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WO2006106812A1 - プロパン-1,3-ジオン誘導体又はその塩 - Google Patents

プロパン-1,3-ジオン誘導体又はその塩 Download PDF

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WO2006106812A1
WO2006106812A1 PCT/JP2006/306641 JP2006306641W WO2006106812A1 WO 2006106812 A1 WO2006106812 A1 WO 2006106812A1 JP 2006306641 W JP2006306641 W JP 2006306641W WO 2006106812 A1 WO2006106812 A1 WO 2006106812A1
Authority
WO
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optionally substituted
dihydro
ylidene
group
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/306641
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masaaki Hirano
Isao Kinoyama
Shunichiro Matsumoto
Eiji Kawaminami
Kei Ohnuki
Hirofumi Yamamoto
Kazuhiko Osoda
Tatsuhisa Takahashi
Takashi Shin
Takanori Koike
Itsuro Shimada
Hiroyuki Hisamichi
Toshiyuki Kusayama
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
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Publication date
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Priority to AU2006232469A priority patent/AU2006232469B2/en
Priority to DK06730589.6T priority patent/DK1864976T3/da
Priority to JP2007512842A priority patent/JP4715845B2/ja
Priority to PL06730589T priority patent/PL1864976T3/pl
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Priority to ES06730589T priority patent/ES2392859T3/es
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Definitions

  • the present invention relates to a novel propan-1,3-dione derivative useful as a pharmaceutical, particularly a therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases.
  • hypothalamic hormones or pituitary hormones are involved in the secretion control mechanism of peripheral hormones.
  • secretion of anterior pituitary hormones is regulated by secretory hormones or secretory hormones secreted by the hypothalamus, which is the upper center, or peripheral hormones secreted by the target organs of each hormone.
  • GnRH Gonadotropin Releasing Hormone
  • LH Luteinizing Hormone Releasing Hormone
  • GnRH receptor follicular stimulation via a receptor present in the anterior pituitary gland
  • FSH hormones
  • sex hormones in the gonads hormones and clinical spring supplements, 46, 46-57 (1998)
  • Other antagonists regulate the action of GnRH and control the secretion of subordinate LH, FSH and sex hormones such as sex hormone-dependent diseases (eg, prostate cancer, breast cancer, endometriosis, uterine fibroids) Prod. Natl. Acad. Sci. US A 87, 7100 (Proceedings, Hormone and Clinical Spring Special Issue (1998); Cancer Res. 1, 293-297 (1941); Proc. Natl. Acad. Sci. US A 87, 7100) -7104 (1990)).
  • GnRH receptor antagonists include peptidic compounds such as cetrorelitas (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988) and abareritas (J. Urol. 167, 1670-1674). , 2002), and these agents that regulate the secretion of sex hormones are also expected as therapeutic agents for prostate hypertrophy 0. Clinical Endocrinology and Metaboli sm (1998) 83, 11,3826-3831).
  • NBI-42902 J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005
  • a uracil derivative is in clinical trials as a non-peptidic compound having a GnRH receptor antagonistic action.
  • Patent Document 1 discloses that a propane-1,3-dione derivative has a GnRH receptor antagonistic action.
  • a and B are the same or different and each represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocycle. For details, refer to the above-mentioned publication.
  • Patent Document 2 published after the priority date of the present application discloses that a propane-1,3-dione derivative has a GnRH receptor antagonistic action.
  • a ring represents an optionally substituted benzene, an optionally substituted pyridine, or a thiophene ring
  • B ring represents a benzene or thiophene ring.
  • the structure is different from that of the compound of the present invention in that it has a substituent that also induces a 1-hydroxyalkyl group force on the B ring.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z02533
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 05Z118556
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a medicament exhibiting excellent GnRH receptor antagonism in vivo, particularly as a therapeutic agent for prostate cancer, prostatic hypertrophy, and the like.
  • propane-1,3-dione derivatives having 2- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ylidene)
  • a derivative having a benzene ring or a thiophene ring substituted with a group represented by —SO 2 —R 3 is used.
  • the compound has an excellent GnRH receptor antagonistic action and an excellent activity by oral administration, and the present invention has been completed.
  • A: Replaced ! may, arele or replaced, may be hetero, reel,
  • Ring B benzene ring or thiophene ring
  • Ring C benzene ring or having a double bond in the ring! /, May! /, 5- to 7-membered aliphatic hydrocarbon ring
  • R 1 same or different from each other, halogen, optionally substituted hydrocarbon group, -0- (optionally substituted hydrocarbon group), optionally substituted heterocyclic group, -S -(Optionally substituted hydrocarbon group), -CO- (optionally substituted hydrocarbon group), -CO-(substituted)
  • R 2 same or different, halogen, R °, -0-R ° or halogeno lower alkyl, m, n: same or different, 0, 1 or 2,
  • R 3 R °, -OH, -0-optionally substituted heteroaryl, -N (R 51 ) (R 52 ), -N (R 73 ) -N (R 74 ) (
  • Ring D Substituted! You may be a hetero ring selected from the following group,
  • R Q the same or different from each other, lower alkyl
  • R °° the same or different from each other, lower alkylene
  • R 41 , R 42 and R 43 the same or different from each other, H, optionally substituted lower alkyl, -CHO, -CO- (optionally substituted lower alkyl), optionally substituted cycloa Rukil, -CO H, -CO-R. , —CONH, —CO—NH (R °), —CO—N (R.), —R. . ⁇ C0NH (R °),
  • R 44 and R 45 the same or different from each other, R ° or -R °°
  • R 51 and R 52 the same or different from each other, H, optionally substituted lower alkyl, -R 00- (optionally substituted cycloalkyl), -R °°-(optionally substituted) Aryl), optionally substituted heteroaryl, -CO-R. , -CO-R. , -OH, -0-R. , -0-benzyl,- R °° -0- R °° -OH or substituted !, may! /, Cycloalkyl,
  • R 54 , R 55 , R 57 , R 58 , R 61 , R 64 , R 67 , R 7 °, R 72 , R 73 and R 74 the same or different from each other, H or R °,
  • R 56 , R 59 , R 66 , R 69 and R 71 the same or different from each other, H, R ° or -CO-R °,
  • R 60 H, R °, -R °° -OH or -CO-R 0 ,
  • R 62 H, R °, -0- R. Or -0-benzyl,
  • R 63 H, R °, -NH or -CO-R 0 ,
  • R 65 H, R °,-R °°-0H,-CONH or -CO-R 0 ,
  • R 75 H, R °, -R °° -aryl, heteroaryl,
  • R 54 and R 41 , R 57 and R 58 , R 61 and R 42 , R 68 and R ", R 62 and R 63 , R 62 and R 65 , and R 63 and R 65 , respectively. May be substituted with an oxo group or form a lower alkylene! /, Where A is substituted with —CH (OH) —CH 2 —OH, and m and n When both are 0,
  • R 3 means a group other than —N (CH 3 ). The same applies below. )
  • A is optionally substituted phenyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted chael, optionally substituted pyridyl, optionally substituted thiazolyl, benzofuranyl, Or a compound according to [3], which is dihydrobenzofural
  • a 1 : G group force shown below may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected
  • R 2a halogen, lower alkyl or -0-lower alkyl
  • R 3a , R 3b the same or different from each other, H or lower alkyl
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] as an active ingredient,
  • composition according to [10] which is a therapeutic agent for prostate cancer, prostatic hypertrophy, breast cancer, endometriosis, and / or uterine fibroids,
  • GnRH gonadotropin releasing hormone
  • a method for treating prostate cancer, prostatic hypertrophy, breast cancer, endometriosis, and / or uterine fibroid comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound according to [1]
  • the compound of the present invention has excellent oral activity in addition to potent GnRH receptor antagonism, sex hormone-dependent diseases, particularly diseases involving GnRH, such as prostate cancer, prostatic hypertrophy It is useful for the treatment of liver disease, breast cancer, endometriosis, uterine fibroids.
  • the compound of the present invention is excellent in metabolic stability in humans and has little drug interaction, it has more preferable properties as a pharmaceutical used for the above diseases.
  • alkyl and “alkylene” are linear or branched saturated hydrocarbons. Means a strand.
  • the “lower alkyl” is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl and the like.
  • the “lower alkylene” means a divalent group formed by removing any one hydrogen atom of the “lower alkyl”, preferably an alkylene having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methylene, Ethylene, methylmethylene and propylene.
  • “Lower alkylene” is an alkylene having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds, specifically, beylene, probelene, 1-butylene. 2-buterene and the like. “Lower alkylene” is an alkylene having 2 to 6 carbon atoms and having one or more triple bonds.
  • Halogen means F, Cl, Br and I, preferably F and C1.
  • the “halogeno lower alkyl” means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogens, preferably C alkyl substituted with one or more Fs, more preferably. Fluoromethyl
  • Cycloalkyl is cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms and may be bridged. Preferred is cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and more preferred are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and a phenyl group condensed with “cycloalkyl”, for example, Contains indanyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl groups. Preferred are phenyl and naphthyl, and more preferred is phenyl.
  • the “hydrocarbon group” is a group having 1 to 15 carbon atoms and also having hydrogen power, and the above-mentioned alkyl, cycloalkyl and aryl, and aryl-lower alkylene-, aryl-lower alkylene-, aryl-lower. Alkylene-, cycloalkyl-lower alkylene-, cycloalkyl-lower alkylene- and cycloalkyl-lower alkylene- are included.
  • “5- to 7-membered aliphatic hydrocarbon ring” means a saturated hydrocarbon ring having 5 to 7 carbon atoms and hydrogen power, and specifically includes cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane. .
  • Heteroaryl means a 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring group (monocyclic heteroaryl) containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N forces, and monocyclic heteroaryls Alternatively, it is a general term for a bicyclic heteroaryl in which a benzene ring and a monocyclic heteroaryl are condensed, and the ring atom S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide.
  • monocyclic heteroaryl examples include pyridyl, pyrrolyl, pyrajur, pyrimidinyl, pyridazyl, triazyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chael, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl And oxadiazolyl.
  • 2-hydroxypyridyl such as 2-oxo-1H-pyridyl is also included.
  • chael furyl, pyraryl, thiazolyl, pyridyl and pyrajur.
  • bicyclic heteroaryl include benzocher, benzofuryl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, quinolyl, isoquinolyl, and phthalajur.
  • Benzofuryl and benzochel are preferred.
  • “Heterocyclic group” means a 3 to 7-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N forces, Includes heteroaryl and its partially hydrogenated ring groups.
  • “Asil” means HCO—, hydrocarbon group—CO—, heterocyclic group—CO—, heterocyclic group—alkylene. -CO-, heterocyclic group-alkylene-CO-, heterocyclic group-alkylene-CO-, hydrocarbon group-CS-, heterocyclic group-CS-, heterocyclic group-alkylene-CS- And heterocyclic group-alkylene-CS- and heterocyclic group-alkylene-CS-.
  • HCO-, hydrocarbon group-CO-, and heterocyclic group-CO- are preferred, more preferably HCO-, acetyl, propiol, benzoyl, nicotinyl, tenol, pyrrolidinylcarbonyl, or piperidylcarbonyl. is there.
  • “Substituted or may be” means “unsubstituted” means “has 1 to 5 identical or different substituents”. In the case of having a plurality of substituents, these substituents may be the same or different from each other. Similarly, when m and / or n is 2, two R 1 and / or two R 2 may be the same or different from each other! /.
  • the substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably -OH, -NO,-
  • R 1Q1 is (1) H, (2) C cycloalkyl, (3) a heterocyclic group, (4) [the group described in R 1Q2
  • R 102 is halogen, -NO, -OH, -CO H, -OC alkyl or -CO-O-C alkyl.
  • R 1Q3 is (a) H, (b) C cycloalkyl, (c) a heterocyclic group, (d) [substituted with a group described in R 1Q2
  • CO-0-C alkyl optionally substituted C alkyl, (e) [-OH, -CN, -NO,
  • R is (a) H, (b) C cycloalkyl, (c) heterocyclic group, (d) [-CO H, -CO-O- C alkyl
  • CN, -NO or halogen] ! may! /, C aryl
  • T 101 is — 0—, — CO—, — CO— 0—, — O— CO—, — CO— NR 103 —, — NR 103 — CO— or — NR 103 —. Each is shown. The same applies below.
  • substituent in the “optionally substituted lower alkyl” is more preferably
  • substituent in the “optionally substituted aryl” include halogen, R °, —OH, —O—R °, —S—R °, and halogeno lower alkyl. Further, R °, —OH, —O—R ° is more preferable as the substituent in the “optionally substituted cycloalkyl”.
  • the substituent in “substituted !, may! /, Heterocycle” is preferably (1) C 2 cycloal
  • Cyclic group -NR ⁇ R ⁇ -0-C alkyl, -CO-hydrocarbon group or -CO-heterocyclic group
  • the substituent of the “optionally substituted heterocycle” in the D ring is preferably —OH, R °, —NH, —R °° -OH, or halogeno lower alkyl.
  • “Substituted, optionally, rubermoyl”, “substituted !, may! /, Sulfamoyl” or “substituted, optionally, amino group” means a hydrogen atom on a nitrogen atom 1 Or two of them may be substituted with other groups, which means that the substituents may be the same or different from each other. As these substituents, the groups described in the substituents in the “optionally substituted heterocycle” are preferable.
  • T 104 is a bond, -0-, -CO-0- or -0-CO-,
  • R 105 is --OH, --CO H, --CN, --NO, halogen, heterocyclic group, --NR 101 R 10
  • R 1Q6 and R 1OT are the same or different and each represents H or a group described in R 1Q5 . The same applies below.
  • the A ring is preferably an optionally substituted phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazyl, thiazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl and chenyl, more preferably an optionally substituted Preferred are phenyl, naphthyl, pyridyl, thiazolyl, dihydrobenzofural, benzofural and chael, and more preferred are phenyl, naphthyl, pyridyl and chenyl which may be substituted.
  • substituents on these A rings preferably, halogen, R °, -0-R °, -0H, -0-aryl, -S-R °, -SO
  • R 1 is preferably halogen, an optionally substituted hydrocarbon group, -0- (an optionally substituted hydrocarbon group), -s- (an optionally substituted hydrocarbon group), -CO- (optionally substituted hydrocarbon group), -NO
  • n is preferably 0 or 1.
  • R 2 is preferably halogen, R °, or -0-R. Der is, more preferably, halogen, R Q, more preferably from F. Also, the substitution position of R 2 and Preferably in the ortho or para position relative to the —SO 2 —R 3 group, more preferably in the ortho position.
  • (4) -SO - R 3 is preferably bonded in a meta position with respect to Puropanoiru chain.
  • R 3 is preferably R °, -N (R 51 ) (R 52 ),
  • R 3 is the following heterocycle, and the ring is -OH, -NH, -R QQ -OH, halogeno lower alkyl force optionally substituted with a selected group.
  • R 41 and R 42 are preferably H, optionally substituted lower alkyl, -CO- (optionally substituted lower alkyl), optionally substituted cycloalkyl, -CONH,
  • R 2 an optionally substituted heterocycle, -R. . -N (OH) -R. ,-R. . -N (0-R.)-R. More preferably, H, optionally substituted lower alkyl, -CO- (optionally substituted lower alkyl), optionally substituted cycloalkyl, and more preferably substituted. However, it is lower alkyl.
  • R "and R 42 are" substituted, optionally lower alkyl " The above substituents are preferably -NH, -N (R °), -OH, -O-R °, -O-CO-R °, -O-CO-
  • Teloaryl more preferably —OH, —0—CO—R ° or —0—CO—heteroaryl, and still more preferably —OH.
  • the heterocycle is preferably pyridyl, pyrimidyl, chenyl, furyl, or pyrrolyl.
  • R 43 is preferably R °, more preferably methyl.
  • R 51 and R 52 are preferably H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted heteroaryl, -0-R °, more preferably H, substituted It is a good low-order alkyl.
  • substituent on the lower alkyl and heteroaryl —OH or —0-R ° is preferred, and —OH is more preferred.
  • heteroaryl is pyridyl or thiazolyl! /.
  • R 54 , R 55 , R 6 ° and R 61 are preferably H and methyl, more preferably H.
  • R 56 , R 57 , R 58 and R 59 are preferably H, methyl, —CO—R. More preferably, it is H or acetyl. More preferably, it is H.
  • R 62 is preferably H, -0-R. And more preferably H.
  • R 63 is preferably H, —NH, or —CO—R Q , and more preferably H.
  • R 64 and R 65 are preferably H, methyl, -R °° -OH, -CONH, or acetyl.
  • H More preferred is H or methyl, and more preferred is H.
  • R 66 , R 67 , R 7 ° and R 72 are preferably H.
  • R 44 is preferably RQ , more preferably methyl.
  • R 71 is preferably H or R °.
  • a particularly preferable embodiment of the present invention is a compound having a combination force of each preferable group described in the above (1) to (16).
  • the compound (I) of the present invention has a geometric isomer via a tautomer and a geometric isomer related to a double bond at the 2-position of propane. Furthermore, other tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent. In the present specification, power that may be described in only one form of these isomers The present invention includes these isomers, and also includes separated isomers or mixtures thereof.
  • compound (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers such as (R) isomer and (S) isomer can exist based on this.
  • optical isomers such as (R) isomer and (S) isomer can exist based on this.
  • the present invention includes all of these optical isomers and mixtures thereof.
  • the present invention includes pharmacologically acceptable prodrugs of Compound (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, OH, COH, or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.
  • Shape prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, OH, COH, or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.
  • Examples of the group to be formed include groups described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), No. 7 Molecular design 163-198. .
  • the compound of the present invention may form a salt with a base depending on the type of the acid addition salt or substituent, and as long as the salt is a pharmaceutically acceptable salt, the compound of the present invention.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, acid addition salts with organic acids such as glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum Inorganic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and ortho salts, and ammonium salts
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, and substances having crystalline polymorphs.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • an appropriate protecting group a group that can be easily converted into the functional group
  • functional groups include amino groups, hydroxyl groups, and carboxyl groups
  • protecting groups include Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999). And the like, and these may be appropriately selected and used according to the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • the prodrug of compound (I) can be produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound (I).
  • the reaction can be carried out by applying a method known by those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • L 1 represents a leaving group. The same applies hereinafter.
  • 2-methylbenzimidazole compound (II) and compound (III) are reacted and then reacted with phenylsulfonyl compound (VI), which is represented by the general formula (lb).
  • phenylsulfonyl compound (VI) which is represented by the general formula (lb).
  • L 1 Examples of the leaving group for L 1 include organic sulfonic acid groups such as methanesulfoloxy or P-toluenesulfonyloxy, halogen, and the like.
  • various acid anhydrides can be used as (III).
  • the reaction can be carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction under cooling to heating under reflux.
  • the reaction temperature can be appropriately set according to the compound.
  • Solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, diglyme, 1,2-dimethoxyethane, 2-methoxyjetyl ether, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, etc., acetonitrile, ethyl acetate and the like can be used alone or in admixture of two or more.
  • compound (11), compound (III) and compound (VI) are used in an equimolar to excess amount as appropriate depending on the reaction and the compound.
  • an organic base preferably diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, triethylamine, pyridine, collidine, morpholine, 2,6-lutidine
  • an inorganic base preferably , Sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, hydroxide It may be advantageous to carry out in the presence of potassium).
  • Basic solvents can also be used as bases.
  • the geometric isomerism caused by a double bond may be a geometric isomer with respect to a double bond depending on the force compound described as a single compound, and also includes the geometric isomer and a mixture thereof. .
  • This production method is a reaction in which a group corresponding to is introduced into the raw material compound (VII).
  • the compound (VIII) compounds having various basic nitrogen and compounds having a hydroxyl group can be used.
  • the reaction can be carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction under cooling to heating under reflux.
  • the reaction temperature can be appropriately set according to the compound.
  • Solvents are aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), acetic acid Ethyl, acetonitrile, pyridine and the like can be used alone or in admixture of two or more.
  • Compound (VIII) can be used in an equimolar or excess amount. Depending on the compound, it may be advantageous to carry out in the presence of an organic base or an inorganic base.
  • the raw material compound (VII) can be produced according to the first production method.
  • the compound of the present invention having a hydroxyl group or amino group as a raw material and using a carboxylic acid or sulfonic acid compound or a reactive derivative thereof, various amide compounds or ester compounds can be produced.
  • the compound of the present invention having carboxylic acid or sulfonic acid may be used as a raw material and reacted with a compound having a hydroxyl group or an amino group.
  • a reactive derivative of a carboxylic acid or sulfonic acid compound eg, acid halide, acid anhydride, active ester, etc.
  • condensing agents eg, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylpropylcarbodiimide (DIPC), 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1'-carbo- Rubis-1H-imidazole (CDI), etc.
  • additives eg, N-hydroxysuccinimide (HONSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), dimethylaminopyridine (DMAP), etc.
  • the reaction can also be carried out by the method described in, for example, “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 22 (1992) (Maruzen).
  • the acylation reaction of the sulfonamide to the nitrogen atom can be performed in the same manner.
  • the compound of the present invention having a corresponding aldehyde or ketone can be obtained.
  • the reaction is carried out by a well-known method. 0. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992))), for example, in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, Oxidizing agents such as benzoic acid, hydrogen peroxide, tetrapropyl ammonium pearl tenate or Dess-Martin reagent can be used. (3) Ureido
  • the compound of the present invention having an amino group or sulfonamide group can react with an isocyanato compound or potassium cyanate to obtain the compound of the present invention which is a corresponding urea derivative.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction such as aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, DMF, NMP, and acetonitrile, from room temperature to under reflux. It may be advantageous for the reaction to add an organic or organic base or an acid such as acetic acid.
  • Isocyanate-toy compounds are produced by subjecting them to a known rearrangement reaction (for example, J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WI LEY & SONS (1992)) from the carboxylic acid or reactive derivative thereof. can get.
  • a known rearrangement reaction for example, J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WI LEY & SONS (1992)
  • J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY John WI LEY & SONS (1992)
  • the present invention compound having a carboxyl group can be produced by hydrolyzing the carboxylic acid ester.
  • a conventional method of hydrolysis can be used.
  • the method described in the above-mentioned deprotection reaction of carboxyl group in “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)” can be applied.
  • Known reduction reactions can be applied to reactions such as reduction of nitro groups to amino groups, reduction of azide groups to amino groups, and denogenation of halogen-substituted aromatics (COMPREHENS IVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991).
  • a catalyst such as palladium, platinum or nickel in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen donor such as ammonium formate, alcohols such as methanol, ethanol, black form, ethyl acetate or acetic acid.
  • a hydrogen donor such as ammonium formate
  • alcohols such as methanol, ethanol, black form, ethyl acetate or acetic acid.
  • a metal such as iron or tin dichloride in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid
  • a reaction using a reducing agent such as sodium hydrosulfite in a mixed solvent at room temperature to under heating.
  • a compound having an amino group can be produced by reacting an alkyl halide or a compound having a sulfo-loxy group with various amines. Also has an amino group
  • This compound of the present invention can introduce an alkyl group by reacting with another alkylating agent.
  • alkylating agent alkyl halides, organic sulfonic acid esters of alcohol, and the like are preferable.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction such as aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones (acetone, 2-butanone, etc.), acetonitrile, ethyl acetate, DMF, DMA or NMP. It is performed by mixing under cooling to heating. In some cases, the reaction in the presence of an organic base or an organic base is advantageous in order to facilitate the reaction.
  • a solvent inert such as aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones (acetone, 2-butanone, etc.), acetonitrile, ethyl acetate, DMF, DMA or NMP.
  • a compound having an amidino group or a guadino group can be obtained by a known production method.
  • a compound having an amidino group is a compound having a guanidino group by applying the method described in “Studies on Experimental Chemistry (Fourth Edition)” 20th edition (Maruzen), etc. Can be produced by applying the method described in “COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANS FORMATIONS” (Pergamon Press (1995)) edited by AR Katritzky et al.
  • Step 1 In this step, methyl ketone derivative (IX) and compound (VI) are reacted in the presence of a base. And then treating with various basic nitrogen-containing compounds (VIII) to obtain 1,3-diketone derivatives (X).
  • the reaction can be carried out in the presence of a strong base such as lithium diisopropylamide (LDA) and in a solvent inert to the reaction such as ethers such as tetrahydrofuran (THF) under cooling to heating.
  • a strong base such as lithium diisopropylamide (LDA) and in a solvent inert to the reaction
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF)
  • Step 2 1,3-diketone derivative (X) is reacted with carbon dioxide (CS) in the presence of a base.
  • Step 3 This step is a step for obtaining the compound of the present invention represented by the general formula (I) by reacting the compound (XI) having two leaving groups with the diamine compound ( ⁇ ).
  • the reaction can be carried out under cooling to heating under reflux in a solvent inert to the reaction, such as alcohols such as ethanol, non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), and the like.
  • a solvent inert to the reaction such as alcohols such as ethanol, non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), and the like.
  • the compound of the present invention is isolated and purified as a free compound, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or crystalline polymorphic substance thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • optical isomers can be separated by selecting an appropriate raw material compound or by utilizing the difference in physical and physical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by stereochemically pure isomers by general optical resolution methods (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Can lead to. It can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • the GnRH receptor antagonism of the compound of the present invention was determined according to the description in “1. GnRH receptor antagonism test” on page 56 of Patent Document 1; 125 ID-Trp 6 -LHRH binding to the human GnRH receptor 5 Evaluation was made by calculating the concentration (IC value) at 0% inhibition. The results are shown in Table 1.
  • the compound of the present invention having the “group represented by —SO—R 3 ” has a —CO—R 3 group.
  • GnRH gonadotropin-releasing hormone
  • Test compounds were dissolved or suspended in 0.5% aqueous methylcellulose (MC) solution, and 2 or 6 of GnRH administration Orally administered at a dose of 3 mg / kg before time Blood was collected 1 hour after GnRH administration, and the serum testosterone concentration was measured by a specific radioimmunoassay method (Jatron RIA kit).
  • MC aqueous methylcellulose
  • the testosterone concentration in the serum of rats not administered GnRH was Tn
  • the testosterone concentration in the serum of rats administered with a solvent instead of the test compound was Tc
  • the compounds of Examples 211, 302, 662 and 696 had an inhibitory activity of 90% or more at the dose of 3 mg / kg.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has a strong GnRH receptor antagonistic action, it can be used in various sex hormone-dependent diseases such as prostate cancer, breast cancer, endometriosis, uterine fibroids, and prostatic hypertrophy. It is clear that it is useful as a preventive / therapeutic agent.
  • a preparation containing one or more of the compounds (I) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is usually used using a pharmaceutical carrier, excipient, etc. that are usually used in the art. It can be prepared by the following method.
  • Administration is oral by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intraarticular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions.
  • Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch. , Polybulurpyrrolidone, and / or magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as carboxymethyl starch sodium, a stabilizer, and a solubilizing agent according to a conventional method. Good.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, etc., commonly used inert diluents such as purified Contains water or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration are sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or milk.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • water-insoluble solvent include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (Pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emollients, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a pacteria retention filter, blending of a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like can use a dry powder or a powder-containing capsule which can be used for single or multiple administrations.
  • a dry powder or a powder-containing capsule which can be used for single or multiple administrations.
  • it may be in the form of an appropriate propellant such as a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as black mouth fluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight.
  • Administer in 4 divided doses When administered intravenously, the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once or divided into multiple doses per day.
  • As a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • Example number REx: Reference number, No: Compound number
  • Dat Physicochemical data (FA: FAB-MS (M + H) +, FN: F AB-MS (M-H)-, ES + : ESI-MS (M + H) ⁇ ES-: ESI- MS (M- H) ⁇
  • EI EI- MS (M ")
  • AP + AP CI-MS (M + H) ⁇
  • AP- APCI- MS (M- H)-
  • Nl Characteristic in 1 H NMR in DMSO-d
  • 3-Fluorobenzobenzoyl chloride was added to a mixture of 2-methylbenzimidazole, triethylamine and dioxane, heated to reflux for 3 hours, and allowed to cool to room temperature. Add morpholine, heat and stir at 70 ° C for another 1 hour, and then work up to obtain 1- (3-fluorophenyl) -2- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ylidene) ethanone. It was.
  • Iron powder was added to an acetic acid solution of 2-methyl-3--trobenzoic acid benzyl ester, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After diluting with ethyl acetate and neutralizing with saturated aqueous sodium bicarbonate, insolubles were filtered off. The filtrate was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate was further added, and a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added. Added dropwise at ° C. The precipitate was collected by filtration and 3-a Mino-2-methylbenzoic acid benzyl ester was obtained.
  • Iron (3.16 g) was added to a solution of benzyl 3-fluoro-5-nitrobenzoate (3. llg) in acetic acid (31 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour (heated and heated to 40 ° C). Insoluble material was filtered off and the filtrate was distilled off under reduced pressure. Sodium bicarbonate water, ethyl acetate and celite were added, insolubles were filtered off, and a liquid separation operation was performed to separate the organic layer.
  • Benzyl 3-amino-5-fluorobenzoate hydrochloride (2.18 g) in acetic acid (17 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.65 mL) mixed nitrous acid while maintaining the internal temperature at 5-10 ° C
  • a sodium (561 mg) aqueous solution was added dropwise and stirred for 1 hour.
  • a solution containing copper chloride (II) dihydrate (330 mg) was prepared. To this was added the suspension of the diazonium salt at once and stirred at 0 ° C for 1 hour and at room temperature for 14 hours.
  • Reference Example compounds shown in Tables 3 to 18 below were produced using the corresponding raw materials.
  • the structure, production method and physicochemical data of each Reference Example compound are shown in the table.
  • Example 10 To a solution of the compound obtained in Example 10 (205 mg) in ethanol (20 mL) was added 10% Pd-C (210 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours under 1 atm hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Raw material compound B (500 mg) was added to a suspension of 60% sodium hydride in DMF (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature. ⁇ , ⁇ -Dimethylacetamidodimethylacetal (0.48 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example compounds shown in Tables 19 to 57 were produced using the corresponding starting materials.
  • the structure, production method and physicochemical data of each example compound are shown in the table.
  • Tables 58 to 70 show structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-described production methods, the methods described in the Examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof. In Tables 58 to 70, the following abbreviations are used as R 3 groups.
  • the compound of the present invention has an excellent oral activity in addition to a strong GnRH receptor antagonistic action, sex hormone-dependent diseases, particularly diseases involving GnRH such as prostate cancer, prostatic hypertrophy, breast cancer It is useful as a therapeutic agent for endometriosis, uterine fibroids.

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Abstract

【課題】GnRH受容体拮抗剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】 　発明者等は、プロパン-1,3-ジオン誘導体について更に検討した結果、2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾ-ル-2-イリデン）を有するプロパン-1,3-ジオン誘導体において、-SO2-R3で示される基で置換されたベンゼン環又はチオフェン環を有する化合物が、優れたGnRH受容体拮抗作用を有することを確認し、本発明を完成した。 　本発明化合物は、強力なGnRH受容体拮抗作用を有することから、性ホルモン依存性疾患、特にGnRH関連疾患の治療に有用である。また、本発明化合物は、ヒトでの代謝安定性に優れ、薬物相互作用も少ないため、上記疾患に用いられる医薬品としてより好ましい性質を有する。

Description

プロパン- 1，3-ジオン誘導体又はその塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊に性ホルモン依存性疾患の治療剤として有用な新規なプロパ ン -1,3-ジオン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 末梢ホルモンの分泌制御機構に視床下部ホルモン又は下垂体ホルモンが関与し ていることが知られている。一般に下垂体前葉ホルモンの分泌は、その上位中枢で ある視床下部カゝら分泌される分泌促進ホルモンあるいは分泌抑制ホルモン又は各々 のホルモンの標的臓器カゝら分泌される末梢ホルモンにより調節されている。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン (Gonadotropin Releasing Hormone以下、 GnRHと 略記する。また、 GnRHは黄体形成ホルモン放出ホルモン Luteinizing Hormone Relea sing Hormone; LHRHとも呼ばれる)は性ホルモンの分泌を最も上位で制御しているホ ルモンとして知られており、下垂体前葉に存在する受容体 (以下、 GnRH受容体と略 記する）を介して、下垂体前葉ホルモンである黄体形成ホルモン (以下、 LHと略記す る）、卵胞刺激ホルモン (以下、 FSHと略記する）並びに性腺における性ホルモン類の 分泌を制御している（ホルモンと臨床春季増刊号、 46、 46-57(1998)) oこの GnRH受 容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬は、 GnRHの作用を調節し、下位 LH、 FSH 並びに性ホルモンの分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患 (例えば、前立腺癌 、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫等)の予防'治療薬として期待される (前出、ホルモン と臨床春季増刊号 (1998) ; Cancer Res. 1, 293-297 (1941) ; Proc. Natl. Acad. Sci. US A 87, 7100-7104 (1990))。
現在、 GnRH受容体拮抗剤としては、ペプチド性ィ匕合物であるセトロレリタス (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988)、アバレリタス（J. Urol. 167, 1670-1674, 2002)が上巿されており、これらの知見力 性ホルモンの分泌を制御する薬剤は、前 立腺肥大症の治療薬としても期待されている 0. Clinical Endocrinology and Metaboli sm (1998) 83,11,3826-3831)。 一方、 GnRH受容体拮抗作用を有する非ペプチド性ィ匕合物としては、例えば、ゥラ シル誘導体である NBI- 42902 (J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005)が臨床試験中 であったが、開発が中止された。
また、特許文献 1にはプロパン- 1,3-ジオン誘導体が GnRH受容体拮抗作用を有す ることが開示されている。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 A及び Bは同一又は異なって、置換されていてもよいァリール、又は置換され ていてもよいへテロ環を示す。詳細は、上記公報参照。 )
しかしながら、 A環又は B環上の置換基として、置換スルホ -ル基 (-SO - R3)の記載
2 は無ぐ当該基を有する具体的化合物の開示はない。
更に、本出願の優先日後に公開された特許文献 2にはプロパン- 1,3-ジオン誘導体 が GnRH受容体拮抗作用を有することが開示されている。
Figure imgf000005_0001
(式中、 A環は置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピリジン、又はチォフェン 環を、また、 B環はベンゼン又はチォフェン環を示す。詳細は、上記公報参照。 ) し力しながら、 B環上に 1-ヒドロキシアルキル基力も誘導される置換基を有する点で 本発明化合物とは構造を異にする。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 02Z02533号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 05Z118556号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の課題は、生体内で優れた GnRH受容体拮抗作用を奏する医薬、特に前立 腺癌や前立腺肥大症等の治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者等は、プロパン- 1,3-ジオン誘導体について更に検討した結果、 2-(1,3- ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール -2-イリデン）を有するプロパン- 1,3-ジオン誘導体に おいて、 -SO -R3で示される基で置換されたベンゼン環又はチォフェン環を有するィ匕
2
合物が、優れた GnRH受容体拮抗作用を有すること及び経口投与で優れた活性を有 することを確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
[1] 一般式 (I)で示されるプロパン- 1,3-ジオン誘導体又はその製薬学的に許容され る塩、
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
A：置換されて!、てもよ 、ァリール又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、
B環：ベンゼン環又はチォフェン環、
C環：ベンゼン環又は環内に二重結合を有して!/、てもよ!/、5〜7員脂肪族炭化水素環
R1 :同一又は互いに異なって、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素基、 - 0- (置 換されていてもよい炭化水素基)、置換されていてもよいへテロ環基、 -S- (置換されて いてもよい炭化水素基)、 -CO- (置換されていてもよい炭化水素基)、 -CO -(置換され
2 ていてもよい炭化水素基)、 -0-CO- (置換されていてもよい炭化水素基)、 -so- (置換 されていてもよい炭化水素基)、 -SO - (置換されていてもよい炭化水素基)、 -NO、 -C
2 2
N、 -CO H、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイ
2
ル又は置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
R2 :同一又は互いに異なって、ハロゲン、 R°、 -0-R°又はハロゲノ低級アルキル、 m、 n:同一又は互いに異なって、 0、 1又は 2、
R3 : R°、 -OH, -0-置換されていてもよいへテロアリール、 - N(R51)(R52)、 - N(R73)- N(R74)(
R75)、
Figure imgf000007_0001
あるいは、 Rとともに一体となって- N=C(R45)-NH-又は- NH- C(R45)=N -、
D環：置換されて!ヽてもよ ヽ、下記群から選択されるへテロ環、
[化 5]
Figure imgf000007_0002
RQ:同一又は互いに異なって、低級アルキル、
R°°:同一又は互いに異なって、低級アルキレン、
k: l、 2、 3又は 4、
p : 0、 1又は 2、
R41、 R42及び R43:同一又は互いに異なって、 H、置換されていてもよい低級アルキル、 -CHO、 -CO- (置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロア ルキル、 -CO H、 -CO— R。、— CONH、— CO— NH(R°)、— CO— N(R。）、— R。。― C0NH(R°)、
2 2 2 2
-R00-CON(R°)、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロ環基、 -
2
R。。- 0-ァリール、 - R°°- SO- R°、 - R°°- SO - R°、 - R°°- N(0H)- R。又は- R°°- N(0- R°)- R。、
2
R44及び R45 :同一又は互いに異なって、 R°又は- R°°-ァリール、
R51及び R52 :同一又は互いに異なって、 H、置換されていてもよい低級アルキル、 -R00 -(置換されていてもよいシクロアルキル)、 -R°°- (置換されていてもよいァリール)、置換 されていてもよいへテロアリール、 - CO- R。、 -CO - R。、 -OH, - 0- R。、 - 0-ベンジル、 - R°°-0- R°°-OH又は置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル、
R54、 R55、 R57、 R58、 R61、 R64、 R67、 R7°、 R72、 R73及び R74 :同一又は互いに異なって、 H又は R°、
R56、 R59、 R66、 R69及び R71 :同一又は互いに異なって、 H、 R°又は- CO- R°、
R60 : H、 R°、 - R°°- OH又は- CO- R0、
R62 : H、 R°、 - 0- R。又は- 0-ベンジル、
R63 : H、 R°、 - NH又は- CO- R0、
2
R65 : H、 R°、 - R°°- 0H、 - CONH又は- CO- R0、
2
R75 : H、 R°、 - R°°-ァリール、ァリール又はへテロアリール、
また、
R54と R41、 R57と R58、 R61と R42、 R68と R"、 R62と R63、 R62と R65、並びに、 R63と R65がそれぞれ一 体となって、ォキソ基で置換されて 、てもよ 、低級アルキレンを形成してもよ!/、。 但し、 Aが- CH(OH)- CH -OHで置換されたフエ-ル、かつ、 m及び nがともに 0のとき、
2
R3は- N(CH )以外の基を意味する。以下同様。 )
3 2
[2] C環がベンゼン環である [1]記載の化合物、
[3] B環がベンゼン環である [2]記載の化合物、
[4] Aが置換されていてもよいフエ-ル、置換されていてもナフチル、置換されていて もよいチェ-ル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもチアゾリル、ベンゾ フラニル、又はジヒドロべンゾフラ-ルである [3]記載の化合物、
[5] R3が、 -N(R51)(R52)又は下記群力も選択される基である [4]記載の化合物、
[化 6]
Figure imgf000008_0001
[6] m力^である [5]記載の化合物、
[7] 一般式 (la)で示されるプロパン- 1,3-ジオン誘導体又はその製薬学的に許容され る塩、
Figure imgf000009_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
A1 :下記 G群力 選択される同一又は異なる 1から 3個の置換基で置換されていてもよ
V、フエ-ル又は置換されて!、てもよ!/、チェ-ル、
。群：ハロゲン、低級アルキル又は- 0-低級アルキル、
R2a：ハロゲン、低級アルキル又は- 0-低級アルキル、
R3a、 R3b :同一又は互いに異なって、 H、又は低級アルキル、
R4: H、- C(=0)-低級アルキル又は- C(=0)-ヘテロァリール、
nl : 0又は 1 )
[8] (2R)-N- ({3- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルォロ フエ二ル)- 3-ォキソプロパノィル]フエ二ル}スルホニル) -2-ヒドロキシプロパンイミドアミ ド、
N- ({3- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロパノィル]フエ二ル}スルホニル) -2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパンイミドアミ ド、
N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシ -2-メチルプロ ノ ンイミド、アミド、、
(2R)-N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ -ル) -3-ォキソプロパノィル] -2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシプロパン イミドアミド、
(2R)-N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-メチルフエ- ル)- 3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロパンイミ ド、アミド、、
N- ({5- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリ デン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メチ ルプロパンイミドアミド、
(2R)-N- ({5- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2- イリデン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロ ノ ンイミド、アミド、、
(2R)-N- ({5- [3- (3-クロ口フエ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデ ン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシプロパンイミ ド、アミド、、
N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソ -3- (2,4,5-トリフ ルォロフエ-ル)プロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メチ ルプロパンイミドアミド、
(2R)-N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソ -3- (2,4,5 -トリフルオロフェニル)プロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプ 口パンイミドアミド、
(2R)- N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルォロ- 4- メチルフエ二ル)- 3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキ シプロパンイミドアミド、
(2R)-N- ({5- [3- (2,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2- イリデン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロ ノ ンイミド、アミド、、
N- ({5- [3- (2,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリ デン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メチ ルプロパンイミドアミド、
(2R)-N- ({5- [3- (5-クロ口- 2-チェ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-ィ リデン )-3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロパ ンイミド、アミド、、
N- ({5- [3- (5-クロ口- 2-チェ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン )-3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メチルプロ ノ ンイミド、アミド、、
力 なる群力 選択される [1]記載の化合物、
[9] [1]記載の化合物を有効成分とする医薬組成物、
[10] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH)受容体拮抗剤である [9]記載の医薬組 成物、
[11] 前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療薬 である [10]記載の医薬組成物、
[12] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH)受容体拮抗剤、前立腺癌、前立腺肥 大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療薬の製造のための、 [1]記載の 化合物の使用、
[13] [1]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、前立腺癌、前立 腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療方法、
に関する。
発明の効果
[0006] 本発明化合物は、強力な GnRH受容体拮抗作用に加えて優れた経口活性を有す ることから、性ホルモン依存性疾患、殊に GnRHの関与する疾患、例えば、前立腺癌 、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫などの治療に有用である。また、本 発明化合物は、ヒトでの代謝安定性に優れ、薬物相互作用も少ないため、上記疾患 に用いられる医薬品としてより好ましい性質を有する。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」及び「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水 素鎖を意味する。「低級アルキル」とは、炭素数 1〜6個のアルキル基であり、好ましく はメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、へキシル等である。「低級アルキ レン」とは、上記「低級アルキル」の任意の水素原子 1個を除去してなる二価基を意味 し、好ましくは炭素数 1〜4個のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、 メチルメチレン及びプロピレンである。「低級ァルケ-レン」とは、一個以上の二重結 合を有する炭素数 2〜6個のァルケ-レンであり、具体的にはビ-レン、プロべ-レン 、 1-ブテ-レン、 2-ブテ-レン等が挙げられる。「低級アルキ-レン」とは、一個以上 の三重結合を有する炭素数 2〜6のアルキ-レンである。
「ハロゲン」とは、 F、 Cl、 Br及び Iであり、好ましくは F、 C1である。「ハロゲノ低級アル キル」とは、 1個以上のハロゲンで置換された炭素数 1〜6個のアルキルを意味し、好 ましくは 1個以上の Fで置換された C アルキルであり、より好ましくは、フルォロメチル
1-6
、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル及びトリフルォロェチルである。
「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜10個のシクロアルキルであり、架橋されていても よい。好ましくは炭素数 3〜7個のシクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及びシクロへプチルである。「ァリー ル」とは、炭素数 6〜14個の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素基を意 味し、「シクロアルキル」と縮環したフエ-ル基、例えばインダニル、テトラヒドロナフチ ル、フルォレニル基を含む。好ましくはフエ-ル及びナフチルであり、より好ましくはフ ェニルである。
「炭化水素基」とは炭素数 1〜15個の炭素及び水素力もなる基であり、前記アルキ ル、シクロアルキル及びァリール、並びにァリール-低級アルキレン-、ァリール-低級 ァルケ-レン-、ァリール-低級アルキ-レン-、シクロアルキル-低級アルキレン-、シク 口アルキル-低級ァルケ-レン-及びシクロアルキル-低級アルキ-レン-を包含する。
「5〜7員脂肪族炭化水素環」とは炭素数 5〜7個の炭素及び水素力 なる飽和炭 化水素環を意味し、具体的にはシクロペンタン、シクロへキサン及びシクロヘプタンが 挙げられる。
「ヘテロァリール」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 5 〜6員単環式芳香環基 (単環式へテロァリール）、並びに単環式へテロァリール同士 又はベンゼン環と単環式へテロァリールが縮環した二環式へテロァリールの総称で あり、環原子である S又は Nが酸ィ匕されてォキシドゃジォキシドを形成してもよい。単 環式へテロァリールとして具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジュル、ピリミジニル、 ピリダジ -ル、トリアジ-ル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チェ-ル、フリル、 チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアジアゾリ ル、ォキサジァゾリルが挙げられる。また、 2-ォキソ -1H-ピリジルのように 2-ヒドロキシ ピリジルの互変異性体と考えられるものも包含する。好ましくは、チェ-ル、フリル、ピ 口リル、チアゾリル、ピリジル、ピラジュルである。二環式へテロァリールとして具体的 には、ベンゾチェ-ル、ベンゾフリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリ ル、フタラジュルが挙げられる。好ましくは、ベンゾフリル及びべンゾチェ-ルである。 「ヘテロ環基」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 3〜7 員の単環又は二環式へテロ環基であり、飽和環基、上記へテロアリール、及びその 部分的に水素化された環基を包含する。例えば、ピリジル、ピラジュル、ピリミジ -ル 、ピリダジ -ル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラ -ル、ベンゾチェ-ル、 ベンゾチアジアゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンゾイソチアゾリノレ、ベンゾォキサゾリノレ 、ベンゾイソォキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チェニル、フリル、ジォキサニル、 ジォキソラニル、トリアジニル、トリァゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、 ォキサジァゾリル、ピラゾリル、ビラゾリジニル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキ サゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリ ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ァゼパニル、ジァゼ パニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、メチレンジォキシフエニル、エチレンジォ キシフエ-ル、トリチア-ル、インドリル、イソインドリル、インドリ-ル、インダゾリル、テ トラヒドロべンゾイミダゾリル、クロマニル、クロモニル（4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラニル )、ベンゾイミダゾ口-ル（2,3-ジヒドロ- 2-ォキソベンゾイミダゾリル）、 2-ォキソ - 1H-ピ リジルが挙げられる。好ましくは、 5〜6員単環式へテロァリールであり、より好ましくは 、フリル、チェニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はピリジルである。
「ァシル」とは、 HCO-、炭化水素基- CO-、ヘテロ環基- CO-、ヘテロ環基-アルキレ ン- CO-、ヘテロ環基-ァルケ-レン- CO-、ヘテロ環基-アルキ-レン- CO-、炭化水 素基- CS -、ヘテロ環基- CS -、ヘテロ環基-アルキレン- CS -、ヘテロ環基-アルケ-レ ン -CS -、ヘテロ環基-アルキ-レン- CS -、が挙げられる。好ましくは HCO-、炭化水素 基- CO-及びへテロ環基- CO-であり、より好ましくは、 HCO-、ァセチル、プロピオ- ル、ベンゾィル、ニコチノィル、テノィル、ピロリジニルカルボニル又はピペリジルカル ボニノレである。
「置換されて 、てもよ 、」とは、「無置換」ある 、は「同一又は異なる置換基を 1〜5個 有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同 一でも互いに異なっていてもよい。同様に、 m及び/又は nが 2である場合、 2つの R1 及び/又は 2つの R2は同一でも互いに異なって!/、てもよ!/、。
「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基は、好ましくは、 - OH、 -NO、 -
2
CO H、ハロゲン、ァリール、ヘテロ環基、 R101 Si〇-、 R1()1- T101-である。
2 3
ここに、 R1Q1は、（1)H、 (2)C シクロアルキル、（3)ヘテロ環基、（4)[R1Q2に記載の基で置
3-8
換されて!/、てもよ!/ヽ C ァリール、 - OH、 -NO、 -CO H、ハロゲン、ヘテロ環基、 -CO
6-14 2 2
- C アルキル、 -0-C アルキル又は- CO- 0- C アルキル]で置換されていてもよ
1-10 1-10 1-10
いじ アルキル、（5)[- 0H、 - CN、 -NO、ハロゲン又は- NR103- CO- C アルキル]で
1-10 2 1-10
置換されていてもよい C ァリールを、
6-14
R102は、ハロゲン、 -NO、 -OH, -CO H、 -O-C アルキル又は- CO- O- C アルキ
2 2 1-10 1-10 ルを、
R1Q3は、（a)H、 (b)C シクロアルキル、（c)ヘテロ環基、（d)[R1Q2に記載の基で置換されて
3-8
V、てもよ 、C ァリール、 R1Q2に記載の基で置換されて 、てもよ 、ヘテロ環基、 - OH、
6-14
-NO、 -CO H、ハロゲン、ヘテロ環基、 -CO-C アルキル、 - 0- C アルキル又は-
2 2 1-10 1-10
CO-0-C アルキル]で置換されていてもよい C アルキル、（e)[- OH、- CN、- NO、
2 ハロゲン又は- NR1()4-CO- C アルキル]で置換されていてもよい C ァリールを、
R は、（a)H、 (b)C シクロアルキル、（c)ヘテロ環基、（d)[- CO H、 - CO- O- C アルキ
3-8 2 1-10 ル、 C ァリール又はへテロ環基]で置換されていてもよい C アルキル、（e)[-OH、-
6-14 1-10
CN、 -NO又はハロゲン]で置換されて!、てもよ!/、C ァリールを、
2 6-14
T101は、— 0—、— CO—、— CO— 0—、— O— CO—、— CO— NR103—、— NR103— CO—又は— NR103—を それぞれ示す。以下同様。
このうち、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としてより好ましくは
、ハロゲン、 - OHゝ - 0- R°、 - 0- CO- R°、 - S- R°、 - CO- R°、 -O- CO-ァリール、 - O- SO -
2
R。、— O— SO -ァリール、 O— SO -トリル、 N、 - NH、 - NH(R°)、 - N(R。）、— CNゝ—CO H
2 2 3 2 2 2
、 -CO - R°、 - CONH、シクロアルキル、ァリールであり、より更に好ましくは、ハロゲン
2 2
、 - OH、 - 0- R°、 - S- R°、シクロアルキル、ァリールである。「置換されていてもよいァリ ール」における置換基としてより好ましくは、ハロゲン、 R°、 -OH, - O- R°、 - S- R°、ハロ ゲノ低級アルキルである。また、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換 基としてより好ましくは、 R°、 -OH, - O- R°である。
[0010] 「置換されて!、てもよ!/、ヘテロ環」における置換基は、好ましくは、（1)C シクロアル
3-8 キル、（2)C アルキル- 0-で置換されていてもよい C ァリール、（3)ヘテロ環基、（4)[
1-10 6-14
R106に記載の基で置換されて 、てもよ 、C ァリール、 - OH、 -NO、ハロゲン、ヘテロ
6-14 2
環基、 -NR^R^ -0-C アルキル、 -CO-炭化水素基又は- CO-ヘテロ環基]で置
1-10
換されて!/、てもよ!/、C アルキルである。より好ましくは、ハロゲン、 R°、 - OH、 - O- R°、
1-10
- R0。- OH、 - CO- R°、 -CO - R°、ハロゲノ低級アルキル、 - 0- R°°-ァリール、 -CO -R°°-
2 2 ァリール、ァリール、ヘテロァリールであり、より更に好ましくは、ハロゲン、 R°、 - OH、 - 0- R°、 - R°°- OH、ハロゲノ低級アルキル、 - 0-ベンジル、ヘテロァリールである。また 、 D環における「置換されていてもよいへテロ環」の置換基としては、好ましくは、 -OH 、 R°、 - NH、 -R°°-OH、ハロゲノ低級アルキルである。
2
「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」、「置換されて!、てもよ!/、スルファモイル」又は 「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」とは、窒素原子上の水素原子 1又は 2個が他の基に 置換されて 、てもよ 、ことを意味し、当該置換基は同一又は互いに異なって 、てもよ い。これらの置換基としては、「置換されていてもよいへテロ環」における置換基に記 載の基が好ましい。
[0011] A環における「置換されて!、てもよ!/、ァリール」及び「置換されて!、てもよ!/、ヘテロァ リール」の置換基としては、好ましくは、（1)- CN、 (2)-NO、（3)ハロゲン、（4)- OH、（5)- C
2
O H、（6)- T1M- [(- OH、ハロゲン、ヘテロ環基、ハロゲンで置換されていてもよい C
2 6-14 ァリール、 -NR101R103, - CO- R101、 - CO- T101- R101又は- T101- R101)で置換されていてもよ 、C アルキル]、（7)-CO-[R1Q5に記載の基で置換されて 、てもよ 、炭化水素基]、 (8)
1-10
- CO- [R1Q5に記載の基で置換されていてもよいへテロ環基]、（9)- 0- [R1Q5に記載の基 で置換されていてもよいァシル]、 (10)-NR106R10 又は (11)- CO- NR106!?107である。 ここに、 T104は、結合、 - 0-、 - CO- 0-又は- 0- CO-を、
R105は、 - OH、 -CO H、 - CN、 -NO、ハロゲン、ヘテロ環基、 -NR 101 R 10 ハロゲンで置
2 2
換されていてもよい C アルキル、- 0- C アルキル、- CO- 0- C アルキル、 [C
1-10 1-10 1-10 1-10 アルキル、 -0- C アルキル又は- NR1Q1ァシル]で置換されていてもよい C ァリール
1-10 6-14
、ァシル、 - NR101-ァシル又は- NR101- SO - (C アルキルで置換されて!、てもよ!/ヽ C
2 1-10 6-14 ァリール)を、
R1Q6及び R1OTは、同一又は異なって、 H又は R1Q5に記載の基をそれぞれ示す。以下同 様。
更に、本発明の好ましい態様を以下に示す。
(1) A環としては、好ましくは、置換されていてもよい、フエ-ル、ナフチル、ピリジル、 ピラジル、チアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル及びチェニルであり、 より好ましくは、置換されていてもよい、フエ-ル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、ジ ヒドロベンゾフラ -ル、ベンゾフラ-ル及びチェ-ルであり、更に好ましくは、置換され ていてもよい、フエニル、ナフチル、ピリジル及びチェニルである。これらの A環上の 置換基としては、好ましくは、ハロゲン、 R°、 - 0- R°、 - 0H、 - 0-ァリール、 - S- R°、 -SO
2
- R。、 - CO- R°、ァリール、ヘテロァリール、 - CN、ハロゲノ低級アルキルであり、より好 ましくは、ハロゲン、 R°、 - 0- R°、 - 0H、 - S- R°、ァリール、ハロゲノ低級アルキルであり 、更に好ましくは、 F、 Cl、 R°、 - 0- R°、ハロゲノ低級アルキルである。
(2) mとしては、 0又は 1が好ましぐ 0がより好ましい。 R1としては、好ましくは、ハロゲン 、置換されていてもよい炭化水素基、 -0- (置換されていてもよい炭化水素基)、 -s-( 置換されていてもよい炭化水素基)、 -CO- (置換されていてもよい炭化水素基)、 -NO
2
、置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、ハロゲン、 R°、 - 0- R°であり、更 に好ましくは、ハロゲンである。
(3) nとしては、 0又は 1が好ましい。 R2としては、好ましくは、ハロゲン、 R°、 - 0- R。であ り、より好ましくは、ハロゲン、 RQであり、更に好ましくは Fである。また、 R2の置換位置と して好ましくは、 -SO -R3基に対してオルト又はパラ位であり、より好ましくはオルト位
2
である。
(4) -SO - R3は、プロパノィル鎖に対してメタ位に結合するのが好ましい。
2
(5) R3としては、好ましくは、 R°、 -N(R51)(R52)、
[化 8]
Figure imgf000017_0001
であり、より好ましくは、 RQ、 -N(R51)(R52)、式 (i)、式 (ii)、式 (iii)、式 (iv)であり、更に好まし くは、式 (0、式 GiOである。
また、 R3の別の好ましい態様としては、下記のへテロ環であり、当該環は、 - OH、
Figure imgf000017_0002
- NH、 - RQQ- OH、ハロゲノ低級アルキル力 選択される基で置換されていてもよい。
2
[化 9]
Figure imgf000017_0003
(6) R41及び R42として好ましくは、 H、置換されていてもよい低級アルキル、 -CO- (置換 されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル、 - CONH、置
2 換されていてもよいへテロ環、 - R。。- N(OH)- R。、 - R。。- N(0- R。)- R。であり、より好ましく は、 H、置換されていてもよい低級アルキル、 -CO- (置換されていてもよい低級アルキ ル)、置換されていてもよいシクロアルキルであり、更に好ましくは、置換されていても ょ 、低級アルキルである。 R"及び R42における「置換されて 、てもよ 、低級アルキル」 上の置換基として好ましくは、 -NH、 - N(R°)、 -OH, - O- R°、 - O- CO- R°、 - O- CO-へ
2 2
テロアリールであり、より好ましくは、 - OH、 -0- CO- R°又は- 0- CO-ヘテロァリールで あり、更に好ましくは、 - OHである。また、ヘテロ環として好ましくは、ピリジル、ピリミジ ル、チェニル、フリル、ピロリルである。
(7) R43として好ましくは、 R°であり、より好ましくはメチルである。
(8) R51及び R52として好ましくは、 H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいへテロアリール、 - 0- R°であり、より好ましくは、 H、置換されていてもよい低 級アルキルである。ここに、当該低級アルキル及びへテロアリール上の置換基として は- OH又は- 0- R°が好ましぐ -OHがより好ましい。また、ヘテロァリールとしてはピリ ジル又はチアゾリルが好まし！/、。
(9) R54、 R55、 R6°及び R61として好ましくは、 H、メチルであり、より好ましくは Hである。
(10) R56、 R57、 R58及び R59として好ましくは、 H、メチル、 -CO- R。であり、より好ましくは H又はァセチルであり、更に好ましくは、 Hである。
(11) R62として好ましくは、 H、 - 0-R。であり、より好ましくは、 Hである。
( 12) R63として好ましくは、 H、 -NH、 -CO-RQであり、より好ましくは、 Hである。
2
( 13) R64及び R65として好ましくは、 H、メチル、 - R°°-OH、 - CONH、ァセチルであり、よ
2
り好ましくは、 H、メチルであり、更に好ましくは、 Hである。
(14) R66、 R67、
Figure imgf000018_0001
R7°及び R72として好ましくは、 Hである。
(15) R44として好ましくは RQであり、より好ましくはメチルである。
(16) R71として好ましくは、 H、 R°である。
本発明の特に好ましい態様としては、上記（1)〜（16)に記載の各好ましい基の組 合せ力 なる化合物である。
本発明の化合物 (I)は下記のように、互変異性体を介する幾何異性体及びプロパ ン 2位の二重結合に関する幾何異性体が存在する。更に、置換基の種類によっては 他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体 の一形態のみで記載することがある力 本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体 の分離したもの、あるいは混合物も包含する。
[化 10]
Figure imgf000019_0001
[0014] [化 11]
Figure imgf000019_0002
[0015] また、化合物 (I)は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく (R)体 、（S)体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単 離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、化合物 (I)の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬 理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発 明のアミノ基、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形
2
成する基としては、例えば、 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣 川書店、 1990年)第 7卷 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
[0016] 更に、本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成 する場合もあり、カゝかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に 包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等 の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マ レイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルァ ミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リシン、オル-チン等の有機塩基との塩やアン モ-ゥム塩等が挙げられる。
本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や 溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。
[0017] (製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置 換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することが できる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で 適当な保護基 (容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技 術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボ キシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (Greene)及びウッツ (Wuts) 著、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年)」に記載の保護基等を 挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような 方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去する ことにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物 (I)のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特 定の基を導入、あるいは得られた化合物 (I)を用い反応を行うことで製造できる。反応 は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することによ り行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以 下に示した例には限定されな!、。
第 1製法
[0018] [化 12]
Figure imgf000021_0001
(式中、 L1は脱離基を示す。以下同様。 )
本製法は、 2-メチルベンゾイミダゾールイ匕合物 (II)と化合物 (III)とを反応後、次いで フ ニルスルホニルイ匕合物 (VI)と反応させて、一般式 (lb)で示される本発明化合物を 得る方法である。 L1の脱離基としては、メタンスルホ-ルォキシもしくは P-トルエンスル ホニルォキシ等の有機スルホン酸基、ハロゲン等が挙げられる。或いは、（III)として、 種々の酸無水物が使用できる。
反応は、無溶媒中もしくは反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行う ことができる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。溶媒は、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF)、 ジォキサン、ジグリム、 1,2-ジメトキシェタン、 2-メトキシジェチルエーテル等のエーテ ル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、酢酸ェチル等を単独で、又は 2種以上混合して用いることができる。ま た、化合物 (11)、化合物 (III)及び化合物 (VI)は、等モル乃至過剰量を、反応や化合物 に応じて適宜使用する。化合物によっては、有機塩基 (好ましくは、ジイソプロピルェ チルァミン、 N-メチルモルホリン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、トリェチルァミン、 ピリジン、コリジン、モルホリン、 2,6-ルチジン)又は無機塩基 (好ましくは、水素化ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム)の存在下に行うのが有利な場合がある。塩基性溶媒は塩基としても使用可 能である。
化合物 (IV)は単離しても、或いは単離することなくそのまま次の反応を行ってもよ!ヽ なお、本明細書中、化合物 (IV)、（V)及び対応する参考例化合物の構造は、便宜上
、二重結合に起因する幾何異性に関しては単一のものとして記載してある力 化合 物によっては二重結合に関する幾何異性体の存在も考えられ、当該幾何異性体及 びそれらの混合物も包含する。
第 2製法
[化 13]
Figure imgf000022_0001
本製法は、原料化合物 (VII)に に対応する基を導入する反応であり、化合物 (VIII) としては、種々の塩基性窒素を有する化合物や水酸基を有する化合物が使用可能 である。
反応は、無溶媒中もしくは反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行う ことができる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。溶媒は、芳香族炭化水 素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν,Ν- ジメチルァセトアミド (DMA)、 N-メチルピロリドン (NMP)、酢酸ェチル、ァセトニトリル、 ピリジン等を単独で、又は 2種以上混合して用いることができる。化合物 (VIII)は、等モ ル乃至過剰量を用いることができる。化合物によっては、有機塩基又は無機塩基の 存在下に行うのが有利な場合がある。
原料ィ匕合物 (VII)は前記第 1製法に従って製造することができる。或いは、前記第 1 製法に従いスルホン酸ィ匕合物 ( =01"[)を得、塩ィ匕チォ -ル、ォキサリルクロリドゃォキ シ塩化リン等のハロゲン化試剤により製造することもできる。
第 3製法
一般式 (I)における基 、 R2又は R3上、或いは環基 A上に種々の置換基を有する化 合物は、本発明化合物 (I)を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれ らの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば以下の反応が適用 できる。
(1)アミド化、スルホンアミド化及びエステルイ匕
水酸基又はアミノ基を有する本発明化合物を原料とし、カルボン酸若しくはスルホ ン酸化合物又はそれらの反応性誘導体を使用することにより、種々のアミド化合物又 はエステルイ匕合物が製造できる。或いは、カルボン酸若しくはスルホン酸を有する本 発明化合物を原料とし、水酸基又はアミノ基を有する化合物と反応させてもょ ヽ。 反応は、カルボン酸若しくはスルホン酸ィ匕合物の反応性誘導体 (例えば、酸ハライ ド、酸無水物、活性エステル等)を用い、前記第 1製法及び第 2製法に記載の方法が 適用できる。或いは、縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、ジイソ プロピルカルボジイミド（DIPC)、 3-ェチル -1-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミ ド（WSC)、 1,1'-カルボ-ルビス -1H-イミダゾール（CDI)等）、場合によっては、更に 添加剤（例えば、 N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾー ル（HOBt)、ジメチルァミノピリジン（DMAP)等）の存在下行うことができる。反応は、 例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 22卷 (1992年）（丸善)等に記載の方 法により行うこともできる。
また、スルホンアミドの窒素原子へのァシルイ匕反応も、同様にして行うことができる。
(2)酸化
一級又は二級水酸基を有する化合物を酸化反応に付すことにより、対応するアル デヒド又はケトンを有する本発明化合物を得ることができる。
反応は周知の方法で行われ 0. March著、 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (J ohn WILEY & SONS (1992)))、例えば、ハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な 溶媒中、 m-クロ口過安息香酸、過酸化水素、テトラプロピルアンモ-ゥムパールテナ ート又はデス'マーチン (Dess- Martin)試薬等の酸化剤が使用できる。 (3)ウレイドィ匕
アミノ基又はスルホンアミド基を有する本発明化合物は、イソシアナ一トイ匕合物又は シアン酸カリウム等と反応して、対応するゥレア誘導体である本発明化合物を得ること ができる。
反応は、芳香族炭化水素類、ハロゲンィ匕炭化水素類、 DMF、 NMP、ァセトニトリル 等の反応に不活性な溶媒中、室温乃至加熱還流下にて行われる。有機塩基又は無 機塩基、或いは酢酸等の酸を添加することが、反応に有利な場合がある。
イソシアナ一トイ匕合物は、その原料であるカルボン酸又はその反応性誘導体より周 知の転位反応 (例えば、 J. March著、 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WI LEY & SONS(1992》)に供することにより得られる。
(4)加水分解
カルボン酸エステル体を加水分解することによって、カルボキシル基を有する本発 明化合物を製造できる。反応は加水分解の常法を用いることができ、例えば、前述の 「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版）」のカルボキシル基の脱保護反応 等に記載の方法を適用することができる。 ニトロ基のアミノ基への還元、アジド基のアミノ基への還元、ハロゲン置換芳香族の 脱ノヽロゲン反応等の反応は周知の還元反応を適用することができる (COMPREHENS IVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991》。
例えば、（1)水素雰囲気下或いはギ酸アンモニゥム等の水素供与剤存在下、パラ ジゥム、白金又はニッケル等の触媒を用いて、メタノール、エタノール等のアルコール 類、クロ口ホルム、酢酸ェチル又は酢酸等の溶媒中、室温乃至加温下に行う接触還 元、（2)酢酸或いは塩酸等の酸存在下、鉄又は二塩化スズ等の金属を用いる反応、 或いは（3)水、アルコール類、 THF等の混合溶媒中、室温乃至加温下でハイドロサ ルファイトナトリウム等の還元剤を用いる反応が挙げられる。
(6)アミノ化又は N-アルキルィ匕
アルキルハライドやスルホ -ルォキシ基を有する化合物は、種々のァミン類と反応 させることにより、アミノ基を有する本発明化合物を製造できる。また、アミノ基を有す る本発明化合物は、他のアルキル化剤と反応させることによりアルキル基を導入する ことができる。アルキル化剤としては、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン 酸エステル等が好ましい。
反応は、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類 (ァセト ン、 2-ブタノン等）、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 DMF、 DMA又は NMP等の反応に不 活性な溶媒中、冷却下〜加熱下で混合させることにより行われる。有機塩基又は無 機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある
(7)アミジノ基及びグァ-ジノ基
アミジノ基やグァ-ジノ基を有する化合物は周知の製造法により得ることができる。 例えば、アミジノ基を有する化合物は、日本ィ匕学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20卷（ 1992年）（丸善)等に記載の方法を適用して、また、グァニジノ基を有する化合物は、 A. R. Katritzkyら編「COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANS FORMATIONS] (Pergamon Press (1995))」等に記載の方法を適用して、それぞれ製 造することができる。
第 4製法
[化 14]
Figure imgf000026_0001
(式中、 L2は- S-低級アルキルを、 L3は- S-低級アルキル又はイミダゾールを示す。 ) 工程 1 本工程は、メチルケトン誘導体 (IX)と化合物 (VI)を塩基存在下で反応させ、 次いで種々の塩基性窒素を有する化合物 (VIII)で処理することにより、 1,3-ジケトン誘 導体 (X)を得る工程である。反応は、リチウムジイソプロピルアミド (LDA)等の強塩基存 在下、テトラヒドロフラン (THF)等のエーテル類等、反応に不活性な溶媒中、冷却下 乃至加熱下に行うことができる。
工程 2 本工程は 1,3-ジケトン誘導体 (X)を塩基存在下、二硫ィ匕炭素 (CS )と反応さ
2 せ、次いでヨウ化メチル等のハロゲンィ匕低級アルキルで処理することにより、 L2、 L3が 共に- S-低級アルキルである化合物 (XI)を得る工程である。反応は、水素化ナトリウム (NaH)等の塩基存在下、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)等の非プロトン性極性溶媒 等、反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱下に行うことができる。本反応におい ては、フッ化カリウムのような添加剤をカ卩えることが有利な場合もある。また、上記の一 連の操作において、二硫化炭素 (CS )の代わりに 1,1，-チォカルボ-ルジイミダゾール
2
を用いること〖こより、 L2が- S-低級アルキルで、かつ、 L3がイミダゾールである化合物 (X I)を得ることちでさる。 工程 3 本工程は、 2個の脱離基を有する化合物 (XI)とジァミン化合物 (ΧΠ)を反応さ せて、一般式 (I)で示される本発明化合物を得る工程である。
反応は、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド (DMSO)等の非プロト ン性極性溶媒等、反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができ る。
[0023] 本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物 、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物 (I)の製薬学 的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作 を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物 理ィ匕学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的 な光学分割法 (例えば、光学活性な塩基又は酸とのジァステレオマー塩に導く分別 結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な 異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料ィ匕合物より製造することもで きる。
[0024] 本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験例 1. GnRH受容体拮抗作用試験
本発明化合物の GnRH受容体拮抗作用を、特許文献 1 56ページ「1. GnRH受容 体拮抗作用試験」の記載に従!、、 125I-D-Trp6-LHRHのヒト GnRH受容体への結合を 5 0%阻害する濃度 (IC 値)を計算することによって評価した。結果を表 1に示す。
50
[表 1] 化合物
実施例 2 1 1 0.094
実施例 2 4 5 0.058
実施例 3 0 2 0.092
実施例 4 8 2 0.16
実施例 6 6 2 0.24
実施例 6 9 6 0. ο18
前出の特許文献 1にはプロパノィルフエ-ルのフエ-ル基上の置換基として、カル ボニル基の開示はあるものの、スルホニル基の開示はない。そこで、「- SO - R3で示さ
2 れる基」の有用性を確認するために、 -C0-R3基を有する比較ィ匕合物との活性を比較 した。結果を表 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000029_0001
化合物 X R3 IC50 (nM)
実施例 7 3 so2 0.053
-NH-C(=NH)-Me
比較例 1 CO 7.1
実施例 8 9 so2 0.022
-N=C(NH2)2
比較例 2 CO 5.0
実施例 7 4 so2 NHAc 0.56
— N=
比較例 3 CO NH2 16
実施例 7 7 so2 0.066
-NH(CH2)2OH
比較例 4 CO 9.6
上記のように、「- SO -R3で示される基」を有する本発明化合物は、 -CO-R3基を有
2
する比較ィ匕合物より著しく強力な GnRH受容体拮抗活性を示した。
試験例 2. GnRH誘発血中テストステロン上昇反応に対する拮抗作用試験
化合物の in vivoにおける性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH)拮抗作用を、ラッ トに GnRHを投与して誘発される血中テストステロンの上昇反応に対する阻害作用に よって評価した (特許文献 1 57ページ)。実験には 9週齢の Wistar系雄性ラット（日本 エスエルシー)を使用した。 GnRH (ペプチド研、 LH- RH(human》はラットの臀部の筋肉 内に投与した (30 ng/ラット)。被験化合物は 0.5%メチルセルロース (MC)水溶液に溶解 又は懸濁し、 GnRH投与の 2又は 6時間前に 3 mg/kgの用量で経口投与した。 GnRH 投与 1時間後に採血し、血清中のテストステロン濃度を特異的なラジオィムノアッセィ 法 (ャトロン社 RIAキット)により測定した。
GnRHを投与しないラットの血清中テストステロン濃度を Tn、被験化合物のかわりに 溶媒を投与したラットの血清中テストステロン濃度を Tc、被験化合物を投与したラット の血清中テストステロン濃度を Tsとし、式: IA = (Tc-Ts)/(Tc-Tn)xlOOにより被験化合 物の阻害活性 (%)(IA)を算出した (Tnまで低下させた場合に IA = 100%となる)。その結 果、例えば、実施例 211、 302、 662及び 696の化合物は 3 mg/kg投与時の阻害活 性が 90%以上であった。
以上の試験結果より、本発明化合物は、強力な GnRH受容体拮抗作用を有すること から、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、前立腺肥大症等の種々の性ホルモ ン依存性疾患の予防 ·治療薬として有用であることは明らかである。
本発明化合物 (I)又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤 は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用さ れて 、る方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関 節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、 経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれ の形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1種又は 2種以上の有効成分を、少なく とも 1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、及び/又はメタケイ 酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添カロ 剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤やカルボキシメチルスターチナト リウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸 剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ 、。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例え ば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化 剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してい てもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳 濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含ま れる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール 又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベー ト 80 (局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳 ィ匕剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばパクテリ ァ保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、 これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶 解又は懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従 来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、 pH調 整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよ い。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば 、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で 又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせ て溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多 数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用すること ができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロ口フルォロアルカン、ヒドロフルォロ アルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の 形態であってもよい。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0.001〜100mg/kg、好ましく は 0.1〜30mg/kg、更に好ましくは 0.1〜10mg/kgが適当であり、これを 1回であるいは 2 乃至 4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、 1日の投与量は、体重当たり 約 0.0001〜10mg/kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜 剤としては、体重当たり約 0.001〜100mg/kgを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する 。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 実施例
以下、実施例に基づき本発明化合物 (I)の製法を更に詳細に説明する。本発明化 合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではな 、。また原料化合物の 製法を参考例に示す。
また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。 Ex:実施例番号、 REx: 参考例番号、 No :化合物番号、 Dat :物理化学的データ（FA: FAB- MS(M+H)+、 FN: F AB- MS(M- H)―、 ES+ : ESI-MS(M+H)\ ES- : ESI- MS(M- H)―、 EI : EI- MS(M")、 AP+ :AP CI-MS(M+H)\ AP- :APCI- MS(M- H)―、 Nl : DMSO- d中の1 H NMRにおける特徴的な
6
ピークの δ (ppm)、 N2 : CDC1中の1 H NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm)、 Sal:塩
3
(HC1:塩酸塩、無記載:フリー体)）、 Str:構造式、 pos :置換位置、 Syn:製造法 (数字 のみのものは同様に製造した実施例番号を、 Rを付した数字は同様に製造した参考 例番号をそれぞれ示す。例えば、 R1は参考例 1と同様であることを意味する。）、 Not Isolated:単離せず、 Me:メチル、 Et:ェチル、 Pr:プロピル、 iPr: 2-プロピル、 cPr:シク 口プロピル、 Bu:ブチル、 tBu:tert-ブチル、 Bo tert-ブトキシカルボニル、 cBu:シク ロブチル、 Ms :メタンスルホ -ル、 Ts :p-トルエンスルホ -ル、 Ph:フエ-ル、 2Py: 2-ピ リジル、 3Py: 3-ピリジル、 4Py:4-ピリジル、 INaph: 1-ナフチル、 2Naph: 2-ナフチル、 A ァセチル、 Piv:ピバロィル、 Bn:ベンジル、 2Fur: 2-フリル、 3Fur: 3-フリル、 4THP: テトラヒドロピラン- 4-ィル、 2THF:テトラヒドロフラン- 2-ィル、 Pyra:ピラジン- 2-ィル、 2 Thi: 2-チェ-ル、 3Thi: 3-チェ-ル。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数 字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば 3 ,5-diMe-Phは 3 , 5-ジメチルフエ- ルを示す。
参考例 1
2-メチルベンゾイミダゾール、トリェチルァミン及びジォキサン混合物中に 3-フルォ 口べンゾイルクロリドをカ卩え、 3時間加熱還流後、室温中放冷した。モルホリンを加え、 70°Cで更に 1時間加熱撹拌後、後処理して、 1-(3-フルオロフェニル )-2-(1,3-ジヒドロ -2H-ベンゾイミダゾール -2-イリデン)エタノンを得た。
参考例 2
1- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン)ェ タノン及び 3- (クロロスルホ -ル)ベンゾイルク口リドをジォキサン中で 1時間加熱還流 後、放冷した。酢酸ェチルで希釈し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、生じた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。更に酢酸ェチルで希釈し、飽 和重曹水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去して、 3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2 -イリデン) -3-ォキソプロパノィル]ベンゼンスルホ-ルクロリドを得た。
参考例 3
77%m-クロ口過安息香酸のクロ口ホルム溶液に、テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カル ボ-トリルのクロ口ホルム溶液を 0°Cで滴下し、室温下 3時間撹拌した。過剰の飽和亜 硫酸ナトリウム水溶液をカ卩え、後処理して、テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボ-ト リル 1,トジ才キシドを得た。
参考例 4
参考例 3で得たィ匕合物をエタノール及びジェチルエーテル混合液に懸濁し、 0°Cで 塩化水素を 30分間吹き込んだ。さらに 0°Cで 15時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液を 減圧下濃縮し、ェチルテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキシイミデート 1,1-ジォ キシド塩酸塩を得た。
参考例 5
飽和アンモニア/エタノール溶液に、参考例 4で得たィ匕合物のエタノール懸濁液を 0 °Cで加え、室温下 13時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキシイミドアミド 1 , 1-ジォキシド塩酸塩を得た。
参考例 6
硫酸水素ナトリウムと水の混合物に、 3,3,3-トリフルォロプロパナールを 0°Cで激しく 撹拌下加え、更に 10分間撹拌した。シアンィ匕カリウムの水溶液を滴下し、さらに 0°Cで 1時間撹拌下反応後、後処理'精製して、 4,4,4-トリフルォ口- 2-ヒドロキシブタン-トリ ルを得た。
参考例 7
2-メチル -3--トロ安息香酸ベンジルエステルの酢酸溶液に、鉄粉を加え、室温下 1 .5時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。酢酸ェチルで希釈し、飽 和重曹水で中和後、不溶物を濾別した。濾液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、更に酢酸ェ チルを加え、 4M塩ィ匕水素/酢酸ェチル溶液を 0°Cで滴下した。析出物を濾取し、 3-ァ ミノ- 2-メチル安息香酸ベンジルエステルを得た。
[0030] 参考例 8
参考例 7で得たィ匕合物の酢酸 (40mL)及び濃塩酸 (12.5mL)懸濁液中に亜硝酸ナトリ ゥム (2.19g)の水溶液 (15mL)を 0°Cで滴下し、 30分間撹拌した。二酸化硫黄を 10分間 注入した、塩化銅 (Π)二水和物の酢酸懸濁液中に、先に調整した反応液を 0°Cで滴 下し、室温下 19時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、後処理 '精製して、 3- (クロ ロスルホ -ル) -2-メチル安息香酸ベンジルエステルを得た。
参考例 9
参考例 8で得た化合物のトリフルォロ酢酸溶液を 60°Cで 17時間加熱撹拌下反応し て、 3- (クロロスルホ -ル) -2-メチル安息香酸を得た。
参考例 10
3-シァノ安息香酸のメタノール溶液中に 50%ヒドロキシルァミン水溶液をカ卩え、 11時 間加熱還流した。反応液を濃縮し、水で希釈後、 1M塩酸で pH2〜3に調整し、析出 物を濾取して、 3- [(ヒドロキシァミノ) (ィミノ)メチル]安息香酸を得た。 ES+: 181。
[0031] 参考例 11
参考例 10で得たィ匕合物、 P-トルエンスルホン酸及びトリエトキシメタンの混合物を 3 0分間加熱還流した。放冷後、ァセトニトリルで希釈し、不溶物を濾取して、 3-(1,2,4- ォキサジァゾール -3-ィル)安息香酸を得た。 FA: 191。
参考例 71
2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -1- (3-フルオロフェ -ル)ェタノ ン (1.50g)のジォキサン (75mL)懸濁液に、室温で 3- (クロロスルホ-ル)- 4-フルォ口べ ンゾイルクロリド (3.19g)をカ卩え、 110°Cに昇温し 1時間攪拌した。反応液を室温に冷却 し、不溶物をろ別した後減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン:酢酸ェチル 3: 1)にて精製することで 5-[2-(1 ,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾー ル -2-イリデン) -3-(3-フルオロフェ-ル )-3-ォキソプロパノィル]- 2-フルォロベンゼン スルホユルクロリド (2.10g)を得た。
[0032] 参考例 207
Arガス気流下- 78°Cまで冷却したジイソプロピルアミン (3.08mL)の無水 THF(30mL) 溶液に、 1.58M n-ブチルリチウム-へキサン溶液 (13.8mL)を滴下することで LDA溶液 を調製した。この溶液を一度- 20°Cまで昇温させ、再度- 78°Cに冷却した後、 3-フル ォロアセトフエノン (2.07g)を滴下し、 - 78°Cで 30分間攪拌した。続いて 3- (クロロスルホ -ル)ベンゾイルクロリド (2.44g)を滴下し 15分間攪拌した。別途、水素化ナトリウム (60% purity, 0.88g)の THF(40mL)溶液に、室温で 2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパンイミドアミド •塩酸塩 (3.05g)をカ卩え、 30分間攪拌した後、 0°Cに冷却し先ほどの溶液を一気に加え 室温で 1時間攪拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水洗'乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =50: 1)にて精製することで N-({3-[3-(3-フルオロフェ-ル )-3 -ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル) -2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパンイミドアミド ( 2.17g)を得た。
参考例 208
N- ({3- [3- (3-フルオロフェ-ル )-3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル) -2-ヒド 口キシ- 2-メチルプロパンイミドアミド (1.13g)の DMF(20mL)溶液に、フッ化カリウム (3.30 g)を加えた後、 0°Cに冷却し二硫ィ匕炭素 (1.06g)を滴下した。続いてヨウ化メチル (0.95 g)を含む DMF(4mL)溶液を滴下した後、室温まで昇温し 15分間攪拌した。精製水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗 ·乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =1:2)にて精製することで、 N_({3-[ 2- (3-フルォロベンゾィル )- 3,3-ビス (メチルチオ)アタリロイル]フエ-ル}スルホ -ル) -2 ヒドロキシ- 2-メチルプロパンイミドアミド (1.32g)を得た。
参考例 209
2-メトキシ- 3-ニトロ安息香酸 (9.80g)の DMF(150mL)溶液に、室温でベンジルブロミ ド (8.85mL)および炭酸カリウム (10.3g)を加え、 70分攪拌した。不溶物をろ別した後減 圧留去した。酢酸ェチル、重曹水、へキサンを加え分液操作を行い、有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧留去することでベンジル 2_メトキシ _3-- トロべンゾエー Kl4.3g)を得た。 N2: 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.23-7.47 (6H, m), 7. 90 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz)
ベンジル 2-メトキシ- 3-二トロべンゾエー Kl4.3g)の酢酸 (150mL)溶液に、鉄 (13.9g) を加え、室温で 17.5時間攪拌した。不溶物をろ別した後減圧留去した。重曹水と酢酸 ェチル及びセライトを加え、不溶物をろ別した後分液操作を行い、有機層を分取した 。室温で 4N塩酸/酢酸ェチル溶液 (12.5mL)を加えて 30分間攪拌した後、減圧留去し た。トルエンにて共沸することでベンジル 3-ァミノ- 2-メトキシベンゾエート塩酸塩 (14. 4g)を得た。 FA: 258
[0034] ベンジル 3-ァミノ- 2-メトキシベンゾエート塩酸塩 (14.4g)の酢酸 (110mL)、塩酸 (35m L)混合懸濁液に、内温を 0°Cに維持して亜硝酸ナトリウム (3.55g)水溶液 (20mL)を滴下 し、 30分間攪拌した。別途、 0°Cで酢酸 (125mL)に二酸ィ匕硫黄ガスを 1時間パブリング した後、塩化銅 (II)· 2水和物 (2.09g)を加えた溶液を調製した。ここに先ほどのジァゾ 二ゥム塩懸濁液を加え 0°Cで 35分間、室温で 17時間攪拌した。氷水に注ぎ、酢酸ェ チル -へキサン (1 : 1)を加え分液操作を行い、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄後
、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4:1 )にて精製することで、ベンジル 3- (クロロスルホ -ル) -2-メトキシベンゾエー Kl2.9g) を得た。 N1: 3.77 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7. 68 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz)
ベンジル 3- (クロロスルホ -ル) -2-メトキシベンゾエー Kl2.9g)のトリフルォロ酢酸 (95 mL)溶液を、 70°Cで 5時間攪拌した。溶液部をデカントし減圧留去した。残渣にトルェ ンを加え、再度留去した。生じた固体をろ取し、トルエンで洗浄、乾燥することで 3- (ク 口ロスルホ-ル)- 2-メトキシ安息香酸 (6.52g)を得た。 N1: 3.84 (3H, s), 7.13(1H, t, J =
8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 13.86 (1H, brs
)
3- (クロロスルホ -ル) -2-メトキシ安息香酸 (3.00g)の塩化チォ -ル (4.37mL)懸濁液 に Ν,Ν-ジメチルホルムアミドを 3滴カ卩え、 60°Cで 2時間攪拌した。溶媒を留去し、トル ェンで共沸することで 3- (クロロスルホ -ル) -2-メトキシベンゾイルクロリド (3.22g)を得た
[0035] 参考例 210
3-フルォロ- 5-ニトロ安息香酸 (2.20g)の DMF(30mL)溶液に、 10°Cで炭酸セシウム (5 .81g)を加え、 30分攪拌した。続いてベンジルブロミド (2.07g)を 30分かけて滴下し、さら に 10分間攪拌した。不溶物をろ別した後減圧留去した。エーテルと水を加え分液操 作を行い、有機層を乾燥後留去することでベンジル 3-フルォロ- 5--トロべンゾエー ト (3.1 lg)を得た。 EI: 275
ベンジル 3-フルォロ- 5-二トロべンゾエート (3. llg)の酢酸 (31mL)溶液に、鉄 (3.16g) を加え、室温で 1時間攪拌した (発熱し 40°Cまで昇温した)。不溶物をろ別した後減圧 留去した。重曹水と酢酸ェチル及びセライトを加え、不溶物をろ別した後分液操作を 行い、有機層を分取した。室温で 4N塩酸/酢酸ェチル溶液 (4mL)をカ卩えて 30分間攪 拌した後、生じた固体をろ取することでベンジル 3-ァミノ- 5-フルォロベンゾエート塩 酸塩 (2.18g)を得た。 FA: 246
ベンジル 3-ァミノ- 5-フルォロベンゾエート塩酸塩 (2.18g)の酢酸 (17mL)、濃塩酸 (0. 65mL)混合懸濁液に、内温を 5〜10°Cに維持して亜硝酸ナトリウム (561mg)水溶液を 滴下し、 1時間攪拌した。別途、 0°Cで酢酸 (lOOmL)に二酸ィ匕硫黄ガスを 1時間バブリ ングした後、塩化銅 (Π) · 2水和物 (330mg)をカ卩えた溶液を調製した。ここに先ほどのジ ァゾニゥム塩懸濁液を一気に加え 0°Cで 1時間、室温で 14時間攪拌した。氷水に注ぎ 、酢酸ェチルを加え分液操作を行い、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄後、減圧 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =6:1)にて 精製することで、ベンジル 3- (クロロスルホ-ル)- 5-フルォロベンゾエート (2.30g)を得 た。 N1: 5.37 (2H, s), 7.36-7.50 (5H, m), 7.58 (1H, m), 7.68 (1H, m), 8.03 (1H, m) ベンジル 3- (クロロスルホ-ル)- 5-フルォロベンゾエート (2.30g)のトリフルォロ酢酸 (1 8mL)溶液を、 60°Cで 18時間攪拌した。液面に浮遊している油状物質を除去した後、 溶液部をデカントし減圧留去した。残渣にへキサンを加え、 10分間超音波をかけた 後、生じた固体をろ取することで 3- (クロロスルホニル)- 5-フルォロ安息香酸 (1.37g)を 得た。 EI: 238
3- (クロロスルホ -ル) -5-フルォロ安息香酸 (1.36g)の塩化チォ -ル (2.03g)懸濁液に Ν,Ν-ジメチルホルムアミドを 1滴加え、 75°Cで 1時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエン で共沸することで 3- (クロロスルホ-ル)- 5-フルォロベンゾイルクロリド (1.47g)を得た。 参考例 211
2-ァミノ- 3-二トロ安息香酸 (0.36 g)の DMF(3mL)溶液に、ベンジル Ν,Ν'-ジシクロ へキシルイミドカルバメート (0.82 g)を加え、 70°Cに昇温し 2時間攪拌した。反応液を 室温に冷却し、酢酸ェチル-エーテル（1:1)溶液を注ぎ不溶物をろ去した。ろ液を重 曹水および精製水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル 3:1)にて精製することで、ベンジル 2-ァミノ- 3-ニ トロべンゾエート (0.42 g)を得た。 FA: 273
ベンジル 2-ァミノ- 3-二トロべンゾエート (0.38g)のエタノール-水 (4:1)溶液 (40mL)に 、鉄粉 (0.78g)および塩ィ匕アンモ-ゥム (0.15g)を順次加え、激しく攪拌しながら 20分間 加熱還流した。不溶物を熱時ろ過し、ろ液を約 5分のほで減圧留去した後、重曹水 を注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水洗'乾燥後、減圧留去することにより ベンジル 2,3-ジァミノべンゾエート (0.33g)を得た。
参考例 1〜11、 71、 207〜211の方法と同様にして後記表3〜18に示す参考例化 合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各参考例化合物の構造、製造 法及び物理化学的データを表中にそれぞれ示す。
実施例 1
ホルムアミジン塩酸塩 (1.92g)の DMF(30mL)溶液に 60%水素化ナトリウム (809mg)をカロ え、室温下 15分間撹拌した。 3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベ ンゾイミダゾール -2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]ベンゼンスルホユルクロリド (以下 、原料化合物 A、 1.13g)の DMF(lOmL)溶液をカ卩え、室温下 1.5時間撹拌した。反応液 を過剰量の塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 洗後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =10 : 1)で精製後、ジェチルエーテル/ n-へキサンより結晶化して、 3-[3-(3,5-ジフルォロ フエ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル ]- N- (イミノメチル)ベンゼンスルホンアミド (81mg)を得た。
実施例 2
グリシンェチルエステル塩酸塩 (733mg)及びトリェチルァミン (0.73mL)の DMF(lOmL) 溶液に、原料ィ匕合物 A(300mg)の DMF(3mL)溶液をカ卩え、室温下で 30分間撹拌した。 水で希釈し、析出物を濾取、減圧下乾燥して、 [({3- [3-(3,5-ジフルオロフヱニル) _2-（ 1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}ス ルホ -ル)ァミノ]酢酸ェチルエステル (505mg)を得た。
実施例 3
原料化合物 A(300mg)の DMF(lOmL)溶液に、アミノアセトニトリル (177mg)を 0°Cでカロ え、室温下 1.5時間撹拌した、過剰量の飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、析出物 を濾取し、減圧下乾燥して、 N- (シァノメチル) -3-[3-(3,5-ジフルオロフェ-ル )- 2-(1,3 -ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール -2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]ベンゼンスルホ ンアミド (242mg)を得た。
実施例 4
原料ィ匕合物 A(250mg)のピリジン (lOmL)溶液に、 2-アミノビリジン (248mg)をカ卩え、室 温下 1時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =1 : 2)で精製後、酢酸ェチル /n-へキサンより再 結晶して、 3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2 -イリデン) -3-ォキソプロパノィル]- N-ピリジン- 2-ィルベンゼンスルホンアミド (36mg)を 得た。
実施例 5
3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン )-3-ォキソプロパノィル]ベンゼンスルホンアミド ((以下、原料化合物 B、 500mg)、無水 酢酸 (5mL)、ピリジン (lOmL)及び DMF(20mL)混合物を、 55°Cで 2時間加熱撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈後、飽和重曹水次いで水で洗浄した。 溶媒を減圧下留去し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール =10 : 1)で精製後、酢酸ェチル /n-へキサンより再結晶して、 N-({3-[3-(3,5- ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソ プロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル)ァセタミド (58mg)を得た。
実施例 6
原料化合物 B(240mg)及びイソシアン酸イソプロピル (0.4mL)の 1-メチル - 2-ピロリドン (6mL)溶液に、 60%水素化ナトリウム (21mg)を加え、室温下 1.5時間攪拌した。 1M塩酸 で希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水洗し、溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル =1： 1)で精製後、酢酸ェ チル /n-へキサンより再結晶して、 3-[3-(3 , 5-ジフルオロフェ-ル )- 2-(1 , 3-ジヒドロ- 2 H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]- N- [(イソプロピルァミノ)力 ルポ-ル]ベンゼンスルホンアミド (14mg)を得た。
[0039] 実施例 7
原料化合物 B(797mg)、シアン酸カリウム (994mg)、酢酸 (10mL)、水 (25mL)及び N-メ チルピロリジノン (30mL)の混合物を、 100°Cで 31時間加熱撹拌した。室温下放冷後、 水を加え、不溶物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノー ル =10 : 1)で精製し、更にジェチルエーテルで洗浄して、 N- (アミノカルボ-ル)- 3-[3-( 3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォ キソプロパノィル]ベンゼンスルホンアミド (15mg)を得た。
実施例 8
実施例 2で得たィ匕合物 (300mg)の THF(lOmL)溶液に、 1M水酸化ナトリウム水溶液 (3 .lmL)をカ卩え、室温下 3.5時間撹拌した。 THFを減圧下留去し、 1M塩酸を過剰に加え 、析出物を濾取、減圧下乾燥して、 [({3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ -2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル)アミ ノ]酢酸 (250mg)を得た。
実施例 9
[({3- [3- (3,5-ジフルオロフヱ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデ ン)- 3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル)ァミノ] (ィミノ)酢酸 (40mg)の DMF(5mL) 溶液に、ジメチルァミン塩酸塩 (31mg)、トリェチルァミン (0.05mL)、 HOBt(51mg)及び W SC -HCl (73mg)を加え、室温下 1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣を酢酸ェチル /n-へキサンより再結晶して、 2-[({3-[3- (3,5-ジフルォロ フエ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル ]フエ-ル}スルホ -ル)ァミノ]- 2-ィミノ- Ν,Ν-ジメチルァセタミド (28mg)を得た。
[0040] 実施例 10
N- ({3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリ デン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル) -3,5-ジメチル -1H-ピラゾール -1- カルボキシイミドアミド (205mg)のァセトニトリル (5mL)溶液に、 0°Cでベンジルピペラジ ン -1-カルボキシレート (1.37g)を加え、 3日間加熱還流した。放冷後、酢酸ェチルをカロ え、飽和塩化アンモニゥム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (n-へキサン：酢酸ェチル =1 :4)で精製して、ベンジル 4-[[({3-[3-(3,5-ジフルォ 口フエ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィ ル]フエ-ル}スルホ -ル)ァミノ] (ィミノ)メチル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート (76mg)を 得た。
実施例 11
実施例 10で得た化合物 (205mg)のエタノール (20mL)溶液に、 10%Pd-C(210mg)をカロ え、 1気圧水素雰囲気下、室温下 19時間撹拌した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =50 : 1)で 精製後、酢酸ェチル /n-へキサンより再結晶して、 N-({3-[3- (3,5-ジフルオロフヱ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]フエ- ル}スルホ -ル)ピぺラジン- 1-カルボキシイミドアミド (46mg)を得た。
実施例 12
N- ({3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリ デン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル) -2-ヒドロキシプロパンイミドアミド (9 Omg)のジクロロメタン (2mL)溶液に、デス-マーチン (Dess- Martin)試薬 (15 ％ジクロ口 メタン溶液、 0.73mL)を加え、室温下 4時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルをカロ え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。生じた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル =2 : 1)で精製後、酢酸 ェチル /n-へキサンより再結晶して、 N- ({3-[3-(3,5-ジフルオロフヱ-ル)- 2-(1,3-ジヒ ドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル） —2—ォキソプロパンイミドアミド (57mg)を得た。
実施例 13
2-クロ口- N- ({3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾー ル- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル)ェタンイミドアミド (181mg) の DMF(5mL)溶液に、 2Mジメチルァミン/ THF溶液 (0.85mL)をカ卩え、室温下 1時間撹 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノ ール =50 : 1)で精製後、酢酸ェチル /n-へキサンより再結晶して、 N-({3-[3-(3,5-ジフ ルォロフエ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロ ノ Vィル]フエ-ル}スルホ -ル) -2- (ジメチルァミノ)ェタンイミドアミド (76mg)を得た。 実施例 14
1- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン)ェ タノン (865mg)、トリェチルァミン (1.6mL)及び 2-メトキシェチルエーテル (10mL)混合物 に、 3- [(ジメチルァミノ)スルホ -ル]ベンゾイルクロリド (1.97g)をカ卩え、 110°Cで 30分間 加熱撹拌した。水 (0.06mL)を加え、更に 30分間加熱還流した。放冷後水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で精製後、酢酸ェチル /n-へキサンより 再結晶して、 3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール -2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]- Ν,Ν-ジメチルベンゼンスルホンアミド (391mg)を 得た。
実施例 15
60%水素化ナトリウムの DMF(20mL)懸濁液に、原料化合物 B(500mg)をカ卩え、室温下 撹拌した。 Ν,Ν-ジメチルァセトアミドジメチルァセタール (0.48mL)をカ卩え、さらに室温 下 15時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、生じた析出 物を濾取し、（1Ε)-Ν'- ({3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾィ ミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル) -Ν,Ν-ジメチルェ タンイミドアミド (267mg)を得た。
実施例 16
N- ({3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリ デン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル) -2-ヒドロキシェタンイミドアミド (225 mg)のピリジン (5mL)溶液に、無水酢酸 (90mg)を加え、室温下 2時間撹拌した。過剰量 の飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =80 : 1)で精製後、酢酸ェチル -へキサンより結晶化して、 2-[({3- [3-(3,5-ジフルオロフ ェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル] フエ-ル}スルホ -ル)ァミノ] -2-イミノエチル酢酸 (150mg)を得た。
実施例 17
N- ({3- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (5-二トロ- 1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾー ル- 2-イリデン) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル)ェタンイミドアミド (845mg) の酢酸ェチル (150mL)懸濁液に、 10%Pd-C(85mg)をカ卩え、 1気圧水素雰囲気下、室 温下 22時間撹拌した。不溶物を濾別後、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =30 : 1)で精製 後、酢酸ェチル /n-へキサンより結晶化して、 N- ({3- [2- (5-ァミノ- 1,3-ジヒドロ- 2H-ベ ンゾイミダゾール -2-イリデン) -3-(3,5-ジフルオロフェ-ル )-3-ォキソプロパノィル]フ ェ-ル }スルホ -ル)ェタンイミドアミド (667mg)を得た。
実施例 18
N- [(3- {2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3- [3- (メチルスルファ -ル)フエ-ル]- 3-ォキソプロパノィル}フエ-ル)スルホ -ル]ェタンイミドアミド (lOOmg) のジクロロメタン (10mL)懸濁液に、 - 20°Cで 77%m-クロ口過安息香酸 (132mg)をカ卩え、 3 時間撹拌した。過剰量の飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水洗後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム:メタノール =60 : 1)で精製後、酢酸ェチル /n-へキサンより結晶化して、 N-[(3 -{2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3- [3- (メタンスルホ -ル)フエ- ル]- 3-ォキソプロパノィル}フエ-ル)スルホ -ル]ェタンイミドアミド (64mg)を得た。 実施例 19
N- ({3- [3- (2-クロ口ピリジン- 4-ィル) -2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリ デン) - 3-ォキソプロパノィル]フエ-ル })ェタンイミドアミド (500mg)の DMF(25mL)溶液に ギ酸アンモ-ゥム (260mg)及び 10%Pd-C(250mg)を加え、室温下で 3時間撹拌した。不 溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルで洗浄して、 Ν-({3-[2-(1,3 -ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソ -3-ピリジン- 4-ィルプロパノィ ル]フエ-ル}スルホ -ル)ェタンイミドアミド (372mg)を得た。
実施例 532
N-[(3-{2-[(2,4-ジメチル- 1,3-チアゾール -5-ィル)カルボ-ル]- 3,3-ビス (メチルチ ォ)アタリロイル}フエニル)スルホ二ル]- 2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパンイミドアミド (370m g)の EtOH(20mL)溶液に、 1, 2-フ -レンジァミン (81mg)をカ卩え、 13時間加熱還流し た。放冷後、反応液を減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホルム:メタノール =50 : 1)で精製後、酢酸ェチル / n-へキサンより再結晶し て、 N- ({3- [2- (1 ,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (2,4-ジメチル- 1 ,3 -チアゾール -5-ィル) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メ チルプロパンイミドアミド (310mg)を得た。
実施例 533
N- ({3- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (2-メトキシピリジン- 4-ィル) -3-ォキソプロパノィル]フエ二ル}スルホニル) -2-ヒドロキシ -2-メチルプロパン イミドアミド (127mg)の EtOH /ジォキサン (2:1)混合溶液 (4mL)に、氷冷下 4N- HC1 / 酢酸ェチル (0.09mL)を加え 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。生じた残渣 に重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1)で精製し、 Ν-({3-[2-(1,3-ジ ヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソ -3- (2-ォキソ -1,2-ジヒドロピリジ ン- 4-ィル)プロパノィル]フエ二ル}スルホニル) -2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパンイミドア ミド (18mg)を得た。
実施例 696
(2R)- 2-ヒドロキシプロパンイミドアミド '塩酸塩 (1.65g)の THF(70mL)懸濁液に、室温 で水素化ナトリウム (579mg)を加え、 60°Cに昇温し 30分間攪拌した。反応液を室温に 冷却し、 5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ -ル) -3-ォキソプロパノィル] -2-フルォロベンゼンスルホユルクロリド (2.10g)の THF(3 5mL)溶液を加え 20分間攪拌した。その後、精製水と酢酸ェチルを加え分液操作を行 い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =50:1)にて精製することで (2R) -N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ-ル )-3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロパンイミド アミド (1.95g)を得た。
[0045] 実施例 1〜19、 532、 533及び 696の方法と同様にして後記表 19〜57に示す実 施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構 造、製造法及び物理化学的データを表中に示す。
また、表 58〜70に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や 実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用い ることにより、容易に合成することができる。なお、表 58〜70においては、 R3基として 以下の略号を用いる。
C2 :-NH(CH ) OHゝ C3 :-NH(CH ) OHゝ GN:- N=C(NH ) 、
2 2 2 3 2 2
[化 15]
RM
Figure imgf000045_0001
[0046] [表 3]
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
5] 89 2 2-Me-Ph II II II Not Isolated
90 R2 3-Me-Ph H H H ES+: 453
91 R2 3-Me-Ph II II Not Isolated
92 R2 3-Me-Ph H II ES+: 467
93 R2 3-Me-Ph H H ES+: 467
94 R2 3-Me-Ph H H 2-C1 FA: 487
95 R2 4-Me-Ph H H H FA: 453
96 R2 3-OH-Ph H H H ES+: 455
97 R2 3-OEt-Ph H H H Not Isolated
98 R2 3-OPr-Ph H H H Not Isolated
99 R2 3-OiPr-Ph H H H Not Isolated
100 R2 3-OPh-Ph H H H ES十： 531
101 R2 2-CF3-Ph H H H Not Isolated
102 R2 3-CF3-Ph H H H Not Isolated
103 R2 4-CF3-Ph H H II Not Isolated
104 R2 3-CN-Ph H H H Not Isolated
105 R2 3,5-diF-Ph H H 2-Me FA: 489
106 R2 3,5-diF-Ph H H 4-Me FN: 487
107 R2 3,5-diF-Ph H H 6-Me ES+: 489
108 R2 3,5-diF-Ph H H 4-Me ES+: 489
109 R2 3,5-diF-Ph H H 2-C1 FA: 509
110 R2 3,5-diF-Ph II II 6-OMe Not Isolated
111 R2 2,3-diF-Ph H H H Not Isolated 112 R2 2,3-diF-Ph H H 2-Me ES+: 489
113 R2 3,4-diF-Ph H H H Not Isolated
114 R2 2,5-diF-Ph H H H FA: 475
115 R2 2,5-diF-Ph H H 2-Me ES+: 489
116 R2 2-C1- 3- F-Ph H H H FN: 489
117 R2 3-Cl-4-F-Ph H H H ES+: 491
118 R2 2-Cl-5-F-Ph H H H ES十： 491
119 R2 3-Cl-5-F-Ph H H II ES+: 491
120 R2 2-Cl-4,5-diF-Ph 11 H H FA: 509
121 R2 3,4-diCl-Ph H H H Not Isolated
122 R2 3,5-diCl-Ph H H H Not Isolated
123 R2 2,3-diCl-Ph H H H Not Isolated
124 R2 2,5-diCl-Ph H H H Not Isolated 6] 125 R2 2-Me-3-F-Ph H H H ES-: 471
126 R2 2-Me-5-F-Ph H H H Not Isolated
N1 : 2.10 (3H, s), 2.42 (311, s), 6.62-6.86 (4H, m), 6.89-6.98 (IH,
127 R2 2-Mc-5-F-Ph H H 2-Me m). 7.26-7.38 (2H, m). 7.47 (III.
dd, .1=7.7Hz, 1.5Hz), 7.73-7.82 (2H， m)， 13.32 (2H， s)
128 R2 3-F-4- Me-Ph H H H FN: 469
λ A、 0
129 R2 3,5-diMe-Ph H H H Not Isolated
130 R2 3,4-diMe-Ph H H H FA: 467
131 R2 3,4-diMe-Ph H H 2-Me FA: 481
132 R2 2,3-diMe-Ph H H H Not Isolated
133 R2 3-F-4- OMe-Ph H H H FA: 487
134 R2 2-OMe-5-F-Ph H H H ES+: 487
135 R2 2-OMe-5-Cl-Ph H H H FA: 503
136 R2 3- Cl-4-OMe-Ph H H H FA: 503
137 R2 2-Me-3-Cl-Ph H H H FA: 487
138 R2 3,4,5-triF-Ph H H H FA: 491
139 R2 3,4,5-triF-Ph H H 2-Me Not Isolated
140 R2 3,4,5-triF-Ph H H 4-Me Not Isolated
141 R2 2-Ph-Ph H H H Not Isolated
142 R2 3-Ph-Ph H H H ES+: 515
143 R2 II H II Not Isolated
144 R2 H H H ES+: 507
145 R2 2Naph II II II Not Isolated
146 R2 2Naph II II 2-Me FA: 503
147 R2 INaph II H II Not Isolated
148 R2 INaph H H 2-Me FA: 503
149 R2 INaph H H 4-Me Not Isolated
150 2 4-F- INaph II II II ES十： 507 7]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
9]
Figure imgf000052_0001
表 10]
[n [ oo]
Figure imgf000053_0001
Zdf/X3d 1-9 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Ex Syn A Rla Rlb 2 Dat
237 R2 2-F-5-Cl-Ph H H H ES+: 493
238 R2 3-Cl-4,5-diF-Ph H H H ES十： 509
239 R2 3-Cl-4-Me-Ph H H H Not Isolated
240 R2 3- F-5-Me-Ph H H H ES+: 471
241 R2 5,6-diCl-3Py H H H Not Isolated
242 2 3-F-Ph H H 4-iPr Not Isolated
243 R2 2-Me-5-Cl-Ph H H H ES十: 487
244 R2 3-F-Ph H H H ES+: 457
245 R2 6-Cl-3Py H H H ES+: 474
246 R2 6-Cl-3Py H H 4-F ES+: 492
247 R2 2,4,5-triF-Ph H H H FA: 493
248 R2 2,3,4-triF-Ph H H H ES+: 493
249 R2 2-Cl-6-Me-4Py H H H ES+: 488
250 R2 3-F-Ph H H 4-F ES+: 475
251 R2 2,5-diF-4-Cl-Ph H H H ES+: 509
252 R2 2,4-diCl-5-F-Ph H H H ES-: 525
253 2 Ph H H 4-F ES十： 457
254 2 3-Me-Ph H H 4-F ES+: 471
255 R2 2-Cl-6-OMe-4Py H H H ES+: 504
256 2 3,5-diF-Ph H H 4-F ES+: 493
257 R2 2,5-diCl-4Py H H 4-F FA: 528
258 R2 2,4-diF-3-Cl-Ph H H H ES+: 509
259 R2 2,5-diCl-4Py H H H FA: 507
260 R2 6-Cl-2Py H H 4-F FA: 492
261 2 2,4-diCl-5-F-Ph H H 4-F FN: 541
262 R2 3 - CI- 4-Me-Ph H H 4-F ES+: 505
263 R2 4-Cl-Ph H H 4-F FA: 491 13] 264 R2 6-CN-3Py H H H ES-: 463
265 R2 3,4-diMe-Ph H H 4-F FA: 485
266 R2 2,4,5-triF-Ph H H 4-F ES+: 511
267 R2 2,4-diCl-5-F-3Py H H H ES+: 528
268 R2 3_F-4-Me-Ph H H 4-F ES+: 489
269 R2 3,4,5-triF-Ph H H 4-F ES+: 511
270 R2 2-F- 5-Cl-Ph H H 4-F ES+: 509
271 R2 2-Me-5-F-Ph H H 4-F ES+: 489
272 R2 2-Me-3-F-Ph H H 4-F ES+: 489
273 R2 2-Me-3-Cl-Ph H H 4-F ES+: 505
274 R2 2-C1-5- F-Ph H H 4-F FN: 507
275 R2 3-F-5-Me-Ph H H 4-F FA: 489
276 R2 2-Cl-6-OMe-4Py H H 4-F ES+: 522
277 R2 2-Cl-4,5-diF-Ph H H 4-F Not Isolated
278 R2 3-Cl-Ph H H 4-F FA: 491
279 R2 2-Cl-3-F-4Py H H H Not Isolated
280 R2 2-Cl-3-Me-4Py H H 4-F FA: 506
281 R2 2,5-diF-4-Cl-Ph H H 4-F ES十： 527
282 2 2,5-diF-Ph H H 4-F ES+: 493
283 2 3-F-4-Me-Ph H H H ES+: 471
284 R2 2,5-diF-Ph H H H ES+: 475
285 R2 3-F-Ph H H 6-F Not Isolated
286 R2 3-F-Ph H H 5-F ES+: 475
287 R2 3-Cl-4,5-diF-Ph H H 4-F ES十： 527
288 R2 3,4,5-triF-Ph H H H ES十： 493
289 R2 5-C1-2TW H H H ES+: 481
290 R2 5-Cl-2Thi H H 4-F FA: 497
291 R2 2,6-diCl-4Py H H H Not Isolated
292 R2 3-F-Ph C02Bn H H FA: 591
293 R2 3-C02Me-Ph H H H ES+: 497
294 R2 3-F-4-Me-Ph H H 2-Me HS+: 485
295 R2 3-F-Ph H H 4-OMe FA: 487
296 R2 3-F-Ph H H 2-OMe FA: 487
297 R2 2-F-3-Cl-Ph II H H Not Isolated 14] [8soo]
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0001
99 Π890Ϊ/900Ζ ΟΛ\
[6S00]
Figure imgf000058_0001
99 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000059_0002
19 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV
[8ΐ挲] [Ϊ900]
Figure imgf000060_0001
89 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000061_0001
[0062] [表 19]
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0004
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
Tl7990C/900Zdf/X3d 1-9 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000064_0001
/: O1£AV
Figure imgf000065_0001
ε29900
Figure imgf000066_0001
(2)
Figure imgf000066_0002
24] [S2¾ [8900]
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
990£/900Zdf/ェ 3d 99 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV /990f97:00zfc1>d 99 OAV.
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0001
/ 90ε900ί
Figure imgf000069_0001
ss皇0
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0003
/: O1£AV
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0003
〔¾u K皇
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0002
〔〕0074
Figure imgf000073_0005
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0004
Figure imgf000073_0006
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0003
2ε≥0s ヨ
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
εε9≥0 //:/ O Ϊ 90ε900ί1£ Z189S90SAV εζ
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0003
¾u〔 353 2-F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 482
Figure imgf000076_0001
376 1 2Naph -N=C(NH2)2 FA: 512
377 1 3-Me-Ph -NH-C(=NH)-CH(OH)-Me FA: 505
384 3 2-Cl-4,5-diF-Ph -NH(CH2)2OH FA: 534
385 3 2-Cl-4,5-diF-Ph -NH(CH2)3OH ！ FA: 548
386 3 3-F-4-OMe-Ph -NII(CII2)2OH ES+: 512
387 3 3- F- 4-OMe-Ph -NH(C )3OH FA: 526
388 1 3-F-4-Me-Ph -NH(CH2)2OH FA: 496
389 3 3-F-4-Me-Ph -NH(CH2)3OH FA: 510
390 3 2-Cl-3-F-Ph -NII(CH2)2OH FA: 516
391 3 3-C1- 5- F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 516
392 3 2-Cl-5-F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 516
393 3 2-Cl-5-F-Ph -NH(C¾)3OH FA: 530
394 3 5-F-2-OMe-Ph -NH(CH2)2OH FA: 512
395 3 5-F-2-OMe-Ph -NH(CH2)3OH FA: 526
396 3 5-Cl-2-OMe-Ph -NH(CH2)2OII FA: 528
397 3 5-Cl-2-OMe-Ph -NH(CH2)3OH FA: 542
398 3 3-C1-4- OMe-Ph -NH(CH2)2OH FN: 526
399 3 3-Cl-4-OMe-Ph -NH(CH2)3OH FA: 540
400 3 3-Cl-2-Me-Ph -NH(CH2)2OH FA: 512
401 3 3-Cl-2-Mc-Ph -NH(CH2)3OH FA: 526
402 1 3-Cl-Ph -NH-C(=NH)-(CH2)2OH FA: 525
403 3 3,5-diOMe-Ph -NII(CH2)2OH FA: 524
404 3 3,5-diOMe-Ph -NII(CII2)3OH FN: 536
405 3 3-SMe-Ph -NH(CH2)2OH FA: 510
406 3 3-Ac-Ph -NH(CH2)2OH FA: 506
407 3 3-Cl-Ph -NH(CH2)3OH FA: 512
408 3 2-F-Ph -NH(CH2)3OH ES+: 496 36]
s〔〕fflw
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0003
//:/ O Ϊ 90ε900ί1£ ΖΪ890ϊ900ίAV LL
usoo
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000079_0001
/: O1£AV 8Ζ
Figure imgf000080_0001
uΐ寸SOO 〔^
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
[0087] [表 44]
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0003
[0088] [表 45]
[6800]
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0001
Tl7990C/900Zdf/X3d 38 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV 〔s009
Figure imgf000085_0001
[晦] [1600]
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0001
Tl7990C/900Zdf/X3d ャ8 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
6寸soo
Figure imgf000088_0001
Ex Syn Λ R3 Dat
628 2 2,5-diF-Ph -NH(CH2)2OH 500: FA
629 2 -NH(CH2)2OH 550: FA
2,4-diCl-5-F-Ph
630 2 -NH(CH2) OH 564: FA
631 2 -NH(CH2)2OH 534: FA
3-Cl-4,5-diF-Ph
632 2 - H(CH2)3OH 548: FA
633 2 -NH(CH2)2OH 516: FA
2- -3-Cl-Ph ェ z
634 2 -NH(CH2)3OH 530: FA
635 2 3-F-5-Mc-Ph -NH(CH2)3OH 510: FA
636 2 -NH(CH2)2O <H 516: FA
2-F-5-Cl-Ph
637 2 -NH(CH2)3OH 530: FA
638 2 -NH(CH2)2OH 512: FA
3-Cl-4-Me-Ph
639 2 -NH(CH2)3OH 526: FA
H Me Me
640 16 Ph -^ OAc 547: FA
NH
641 16 566: FN
6-Cl-3Py
Me
642 2 ' OH
N 513: ES+
H
643 2 2-Me-5-Cl-Ph -NH(CH2)2OH 512: FA
644 2 5,6-diCl-3Py -NH(CH2)2OH 533: ES+
645 19 5-Cl-3Py -NH(CH2)2OH 499: FA
646 19 3Py -NH(CH2)2OH 465: FA
647 2 2,3,4-triF-Ph -NH(CH2)2OH 518: FA
648 2 2,4,5-triF-Ph -NH(CH2)2OH 518: ES+
649 2 3,4,5-triF-Ph -NH(CH2)3OH 532: ES+ 50] 650 2 2,5-diF-4-Cl-Ph -NH(CH2)2OH 534: FA
651 19 2-Me-4Py -NH(CH2)2OH 479: FA
652 2 2-Cl-6-Me-4Py -NH(CH2)2OH 511 : ES-
653 2 2-Cl-6-OMe-4Py -NH(CH2)2OH 529: FA
654 19 2-OMe-4Py -NII(CII2)2OII 495: FA
Me
655 2 〉 OH 510: ES+
H
3-F-4-Me-Ph OH
656 2 > OH 526: ES+ — N
H
657 2 -NMe(CH2)2OH 514: ES+
1
658 2 zェ 514: ES i
Me 〇
659 2 > ' OェH
2,5-diF-Ph — N 514: ES+
H
Me
660 2 >-OH
— 514: ES+
H
661 2 -NII(CH2)3OII 514: ES+ 51]
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0003
(T )
Figure imgf000090_0002
Tl7990C/900Zdf/X3d 88 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV /: O1£AV
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
uS96003
Figure imgf000092_0001
549: FA; Nl: 1.20 ( H. d, J = 6.8 Hz), 4.10-4.18 (IH, m), 5.93 (IH, d, J = 5.2 Hz).6.72 (IH, d, J = 4.0 Hz), 6.84
//:/ O Ϊ 90ε900ί1£ ΖΪ890ϊ900ίAV S
Figure imgf000093_0001
u8600ss
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
56] /: O 90ε1£AV εδ
Figure imgf000095_0001
οοΐο
[8S挲] [ΐθΐθ]
Figure imgf000096_0001
3d ャ6 ΖΪ890Ϊ/900Ζ OAV AV
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0001
u κ6οΐοS /: O1£AV
Figure imgf000098_0001
09εοΐο 0104
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000100_0001
S 〔〕U010562
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
/: O 90ε1£AV
Figure imgf000102_0001
¾星996
tsSoll
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0003
onl
0113
Figure imgf000105_0001
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3
831 5-F-2Thi Me C2 838 5-Cl-2Thi H C3 845 5-Cl-2Thi CI GN
832 5-F-2Thi Me C3 839 5-Cl-2Thi H GN 846 5-Cl-2Thi Me RM
833 5-F-2Thi Me GN 840 5-Cl-2Thi CI RM 847 5-Cl-2Thi Me SM
834 5-Cl-2Thi H RM 841 5-Cl-2Thi CI SM 848 5-Cl-2Thi Me DM
835 5-Cl-2Thi H SM 842 5-Cl-2Thi CI DM 849 5-Cl-2Thi Me C2
836 5-Cl-2Thi H DM 843 5-C1-2T CI C2 850 5-C1-2T Me C3
837 5-Cl-2Thi H C2 844 5-Cl-2Thi CI C3 851 5-Cl-2Thi Me GN 産業上の利用可能性
本発明化合物は、強力な GnRH受容体拮抗作用に加えて優れた経口活性を有す ることから、性ホルモン依存性疾患、殊に GnRHの関与する疾患、例えば、前立腺癌 、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫などの治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)で示されるプロパン- 1,3-ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
[化 16]
Figure imgf000107_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
A：置換されて!、てもよ 、ァリール又は置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、
B環：ベンゼン環又はチォフェン環、
C環：ベンゼン環又は環内に二重結合を有して!/、てもよ!/、5〜7員脂肪族炭化水素環
R1 :同一又は互いに異なって、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素基、 - 0- (置 換されていてもよい炭化水素基)、置換されていてもよいへテロ環基、 -S- (置換されて いてもよい炭化水素基)、 -CO- (置換されていてもよい炭化水素基)、 -CO - (置換され
2 ていてもよい炭化水素基)、 -0- CO- (置換されていてもよい炭化水素基)、 -SO- (置換 されていてもよい炭化水素基)、 -SO - (置換されていてもよい炭化水素基)、 -NO、 -C
2 2
N、 -CO H、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいスルファモイ
2
ル又は置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
R2 :同一又は互いに異なって、ハロゲン、 R°、 -0-R°又はハロゲノ低級アルキル、 m、 n:同一又は互いに異なって、 0、 1又は 2、
R3 : R°、 -OH, -0-置換されていてもよいへテロアリール、 - N(R51)(R52)、 - N(R73)- N(R74)(
R75)、
[化 17]
Figure imgf000108_0001
あるいは、 Rとともに一体となって- N=C(R )-NH-又は- NH- C(R )=N -、
D環：置換されて!ヽてもよ ヽ、下記群から選択されるへテロ環、
[化 18]
Figure imgf000108_0002
RQ:同一又は互いに異なって、低級アルキル、
R°°:同一又は互いに異なって、低級アルキレン、
k: l、 2、 3又は 4、
p : 0、 1又は 2、
R41、 R42及び R43:同一又は互いに異なって、 H、置換されていてもよい低級アルキル、 -CHO、 -CO- (置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロア ルキル、 -CO H、 -CO— R。、— CONH、— CO— NH(R°)、— CO— N(R。）、— R。。― C0NH(R°)、
2 2 2 2
-R00-CON(R°)、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロ環基、 -
2
R。。- 0-ァリール、 - R°°- SO- R°、 - R°°- SO - R°、 - R°°- N(0H)- R。又は- R°°- N(0- R°)- R。、
2
R44及び R45 :同一又は互いに異なって、 R°又は- R°°-ァリール、
R51及び R52 :同一又は互いに異なって、 H、置換されていてもよい低級アルキル、 -R00 -(置換されていてもよいシクロアルキル)、 -R°°- (置換されていてもよいァリール)、置換 されていてもよいへテロアリール、 - CO- R。、 -CO - R。、 -OH, - 0- R。、 - 0-ベンジル、 - R°°-0- R°°-OH又は置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル、
R54、 R55、 R57、
Figure imgf000109_0001
R7°、 R72、 R73及び R74 :同一又は互いに異なって、 H又は R°、
R56、 R59、 R66、 R69及び R71 :同一又は互いに異なって、 H、 R°又は- CO- R°、
R60 : H、 R°、 - R°°- OH又は- CO- R0、
R62 : H、 R°、 - 0- R。又は- 0-ベンジル、
R63 : H、 R°、 - NH又は- CO- R0、
2
R65 : H、 R°、 - R°°- OH、 - CONH又は- CO- R0、
2
R75 : H、 R°、 - R°°-ァリール、ァリール又はへテロアリール、
また、
R54と R41、 R57と R58、 R61と R42、 R68と R"、 R62と R63、 R62と R65、並びに、 R63と R65がそれぞれ一 体となって、ォキソ基で置換されて 、てもよ 、低級アルキレンを形成してもよ!/、。 但し、 Aが- CH(OH)- CH -OHで置換されたフエ-ル、かつ、 m及び nがともに 0のとき、
2
R3は- N(CH )以外の基を意味する。 )
3 2
[2] C環がベンゼン環である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[3] B環がベンゼン環である請求の範囲第 2項記載の化合物。
[4] Aが置換されて!、てもよ!/、フエ-ル、置換されて!、てもナフチル、置換されて!、てもよ いチェ-ル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもチアゾリル、ベンゾフラ -ル、又はジヒドロべンゾフラニルである請求の範囲第 3項記載の化合物。
[5] R3が、 -N(R51)(R52)又は下記群力も選択される基である請求の範囲第 4項記載の化合 物。
[化 19]
Figure imgf000109_0002
[6] mが 0である請求の範囲第 5項記載の化合物。
[7] 一般式 (la)で示されるプロパン- 1,3-ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
Figure imgf000110_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
A1 :下記 G群力 選択される同一又は異なる 1から 3個の置換基で置換されていてもよ
V、フエ-ル又は置換されて!、てもよ!/、チェ-ル、
。群：ハロゲン、低級アルキル又は- 0-低級アルキル、
R2a：ハロゲン、低級アルキル又は- 0-低級アルキル、
R3a、 R3b :同一又は互いに異なって、 H、又は低級アルキル、
R4: H、- C(=0)-低級アルキル又は- C(=0)-ヘテロァリール、
nl : 0又は 1 )
(2R)-N- ({3- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ -ル) -3-ォキソプロパノィル]フエ-ル}スルホ -ル) -2-ヒドロキシプロパンイミドアミド、 N- ({3- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロパノィル]フエ二ル}スルホニル) -2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパンイミドアミ ド、
N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ -ル） -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシ -2-メチルプロ ノ ンイミド、アミド、、
(2R)-N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルオロフェ -ル) -3-ォキソプロパノィル] -2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシプロパン イミドアミド、
(2R)-N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-メチルフエ- ル)- 3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロパンイミ ド、アミド、、
N- ({5- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリ デン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メチ ルプロパンイミドアミド、
(2R)-N- ({5- [3- (3,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2- イリデン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロ ノ ンイミド、アミド、、
(2R)-N- ({5- [3- (3-クロ口フエ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデ ン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシプロパンイミ ド、アミド、、
N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソ -3- (2,4,5-トリフ ルォロフエ-ル)プロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メチ ルプロパンイミドアミド、
(2R)-N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3-ォキソ -3- (2,4,5 -トリフルオロフェニル)プロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプ 口パンイミドアミド、
(2R)- N- ({5- [2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン) -3- (3-フルォロ- 4- メチルフエ二ル)- 3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキ シプロパンイミドアミド、
(2R)-N- ({5- [3- (2,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2- イリデン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロ ノ ンイミド、アミド、、
N- ({5- [3- (2,5-ジフルオロフェ-ル )-2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリ デン) -3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メチ ルプロパンイミドアミド、
(2R)-N- ({5- [3- (5-クロ口- 2-チェ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-ィ リデン )-3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェニル }スルホニル) -2-ヒドロキシプロパ ンイミド、アミド、、
N- ({5- [3- (5-クロ口- 2-チェ-ル)- 2- (1,3-ジヒドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-イリデン )-3-ォキソプロパノィル]- 2-フルオロフェ-ル }スルホ -ル) -2-ヒドロキシ -2-メチルプロ ノ ンイミド、アミド、、
力 なる群力 選択される請求の範囲第 1項記載の化合物。
[9] 請求の範囲第 1項記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。
[10] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH)受容体拮抗剤である請求の範囲第 9項記載 の医薬組成物。
[11] 前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療薬である 請求の範囲第 10項記載の医薬組成物。
[12] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH)受容体拮抗剤、前立腺癌、前立腺肥大症、 乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療薬の製造のための、請求の範囲第 1 項記載の化合物の使用。
[13] 請求の範囲第 1項記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、前立 腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び/又は子宮筋腫の治療方法。
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