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WO2006022374A1 - ２－フェニルピリジン誘導体 - Google Patents

２－フェニルピリジン誘導体 Download PDF

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WO2006022374A1
WO2006022374A1 PCT/JP2005/015549 JP2005015549W WO2006022374A1 WO 2006022374 A1 WO2006022374 A1 WO 2006022374A1 JP 2005015549 W JP2005015549 W JP 2005015549W WO 2006022374 A1 WO2006022374 A1 WO 2006022374A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
lower alkyl
phenol
compound
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/015549
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English (en)
French (fr)
Inventor
Junji Miyata
Ryo Naito
Masakatsu Kawakami
Toru Asano
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
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Publication date
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Priority to US11/661,284 priority patent/US7820700B2/en
Priority to MX2007002160A priority patent/MX2007002160A/es
Priority to DE602005016272T priority patent/DE602005016272D1/de
Priority to CA002578168A priority patent/CA2578168A1/en
Priority to EP05781016A priority patent/EP1783116B1/en
Priority to AT05781016T priority patent/ATE440820T1/de
Publication of WO2006022374A1 publication Critical patent/WO2006022374A1/ja

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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention is useful as a medicament, particularly as a therapeutic or prophylactic agent for diseases involving xanthinoxidase, such as hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, and the like.
  • the present invention relates to furo-rubiridine derivatives.
  • the therapeutic agents for hyperuricemia can be broadly divided into uric acid excretion promoters and uric acid synthesis inhibitors, but uric acid excretion promoters have a diminished effect when renal function declines.
  • the synthesis inhibitor alopurinol (Nippon Rinsho, 1996 Dec; 54 (12): 3364- 8 and Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197-20) is preferably used (hyperuricemia / gout Therapeutic guidelines for Japanese gout ⁇ Nuclear Nucleic Acid Metabolism Society, Guidelines 2002).
  • Xanthine oxidase is an enzyme responsible for biosynthesis of uric acid.
  • a xanthine oxidase inhibitor that inhibits xanthine oxidase is effective as a uric acid synthesis inhibitor in treating hyperuricemia and various diseases resulting therefrom.
  • Aloprinol which is used clinically, is the only xanthine oxidase inhibitor currently in use.
  • xanthine oxidase is known to have a role as an active oxygen producing enzyme (Drug Metab. Rev. 2004 May; 36 (2): 363-75).
  • reactive oxygen induces inflammatory site force-in production (Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15; 30 (10): 1055-66).
  • autoimmune inflammatory diseases such as ulcerative colitis'Crohn's disease (Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec; 36 (12): 1289-94), and ischemia-reperfusion injury (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 Mar 5; 315 (2): 4 55-62) is also known to be deeply related to active oxygen.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • G xanthine oxidase inhibitors inhibit the production of active oxygen and are therefore effective in the treatment of these diseases.
  • allopurinol is found in humans in ulcerative colitis (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep; 14 (9): 1159-62) and vascular disorders associated with diabetes (Hypertension, 2000 Mar; 3 5 (3): 746 -51), it is reported to be effective in chronic heart failure (Circulation, 2002 Jul 9; 106 (2): 221-6).
  • aloxpurinol a xanthine oxidase inhibitor
  • Aropurinoru has a nucleic acid-like structure, inhibiting pyrimidine metabolic pathway has been pointed out (Life Sci 2000 Apr 14; 66 (21):. 2051-70) o Therefore, safety Therefore, the development of a highly effective non-nucleic acid xanthine oxidase inhibitor with high medicinal properties is highly desired.
  • Non-patent Document 1 a compound represented by the following formula (II) has a uric acid excretion action and is useful for the treatment of hyperuricemia.
  • this document does not disclose or suggest any xanthinoxidase inhibitory action or uric acid synthesis inhibitory action. Yes.
  • Non-patent Document 2 a compound represented by the following formula (IV) has anti-inflammatory and analgesic effects.
  • Patent Document 10 discloses or suggests xanthine oxidase inhibitory action and uric acid synthesis inhibitory action! ,.
  • Patent Document 1 International Publication No. 92/09279 Pamphlet
  • Patent Document 2 JP 2002-105067 A
  • Patent Document 3 International Publication No. 96/31211 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-85379
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 6-211815
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-95272
  • Patent Document 7 International Publication No. 98/18765 Pamphlet
  • Patent Document 8 JP-A-10-310578
  • Patent Document 9 JP-A-6-65210
  • Patent Document 10 German Patent Application Publication No. 2031230
  • Non-patent literature l Annali di Chimica Applicata, Italy, 1931, 21st pp. 553-558
  • An object of the present invention is to provide novel highly safe hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, etc. based on an excellent xanthine oxidase inhibitory action. It is to provide a therapeutic or prophylactic agent.
  • the 2-phenolpyridine derivatives have a potent xanthine oxidase inhibitory action, uric acid lowering action and anti-inflammatory action based on this, and have good hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease
  • the present invention was completed based on the knowledge that it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diabetic nephropathy, diabetic retinopathy and the like. Moreover, it was confirmed that this invention compound has high safety
  • the present invention relates to a novel 2-vinyl pyridine derivative represented by the following general formula (I).
  • R 2 —CO 2 H, —CO 2 -lower alkyl or tetrazolyl group
  • R 3 and R 4 are the same or different from each other, H, halogen or lower alkyl,
  • R 5 -CN, -NO, -Br or halogeno lower alkyl
  • R 6 H, lower alkyl, -0-lower alkyl, halogen or -CN,
  • the group represented by R 5 and —XR 7 is bonded to the meta position or the para position with respect to the pyridyl group.
  • R 8 H or lower alkyl
  • R 7 linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, linear or branched alkyl having 3 to 8 carbon atoms, -Y- (cycloalkyl which may contain an oxygen atom),- Y-phenol, -Y-naphthyl or -Y-monocyclic or bicyclic heterocyclic group,
  • chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms and the chain or branched alkenyl having 3 to 8 carbon atoms are the same or different from each other, and are selected from the groups shown in the following group G1.
  • Substituted with 1 to 3 groups, which may contain oxygen atoms, may be cycloalkyl, phenol, naphthyl and monocyclic or bicyclic heterocyclic groups are the same or mutually Differently, it may be substituted with 1 to 4 groups selected from the group shown in the following G1 group and lower alkyl,
  • Group G1 hydroxy, —CN, —0-lower alkyl, —S-lower alkyl, —NR 9 (R 1Q ), — (C0) NR 9 (R 10 ), —CO 2 —R 11 and halogen,
  • Y bond, lower alkylene, lower alkylene,-(lower alkylene) -0- or-(lower alkyl Kiren) -o- (Lower Anomerylene)-,
  • R 9 , R 1Q and R 11 are the same or different from each other, H or lower alkyl
  • R 8 is integrated with R 7 and may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing saturated heterocycle may be the same or different and is substituted with one or two groups selected from the following G2 group.
  • G2 group lower alkyl, hydroxy, - CN, -0- lower alkyl, -S- lower alkyl, halo gen, - NR 9 (R 1Q) , - (CO) NR 9 (R 1Q), -CO - R U , Phenol, (substituted with lower alkyl
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the 2-phenylenepyridine derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition which is an inhibitor of xanthine oxidase, and the pharmaceutical composition which is a prophylactic or therapeutic agent for hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy or diabetic retinopathy It is.
  • a method of preventing or treating hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy or diabetic retinopathy, comprising administering an amount to a patient. The invention's effect
  • the compound of the present invention has a potent xanthine oxidase inhibitory action, for example, hyperuricemia, gout, urolithiasis, renal dysfunction associated with hyperuricemia, inflammatory bowel disease (Ulcerative colitis, Crohn's disease), diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, organ damage during organ transplantation or ischemia-reperfusion, tumor lysis syndrome, heart failure, cerebrovascular disorder, especially hyperuricemia It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for infectious diseases, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy, and diabetic retinopathy.
  • a potent xanthine oxidase inhibitory action for example, hyperuricemia, gout, urolithiasis, renal dysfunction associated with hyperuricemia, inflammatory bowel disease (Ulcerative colitis, Crohn's disease), diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, organ damage during organ transplantation or isch
  • the compound of the present invention has an excellent uric acid lowering action. Unlike the uric acid excretion agent, the compound of the present invention is also effective for patients with decreased renal function. Kissa It has an excellent anti-inflammatory action by suppressing the production of active oxygen produced via ntinoxidase and inhibiting AKR1 C3. Furthermore, since the present compound can avoid side effects due to inhibition of the pyrimidin metabolic pathway, it has an excellent profile as compared with existing xanthine oxidase inhibitors such as allopurinol.
  • Alkyl is an alkyl, preferably a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl group
  • Straight chain alkyl such as isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl group and the like. Particularly preferred are the methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups.
  • “Lower alkylene” is C alkylene, preferably ethylene, trimer.
  • Linear alkylene such as tylene and tetramethylene groups, and propylene and ethyl ether
  • 1,2-dimethylethylene 1,2-dimethylethylene, branched alkylene such as 1,1,2,2-tetramethylethylene group.
  • the chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms in R 7 is preferably ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, or neopentyl group.
  • Alkal is a group having one or more double bonds at any position of “alkyl”, preferably C alkal, more preferably C alkal having 3 or less branches.
  • “Lower alkylene” has one or more double bonds at any position of the alkylene of C.
  • they are propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, 1,3-butagenylene, and more preferably C alkkenylene.
  • R 7 is preferably a chain or branched alkenyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably propenyl, butenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, 1,3-butagenyl, isoprene, 3,3- Dimethylpropen-2-yl group.
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I. F and C1 are preferable.
  • Halogeno alkyl means C alkyl substituted with one or more halogens, preferably one
  • Cycloalkyl is a C 1 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and adamantyl groups, and particularly preferred are cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups.
  • the cycloalkyl which may contain an oxygen atom includes, in addition to the above cycloalkyl, a group in which any one carbon atom of the cycloalkyl is substituted with an oxygen atom.
  • Preferred examples of the cycloalkyl containing an oxygen atom include oxyrael, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydrobiranyl groups.
  • “Monocyclic or bicyclic heterocyclic group” refers to “monocyclic heterocyclic group” described below and the “monocyclic heterocyclic group” or “monocyclic heterocyclic group”. Both a “group” and a “monocyclic or bicyclic heterocyclic group”, which is a bicyclic group fused to full or cycloalkyl.
  • a “monocyclic heterocycle” is a monocyclic 3 to 8 membered, preferably 5 to 7 membered cyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N forces, “Monocyclic heteroaryl” which is aromatic, “monocyclic saturated heterocyclic group” which is aliphatic and does not contain an unsaturated bond, and “monocyclic” which is aliphatic and has a partially unsaturated bond A "unsaturated heterocyclic group”.
  • Preferred as ⁇ monocyclic heteroaryl '' are pyridyl, pyradyl, pyrimidinyl, pyridazyl, imidazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, chenyl, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl and oxadiazolyl groups It is.
  • “monocyclic saturated heterocyclic group” or “monocyclic unsaturated heterocyclic group” pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydrothiobila Nyl, 1,3-dioxolanyl, morpholinyl and thiazolidinyl groups.
  • ⁇ bicyclic heterocyclic group '' preferably, indolyl, isoindolyl, indolinyl group, indazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, quinazolyl, Cinnolinyl, lid Razinyl, quinoxalinyl, octahydroindoleyl and chromal groups.
  • nitrogen-containing saturated heterocycle it may contain one N atom, and may further contain one heteroatom of N, S and O force.
  • 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring A heterocycle (monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle) or a ring obtained by condensing the monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle and a benzene ring.
  • Pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepane, diazepan, azocan, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyridine, indoline, isoindoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline and dihydrobenzoxazine ring are preferred.
  • Particularly preferred are pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, azepan, azocan and morpholine rings.
  • ring atom S may be oxidized to form an oxide, or N may be oxidized to form an oxide. Also, any carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • a compound represented by A) and a salt thereof A compound represented by A) and a salt thereof.
  • R 3 the same or different from each other, H or halogen
  • R 5 —CN or halogeno lower alkyl
  • R 6 H or halogen
  • R 8 H or lower alkyl
  • R 7 linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, linear or branched alkyl having 3 to 8 carbon atoms, -Y- (cycloalkyl which may contain an oxygen atom),- Y-Feel or- Y-monocyclic heteroreel,
  • the chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms and the chain or branched alkyl having 3 to 8 carbon atoms are the same or different from each other, and are represented by -CN, -0-lower alkyl. It may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of -S-lower alkyl and neurogenic force.
  • the cycloalkyl, phenyl, and monocyclic heteroaryl which may contain an oxygen atom are the same or different from each other, and are substituted with 1 to 4 groups selected from the group consisting of —CN, halogen and lower alkyl. Be,
  • Y a bond, lower alkylene, lower alkylene or-(lower alkylene) -0-,
  • R 8 is integrated with R 7 and may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • Nitrogen-containing saturated heterocycles are the same or different from each other and represent lower alkyl, -0-lower alkyl, -CON (lower alkyl), -CO -low
  • R 5 is —CN or —NO, and more preferably —CN.
  • X is - 0-, or - N (R 8) - a is the [3] The compound according.
  • R 7 is a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms (4) compounds according, more preferably, X is - is 0,
  • R 7 is ethyl, n-propyl, isopyl pill, n-butyl, isobutyl, isopentyl or neopentyl group,
  • X is —N (R 8 ) —, R 8 is integrated with R 7 and is substituted with a lower alkyl together with the adjacent nitrogen atom !, may! /, Nitrogen-containing saturated hetero
  • Particularly preferred compounds are at least one compound selected from the following group.
  • the compounds of the present invention may have tautomers and optical isomers depending on the type of substituents.
  • the present invention includes mixtures of these isomers and isolated isomers. Include.
  • the present invention also includes a “pharmaceutically acceptable prodrug” relating to the compound represented by the general formula (I).
  • “Pharmaceutically acceptable prodrug” is defined as the present invention by solvolysis or by conversion to a group such as COH, NH, OH, etc. under physiological conditions.
  • a compound that is a secondary alkyl is a compound that itself functions as a prodrug.
  • the salt of the compound (I) of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt, specifically, hydrochloric acid. , Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other inorganic acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, Examples include acid addition salts with organic acids such as tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid.
  • a salt with a base may be formed, for example, an inorganic base containing a metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, or methylamine, ethylamine, ethanolamine.
  • a metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, or methylamine, ethylamine, ethanolamine.
  • salts with organic bases such as min, lysine and ort, and ammonium salts.
  • the compound (I) and its salt of the present invention include various hydrates, solvates and polymorphic substances.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, or replace it with a group that can be easily transferred to the functional group. May be effective.
  • functional groups include amino groups, hydroxyl groups, and carboxyl groups
  • protective groups include Protect Green Groups in Organic Synthesis (Part 3) by Green (TW Greene) and Utz (PGM Wuts). Edition, 1999) ”, which may be appropriately selected according to the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary or converting it to a desired group.
  • a prodrug of compound (I) or a salt thereof can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or carrying out a reaction using the obtained compound (I) in the same manner as the above protecting group. .
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification and amidation.
  • R 12 and R 13 represent a lower alkylene. The same applies below.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by coupling the compound (1) and the compound (2).
  • halogen represented by Hal chlorine, bromine, iodine and the like are preferable.
  • compounds (1) and (2) are used in equal amounts or in excess, and in an inert solvent for reaction, in the presence of a base and a palladium catalyst, from room temperature to heating under reflux, usually from 0.1 hour to This is done by reacting for 5 days.
  • the solvent is not particularly limited.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, Ethers such as 1,2-diethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol, ⁇ , ⁇ -dimethylform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, Ethers such as 1,2-diethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-prop
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide and the like are preferable.
  • a base such as potassium fluoride or cesium fluoride.
  • the reaction is preferably carried out in an aprotic solvent. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) paradium, palladium chloride-1,1, -bis (diphenylphosphino) phenol is preferred as the noradium catalyst.
  • L 1 represents a leaving group or OH. The same applies hereinafter.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by subjecting the compound represented by the general formula (3) to an alkylation reaction.
  • Examples of the leaving group represented by L 1 include halogen, methanesulfo-loxy, p-toluenesulfo-loxy, trifluoromethanesulfo-loxy group and the like.
  • this method uses an equal amount of compound (3) and alkylating agent (4) or excess alkylating agent (4), and is heated at room temperature to in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction is usually carried out under reflux for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent is not particularly limited, and examples thereof include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, NMP, DMSO, or a mixed solvent thereof. . It may be preferable to perform this reaction in the presence of a base or a phase transfer catalyst.
  • Bases in this case include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate. And inorganic bases such as sodium hydride.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate.
  • inorganic bases such as sodium hydride.
  • the phase transfer catalyst include sodium tetra-n-butyl ammonium, tetra-n-butyl ammonium bromide, 18-crown-6, and the like.
  • the alkyl group is equivalent to the compound (3) and the alkylating agent (4) or the alkylating agent (4) is used in excess, and the azodicarboxylate ethyl or 1, This is done by treating with an azodicarboxylic acid derivative such as 1,-(azodicarbol) dipiperidine and a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine.
  • an azodicarboxylic acid derivative such as 1,-(azodicarbol) dipiperidine
  • a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine.
  • This production method is a method for producing the compound (la) of the present invention by subjecting compound (1) and compound (5) to a coupling reaction and then cyclizing a tetrazole ring.
  • Cyclization of the tetrazole ring can be achieved by the presence of an acid in compound (6) in a solvent inert to the reaction of aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, water, etc., or in a mixed solvent thereof. Under or in the absence of treatment with sodium azide at O ° C to 250 ° C.
  • the acid is preferably a protonic acid such as salt or hydrogen, a salt of these with an organic base such as triethylamine, or a Lewis acid such as zinc chloride.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by subjecting the compound (7) and the compound (8) to an ipso substitution reaction.
  • Examples of the leaving group represented by L 2 include halogen, methanesulfoloxy, p-toluenesulfoxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like. This reaction The same conditions as those for alkylation in the case where L 1 is a leaving group described in the second production method can be applied.
  • R 1 is -CO 2 H
  • the compound of the present invention having various functional groups can also be produced by applying a method obvious to those skilled in the art or a known production method, or a modification thereof.
  • the desired compound of the present invention can be produced by subjecting the compound of the present invention obtained by the above production method to a substituent modification reaction. A typical reaction is shown below.
  • a compound having an amide group or a compound having an ester group can be produced by reacting a compound having a hydroxyl group or an amino group with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • the reaction can be carried out with reference to, for example, the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 22 (1992) (Maruzen).
  • a compound having S-oxide can be produced by oxidation reaction of sulfur atom.
  • it can be carried out by the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 23 ⁇ (1991) (Maruzen).
  • a compound having a lower alkoxy group or a lower alkylamino group can be produced by subjecting a compound having a hydroxyl group or amino group to an alkyl group reaction.
  • the reaction may be performed under the same conditions as in the second production method.
  • the raw materials (la) and (lb) can be produced by the above reaction route.
  • the same conditions as in the second production method can be applied to the alkylation reaction.
  • the compound (10) and the compound (8) may be used, and the reaction may be performed under the same conditions as the alkylation in the case where L 1 is a leaving group described in the second production method.
  • the starting compound (7a) can be produced by the above reaction route.
  • a compound in which L 2 is methanesulfoloxy, p-toluenesulfoxyloxy, or trifluoromethanesulfoxyloxy group is obtained from a compound having a hydroxyl group by sulfoester ester. It can be produced by using the conventional method of amber.
  • the compound (I) produced as described above is isolated or purified as a salt by leaving it in a free state or subjecting it to a conventional salt formation treatment. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • optical isomers can be isolated by conventional methods using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by introducing a racemate into a diastereomeric salt with an optically active organic acid (such as tartaric acid) and then fractionally crystallizing it, or by means of force chromatography using a chiral filler. Respectively, can be separated and purified.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active compound as a raw material.
  • a diastereomer mixture can also be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • test compound was dissolved in DMSO (manufactured by Nacalai Co., Ltd.) to a concentration of 10 mM, and adjusted to the desired concentration before use.
  • the xanthine oxidase inhibitory activity of the compounds of the present invention was evaluated by partially modifying the method described in the literature (Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992). Specifically, xanthine oxidase (derived from buttermilk, manufactured by Sigma) was adjusted to 0.03 units / ml using a 50 mM phosphate buffer, and 50 1 / well was added to a 96-well plate. Each test compound diluted to the final concentration was added in 21 / well and treated at room temperature for 20 minutes. Pterin (manufactured by Sigma) was added at a rate of 50 1 / well at a final concentration of 5 M and allowed to react at room temperature for 10 minutes. Excitation 345 nm, emission 390 nm (xanthine oxidase oxidizes pterin and Measurement was performed using a microplate reader sapphire (manufactured by Tecan Co., Ltd.).
  • the concentration (IC value) of the test compound that inhibits 50% of the isoxanthopterin luminescence under the conditions with and without xanthine oxidase was defined as 0% inhibition and 100% inhibition, respectively.
  • the compound of the present invention had good xanthine oxidase inhibitory activity! /.
  • the IC values of representative example compounds are shown in Table 1 below.
  • the compound of the present invention has a potent xanthine oxidase inhibitory activity.
  • Test compounds were orally administered to ICR mice using an oral sonde. After 2 hours and 6 hours after administration, blood was collected from the abdominal aorta after 24 hours depending on the compound, and the serum was separated by a conventional method. Serum uric acid was measured with a uric acid method (SPECTRA MAX 190, manufactured by Molecular device) using a uric acid measurement kit (uric acid C 1 test kit: Wako Pure Chemical Industries), and the uric acid reduction rate was calculated from the following equation .
  • SPECTRA MAX 190 manufactured by Molecular device
  • uric acid C 1 test kit Wako Pure Chemical Industries
  • the superior serum uric acid lowering effect of the compound of the present invention was confirmed.
  • the compounds of Examples 4, 35 and 44 showed a uric acid reduction rate of 80% or more 2 hours after oral administration of lmg / kg.
  • the compound of the present invention has a long duration of action.
  • the compounds of Examples 4, 6, 7, 44, 50, 51, 54, 56, 57, 58, 60, 62 and 84 are administered.
  • the rate of decrease in uric acid after 1 hour remained at 1%. From the above results, it became clear that the compound of the present invention has a strong and sustained serum uric acid lowering action.
  • Feces, general condition, adhesion, perforation, cell death, ulcer, edema, and giant colon were each evaluated in 0 to 4 stages and scored.
  • Inhibition rate of tissue weight increase 100— ⁇ (tissue weight of test compound administration group minus tissue weight of normal group) / (tissue weight of control group minus tissue weight of normal group) ⁇ 100 ⁇
  • test compound-administered group showed a significant improvement in the disease state score and a suppression of intestinal tissue weight increase compared to the control group.
  • the compounds of Examples 4 and 45 suppressed the increase in intestinal tissue weight by 70% or more at a dose of 10 mg / kg.
  • the effectiveness of the compound of the present invention in an enteritis model should also be evaluated by a model (Cell. Mol. Biol, 38, 189-199, 1992) using tri-trobenzenesulfonic acid (TNBS) as an inducer instead of acetic acid. Can do. Therefore, the inhibitory action on enteritis of the compound of the present invention was evaluated with reference to the method described in this paper.
  • TNBS tri-trobenzenesulfonic acid
  • TNBS or normal saline as a normal group was administered into the rectum of male wistar rat 200-250 g. Then, test compound or 0.5% methylcellulose (control group) once a day Oral administration was performed, and on the 21st day of each administration group, a 2-7 cm portion was excised from the anal side of the large intestine, the incision was removed and the stool was removed with tweezers, followed by washing, pathological score evaluation and tissue weight were measured . The pathological score and the tissue weight increase inhibition rate of the test compound were calculated in the same manner as in the method for evaluating the inhibitory effect on acetic acid-induced enteritis.
  • test compound-administered group worse morbidity score and remarkable mania and the resulting increase in intestinal tissue weight were observed in the TNBS administration group compared to the normal group in which saline was administered intrarectally.
  • the test compound-administered group and the control group were compared, the test compound-administered group showed a significant improvement in the disease state score and the suppression of intestinal tissue weight increase compared to the control group.
  • the compound of Example 4 suppressed an increase in intestinal tissue weight by 70% or more at a dose of 3 mg / kg.
  • the compound of the present invention has little influence on the BUN value.
  • the compounds of Examples 4 and 45 did not show any inhibitory action even at an oral dose of 30 mg / kg. From the above results, since the compound of the present invention has no inhibition of the pyrimidine synthesis pathway, the advantage of not showing side effects based on this has been clarified.
  • the compound of the present invention is a compound having an anti-inflammatory action independent of xanthine oxidase inhibition. Therefore, the compound of the present invention is expected as a highly effective anti-V-inflammatory drug.
  • the effectiveness of the compound of the present invention for diabetic retinopathy was tested by the method described in the Eueopean Journal of Pharmacology 458 (2003) 283-289 (the animal used in the experiment was a male Wistar rat 10 weeks of age).
  • Streptozotocin (STZ) was administered to the test animals, and an increase in blood glucose level was confirmed 24 hours later. Thereafter, it was divided into a 0.5% methylcellulose administration group (control group) and a 30 mg / kg test compound administration group, and was orally administered once a day for 7 days.
  • Example Compound 4 showed a significant inhibitory action. From these results, the effectiveness of the compound of the present invention for diabetic retinopathy was shown.
  • the compound of the present invention has 1) an inhibitory action of xanthine oxidase and an excellent uric acid lowering action and anti-inflammatory action based on this, and 2) it has little influence on the BUN value.
  • the compound of the present invention has a high renal function It excels in uric acid excretion because it is effective for patients with uricemia.
  • a pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is prepared by using carriers, excipients, and other additives that are usually used for formulation.
  • Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or parenteral by injection, intravenous injection, suppository, transdermal agent, nasal agent, inhalant, etc. Either form may be used.
  • the dose is determined as appropriate in each case taking into account the symptoms, age of the subject, sex, etc. Normally, in the case of oral administration, it is about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per day for an adult. This should be administered once or divided into 2 to 4 times. When administered intravenously depending on the symptoms, it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • inhalation it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult.
  • solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substance powers and at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, Mixed with polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch
  • solubilizing agent e.g., sodium carboxymethyl starch
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and are generally used inert solvents such as purified water. , Including ethanol.
  • the composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other auxiliary agents, sweeteners, corrigents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent examples include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (a pharmacopeia name), and the like.
  • Such a composition further comprises an isotonic agent, preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, safety agent. A stabilizer and a solubilizing agent may be included.
  • These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide, or irradiation.
  • These can be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to conventionally known methods.
  • an excipient and as Ratatosu Ya starch furthermore, P H adjusting agent, a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like may be added as appropriate.
  • P H adjusting agent a preservative
  • a surfactant e.g., a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like
  • a thickening agent e.g., a thickening agent, or the like
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • the compound may be used alone or as a powder in a formulated mixture or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • dry powder or powder-containing capsules that can be used for single or multiple administrations can be used.
  • it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a low melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter is melted, the active ingredient is added and uniformly dispersed by stirring. Then, pour into a suitable mold, cool and solidify.
  • Liquid formulations include solutions, suspensions, retention enemas and emulsions such as water or aqueous propylene glycol solutions.
  • Methyl 3-fluoroisonicotinate was acidified with 3-chloroperbenzoic acid and then heated in the presence of salt-phosphoryl.
  • the product was separated by silica gel column chromatography, and methyl 2-chloro-5-fluoroisonicotinate (EI: 189) and 2-chloro-3-fluoroisonicotinic acid methinore (EI: 189 )
  • Example 2 According to the method of Example 2 using methyl 2- (3-cyan-4-hydroxyphenyl) isonicotinate and cyclobutylmethyl bromide, 2- [3-cyan-4- (cyclobutylmethoxy) [Fuel] Sonicotinic acid was obtained. 150 mg of this compound was suspended in 5 ml of methanol, 32 mg of sodium methoxide was added to the suspension at 0 ° C, and the mixture was stirred for 3 hours while gradually warming to room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 115 mg of sodium 2- [3-cyan-4- (cyclobutylmethoxy) phenol] iso-cotinate.
  • the structures and physical data of the compounds of Examples 1 to 84 are shown in Tables 3 to 8.
  • the numbers in parentheses attached to the example number (Ex) in the table indicate the process number in which the compound was produced.
  • the structure and physicochemical data of the compound of Example 1 (1) in Table 3 indicate that it is that of the intermediate obtained in step (1) in Example 1.
  • Tables 9 and 10 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-described production methods, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
  • the compound of the present invention has a potent xanthine oxidase inhibitory action, Hyperuricemia, gout, uric acidolithiasis, renal dysfunction with hyperuricemia, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease), diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, organ Treatment of organ damage during transplantation or ischemia-reperfusion, tumor lysis syndrome, heart failure, cerebrovascular disorder, especially hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy or Useful as a preventive.

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Description

明 細 書
2—フエ二ルビリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病 性網膜症等、キサンチンォキシダーゼの関与する疾患の治療又は予防薬として有用 な 2—フヱ-ルビリジン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 血中尿酸値の異常増加、すなわち高尿酸血症は、痛風、腎機能障害、尿路結石 症などと密接に関係する疾患である（診断と治療， 2002, 90(2), 244-248及び診断と 治療， 2002, 90(2), 220-224) oまた、臓器移植（Ren. Fail. 2002 May;24(3):361— 7)や 癌の化学療法時（Am. J. Health Syst. Pharm. 2003 Nov l;60(21):2213-22)において も、血清尿酸値が著しく上昇し、腎機能障害を引き起こす事が知られている (腫瘍崩 壊症候群等)。高尿酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤 に分けられるが、尿酸排泄促進剤は腎機能が低下すると作用が減弱するため、腎機 能が低下した患者には尿酸合成阻害剤であるァロプリノール (Nippon Rinsho, 1996 Dec;54(12):3364- 8及び Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1:197- 20)が好適に用いら れる (高尿酸血症 ·痛風の治療ガイドライン、日本痛風 ·核酸代謝学会治療ガイドライ ン 2002)。キサンチンォキシダーゼは尿酸の生合成を司る酵素であり、これを阻害す るキサンチンォキシダーゼ阻害剤は尿酸合成阻害剤として、高尿酸血症及びこれに 起因する各種疾患の治療に有効である。臨床で用いられているァロプリノールは現 時点で実用化されている唯一のキサンチンォキシダーゼ阻害剤である。
一方、キサンチンォキシダーゼは活性酸素産生酵素としての役割も持つ事が知ら れている（Drug Metab. Rev. 2004 May;36(2):363- 75)。活性酸素は DNAや細胞損傷 を引き起こす他、炎症性サイト力イン産生を誘導する等（Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15;30(10):1055-66)、病態の増悪因子である。例えば、潰瘍性大腸炎'クローン 病などの自己免疫性 ·炎症性疾患（Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec;36(12): 1289- 94)、また、虚血再灌流障害（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 Mar 5;315(2):4 55-62)にも活性酸素が深く関わる事が知られている。さらに近年、糖尿病性腎症 (Cu rr. Med. Res. Opin. 2004 Mar;20(3):369- 79)、心不全 (J. Physiol. 2004 Mar 16;555( Pt 3):589- 606. Epub 2003 Dec 23)、脳血管障害（Stroke, 1989 Apr;20(4) :488-94) などにおいて、活性酸素が増悪因子の 1つとして関与することが示唆されている。ま た糖尿病性網膜症においては硝子体内中の血管内皮成長因子 (VEGF)の上昇が 病態増悪に深く関わっており、病態時に酸化ストレスを介した VEGFの発現上昇が起 きることが知られている（Curr Drug Targets. 2005 Jun;6(4):511-24.) Gキサンチンォキ シダーゼ阻害剤は活性酸素の産生を阻害することから、これらの疾患の治療に有効 である。実際に、ァロプリノールはヒトにおいて、潰瘍性大腸炎 (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep;14(9):1159- 62)、糖尿病に伴う血管障害（Hypertension, 2000 Mar;3 5(3):746- 51)、慢性心不全（Circulation, 2002 Jul 9; 106(2):221- 6)に有効であること が報告されている。
このように、キサンチンォキシダーゼ阻害剤であるァロプリノールは、様々な疾患へ の有効性が報告されている反面、ステイーブンス*ジョンソン症候群、中毒性表皮壊 死症、肝障害、腎機能障害等の重篤な副作用も報告されている (Nippon Rinsho, 200 3; 61, Suppl. 1:197-201)。この原因の一つとして、ァロプリノールが核酸類似構造を 有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（Life Sci. 2000 Apr 14;66( 21):2051-70) oよって、安全性が高ぐ薬効の強い非核酸構造のキサンチンォキシダ ーゼ阻害剤の開発が切望されている。
これまでに、キサンチンォキシダーゼ阻害活性を有する化合物が報告されている。 例えば、 2 フエ-ルチアゾール誘導体 (特許文献 1、特許文献 2及び特許文献 3)、 3 フエニルイソチアゾール誘導体 (特許文献 4及び特許文献 5)、 3 フエ二ルビラゾ ール誘導体 (特許文献 6、特許文献 7及び特許文献 8)、 2 フエニルォキサゾール誘 導体 (特許文献 9)、 2 フ -ルイミダゾール誘導体 (特許文献 9)等のフ -ル置換 ァゾール化合物が、キサンチンォキシダーゼ阻害剤として報告されて 、る。
一方、下記式 (II)で表される化合物が尿酸排泄作用を有し、高尿酸血症の治療に 有用であることが記載されている（非特許文献 1)。し力しながら、当該文献には、キサ ンチンォキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用につ 、ての開示も示唆も無 い。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[0004] また、下記一般式 (III)で表される化合物が、抗炎症、解熱、鎮痛及び利尿剤として 有効であることが示唆されて ヽる（特許文献 10)。
[化 2]
Figure imgf000005_0002
(式中、基 COX及び OYは互いに隣接し、 [Ar]は基 COX及び OYの一方とパラ位に 位置し、 [Ar]はベンゼン等を、 Rはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シァ入ニトロ等 を、ハロゲン原子、低級アルコキシ等を、 Xは- OH、 - NH2、アルキルアミノ等を、 Yは 水素原子、アルキル、ァルケ-ル、ァラルキル等を、 R1は水素原子又はアルキルを示 す。詳細は当該公報参照。 )
[0005] また、下記式 (IV)で表される化合物が、抗炎症及び鎮痛作用を有することが開示さ れている (非特許文献 2)。
[化 3]
Figure imgf000005_0003
し力しながら、特許文献 10及び非特許文献 2のいずれにおいても、キサンチンォキ シダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用につ 、ては開示も示唆も無！、。
[0006] 特許文献 1：国際公開第 92/09279号パンフレット
特許文献 2：特開 2002— 105067号公報
特許文献 3 :国際公開第 96/31211号パンフレット 特許文献 4 :特開昭 57— 85379号公報
特許文献 5 :特開平 6— 211815号公報
特許文献 6 :特開昭 59— 95272号公報
特許文献 7：国際公開第 98/18765号パンフレット
特許文献 8 :特開平 10— 310578号公報
特許文献 9：特開平 6— 65210号公報
特許文献 10 :ドイツ国特許出願公開第 2031230号明細書
非特許文献 l :Annali di Chimica Applicata,イタリア国， 1931年,第 21卷， p.553- 558 非特許文献 2 Journal of Medicinal Chemistry,米国， 1971年,第 14卷， p.339- 344 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用に基づぐ安全性の高 い新規な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の 治療又は予防薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者等は、キサンチンォキシダーゼ阻害作用を有する化合物につき鋭意検討 した結果、従来、 2—フエ二ルビリジンカルボン酸誘導体にはキサンチンォキシダー ゼ阻害作用が知られていないにもかかわらず、ピリジン環にカルボキシル基等が置 換し、ベンゼン環にシァノ基等の電子吸引性基、並びに置換アルコキシ基等の電子 供与性基を同時に有することを特徴とする、下記一般式で示される 2—フエ-ルピリ ジン誘導体が、強力なキサンチンォキシダーゼ阻害作用と、これに基づく尿酸低下 作用並びに抗炎症作用等を有することを確認し、良好な高尿酸血症、痛風、炎症性 腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬となりうることを知見 して本発明を完成した。また、本発明化合物は安全性が高いことが確認された。さら に、意外にも本発明化合物は、キサンチンォキシダーゼ阻害作用に加え、アルド-ケ ト還元酵素の一つである AKR1C3の阻害活性をも有していることが判明し、本発明化 合物が抗炎症薬としても好ましい作用を有していることが確認された。
即ち、本発明は下記一般式 (I)で示される新規な 2-フ 二ルビリジン誘導体に関す
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R H又はハロゲン、
R2 :-CO H、 -CO -低級アルキル又はテトラゾリル基、
2 2
R3及び R4:同一又は互いに異なって、 H、ハロゲン又は低級アルキル、
R5 :- CN、 -NO、 -Br又はハロゲノ低級アルキル、
2
R6: H、低級アルキル、 -0-低級アルキル、ハロゲン又は- CN、
X :- 0-、 - N(R8)-又は- S -、
ここで、 R5及び- X-R7で表される基は、ピリジル基に対してメタ位又はパラ位に結合す る、
R8 : H又は低級アルキル、
R7：炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状 ァルケ-ル、 -Y- (酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル）、 -Y-フエ-ル、 -Y- ナフチル又は- Y-単環若しくは二環式へテロ環基、
ここで、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル及び炭素数 3〜8の鎖状若しく は分枝状アルケニルは、同一又は互いに異なって、下記 G1群に示される基より選択 される 1乃至 3の基で置換されて!、てもよく、酸素原子を含んで 、てもよ 、シクロアル キル、フエ-ル、ナフチル及び単環若しくは二環式へテロ環基は、同一又は互いに 異なって、下記 G1群に示される基及び低級アルキルより選択される 1乃至 4の基で置 換されていてもよい、
G1群：ヒドロキシ、 - CN、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、 - NR9(R1Q)、 - (C0)NR9( R10)、 -CO -R11及びハロゲン、
2
Y:結合、低級アルキレン、低級ァルケ-レン、 -(低級アルキレン)- 0-又は- (低級アル キレン) -o- (低級ァノレキレン) -、
R9、 R1Q及び R11 :同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル、
ここで、 Xが- N(R8)-で表される基のとき、 R8は R7と一体となり、隣接する窒素原子と共 に含窒素飽和へテロ環を形成してもよぐ当該含窒素飽和へテロ環は、同一又は互 いに異なって、下記 G2群より選択される 1乃至 2の基で置換されて 、てもよ 、、
G2群：低級アルキル、ヒドロキシ、 - CN、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、ハロ ゲン、 - NR9(R1Q)、 - (CO)NR9(R1Q)、 -CO - RU、フエ-ル、（低級アルキルで置換されて
2
いてもよいシクロアルキル）、及び- 0-低級アルキレン-シクロアルキル。以下同様。 ) [0010] また、本発明は、前記一般式 (I)で示される 2-フエ-ルビリジン誘導体またはその製 薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。 好ましくは、キサンチンォキシダーゼの阻害剤である前記医薬組成物であり、高尿酸 血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤 である前記医薬組成物である。
また、別の態様としては、キサンチンォキシダーゼの阻害剤、或いは高尿酸血症、 痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤製造 のための一般式 (I)で示される 2-フエ-ルビリジン誘導体またはその製薬学的に許容 される塩の使用であり、一般式 (I)で示される 2-フヱニルビリジン誘導体またはその製 薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、高尿酸血症、痛 風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療法である。 発明の効果
[0011] 本発明化合物は、強力なキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することから、例え ば、高尿酸血症、痛風、尿酸尿路結石症、高尿酸血症を伴う腎機能障害、炎症性腸 疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、臓器移植時も しくは虚血再灌流時の臓器障害、腫瘍崩壊症候群、心不全、脳血管障害、特に、高 尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防 薬として有用である。
すなわち、後記のように、本発明化合物は優れた尿酸低下作用を有する。本発明 化合物は尿酸排泄剤とは異なり、腎機能が低下した患者にも有効である。また、キサ ンチンォキシダーゼを介して産生される活性酸素の生成を抑制すること、及び AKR1 C3を阻害することにより、優れた抗炎症作用を有する。さらに、本化合物は、ピリミジ ン代謝経路阻害に基づく副作用を回避できることから、ァロプリノール等の既存のキ サンチンォキシダーゼ阻害剤と比較しても優れたプロフィールを有する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明につ 、て詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素 数が 1〜6 (以後、 C と略す)の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級
1-6
アルキル」はじ アルキルであり、好ましくはメチル、ェチル、 n-プロピル、 n-ブチル基
1-6
等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、 tert-ブチル、ネオペンチル 基等の分枝状のアルキルである。メチル、ェチル、 n-プロピル及びイソプロピル基が 特に好ましい。「低級アルキレン」は C アルキレンであり、好ましくはエチレン、トリメ
2-6
チレン、テトラメチレン基等の直鎖状のアルキレン、及びプロピレン、ェチルエチレン
、 1,2-ジメチルエチレン、 1,1, 2,2-テトラメチルエチレン基等の分枝状のアルキレンで ある。
R7における、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキルとして好ましくは、ェチル 、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル基で ある。
「ァルケ-ル」とは、「アルキル」の任意の位置に 1個以上の二重結合を有する基で あり、好ましくは C ァルケ-ルであり、より好ましくは分枝が 3以下の C ァルケ-ルで
3-8 3-8
あり、更に好ましくは二重結合を 1個有する C アルケニルである。
3-6
「低級ァルケ-レン」とは C のアルキレンの任意の位置に 1個以上の二重結合を有
3-6
する基であり、好ましくは、プロぺニレン、ブテニレン、ペンテ二レン、へキセニレン、 1， 3-ブタジェニレン基であり、より好ましくは C のァルケ二レンである。
2-4
R7における、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状ァルケ-ルとして好ましくは、プロ ぺニノレ、ブテニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、 1,3-ブタジェニル、イソプレ -ル、 3,3-ジメチルプロペン- 2-ィル基である。
「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。好ましくは F及び C1である。「ハロゲノ低級ァ ルキル」とは、 1個以上のハロゲンで置換された C アルキルを意味し、好ましくは 1個
1-6
以上の Fで置換された C アルキルであり、より好ましくは、トリフルォロメチル基である
1-6
「シクロアルキル」とは、 C の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。
3-10
好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへ プチル、シクロォクチル及びァダマンチル基、特に好ましくはシクロペンチル、シクロ へキシル及びシクロへプチル基である。
酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキルは、前記シクロアルキルの他に、シクロ アルキルの任意の炭素原子の一つが酸素原子で置換された基を包含する。酸素原 子を含むシクロアルキルとして好ましくは、ォキシラエル、ォキセタニル、テトラヒドロフ ラニル及びテトラヒドロビラニル基である。
「単環若しくは二環式へテロ環基」は、以下に説明する「単環式へテロ環基」と、当 該「単環式へテロ環基」同士、又は「単環式へテロ環基」とフ -ル若しくはシクロアル キルが縮環した二環基である「単環若しくは二環式へテロ環基」の両方を含む。
「単環式へテロ環基」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有す る単環 3〜8員、好ましくは 5〜7員環基であり、芳香族である「単環式へテロァリール 」、脂肪族であって不飽和結合を含まない「単環式飽和へテロ環基」、及び脂肪族で あって一部不飽和結合を有する「単環式不飽和へテロ環基」を含む。「単環式へテロ ァリール」として好ましくは、ピリジル、ピラジュル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、イミダゾ リル、ピロリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チェニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ィ ソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアジアゾリル及びォキサジァゾリル 基である。「単環式飽和へテロ環基」、又は「単環式不飽和へテロ環基」として好ましく は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ァゼパニル、ジァゼパニル、ォキセタニ ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォビラニル、 1,3-ジォキソ ラニル、モルホリニル及びチアゾリジニル基である。
「二環式へテロ環基」として、好ましくは、インドリル、イソインドリル、インドリニル基、 インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、ィ ソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリル、シンノリニル、フタ ラジニル、キノキサリニル、ォクタヒドロインドリ-ル及び及びクロマ-ル基である。
「含窒素飽和へテロ環」としては、 1つの N原子を含み、更に N、 S及び O力 なるへ テロ原子を 1つ含んでいてもよい 5〜8員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環（ 単環式含窒素飽和へテロ環）、或いは、当該単環式含窒素飽和へテロ環とベンゼン 環が縮合した環を示す。好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ァゼパン、ジ ァゼパン、ァゾカン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン、インドリン、イソ インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロべンゾォキサジン環 である。特に好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン、ァゼパン、ァゾカン 及びモルホリン環である。
前記「含窒素飽和へテロ環」において、環原子である Sが酸ィ匕されてォキシドゃジォ キシド、又は Nが酸ィ匕されてォキシドを形成してもよい。また、任意の炭素原子がォキ ソ基で置換されて 、てもよ 、。
前記一般式 (I)で示される本発明化合物中、好ましい態様としては、下記一般式 (I
A)で示される化合物及びその塩である。
[化 5]
Figure imgf000011_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1 : !"!又はハロゲン、
R3 :同一又は互いに異なって、 H又はハロゲン、
R5： -CN又はハロゲノ低級アルキル、
R6: H又はハロゲン、
X :- 0-、 - N(R8)-又は- S -、
R8 : H又は低級アルキル、
R7：炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状 ァルケ-ル、 -Y- (酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル）、 -Y-フエ-ル又は- Y-単環式へテロァリール、
ここで、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル及び炭素数 3〜8の鎖状若しく は分枝状ァルケ-ルは、同一又は互いに異なって、 -CN、 -0-低級アルキル、 -S-低 級アルキル及びノヽロゲン力 なる群より選択される 1乃至 3の基で置換されていてもよ い。また、酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル、フエニル及び単環式へテロ ァリールは、同一又は互いに異なって、 - CN、ハロゲン及び低級アルキルからなる群 より選択される 1乃至 4の基で置換されて 、てもよ 、、
Y:結合、低級アルキレン、低級ァルケ-レン又は- (低級アルキレン)- 0-、
ここで、 Xが- N(R8)-で表される基のとき、 R8は R7と一体となり、隣接する窒素原子と共 に含窒素飽和へテロ環を形成してもよぐ当該含窒素飽和へテロ環は、同一又は互 いに異なって、低級アルキル、 -0-低級アルキル、 -CON (低級アルキル）、 -CO -低
2 2 級アルキル、ハロゲン、フエ-ル、（低級アルキルで置換されていてもよいシクロアル キル）、及び- 0-低級アルキレン-シクロアルキル力 なる群より選択される 1乃至 2の 基で置換されていてもよい。）
一般式 (I)及び (IA)に示される本発明化合物の好ま U、態様を以下に示す： 〔1〕 R1が H又は Fである化合物。
〔2〕より好ましくは、 R5が- CN又は- NO、更に好ましくは、 -CNである前記〔1〕記載の
2
化合物。
〔3〕より好ましくは、 R6が H又はハロゲン、更に好ましくは Hである前記〔2〕記載の化合 物。
〔4〕より好ましくは、 Xが- 0-又は- N(R8)-である前記〔3〕記載の化合物。
〔5〕より好ましくは、下記〔5a〕〜〔5c〕の化合物。
〔5a〕Xが- 0-であり、 R7が炭素数 2〜6の鎖状若しくは分枝状アルキル基である前記 〔4〕記載の化合物、更に好ましくは、 Xが- 0-であり、 R7がェチル、 n-プロピル、イソプ 口ピル、 n-ブチル、イソブチル、イソペンチル又はネオペンチル基である前記〔4〕記 載の化合物、
[5b] Xが- 0-又は- NH-であり、 R7が酸素原子を含んで 、てもよ 、炭素数 3〜6のシ クロアルキル基である前記〔4〕記載の化合物、更に好ましくは、 Xカ 0-又は- NH-で あり、 R7がシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、テトラヒドロフラニル又は テトラヒドロビラ-ル基である前記〔4〕記載の化合物、
〔5c〕Xが- N(R8)-であり、 R8が R7と一体となり、隣接する窒素原子と共に、低級アルキ ルで置換されて!、てもよ!/、含窒素飽和へテロ環を形成する前記〔4〕記載の化合物、 更に好ましくは、当該含窒素飽和へテロ環がピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン、 ァゼパン、ァゾカン又はモルホリン環である化合物。
特に好ましい化合物としては、下記群より選ばれる少なくとも一種の化合物である。 2-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)イソニコチン酸、 2-(3-シァノ - 4-ピぺリジン- 1-ィ ルフエ-ル)イソニコチン酸、 2-{3-シァノ -4-[(3,3,5,5-テトラメチルシクロへキシル)ォ キシ]フエ-ル}イソニコチン酸、 2-(4-ァゼパン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン 酸、 2-[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエ-ル]イソニコチン酸、 2-[3-シァノ -4-(4-メチ ルビペリジン- 1-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸、 2-[3-シァノ - 4-(4-フルォロピペリジン -1-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸、 2-[3-シァノ -4- (イソブチルァミノ)フエ-ル]イソニコ チン酸、 2- {3-シァノ -4- [へキシル (メチル)ァミノ]フエ-ル}イソニコチン酸、 2- [3-シァノ -4- (シクロへキシルァミノ)フエ-ル]イソニコチン酸、 2- [3-シァノ -4- (シクロへプチルァ ミノ)フエ-ル]イソニコチン酸、 2- (3-シァノ -5-フルォロ- 4-イソブトキシフエ-ル)イソ- コチン酸。
[0016] また、本発明化合物には、置換基の種類によっては互変異性体及び光学異性体な どが存在する場合があるが、本発明はこれら異性体の混合物や単離されたものを包 含する。
更に、本発明には、一般式 (I)で表される化合物に関する「製薬学的に許容される プロドラッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、加溶媒分解によ り又は生理学的条件下で CO H、 NH、 OH等の基へ変換されることにより、本発明化
2 2
合物（I)を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med ., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、 1990年)第 7卷 分子設計 163 -198に記載の基が挙げられる。なお、一般式 (I)で表される化合物中、 R2が- CO -低
2 級アルキルである化合物は、それ自体がプロドラッグとして機能する化合物である。
[0017] 本発明化合物 (I)の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には塩酸 、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオ ン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有 機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形 成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ-ゥ ム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リ ジン、オル-チン等の有機塩基との塩やアンモ-ゥム塩等が挙げられる。
さらに、本発明化合物 (I)及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多 形の物質が包含される。
[0018] (製造法）
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々 の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては 、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に 容易に転ィ匕可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。この ような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保 護基としては例えばグリーン (T. W. Greene)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、「Protectiv e Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年）」に記載の保護基を挙げることができ 、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該 保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に 転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物 (I)或いはその塩のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間 体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物 (I)を用い反応を行うことで製 造できる。反応は通常のエステル化、アミド化等、当業者により公知の方法を適用す ること〖こより行うことができる。
[0019] 第 1製法
[化 6]
Figure imgf000015_0001
(式中、 Qは- B(OH)又は- B(OR12)OR13を、 Halはハロゲンを示す。ここで、 R12及び R13
2
は同一又は互いに異なって低級アルキル、又は R12及び R13がー体となって低級アル キレンを示す。以下同様。 )
本製法は、化合物（1)と化合物（2)とをカップリングさせることにより、本発明化合物 (I)を製造する方法である。
Halで示されるハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素等が好ましい。本製法は化合 物（1)と（2)を等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及び パラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常 0.1時間〜 5日間反応させるこ とによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン 、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (T HF)、 1,4-ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,2-ジエトキシェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノー ル、エタノール、 2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、 Ν,Ν-ジメチルホルム アミド (DMF)、 N-メチルピロリドン (NMP)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、水またはこれ らの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基が 好ましい。また、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができる力 この 場合、非プロトン性溶媒中で反応を行うことが好ましい。ノ ラジウム触媒としては、テト ラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジ ゥム、塩化パラジウム- 1 , 1， -ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン等が好まし 、。 第 2製法
[化 7]
Figure imgf000016_0001
(式中 L1は脱離基または OHを示す。以下同様。 )
本製法は一般式 (3)で示される化合物をアルキルィ匕反応に付し、本発明化合物 (I )を製造する方法である。
L1で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基などが挙げられる。
L1が脱離基の場合、本製法は化合物（3)とアルキル化剤 (4)を等量或いはアルキ ル化剤 (4)を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に、通常 0.1 時間〜 5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はさ れないが、例えば前記のような、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲンィ匕炭化 水素類、 DMF、 NMP、 DMSO、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、 塩基又は相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい場合がある。この場合の塩基 としては、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン（DIPEA)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (DBU)等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥ ム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、相間移動触媒としては塩ィ匕 テトラ- n-ブチルアンモ-ゥム、臭化テトラ- n-ブチルアンモ-ゥム、 18-クラウン- 6等 が挙げられる。
また、 L1が OHかつ Xが 0の場合、アルキルィ匕は化合物（3)とアルキル化剤（4)を等 量或 ヽはアルキル化剤（4)を過剰に用い、ァゾジカルボン酸ェチルや 1 , 1， - (ァゾジ カルボ-ル)ジピペリジンなどのァゾジカルボン酸誘導体とトリフエ-ルホスフィンやトリ ブチルホスフィンなどのリンィ匕合物で処理することにより行われる。具体的な反応条 件及び反応試薬は、 Organic Reactions 42, 335-656, (1992)」及び「有機合成化学 協会誌 53, 631-641 (1997)」に詳細に記載されており、その方法に従って、或いは 準じて行うことができる。 [0021] 第 3製法
[化 8]
Figure imgf000017_0001
(5) 本製法は化合物（1)と化合物（5)をカップリング反応に付した後、テトラゾール環を 環化させることにより、本発明化合物 (la)を製造する方法である。
カップリング反応は前記第 1製法と同様の条件が適用できる。テトラゾール環の環化 は、化合物 (6)を芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲンィ匕炭化水素類、 DMF、 水等の反応に不活性な溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、酸の存在下または非存 在下、 O°C〜250°Cでアジィ匕ナトリウムで処理することにより行われる。酸としては塩ィ匕 水素等のプロトン酸、及びこれらとトリェチルァミン等の有機塩基との塩、塩化亜鉛等 のルイス酸が好ましい。
[0022] 第 4製法
[化 9]
Figure imgf000017_0002
(7) (I)
(式中 L2は脱離基を示す。以下同様。 )
本製法は化合物（7)と化合物 (8)をィプソ置換反応に付し、本発明化合物 (I)を製 造する方法である。
L2で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ- ルォキシ、又はトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等が挙げられる。本反応は、前 記第 2製法に記載した L1が脱離基の場合のアルキル化と同様の条件が適用できる。
[0023] なお、第 1製法、第 2製法及び第 4製法記載の反応において、特に R1として- CO H
2 又はテトラゾリル基を有する化合物の場合、当該基を保護基で保護しておくことが好 ましい。このような保護基及び保護、脱保護の条件としては、 -CO H基の場合は前出
2
の「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年）」記載の方法を、また、 テトラゾリル基の場合は「J. Med. Chem. 34, 2525-2547, (1991)」又は「Chem. Pharm. Bull. 46, 973-981, (1998)」に記載の方法を参考にすることができる。
[0024] その他の製法
種々の官能基を有する本発明化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法 、或いはその変法を適用することによつても製造することができる。例えば、前記製法 により得られた本発明化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の本発 明化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。
(1)アミド化及びエステルイ匕
本発明化合物 (I)中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、 水酸基又はアミノ基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘 導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講 座 (第 4版)」 22卷（1992年）（丸善)等に記載の方法を参考に実施できる。
(2)酸化
本発明化合物 (I)中、 S-ォキシドを有する化合物は、硫黄原子の酸化反応により製 造できる。例えば日本化学会編「実験科学講座 (第 4版)」 23卷 (1991年）（丸善)等に 記載の方法で行なうことができる。
(3)アルキル化
本発明化合物 (I)中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合 物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキルィ匕反応に付すことにより製 造できる。反応は第 2製法と同様の条件で行えばよい。
[0025] 原料合成
[化 10]
Figure imgf000019_0001
原料ィ匕合物（la)及び (lb)は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、アルキルィ匕反応は前記第 2製法と同様の条件が適用できる。 また、ィプソ置換反応は、化合物（10)と化合物 (8)とを用い、前記第 2製法に記載 した L1が脱離基の場合のアルキル化と同様の条件で反応を行えばよい。
ホウ素化は、 chem. Rev. 95, 2547—2483(1995)」、「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (
2002)」、「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」又は「J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1
995)」に記載の方法に従って行うことができる。
加水分解は、 chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)」又は「J. Org. Chem. 67, 5394-5
397 (2002)」に記載方法に従って行うことができる。
[化 11]
Figure imgf000019_0002
(式中 L3は F及び C1を、 Hal1は Br及び Iを示す。以下同様。 )
原料化合物（7a)は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、ホウ素化及び加水分解は前式の化合物（la)及び (lb)と同様の 条件が、また、カップリング反応は前記第 1製法と同様の条件が適用できる。
[0027] なお、原料化合物（7)中、 L2がメタンスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ-ルォキ シ、又はトリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基である化合物は、水酸基を有する化合 物より、スルホ-ルエステルイ匕の常法を用いて製造することができる。
[0028] このようにして製造された化合物 (I)は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施 し、その塩として単離'精製される。単離'精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、 再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離で きる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸 (酒石酸等）とのジァ ステレオマー塩に導 ヽた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いた力 ラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活 性ィ匕合物は適切な光学活性ィ匕合物を原料として用いることにより製造することもでき る。尚、ジァステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等 により分離することができる。
[0029] (試験方法）
本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
1.キサンチンォキシダーゼ阻害活性
(1)試験化合物の調整
試験化合物を DMSO (ナカライ社製）に 10 mMの濃度になるように溶解した後、使用 時に目的の濃度に調整して用いた。
(2)測定方法
本発明化合物のキサンチンォキシダーゼ阻害活性評価を、文献記載の方法 (Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992)を一部改変して実施した。すなわち、キサンチ ンォキシダーゼ (バターミルク由来、シグマ社製）を 50 mMリン酸緩衝液を用いて 0.03 units/mlに調整し、 96穴プレートに 50 1/穴ずつ加えた。最終濃度になるように希釈 した各試験化合物を 2 1/穴ずつ添加し室温で 20分間処理した。プテリン (シグマ社 製)を最終濃度 5 Mになるように 50 1/穴ずつ加え、室温で 10分間反応させた。励 起 345 nm、発光 390 nm (キサンチンォキシダーゼによりプテリンが酸化されイソキサ ントプテリンになり、この条件で発光するようになる）の条件においてマイクロプレートリ ーダーサファイア (テカン社製)を用いて測定した。
キサンチンォキシダーゼ有り、無しの条件下でのイソキサントプテリンの発光をそれ ぞれ 0%抑制、 100%抑制とし、 50%抑制する試験化合物の濃度 (IC 値)を算出した。
50
本発明化合物は良好なキサンチンォキシダーゼ阻害活性を有して!/、た。代表的な 実施例化合物の IC 値を下記表 1に示す。
50
[0030] [表 1]
Figure imgf000021_0001
以上の試験より、本発明化合物が強力なキサンチンォキシダーゼの阻害活性を有 することが確認された。
[0031] 2.血清尿酸低下作用
ICRマウスに試験化合物を経口ゾンデを用いて強制経口投与した。投与 2時間後、 6時間後、化合物によっては更に 24時間後、腹大動脈より採血した後、常法により血 清を分離した。血清尿酸は尿酸測定キット (尿酸 C一テストヮコ一:和光純薬)を用い て、ゥリカーゼ法により吸光度計（SPECTRA MAX 190, Molecular device社製）にて 測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率 (%)
= (対照動物の尿酸値一試験化合物投与動物の尿酸値 )x 100/対照動物の尿酸値 本試験において、本発明化合物の優れた血清尿酸低下作用が確認された。例え ば、実施例 4、 35及び 44の化合物は lmg/kgの経口投与 2時間後、 80%以上の尿酸 低下率を示した。また、本発明化合物は作用の持続性が高ぐ例えば、実施例 4、 6、 7、 44、 50、 51、 54、 56、 57、 58、 60、 62及び 84のィ匕合物は投与 24時間後の尿酸 低下率が 50%以上残存して 1、た。 以上の結果より、本発明化合物は強力かつ持続的な血清尿酸低下作用を有するこ とが明ら力となった。
[0032] 3.酢酸誘発腸炎抑制作用
2日間絶食させた wistar ratの直腸内に 3%酢酸を 1 ml投与した。ここで、酢酸の代わ りに生理食塩水を 1 ml投与した群を正常群として別途準備した。その後、 3%酢酸投 与群につき、試験化合物又は 0.5%メチルセルロース (対照群）を 1日 1回経口投与し、 各々の投与群につき 4日目に解剖を行った。大腸の肛門側から 2-7 cmの部分を切り 出し、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、病態スコア評価および組織重 量を測定した。試験化合物の病態スコアおよび組織重量上昇抑制率は以下の方法 により算出した。
病態スコア:便、一般状態、癒着、穿孔、細胞死、潰瘍、浮腫、巨大結腸を各々 0から 4段階に分けて評価し点数ィ匕した。
組織重量上昇抑制率(％) = 100— { (試験化合物投与群の組織重量一正常群の組 織重量) / (対照群の組織重量一正常群の組織重量 )χ100}
その結果、生理食塩水を直腸内投与した正常群に比べ 3%酢酸投与群は病態スコ ァの悪ィ匕および顕著な糜爛とそれによる腸組織重量上昇が認められた。一方、試験 化合物投与群と対照群を比較すると、試験化合物投与群においては対照群に比べ 有意な病態スコア改善および腸組織重量上昇の抑制が認められた。
例えば、実施例 4及び 45の化合物は、 10mg/kgの投与量で腸組織重量上昇を 70% 以上抑制した。
以上の結果より、本発明化合物の潰瘍性大腸炎への有効性が示された。
[0033] 4. トリ-トロベンゼンスルホン酸誘発腸炎抑制作用
本発明化合物の腸炎モデルにおける有効性は、酢酸の代わりにトリ-トロベンゼン スルホン酸（TNBS)を誘発剤として用いるモデル（Cell. Mol. Biol, 38, 189-199, 1992 )によっても評価することができる。そこで、本論文記載の方法を参考に、本発明化合 物の腸炎抑制作用を評価した。
すなわち、雄性 wistar rat 200-250gの直腸内に TNBS、又は正常群として生理食塩 水を投与した。その後、試験化合物又は 0.5%メチルセルロース (対照群）を 1日 1回経 口投与し、各々の投与群につき 21日目に大腸の肛門側から 2-7 cmの部分を切り出し 、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、病態スコア評価および組織重量を 測定した。試験化合物の病態スコアおよび組織重量上昇抑制率は、前記の酢酸誘 発腸炎抑制作用の評価法と同様に算出した。
その結果、生理食塩水を直腸内投与した正常群に比べ TNBS投与群は病態スコア の悪ィ匕および顕著な糜爛とそれによる腸組織重量上昇が認められた。一方、試験化 合物投与群と対照群を比較すると、試験化合物投与群においては対照群に比べ有 意な病態スコア改善および腸組織重量上昇の抑制が認められた。
例えば、実施例 4の化合物は、 3mg/kgの投与量で腸組織重量上昇を 70%以上抑制 した。
以上の結果より、本発明化合物の潰瘍性大腸炎への有効性が示された。 以上、 3及び 4の試験結果より、本発明化合物は強力な抗炎症作用を有することが 明らかとなった。
[0034] 5.ピリミジン合成経路阻害作用
既存の高尿酸血症治療薬であるァロプリノールは、望ましくない作用として腎機能 障害が見られることが知られている。先に述べたように、ァロプリノールが核酸類似の 構造を有することから、この要因の一つとして、ピリミジン合成系路を阻害することが 推察されている。近年のキサンチンォキシダーゼ阻害剤の研究では、ピリミジン合成 経路に影響を与えない化合物が望まれている。例えば、比較ィ匕合物 3は、ァロプリノ ールと比較して、腎機能障害の指標である BUN (Blood Urea Nitrogen :尿素窒素)の 濃度上昇作用が減弱していることが報告されている（Research Communications in M olecular Pathology and Pharmacology, 104(3), 293-305, (1999))。そこで、当該文献 記載の方法に従 ヽ、本発明化合物の BUN値に与える影響を確認した。
その結果、本発明化合物の BUN値に与える影響は少ないことが判明した。例えば、 実施例 4及び 45の化合物は 30 mg/kgの経口投与でも阻害作用を全く示さな力つた。 以上の結果より、本発明化合物はピリミジン合成系路の阻害が無いことから、これに 基づく副作用を示さないという利点が明らかとなった。
[0035] 6. AKR1C3阻害作用 アルド-ケトリダクターゼに属する分子として知られる AKR1C3は多機能酵素として知 られている（実験医学 23, 90-97, 2005) o AKR1C3を阻害する化合物は炎症性疾患 をはじめとする様々な病態治療への応用が期待されている (Mol. Pharmacol 67, 60-6 8, 2005)(Current Pharmaceutical Design 10, 3505—3524, 2004) (J. Biol. Chem 273, 1 855-1888, 1998) o本発明化合物について、 DELFIA (登録商標） Testosterone Reag ents R050-201(Perkin Elmer社製)記載の方法に従い、 AKR1C3(17 β HSD5)阻害活 性の有無を試験した結果、意外にも当該酵素の阻害活性を有することが判明した。 例えば、実施例 4の化合物は 以下の IC 値を示した。
50
以上の結果より、本発明化合物はキサンチンォキシダーゼ阻害とは独立に抗炎症 作用を有する化合物であることが示唆された。したがって、本発明化合物は効果の高 Vヽ抗炎症薬として期待される。
[0036] 7.糖尿病性網膜症モデル
本発明化合物の糖尿病性網膜症への有効性を、 Eueopean Journal of Pharmacolog y 458 (2003)283-289 (ただし実験に用いた動物は雄性 Wistar rat 10週齢）記載の方 法により試験した。
被験動物にストレプトゾトシン（STZ： streptozotocin)を投与し 24時間後に血糖値の 上昇を確認した。その後 0.5%メチルセルロース投与群 (対照群）、及び 30mg/kg試験 化合物投与群に分け、 7日間、 1日 1回経口投与を行った。
その結果、正常ラットに比べ対照群は顕著な硝子体内の VEGF mRNA上昇が認め られた。一方、本発明化合物投与群においては対照群に比べ VEGF mRNA上昇の 抑制が認められた。例えば、実施例化合物 4は有意な抑制作用を示した。これらの結 果から本発明化合物の糖尿病性網膜症への有効性が示された。
[0037] 以上の試験により、本発明化合物は、 1)キサンチンォキシダーゼの阻害作用とこれ に基づく優れた尿酸低下作用及び抗炎症作用を有すること、 2) BUN値に与える影 響が少なぐしたがって、ピリミジン代謝経路阻害に基づく腎機能障害等の副作用を 回避できること、 3)キサンチンォキシダーゼのみならず AKR1C3を阻害し、抗炎症薬 として優れたプロフィールを有すること、及び、 4)糖尿病性網膜症等の糖尿病合併 症にも有効であること、が確認された。なお、本発明化合物は、腎機能の低下した高 尿酸血症の患者にも有効である点で尿酸排泄剤に優れる。
[0038] 本発明化合物 (I)又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物は通常製剤化 に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静 注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のい ずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個 々の場合に応じて適宜決定される力 通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0.001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、或いは 2〜4回に分けて投与する。 また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成 人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊 剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性 若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ 、。
[0039] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名）等 がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体 組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用す ることちでさる。
[0040] 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することがで きる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担 体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等 は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセ ルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカン 、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾー ルスプレー等の形態であってもよ 、。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物または ココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適 切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及び ェマルジヨン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。
実施例
[0041] 以下、実施例に基づき本発明化合物 (I)の製法を更に詳細に説明する。本発明下 記実施例に記載の化合物の発明のみに限定されるものではな 、。また原料化合物 の製法を参考例に示す。
また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex:実施例番号、 REx:参考例番号、 Dat:物理化学的データ（F: FAB-MS(M+H)+、 F N： FAB- MS(M- H)―、 ES： ESト MS(M+H)+、 EI： m-MS(M)+、 APN： API- ES- MS(M- H)―、 [ 上記の質量分析測定値の後に (Na)と記載したィ匕合物は、 Na塩として観測されたもの を、また、（G-2W)と記載したものは、グリセリン付加物二脱水物として観測されたもの であることを示す]、 NMR: DMSO-d中の1 H NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm)、
6
NMRC : CDC1中の 1H NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm))、 Str:構造式、 Syn:
3
製造法 (数字は同様に製造した実施例番号を示す)、 Sal:塩 (記載のない化合物はフ リー体を示す。；)、 Me :メチル、 Et:ェチル、 nPr:n-プロピル、 iPr:イソプロピル、 nBu:n -ブチノレ、 iBu:イソブチノレ、 tBu:tert-ブチノレ、 cBu:シクロブチノレ、 nPen： n-ペンチノレ、 i Pen:イソペンチル、 cPen:シクロペンチル、 nHex:n-へキシル、 cHex:シクロへキシル 、 cHep :シクロへプチル、 cOct:シクロォクチル、 Bn:ベンジル、 Ph:フエ-ル、 2Py: 2- ピリジル及び 3Py： 3-ピリジル。
[0042] 参考例 1
5-ブロモ -2-ヒドロキシベンゾ-トリル、臭ィ匕イソブチル及び炭酸カリウムを臭化テトラ -n-ブチルアンモ -ゥム存在下、 DMF中で 80°Cでカ卩熱して 5-ブロモ -2-イソブトキシ ベンゾ-トリルを得た。 F: 254, 256
[0043] 参考例 2
2,2-ジメチル- 1-プロパノールと水素化ナトリウムを DMF中、 0°Cで攪拌後、 5-ブロモ -2-フルォ口べンゾ-トリルをカ卩え、室温で反応させることで、 5-ブロモ -2- (2,2-ジメチ ルプロボキシ)ベンゾ-トリルを得た。 NMRC: 3.67 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.64 (1H, d) [0044] 参考例 3
5-ブロモ -2-フルォ口べンゾ-トリルとピぺリジンを炭酸セシウム存在下 DMSO中で 8 0°Cで加熱して 5-ブロモ -2-ピぺリジン- 1-ィルベンゾ-トリルを得た。 F: 265
[0045] 参考例 4
5-ブロモ -2-イソブトキシベンゾ-トリルとホウ酸トリイソプロピルを THFとトルエンの 混合溶媒に溶解し、—60°C以下で溶液に n-ブチルリチウム-へキサン溶液を滴下し た。 20°Cに昇温後 1M塩酸を加え、室温で撹拌することで (3-シァノ -4-イソブトキシ フエ-ル)ホウ酸を得た。 F: 220
[0046] 参考例 5
2-[4(ベンジルォキシ) -3-シァノフエニル]イソニコチン酸メチルとペンタメチルベンゼ ンを、トリフルォロメタンスルホン酸中、室温で撹拌することで、 2-(3-シァノ -4-ヒドロキ シフエ-ル)イソニコチン酸メチルを得た。 F: 255 [0047] 参考例 6
3-フルォロイソニコチン酸メチルを 3-クロ口過安息香酸にて酸ィ匕した後、塩ィ匕ホスホ リル存在下加熱した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、 2-クロ 口- 5-フルォロイソニコチン酸メチル（EI: 189)及び 2-クロ口- 3-フルォロイソニコチン酸 メチノレ（EI: 189)を得た。
[0048] 参考例 7
2- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソニコチン酸メチルと N-クロロコハク酸イミドをァ セトニトリル中、室温で撹拌することにより、 2-(3-クロ口- 5-シァノ -4-ヒドロキシフエ- ル)イソニコチン酸メチルを得た。 ES: 289
[0049] 参考例 8
2- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエニル)イソニコチン酸メチルと N-ブロモコハク酸イミドを ァセトニトリル中、室温で撹拌することにより、 2-(3-ブロモ -5-シァノ -4-ヒドロキシフエ -ル)イソニコチン酸メチルを得た。 FN: 333
[0050] 参考例 9
2,3-ジフルォ口べンゾ-トリルと 2- (メチルスルフォ -ル)エタノールの DMF溶液に水 素化ナトリウムをカ卩え、室温で撹拌することにより、 3-フルォ口- 2-ヒドロキシベンゾ-ト リルを得た。 FN: 136
3-フルォロ- 2-ヒドロキシベンゾ-トリルと N-ブロモコハク酸イミドをァセト-トリル中、 室温で撹拌することにより、 5-ブロモ -3-フルォ口- 2-ヒドロキシベンゾ-トリルを得た。
EI: 215, 217
[0051] 参考例 10
(3-シァノ -4-ベンジルォキシ- 5-フルオロフェ -ル)ホウ酸と 2-クロ口イソニコチン酸メ チルをトルエンと 2 M炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン)パラジウム存在下、 3時間加熱還流し、 2-(3-シァノ - 4-ベンジルォキ シ- 5-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチルを得た。 F: 363
2-(3-シァノ -4-ベンジルォキシ- 5-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチルをメタノ ール -THF (1:1)中、ノ ラジウム—炭素存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌 し、 2-(3-シァノ -5-フルォロ- 4-ヒドロキシフエ-ル）イソニコチン酸メチルを得た。 FN: [0052] 参考例 11
2-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソニコチン酸メチルとトリフルォロメタンスルホン 酸無水物をジイソプロピルェチルァミン存在下、ジクロロメタン中、 0°Cで反応させるこ とで、 2-(3-シァノ -4-{[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸 メチルを得た。 F: 387
参考例 12
(3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)ホウ酸と 2-クロ口イソニコチン酸メチルの 1,2-ジメトキ シェタン溶液に、フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムを 加え、加熱還流下反応させることで、 2_(3-シァノ _4_フルオロフェニル)イソニコチン酸 メチルを得た。 F: 257
[0053] 参考例 13〜35
参考例 1の方法と同様にして参考例 13〜16の化合物を、参考例 2の方法と同様に して参考例 17〜21の化合物を、参考例 3の方法と同様にして参考例 22の化合物を 、参考例 4の方法と同様にして参考例 23〜35の化合物を、対応する原料を使用して 製造した。参考例 13〜35の化合物の構造及び物理ィ匕学的データを後記表 2に示す
[0054] 実施例 1
(1) (3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)ホウ酸 1.46 gと 2-クロ口イソニコチン酸メチル 1.86 gをトルエン 50 mlと 2 M炭酸ナトリウム水溶液 30 mlの混合液に溶解し、テ トラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム 0.49 g存在下、この溶液を 100。Cで 1時 間加熱した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧 濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル：クロ 口ホルム =70： 15： 15)で精製することにより、 2-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)イソ ニコチン酸メチル 1.98 gを得た。
(2)この化合物 1.98 gをメタノール 30 mlと THF 70 mlの混合液に溶解し、 1 M水 酸化ナトリウム水溶液を 9 ml加え、 50°Cにて 1時間加熱した。
放冷後 1 M塩酸で中和した後、クロ口ホルムで抽出し、食塩水で洗浄した。溶液を 乾燥後、減圧濃縮を行い、得られた残渣をエタノールと水の混合溶媒力ゝら再結晶を 行うことにより、 2-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)イソニコチン酸 1.66 gを得た。
[0055] 実施例 2
(1) 2- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソニコチン酸メチル 82 mgとヨウ化イソプロピ ル 66 mgを DMF 5 mlに溶解し、炭酸カリウム 72 mg、臭化テトラ- n-ブチルアンモ- ゥム 10 mg存在下、この溶液を 80°Cで 3時間加熱した。反応液を冷却した後、水で希 釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、 得られた残渣を混合溶媒 (へキサン:酢酸ェチル =10 : 1)で洗浄することにより、 2-(3- シァノ -4-イソプロポキシフエ-ル)イソニコチン酸メチル 91 mgを得た。
(2)この化合物 86 mgをメタノール 3 mlと THF 3 mlの混合液に溶解し、 1 M水酸 化ナトリウム水溶液を 0.35 ml加え、 60°Cにて 1時間加熱した。反応液を室温に冷 却後、ジイソプロピルエーテルと水で希釈し水層を分離した。水層を 1 M塩酸で中和 した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うこ とで、 2-(3-シァノ -4-イソプロポキシフエ-ル)イソニコチン酸 55mgを得た。
[0056] 実施例 3
(1) 3- (メチルチオ）- 1-プロパノール 63 mgと 2- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソ ニコチン酸メチル 100 mgを THF 5 mlに溶解し、トリブチルホスフィン 0.15 ml及び 1, 1 ' - (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジン 149 mg存在下、 0°Cで 10分攪拌した。次いで、反 応液を室温まで昇温し、一昼夜攪拌した。溶媒除去後、水を加え酢酸ェチルで抽出 した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =95 : 5)で精製することにより、 2-{ 3-シァノ -4-[3- (メチルチオ)プロポキシ]フエ-ル}イソニコチン酸メチル 92 mgを得た
(2)この化合物 92 mgをメタノール 3 mlと THF 3 mlの混合溶液に溶解し、 1 M水 酸化ナトリウム水溶液を 0.32 ml加え、 60°Cにて 1時間加熱した。反応液を冷却後 、ジイソプロピルエーテルで希釈し水層を分離した。水層を 1 M塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことで、 2- {3-シァノ -4-[3- (メチルチオ)プロポキシ]フエ-ル}イソニコチン酸 81mgを得た。 [0057] 実施例 4
(1) 2- (3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチル 2.22 gを DMSO 7 mlに 溶解し、へキサメチレンィミン 2.44 mlを加え、 50°Cにて 5時間加熱した。放冷後、反 応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1 M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食 塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル とジイソプロピルエーテルの混合溶媒に溶解した。これに活性炭を加え、 1時間攪 拌した後、活性炭をろ別し、酢酸ェチルで洗浄した。得られたろ液と洗液を合わせ濃 縮し、 2-(4-ァゼパン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチル 2.58 gを得た。
(2)この化合物 2.49 gをメタノール 15 mlと THF 30 mlの混合溶媒に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 11 ml加え、 80°Cにて 1時間加熱した。
放冷後、反応液を減圧濃縮した後、水を加え、これをジイソプロピルエーテルにて洗 浄した。得られた水層をろ過した後、 1 M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、 水とエタノールで順次洗浄した。この粗結晶を、 DMSOと水の混合溶媒から再結晶す ることで、 2-(4-ァゼパン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸のフリー体 2.07 g を得た。同様にして得たフリー体の 295 mgをエタノール 4 mlと THF 2 mlの混合溶 媒に懸濁させ、 4 M塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液 0.46 mlを加えた。室温にて 30分 間攪拌した後、析出した結晶を濾取することで、 2-(4-ァゼパン- 1-ィル -3-シァノフエ -ル)イソニコチン酸一塩酸塩 279 mgを得た。
[0058] 実施例 5
(1) 2- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メ チル 237 mgとヘプタメチレンィミン 0.4 mlを 1,4-ジォキサン 0.4 mlに溶解し、 90°C にて 1時間加熱した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル：クロ口ホルム =80 : 10 : 10)で精製することにより、 2_(4-ァゾカン- 1-ィ ル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチル 23 mgを得た。
(2)この化合物 22 mgをメタノール 2 mlと THF 2 mlの混合溶液に溶解し、 1 M水 酸化ナトリウム水溶液 0.15 mlを加え、室温にて 20時間反応させた。反応液に 1 M 塩酸 0.15 mlと水 20 mlを加え、生じた析出物を濾取した。析出物を水で洗浄後、 乾燥を行うことで、 2-(4-ァゾカン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸 16 mgを 得た。
[0059] 実施例 6
(1) 2- (3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチル 247 mgを DMSO 3 mlに 溶解し、アミノメチルシクロへキサン 0.31 mlを加えた。 40°Cにて 17時間攪拌した後 、反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水および食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾 燥、減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルとへキサンの混合溶媒力ゝら再結晶を行 うことで、 2-{3-シァノ -4- [(シクロへキシルメチル)ァミノ]フエ-ル}イソニコチン酸メチル 266 mgを得た。
(2)この化合物 266 mgをメタノール 5 mlと THF 10 mlの混合溶媒に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1.14 ml加え、 80°Cにて 1時間加熱した。反応液を冷却 後、水にて希釈し、ジェチルエーテルにて洗浄した。水層を 1 M塩酸で中和した後、 酢酸ェチルにて抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールと 水の混合溶媒力ゝら再結晶することで、 2-{3-シァノ -4- [(シクロへキシルメチル)ァミノ]フ ェ-ル }イソ-コチン酸 199 mgを得た。この化合物 199 mgをエタノール 10 mlに溶 解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 0.59 mlを加えた。室温にて 15分間攪拌した後
、反応液を濃縮した。得られた残渣を 2-プロパノールにて洗浄し、 2-{3-シァノ -4- [(シ クロへキシルメチル)ァミノ]フエ-ル}イソニコチン酸ナトリウム 181 mgを得た。
[0060] 実施例 7
[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエ-ル]ホウ酸と 2-クロ口イソニコチン酸メチルを用 V、て実施例 1の方法に従!、、 2-[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエニル]イソニコチン 酸を得た。得られた 2-[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエ-ル]イソニコチン酸 346 mg をエタノール 30 mlに懸濁し、懸濁液に 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 1.11 ml加え 、室温で 15分撹拌した。反応液を減圧濃縮後し、残渣を 2-プロパノール、ついでジ ェチルエーテルで洗浄し、 5-[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエ-ル]イソニコチン酸 ナトリウム 208 mgを得た。
[0061] 実施例 8
2-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエニル)イソニコチン酸メチルとシクロブチルメチルブロミ ドを用いて実施例 2の方法に従 、、 2-[3-シァノ -4- (シクロブチルメトキシ)フエ-ル]ィ ソニコチン酸を得た。この化合物 150 mgをメタノール 5 mlに懸濁させ、懸濁液にナ トリウムメトキシド 32 mgを 0°Cにてカ卩え、徐々に室温まで昇温しながら 3時間撹拌し た。反応液を減圧濃縮し、 2- [3-シァノ -4- (シクロブチルメトキシ)フエ-ル]イソ-コチ ン酸ナトリウム 115 mgを得た。
[0062] 実施例 9〜84
実施例 2、 4、 5、 6、 7及び 8の方法と同様にして後記表 4乃至 8に示す実施例 9 〜84の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
実施例 1〜84の化合物の構造及び物理ィ匕学的データを表 3乃至 8に示す。なお、 当該表中の実施例番号 (Ex)に付記された括弧書きの数字は、当該化合物が製造さ れた工程番号を示す。例えば、表 3の実施例 1 (1)の化合物の構造及び物理化学的 データは、実施例 1中の工程（ 1)で得られた中間体のものであることを示す。
また、表 9及び 10に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法 や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用 いることにより、容易に合成することができる。
[0063] [表 2]
[ε挲] 9οο]
Figure imgf000034_0001
6^SSlO/SOOZdf/X3d
t 而 900Z OJSX d)
d) H, d)
d)
Figure imgf000035_0001
4]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
5] 2 MeOCH2CII20- CN F: 299; NMR: 3.36 (3H, s), 7.41 (IH, d), 7.77 (IH, dd)
2 CN : 356; NMR: 7.46 (IH, d), 7.78 (IH, dd), 7.94 (2H, d)
F
F: 435; NMR: 6.52 (IH, dd), 7.48 (I H, d), 7.78 (I H,
2 CN
dd)
2 NC-(CH2)3-0- CN F: 308; NMR: 2.70 (2H, t), 7.42 (IH, d), 7.78 (1H， dd)
2 cIIex-CH2-0- CN F: 337; NMR: 4.03 (2H, d), 7.37 (IH, d), 7.77 (1H， dd)
2 H02C-CH2-0- CN F: 299; NMR: 4.99 (2H, s)， 7.29 (IH, d)， 7.77 (1H， dd)
2 H2N(OC)CH20- CN F: 298; NMR: 4.77 (2H, s)， 7.21 (IH, d), 7.77 (IH, d)
2 BnO-(CH， -O- CN F: 389; NMR: 4.51 (2H, s), 7.39 (1 H， d)， 7.77 (I H, dd)
2 か。— CN F: 325; NMR: 3.71 (IH, q), 7.40 (IH, d)， 7.77 (1H， dd)
F: 323; NMR: 4.65-4.74 ( H, m， 7.43 (IH, d), 7.75
2 cHcxO- CN )
(III, dd)
2 (Me)2N(CO)CH:0- CN F: 326; NMR: 2.86 (3H, s), 7.24 (IH, d), 7.77 (1H， d)
2 PhO- CN F: 317; NMR: 7.25 (2H, d), 7.52 (2H, t), 7.80 (IH, d)
NC
2 >= 0- CN F: 356; NMR: 5.43 (2H, s), 7.46 (IH, d), 8.58 (IH, d) ひ0- FN: 377; NMR: 4.86-4.96 (IH, m), 7.42 (1H
2 CN ， d)， 8.83
(IH, d)
Me
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
7]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
8]
Figure imgf000040_0001
9]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物は、強力なキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することから、例え ば、高尿酸血症、痛風、尿酸尿路結石症、高尿酸血症を伴う腎機能障害、炎症性腸 疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、臓器移植時も しくは虚血再灌流時の臓器障害、腫瘍崩壊症候群、心不全、脳血管障害、特に、高 尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防 薬として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 (I)で示される 2-フエ二ルビリジン誘導体又はその塩。
[化 12]
Figure imgf000044_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R H又はハロゲン、
R2 :-CO H、 -CO -低級アルキル又はテトラゾリル基、
2 2
R3及び R4:同一又は互いに異なって、 H、ハロゲン又は低級アルキル、
R5 :- CN、 -NO、 -Br又はハロゲノ低級アルキル、
2
R6: H、低級アルキル、 -0-低級アルキル、ハロゲン又は- CN、
X :- 0-、 - N(R8)-又は- S -、
ここで、 R5及び- X-R7で表される基は、ピリジル基に対してメタ位又はパラ位に結合す る、
R8 : H又は低級アルキル、
R7：炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状 ァルケ-ル、 -Y- (酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル）、 -Y-フエ-ル、 -Y- ナフチル又は- Y-単環若しくは二環式へテロ環基、
ここで、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル及び炭素数 3〜8の鎖状若しく は分枝状アルケニルは、同一又は互いに異なって、下記 G1群に示される基より選択 される 1乃至 3の基で置換されて!、てもよく、酸素原子を含んで 、てもよ 、シクロアル キル、フエ-ル、ナフチル及び単環若しくは二環式へテロ環基は、同一又は互いに 異なって、下記 G1群に示される基及び低級アルキルより選択される 1乃至 4の基で置 換されていてもよい、
G1群：ヒドロキシ、 - CN、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、 - NR9(R1Q)、 - (C0)NR9( R10)、 -CO -R11及びハロゲン、 Y :結合、低級アルキレン、低級ァルケ-レン、 -(低級アルキレン)- 0-又は- (低級アル キレン) -0- (低級ァノレキレン) -、
R9、 R1Q及び R11 :同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル、
ここで、 Xが- N(R8)-で表される基のとき、 R8は R7と一体となり、隣接する窒素原子と共 に含窒素飽和へテロ環を形成してもよぐ当該含窒素飽和へテロ環は、同一又は互 いに異なって、下記 G2群より選択される 1乃至 2の基で置換されて 、てもよ 、、
G2群：低級アルキル、ヒドロキシ、 - CN、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、ハロ ゲン、 - NR9(R1Q)、 - (CO)NR9(R1Q)、 -CO - RU、フエ-ル、（低級アルキルで置換されて
2
いてもよいシクロアルキル）、及び- 0-低級アルキレン-シクロアルキル。）
下記一般式 αΑ)で示される請求の範囲 1記載の誘導体又はその塩。
[化 13]
Figure imgf000045_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R H又はハロゲン、
R3 :同一又は互いに異なって、 H又はハロゲン、
R5： -CN又はハロゲノ低級アルキル、
R6 : H又はハロゲン、
X : - 0-、 - N(R8)-又は- S -、
R8 : H又は低級アルキル、
R7：炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状 ァルケ-ル、 -Y- (酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル）、 -Y-フエ-ル又は-
Y-単環式へテロァリール、
ここで、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル及び炭素数 3〜8の鎖状若しく は分枝状ァルケ-ルは、同一又は互いに異なって、 -CN、 -0-低級アルキル、 -S-低 級アルキル及びノヽロゲン力 なる群より選択される 1乃至 3の基で置換されていてもよ い。また、酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル、フエニル及び単環式へテロ ァリールは、同一又は互いに異なって、 - CN、ハロゲン及び低級アルキルからなる群 より選択される 1乃至 4の基で置換されて 、てもよ 、、
Y:結合、低級アルキレン、低級ァルケ-レン又は- (低級アルキレン)- 0-、 ここで、 Xが- N(R8)-で表される基のとき、 R8は R7と一体となり、隣接する窒素原子と共 に含窒素飽和へテロ環を形成してもよぐ当該含窒素飽和へテロ環は、同一又は互 いに異なって、低級アルキル、 -0-低級アルキル、 -CON (低級アルキル）、 -CO -低
2 2 級アルキル、ハロゲン、フエ-ル、（低級アルキルで置換されていてもよいシクロアル キル）、及び- 0-低級アルキレン-シクロアルキル力 なる群より選択される 1乃至 2の 基で置換されていてもよい。）
[3] R5が- CNである請求の範囲 2記載の誘導体又はその塩。
[4] Xが- 0-である請求の範囲 3記載の誘導体又はその塩。
[5] Xが- N(R8)-である請求の範囲 3記載の誘導体又はその塩。
[6] R7が炭素数 2〜6の鎖状若しくは分枝状アルキル基である請求の範囲 4記載の誘導 体又はその塩。
[7] R8が R7と一体となり、隣接する窒素原子と共に、低級アルキルで置換されていてもよ い含窒素飽和へテロ環を形成する請求の範囲 5記載の誘導体又はその塩。
[8] 2-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)イソニコチン酸、 2-(3-シァノ - 4-ピぺリジン- 1-ィ ルフエ-ル)イソニコチン酸、 2-{3-シァノ -4-[(3,3,5,5-テトラメチルシクロへキシル)ォ キシ]フエ-ル}イソニコチン酸、 2-(4-ァゼパン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン 酸、 2-[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエ-ル]イソニコチン酸、 2-[3-シァノ -4-(4-メチ ルビペリジン- 1-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸、 2-[3-シァノ - 4-(4-フルォロピペリジン -1-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸、 2-[3-シァノ -4- (イソブチルァミノ)フエ-ル]イソニコ チン酸、 2- {3-シァノ -4- [へキシル (メチル)ァミノ]フエ-ル}イソニコチン酸、 2- [3-シァノ -4- (シクロへキシルァミノ)フエ-ル]イソニコチン酸、 2- [3-シァノ -4- (シクロへプチルァ ミノ)フエ-ル]イソニコチン酸、 2- (3-シァノ -5-フルォロ- 4-イソブトキシフエ-ル)イソ- コチン酸力 なる群より選択される請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に 許容される塩。
[9] 請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容さ れる担体とからなる医薬組成物。
[10] キサンチンォキシダーゼの阻害剤である、請求の範囲 9記載の医薬組成物。
[11] 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は 治療剤である請求の範囲 9に記載の医薬組成物。
[12] 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は 治療剤の製造のための、請求の範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩の使用。
[13] 請求の範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患 者に投与することを含む、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖 尿病性網膜症の予防又は治療方法。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007043457A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Astellas Pharma Inc. トリアリールカルボン酸誘導体
WO2007097403A1 (ja) * 2006-02-24 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. 消化管潰瘍治療又は予防薬
WO2008072658A1 (ja) 2006-12-12 2008-06-19 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. ２－フェニルニコチン酸誘導体
WO2010044410A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044411A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
JP2011529969A (ja) * 2008-08-04 2011-12-15 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド 特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物およびそれらの使用方法
WO2013027801A1 (ja) * 2011-08-24 2013-02-28 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
WO2014082548A1 (zh) 2012-11-30 2014-06-05 镇江新元素医药科技有限公司 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
WO2014170792A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as urat-1 inhibitors

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2752485C (en) * 2009-02-27 2017-01-03 Teijin Pharma Limited Process for producing phenyl-substituted heterocyclic derivative through coupling using transition metal catalyst
CN102811620B (zh) 2010-01-25 2015-03-25 Chdi基金会股份有限公司 一些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
EP3590925B1 (en) 2010-09-17 2022-03-30 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
KR102181011B1 (ko) * 2011-08-30 2020-11-20 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
AU2014235063B2 (en) 2013-03-15 2017-05-04 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
ES2747633T3 (es) 2014-07-17 2020-03-11 Chdi Foundation Inc Combinación de inhibidor KMO 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)pirimidina-4-ácido carboxílico con un agente antiviral para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con VIH
CN114805192B (zh) * 2022-03-30 2023-05-23 华南理工大学 一种含2-羟基苯甲酸的三环类xor/urat1双重抑制剂及其制备方法与应用

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
JPS5785379A (en) * 1980-09-22 1982-05-28 Lilly Co Eli 3-aryl-5-isothiazole derivative
JPS5995272A (ja) * 1982-11-01 1984-06-01 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− ３−アリ−ル−５−ピラゾ−ル誘導体
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JPH0665210A (ja) * 1992-08-12 1994-03-08 Teijin Ltd ２―フェニル複素環式化合物
JPH06211815A (ja) * 1993-01-19 1994-08-02 Teijin Ltd イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体
WO1996031211A1 (fr) * 1995-04-07 1996-10-10 Teijin Limited Agent protecteur pour organe ou tissu
WO1998018765A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de 1-phenylpyrazole et leur application pharmaceutique
JPH10310578A (ja) * 1996-11-13 1998-11-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−フェニルピラゾール化合物
JP2000001431A (ja) * 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸排泄剤
JP2002105067A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Teijin Ltd ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物
WO2002098840A1 (fr) * 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
WO2003020703A1 (fr) * 2001-08-30 2003-03-13 Kowa Co., Ltd. Compose d'amine cyclique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3703582A (en) * 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
US4544752A (en) * 1980-09-22 1985-10-01 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
US6395753B1 (en) * 2001-08-30 2002-05-28 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
JPS5785379A (en) * 1980-09-22 1982-05-28 Lilly Co Eli 3-aryl-5-isothiazole derivative
JPS5995272A (ja) * 1982-11-01 1984-06-01 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− ３−アリ−ル−５−ピラゾ−ル誘導体
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JPH0665210A (ja) * 1992-08-12 1994-03-08 Teijin Ltd ２―フェニル複素環式化合物
JPH06211815A (ja) * 1993-01-19 1994-08-02 Teijin Ltd イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体
WO1996031211A1 (fr) * 1995-04-07 1996-10-10 Teijin Limited Agent protecteur pour organe ou tissu
WO1998018765A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de 1-phenylpyrazole et leur application pharmaceutique
JPH10310578A (ja) * 1996-11-13 1998-11-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−フェニルピラゾール化合物
JP2000001431A (ja) * 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸排泄剤
JP2002105067A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Teijin Ltd ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物
WO2002098840A1 (fr) * 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
WO2003020703A1 (fr) * 2001-08-30 2003-03-13 Kowa Co., Ltd. Compose d'amine cyclique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CIUSA R ET AL: "Influence of various pyridine derivatives on the elimination of uric acid.", ANNALI DI CHIMICA APPLICATA., vol. 21, 1931, pages 553 - 558, XP008092292 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007043457A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Astellas Pharma Inc. トリアリールカルボン酸誘導体
US7816558B2 (en) 2005-10-07 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Triarylcarboxylic acid derivative
US8426453B2 (en) 2006-02-24 2013-04-23 Astellas Pharma Inc. Treatment of a stomach or small intestine ulcer with 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid
WO2007097403A1 (ja) * 2006-02-24 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. 消化管潰瘍治療又は予防薬
US8067446B2 (en) 2006-02-24 2011-11-29 Astellas Pharma Inc. Methods for treating an ulcer of the small intestine and stomach
WO2008072658A1 (ja) 2006-12-12 2008-06-19 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. ２－フェニルニコチン酸誘導体
EP2128136A4 (en) * 2006-12-12 2012-01-04 Nippon Zoki Pharmaceutical Co DERIVATIVE OF 2-PHENYLNICOTINIC ACID
AU2009279787B2 (en) * 2008-08-04 2014-05-29 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2011529969A (ja) * 2008-08-04 2011-12-15 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド 特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物およびそれらの使用方法
JP5563985B2 (ja) * 2008-10-15 2014-07-30 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
JPWO2010044410A1 (ja) * 2008-10-15 2012-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044411A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044410A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
JP5580204B2 (ja) * 2008-10-15 2014-08-27 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2013027801A1 (ja) * 2011-08-24 2013-02-28 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
CN103889989A (zh) * 2011-08-24 2014-06-25 橘生药品工业株式会社 稠合杂环衍生物及其制药用途
JPWO2013027801A1 (ja) * 2011-08-24 2015-03-19 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
US9115144B2 (en) 2011-08-24 2015-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative and pharmaceutical use thereof
CN103889989B (zh) * 2011-08-24 2016-01-20 橘生药品工业株式会社 稠合杂环衍生物及其制药用途
WO2014082548A1 (zh) 2012-11-30 2014-06-05 镇江新元素医药科技有限公司 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
WO2014170792A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as urat-1 inhibitors
US9067922B2 (en) 2013-04-19 2015-06-30 Pfizer Limited Chemical compounds

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