΐεν0ε2 Iszes8818381 llll Ιιιι Ιιιι------
Figure imgf000231_0001
,,,,,,,,,A31B7C208IB2471A31B7C209IB2472A31B7C210IB247I----------- ,,,,,,,, A31B7C205IB2468A31B7C206IB2469A31B7C207IB2470I----------- ,,,,,,,,,31B7C202IB2465A31B7C203IB2466A31B7C204IB2467 I----------I
,,,,,,,,, 31B7C199IB2462A31B7C200IB2463A31B7C201IB2464A----------- ,,,,,,,,, 1B7C196IB2459A31B7C197IB2460A31B7C198IB2461A-----------I
,,,,,,,,,B7C193IB2456A31B7C194IB2457A31B7C195IB2458A3I----------I
,,,,,,,, OT7C190IB2453A31B7C191IB2454A31B7C192IB2455A31I----------I
,,,,,,,,,7C187IB2450A31B7C188IB2451A31B7C189IB2452A31 I----------I
,,,,,,,,, 7C184IB2447A31B7Cl85IB2448A31B7Cl86IB2449A31ro-IIIlIIIl-I
,,,,,,,,,C181IB2444A31B7C182IB2445A31B7C183IB2446A31BI----------I
,,,,,,,, C178IB2441A31B7C179IB2442A31B7C180IB2443A31B7I----------I
,,,,,,,,,175IB2438A31B7C176IB2439A31B7C177IB2440A31B7 I----------I
,,,,,,,,, 172IB2435A31B7C173IB2436A31B7C174IB2437A31B7C----------- ,,,,,,,,, 69IB2432A31B7C170IB2433A31B7C171IB2434A31B7C-----------I
,,,,,,,, 6IB2429A31B7C167IB2430A31B7C168IB2431A31B7-----------
,,,,,,,,,,(IB2423A31B7C161IB2424A31B7C162IB2425A31B7C163------------ ,,,,,,,,, ()IB2420A31B7C158IB2421A31B7C159IB2422A31B7C160I----------- ,,,,,,,,, IB2417A31B7C155IB2418A31B7C156IB2419A31B7C157I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,2411A31B7C149IB2412A31B7C150IB2413A31B7C151I I----------- ,,,,,,,,, 2408A31B7C146IB2409A31B7C147IB2410A31B7C148IB----------- ,,,,,,,,, 405A31B7C143IB2406A31B7C144IB2407A31B7C145IB-----------I
,,,,,,,,, 02A31B7C140IB2403A31B7C141IB2404A31B7C142IB2-----------I
,,,,,,,,, 9A31B7C137IB2400A31B7C138IB2401A31B7C139IB2^-----------I
,,,,,,,,,A31B7C134IB2397A31B7C135IB2398A31B7C136IB239I----------- ,,,,,,,, A31B7C131IB2394A31B7C132IB2395A31B7C133IB2396I----------- ,,,,,,,,,31B7C128IB2391A31B7C129IB2392A31B7C130IB2393 I----------I /:/ O1£/-εο/-οοίAV
((( s寸 2ΐ:τΐενΐ∞¾::οΐΐενο∞ΐ:τοΐΐεν68Ι388Ι88Ι38>------------------
y(yy(y(s:ysv6:ysvs69:ysv6::888s>------------l -
Figure imgf000233_0001
,,,,,,,,, 32OT7C152IB2639A32B7C153IB2640A32B7C154IB2641AII--IIIII-I
,,,,,,,,, 2B7C149IB2636A32B7C150IB2637A32B7C151IB2638A-----------I
,,,,,,,,,B7C146IB2633A32B7C147IB2634A32B7C148IB2635A3I----------I
,,,,,,,, OT7C143IB2630A32B7C144IB2631A32B7C145IB2632A32IIIII-IIII-I
,,,,,,,,,7C140IB2627A32B7C141IB2628A32B7C142IB2629A32 I----------I
,,,,,,,,, 7C137IB2624A32B7C138IB2625A32B7C139IB2626A32ro-----------
,,,,,,,,,C134IB2621A32B7C135IB2622A32B7C136IB2623A32BI----------I
,,,,,,,, C131IB2618A32B7C132IB2619A32B7C133IB2620A32B7I----------I
,,,,,,,,,128IB2615A32B7C129IB2616A32B7C130IB2617A32B7 I----------I
,,,,,,,,, 125IB2612A32B7C126IB2613A32B7C127IB2614A32B7C----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 9IB2606A32B7C120IB2607A32B7C121IB2608A32B7C1-----------I
,,,,,,,,,IOT2603A32B7C117IB2604A32B7C118IB2605A32B7C11-----------I ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB2594A32B7C108IB2595A32B7C109IB2596A32B7C110I----------- ,,,,,,,,, OT2591A32B7C105IB2592A32B7C106IB2593A32B7C107I----------- ,,,,,,,,,2588A32B7C102IB2589A32B7C103IB2590A32B7C104I I----------- ,,,,,,,,,2585A32B7C99IB2586A32B7C100IB2587A32B7C1015
Figure imgf000234_0001
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 2716A33B7C6IB2717A33B7C7IB2718A33B7C8IB2719------------ ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 10C15IB2704A32B10C52IB2705A33B1C15IB2706A33BIIII-IIII--I
,,,,,,,,,7C214IB2701A32B8C15IB2702A32B9C15IB2703A32B
,,,,,,,,, 7C211IB2698A32B7C212IB2699A32B7C213IB2700A32B-----------
,,,,,,,,,C208IB2695A32B7C209IB2696A32B7C210IB2697A32BI----------I
,,,,,,,, C205IB2692A32B7C206IB2693A32B7C207IB2694A32B7I----------I
,,,,,,,,,202IB2689A32B7C203IB2690A32B7C204IB2691A32B7 I----------I
,,,,,,,,, 199IB2686A32B7C200IB2687A32B7C201IB2688A32B7C----------- ,,,,,,,,, 96IB2683A32B7C197IB2684A32B7C198IB2685A32B7C-----------I
,,,,,,,, 3IB2680A32B7C194IB2681A32B7C195IB2682A32B7----------- ,,,,,,,,,IOT2677A32B7C191IB2678A32B7C192IB2679A32B7C19-----------I
,,,,,,,,,,(IB2674A32B7C188IB2675A32B7C189IB2676A32B7C190------------ ,,,,,,,,, ()IB2671A32B7C185IB2672A32B7C186IB2673A32B7C187I----------- ,,,,,,,,, IB2668A32B7C182IB2669A32B7C183IB2670A32B7C184I----------- ,,,,,,,,, OT2665A32B7C179IB2666A32B7C180IB2667A32B7C181I----------- ,,,,,,,,,2662A32B7C176IB2663A32B7C177IB2664A32B7C178I I----------- ,,,,,,,,, 2659A32B7C173IB2660A32B7C174IB2661A32B7C175IB----------- ,,,,,,,,, 656A32B7C170IB2657A32B7C171IB2658A32B7C172IB-----------I
,,,,,,,,, 53A32B7C167IB2654A32B7C168IB2655A32B7C169IB2-----------I
,,,,,,,,, 0A32B7C164IB2651A32B7C165IB2652A32B7C166IB26-----------I
,,,,,,,,,A32B7C161IB2648A32B7C162IB2649A32B7C163IB265I----------- ,,,,,,,, A32B7C158IB2645A32B7C159IB2646A32B7C160IB2647I----------- ,,,,,,,,,32B7C155IB2642A32B7C156IB2643A32B7C157IB2644 I----------I ,,,,,,,,, 09A33B7C99IB2810A33B7C100IB2811A33B7C101IB28-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,, OT7C77IB2788A33B7C78IB2789A33B7C79IB2790A33IIIII-III--I
,,,,,,,,,, 33 OT7C74IB2785A33B7C75IB2786A33B7C76IB2787A33II-II-III-II
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,(IB2769A33B7C59IB2770A33B7C60IB2771A33B7C61I------------ ,,,,,,,,,) 55IB2766A33B7C56IB2767A33B7C57IB2768A33B7C58-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,, OT7C46IB2757A33B7C47IB2758A33B7C48IB2759A33I-III-III--I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, A33B7C40IB2751A33B7C41IB2752A33B7C42IB2753AII-III-III-II
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,(IB2738A33B7C28IB2739A33B7C29IB2740A33B7C30I------------ ,,,,,,,,,) 24IB2735A33B7C25IB2736A33B7C26IB2737A33B7C27-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,, OT7Cl5IB2726A33B7Cl6IB2727A33B7Cl7IB2728A33IlIIIlIIIl-I ,,,,,,,,, 2892A33B7C182IB2893A33B7C183IB2894A33B7C1845----------- ,,,,,,,,, 889A33B7C179IB2890A33B7C180IB2891A33B7C181IB-----------I
,,,,,,,,, 86A33B7C176IB2887A33B7C177IB2888A33B7C178IB2-----------I
,,,,,,,,, 3A33B7C173IB2884A33B7C174IB2885A33B7C175IB28-----------I
,,,,,,,,,A33B7C170IB2881A33B7C171IB2882A33B7C172IB288I----------- ,,,,,,,, A33B7C167IB2878A33B7C168IB2879A33B7C169IB2880I----------- ,,,,,,,,,33B7C164IB2875A33B7C165IB2876A33B7C166IB2877
,,,,,,,,, 33 ro7C161IB2872A33B7C162IB2873A33B7C163IB2874A----------- ,,,,,,,,, 3B7C158IB2869A33B7C159IB2870A33B7C160IB2871A-----------I
,,,,,,,,,B7C155IB2866A33B7C156IB2867A33B7C157IB2868A3I----------I
,,,,,,,,
,,,,,,,,,7C149IB2860A33B7C150IB2861A33B7C151IB2862A33 I----------I
,,,,,,,,, 7C146IB2857A33B7C147IB2858A33B7C148IB2859A33ro-----------
,,,,,,,,,C143IB2854A33B7C144IB2855A33B7C145IB2856A33BI----------I
,,,,,,,, C140IB2851A33B7C141IB2852A33B7C142IB2853A33B7I----------I
,,,,,,,,,137IB2848A33B7C138IB2849A33B7C139IB2850A33B7 I----------I
,,,,,,,,, 134IB2845A33B7C135IB2846A33B7C136IB2847A33B7C----------- ,,,,,,,,, 31IB2842A33B7C132IB2843A33B7C133IB2844A33B7C-----------I
,,,,,,,,, 8IB2839A33B7C129IB2840A33B7C130IB2841A33B7C1-----------I
,,,,,,,,,IOT2836A33B7C126IB2837A33B7C127IB2838A33B7C12-----------I ,,,,,,,,, ()IB2830A33B7C120IB2831A33B7C121IB2832A33B7C122I----------- ,,,,,,,,, IB2827A33B7C117IB2828A33B7C118IB2829A33B7C119I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,2821A33B7C111IB2822A33B7C112IB2823A33B7C113
,,,,,,,,, 2818A33B7C108IB2819A33B7C109IB2820A33B7C110Iro----------- ,,,,,,,,, 815A33B7C105IB2816A33B7C106IB2817A33B7C107IB-----------I ,,,,,,,,, 12A33B7C102IB2813A33B7C103IB2814A33B7C104IB2-----------I ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT7C40IB2975A34B7C41IB2976A34B7C42IB2977A34BI-III-III---I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,7C12IB2947A34B7C13IB2948A34B7C14IB2949A34B7
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 0A34B7C6IB2941A34B7C7IB2942A34B7C8IB2943A3------------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 52934A34B6C152935A34B7C12936A34B7C2------------ ,,,,,,,,,15IB2931A34B3C15IB2932A34B4C15IB2933A34B5C1
,,,,,,,,, C15IB2928A33B10C52IB2929A34B1C15IB2930A34B2CI----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,211IB2922A33B7C212IB2923A33B7C213IB2924A33B7 I----------I
,,,,,,,,, 208IB2919A33B7C209IB2920A33B7C210IB2921A33B7C----------- ,,,,,,Λ,, ( ( ( 05IB2916A33B7C206IB2917A33B7C207ΙΒ291833 B7C-----------I
,,,,,,,,, 2IB2913A33B7C203IB2914A33B7C204IB2915A33B7C2-----------I
,,,,,,,,,IB2910A33B7C200IB2911A33B7C201IB2912A33B7C20-----------I
,,,,,,,,,,(IB2907A33B7C197IB2908A33B7C198IB2909A33B7C199------------ ,,,,,,,,, ()IB2904A33B7C194IB2905A33B7C195IB2906A33B7C196I----------- ,,,,,,,,, IB2901A33B7C191IB2902A33B7C192IB2903A33B7C193I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,2895A33B7C1852896A33B7C1862897A33B7C187 I----------- ,,,,,,,,,34B7C126IB3061A34B7C127IB3062A34B7C128IB3063 I----------I
,,,,,,,,, 34B7C123IB3058A34B7C124IB3059A34B7C125IB3060A----------- ,,,,,,,,, ^B7C120IB3055A34B7C121IB3056A34B7C122IB3057A-----------I
,,,,,,,,,B7C117IB3052A34B7C118IB3053A34B7C119IB3054A3I----------I
Figure imgf000239_0001
，,,,,,,,,,) ()
,,,,,,,,, C46IB2981A34B7C47IB2982A34B7C48IB2983A34B7CI-----------I ,,,,,,,,, 3A34B7C209IB3144A34B7C210IB3145A34B7C211IB31-----------I
,,,,,,,,,A34B7C206IB3141A34B7C207IB3142A34B7C208IB314I----------- ,,,,,,,, A34B7C203IB3138A34B7C204IB3139A34B7C205IB3140I----------- ,,,,,,,,,34B7C200IB3135A34B7C201IB3136A34B7C202IB3137 I----------- ,,,,,,,,, 34B7C197IB3132A34B7C198IB3133A34B7C199IB3134A----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,B7C191IB3126A34B7C192IB3127A34B7C193IB3128A3I----------I
,,,,,,,, OT7C188IB3123A34B7C189IB3124A34B7C190IB3125A34I----------I
,,,,,,,,,7C185IB3120A34B7C186IBA34B7C187IB3122A34 I---------I
,,,,,,,,, 7Cl82IB3117A34B7Cl83IB3118A34B7C184IB3119A34rolIIIlIII-II
,,,,,,,,,C179IB3114A34B7C180IB3115A34B7C181IB3116A34BI----------I
,,,,,,,, C176IB3111A34B7C177IBA34B7C178IB3113A34B7I---------I
,,,,,,,,,173IB3108A34B7C174IB3109A34B7C175IB3110A34B7
,,,,,,,,, 170IB3105A34B7C171IB3106A34B7C172IB3107A34B7C----------- ,,,,,,,,, 67IB3102A34B7C168IB3103A34B7C169IB3104A34B7C-----------I
,,,,,,,,, 4IB3099A34B7C165IB3100A34B7C166IB3101A34B7C1-----------I
,,,,,,,,,IOT3096A34B7C162IB3097A34B7C163IB3098A34B7C16-----------I
,,,,,,,,,,(IB3093A34B7C159IB3094A34B7C160IB3095A34B7C161------------ ,,,,,,,,, ()IB3090A34B7C156IB3091A34B7C157IB3092A34B7C158I----------- ,,,,,,,,, IB3087A34B7C153IB3088A34B7C154IB3089A34B7C155I----------- ,,,,,,,,, OT3084A34B7C150IB3085A34B7C151IB3086A34B7C152I----------- ,,,,,,,,,3081A34B7C147IB3082A34B7C148IB3083A34B7C149I I----------- ,,,,,,,,, 3078A34B7C144IB3079A34B7C145IB3080A34B7C146IB----------- ,,,,,,,,, 075A34B7C141IB3076A34B7C142IB3077A34B7C143IB-----------I
,,,,,,,,, 72A34B7C138IB3073A34B7C139IB3074A34B7C140IB3-----------I
,,,,,,,,, 9A34B7C135IB3070A34B7C136IB3071A34B7C137IB30-----------I
,,,,,,,,,A34B7C132IB3067A34B7C133IB3068A34B7C134IB306I----------- ,,,,,,,, A34B7C129IB3064A34B7C130IB3065A34B7C131IB3066I----------- /:/ O1£/-εο/-οοίAV 6ε
y(y(y( IsI:ycnvISI:y6v0ISI:ysv6寸 ΐsS8:SSS8:SSS8:lIllIIllIIll-----
y(yy(isv9Is:ysvs9Is:ysv9Iss---- )Π(τν9∞ΐε2υεν∞ΐε92υεν^∞ΐε2υί38Ι8338Ι838Ι383:ιιιιιιιιιιι -------
y(ny (9寸cysv oss寸cysvsss寸寸。εν02εszessszess838 l llll llll Ιιιι---- )(ίν∞υεν9ΐ2ευενΐ2ε9υί3:338Ι3338Ι33:ιιιιιιιι ------- ,,,,,,,,, OT3314A35B7C156IB3315A35B7C157IB3316A35B7C158I----------- ,,,,,,,,,3311A35B7C153IB3312A35B7C154IB3313A35B7C155I I----------- ,,,,,,,,, 3308A35B7C150IB3309A35B7C151IB3310A35B7C152Iro----------- ,,,,,,,,, 305A35B7C147IB3306A35B7C148IB3307A35B7C149IB-----------I
,,,,,,,,, 02A35B7C144IB3303A35B7C145IB3304A35B7C146IB3-----------I
,,,,,,,,, 9A35B7C141IB3300A35B7C142IB3301A35B7C143IB33-----------I
,,,,,,,,,A35B7C138IB3297A35B7C139IB3298A35B7C140IB329I----------- ,,,,,,,, A35B7C135IB3294A35B7C136IB3295A35B7C137IB3296I----------- ,,,,,,,,,35B7C132IB3291A35B7C133IB3292A35B7C134IB3293 I----------I
,,,,,,,,, 35ro7C129IB3288A35B7C130IB3289A35B7C131IB3290A----------- ,,,,,,,,, 5B7C126IB3285A35B7C127IB3286A35B7C128IB3287A-----------I
,,,,,,,,,B7C123IB3282A35B7C124IB3283A35B7C125IB3284A3I----------I
,,,,,,,, OT7C120IB3279A35B7C121IB3280A35B7C122IB3281A35I----------I
,,,,,,,,,7C117IB3276A35B7C118IB3277A35B7C119IB3278A35 I----------I
,,,,,, ？丄
h,, ,,l 11IB3270A35B712IB3271A35B7 ^？
,,,,,,,, C108IB3267A35B7C109IB3268A35B7C110IB3269A35B7I----------I
,,,,,,,,,105IB3264A35B7C106IB3265A35B7C107IB3266A35B7 I----------I
,,,,,,,,, 102IB3261A35B7C103IB3262A35B7C104IB3263A35B7C----------- ,,,,,,,,, 99IB3258A35B7C100IB3259A35B7C101IB3260A35B7C-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 35 OT7C87IB3246A35B7C88IB3247A35B7C89IB3248A35II-II-III-II
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,, //:/ O /-Ϊ68ϊε900ί1£ /-8ϊ/-εο/-οοίAV
(y(y()寸 9I:ysvssss9I:ysvISSSSI:ysvosssz8ssz8ssz8sffi-----------l ------ y(yy( I:ysvsssSI:ysv sssI:ysv6sss0z8ssZz8sszz8ssI--------------*
yy(y(sv9寸 ssslcysv寸 ss9SI:ysv ssSI:y8sffizesss8ssS l----------I ------
Figure imgf000243_0001
,,,,,,,,, 36ro7C100IB3483A36B7CIB3484A36B7C102IB3485A---------- ,,,,,,,,, A36BCIB3480A36BC98IBA36BCIB3482AI-----I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)IB3464A36BC82IB3465A36BC83IB3466A36BC84--------I
,,,,,,,,, C78IBA36BCIB3462A36BC80IB3463A36BCI------I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,, OT7C72IB3455A36B7C73IB3456A36B7C74IB3457A36IIIII-IIII-I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, A36B7CA36B7C67IB3450A36B7C68AIIII-IIIII
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,, C47IB3430A36BC48IBA36BCIB3432A36BCI------I
,,,,,,,,,, 7C44IB3427A36B7C45IB3428A36B7C46IB3429A36B7IIII-III---I
,,,,,,,,, OT7C41IB3424A36B7C42IB3425A36B7C43IB3426A36BIIIII-III---I
,,,,,,,,,,BC38IBA36BCIB3422A36BC40IB3423A36------I
,,,,,,,,,36BCIBA36BC36IBA36BCIB3420A3 I----I
,A
,,,,,,,,,)IBA36BC32IBA36BCIBA36BC34----I
,,,,,,,,, C28IBA36BC29IBA36BC30IBA36BCI-----I
,,,,,,,,,, 7C25IB3408A36B7C26IB3409A36B7C27IB3410A36B7-III-IIII--I
,,,,,,,,, OT7C22IB3405A36B7C23IB3406A36B7C24IB3407A36BI-III-IIII--I ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,A36BCIB3566A36BCIB3567A36BCIB356I----- ,,,,,,,, A36BC180IB3563A36BCIB3564A36BC182IB3565I------- ,,,,,,,,,36BCIB3560A36BCIBA36BCIB3562 I---I
,,,,,,,,
,,,,,,,,,BCIBA36BC172IBA36BCIB3556A----I
,,,,,,,,,B7CIBA36BCIB3552A36BC170IBA3I----I
,,,,,,,,CIB3548A36BCIBA36BCIB3550A36----I
,,,,,,,,,7C162IBA36BCIB3546A36BCIBA36 I----I
,,,,,,,,,CIB3542A36BC160IBA36BCIBA36ro-----
,,,,,,,,,C156IBA36BCIB3540A36BCIBA36OTI----I
,,,,,,,, C153IB3536A36BCIBA36BCIB3538A36B7I-----I
,,,,,,,,,150IBA36BCIBA36BC152IBA36B7 I----I
,,,,,,,,,IB3530A36BCIBA36BCIB3532A36BC----- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,IB3524A36BCIB3525A36BCIB3526A36BC1------I
,,,,,,,,,,(IBA36BCIBA36BCIB3520A36BC---- ,,,,,,,,, IB3512A36BC130IBA36BCIBA36BC132I----- ,,,,,,,,, OT3509A36BC127IB3510A36BC128IBA36BC129I------- ,,,,,,,,,3506A36B7C124IB3507A36B7C125IB3508A36B7C126I I----------- ,,,,,,,,, 3503A36B7C121IB3504A36B7C122IB3505A36B7C123IB----------- ,,,,,,,,, 500A36BCIB3501A36BCIB3502A36BC120IB------I
,,,,,,,,,A36BCIB3498A36BCIBA36BC---- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,A36BC109IB3492A36BC 10IBA36BC lIBI---- ,,,,,,,, A36BC106IB3489A36BC107IB3490A36BC108IBI------- ,,,,,,,,,36B7C103IB3486A36B7C104IB3487A36B7C105IB3488 I----------I ,,,,,,,,,,(IB3651A37B7C45IB3652A37B7C46IB3653A37B7C47I------------ ,,,,,,,,,) ^1IB3648A37B7C42IB3649A37B7C43IB3650A37B7C44III-III-IIII
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 29A37B7C23IB3630A37B7C24IB3631A37B7C25IB3632------------ ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT3623A37B7Cl7IB3624A37B7Cl8IB3625A37B7Cl9IIIlIIIlIIIl ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,,7C7IB3614A37B7C8IB3615A37B7C9IB3616A37B7C I------------I
,,,,,,,,,,37B7C4IB3611A37B7C5IB3612A37B7C6IB3613A37B
,,,,,,,,,, 607A37B7C1IB3608A37B7C2IB3609A37B7C3IB3610A------------ ,,,,,,,,,3604A37B4C15IB3605A37B5C15IB3606A37B6C15
,,,,,,,,, (IB3601A37B1C15IB3602A37B2C15IB3603A37B3C15IBI-----------
,,,,,,,,,,(IB3598A36B9C15IB3599A36B10C15IB3600A36B10C52------------
,,,,,,,,,,(IB3592A36B7C210IB3593A36B7C211IB3594A36B7C212------------ ,,,,,,,,, ()IB3589A36B7C207IB3590A36B7C208IB3591A36B7C209I----------- ,,,,,,,,, IB3586A36B7C204IB3587A36B7C205IB3588A36B7C206I----------- ,,,,,,,,, OT3583A36B7C201IB3584A36B7C202IB3585A36B7C203I----------- ,,,,,,,,,3580A36B7C198IB3581A36B7C199IB3582A36B7C200I I----------- ,,,,,,,,, 3577A36B7C195IB3578A36B7C196IB3579A36B7C197Iro----------- ,,,,,,,,, 574A36B7C192IB3575A36B7C193IB3576A36B7C194Iro-----------l
,,,,,,,,, 71A36B7C189IB3572A36B7C190IB3573A36B7C191IB3-----------I ,,,,,,,,, 8A36B7C186IB3569A36B7C187IB3570A36B7C188IB-----------I ,,,,,,,,,A37BC130IBABCIB3738ABC132IBI--- ,,,,,,,, A37B7C127IB3734A37B7C128IB3735A37B7C129IB3736I----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 7B7C118IB3725A37B7C119IB3726A37B7C120IB3727A-----------I ,,,,,,,,,C109IBABC110IBABC111IBA37---I
,,,,,,,,C106IBABC107IBABC108IBA--- ,,,,,,,, C100IB3707A37B7C101IB3708A37B7C102IB3709A37B7I----------I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,, OT7C94IB3701A37B7C95IB3702A37B7C96IB3703A37IIIII-III--I
,,,,,,,,,, 37OT7C91IB3698A37B7C92IB3699A37B7C93IB3700A37II-II-III-II
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 60ABCIBABCIB3662ABC56IB3663--- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, OT3654A37B7C48IB3655A37B7C49IB3656A37B7C50III-III-IIII ,,,,,,,,,A37B7C210IBA37B7CIBA37B7C212IB3--------I
,,,,,,,,,ABC207IBABC208IBABC209IB38---I
,,,,,,,,,A37B7C204IBA37B7C205IB3812A37B7C206IBI--------- ,,,,,,,, A37B7C201IB3808A37B7C202IB3809A37B7C203IB3810I----------- ,,,,,,,,,B7CIB3805A37B7CIB3806A37B7C200IB3807--------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,B7CIB3796A37B7C190IB3797A37B7CIB3798A3I--------I
,,,,,,,,CIBABCIBABCIBA37I
,,,,,,,,,7CIB3790ABCIBABCIB3792A37 I--I
,,,,,,,,, 7Cl80IB3787A37B7Cl81IB3788A37B7Cl82IB3789A37rolIIIlIIIl-I
,,,,,,,,,C177IB3784ABCIB3785ABCIB3786AOTI---I
,,,,,,,, ,,,,,,,,,IB3775A37B7CIB3776A37B7C170IB3777A37B7C---------- ,,,,,,,,, 65IB3772ABCIBABCIBABC-I ,,,,,,,,,IB3766A37B7C160IB3767A37B7CIB3768A37B7C16----------I
,,,,,,,,,,(IB3763ABCIB3764ABCIB3765ABC--- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB3757A37B7C151IB3758A37B7C152IB3759A37B7C153IIII-III-III
,,,,,,,,, OT3754A37B7CIB3755A37B7CIB3756A37B7C150I--------- ,,,,,,,,,ABCIB3752ABCIBABCI- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 42ABCIBABCIBABC ,,,,,,,,,ABCIB3740ABCIBABC- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,) 57IB3888A38B7C58IB3889A38B7C59IB3890A38B7C60-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 38OT7C45IB3876A38B7C46IB3877A38B7C47IB3878A38I--II-III-II
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 3866A38B7C36IB3867A38B7C37IB3868A38B7C38IB38-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,(IB3860A38B7C30IB3861A38B7C31IB3862A38B7C32I------------ ,,,,,,,,,) 26IB3857A38B7C27IB3858A38B7C28IB3859A38B7C29-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 7C20IB3851A38B7C21IB3852A38B7C22IB3853A38B7-----------I
,,,,,,,, OT7Cl7IB3848A38B7Cl8IB3849A38B7Cl9IB3850A38IlIIIlIIIl-I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 3838A38B7C8IB3839A38B7C9IB3840A38B7C10IB3841------------ ,,,,,,,,,Iro3835A38B7C5IB3836A38B7C6IB3837A38B7C7IB------------I
, OT7CI
,,,,,,,,,, A38B7C1IB3832A38B7C2IB3833A38B7C3IB3834A38I-----------I
,,,,,,,,,,
,,,,,,,,, 825A38BlC15IB3826A38B2C15IB3827A38B3C15IB382------------ ,,,,,,,,, ,,,,,,,,, 38B7C157IB3988A38B7C158IB3989A38B7C159IB3990A----------- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,B7C151IB3982A38B7C152IB3983A38B7C153IB3984A3I----------I
,,,,,,,, OT7C148IB3979A38B7C149IB3980A38B7C150IB3981A38I----------I
,,,,,,,,,7C145IB3976A38B7C146IB3977A38B7C147IB3978A38 I----------I
,,,,,,,,, 7Cl42IB3973A38B7Cl43IB3974A38B7C144IB3975A38rolIIIlIII--I
,,,,,,,,,C139IB3970A38B7C140IB3971A38B7C141IB3972A38BI----------I
,,,,,,,, C136IB3967A38B7C137IB3968A38B7C138IB3969A38B7I----------I
,,,,,,,,,133IB3964A38B7C134IB3965A38B7C135IB3966A38B7 I----------I
,,,,,,,,, 130IB3961A38B7C131IB3962A38B7C132IB3963A38B7C----------- ,,,,,,,,, 27IB3958A38B7C128IB3959A38B7C129IB3960A38B7C-----------I
,,,,,,,,, 4IB3955A38B7C125IB3956A38B7C126IB3957A38B7C1-----------I
,,,,,,,,,IOT3952A38B7C122IB3953A38B7C123IB3954A38B7C12-----------I
,,,,,,,,,,(IB3949A38B7C119IB3950A38B7C120IB3951A38B7C121------------ ,,,,,,,,, ()IB3946A38B7C116IB3947A38B7C117IB3948A38B7C118I----------- ,,,,,,,,, IB3943A38B7C113IB3944A38B7C114IB3945A38B7C115I----------- ,,, ,,,,,,
,,,,,,,,,3937A38B7C107IB3938A38B7C108IB3939A38B7C109I I----------- ,,,,,,,,, 3934A38B7C104IB3935A38B7C105IB3936A38B7C106IB----------- ,,,,,,,,, 931A38B7C101IB3932A38B7C102IB3933A38B7C103IB-----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,) 88IB3919A38B7C89IB3920A38B7C90IB3921A38B7C91III-III-IIII
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,, 7C82IB3913A38B7C83IB3914A38B7C84IB3915A38B7-----------I
,,,,,,,,, OT7C79IB3910A38B7C80IB3911A38B7C81IB3912A38BI-III-IIII--I ,,,,,,,,,, /:/ O1£/-εο/-οοίAV 2s7
y (y(y( o寸 ΐοδενΐοο寸CI:yssv000T69I:yssv6s^ώs8s8 I-- ------- ------ y (y(y( ΐ:}∞ε$00寸9∞sv900寸:y∞svoo88I8s8s I--- --- ---- -----
y (y(y6ΐ:}∞εν20寸寸 6ΐ:}∞εν so寸s6I:yssvso寸 383s8ffiffiιιι Iιιι lIl I ----- y(y(ycyssv s寸ss:yssvSSTsos:yssvSTozeS lll lllll ----
y (y(y() 0寸寸:}6εν∞0寸s6sso寸s:y6sv9o寸s838I8sffi8s I --- --- ---- I----- yy(y(v90寸:y6sv90寸9:y6sv090寸:y6svss8s8ss8 l ---- ---- ---- ----- y(y(y(6εν90寸cn:y6sv 90寸6:y6svs90寸s:y6 83sffiffiι lll lll ll ------ y(y(y(:}6εν ο寸9I:y6svCOTI:y6sv690T::8sSSs> Ιιι lIlIlI ------ //:/ O /-Ϊ68ϊε900ί1£ /-8ϊ/-εο/-οοίAV 093
y(yy(v060s:y6sv6SOTs:y6svSSOTss:y6svssSS l------
yy(y (6εν660:}6εν∞60s:y6ss60cy8s8ss—ι I ιιι l ll I I ----- yy(y(:}6εν0ΐ:}6ενΐοΐ9:}6εν00ΐ8s8s8ss Ιιι I ιιι l Ιιι l-----
y (y (y ( ΐ096εν ΐ ΐ6:y6ενεπscy6ενπs Ζ8ss8ss8 I|ιι Il ιι Il ιι ----
y(y (y(:}6ενεεΐS:y6sv：：6ενΐεΐ9リ8s8s^8s ι-- ---- -- -- -—-----
yy(y(6 ΐ 6:y6εν∞s6:y6SSs:y6εν9s8s8s8 Il ιι Il II ll—ι ------ ,,,,,,,,,A39B7C187IB4242A39B7C188IB4243A39B7C189IB424I----------- ,,,,,,,, A39B7C184IB4239A39B7C185IB4240A39B7C186IB4241I----------- ,,,,,,,,,39B7C181IB4236A39B7C182IB4237A39B7C183IB4238 I----------I
,,,,,,,,, 39ro7C178IB4233A39B7C179IB4234A39B7C180IB4235A----------- ,,,,,,,,, 9B7C175IB4230A39B7C176IB4231A39B7C177IB4232A-----------I ,,,,,,,, OT7C169IB4224A39B7C170IB4225A39B7C171IB4226A39I----------I
,,,,,,,,,7C166IB4221A39B7C167IB4222A39B7C168IB4223A39 I----------I
,,,,,,,,, 7Cl63IB4218A39B7C164IB4219A39B7Cl65IB4220A39rolIII-IIIl-I
,,,,,,,,,C160IB4215A39B7C161IB4216A39B7C162IB4217A39BI----------I
,,,,,,,, C157IB4212A39B7C158IB4213A39B7C159IB4214A39B7I----------I
,,,,,,,,,154IB4209A39B7C155IB4210A39B7C156IB4211A39B7 I----------I
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,, 5IB4200A39B7C146IB4201A39B7C147IB4202A39B7-----------
,,,,,,,,,,(IB4194A39B7C140IB4195A39B7C141IB4196A39B7C142------------ ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB4188A39B7C134IB4189A39B7C135IB4190A39B7C136I----------- ,,,,,,,,, OT4185A39B7C131IB4186A39B7C132IB4187A39B7C133I----------- ,,,,,,,,,4182A39B7C128IB4183A39B7C129IB4184A39B7C130I I----------- ,,,,,,,,, ^179A39B7C125IB4180A39B7C126IB4181A39B7C127IB----------- ,,,,,,,,, 176A39B7C122IB4177A39B7C123IB4178A39B7C124IB-----------I
,,,,,,,,, 73A39B7C119IB4174A39B7C120IB4175A39B7C121IB4-----------I
,,,,,,,,, 0A39B7C116IB4171A39B7C117IB4172A39B7C118IB41-----------I
,,,,,,,,,A39B7C113IB4168A39B7C114IB4169A39B7C115IB417I----------- ,,,,,
,,,,,,,,,39B7C107IB4162A39B7C108IB4163A39B7C109IB4164 I----------- //:/ O /-Ϊ68ϊε900ί1£ /-8ϊ/-εο/-οοίAV ¾^
y(yySI:y6sv96I:y6sv:y6sv^s88s8 l---------------- yy((os:y6sv00s:y6sv66ΐ:}6ενε2s8ss8 s 8Ι83 l---------------- y (y(y( s:y6svsss:y6sssos:y6sv9^ sz8s sz8ssz8s---------------- y(y(y(cns:y6sv 960s:y6svs9sos:y6svsz8 sz8 sz88----------- 1 ----- yy():y66svc:ys6sv69S:y6svs98s8s8ffi-----------l ------ (((ΐυ0v6ΐυ90v8ΐυ0s38卜8Ι38卜8Ι338卜ι 1 l ιιι l ιιι I-------- (ΠΠ9SΐυΐΐVS¾υ0ΐ0vsΐυ0ΐ0V 8Ι38S 8Ι88Ι38--- ---- - --- I --------- (ΠΠV6SΐυvssΐυεΐssΐυΐV38Ι3ώ8Ι3ώ Iι I ιι I ιι I -----
((y(y½I:yssνοΐεΐ:τΐεν60εs:ycn^vsosS88Ι38s8I- - --- - ---- ------- yy:ysνεΐενΐε:yssνπεs8ss8-- - - - --- ----- ((y(ΐυ0ΐεν6ΐεΐυ6εν∞ΐεl:ysS$ΐε3838ss8ιι ιιι ι Ill ι ------- (y((ΐυ9ν2εl:ycnVΐυνε2ε8Ι383ss8S8Ι383 ιι— ι Ill I ιιι Ι----- /:/ O1£/-εο/-οοίAV ε9
yyy εε寸:y6寸νΐεε寸:ycns寸νοεε寸:ys寸s8s8s8 --- - --- - --- -----
yyy ν寸寸 ε寸:yv^T:ycn½v^T:y^vsssS8Ss lllll---
yyy ： Τ0ΐ6ν6ε寸:y6s6ST:ycns¾06ST8sS8ι ll--- yyy Tc svΐο寸寸:ycnssv00寸寸:yssv66STkes8sSill lll ll ----- ((y½ ΐυοΐsv ο寸寸ΐυ寸寸ΐυ0ΐ svo寸寸8s8138138ι—l Ιι Ιιιl l--- ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,125B10C15IB4485A126B7C15IB4486A126B10C15IB448
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,4464A115B10C15IB4465A116B7C15IB4466A116B10C15
,,,,,,,,, ,,, ,,,,,I 11B7C15IB4456A111B10C15IB4457A112B7C15IB4458
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,15IB4444A105B10C15IB4445A106B7C15IB4446A106B1
,,,,,,,,,
,,,,,,,,, IB4438A102B10C15IB4439A103B7C15IB4440A103B10C1IIII-III-III
,,,,,,,,,4435A101B7C15IB4436A101B10C15IB4437A102B7C15
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,4423A95B7C15IB4424A95B10C15IB4425A96B7C15IB
,,,,,,,,,4420A93B10C15IB4421A94B7C15IB4422A94B10C155
,,,,,,,,, OT4417A92B7Cl5IB4418A92Bl0Cl5IB4419A93B7Cl5IIIlIIllIIIl
,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,154B10C15IB4543A155B7C15IB4544A155B10C15IB454
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,) ,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,)
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,183B10C15IB4601A184B7C15IB4602A184B10C15IB460
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, ,,,,,,,,,
Figure imgf000259_0001
,,,,,,,,212B10C15IB4659A213B7C15IB4660A213B10C15IB466 ,,,,,,,,, 10,C- 15),(IB- 4735,A- 251,B- 7,C- 15),(IB- 4736,A- 251,B- 10,C- 15)ズ IB- 4737,A- 252 ,B- 7,C- 15)ズ IB- 4738,A- 252,B- 10,C- 15)ズ IB- 4739,A- 253,B- 7,C- 15)ズ IB- 4740,A- 2 53,B- 10,C- 15)ズ IB- 4741,A- 254,B- 7,C- 15)ズ IB- 4742,A- 254,B- 10,C- 15)ズ IB- 4743, A- 255,B- 7,C- 15)ズ IB- 4744,A- 255,B- 10,C- 15)ズ IB- 4745,A- 256,B- 7,C- 15),(IB- 474
6, A-256,B-10,C-15),(IB-4747,A-257,B-7,C-15),(IB-4748,A-257,B-10,C-15),(IB- 4749,A-258,B-7,C-15),(IB-4750,A-258,B-10,C-15),(IB-4751,A-259,B-7,C-15),(I B-4752,A-259,B-10,C-15),(IB-4753,A-260,B-7,C-15),(IB-4754,A-260,B-10,C-15 ),(IB-4755,A-261,B-7,C-15),(IB-4756,A-261,B-10,C-15),(IB-4757,A-262,B-7,C- 15),(IB- 4758,A- 262,B- 10,C- 15)ズ IB- 4759,A- 263,B- 7,C- 15)ズ IB- 4760,A- 263,B- 10, C- 15),(IB- 4761,A- 264,B- 7,C- 15)ズ IB- 4762,A- 264,B- 10,C- 15)ズ IB- 4763,A- 265,B-
7, C- 15)ズ IB- 4764,A- 265,B- 10,C- 15)ズ IB- 4765,A- 266,B- 7,C- 15)ズ IB- 4766,A- 266, B- 10,C- 15),(IB- 4767,A- 267,B- 7,C- 15)ズ IB- 4768,A- 267,B- 10,C- 15)ズ IB- 4769,A- 2 68,B- 7,C- 15)ズ IB- 4770,A- 268,B- 10,C- 15)ズ IB- 4771,A- 269,B- 7,C- 15)ズ IB- 4772,A - 269,B- 10,C- 15)ズ IB- 4773,A- 270,B- 7,C- 15)ズ IB- 4774,A- 270,B- 10,C- 15) 試験例 1 インビトロ DP阻害活性
1)血小板の調製および cAMPアツセィ方法
予め 1Z9量の診断用 3. 8%クェン酸ナトリウムを添加したシリンジで健常者力も末 梢血を 30 mL採取し、 180 gで 10分間室温で遠心した後、上清を採取し Platelet
Rich Plasma (PRP)とした。得られた PRPを洗浄バッファーで 3回遠心洗浄した（ Washed Platelet (WP) )後、血小板をミクロセルカウンターでカウントした。 WPを 1 . 5xl08個/アツセィとなるようにプレートに添カ卩し、 3— isobutyl— 1— methylxant hin(lBMX;0. 5 mM)で 5分間処置した。化合物を添カ卩した 5分後に 100 nMの P GDを添加して反応を惹起した。 2分後に 1N塩酸を加えて反応を停止し、 12%トリト
2
ン X— 100で細胞を破壊した。上清中の cAMPは Homogeneous Trangient Flu orescence (HTRF)で測定した。
2)受容体結合アツセィ
調整した WPをホモジネートし、高速遠心にて膜画分を採取した.本発明化合物ま たは比較ィ匕合物 A(WO2003Z〇97598の No. IC— 73)をプレートに添カロし、 [¾] -PGDを加えた。その後、タンパク濃度 2 mgZmLの血小板膜をプレートに添カロ
2
して混和し、氷上で 2時間静置した。反応液をタンパク低吸着性フィルターに移した 後、セルノ、一べスターを用いて、洗浄液で 8回洗浄した。最終洗浄後、水分を十分に 取り除き、マイクロシンチをカ卩えてマイクロベータで [3H]を測定し DP阻害活性を調べ た。
cAMPアツセィにおける 50%DP阻害活性濃度 (IC50値)および受容体結合アツセ ィにおける Ki値を表 69に示した。
3)プロスタノイドァゴニストおよびアンタゴニストアッセィ
ヒト EP1、 EP2、 EP3、 EP4、 FP、 TPおよび IPをそれぞれ発現した HEK293細胞 を用いて、細胞内カルシウム流入または cAMP産生を指標に本発明化合物のァゴ- ストおよびアンタゴ-スト活性を検討した。 V、ずれの化合物も各プロスタノイドに対す るァゴ-スト活性は認められなかった。また、アンタゴ-スト活性 (IC50値）は、 WPで の cAMPにおける IC 50値と比較し、 V、ずれも 20倍以上の差が認められた。
[表 61]
Figure imgf000262_0001
試験例 2 ラット OVA喘息モデル
0. 1 mgZmL卵白アルブミン（OVA)および 1 mg水酸化アルミニウムゲルを Bro wn Norway (BN)ラットの腹腔に投与し、感作を行った。感作後 12、 19、 26およ び 33日目に l%OVA溶液を超音波ネブライザ一（NE—U17)でエアロゾル化し、こ れを曝露用チャンバ一に入れたラットに 30分間吸入曝露した。本発明化合物は、 4 回目の抗原曝露 1時間前より 1日 1回 10 mgZkgを 3日間連続して経口投与した。 コントロール群は、本発明化合物のかわりに 0. 5%メチルセルロースを投与した。
4回目の抗原曝露 3日後に、ペントバルビタール麻酔下（80 mgZkg、 i. p. )でラッ 卜にアセチルコリン（3. 9、 7. 8、 15. 6、 31. 3、 62. 5、 125、 250および 500 μ & /kg)を低用量から 5分間隔で順次頸部静脈に注射し、直後に生じる気道収縮反応 (insufflation pressureの増力！])を Konnzett&Rossler法を一部改変して測定し た。アセチルコリンの濃度反応曲線力 計算した曲線下面積 (AUC)力 コントロー ル群に対する気道過敏性亢進の抑制率を算出した。
気道過敏性の測定終了後、ラットの気管支肺胞を 5 mLの生理食塩水で 3回洗浄 し、洗浄液中の総細胞数を血球計算盤を用いて光学顕微鏡下でカウントし、コント口 ール群に対する炎症細胞浸潤の抑制率を算出した。さらに、気道洗浄液中のムチン をムチンバインディングレクチンであるジャカリンを用いて ELISA法にて測定し、コン トロール群に対する粘液分泌の抑制率を算出した。
気道過敏性亢進の抑制率、炎症細胞浸潤の抑制率、および粘液分泌の抑制率を 表 70に示す。
[表 62]
化合物 用量 抑制率 （％)
(m g / k g ) 気道過敏性亢 炎症性細胞浸 粘液分泌
進 潤
II I 10 59 76 79
ΙΙ·3 10 50 78 78
II- 13 10 99 46 47
11- 16 10 X 1 67 76
11- 17 10 89 53 49
11 19 10 54 51 59
11-24 10 67 89
Π-26 10 97 37 121
11-27 10 49 49 118
ΙΙ-29 10 89 60 110
11-33 10 72 57 76
ΙΙ-35 10 88 60 84
11-38 10 39 69 71
Π·43 10 56 33 98
11-54 10 119 39 106
ΙΙ-63 10 41 59 79
11-74 10 111. 65 92
ΙΙ-80 10 39 57 82
Π-84 10 82 54 56
11-92 10 53 46 44
ΤΙ-96 10 105 46 52 試験例 3 モルモット鼻閉モデルによる試験
モルモットを用いる鼻腔抵抗の測定及び抗鼻閉作用の評価の方法を以下に示す。 1 %卵白アルブミン (OVA)溶液を超音波ネブライザ一でエアロゾルィ匕し、これをハー トレイ (Hartley)系雄性モルモットに 1週間隔で 2回、各 10分間吸入させて感作し、 その 7日後に抗原を暴露して反応を惹起した。ペントバルビタール（30 mg/kg, i. P. )麻酔下にモルモットの気管を切開して鼻腔側と肺側にそれぞれ力-ユーレを装 着し、肺側には毎分 60回、 1回 4 mLの空気を送気する人工呼吸器を接続した。ガ ラミン（2 mg/kg、 i. v. )でモルモットの自発呼吸を停止させた後、鼻腔側の力-ュ ーレより人工呼吸器を用いて毎分 70回、 1回 4 mLの空気を鼻吻側に送り、この送 気に必要な空気圧を側枝に装着したトランスデューサーを介して測定し、鼻腔抵抗 の指標とした。抗原の暴露は 3%OVA溶液のエアロゾルを人工呼吸器と鼻腔力-ュ ーレの間に 3分間発生させることにより行った。本発明化合物は抗原暴露の 10分前 に静注した。成績は 0から 30分間の鼻腔抵抗を連続的に測定し、その 30分間の AU C (縦軸に鼻腔抵抗 (cmH 0)、横軸に時間 (0〜30分間)）を指標に、ビークルに対 する抑制率を求めた。
製剤例
以下に示す製剤例 1〜8は例示にすぎな 、ものであり、発明の範囲を何ら限定する ことを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その製薬上 許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。
製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム
合計 460mg
製剤例 2
錠剤は次の成分を用 V、て製造する：
用量 活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5_
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
製剤例 3
エアロゾル溶液は次の成分を用いて製造する：
_
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75 プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 oOmg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース d5mg
ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 lmg _
A斗
O B I 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg 活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分
ナトリウムカルボキシメチルセル口
シロップ
安息香酸溶液
香料
色素
精製水を加え合計
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。 産業上の利用可能性
DP受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体がアレルギー疾患に対 し効果を示すことを見出した。

Claims

Figure imgf000269_0001
(式中、環 Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bは含窒素非芳香族複素環又は含窒素芳香族複素環；
環 Cは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R3は水素原子、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアル ケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロ アルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置換されていてもよいシクロ ァルケ-ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへ テロアリールチオ；
R4はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
Mはカルボニル又はスルホニル；
Yは単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アルキ レン、酸素原子、硫黄原子、又は—N (R6)—；
及び L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していて もよく置換されて 、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換 されて 、てもよ 、ァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて いてもよいアルキ-レン、又は— N (R7)— ;
R6及び R7はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換さ れていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよい シクロアルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香 族複素環基；
kは 0、 1、 2、 3、又は 4 ;
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、 a)環 Bが窒素原子を 1〜2個含有する 6員の含窒素複素環であり、環 Cがべ ンゼン環である場合は、 kが 0ではなぐ b)環 Cはインドール環及びァザインドール環 でなぐ c)環 Cがベンゼン環であり、—L3—が一（O—アルキレン）一であり、 L3と Yの 置換位置が環 Cにおいてオルト位の関係である場合は、 R1がカルボキシではなぐ d )環 がチアゾリジン環であり、環 Cがベンゼン環である場合は、 L3と Yの置換位置が 環 Cにおいてパラ位の関係でない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又 はそれらの水和物を有効成分とする PGD2受容体拮抗剤。
[2] Mがスルホ-ルであり、 L1が単結合であり、 L2が単結合である請求項 1記載の PGD2 受容体拮抗剤。
[3] アレルギー疾患治療剤である請求項 1又は 2記載の PGD2受容体拮抗剤。
[4] 喘息治療剤である請求項 1又は 2記載の PGD2受容体拮抗剤。
[5] 一般式 (II) :
[化 2]
Figure imgf000272_0001
(式中、環 Αは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環 Bは含窒素非芳香族複素環又は含窒素芳香族複素環；
環 Cは芳香族炭素環又は芳香族複素環； R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R3は水素原子、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいアル ケ -ルォキシ、置換されていてもよいアルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロ アルキルォキシ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよ いアルキルチオ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアル キ-ルチオ、置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置換されていてもよいシクロ ァルケ-ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへ テロアリールチオ；
R4はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
Mはカルボニル又はスルホニル；
Yは単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アルキ レン、酸素原子、硫黄原子、又は—N (R6)—；
及び L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していて もよく置換されて 、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換 されて 、てもよ 、ァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて いてもよいアルキ-レン、又は— N (R7)— ;
R6及び R7はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換さ れていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよい シクロアルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香 族複素環基；
kは 0、 1、 2、 3、又は 4 ;
nは 0、 1、又は 2 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、 a)環 Bが窒素原子を 1〜2個含有する 6員の含窒素複素環であり、環 Cがべ ンゼン環である場合は、 kが 0ではなぐ b)環 Cはインドール環及びァザインドール環 でなぐ c)環 Cがベンゼン環であり、—L3—が一（O—アルキレン）一であり、 L3と Yの 置換位置が環 Cにおいてオルト位の関係であり、 R1がカルボキシである場合は、 Y、 L\及び L2が単結合であり、環 Bがピペラジン環であり、 R3が C2— C4アルキルォキ シである、 d)環 Bがチアゾリジン環であり、環 Cがベンゼン環である場合は， L3と Yの 置換位置が環 Cにおいてパラ位の関係でなぐ e)環 Cがベンゼン環であり、 L3 が 一（O アルキレン）一であり、 L3と Yの置換位置が環 Cにおいてパラ位の関係である 場合は、式：
[化 3]
Figure imgf000276_0001
で表わされる基が、式:
[化 4]
Figure imgf000276_0002
で表わされる基ではなぐ f)環 Bはジァゼビンジオン環でない）で示される化合物、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
Mがスルホ-ルである請求項 5記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物。
一般式 (III) :
[化 5]
Figure imgf000276_0003
(式中、環 Dはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、ピリジン環、ベンズォキサゾ ロン環、ベンズォキサジノン環、又はべンズイミダゾール環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体； R2はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R3は置換されて 、てもよ 、C 1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C 6ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルォキシ、置換されて V、てもよ 、C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シクロアル ケ -ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいへテロア リールォキシ、置換されていてもよい C1 C6アルキルチオ、置換されていてもよい C 2— C6アルケ-ルチオ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルチオ、置換されて V、てもよ 、C3— C6シクロァルキルチオ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シクロアルケ 二ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへテロァリ 一ルチオ；
R4はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
Mはカルボニル又はスルホニル；
L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換され て！、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて ヽても よ!ヽァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて 、てもよ！/ヽァ ノレキニレン、又は N (R7)—；
R7は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル 、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、ァシル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基；
Yは単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アル キレン；
Zは CH、じ（1^4)、又は？^；
ηίま 0、 1、又 ίま 2 ;
ρは 1、 2、 3、又は 4 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、環 Dがベンゼン環であり、 L3 が—（O アルキレン）—であり、 L3と Yの置 換位置が環 Dにお!/、てオルト位の関係である場合は、 R1がカルボキシではな 、）で 示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
R1がカルボキシであり、 L3 が—（O 置換されていてもよいアルキレン）—である 請求項 7記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。 [9] 環 Dがベンゼン環又はピリジン環である請求項 7記載の化合物その製薬上許容され る塩、又はそれらの水和物。
[10] R3が置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、C1—
C6アルキルチオである請求項 7記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれら の水和物。
[11] Mがスルホニルである請求項 7記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれら の水和物。
[12] Yが単結合である請求項 7記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水 和物。
[13] R2がハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、アルキル、置換されて!、てもよ 、アルキル ォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換され ていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていても よい非芳香族複素環基であり、 pが 1又は 2である請求項 7記載の化合物、その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物。
[14] R2がハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、ァミノ、置換されて!、てもよ 、力ルバモイル 、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換さ れていてもよい非芳香族複素環基であり、 pが 1又は 2である請求項 7記載の化合物、 その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[15] R4がハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、アルキル、又は置換されて 、てもよ 、アル キルォキシであり、 qが 0又は 1である請求項 7記載の化合物その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物。
[16] Yと L3の置換位置が環 Dにおいてメタ位の関係である請求項 7〜15のいずれかに記 載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[17] 一般式 (IV) :
[化 6]
Figure imgf000281_0001
(式中、環 Dはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、ピリジン環、ベンズォキサゾ ロン環、ベンズォキサジノン環、又はべンズイミダゾール環；
環 Eは式：
[化 7]
Figure imgf000281_0002
又は で表わされる環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R3は置換されて 、てもよ 、C 1— C6アルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C2— C 6ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルォキシ、置換されて
V、てもよ 、C3— C6シクロアルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シクロアル ケ -ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいへテロア リールォキシ、置換されていてもよい C1 C6アルキルチオ、置換されていてもよい C 2— C6アルケ-ルチオ、置換されていてもよい C2— C6アルキ-ルチオ、置換されて
V、てもよ 、C3— C6シクロァルキルチオ、置換されて!、てもよ 、C3— C6シクロアルケ 二ルチオ、置換されていてもよいァリールチオ、又は置換されていてもよいへテロァリ 一ルチオ；
R4はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキルチオ、置換さ れていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ、置換されて いてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されて!、てもよ ヽシクロアルキルチ ォ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていてもよいシクロア ルキルスルホ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホ -ルォキシ、置換され て 、てもよ ヽシクロアルケ-ルチオ、置換されて 、てもよ ヽシクロアルケ-ルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置換されてい てもよ 、アルキルォキシカルボニル、置換されて!、てもよ 、アルケニルォキシカルボ -ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい スルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリー ルスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換されていて もよ 、ヘテロァリールスルフィ -ル、置換されて ヽてもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ルォキシ、又は置換されて 、てもよ ヽ 非芳香族複素環基；
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよいアルキルォキシ、ォキソ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族 複素環基；
Mはカルボニル又はスルホニル；
L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換され て！、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて ヽても よ!ヽァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて 、てもよ！/ヽァ ノレキニレン、又は N (R7)—；
R7は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル 、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、ァシル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよ 、ヘテロァリール、又は置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環基；
Yは単結合又はへテロ原子が 1〜2個介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アル キレン；
Zは CH、じ（1^4)、又は？^；
ηίま 0、 1、又 ίま 2 ;
ρは 1、 2、 3、又は 4 ;及び
qは 0、 1、 2、又は 3 ;
ただし、 a)環 Dがベンゼン環であり、 L3 が—（O アルキレン）—であり、 L3と Yの 置換位置が環 Dにおいてオルト位の関係である場合は、 R1がカルボキシではなぐ b )環0がベンゼン環であり、—L3 が一（O ァノレキレン） あり、 L3と Yの置換位置が 環 Dにおいてパラ位の関係である場合は、式：
[化 8]
Figure imgf000284_0001
で表わされる基力 式:
[化 9]
Figure imgf000284_0002
で表わされる基ではない)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれら の水和物。
R1がカルボキシであり、 L3—が—（O 置換されていてもよいアルキレン）—である 請求項 17記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。 [19] 環 Dがベンゼン環又はピリジン環である請求項 17記載の化合物その製薬上許容さ れる塩、又はそれらの水和物。
[20] R3が置換されて!、てもよ!/、C1— C6アルキルォキシ又は置換されて!、てもよ!/、C1—
C6アルキルチオである請求項 17記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物。
[21] Mがスルホ-ルである請求項 17記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれ らの水和物。
[22] Yが単結合である請求項 17記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物。
[23] R2がハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、アルキル、置換されて!、てもよ 、アルキル ォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい力ルバモイル、置換され ていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていても よい非芳香族複素環基であり、 pが 1又は 2である請求項 17記載の化合物、その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物。
[24] R2ハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、ァミノ、置換されて!、てもよ 、力ルバモイル、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換され ていてもよい非芳香族複素環基であり、 pが 1又は 2である請求項 17記載の化合物、 その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[25] R4がハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、アルキル、又は置換されて 、てもよ 、アル キルォキシであり、 qが 0又は 1である請求項 17記載の化合物その製薬上許容される 塩、又はそれらの水和物。
[26] Yと L3の置換位置が環 Dにおいてメタ位の関係である請求項 17〜25のいずれかに 記載の化合物その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[27] 請求項 5〜26の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[28] DP受容体拮抗剤である請求項 27記載の医薬組成物。
[29] アレルギー疾患治療剤である請求項 27記載の医薬組成物。
[30] アレルギー疾患治療剤が喘息治療剤である請求項 29記載の医薬組成物。 [31] 請求項 5〜26の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 水和物を投与することを特徴とする DP受容体に関連する疾患の治療方法。
[32] DP受容体に関連する疾患が喘息である請求項 31記載の治療方法。
[33] DP受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための請求項 5〜26のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
[34] DP受容体に関連する疾患が喘息である請求項 32記載の化合物、その製薬上許容 される塩、又はそれらの水和物の使用。
[35] 一般式 (V) :
[化 10]
Figure imgf000286_0001
(式中、環 Dはベンゼン環、ナフタレン環、 2—ピリドン環、ピリジン環、ベンズォキサゾ ロン環、ベンズォキサジノン環、又はべンゾイミダゾール環；
R1はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルォキシカルボニル、置換されていて もよい力ルバモイル、又はカルボキシ等価体；
R2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル 、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されてい てもよぃシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、ヒドロキシ、置換さ れていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換され ていてもよいアルキ-ルォキシ、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換さ れていてもよいシクロアルケ-ルォキシ、メルカプト、置換されていてもよいアルキル チォ、置換されていてもよいァルケ-ルチオ、置換されていてもよいアルキ-ルチオ 、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいシクロ アルキルチオ、置換されていてもよいシクロアルキルスルフィエル、置換されていても ょ ヽシクロアルキルスルホ -ル、置換されて 、てもよ ヽシクロアルキルスルホ-ルォキ シ、置換されていてもよいシクロアルケ-ルチオ、置換されていてもよいシクロアルケ ニルスルフィ -ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ルスルホ -ル、置換されてい てもよぃシクロアルケ-ルスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいアミ入ァシル、置 換されて!/、てもよ!/、アルキルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァルケ-ルォ キシカルボ-ル、置換されていてもよいアルキ-ルォキシカルボ-ル、置換されてい てもよぃァリールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されて いてもよいスルファモイル、シァ入ニトロ、置換されていてもよいァリール、置換され ていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていても よいァリールスルフィエル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されてい てもよぃァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリール、置換され ていてもよいへテロアリールォキシ、置換されていてもよいへテロアリールチオ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルフィエル、置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール スルホニル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ルォキシ、又は置換され て!ヽてもよ!/ヽ非芳香族複素環基；
R8はハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ、又はピペラジノ；
L3はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が 1〜2個介在していてもよく置換され て！、てもよ 、アルキレン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて ヽても よ!ヽァルケ-レン、ヘテロ原子が 1〜2個介在して!/、てもよく置換されて 、てもよ！/ヽァ ノレキニレン、又は N (R7)—；
R7はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されてい てもよぃァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロ アルキル、ァシル、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複 素環基;及び
pは 1、 2、 3、又は 4 ;
ただし、環 Dがベンゼン環であり、—L3—が一（O アルキレン）一である場合、ピペリ ジノ基と L3の位置関係が環 Dにお 、てオルト位でな 、)で示される化合物、その製薬 上許容される塩、又はそれらの水和物。
環 Dがベンゼン環であり、 R8はハロゲン原子である請求項 35記載の化合物その製薬 上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
[37] 環 Dがベンゼン環であり、 R8はピペラジノである請求項 35記載の化合物その製薬上 許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
[38] R1がカルボキシ又はアルキルォキシカルボ-ルであり、—L3—が一（O—メチレン）
—である請求項 35〜37のいずれかに記載の化合物その製薬上許容される塩、又は それらの水和物。
[39] R2がハロゲン原子、置換されて!、てもよ 、ァミノ、置換されて!、てもよ 、力ルバモイル 、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、又は置換さ れて 、てもよ 、非芳香族複素環基であり、 pが 1又は 2である請求項 35〜38の 、ず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
[40] R8と L3の置換位置が環 Dにおいてメタ位の関係である請求項 35〜39のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
PCT/JP2006/318917 2005-09-27 2006-09-25 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体 WO2007037187A1 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES06810485.0T ES2625378T3 (es) 2005-09-27 2006-09-25 Derivado de sulfonamida que tiene actividad antagonista del receptor de PGD2
US11/992,602 US8993763B2 (en) 2005-09-27 2006-09-25 Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
AU2006296004A AU2006296004B2 (en) 2005-09-27 2006-09-25 Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
CN200680035731.3A CN101273013B (zh) 2005-09-27 2006-09-25 具有pgd2受体拮抗活性的磺酰胺衍生物
KR1020087007310A KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2006-09-25 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
CA2621310A CA2621310C (en) 2005-09-27 2006-09-25 Sulfonamide derivative having pgd2 receptor antagonistic activity
BRPI0616574-5A BRPI0616574A2 (pt) 2005-09-27 2006-09-25 derivado de sulfonamida tendo atividade antagonìstica de receptor de pgd2
JP2007537598A JP5114202B2 (ja) 2005-09-27 2006-09-25 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
EP06810485.0A EP1939175B1 (en) 2005-09-27 2006-09-25 Sulfonamide derivative having pgd2 receptor antagonistic activity
IL189906A IL189906A (en) 2005-09-27 2008-03-03 A sulfonyl-piperazine derivative having antagonistic pgd2 receptor activity
NO20081970A NO20081970L (no) 2005-09-27 2008-04-25 Sulfonamidderivat med PGD2-reseptorantagonistaktivitet
US12/622,860 US8153793B2 (en) 2005-09-27 2009-11-20 Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
US14/626,044 US9440938B2 (en) 2005-09-27 2015-02-19 Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-280532 2005-09-27
JP2005280532 2005-09-27
JP2006062617 2006-03-08
JP2006-062617 2006-03-08

Related Child Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/992,602 A-371-Of-International US8993763B2 (en) 2005-09-27 2006-09-25 Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
US99260206A A-371-Of-International 2005-06-21 2008-03-26
US12/622,860 Division US8153793B2 (en) 2005-09-27 2009-11-20 Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
US14/626,044 Division US9440938B2 (en) 2005-09-27 2015-02-19 Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007037187A1 true WO2007037187A1 (ja) 2007-04-05

Family

ID=37899614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/318917 WO2007037187A1 (ja) 2005-09-27 2006-09-25 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (3) US8993763B2 (ja)
EP (3) EP1939175B1 (ja)
JP (3) JP5114202B2 (ja)
KR (1) KR101289995B1 (ja)
AU (1) AU2006296004B2 (ja)
BR (1) BRPI0616574A2 (ja)
CA (1) CA2621310C (ja)
ES (1) ES2625378T3 (ja)
IL (1) IL189906A (ja)
NO (1) NO20081970L (ja)
RU (1) RU2405770C2 (ja)
TW (2) TWI325861B (ja)
WO (1) WO2007037187A1 (ja)

Cited By (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007134457A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2008123349A1 (ja) * 2007-03-27 2008-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Ｎ－フェニル－ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法
JP2010540521A (ja) * 2007-09-25 2010-12-24 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしての２−ｓ−ベンジル置換ピリミジン
US7994185B2 (en) 2008-05-06 2011-08-09 Glaxo Smith Kline LLC Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
US8034826B2 (en) 2008-11-06 2011-10-11 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cycloalkane[B]azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8049015B2 (en) 2008-09-29 2011-11-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP2011528004A (ja) * 2008-07-15 2011-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノテトラヒドロインダゾロ酢酸
JP2011528002A (ja) * 2008-07-15 2011-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノテトラヒドロインダゾロ酢酸
US8067445B2 (en) 2008-02-01 2011-11-29 Panmira Pharmaceuticals, Llc N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8071807B2 (en) 2008-07-03 2011-12-06 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8088771B2 (en) 2008-07-28 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds
WO2012004722A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
US8134000B2 (en) 2008-07-14 2012-03-13 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
JP2012508714A (ja) * 2008-11-17 2012-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ナフチル酢酸
US8158605B2 (en) 2007-09-26 2012-04-17 Mount Sinai School Of Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8258316B2 (en) 2009-06-08 2012-09-04 Gilead Sciences, Inc. Alkanoylamino benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
US8283357B2 (en) 2009-06-08 2012-10-09 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
US8344018B2 (en) 2008-07-14 2013-01-01 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2013047725A1 (ja) 2011-09-29 2013-04-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２拮抗剤及びヒスタミン拮抗剤からなるアレルギー性鼻炎治療用医薬
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2013061977A1 (ja) * 2011-10-25 2013-05-02 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するへテロ環誘導体
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2013147118A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 塩野義製薬株式会社 Ｎ－フェニル－ｎ'－フェニルスルホニルピペラジン誘導体およびその中間体の製造方法
WO2014006585A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
US8785393B2 (en) 2009-07-31 2014-07-22 Panmira Pharmaceuticals, Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of DP2 receptor antagonists
US8815917B2 (en) 2009-08-05 2014-08-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc DP2 antagonist and uses thereof
WO2014163162A1 (ja) 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2014224104A (ja) * 2013-04-22 2014-12-04 塩野義製薬株式会社 へテロ環誘導体を含有する、アレルギー性疾患の治療および／または予防用医薬組成物
JP2015503615A (ja) * 2012-01-10 2015-02-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 卵胞刺激ホルモンの調節因子としてのベンズアミド誘導体
US8980924B2 (en) 2010-11-24 2015-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2016006621A1 (ja) * 2014-07-09 2016-01-14 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２拮抗剤を含有するアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬
US9255090B2 (en) 2011-12-21 2016-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9434727B2 (en) 2014-04-30 2016-09-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9452990B2 (en) 2012-06-20 2016-09-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9688624B2 (en) 2010-01-06 2017-06-27 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
WO2022145405A1 (ja) * 2020-12-28 2022-07-07 塩野義製薬株式会社 Ｄｐ１アンタゴニストおよびキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬
WO2022145407A1 (ja) * 2020-12-28 2022-07-07 塩野義製薬株式会社 Ｄｐ１アンタゴニストおよびノイラミニダーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬
US12012403B2 (en) 2021-08-18 2024-06-18 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as CCR6 inhibitors
US12018016B2 (en) 2021-08-18 2024-06-25 Amgen Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as CCR6 inhibitors
US12054479B1 (en) 2022-03-14 2024-08-06 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
EP4420734A2 (en) 2015-02-13 2024-08-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1939175B1 (en) * 2005-09-27 2017-03-01 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonamide derivative having pgd2 receptor antagonistic activity
US8476277B2 (en) 2007-04-27 2013-07-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
CA2739725A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists
BRPI0921254A2 (pt) 2008-11-17 2018-10-23 Hoffmann La Roche acidos naftilacéticos
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9073882B2 (en) 2010-10-27 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9056859B2 (en) 2010-10-29 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
PL2723732T3 (pl) 2011-06-22 2017-07-31 Purdue Pharma Lp Antagoniści trpv1 z podstawnikiem dihydroksylowym oraz ich zastosowania
EP3263568B1 (en) 2011-07-18 2021-08-25 Merck Patent GmbH Benzamides
MX2014001946A (es) 2011-08-19 2014-03-27 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medularmente externo renal.
US9527830B2 (en) 2011-09-16 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013062900A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999990B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773199B1 (en) 2011-10-31 2019-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773206B1 (en) 2011-10-31 2018-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9493474B2 (en) 2011-10-31 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
US8691993B2 (en) * 2011-12-12 2014-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidinyl naphthylacetic acids
EP2790511B1 (en) 2011-12-16 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
ES2655030T3 (es) 2012-11-19 2018-02-16 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2934533B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014126944A2 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014150132A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
KR102134171B1 (ko) 2014-10-24 2020-07-15 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
BR112022002387A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Landos Biopharma Inc Composto da fórmula z-y-q-y' ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo
WO2022040604A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 BioAge Labs, Inc. Use of dp1 receptor antagonists for the treatment of viral respiratory tract infections and dysregulated immune response in aged and aging patients

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5872575A (ja) * 1981-10-08 1983-04-30 ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング 新規カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する血中脂質低下剤
JPH03275679A (ja) * 1990-03-26 1991-12-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２―置換アラルキルチアゾリジン誘導体
JPH03275678A (ja) * 1990-03-26 1991-12-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾリジン誘導体
WO1993012086A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivative
JPH072784A (ja) * 1993-02-09 1995-01-06 Senju Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
WO2003078409A1 (fr) * 2002-03-19 2003-09-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes d'acide carboxylique et medicaments renfermant les composes comme principe actif
WO2003097598A1 (fr) * 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Composé comprenant un antagonisme du récepteur de pdg2
WO2004073606A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
WO2004089884A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004089885A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2005502632A (ja) * 2001-07-19 2005-01-27 ファルマシア・コーポレーション スルホニルアリールヒドロキサマート類およびマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質としてのそれらの使用法
JP2005525380A (ja) * 2002-03-13 2005-08-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニル誘導体
WO2006056752A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
WO2006059801A1 (ja) * 2004-12-02 2006-06-08 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS5883141A (ja) 1981-11-11 1983-05-18 Hitachi Ltd 空調機駆動装置
JPS5883678A (ja) * 1981-11-11 1983-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体の製造法
JPH01117865A (ja) * 1981-11-11 1989-05-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボン酸誘導体
JPS5888314A (ja) * 1981-11-20 1983-05-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 強心剤
JPS6144817A (ja) * 1984-08-08 1986-03-04 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 強心剤
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
JP2544939B2 (ja) * 1987-09-01 1996-10-16 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環誘導体
JPH03141258A (ja) 1989-10-25 1991-06-17 Kowa Co 新規なピペラジン誘導体
JP3141258B2 (ja) 1992-08-11 2001-03-05 鐘淵化学工業株式会社 難燃性ポリエステル樹脂組成物
ES2156120T3 (es) * 1992-12-08 2001-06-16 Ss Pharmaceutical Co Derivados arilamidicos.
CA2114981A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
JPH07219168A (ja) * 1994-02-02 1995-08-18 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1998050029A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
JP3729374B2 (ja) 1997-07-31 2005-12-21 富士写真フイルム株式会社 脱泡方法
HUP0101810A3 (en) 1998-01-27 2002-05-28 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
SK1182002A3 (en) 1999-07-28 2002-11-06 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
SK287075B6 (sk) 1999-08-13 2009-11-05 Biogen Idec Ma Inc. Inhibítory bunkovej adhézie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
US20010051624A1 (en) 2000-04-12 2001-12-13 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using PGD2 receptor antagonists
DE60115411D1 (de) 2000-04-12 2006-01-05 Merck Frosst Canada & Co Kirkl Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von allergischen zuständen mit pgd2 rezeptor antagonisten
US6506901B2 (en) 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
WO2004092117A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB2423133A (en) 2004-04-14 2006-08-16 Baker Hughes Inc Low pressure stem gas seal
CA2576667A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Astellas Pharma Inc. Hydroxyamide compounds having activity as inhibitors of histone deacetylase (hdac)
JP5063348B2 (ja) * 2004-08-26 2012-10-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ２−スルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸誘導体
WO2006095822A1 (ja) 2005-03-11 2006-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スルホンアミド化合物およびその医薬
JP5140577B2 (ja) 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
US20060276464A1 (en) 2005-05-13 2006-12-07 Wyeth Diarylsulfone sulfonamides and use thereof
EP1939175B1 (en) * 2005-09-27 2017-03-01 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonamide derivative having pgd2 receptor antagonistic activity
JP2009055295A (ja) 2007-08-27 2009-03-12 Nikon Corp 撮像装置
JP4982297B2 (ja) 2007-08-27 2012-07-25 シャープ株式会社 特定小電力無線テレメータシステム

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5872575A (ja) * 1981-10-08 1983-04-30 ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング 新規カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する血中脂質低下剤
JPH03275679A (ja) * 1990-03-26 1991-12-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２―置換アラルキルチアゾリジン誘導体
JPH03275678A (ja) * 1990-03-26 1991-12-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾリジン誘導体
WO1993012086A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivative
JPH072784A (ja) * 1993-02-09 1995-01-06 Senju Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JP2005502632A (ja) * 2001-07-19 2005-01-27 ファルマシア・コーポレーション スルホニルアリールヒドロキサマート類およびマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質としてのそれらの使用法
JP2005525380A (ja) * 2002-03-13 2005-08-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニル誘導体
WO2003078409A1 (fr) * 2002-03-19 2003-09-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes d'acide carboxylique et medicaments renfermant les composes comme principe actif
WO2003097598A1 (fr) * 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Composé comprenant un antagonisme du récepteur de pdg2
WO2004073606A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
WO2004089885A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004089884A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006056752A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
WO2006059801A1 (ja) * 2004-12-02 2006-06-08 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMCATS [online] XP003011348, accession no. STN Database accession no. (2006:4680082) *
DATABASE CHEMCATS [online] XP003011349, accession no. STN Database accession no. (2006:4680073) *
DATABASE CHEMCATS [online] XP003011350, accession no. STN Database accession no. (2006:1161483) *
DATABASE CHEMCATS [online] XP003011351, accession no. STN Database accession no. (2005:3505772) *
HIRAI H.: "Alergy to PGD2", FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA, vol. 123, no. 1, 2004, pages 15 - 22, XP003011347 *
SATO M. ET AL.: "Synthesis and Evaluation of Novel Thiazolidine Derivatives as Thromboxane A2 Receptor Antagonists", CHEMICAL PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 42, no. 3, 1994, pages 521 - 529, XP008054432 *
See also references of EP1939175A4 *

Cited By (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007134457A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2008123349A1 (ja) * 2007-03-27 2008-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Ｎ－フェニル－ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法
JP2010540521A (ja) * 2007-09-25 2010-12-24 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしての２−ｓ−ベンジル置換ピリミジン
US8158605B2 (en) 2007-09-26 2012-04-17 Mount Sinai School Of Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
US8399420B2 (en) 2007-09-26 2013-03-19 Mount Sanai School of Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
US8168678B2 (en) 2008-02-01 2012-05-01 Panmira Pharmaceuticals, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8067445B2 (en) 2008-02-01 2011-11-29 Panmira Pharmaceuticals, Llc N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8362044B2 (en) 2008-02-01 2013-01-29 Panmira Pharmaceuticals, Llc N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8338484B2 (en) 2008-02-01 2012-12-25 Panmira Pharmaceuticals, Llc N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8642759B2 (en) 2008-05-06 2014-02-04 Glaxosmithkline Llc Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
US9233956B2 (en) 2008-05-06 2016-01-12 Novartis Ag Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
US8415345B2 (en) 2008-05-06 2013-04-09 Glaxo SmithKline LLC Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
US7994185B2 (en) 2008-05-06 2011-08-09 Glaxo Smith Kline LLC Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
US8247602B2 (en) 2008-07-03 2012-08-21 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8071807B2 (en) 2008-07-03 2011-12-06 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
US8134000B2 (en) 2008-07-14 2012-03-13 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
US8344018B2 (en) 2008-07-14 2013-01-01 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
JP2011528004A (ja) * 2008-07-15 2011-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノテトラヒドロインダゾロ酢酸
JP2011528002A (ja) * 2008-07-15 2011-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノテトラヒドロインダゾロ酢酸
US8088771B2 (en) 2008-07-28 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds
US8049015B2 (en) 2008-09-29 2011-11-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8034826B2 (en) 2008-11-06 2011-10-11 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cycloalkane[B]azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP2012508714A (ja) * 2008-11-17 2012-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ナフチル酢酸
US8283357B2 (en) 2009-06-08 2012-10-09 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
US8258316B2 (en) 2009-06-08 2012-09-04 Gilead Sciences, Inc. Alkanoylamino benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
US8785393B2 (en) 2009-07-31 2014-07-22 Panmira Pharmaceuticals, Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of DP2 receptor antagonists
US8815917B2 (en) 2009-08-05 2014-08-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc DP2 antagonist and uses thereof
US9688624B2 (en) 2010-01-06 2017-06-27 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
US8575158B2 (en) 2010-07-05 2013-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
WO2012004722A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
US8980924B2 (en) 2010-11-24 2015-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
JP2013237709A (ja) * 2011-09-29 2013-11-28 Shionogi & Co Ltd Ｐｇｄ２拮抗剤及びヒスタミン拮抗剤からなるアレルギー性鼻炎治療用医薬
JP5362151B2 (ja) * 2011-09-29 2013-12-11 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２拮抗剤及びヒスタミン拮抗剤からなるアレルギー性鼻炎治療用医薬
WO2013047725A1 (ja) 2011-09-29 2013-04-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２拮抗剤及びヒスタミン拮抗剤からなるアレルギー性鼻炎治療用医薬
JPWO2013061977A1 (ja) * 2011-10-25 2015-04-02 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するへテロ環誘導体
US9725442B2 (en) 2011-10-25 2017-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative having PGD2 receptor antagonist activity
WO2013061977A1 (ja) * 2011-10-25 2013-05-02 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するへテロ環誘導体
US9255090B2 (en) 2011-12-21 2016-02-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
JP2015503615A (ja) * 2012-01-10 2015-02-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 卵胞刺激ホルモンの調節因子としてのベンズアミド誘導体
JPWO2013147118A1 (ja) * 2012-03-29 2015-12-14 塩野義製薬株式会社 Ｎ−フェニル−ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体およびその中間体の製造方法
WO2013147118A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 塩野義製薬株式会社 Ｎ－フェニル－ｎ'－フェニルスルホニルピペラジン誘導体およびその中間体の製造方法
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9452990B2 (en) 2012-06-20 2016-09-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9169270B2 (en) 2012-07-05 2015-10-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
WO2014006585A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US10421720B2 (en) 2013-03-14 2019-09-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US11919913B2 (en) 2013-03-14 2024-03-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US11028098B2 (en) 2013-03-14 2021-06-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US10787453B2 (en) 2013-03-14 2020-09-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US10570148B2 (en) 2013-03-14 2020-02-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9926271B2 (en) 2013-03-14 2018-03-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US9624184B2 (en) 2013-04-04 2017-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2014163162A1 (ja) 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2014224104A (ja) * 2013-04-22 2014-12-04 塩野義製薬株式会社 へテロ環誘導体を含有する、アレルギー性疾患の治療および／または予防用医薬組成物
US9777010B2 (en) 2014-04-30 2017-10-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US10407433B2 (en) 2014-04-30 2019-09-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9434727B2 (en) 2014-04-30 2016-09-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US10913746B2 (en) 2014-04-30 2021-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US10072016B2 (en) 2014-04-30 2018-09-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US11649240B2 (en) 2014-04-30 2023-05-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use
WO2016006621A1 (ja) * 2014-07-09 2016-01-14 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２拮抗剤を含有するアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬
EP4420734A2 (en) 2015-02-13 2024-08-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus
WO2022145405A1 (ja) * 2020-12-28 2022-07-07 塩野義製薬株式会社 Ｄｐ１アンタゴニストおよびキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬
WO2022145407A1 (ja) * 2020-12-28 2022-07-07 塩野義製薬株式会社 Ｄｐ１アンタゴニストおよびノイラミニダーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬
US12012403B2 (en) 2021-08-18 2024-06-18 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as CCR6 inhibitors
US12018016B2 (en) 2021-08-18 2024-06-25 Amgen Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as CCR6 inhibitors
US12054479B1 (en) 2022-03-14 2024-08-06 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2407459A1 (en) 2012-01-18
AU2006296004A1 (en) 2007-04-05
EP1939175A4 (en) 2009-07-22
EP1939175B1 (en) 2017-03-01
BRPI0616574A2 (pt) 2009-11-24
RU2008116708A (ru) 2009-11-10
CA2621310A1 (en) 2007-04-05
JP2009161551A (ja) 2009-07-23
US20150158833A1 (en) 2015-06-11
NO20081970L (no) 2008-06-16
US9440938B2 (en) 2016-09-13
KR20080050436A (ko) 2008-06-05
EP2407453A1 (en) 2012-01-18
TW200745029A (en) 2007-12-16
AU2006296004B2 (en) 2011-11-17
JP2009161552A (ja) 2009-07-23
JP4366444B2 (ja) 2009-11-18
KR101289995B1 (ko) 2013-07-26
IL189906A0 (en) 2008-08-07
CA2621310C (en) 2014-08-12
US8153793B2 (en) 2012-04-10
TWI325861B (en) 2010-06-11
JPWO2007037187A1 (ja) 2009-04-09
US20100063040A1 (en) 2010-03-11
IL189906A (en) 2014-04-30
RU2405770C2 (ru) 2010-12-10
TWI445695B (zh) 2014-07-21
EP1939175A1 (en) 2008-07-02
JP5114202B2 (ja) 2013-01-09
TW201022205A (en) 2010-06-16
US20100069638A1 (en) 2010-03-18
ES2625378T3 (es) 2017-07-19
JP4366443B2 (ja) 2009-11-18
US8993763B2 (en) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007037187A1 (ja) Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
JP5072594B2 (ja) Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体
AU2016249273B2 (en) Bromodomain inhibitor
WO2007010965A1 (ja) Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体
WO2007029629A1 (ja) Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
JP6425724B2 (ja) Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのチエノ［２，３−ｃ］ピラン
JP5647675B2 (ja) 受胎障害治療用のｆｓｈ受容体アゴニストとしての（ジヒドロ）イミダゾイソ（５，１−ａ）キノリン
JP2001139550A (ja) アミド化合物の新規用途
WO2015058160A1 (en) Bromodomain inhibitors
NZ521576A (en) Novel cyclic amide derivatives
JP2012051804A (ja) Ｅｇ５阻害剤
BRPI0713400A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária
WO2011024987A1 (ja) 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN101506193A (zh) 新吡啶类似物
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
JP2021513530A (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用
JP5828188B2 (ja) ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤
WO2006022374A1 (ja) ２－フェニルピリジン誘導体
MX2010013868A (es) Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3.
JP2023527498A (ja) Ｓｔａｔ阻害化合物および組成物
JP2005035933A (ja) 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
WO2009103007A2 (en) Steroid hormone receptor modulator compounds and methods
CN111606890A (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
JPS61268680A (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
JPH05294960A (ja) 含硫黄複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680035731.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007537598

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 189906

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2621310

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006296004

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2008/004143

Country of ref document: MX

Ref document number: 1485/CHENP/2008

Country of ref document: IN

Ref document number: 11992602

Country of ref document: US

Ref document number: 1020087007310

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2006810485

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006810485

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006296004

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060925

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008116708

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0616574

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2