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WO2006132197A1 - I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 - Google Patents

I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 Download PDF

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WO2006132197A1
WO2006132197A1 PCT/JP2006/311257 JP2006311257W WO2006132197A1 WO 2006132197 A1 WO2006132197 A1 WO 2006132197A1 JP 2006311257 W JP2006311257 W JP 2006311257W WO 2006132197 A1 WO2006132197 A1 WO 2006132197A1
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WO
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optionally substituted
substituted
formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/311257
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomoyuki Ogawa
Noriyuki Kurose
Satoru Tanaka
Koichi Nishi
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to US11/916,173 priority Critical patent/US8952176B2/en
Priority to JP2007520100A priority patent/JP5147109B2/ja
Priority to EP06756997A priority patent/EP1894919B1/en
Publication of WO2006132197A1 publication Critical patent/WO2006132197A1/ja

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    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful as a pharmaceutical agent, which has an inhibitory activity for type 11 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (hereinafter referred to as 11 ⁇ -HSD-1).
  • 11 j8- HSD-1 is an enzyme that converts an inactive steroid, 11 j8-dehydrosteroid, into an active steroid, and is considered to have important significance in the basic metabolism of the body ( Non-patent document 1).
  • the 11 18- HSD-1 knockout mouse is resistant to hyperglycemia associated with obesity and stress (Non-patent Document 2).
  • the same phenomenon was observed when carbenoxolone, an 11 18-HSD-1 inhibitor, was administered (Non-patent Document 3).
  • Non-patent Document 4 a selective inhibitor of this enzyme is a therapeutic agent in non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity.
  • Patent Document 1 describes that a heterocyclic derivative is useful as a kinase inhibitor for cancer, Arnno-ima, viral infections, and autoimmune diseases. Steroid dehydrogenase inhibitory activity has been described.
  • Patent Document 2 describes an isoxazole group as a compound useful for the treatment of hypertension and inflammation, but it is limited to a structure having no substituent at the 4-position, and is substituted like the compound of the present invention. A structure having a group is disclosed.
  • Patent Documents 3 to 6 disclose various compounds having type I 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity!
  • Patent Documents 3 and 4 a phenol group is mainly described, and the isoxazole group of the present invention is disclosed.
  • Patent Document 5 should disclose the isoxazole group of the present invention.
  • Patent Document 6 describes the pyrazole group of the present invention in which the 4-position is hydrogen, halogen, or alkyl which may be substituted (substituent is hydroxy or fluorine), such as the compound of the present invention.
  • the cyclohexyl group is not described.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO03Z013517 Pamphlet
  • Patent Document 2 USP 4,562,187
  • Patent Document 3 International Publication No. WO04Z056744 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. WO04Z056745 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. WO04Z065351 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. WO05Z016877 Pamphlet
  • Non-patent literature l Clin. Endocrinol, 1996, 44, 493
  • Non-patent document 2 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, 94th page, 14924
  • Non-patent document 3 J.Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80th page, 3155
  • Non-patent document 4 Lancet, 1997, 349, 1210
  • An object of the present invention is to provide an excellent type I 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor.
  • the present invention provides:
  • R 1 may be substituted, cycloalkyl, substituted !, may, cycloalkyl, substituted, may, aryl, substituted !, may, heteroaryl or substituted. ! It ’s a heterocycle,
  • Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted, aryl, substituted !, may be heteroaryl or substituted! / ⁇ heterocycle, R 9 is hydrogen or optionally substituted alkyl, W is substituted! /, May! /, Alkylene),
  • R 6 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 5 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted.
  • U is a single bond or substituted, is alkylene
  • R 7 is hydrogen or substituted, optionally alkyl
  • Z is S, 1 O or NR 8 —
  • R 8 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl.
  • -Aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or substituted may be substituted together with a heterocycle force or R 2 , The compound represented by), which forms a ring, and its pharmaceutical Acceptable salts or solvates thereof,
  • Y is —NR 9 — (wherein R 9 is as defined in (1) above) or a single bond, the compound according to (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 3 is represented by the formula: -V—R 5 (wherein V is a single bond, R 5 is as defined in (1) above), (2) to (4) A pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
  • R 3 is represented by the formula: -V—R 5 (where V is — ⁇ —, R 5 is as defined in (1) above), (2) to (4)
  • V is — ⁇ —, R 5 is as defined in (1) above
  • R 5 is as defined in (1) above
  • R 12 and R 13 are each independently hydrogen, an optionally substituted amino group, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or substituted, in a heterocycle Or a group represented by the following formula (6), wherein R 12 and R 13 are substituted together with an adjacent nitrogen atom to form a ring or may be Compound, its pharmaceutically acceptable salt The other is a solvate thereof.
  • R 1 is substituted !, may! /, Cycloalkyl or substituted !, may! /, Aryl
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • the characteristics of the compound of the present invention include the following characteristics.
  • R 1 is substituted !, may! /, A cyclic group (substituted, may, cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, Substituted or heteroaryl or substituted or heterocycle), 4)
  • R 4 is substituted !, may! /, A cyclic group (substituted, optionally, cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, It may be substituted, heteroaryl or substituted, heterocycle).
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is a pharmaceutical, particularly hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis It is very useful as a medicine for the treatment and ⁇ or prevention of sclerosis, hyperglycemia and ⁇ or syndrome X.
  • the compound of the present invention selectively inhibits type I 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase, induces drug metabolizing enzymes with good metabolic stability, and is a drug metabolizing enzyme that metabolizes other drugs. It is a compound with low oral absorption and small inhibition, and is particularly useful as a medicine. Furthermore, the half-life period where the clearance is small is long enough to develop the drug effect.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, sec-butyl, t Examples include ert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, tert-pentinole, n-hexynole, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • it is alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n_pentyl. , Isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkylene means a divalent group derived from the above “alkyl” and means a linear or branched alkylene having 1 to: LO carbon atoms.
  • methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc. Is preferred.
  • Alkal means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, for example, vinyl, 1 -Propyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds in the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl and the like.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms (including a bridged cyclic hydrocarbon group), such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. Examples include bridged cyclic hydrocarbon groups (examples shown below).
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cycloprobe, cyclobutyl, cyclopentale, cyclohexyl, and cycloheptyl. Preferred are cycloprobe, cyclobuture, cyclopentale, and cyclohexene.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group.
  • a monocyclic aromatic hydrocarbon group e.g, phenyl
  • a polycyclic aromatic hydrocarbon group e.g, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.
  • Preference is given to phenol or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • Heteroaryl means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring 5 to 8 membered aromatic ring forces It means a group having a bond at the position.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring, and 5 to 8 membered aromatic rings are 1 to 4 5 to 8 It means a group having a bond at any substitutable position fused to a membered aromatic carbocyclic ring or other 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Heteroaryl includes, for example, furyl (eg 2 furyl, 3 furyl), chael (eg 2 chanelore, 3 chanelore), pyrrolinole (eg 1 pyrrolinole, 2 pyrrolinole, 3- Pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1 imidazolyl, 2 imidazolyl, 4 imidazolyl), virazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2, 4— triazole— 1— , 1, 2, 4 Triazolyl— 3-yl, 1, 2, 4 Triazole— 4 yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2 —Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg: 3 is
  • isoquinolyl e.g. 1-isoquinolyl, 3 - isoquinolyl, 4 - isoquinolyl, 5—isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl
  • prill pteridinyl (eg 2 pteridyl, 4-pteridyl, 6 pteridyl, 7 pteridyl), force rubazolyl, phenanthridine- , Atarizil (e.g. 1-Atarizil, 2-Atarizil,
  • Indrill eg 1—Indrill, 2 Indrill, 3 Indrill, 4 Indrill, 5 Indrill, 6 Indrill, 7—Indrill
  • Isoindrill -Phenol eg, 1 phenadyl, 2-phenadyl
  • phenothiazole eg, 1 phenothiazyl, 2 phenothiazyl, 3 phenothiazole, 4 phenothiazole
  • Heterocycle contains 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring! /, And has a bond at any substitutable position! /, No! Means a non-aromatic bicyclic group. Further, such a non-aromatic heterocyclic group may be further bridged by an alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, and may be a cycloalkane (preferably 5 to 6 members! /,) Or a benzene ring. May be condensed. If it is non-aromatic, it may be saturated or unsaturated. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Examples of the following groups are: dinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholinated tetrahydrobilanyl .
  • Substituted ! may! /, Cycloalkyl", “Substituted, optionally cycloalkenyl", “Optionally substituted aryl”, “Optionally substituted heteroaryl” , “Optionally substituted heterocycle”, “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkylene”, “optionally substituted alkyl”, “substituted” ⁇ Alkyl that may be present '', ⁇ R 1Q and R 11 formed together with adjacent carbon atoms '', ⁇ R 12 and R 13 formed together with adjacent nitrogen atoms '' , “Substituted or Alkylthio” includes, for example, hydroxy, carboxy, halogen (eg, F, Cl, Br, I), alkyl halide (eg, CF, CH CF, CH CC1 ), Alkyl (eg, methyl,
  • Til isopropyl, tert-butyl), alkyl (eg, bur), alkyl (eg, eth)
  • Cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • cycloalkenyl eg, cyclopropyl
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • alkoxy eg, buroxy, allyloxy
  • alkoxy Carbon eg, methoxycarbon, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol
  • nitro nitroso, optionally substituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino-containing dimethylamino))
  • Asylamino (Example: acetylamino-containing benzoylamino), aralkylamino (eg, benzylamido-tritylamino), hydroxyamino, alkyloxycarbonyl-aminoalkylsulfonylamino, optionally substituted rubamolylamido-heterocyclecarbolamyl-arylsulfo
  • an optionally substituted heterocycle carbon, etc. is selected. It may be substituted with 1 to 4 such substituents.
  • the alkyl part of alkoxy or alkylthio means the above alkyl.
  • optionally substituted alkyl optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroalkyl, acyl, hydroxy and the like.
  • Asil is formyl, optionally substituted alkyl carbo yl, optionally substituted alkenyl carbo yl, optionally substituted ar yl carbo yl, substituted V, hetero het.
  • Aralkyl means the above alkyl substituted with 1 to 3 of the above aryl.
  • R 12 or R 13 may be substituted, alkyl, substituted !, heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkenyl, substituted
  • the substituent may be carboxy, substituted Preferred are alkylthio (for example, carboxymethylthio), optionally substituted amide-substituted alkyl (for example, carboxymethyl, piberidylmethyl), and heterocycle.
  • R 1 is substituted !, may! /, Cycloalkyl, substituted !, may, cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or substituted It may be a heterocycle, preferably a substituted, a cycloalkyl, an optionally substituted aryl, and more preferably a cyclohexyl or a phenyl.
  • V may be aryl, substituted !, may! /, Heteroaryl or substituted !, may be a heterocycle
  • R 9 is hydrogen or an optionally substituted alkyl
  • W is an optionally substituted alkylene
  • Y is preferably NR 9 — (wherein R 9 is hydrogen or optionally substituted alkyl) or a single bond, and more preferably — NR 9 — (where R is 9 is hydrogen).
  • R 4 is preferably a cycloalkyl which may be substituted, more preferably a phenyl or adamantyl.
  • R 6 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 5 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted Alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted.
  • R 3 is —V—R 5 (wherein, V is a single bond or —O—). When V is a single bond, R 5 is preferably an optionally substituted alkyl, more preferably methyl.
  • R 5 is preferably an optionally substituted alkyl.
  • R 11 are each independently hydrogen, substituted, alkyl or halogen, or R 1Q and R 11 may be substituted together with adjacent carbon atoms.
  • R 12 and R 13 are each independently hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, or substituted.
  • Optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or substituted! Well! /, A force that is a heterocycle, or R 12 and R 13 may be substituted together with adjacent nitrogen atoms to form a ring or a group represented by;) Is included.
  • R 7 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • U is a single bond or substituted, but is alkylene, preferably a single bond
  • Z is —S—, —O or —NR 8 —
  • R 8 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, substituted
  • Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituted ! may heteroaryl or substituted, may be heterocytal force or And may be substituted together with R 2 to form a ring! /).
  • R 8 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituted !, may heteroaryl or substituted, may be heterocytal force or And may be substituted together with R 2 to form a ring! /).
  • Preferably it is 1 O.
  • R 1 is phenyl or cyclohexyl
  • R 2 is any group shown below:
  • R 3 is Me OMe OEt OBn OCH CH OMe OCH CH NMe
  • X is — s— -so-, -so — c ⁇ c— or a single bond
  • Z is one S—O—N (—Me) NH—N (—Ph) — or one N (—CH
  • R 1 is phenyl
  • R 2 is Me OMe OEt OBn OCH CH OMe OCH CH NMe
  • R 3 is any group shown below:
  • X is — s— — so— -so 2 —o— or a single bond
  • Z is N (— Me) NH— N (— Ph) — or N (— CH CH OH))
  • the optionally substituted cycloalkyl of R 4 for example, the following groups are preferable.
  • R 5 may be substituted, alkyl substituents may be: A) substituted! Amino (substituents are alkyl, alkyloxycarbol, alkylsulfol, optionally substituted rubamolyl (substituent is alkyl), heterocycle carbocycle (eg piperidinocarbo- , Morpholino carbo), arylsulfol)
  • B) optionally substituted heterocycle eg 4-piperidyl, 2 pyrrolidyl, 2 morpholinyl, piperidino, 3,5 dimethylmorpholine-containing piperazinyl, N-tert-butoxycarbonyl 3 piperidinyl, 1 pyrrolidinyl , Tetrahydrovillaryl
  • E) optionally substituted heterocycle eg, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl) 3,5-dimethylmorpholinocarbon
  • G) heteroaryl eg, pyridyl, imidazolyl
  • H) alkoxycarbole I) cyano and the like.
  • the ring R 1G and R 11 is connection formed such together with the carbon atom adjacent, 3-15 saturated or of or unsaturated hydrocarbon cycle, an oxygen atom, a sulfur atom, and Z or nitrogen A saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 atoms in the hydrocarbon ring.
  • Non-aromatic rings that are preferred are, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and the like.
  • R 12 and The ring R 13 is connexion formed such together with the adjacent nitrogen atom, a saturated or unsaturated 3 to 15, an oxygen atom, a sulfur atom, and Z or a nitrogen atom in the ring Means a saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 of Examples of such a ring that is preferably a non-aromatic ring include pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, virazoline, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine and the like.
  • the ring may further have a 5- to 8-membered ring bonded thereto. For example, they may be bonded via a spiro bond.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt; calcium Alkaline earth metal salts such as salts and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, brocaine salts, medalmines Salt, diethanolamine salt or aliphatic amine salt such as ethylenediamine salt; ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine, aralkylamine salt such as venetamin salt; heterocyclic aromatic such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline salt Ammine salt; Tetramethylammonium salt, Tetraethylammonium salt, Benzyltrimethylammonium salt, Benzyltriethylammoum salt, Benzyltributyltyramumum salt, Methyltrioctylammo
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate; sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and ⁇ -toluenesulfonate Salt; acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate
  • sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples thereof include alcohol (eg, ethanol) hydrates and hydrates.
  • Examples of hydrates include monohydrate and dihydrate.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -2) is produced by reacting the compound represented by the formula ( ⁇ -1) with disulfide (I ⁇ USSUR 1 ) in the presence of a base.
  • tetrahydrofuran tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, or the like can be used.
  • the reaction is preferably performed at 0 ° C. or lower, for example, at ⁇ 78 ° C.
  • the base n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like can be used.
  • a compound represented by the formula ( ⁇ -3) is reacted with ⁇ , ⁇ -dimethylhydroxylamine hydrochloride to produce a compound represented by the formula ( ⁇ -3).
  • the solvent black mouth form, methylene chloride, dimethylformamide and the like can be used.
  • the base triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, ⁇ -methylmorpholine and the like can be used.
  • This step is preferably performed in the presence of 1-hydroxybenzotriazole, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C. to 50 ° C., for example at room temperature.
  • R 4 YMgBr eg, substituted phenol magnesium bromide
  • reaction is preferably carried out at room temperature or lower. For example, it can be performed under ice cooling.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -4) is hydrolyzed in the presence of a base to produce a compound represented by the formula ( ⁇ -5).
  • solvent water, hydrous alcohol (for example, aqueous methanol solution), tetrahydrofuran can be used.
  • base sodium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydroxide and the like can be used.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -6) is reacted with I ⁇ USSUR 1 in the presence of a base to produce the compound represented by the formula ( ⁇ -6).
  • a base tetrahydrofuran, jetyl ether, or the like can be used.
  • the reaction can be performed at 0 ° C. or lower, for example, ⁇ 78 ° C.
  • the base n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like can be used.
  • dimethylformamide, methylene chloride or the like can be used as the solvent.
  • This step can be performed in the presence of 1-hydroxybenzotriazole, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carpositimide hydrochloride.
  • the reaction can be performed at room temperature.
  • tetrahydrofuran tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane and the like can be used.
  • the reaction is preferably carried out at 0 ° C or lower, for example at -78 ° C.
  • n-butyllithium, lithium diisopropylamide, etc. can be used.
  • Examples of the solvent used in the xy process include acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the dehydroxylation step is preferably performed under ice cooling.
  • the next step using R 4 NH can be performed at room temperature. This condensation process consists of 1-hydroxybenzotria
  • tetrahydrofuran tetrahydrofuran, jetyl ether, or the like can be used.
  • base ⁇ -butynole lithium, lithium diisopropylamide, or the like can be used. This step is preferably performed at 0 ° C. or lower, for example, at ⁇ 78 ° C.
  • the solvent toluene, xylene, tetrahydrofuran, methylene chloride or the like can be used.
  • the step of reacting the salt is preferably performed in the presence of a catalytic amount of dimethylformamide. This step can be performed at room temperature or higher. For example, it can be performed at 70 ° C. After the acid chloride is formed, the reaction solution is cooled and reacted with R 4 NH.
  • Preferable bases to be used in the presence are pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine and the like.
  • the compound represented by the formula (11-11) is reacted with piperidine to form a Schiff base and then reduced with a reducing agent to produce the compound represented by the formula (1-4).
  • the solvent black mouth form, methylene chloride and the like can be used.
  • This step is preferably performed in the presence of a catalytic amount of an acid (for example, acetic acid and the like).
  • an acid for example, acetic acid and the like.
  • sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, or the like can be used.
  • This step can be performed at room temperature.
  • compounds having an amino group other than piperidine can be used, and compounds of the present invention other than those represented by formula 1-4 can also be produced.
  • the compound represented by 3) can be produced. This step is preferably performed in the presence of a base.
  • a base n-butyllithium, lithium diisopropylamide, or the like can be used.
  • the solvent tetrahydrofuran, jetyl ether and the like can be used.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C or lower. For example, it can be performed at -78 ° C.
  • the step of reacting R 4 NH may be performed under the same conditions as the condensation conditions already described above.
  • the compound represented by the formula ((-13) is subjected to the Suzuki reaction to produce the compound represented by the formula (1-5).
  • dioxane hydroxane
  • dimethylformamide dimethylformamide
  • tetrahydrofuran dimethoxyethane and the like
  • This process involves R'UXB (OH) (for example, substitution) in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium and base (for example, sodium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, etc.).
  • base for example, sodium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, etc.
  • phenylboric acid For example, phenylboric acid). It can be carried out at room temperature or under heating.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -14) is reacted with thionyl chloride in an alcohol solvent to produce an ester, and then tetramethylammonium nitrate is reacted in the presence of trifluoromethanesulfonic anhydride. And producing a compound represented by the formula ( ⁇ -15).
  • the alcohol methanol, ethanol or the like can be used.
  • the step of producing an ester can be performed at room temperature or higher. For example, it can be performed at 50 ° C.
  • the solvent for introducing the nitro group methylene chloride, black mouth form and the like can be used.
  • the reaction can be carried out with heating under reflux.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -15) is reduced to produce the compound represented by the formula ( ⁇ -16).
  • This step can be performed using iron powder, zinc, and tin in hydrous acetic acid. This step can be performed under heating.
  • I ⁇ CHO is reacted with the compound represented by the formula ( ⁇ -16) to form a Schiff base and reduced using a reducing agent to produce the compound represented by the formula (11-17).
  • the solvent black mouth form, methylene chloride and the like can be used. This is preferably done in the presence of a catalytic amount of acid (eg acetic acid).
  • acid eg acetic acid
  • sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or the like can be used.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -19) is reacted with I ⁇ COCl in the presence of a base to produce the compound represented by the formula ( ⁇ -19).
  • toluene methylene chloride or the like can be used.
  • base triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like can be used. This process is a room Can be done at a temperature.
  • t-butoxy potassium and the like can be used as the base. This step can be performed under ice cooling. Tetrahydrofuran or the like can be used as the solvent.
  • reaction with hydroxylamine can be carried out at room temperature or with heating under reflux.
  • reducing agent sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or the like can be used.
  • solvent a mixed solvent of ethanol and tetrahydrofuran, tetrahydrofuran can be used.
  • the compound represented by the formula (11-22) is mesylated and then -trolated to produce the compound represented by the formula (11-23).
  • Mesilii can be performed at room temperature or under ice cooling.
  • the solvent toluene, xylene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, methyl chloride and the like can be used.
  • the mesylating agent chloromethanesulfonic acid, etc. can be used.
  • Nitration can be performed under the same conditions as described above.
  • acetonitrile can be used as the solvent. This process is preferably performed in the presence of cesium carbonate or the like. This step can be performed at room temperature.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -24) is reduced to produce the compound represented by the formula ( ⁇ -25).
  • the reaction conditions can be the same as the above-mentioned reduction of the nitro group.
  • the compound represented by the formula (11-25) thus produced has a free amino group, it is useful as an intermediate in producing the compound of the present invention.
  • Various compounds of the present invention can be produced by modifying the amino group.
  • a compound represented by the formula (1-8), a compound represented by the formula 0-9), a compound represented by the formula (1-10), and the like can be produced.
  • a sulfonamide body etc. can also be manufactured.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -26) is oxidized to produce the compound represented by the formula (1-11).
  • the solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, or the like can be used.
  • the acid solubilizer metachlorinated perbenzoic acid or the like can be used.
  • the reaction can be carried out at room temperature or above. For example, it can be performed at 50 ° C.
  • the compound of the present invention has excellent type I 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity. Therefore, the treatment or prevention of diseases involving type I 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase, particularly diseases such as hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis, hyperglycemia and sputum or syndrome X Can be used. It is particularly useful in the treatment or prevention of diabetes.
  • the compound used in the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound used in the present invention is a usual preparation such as a solid preparation such as a tablet, powder, granule or capsule; a liquid preparation; an oil suspension; or a syrup or elixir. It can also be used as any dosage form.
  • the compound used in the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oil solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used. Especially when used as an oral preparation.
  • the formulation of the compound used in the present invention comprises a therapeutically effective amount of the compound used in the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or diluent By combining (eg, mixing) with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound used in the present invention is produced by known methods using well-known and readily available components.
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition and type of disease. Usually, in the case of oral administration, about 0.05 mg to 3000 mg per day for an adult, preferably Approx. 0.1 mg: LOOOmg should be divided and administered as needed. In addition, in the case of parenteral administration, about 0.05 mg to 500 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult. It can also be used in combination with other therapeutic agents.
  • the extract was back-extracted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the back-extracted aqueous layer was washed with jetyl ether.
  • the back-extracted aqueous layer was neutralized with concentrated hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain 2 (6.41 g).
  • n-butyllithium (3.89 ml, 1.58M hexane solution) was added to a solution of 6 (400 mg) in tetrahydrofuran (15 ml) at -78 ° C, and from -78 ° C to -30 ° C. C was naturally heated. After cooling again to ⁇ 78 ° C., a solution of dicyclohexyldisulfide (773 mg) in tetrahydrofuran (4 ml) was added. After completion of the reaction, dilute hydrochloric acid was added, and the mixture was poured into water-jetyl ether, extracted with jetyl ether, and washed with saturated brine.
  • triethylsilane (1 37 1) was added to a solution of 9 (100 mg) in trifluoroacetic acid (2 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, trifluoroacetic acid was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethylformamide (2 ml) solution, and 1-adamantanamine (97.3 mg), 1-hydroxybenzotriazole (86.9 mg), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 under nitrogen atmosphere -Ethylcarpositimide hydrochloride (123 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • the extract was back-extracted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the back-extracted aqueous layer was washed with jetyl ether.
  • the back-extracted aqueous layer was neutralized with concentrated hydrochloric acid, extracted with jetyl ether, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain ll (2.32 g).
  • n-butyllithium (6.3 9 ml, 2.71 M hexane solution) was added to a solution of l (lg) in tetrahydrofuran (30 ml) at -78 ° C, and from -78 ° C to -30 ° C. C was naturally heated. After cooling again to ⁇ 78 ° C., a solution of iodine (2.4 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added. After completion of the reaction, the dilute hydrochloric acid was removed, poured into water-ethyl acetate, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with an aqueous sodium thiosulfate solution, water, and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in dimethylformamide (25 ml) solution, and under a nitrogen atmosphere, todamantanamine (1.43 g), 1-hydroxybenzotriazole (1.28 g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carbonate Diimide hydrochloride (1.81 g) was added and stirred at room temperature. After completion of the reaction, the mixture was poured into 2N hydrochloric acid-ethyl acetate and extracted with ethyl acetate.
  • iron powder (5.58 g) was placed in a solution of 16 (4 g) in acetic acid (60 ml) -water (20 ml), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was poured into water-ethyl acetate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 17 (2.03 g).
  • the substrate is cortisone (5 M), 50 mM sodium phosphate buffer (pH 7.6), Reaction is performed in a reaction solution composed of serum albumin (lmg / ml), NADPH (0.42 mg / ml), glucose 6-phosphate (1.26 mg / ml), glucose 6-phosphate dehydrogenase, inhibitor, substrate, and enzyme. Performed (total 10 1). After 2 hours of reaction at 37 ° C, add XL-665-labeled cortisol solution (5 ⁇ 1) and Cryptate-labeled anti-cortisol antibody solution (5 ⁇ 1). After 2 hours of reaction at room temperature, fluorescence intensity (HTRF method ) was measured. For each experiment, the standard curve force created with cortisol of known concentration was calculated.
  • HTRF method fluorescence intensity
  • the concentration of cortisol or corticosterone produced when no inhibitor was included was taken as the control value, and the inhibitory curve plotting the inhibition rate against the control value at each concentration of inhibitor was 50% of 11 jS-HSDl of the inhibitor. Inhibitory concentration (IC50 value) was calculated.
  • the substrate was 11-dehydrocorticosterone (10 ⁇ ), 50 mM sodium phosphate buffer (pH 7.6), urine serum albumin (1 mg / ml), NADPH (0.42 mg / ml), glucose— 6
  • the reaction was carried out in a reaction solution composed of phosphate (1.26 mg / ml), glucose 6 phosphate dehydrogenase, inhibitor, substrate, and enzyme (total volume of 101).
  • After reaction at 37 ° C for 2 hours, add XL-665-labeled corticosterone solution (5 / zl) and Cryptate-labeled anti-corticosterone antibody solution (5 ⁇ 1) react at room temperature for 2 hours, and then increase the fluorescence intensity.
  • Measured HTRF method. The standard curve force corticosterone concentration created with corticosterone of known concentration was calculated for each experiment.
  • the concentration of cortisol or corticosterone produced when no inhibitor was used was taken as the control value, and the inhibitory curve plotting the inhibition rate against the control value at each concentration of inhibitor was 50% of 11 jS-HSDl of the inhibitor. Inhibitory concentration (IC50 value) was calculated.
  • Test Examples 1 and 2 are shown in the following table.
  • mice are kept at a temperature of 23 ⁇ 2 ° C and humidity of 55 ⁇ 10% as the breeding environment. Lights are turned on from 8:00 to 20:00, and from 20:00 to 8:00. Is set to. During pre-breeding and during the experiment period, solid feed (CE-2, Japan Marie) and sterile tap water were given ad libitum.
  • the preparation method of the administration liquid is shown below.
  • a suspension was prepared using 0.5% methylcellulose (1500 cP) as an oral administration medium.
  • Oral administration was forcibly administered into the stomach with an oral sonde at a rate of lOmLZkg.
  • caudal vein was also administered by a glass syringe at a rate of 2.5 mLZkg.
  • Evaluation items Blood was collected at the time of cardiac force, and the drug concentration in plasma was measured using HPLC or LC / MS / MS.
  • the area under the plasma concentration-time curve was calculated using the non-linear minimum program WinNonlin (registered trademark), and the biologic data was obtained from the AUC of the oral administration group and intravenous administration group. Availability was calculated.
  • active ingredient means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
  • Tablets are manufactured using the following ingredients:
  • An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
  • Propellant 22 (Chlorodifluoromethane) 74. 00
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh US sieve and mixed thoroughly.
  • the aqueous solution containing polybulurpyrrolidone is mixed with the resulting powder, and the mixture is then passed through a No. 14 mesh U.S. sieve.
  • the granules so obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve.
  • Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a No. 60 mesh U.S. sieve in advance are added to the granules, mixed, and compressed by a tableting machine to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows: Active ingredient 80mg
  • the active ingredient, starch, cellulose, and magnesium stearate are mixed and passed through a No. 45 mesh U.S. sieve to fill 200 mg of hard gelatin capsules.
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient is sieved through No. 45 mesh US and mixed with sodium carboxymethyl cellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and fragrance diluted with a portion of water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume. (Formulation Example 8)
  • the intravenous formulation is manufactured as follows:
  • Solutions of the above ingredients are usually administered intravenously to patients at a rate of 1 ml per minute,

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Description

明 細 書
I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合 物
技術分野
[0001] 本発明は I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素（11 j8 hydroxysteroid dehydrogen ase type 1) (以下、 11 β— HSD— 1とする）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物 に関する。
背景技術
[0002] 11 j8— HSD— 1は、不活性型ステロイドである 11 j8—デヒドロステロイドを活性型ス テロイドに変換する酵素であり、生体の基礎代謝において重要な意義を有すると考え られている（非特許文献 1)。また、この 11 18— HSD— 1ノックアウトマウスでは肥満や ストレスに伴う高血糖に対して抵抗性を有する（非特許文献 2)。さらに、ヒトにおいて も 11 18— HSD— 1阻害薬であるカルべノキソロンを投与すると同様の現象が認められ た (非特許文献 3)。
これらの知見は、この酵素の選択的阻害剤はインスリン非依存性糖尿病や肥満に おける治療薬としての可能性を示唆するものである（非特許文献 4)。
[0003] 特許文献 1には、ヘテロ環誘導体が、キナーゼインヒビタ一として癌、アルッノヽイマ 一、ウィルス感染症、自己免疫疾患に有用であることが記載されている力 I型 11 j8ヒ ドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性にっ 、ては記載されて 、な 、。
特許文献 2には、高血圧や炎症の治療に有用な化合物として、イソキサゾール基が 記載されているが、 4位には置換基を有さない構造に限定されており、本発明化合物 のように置換基を有する構造は開示されて 、な 、。
特許文献 3から 6には I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する、 種々の化合物が開示されて!、る。
特許文献 3及び 4には、フエ-ル基が中心に記載されており、本発明のイソキサゾ ール基にっ 、ては開示されて!ヽな!、。
特許文献 5には、本発明のイソキサゾール基にっ 、ては開示されて ヽな 、。 特許文献 6には、本発明のピラゾール基が記載されている力 4位は、水素、ハロゲ ン、置換されてもよいアルキル (置換基はヒドロキシまたはフッ素）であり、本発明化合 物のようなシクロへキシル基にっ ヽては記載されて ヽな 、。
[0004] 特許文献 1：国際公開第 WO03Z013517号パンフレット
特許文献 2 :USP4,562,187
特許文献 3：国際公開第 WO04Z056744号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 WO04Z056745号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 WO04Z065351号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 WO05Z016877号パンフレット
非特許文献 l :Clin.Endocrinol、 1996年、第 44卷、 493ページ
非特許文献 2 :Proc.Nat.Acad.Sci.USA、 1997年、第 94卷、 14924ページ 非特許文献 3 :J.Clin.Endocrinol.Metab.、 1995年、第 80卷、 3155ページ 非特許文献 4:ランセット (Lancet)、 1997年、第 349卷、 1210ページ
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、優れた I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤を提供す ることである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、
(1)
式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、
R1は置換されて 、てもよ 、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルケ-ル、 置換されて 、てもよ 、ァリール、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換され て！、てもよ 、ヘテロサイクルであり、
R2及び R3の 、ずれか一方は、式：— C ( = 0)— Y— R4 (式中、 Yは— NR9—、― C ( =0) —、 -CH 一、単結合または—NR9—W—で示される基であり、 R4は置換され
2
ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されてい てもよ 、ァリール、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ！/ヽ ヘテロサイクルであり、 R9は水素または置換されていてもよいアルキルであり、 Wは置 換されて!/、てもよ!/、アルキレンである）で示される基であり、
他方は、式：— V— R5 (式中、 Vは単結合、 O—、— C ( = 0)—、—SO—または—
2
NR6 であり、 R6は水素または置換されていてもよいアルキルであり、 R5は水素、置 換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよ いアルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロア ルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、ま たは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルである）で示される基、ハロゲンまたはヒドロ キシであり、
Xは単結合、 S―、— SO—、—SO―、— O—、— C≡C―、— C ( = 0)—、— NR
2
7—、 一 C ( = 0)— NR7 、 一 NR7— C ( = 0) —、 一 SO— NR7 、 一 CH = CH ま
2
たは NR7— SO—であり、
2
Uは単結合または置換されて 、てもよ 、アルキレンであり、
R7は水素または置換されて 、てもよ 、アルキルであり、
Zは S 、 一 O または NR8—であり、
R8は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換 されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテ ロアリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルである力 または R2と一緒にな つて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ 、)で示される化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(2) R2が式： -C ( = 0)— Y— R4 (式中、 Y及び R4は前記（1)と同義)である前記（1) 記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(3) Yが— NR9— (式中、 R9は前記（1)と同義)または単結合である前記（2)記載の 化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(4) R9が水素である前記（3)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物、
(5) R3が式： -V—R5 (式中、 Vは単結合であり、 R5は前記（1)と同義)である前記（2 )〜 (4)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物、
(6) R3が式： -V— R5 (式中、 Vは— Ο—であり、 R5は前記（1)と同義)である前記（2 )〜 (4)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物、
(7) R5が置換されて 、てもよ 、アルキルである前記（5)または（6)記載の化合物、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(8) R5が、式： 一 CH -C (R10R ) - C ( = 0) -NR12R13 ( 式中、 R10および R11は
2
それぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであるカゝ、ま たは、 と R11は隣接する炭素原子と一緒になつて置換されていてもよい環を形成し ていてもよぐ R12および R13はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミ入 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていても よいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロ ァルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリールま たは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルである力、または R12と R13は隣接する窒素 原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ 、）で示される基で ある前記 (6)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(9) R5がメチルである前記（5)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物、
(10) R1が置換されて!、てもよ!/、シクロアルキルまたは置換されて!、てもよ!/、ァリール である前記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(11) R1がシクロへキシルまたはフエ-ルである前記（10)記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(12) Uが単結合である前記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物、
( 13) Xがー S—である前記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物、
( 14) Zがー O—である前記（ 1 )記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物、
(15) R4が置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである前記（ 1 )記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(16) R4が置換されて!、てもよ!/、フエ-ルまたは置換されて!、てもよ!/、ァダマンチル である前記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(17)前記（1)〜（16)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
(18)糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である前記（ 17)記載の医薬組成物、に 関する。
また、本発明には、
(19)式 (I)で示される化合物を投与することを特徴とする、糖尿病の治療および/ま たは予防方法、
(20)糖尿病の治療薬および/または予防薬を製造するための、式 (I)で示される化 合物の使用も包含される。
本発明化合物の特徴としては、以下の特徴を挙げることができる。
1) 2個のへテロ原子を有する含窒素 5員へテロ環を有すること、
2)上記 5員へテロ環の 4位に置換基 (-XUR1)を有すること、
3) R1が置換されて!、てもよ!/、環式基（置換されて 、てもよ 、シクロアルキル、置換さ れていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていても ょ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル）であること、 4) R2または R3のいずれか一方力 式：— C ( = 0)—Y—R4で示される基で置換さ れて ヽること、
5) R4が置換されて!、てもよ!/、環式基（置換されて 、てもよ 、シクロアルキル、置換さ れていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていても ょ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル）であること。
発明の効果
[0007] 本発明化合物は I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害作用を有するので、 本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈 硬化、ァテローム性動脈硬化、高血糖および ζまたはシンドローム Xの治療および ζ または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、 I型 11 β ヒドロキシステロイド脱水素酵素を選択的に阻害し、代謝安定性がよぐ薬物代謝酵 素の誘導も少なぐまた、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さぐ経口吸 収性の高い化合物であり、特に医薬として有用である。更にクリアランスが小さぐ半 減期が薬効を発現するために十分長い。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一 緒になって以下の意義を有する。
「アルキル」は、炭素数 1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例え ば、メチル、ェチル、 η-プロピル、イソプロピル、 η-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t ert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 n-へキシノレ 、イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられる。好ま しくは、炭素数 1〜6または 1〜4個のアルキルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プ 口ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n_ペンチル 、イソペンチル、ネオペンチル、 tert-ペンチル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられ る。
「アルキレン」は、上記「アルキル」から誘導される 2価の基を意味し、炭素数 1〜： LO 個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味する。特に、メチレン、エチレン、プロピレ ン、トリメチレン、テトラメチレン、ェチルエチレン、ペンタメチレン、へキサメチレンなど が好ましい。
「ァルケ-ル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のァルケ-ルを意味し、例えば、ビニル、 1-プロべ-ル 、 2-プロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1,3-ブタジェニル、 3-メチル -2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、ェチニル等が挙げら れる。
「シクロアルキル」は、炭素数 3〜 15の環状飽和炭化水素基 (橋かけ環式炭化水素 基も含む）を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチル、シクロォクチルゃ、橋かけ環式炭化水素基 (以下に例を 示す)が挙げられる。
[化 2]
Figure imgf000009_0001
「シクロアルケニル」は、炭素数 3〜7個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味 し、例えば、シクロプロべ-ル、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シクロへキセ-ル 、シクロヘプテュルが挙げられ、好ましくはシクロプロべ-ル、シクロブテュル、シクロ ペンテ-ル、シクロへキセ-ルである。
「ァリール」は、単環芳香族炭化水素基 (例：フエニル)及び多環芳香族炭化水素基 (例： 1 -ナフチル、 2 -ナフチル、 1—アントリル、 2—アントリル、 9—アントリル、 1 —フエナントリル、 2—フエナントリル、 3—フエナントリル、 4—フエナントリル、 9 フエ ナントリル等）を意味する。好ましくは、フエ-ル又はナフチル（1—ナフチル、 2—ナフ チル）が挙げられる。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任意の位 置に結合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素環 もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結 合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例： 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル（ 例： 2 チェ-ノレ、 3 -チェ-ノレ）、ピロリノレ（例： 1 ピロリノレ、 2 -ピロリノレ、 3 -ピロ リル）、イミダゾリル（例： 1 イミダゾリル、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例： 1―ピラゾリル、 3 -ピラゾリル、 4 -ピラゾリル）、トリァゾリル（例： 1 , 2, 4— トリァゾール— 1—ィル、 1, 2, 4 トリァゾリール— 3—ィル、 1, 2, 4 トリァゾール— 4 ィル）、テトラゾリル（例： 1ーテトラゾリル、 2—テトラゾリル、 5—テトラゾリル）、ォキ サゾリル（例： 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、イソキサゾリル（ 例： 3 イソキサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5 イソキサゾリル）、チアゾリル（例： 2— チアゾリル、 4 チアゾリル、 5—チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例： 3— イソチアゾリル、 4—イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル）、ピリジル（例： 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピリダジ-ル（例： 3—ピリダジ -ル、 4 ピリダジ-ル）、ピ リミジ-ル（例：2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル、 5 ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例： 3ーフラザ-ル）、ビラジ-ル（例： 2 ピラジ -ル）、ォキサジァゾリル（例： 1 , 3 , 4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）、ベンゾフリル（例： 2 べンゾ [b]フリル、 3 べンゾ [b ]フリル、 4一べンゾ [b]フリル、 5—べンゾ [b]フリル、 6—べンゾ [b]フリル、 7—ベン ゾ [b]フリル）、ベンゾチェ-ル（例： 2 べンゾ [b]チェ-ル、 3 べンゾ [b]チェ-ル 、 4一べンゾ [b]チェ-ル、 5—べンゾ [b]チェ-ル、 6—べンゾ [b]チェ-ル、 7—べ ンゾ [b]チェ-ル）、ベンズイミダゾリル（例： 1一べンゾイミダゾリル、 2—べンゾイミダ ゾリル、 4—ベンゾイミダゾリル、 5—ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキ サゾリル、キノキサリル（例： 2 キノキサリニル、 5 キノキサリニル、 6 キノキサリニ ル）、シンノリ-ル（例： 3—シンノリ-ル、 4 シンノリニル、 5—シンノリニル、 6—シンノ リニル、 7 シンノリニル、 8 シンノリ-ル）、キナゾリル（例： 2 キナゾリ-ル、 4 キ ナゾリニル、 5—キナゾリニル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリニル） 、キノリル（例： 2 キノリル、 3 キノリル、 4 キノリル、 5 キノリル、 6 キノリル、 7- キノリル、 8 キノリル）、フタラジュル（例： 1—フタラジュル、 5 フタラジュル、 6 フ タラジ -ル）、イソキノリル（例：1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5— イソキノリル、 6—イソキノリル、 7—イソキノリル、 8—イソキノリル）、プリル、プテリジニ ル（例： 2 プテリジ-ル、 4ープテリジ-ル、 6 プテリジ-ル、 7 プテリジ-ル）、力 ルバゾリル、フエナントリジ -ル、アタリジ-ル（例： 1—アタリジ-ル、 2—アタリジ-ル、
3 アタリジ-ル、 4—アタリジ-ル、 9—アタリジ-ル）、インドリル（例： 1—インドリル、 2 インドリル、 3 インドリル、 4 インドリル、 5 インドリル、 6 インドリル、 7—イン ドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例： 1 フエナジ-ル、 2—フエナジ-ル）又は フエノチアジ-ル（例： 1 フエノチアジ-ル、 2 フエノチアジ-ル、 3 フエノチアジ -ル、 4 フエノチアジ-ル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」は、酸素原子、硫黄原子、及び Z又は窒素原子を環内に 1〜4個 含んで!/、てもよぐ置換可能な任意の位置に結合手を有して!/、てもよ!、非芳香族複 素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数 1〜4の アルキレン鎖で架橋されて 、てもよく、シクロアルカン（5〜6員が好まし!/、）やべンゼ ン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましく は 5〜8員環である。例えば、 1 ピロリニル、 2 ピロリニル、 3 ピロリニル、 1—ピロ リジ -ル、 2 ピロリジ -ル、 3 ピロリジ -ル、 1—イミダゾリ-ル、 2—イミダゾリ-ル、
4—イミダゾリ-ル、 1—イミダゾリジ -ル、 2—イミダゾリジ -ル、 4—イミダゾリジ -ル、 1—ビラゾリニル、 3—ビラゾリニル、 4—ビラゾリニル、 1—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリ ジニル、 4ーピラゾリジニル、ピペリジノ、 2—ピペリジニル、 3—ピペリジニル、 4ーピぺ リジニル、 1ーピペラジニル、 2—ピペラジニル、 2—モルホリニル、 3—モルホリニル、 モルホリ入テトラヒドロビラニルや、以下の基が例示される。
[化 3]
Figure imgf000012_0001
「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ル」 、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換さ れていてもよいへテロサイクル」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていて もよいアルキレン」、「置換されていてもよいァルケ-ル」、「置換されていてもよいアル キ-ル」、 「R1Qと R11が隣接する炭素原子と一緒になつて形成する環」、「R12と R13が隣 接する窒素原子と一緒になつて形成する環」、「置換されて 、てもよ 、アルキルチオ」 における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（例： F、 Cl、 Br、 I )、ハロゲン化アルキル（例： CF、 CH CF、 CH CC1 )、アルキル（例：メチル、ェ
3 2 3 2 3
チル、イソプロピル、 tert—ブチル）、ァルケ-ル（例：ビュル）、アルキ-ル（例：ェチ
-ル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケ-ル（例：シクロプロべ-ル )、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ァルケ-ルォキシ（例： ビュルォキシ、ァリルォキシ）、アルコキシカルボ-ル（例：メトキシカルボ-ル、ェトキ シカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいァ ミノ（例：アルキルアミノ（例:メチルアミ入ェチルアミ入ジメチルァミノ）、ァシルァミノ（ 例：ァセチルアミ入ベンゾィルァミノ）、ァラルキルァミノ（例：ベンジルアミ入トリチル ァミノ）、ヒドロキシァミノ、アルキルォキシカルボ-ルアミ入アルキルスルホニルァミノ 、置換されていてもよい力ルバモリルアミ入ヘテロサイクルカルボ-ルアミ入ァリー ルスルホ -ルァミノ）、アジド、ァリール（例：フエ-ル）、ァラルキル（例：ベンジル）、シ ァ入イソシァ入イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、置換され ていてもよいアルキルチオ（例：メチルチオ、カルボキシメチルチオ）、アルキルスルホ -ル（例：メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル）、置換されて 、てもよ 、力ルバモイル（ 例：アルキル力ルバモイル（例：メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチル 力ルバモイル）、アルキルスルホ-ルカルバモイル）、スルファモイル、ァシル（例：ホ ルミル、ァセチル）、ホルミルォキシ、ノヽロホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカル ボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモイル、スルフィ入スルフォ、スルホアミ入ヒ ドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グァ-ジノ、フタルイミド、ォキソ、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよいへテロサイクル、アルキレン、アルキレン ジォキシ（一 O— CH — O—、一 O— CH— CH — O—、一 O— CH— CH— CH
2 2 2 2 2 2
—o—等）、置換されていてもよいへテロサイクルカルボ-ル等力 なる群力 選択さ れる。 1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
アルコキシ、アルキルチオのアルキル部分は、上記アルキルを意味する。
置換されて 、てもよ 、ァミノ、置換されて 、てもよ 、力ルバモイルの置換基としては
、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいへテロアルキル、ァシル、ヒドロキシなどがあげ られる。
ァシルとは、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、置換されていて もよぃァルケ-ルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、ヘテロアルキルカルボ-ルを意味する。
ァラルキルとは、上記ァリールが 1〜3個置換した上記アルキルを意味する。
R12または R13が置換されて 、てもよ 、アルキル、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリー ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換さ れていてもよいへテロサイクルの場合、置換基としては、カルボキシ、置換されていて もよいアルキルチオ (たとえば、カルボキシメチルチオ）、置換されていてもよいアミ入 置換されていてもよいアルキル（たとえば、カルボキシメチル、ピベリジ-ルメチル）、 ヘテロサイクルが好ましい。
R1は置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルケ-ル 、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリールまたは置換さ れて 、てもよ 、ヘテロサイクルであり、好ましくは置換されて 、てもよ 、シクロアルキル 、置換されていてもよいァリールであり、さらに好ましくはシクロへキシルまたはフエ- ルである。
R2及び R3のいずれか一方は、式：— C ( = 0)— Y— R4 (式中、 Yは— NR9—、— C ( =〇）—、— CH—、単結合または— NR9—W—で示される基であり、 R4は置換さ
2
れていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されて
V、てもよ 、ァリール、置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリールまたは置換されて!、てもよ いへテロサイクルであり、 R9は水素または置換されていてもよいアルキルであり、 Wは 置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、好ましくは、 R2がー C ( =0)— Y— R4である。このとき Yについては、好ましくは、 NR9— (式中、 R9は水素 または置換されていてもよいアルキルである）または単結合であり、さらに好ましくは、 — NR9— (式中、 R9が水素）である。 R4については、好ましくは置換されてもよいシク 口アルキルであり、さらに好ましくはフエ-ルまたはァダマンチルである。
他方は、式：— V— R5 (式中、 Vは単結合、 Ο—、— C ( = 0)—、—SO—または
2
— NR6 であり、 R6は水素または置換されていてもよいアルキルであり、 R5は水素、 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていても よいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロ ァルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリールま たは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルである）で示される基、ハロゲンまたはヒドロ キシであり、好ましくは、 R3が— V— R5 (式中、 Vは単結合または— O—)である。 Vが単結合のとき、 R5は、好ましくは、置換されてもよいアルキルであり、さらに好まし くはメチルである。
Vが— O のとき、 R5は、好ましくは、置換されてもよいアルキルである。置換されて いてもよいアルキルには、式： CH -C (R10RU)— C ( = 0) -NR12R13(式中、 R1。お
2
よび R11はそれぞれ独立して水素、置換されて!ヽてもよ 、アルキルまたはハロゲンで あるか、または、 R1Qと R11は隣接する炭素原子と一緒になつて置換されていてもよい 環を形成していてもよぐ R12および R13はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよ ぃァミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換さ れていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていても よいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロ ァリールまたは置換されて！、てもよ！/、ヘテロサイクルである力、または R12と R13は隣接 する窒素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ 、；)で示され る基も包含される。
Xは単結合、 S―、— SO—、—SO―、— O—、— C≡C―、— C ( = 0)—、— N
2
R7 、 一 C ( = 0)— NR7 、 一 NR7— C ( = 0) —、 一 SO— NR7 、 一 CH = CH—
2
または— NR7— SO― (R7は水素または置換されていてもよいアルキルである。）で
2
あり、好ましくは S である。
Uは単結合または置換されて 、てもよ 、アルキレンであり、好ましくは単結合である
Zは— S―、― O または— NR8— (R8は水素、置換されていてもよいアルキル、置 換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよい ァリール、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサ イタルである力 または R2と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して!/、てもよ い。）である。好ましくは一 O である。
本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
式：
[化 4]
Figure imgf000015_0001
(式中、
R1は、フエニルまたはシクロへキシル、
R2は、以下に示されるいずれかの基：
[化 5]
Figure imgf000016_0001
R3は、 Me OMe OEt OBn OCH CH OMe OCH CH NMe
2 2 2 2 2 OCH CH NHMe OCH CH NH NH NHSO Meまたは NHC
2 2 2 2 2 2 2
OMe
Xは、— s— -so- , -so — c≡c—または単結合、
2
uは単結合、
Zは一 S— O— N (— Me) NH— N (― Ph)—または一 N (― CH
2
CH OH) ）で示される化合物。
2
また、本発明化合物のうち、別の態様として、以下の化合物も好ましい。
式：
[化 6]
Figure imgf000016_0002
(式中、
R1はフエニル、
R2は、 Me OMe OEt OBn OCH CH OMe OCH CH NMe
2 2 2 2 : -OCH CH NHMeまたはーOCH CH NH
2 2 2 2 2
R3は、以下に示されるいずれかの基：
[化 7]
Figure imgf000017_0001
Xは、— s— — so— -so 2 —o—または単結合、
Uは単結合、
Zは N(— Me) NH— N(— Ph)—または N(— CH CH OH) ）
2 2 で示される化合物。
R4の置換されていてもよいシクロアルキルとしては、例えば、以下の基が好ましい。
[化 8]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
R5の置換されて 、てもよ 、アルキルの置換基としては、 A)置換されて!、てもよ！ヽァ ミノ（置換基としては、アルキル、アルキルォキシカルボ-ル、アルキルスルホ -ル、 置換されていてもよい力ルバモリル（置換基としては、アルキル）、ヘテロサイクルカル ボ-ル（例えば、ピペリジノカルボ-ル、モルホリノカルボ-ル）、ァリールスルホ -ル)
、 B)置換されていてもよいへテロサイクル（例えば、 4ーピペリジル、 2 ピロリジ -ル 、 2 モルホリニル、ピペリジノ、 3, 5 ジメチルモルホリ入ピペラジニル、 N—tert— ブトキシカルボ二ルー 3 ピペリジニル、 1 ピロリジニル、テトラヒドロビラ二ル）、 C) アジド、 D)置換されていてもよい力ルバモイル（置換基としては、アルキル、アルキル スルホ-ル）、 E)置換されていてもよいへテロサイクルカルボ-ル（例えば、モルホリノ カルボニル、ピペリジノカルボニル、 3, 5—ジメチルモルホリノカルボ二ル）、 F)カル ボキシ、 G)ヘテロァリール（例えば、ピリジル、イミダゾリル）、 H)アルコキシカルボ- ル、 I)シァノなどが好ましい。
[0015] R1Gと R11が隣接する炭素原子と一緒になつて形成する環としては、 3〜15の飽和ま たは不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子を該 炭化水素環内に 1〜4個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環 が好ましぐそのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペン タン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、 シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子、硫黄原子、 および Zまたは窒素原子を該炭化水素環内に 1〜4個含んだ飽和または不飽和の ヘテロ環が例示される。
たとえば、式：— C O^R11) - (式中、 と R11は隣接する炭素原子と一緒になつて 環を形成する）としては、以下の基があげられる。
[化 10]
Figure imgf000019_0001
[0016] R12と R13が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する環としては、 3〜15の飽和ま たは不飽和の、酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子を環内に 1〜4個含 んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましぐそのような環と しては、例えば、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ビラゾリ ン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリンなどが例示される。該環は、さら に 5〜8員の環が結合していてもよい。たとえば、スピロ結合を介して結合していても よい。
[0017] 本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム 塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモ-ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリ ェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールァミン 塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩または エチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミ ン塩等のァラルキルァミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の ヘテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベ ンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブ チルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩 等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げら れる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素 塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フ マール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メ タンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ-トルエンスルホン酸塩 等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられ る。
[0018] 溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し
、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物として は、 1水和物、 2水和物等を挙げることができる。
[0019] 本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。各記号の意味は、上記（1)に 記載の基と同意義である。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処 理を行えばよい。
[化 11]
Figure imgf000021_0001
1-1
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 )
[0020] 第 1工程
式 (Π-1)で示される化合物に、塩基存在下で、ジスルフイド (I^USSUR1)を反応さ せて、式 (Π-2)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテルなどを使用すること ができる。反応は、 0°C以下で行うのが好ましぐ例えば、— 78°Cで行うことができる。 塩基としては、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができ る。
[0021] 第 2工程
式（Π-2)で示される化合物に、 Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩を反応させ、 式 (Π-3)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなどを用いることが できる。塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 Ν-メチルモ ルホリンなどを用いることができる。本工程は、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1-(3- ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行うことが好まし い。反応は 0°C〜50°C、例えば室温で行うことができる。
[0022] 第 3工程
式（Π-3)で示される化合物に、 R4YMgBr (例えば、置換フエ-ルマグネシウムブロ ミドなど)を反応させ、式を反応させ、式 (1-1)で示される化合物を製造する工程であ る。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどを用いることができる。反応 は、室温以下で行うのが好ましい。例えば、氷冷下で行うことができる。
[化 12]
Figure imgf000022_0001
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 )
[0024] 第 4工程
式 (Π-4)で示される化合物を、塩基の存在下で加水分解し、式 (Π-5)で示される化 合物を製造する工程である。
溶媒としては、水、含水アルコール (例えば、メタノール水溶液など）、テトラヒドロフラ ンを用いることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウ ムなどを用いることができる。
[0025] 第 5工程
式（Π-5)で示される化合物に、塩基の存在下、 I^USSUR1を反応させ、式（Π-6) で示される化合物を製造する工程である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチル エーテルなどを用いることができる。反応は、 0°C以下で行うことができる、例えば、 -7 8°Cで行うことができる。塩基としては、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド などを用いることができる。
[0026] 第 6工程
式 (Π-6)で示される化合物に、 R4NHを反応させ、式 (1-2)で示される化合物を製
2
造する工程である。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどを用いるこ とができる。本工程は、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1-(3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチルカルポジイミド塩酸塩の存在下で行うことができる。反応は室温で行うこと ができる。
[0027] [化 13]
Figure imgf000023_0001
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 )
第 7工程
式 (Π-7)で示される化合物に、塩基存在下、 I^CHOを反応させ、式 (Π-8)で示さ れる化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンなどを用いることが できる。反応は、 0°C以下で行うのが好ましぐ例えば、 - 78°Cで行うことができる。塩 基としては、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる
[0029] 第 8工程
式 (Π-8)で示される化合物に、トリェチルシランを反応させ、ヒドロキシ基を脱離させ 、その後、 R4NHを反応させ、式 (1-3)で示される化合物を得る工程である。脱ヒドロ
2
キシ工程に用いる溶媒としては、酢酸、トリフルォロ酢酸などを挙げることができる。な お、本脱ヒドロキシ工程は、氷冷下で行うのが好ましい。また、次の工程である R4NH を用いる工程は、室温で行うことができる。本縮合工程は、 1-ヒドロキシベンゾトリア
2
ゾール、 1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行 うことができる。
[0030] [化 14]
H9 Xg HI 01®
Figure imgf000023_0002
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 )
第 9工程 式 (Π-9)で示される化合物に、塩基存在下で、ジメチルホルムアミドを反応させ、式 (11-10)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどを用いることができる。塩基 としては、 η-ブチノレリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。 本工程は、 0°C以下で行うのが好ましぐ例えば、 - 78°Cで行うことができる。
[0032] 第 10工程
式 (Π-10)で示される化合物に塩ィ匕チォニルを反応させ、次に R4NHを反応させ、
2
式 (Π-11)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを用いること ができる。塩ィ匕チォニルを反応させる工程は、触媒量のジメチルホルムアミドの存在 下で行うのが好ましい。本工程は室温以上で行うことができる。例えば、 70°Cで行うこ とができる。酸クロライドの生成後、反応液を冷却し、 R4NHを反応させる。塩基の存
2
在下で行うのが好ましぐ塩基としては、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァ ミン、 N-メチルモルホリンなどを用いることができる。
[0033] 第 11工程
式 (11-11)で示される化合物に、ピぺリジンを反応させ、シッフベース形成後、還元 剤で還元し、式 (1-4)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレンなどを用いることができる。本工程は、触 媒量の酸 (たとえば、酢酸など）の存在下で行うのが好ましい。塩基としては、水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウムなどを用いることができる 。本工程は、室温で行うことができる。なお、ピぺリジン以外のアミノ基を有する化合 物を用いることもでき、式 1-4に示される以外の本発明化合物も製造することができる
[0034] [化 15]
Figure imgf000024_0001
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 ) [0035] 第 12工程
式 (11-12)で示される化合物に、よう素を反応させ、次に R4NHを反応させ、式 (II-1
2
3)で示される化合物を製造することができる。本工程は、塩基の存在下で行うことが 好ましい。塩基としては、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いる ことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどを用いることが できる。反応は、 0°C以下で行うことができる。例えば、 - 78°Cで行うことができる。
R4NHを反応させる工程は、上記で既に説明した縮合条件と同様の条件で行うこ
2
とがでさる。
[0036] 第 13工程
式 (Π-13)で示される化合物に、鈴木反応を行い、式 (1-5)で示される化合物を製造 する工程である。溶媒としては、ジォキサン (含水ジォキサン）、ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、ジメトキシェタンなどを用いることができる。
本工程は、テトラキストリフ ニルホスフィンパラジウム、塩基 (たとえば、炭酸ナトリウ ム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなど）の存在下、 R'UXB (OH) (たとえば、置換
2
フエニルホウ酸など）を反応させて行う。室温または加熱下で行うことができる。
[0037] [化 16]
Figure imgf000025_0001
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 )
[0038] 第 14工程
式 (Π-14)で示される化合物に、塩化チォニルをアルコール溶媒中で反応させ、ェ ステル体を製造し、ついで、硝酸テトラメチルアンモ-ゥムを無水トリフルォロメタンス ルホン酸存在下で反応させ、式 (Π-15)で示される化合物を製造する工程である。 アルコールとしては、メタノール、エタノールなどを用いることができる。エステル体 を製造する工程は、室温以上で行うことができる。たとえば、 50°Cで行うことができる。 ニトロ基の導入時の溶媒は、塩化メチレン、クロ口ホルムなどを用いることができる。 反応は加熱還流下で行うことができる。
[0039] 第 15工程
式 (Π-15)で示される化合物を、還元し、式 (Π-16)で示される化合物を製造するェ 程である。本工程は、含水酢酸中で鉄粉、亜鉛、スズを用いて行うことができる。本ェ 程は、加熱下で行うことができる。
[0040] 第 16工程
式 (Π-16)で示される化合物に、 I^CHOを反応させ、シッフベースを形成し、還元 剤を用いて還元し、式 (11-17)で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレンなどを用いることができる。触媒量の酸（ たとえば、酢酸)の存在下で行うことがこのましい。還元剤としては、水素化トリァセト キシホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。
[0041] 第 17工程
式 (Π-17)で示される化合物を塩基の存在下で加水分解し、その後、 R4NHを縮合
2 させる工程である。各工程の条件は、上記の方法と同様の条件で行うことができる。
[0042] [化 17]
第 1 9工程
NH2 i R1
COCI L
RChC、 、一 R.2 1 ) NaOH aq
HN ^O
Z -N
RO^C · ,R3
2) η Η2 FT
1148 VVSC , HOB1
ΙΙΊ 9 I-?
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 )
[0043] 第 18工程
式（Π-18)で示される化合物に、塩基の存在下で、 I^COClを反応させ、式（Π-19) で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレンなどを用いることができる。塩基としては、トリ ェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリンなどを用いることができる。本工程は、室 温で行うことができる。
[0044] 第 19工程
式 (Π-19)で示される化合物を塩基存在下でエステル部分を加水分解し、 R4NHを
2 反応させ、式 (1-7)で示される化合物を製造する工程である。
これらの反応は、通常の加水分解の条件や縮合条件で行うことができる。
[0045] [化 18]
Figure imgf000027_0001
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 )
[0046] 第 20工程
式 (Π-20)で示される化合物に、塩基の存在下でシユウ酸ジェチルを反応させ、つ いで、ヒドロキシルァミン塩酸塩を反応させ、式 (Π-21)で示される化合物を製造する 工程である。
塩基としては、 t-ブトキシカリウムなどを用いることができる。本工程は、氷冷下で行 うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフランなどを用いることができる。
ヒドロキシルァミンとの反応は、室温または加熱還流下で行うことができる。 [0047] 第 21工程
式 (Π-21)で示される化合物を還元して、式 (Π-22)で示される化合物を製造するェ 程である。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いる ことができる。溶媒としては、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、テトラヒドロフ ランを用いることができる。
[0048] 第 22工程
式（11-22)で示される化合物をメシル化し、ついで-トロ化し、式（11-23)で示される 化合物を製造する工程である。メシルイ匕は、室温または氷冷下で行うことができる。 溶媒としては、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチ レンなどを用いることができる。メシル化剤としては、塩化メタンスルホン酸、などを用 いることがでさる。
ニトロ化は、上記の方法と同様の条件で行うことができる。
[0049] 第 23工程
式 (Π-23)で示される化合物に、 RSHを反応させ、式 (Π-24)で示される化合物を製 造する工程である。
溶媒としては、ァセトニトリルなどを用いることができる。本工程は、炭酸セシウムな どの存在下で行うことがこのましい。本工程は、室温で行うことができる。
[0050] 第 24工程
式 (Π-24)で示される化合物を還元して、式 (Π-25)で示される化合物を製造するェ 程である。反応条件は、上記のニトロ基の還元と同様の条件で行うことができる。
[0051] このようにして製造された式 (11-25)で示される化合物は、フリーのアミノ基を有する ため、本発明化合物を製造する際に、中間体として有用である。アミノ基を修飾する ことにより、各種の本発明化合物を製造することができる。アミド誘導体として、式 (1-8) で示される化合物、式 0-9)で示される化合物、式 (1-10)で示される化合物などを製造 することができる。また、スルホンアミド体等も製造することができる。
[0052] [化 19]
Figure imgf000029_0001
1 1
(上記式中の各記号の意義は、上記（1)と同意義である。 )
[0053] 第 26工程
式 (Π-26)で示される化合物を酸化し、式 (1-11)で示される化合物を製造する工程 である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを用いることができる。酸 ィ匕剤としては、メタクロ口過安息香酸などを用いることができる。反応は、室温または それ以上で行うことができる。たとえば、 50°Cで行うことができる。
[0054] 本発明化合物の各種の置換基は、（1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Het erocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemi stry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETE ROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。
[0055] 本発明化合物は、優れた I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有す る。従って、 I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素が関与する疾患、特に、高脂血 症、糖尿病、肥満、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、高血糖および Ζまたはシンド ローム Xなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、糖尿病の治療ま たは予防おいては、有用である。
[0056] 本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経 口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤 、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤;水剤；油性懸濁剤;又はシロップ剤若しくはエリキ シル剤等の液剤の 、ずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場 合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いる ことができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油 性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、 経口剤として使用する場合が好ま 、。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物 を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる (例：混合する)ことによ つて製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる 成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び 疾患の種類によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 05mg 〜3000mg、好ましくは、約 0. lmg〜： LOOOmgを、要すれば分割して投与すればよ い。また、非経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. Olmg〜： L000mg、好ましくは、 約 0. 05mg〜500mgを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することも できる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
実施例 1
[0057] [化 20]
Figure imgf000030_0001
窒素雰囲気下、 l(5g)のテトラヒドロフラン (100ml)溶液に- 78°Cで n-ブチルリチウム (3 1.9ml, 2.71Mへキサン溶液)をカ卩え、 -78°Cから- 30°Cに自然昇温させた。再び- 78°C に冷却後、ジフエユルジスルフイド (10.31g)のテトラヒドロフラン (40ml)溶液をカ卩えた。 反応終了後、希塩酸を加えた後、水ージェチルエーテルにあけ、ジェチルエーテル で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽 出し、逆抽出水層をジェチルエーテルで洗浄した。逆抽出水層を濃塩酸で中和し、 析出物を濾取、水洗し 2(6.41g)を得た。
[0058] 窒素雰囲気下、 2(1.5g)のクロ口ホルム (15ml)溶液に、 Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミ ン塩酸塩 (808mg)、トリェチルァミン (1.33ml)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.03g)、 1 -(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 (1.47g)をカ卩え、室温で攪 拌した。反応終了後クロ口ホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 2N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシゥ ムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 3(1.06g) を得た。
[0059] 窒素雰囲気下、 3(200mg)のテトラヒドロフラン (3ml)溶液に、フエ-ルマグネシウムブ ロミド (1.08ml, 1Mテトラヒドロフラン溶液)を氷冷下加えた。反応終了後、希塩酸をカロ えた後、水-酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 4 (A-9) (188mg)を得た。
実施例 2
[0060] [化 21]
Figure imgf000031_0001
[0061] 5(890mg)のメタノール (20ml)溶液に、氷冷下 2N水酸化ナトリウム水溶液 (3.12ml)を加 え攪拌した。反応終了後、 2N塩酸で中和し、反応液からメタノールを減圧留去した。 残渣をクロ口ホルムで希釈後、水 クロ口ホルムにあけ、クロ口ホルムで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し 6(643mg)を得た
[0062] 窒素雰囲気下、 6(400mg)のテトラヒドロフラン (15ml)溶液に- 78°Cで n-ブチルリチウ ム (3.89ml, 1.58Mへキサン溶液)をカ卩え、- 78°Cから- 30°Cに自然昇温させた。再び- 7 8°Cに冷却後、ジシクロへキシルジスルフイド (773mg)のテトラヒドロフラン (4ml)溶液を 加えた。反応終了後、希塩酸を加えた後、水ージェチルエーテルにあけ、ジェチル エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で逆抽出し、逆抽出水層をジェチルエーテルで洗浄した。逆抽出水層を濃塩酸で 中和し、ジェチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮し 7(309mg)を得た。
[0063] 窒素雰囲気下、 7(100mg)のジメチルホルムアミド (3ml)溶液に、 1-ァダマンタンアミン (88.2mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (78.8mg)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3- ェチルカルポジイミド塩酸塩 (112mg)をカ卩え、室温で攪拌した。反応終了後、 2N塩酸 —酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 2N塩酸、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 8 (A-19) (65mg)を得た。
実施例 3
[0064] [化 22]
Figure imgf000032_0001
1 WSC , HOBT 1Q
[0065] 窒素雰囲気下、 l(2g)のテトラヒドロフラン (40ml)溶液に- 78°Cで n-ブチルリチウム (12.
8ml, 2.71Mへキサン溶液)をカ卩え、 -78°Cから- 30°Cに自然昇温させた。再び- 78°Cに 冷却後、ベンズアルデヒド (1.76ml)のテトラヒドロフラン (10ml)溶液をカ卩えた。反応終 了後、希塩酸を加えた後、水—ジェチルエーテルにあけ、ジェチルエーテルで抽出 し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、逆 抽出水層をジェチルエーテルで洗浄した。逆抽出水層を濃塩酸で中和し、ジェチル エーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し 9(2.8 lg)を得た。
[0066] 窒素雰囲気下、 9(100mg)のトリフルォロ酢酸 (2ml)溶液に、氷冷下トリエチルシラン (1 37 1)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、トリフルォロ酢酸を減圧濃縮した。残渣 をジメチルホルムアミド (2ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下、 1-ァダマンタンアミン (97. 3mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (86.9mg)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチ ルカルポジイミド塩酸塩 (123mg)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、 2N塩酸 酢 酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 10 (A-22) (10mg)を得た。
実施例 4
[0067] [化 23]
Figure imgf000033_0001
[0068] 窒素雰囲気下、 l(3g)のテトラヒドロフラン (60ml)溶液に- 78°Cで n-ブチルリチウム (32.
9ml, 1.58Mへキサン溶液)をカ卩え、 -78°Cから- 30°Cに自然昇温させた。再び- 78°Cに 冷却後、ジメチルホルムアミド (3.66ml)のテトラヒドロフラン (10ml)溶液をカ卩え、 - 78°C から 0°Cに自然昇温させた。反応終了後、希塩酸を加えた後、水—ジェチルエーテ ルにあけ、ジェチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、逆抽出水層をジェチルエーテルで洗浄した。逆 抽出水層を濃塩酸で中和し、ジェチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し ll(2.32g)を得た。
[0069] ll(500mg)のトルエン (10ml)溶液に、塩化チォ -ル (0.47ml)、ジメチルホルムアミド (1 00 1)を加え、 70°Cで攪拌した。トルエンを減圧濃縮後ピリジン (10ml)に溶解し、窒素 雰囲気、氷冷下、トァダマンタンアミン (97.3mg)を加え、室温で攪拌した。反応終了 後、ピリジンを減圧濃縮、酢酸ェチルで希釈し、 2N塩酸 酢酸ェチルにあけ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し 12(341mg)を得た。
[0070] 窒素雰囲気下、 12(100mg)のクロ口ホルム (2ml)溶液に、ピぺリジン (68.7 μ 1)、酢酸 (6 μ \),水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (llOmg)を加え、室温で攪拌した。反応終 了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水—酢酸ェチルにあけ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃 縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 13 (A-23) (95mg)を得た。 実施例 5
[0071] [化 24]
Figure imgf000034_0001
[0072] 窒素雰囲気下、 l(lg)のテトラヒドロフラン (30ml)溶液に- 78°Cで n-ブチルリチウム (6.3 9ml, 2.71Mへキサン溶液)をカ卩え、 -78°Cから- 30°Cに自然昇温させた。再び- 78°Cに 冷却後、ヨウ素 (2.4g)のテトラヒドロフラン (20ml)溶液を加えた。反応終了後、希塩酸 をカロえた後、水-酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液をチォ硫酸ナ トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残渣をジメチルホルムアミド (25ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下、トァダマン タンアミン (1.43g)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.28g)、 1- (3-ジメチルァミノプロピ ル)- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 (1.81g)をカ卩え、室温で攪拌した。反応終了後、 2N 塩酸-酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 2N塩酸、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 14(2.47g)を得た。
[0073] 窒素雰囲気下、 14(100mg)のジォキサン (1.5ml)溶液に、フエ-ルホウ酸 (37.9mg)、テ トラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (15mg)、 1M炭酸ナトリウム水溶液 (0.388ml)を 加え、 100°Cで加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液—酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製し 15 (A-24) (79mg)を得た。
実施例 6
[0074] [化 25] H
Figure imgf000035_0001
[0075] 窒素雰囲気下、 l(5g)のエタノール (100ml)溶液に、塩化チォ -ル (3.44ml)を加え、 5 o°cで加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢 酸ェチルに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液—酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しェ チルエステル体 (6.3g)を得た。窒素雰囲気下、硝酸テトラメチルアンモニゥム (6.81g) の塩化メチレン (40ml)溶液に無水トリフルォロメタンスルホン酸 (8.41ml)をカ卩えた。次 に、ェチルエステル体 (5.17g)の塩化メチレン (15ml)溶液をカ卩えた後、ー晚加熱還流 した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水 酢 酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し 16(5.38g)を得た。
[0076] 窒素雰囲気下、 16 (4g)の酢酸 (60ml)-水 (20ml)溶液に、鉄粉 (5.58g)をカ卩え、 50°Cで 加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェ チルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、水—酢酸ェチルにあけ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 17(2.03g)を得た
[0077] 窒素雰囲気下、 17 (lOOmg)のクロ口ホルム (2ml)溶液に、シクロへキサンカルボキシ アルデヒド (107 μ 1)、酢酸 (10.1 μ 1)、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (187mg)をカロ え、 70°Cで加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えた後、水-酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し 18(88mg)を得た。
[0078] 18(80mg)のメタノール (2ml)溶液に、氷冷下 2N水酸化ナトリウム水溶液 (150 μ 1)をカロ え、室温で攪拌した。更に、 2Ν水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (30 1)をカ卩え、 40°Cで加熱攪 拌した。反応終了後、 2N塩酸で中和、クロ口ホルムで希釈し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド (4ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下 、 1-ァダマンタンアミン (227mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (60.9mg)、 1- (3-ジメチ ルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (86.4mg)をカ卩え、 60°Cでー晚加熱 攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水 酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 19 (A-25) (59mg)を得た。
実施例 7
[0079] [化 26]
Figure imgf000036_0001
Ϊ1
[0080] シクロヘプタンカルボン酸 (194 1)のトルエン (7ml)溶液に、塩化チォ -ル (0.206ml) 、ジメチルホルムアミド 1滴をカ卩え、 70°Cで攪拌した。トルエンを減圧濃縮後、塩化メチ レン (3ml)に溶解し、窒素雰囲気、氷冷下、 17(200mg)の塩化メチレン (2ml)溶液、トリエ チルァミン (0.246ml)カ卩え、室温で攪拌した。反応終了後、水-酢酸ェチルにあけ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 20(290mg)を得た
[0081] 20 (lOOmg)のメタノール (2ml)溶液に、氷冷下 2N水酸化ナトリウム水溶液 (170 1)を 加え、室温で攪拌した。反応終了後、 2N塩酸で中和、クロ口ホルムで希釈し、硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド (2ml)溶液に溶解し 、窒素雰囲気下、 1-ァダマンタンアミン (77.1mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (68.9 mg)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (97.7mg)を加え、 室温で攪拌した。反応液終了後、 2N塩酸 酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を 2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し 21 (A-26) (132mg)を得た。
実施例 8
[0082] [化 27]
Figure imgf000037_0001
f
[0083] 窒素雰囲気、氷冷下、 t-ブトキシカリウム (6.92g)のテトラヒドロフラン (90ml)溶液にシ ユウ酸ジェチル (9.14ml)、 1-ァダマンチルメチルケトン (10g)のテトラヒドロフラン (30ml) 溶液を加えた。反応終了後、冷 1N塩酸 酢酸ェチルをカ卩えた後、水 酢酸ェチル にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール (150ml)溶液に溶解し、窒素雰囲気下 ヒドロキシルァミン塩酸塩 (8.58g)を加え、室温で攪拌した。更に、反応液を加熱還流 した後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 酢 酸ェチルを加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し 23(13.4mg)を得た。
[0084] 窒素雰囲気下、 23(6g)のエタノール (60ml)-テトラヒドロフラン (40ml)溶液に水素化ホ ゥ素ナトリウム (907mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に希塩酸を加えた後、溶 媒を減圧留去した。残渣に水 酢酸ェチルを加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し 24(5.05g)を得た [0085] 窒素雰囲気、氷冷下、 24(1 g)のトルエン (20ml)溶液に、トリェチルァミン (0.657ml)、 塩化メタンスルホン酸 (0.332ml)を加えた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液— 酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。窒素雰囲気、氷冷下、硝酸テトラ n-プチルアン モ -ゥム (1.96g)の塩化メチレン (6ml)溶液に無水トリフルォロメタンスルホン酸 (1.08ml) を加えた後、室温で攪拌した。次に、残渣を塩化メチレン (2ml)に溶解し加えた。反応 終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 25(1.44g)を得た。
[0086] 窒素雰囲気下、 25(300g)のァセトニトリル (6ml)溶液に、 4-フルォロチオフェノール (9 8.6 1)、炭酸セシウム (329mg)を加え、室温で攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナト リウム水溶液 酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し 26(299mg)を得た。
窒素雰囲気下、 26(150mg)の酢酸 (3ml)-水 (lml)溶液に、鉄粉 (108mg)をカ卩え、 50°Cで 加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、酢酸ェチル、アンモニア水を加えた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液—酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 27(44mg)を得た。
[0087] 化合物 27のアミノ基を修飾することにより、各種の誘導体を合成することができる。
実施例 9
[0088] [化 28]
Figure imgf000038_0001
窒素雰囲気下、 4(100mg)のテトラヒドロフラン (2ml)溶液にメタクロ口過安息香酸 (175 mg)を加え、 50°Cで攪拌した。更に、メタクロ口過安息香酸 (175mg)を加えた後、加熱 還流した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 酢酸ェチルに あけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸 ェチルージェチルエーテル一へキサンより再結晶化し 28 (A-20) (93mg)を得た。 実施例 10
[化 29]
Figure imgf000039_0001
34 M
窒素雰囲気下、 29(1.0g)のアセトン (20mL)溶液に、炭酸カリウム (1.9g)をカ卩ぇ 70°Cに て 1時間攪拌した後に、臭化べンジル (1.3mL)をカ卩え、 70°Cにて 2時間、室温で 16時 間攪拌した。反応終了後、反応液を濾紙濾過、減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し 30(1.3g)を得た。
30(1.3g)のテトラヒドロフラン/メタノール (l/l)(26mL)溶液に、 1N水酸化リチウム水溶 液 (12mL)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応終了後、ジェチルエーテルで抽出し、 抽出水層を 2N塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を n-へキサンで洗浄し 31(1.2g)を得た。
窒素雰囲気下、 31(600mg)のテトラヒドロフラン (15mL)溶液に- 78°Cで n-ブチルリチ ゥム (3.8mL, 1.58Mへキサン溶液)を加え、 -78°Cから室温に自然昇温させ 0.5時間攪 拌した。再び- 78°Cに冷却後、ジフエ-ルジスルフイド (717mg)を加え、 -78°Cから 0°C に自然昇温させ 1.0時間攪拌した。反応終了後、希塩酸を加えた後、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液を用いて Ph8.0に調整し、ジェチルエーテルで抽出した。抽出水層を 2N 塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮した。残渣を n-へキサンで洗浄し 32(781mg)を得た。
窒素雰囲気下、 32(1.7g)のジメチルホルムアミド (20mL)溶液に、 1-ァダマンタンアミ ン (681mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (790mg)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3- ェチルカルポジイミド塩酸塩 (l.lg)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応終了後、 2N 塩酸-酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 33(1.4g)を得た。
窒素雰囲気下、 33(1.4g)に、 25%臭化水素/酢酸 (20mL)を加え、室温で終夜攪拌し た。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 することによって 34(885mg)を得た。
窒素雰囲気下、 34(215mg)のテトラヒドロフラン (2ml)溶液に、 2-ジメチルアミノエタノ ール (52mg)のテトラヒドロフラン (2ml)溶液、トリフエ-ルホスフィン (152mg)、ァゾジカル ボン酸ジイソプロピルエステル (109 L)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。更に、 2_ジメ チルァミノエタノール (52mg)のテトラヒドロフラン (2ml)溶液、トリフエ-ルホスフィン (152 mg)、ァゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル (109 μ L)を加え、室温で終夜攪拌した 。反応終了後、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 酢酸ェチルをカロ え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 35 (B-21) (103m g)を得た。
上記と同様に、以下のスキームに従って、化合物 B— 20、 34〜36、 46、 48〜52, 55 〜58、 67〜70、 82〜85、 87〜95、 99〜102、 104〜115、 118〜120、 C 8、 75〜85, 92 を合成した。
[化 30]
Figure imgf000040_0001
実施例 11
[0091] [化 31]
0H K2CC½ (20 mol eq) BzlBr (1.5 mo) eq.)
0-N acetone, 70 °C, 1 h 70 °C, 3
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
[化 32]
1. i?-BuLi(3.0 mol eq.: R-S-S-R
OBzl 2. n-BuLi(2.4 mol eq.:
OBzl
HO'
O一 N THF;-78°C to r.t, 30 I -78°C to 0°c, 1.0 h HO 〇一 N
2-Adam-NH2-HCI (1.5 moleq.) H
Figure imgf000041_0003
上記に従って、化合物 B— 71〜72、 81、 86、 103、 117、 C 1〜7、 9〜24、 31〜74、 86 〜91、 93〜120を合成した。
実施例 12
[0092] [化 33]
Figure imgf000041_0004
B*83 上記のスキームに従って、化合物 B-62、 B-63を合成した 実施例 13
[0093] 34]
Figure imgf000042_0001
上記のスキームに従って、化合物 B-73、 B-74、 B-75を合成した 実施例 14
[0094] [化 35]
Figure imgf000042_0002
上記のスキームに従って、化合物 B-l、 B-2、 B-3、 B-4を合成した。 実施例 15
[0095] [化 36]
Figure imgf000043_0001
上記のスキームに従って、化合物 B-9、 B-10を合成した 実施例 16
[0096] [ 37]
Figure imgf000043_0002
上記のスキームに従って、化合物 B-ll、 B-12を合成した c 実施例 17
[0097] [化 38]
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
上記のスキームに従って、化合物 B- 5、 B-6、 B-7、 B-8、 B-13、 B- 14を合成した。 実施例 18
[0098] [化 39]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
上記のスキームに従って、化合物 B- 125、 B-126を合成した。
[0099] 上記の実施例と同様に、以下の化合物を合成した。なお、液体クロマトグラフィーマ ススぺタトロメトリー (LC-MS)の分析は以下の条件で行った。測定にはウォーター ズ製の LC— MS装置を用いた。カラムとして、 Phenomenex社製の Luna5 μ C18 ( 2) l00A(50mm X 4. 60mm<D)を使用し、流速 3. OmL/minでァセトニトリル 濃度（10%〜100%Z3分)の直線勾配をかけて溶出し測定した。
[表 1]
Figure imgf000045_0001
2]
Figure imgf000046_0001
3]
Figure imgf000047_0001
4]
Figure imgf000048_0001
化合物
構造式 300MzNMR (CDCI3 or d6-DMSO) 资
0.85-1.86(18H, m), 2.06- 2.16(9H, m)， 2.38(3H, s)，
A 25 2.99C2H, d， =6.9Hz), 5.81 - 5.91 (1 H, br).
ェ z
。 V二ェ z ί \ヽ r ίn ^一 1.43-2.18(27H, m), 2.41 (3H, 人:) /" zヽ■■'、
ト i、 s)， 2.41 -2.53(1 H, m)， 6.05-
A-26 6.13(1 H， br), 8.26-8.34(1 H, br).
1.36-2,17(27H, m)， 2,33(3H, s)， 3,19(1 H, septet, J=4.5Hz),
A- 27 7.29-7.37(1 H, br).
6]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
LSZll£/900Zdr/13d ■6Ϊ I/900Z OAV
Figure imgf000051_0001
am
L<iZll£/900Zd£/∑ d 6 Ζ.6ΪΖεΐ/900ί OAV 8]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
•d m JO s - (oswa-9P JO ειοαο)
關
19 ん 6i /900 OAV
Figure imgf000054_0001
-d'ui JO s 、 (OSWQ-9P ειοαο) n
[01挲]
LSZll£/900Zdr/13d 39 ■6i /900Z OAV
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-d-uj JO SI^I、 (oswa-9P J° ειοαο) atM
LSZll£/900Zdr/13d £9 ■6i /900Z OAV 12]
Figure imgf000056_0001
13] 化合物番号 NMR (CDCI3 or d6-DMSO)、 MS or m.p.
400MHz (d6~DMSO) 1.10-2.01 (m, 24H), 2.30 (s, 3H), 3.04 (br, 1 H), 4.00—4.08 (m, 1 H), 8,50 (d， J = 7.2Hz, 1 H)
B-43
tt O-N
400MHz (d6— DMSO) 0.97-1.80 (m, 12H), 2.06 (br, 1 H)， 2.27 (s, 3H), 2.95 (br, 1 H), o 3.15 (br, 1 H)r 3.32 3.36 (m, 2H)
B-44
400MHz (d6 - DMSO) 1.09-1 .78 (m, 18H), 2.19 (br, H), 2.24 (br, I H), 2.28 (s, 3H), 3.09 (br, 1H), 3.69 (br, 1 H), 8.54 (d, J =
B-45 6.4Hz, 1 H)
M O-N
400MHz (d6— DMSO) 1.24—1.33 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 8H)， 1.99—2,01 (m, 9H), 2.22 (br, 4H), 3.52 (t J = 4.4Hz, 4H), 4.21 (t, J
B-46 = 6.0Hz, 2H), 7.21 -7.34 (m, 5H), 8.15 (s,
1 H)
400MHz(d6-DMSO)1.63 (s, 6H), 1.99 (s， 6HX 2.04 (s, 3H), 7.26-7,38 (m, 5H), 8.40 (s, I H)
B 47
400MHz(d6-DMSO)1.63 (s, 6H), 1.99 (s, 6H), 2.04 (s, 3H)， 2.65 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.40-3.43 (mt 2H)' 4.36™4.39(m, 2H), 7.24-
B-48 7.35 (m, 5H)， 8.19 (s, I H)
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
mm ίξΖΙΙ£/900Ζάΐ/13ά 99 ■6i /900Z OAV
Figure imgf000059_0001
寸山 JO - (oswa-9P ειοαο) nn
LSZll£/900Zdr/13d 19 ■6i /900Z OAV 16]
Figure imgf000060_0001
17]
2H)，
J
Figure imgf000061_0001
18]
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
寸山 JO 4 (osi^io-9P O ειοαο) m 歸]
LSZll£/900Zdr/13d 1-9 ■6i /900Z OAV 20]
Figure imgf000064_0001
21]
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
zz .SrilC/900idf/13d ャ9 £6Iif Ϊ/900Ζ OAV [表 23]
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
[ss挲]
LSZll£/900Zdr/13d Z9 ■6i /900Z OAV [表 26]
Figure imgf000070_0002
[表 27]
Figure imgf000070_0001
28]
Figure imgf000071_0001
[表 29]
Figure imgf000072_0001
[表 30] mm
Figure imgf000073_0001
LSZll£/900Zd£/LDd YL ん 61 1/900Z OAV zzm
Figure imgf000074_0001
LSZll£/900Zdr/13d ZL ■6i /900Z OAV
Figure imgf000075_0001
O z-6sooiAV
寸
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
LSZll£/900Zdr/13d 91 ■6i /900Z OAV [9ε挲]
Figure imgf000078_0001
LSZlW900Zdr/lDd 91 ■6i /900Z OAV m
Figure imgf000079_0001
.SZllC/900Zdf/X3d LL ■6i /900Z OAV [8ε挲]
Figure imgf000080_0001
ίξΖΙΙ£/900Ζάΐ/13ά 8Z ■6i /900Z OAV [6ε挲]
Figure imgf000081_0001
LSZll£/900Zdr/13d 61 ■6i /900Z OAV [0權]
Figure imgf000082_0001
LSZll£/900Zdr/13d 08 ■6i /900Z OAV ]
Figure imgf000083_0001
ίξΖΙΙ£/900Ζάΐ/13ά ■6i /900Z OAV
Figure imgf000084_0001
(OSHQ-9P eioao)awN
LSZll£/900Zdr/13d 38 ■6i /900Z OAV
Figure imgf000085_0001
(oswa-9P jo eioao)aiMN 'T
.SZllC/900Zdf/X3d 88 ■6i /900Z OAV mm
Figure imgf000086_0001
ίξΖΙΙ£/900Ζάΐ/13ά ■6i /900Z OAV [s權]
Figure imgf000087_0001
L^ZlUI900ZdilL3d 98 ■6i /900Z OAV
[晦]
Figure imgf000088_0001
LSZll£/900Zdr/13d 98 ■6i /900Z OAV [ ]
Figure imgf000089_0001
LSZll£/900Zdr/13d Z8 ■6i /900Z OAV m
Figure imgf000090_0001
LSZll£/900Zdr/13d 88 ■6i /900Z OAV
Figure imgf000091_0001
49]
Figure imgf000092_0001
験例 1
β -HSDl阻害剤の評価法 (ヒト 11 β -HSDlに対する化合物の評価）
基質にはコルチゾン（5 M)を用い、 50 mMリン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.6)、ゥシ 血清アルブミン (lmg/ml)、 NADPH (0.42mg/ml)、グルコース 6 リン酸（1.26 mg/ml )、グルコース 6 リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶 液中で反応を行なった (全量で 10 1)。 37°C、 2時間反応後、 XL-665標識コルチゾ ール溶液 (5 μ 1)、 Cryptate標識抗コルチゾール抗体溶液 (5 μ 1)添加し、室温で 2時 間反応後、蛍光強度 (HTRF法)を測定した。実験ごとに濃度既知のコルチゾールで 作成した標準曲線力 コルチゾール濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコン トロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻 害曲線から阻害剤の 11 jS -HSDlに対する 50%阻害濃度 (IC50値)を算出した。
試験例 2
11 β - HSD1阻害剤の評価法 (マウス 11 β -HSD1に対する化合物の評価）
基質には 11—デヒドロコルチコステロン（10 Μ)を用い、 50 mMリン酸ナトリウム緩 衝液（pH 7.6)、ゥシ血清アルブミン (1 mg/ml), NADPH (0.42 mg/ml),グルコース— 6 リン酸（1.26 mg/ml),グルコース 6 リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵 素で構成される反応溶液中で反応を行なった (全量で 10 1)。 37°C、 2時間反応後、 XL-665標識コルチコステロン溶液（5 /z l)、 Cryptate標識抗コルチコステロン抗体溶 液（5 ^ 1)添加し、室温で 2時間反応後、蛍光強度を測定した (HTRF法)。実験ごと に濃度既知のコルチコステロンで作成した標準曲線力 コルチコステロン濃度を算出 した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコン トロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻 害曲線から阻害剤の 11 jS -HSDlに対する 50%阻害濃度 (IC50値)を算出した。
試験例 1及び 2の結果を以下の表に示す。
[表 50]
Figure imgf000094_0001
試験例 3
糖尿病に対する 11 j8 -HSDl阻害剤の経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物 6週齢の雄性 C57BLZ6J Jclマウスを日本クレアより購入し、 1週間の 予備飼育の後、 7週齢で実験に使用した。
(2)飼育条件マウスは、飼育環境として温度は 23±2°C、湿度は 55 ± 10%に設定 され、照明は8 :00〜20:00点灯、 20 :00〜8： 00消灯のサイクルに設定されている 。予備飼育中、実験期間中は固形飼料 (CE— 2、 日本クレア）および滅菌水道水を 自由摂取させた。
(3)個体およびケージの識別マウスの尾に油性インクで個体番号を記し識別を行つ た。ケージには試験責任者名、入荷日、系統、性別、供給元を記したラベルを付け、 予備飼育中は 20匹 Zケージで飼育した。実験開始後は 3匹 Zケージで飼育した。
(4)投与量、群分けの設定経口投与、静脈内投与の投与量により、以下のように群 を設定した。
経口投与 20mgZkg (n = 3)
静脈内投与 5mgZkg (n=3)
(5)投与液の調製調製法は以下に示した。経口投与媒体として、 0.5%メチルセル ロース（1500cP)を用い懸濁液を調整した。静脈内投与媒体として、 N, N-ジメチル ァセトアミド Zポリエチレングリコール 400 ( = 1Z2)を用い、可溶ィ匕溶液を調整した。
(6)投与方法経口投与は、 lOmLZkgの割合で経口ゾンデにより強制的に胃内に 投与した。静脈内投与は、 2. 5mLZkgの割合でガラスシリンジにより尾静脈カも投 与した。 (7)評価項目採血は心臓力 の時点採血とし、血漿中薬物濃度を HPLCまたは LC /MS/MSを用いて測定した。
(8)統計解析血漿中濃度推移について、非線型最小プログラム WinNonlin (登録 商標)を用いて血漿中濃度-時間曲線下面積 (AUC)を算出し、経口投与群と静脈 内投与群の AUCからバイオアベイラビリティを算出した。
製剤例
以下に示す製剤例 1〜8は例示にすぎな 、ものであり、発明の範囲を何ら限定するこ とを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性 体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩、又はそれらの水和物を 意味する。
(製剤例 1)
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mg/カプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
(製剤例 2)
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5_
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。 [0105] (製剤例 3)
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
_
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
[0106] (製剤例 4)
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 oOmg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース d5mg
ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 lmg _
A
O斗 B I 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。
[0107] (製剤例 5)
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する： 活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム
A
O斗 B I 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。
[0108] (製剤例 6)
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
[0109] (製剤例 7)
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1. 25ml
安息香酸溶液 0. 10ml
香料 q. v.
色素 q. v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする (製剤例 8)
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される,

Claims

請求の範囲
[化 1]
Figure imgf000099_0001
(式中、
R1は置換されて 、てもよ 、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルケ-ル、 置換されて 、てもよ 、ァリール、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換され て！、てもよ 、ヘテロサイクルであり、
R2及び R3の 、ずれか一方は、式：— C ( = 0)— Y— R4 (式中、 Yは— NR9—、― C ( =0) —、 -CH 一、単結合または—NR9—W—で示される基であり、 R4は置換され
2
ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されてい てもよ 、ァリール、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ！/ヽ ヘテロサイクルであり、 R9は水素または置換されていてもよいアルキルであり、 Wは置 換されて!/、てもよ!/、アルキレンである）で示される基であり、
他方は、式：— V— R5 (式中、 Vは単結合、 O—、— C ( = 0)—、—SO—または—
2
NR6 であり、 R6は水素または置換されていてもよいアルキルであり、 R5は水素、置 換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよ いアルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロア ルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、ま たは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルである）で示される基、ハロゲンまたはヒドロ キシであり、
Xは単結合、 S―、— SO—、—SO―、— O—、— C≡C―、— C ( = 0)—、— NR
2
7—、 一 C ( = 0)— NR7 、 一 NR7— C ( = 0) —、 一 SO— NR7 、 一 CH = CH ま
2
たは NR7— SO—であり、 uは単結合または置換されて 、てもよ 、アルキレンであり、
R7は水素または置換されて 、てもよ 、アルキルであり、
Zは S 、 一 O または NR8—であり、
R8は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換 されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテ ロアリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルである力 または R2と一緒にな つて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ 、)で示される化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2] R2が式： C ( = 0)— Y— R4 (式中、 Y及び R4は請求項 1と同義)である請求項 1記 載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3] Yが— NR9— (式中、 R9は請求項 1と同義)または単結合である請求項 2記載の化合 物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[4] R9が水素である請求項 3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[5] R3が式： V— R5 (式中、 Vは単結合であり、 R5は請求項 1と同義)である請求項 2〜 4の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6] R3が式： V— R5 (式中、 Vは— O であり、 R5は請求項 1と同義)である請求項 2〜 4の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[7] R5が置換されて 、てもよ 、アルキルである請求項 5または 6記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[8] R5が式： CH -C (R10Rn)— C ( = 0)— NR12R13(式中、 R1Qおよび R11はそれぞれ
2
独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンである力、または、 R1Qと R11は隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよく 、 R12および R13はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミ入置換されてい てもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ- ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、または置換さ れて 、てもよ 、ヘテロサイクルである力 または R12と R13は隣接する窒素原子と一緒に なって置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ 、)で示される基である請求項 6記 載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9] R5がメチルである請求項 5記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[10] R1が置換されて!、てもよ!/、シクロアルキルまたは置換されて!、てもよ!/、ァリールであ る請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11] R1がシクロへキシルまたはフエ-ルである請求項 10記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
[12] Uが単結合である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[13] Xがー S—である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[14] Zがー O—である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[15] R4が置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである請求項 1記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[16] R4が置換されて!、てもよ!/、フエ-ルまたは置換されて!、てもよ!/、ァダマンチルである 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[17] 請求項 1〜16のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[18] 糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である請求項 17記載の医薬組成物。
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