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WO2004039869A1 - カンプトテシン類の高分子誘導体 - Google Patents

カンプトテシン類の高分子誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2004039869A1
WO2004039869A1 PCT/JP2003/013838 JP0313838W WO2004039869A1 WO 2004039869 A1 WO2004039869 A1 WO 2004039869A1 JP 0313838 W JP0313838 W JP 0313838W WO 2004039869 A1 WO2004039869 A1 WO 2004039869A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
polymer
substituent
camptothecins
derivative
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/013838
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masayuki Kitagawa
Kazuya Okamoto
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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Priority to CA2502870A priority patent/CA2502870C/en
Priority to ES03769949.3T priority patent/ES2488841T3/es
Priority to US10/532,670 priority patent/US7495099B2/en
Priority to DK03769949.3T priority patent/DK1580216T3/da
Priority to JP2004548065A priority patent/JP4745664B2/ja
Priority to KR1020057007500A priority patent/KR101057102B1/ko
Priority to EP03769949.3A priority patent/EP1580216B1/en
Publication of WO2004039869A1 publication Critical patent/WO2004039869A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a polymer derivative of camptothecins, a method for producing the same, and Itoda
  • Camptothecin is an antitumor alkaloid contained in plants such as Kiju, which is native to China, but is extremely poorly soluble in water. Research on water-soluble derivatives that can be used has been conducted. It has been known that the introduction of a substituent such as a hydroxyl group, an alkoxyl group or an amino group on the benzene ring enhances the effect.
  • Patent Document 1 For example, Patent Documents 1 and 2 mention a polymer derivative of camptothecin as a prodrug to which a polyethylene glycol is bound.
  • Non-Patent Document 1 As a water-soluble derivative of cambutotecin, CPT-11 (7-ethyl-10-piperidinopiperidinocarbonyloxycamptothecin) is known (Non-Patent Document 1).
  • Patent Literature 3 describes a polymer derivative in which polyglutamic acid is bound to cambutotecins.
  • Patent Literature 4 and Non-Patent Literature 2 disclose that aggregates of molecules in which a drug is bound to a block copolymer of polyethylene glycol and polyaspartic acid form micelles and become water-soluble. Thus, it has been shown that the drug content can be increased and the drug content per polymer molecule can be increased.
  • Patent Document 5 discloses polyethylene glycols and polyglycols. A high molecular weight anticancer agent comprising an anticancer substance bonded to a side chain carboxylic acid of a block copolymer with phosphoric acid is disclosed.
  • Patent Document 6 discloses polyethylenic glycols and polyesters.
  • Patent Document 4 Polymeric drug delivery in which a hydrophobic substance is bonded to a side chain carboxylic acid of a block copolymer with a lyacidic amino acid.
  • a carrier is shown.
  • Patent Document 5 Patent Document 5
  • Patent Document 6 do not describe a conjugate of cambutotecins.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-105-13187
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-510-51 7 304
  • Patent document 3 International publication No. 0 1 Z 7 0 2 7 5 Plumette Patent document 4: Patent document 2 6 9 4 9 23
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 5-9555
  • Patent Document 6 Japanese Patent No. 32668913
  • Non-patent document 1 Sada Takasaka et al., Irinotecan, a cancer drug for cancer, Hyundai Kagaku, October 1999, Tokyo Chemical Dojin, pp. 58-66.
  • Non-Patent Document 2 T. Nakanishi et al., Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin, Journal of Control led Release, 2001, Vol. 74, Elsevier, 295
  • Patent Literature 1 and Patent Literature 2 disclose that the polynucleotide-bound prodrug binds only one or two drugs to a polyethylene glycol molecule in terms of structure. I can't do that, As a result, large amounts of polymer must be administered to administer an effective amount of the drug.
  • CPT-11 a water-soluble derivative of camptothecin
  • CPT-11 a water-soluble derivative of camptothecin
  • Non-Patent Literature 2 The adriamycin conjugate specifically described in Patent Literature 4, Patent Literature 5, and Non-Patent Literature 2 is characterized in that a block copolymer and an adriamycin residue are chemically synthesized. In fact, as described in Non-Patent Document 2, the bound adriamycin does not have antitumor activity, as described in Non-Patent Document 2.
  • the present inventors have made intensive efforts to solve the above-mentioned problems, and as a result, phenolic camptothecins have been added to poly (ethylene glycols) and poly (carboxylic acid) groups having a carboxylic acid group in the side chain.
  • the present inventors have found a high molecular weight derivative of camptothecins obtained by bonding a carboxylic acid group of a copolymer with a polymer to a fumaryl ester bond, and have reached the present invention.
  • a copolymer of a polyethylene glycol and a polymer having a carboxylic acid group in the side chain has a carboxylic acid group in the side chain of the polyethylene glycol.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent
  • t represents an integer of 5 to 1150
  • A represents a bonding group.
  • d + e + f represents an integer of 3 to 200
  • R 2 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent or a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent
  • R 4 represents the same or different (C 1 -C 20) alkoxyl group which may have a substituent, (C 1 -C 20) alkylamino group which may have a substituent, and a substituent (C 1 -C 20) alkylamino group or a substituted (C 1 -C 20) alkylamino carbonyl (C 1 -C 20) Represents an alkylamino group
  • P Hydrogen atom, (C 1 ⁇ C 6) Ashiru group or (C 1 ⁇ C 6) alkoxy force Represents a rubonyl group]
  • R 1 is a (C 1 -C 4) alkyl group which may have a substituent, t is an integer of 100-300, and A is (C 2 -C 4) C 6) an alkylene group, d + e + f is an integer of 6 to 60, the ratio of d to d + e + f is 0 to 60%, and the ratio of e is 0 to 60 % And f are 1 to 100%, R 2 is a hydrogen atom or a (C 1 to C 4) alkyl group which may have a substituent, and R 3 is a hydrogen atom or An unsubstituted (C 1 -C 4) alkyl group, wherein R 4 may be the same or different, and may have a substituent (C 1 -C 8) alkoxyl group, It may have a (C 1 -C 8) alkylamino group or a substituent, and may have a (C ′ 1 -C 8) alkylamino group or a
  • R 1 is a methyl group
  • A is a trimethylene group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a dimethylaminomethyl group
  • R 4 is iso.
  • Propiramino carbonyl A polymer derivative of a camptothecin according to the above (6), wherein P is an acetyl group;
  • R 1 is a methyl group and A is a trimethylene group
  • R 2 is an ethyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a pyramidocarbonylcarbonylisopropylamino group
  • P is an acetyl group.
  • FIG. 1 is a curve diagram showing the amount of released drug in the absence of hydrolase in Example 3 as a ratio to the total amount of drug.
  • the horizontal axis represents time, and the vertical axis represents release.
  • FIG. 2 is a curve diagram showing the amount of drug released in the presence of mouse plasma in Example 4 as a ratio to the total drug amount.
  • the horizontal axis represents time, and the vertical axis represents release.
  • the high molecular weight derivative of camptothecins of the present invention comprises a phenolic hydroxyl group of a phenolic camptothecin, a carboxylic acid group of a poly (ethylene glycol) portion and a carboxylic acid group of a side chain. It is characterized in that it has a structure in which the carboxylic acid group of the polymer has a phenyl ester bond.
  • the phenolic camptothecins mean camptothecin derivatives having a phenolic hydroxyl group, and are not particularly limited.
  • the phenolic hydroxyl group is located at the aromatic ring site in the camptothecin skeleton, particularly at the 9th, 10th, 11th and 12th positions, Can be linked to any one to four positions selected from Specific examples of the above-mentioned phenolic camptothecins include, for example, 7-ethyl- 10 -hydroxycambutotecin and topotenic (9-dimethylaminomethyl-1 10 -hydroxy). Droxycamptothecin; GlaxoSmithKline).
  • the copolymer of a polyethylene glycol and a polymer having a sulfonic acid group in a side chain includes a graph-type polymer and a block-type polymer. included.
  • Examples of the graft type polymer include a condensate of polyethylene glycol and acrylic acid described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-27983, acrylic acid or polymer anhydride. Polymers obtained by subjecting leic acid or the like to a copolymerization reaction and subjecting it to a hydrolysis reaction as necessary are mentioned.
  • Examples of the block polymer include a polymer in which a polyethylenic alcohol having a functional group at a terminal and a polycarboxylic acid having a functional group at a terminal are linked to the polymer. Polymers which are obtained by a polymerization reaction of an activated amino acid, which initiates polymerization with a poly (ethylene glycol) having an amino group at the terminal, described in p.
  • Polyethylene glycols in the present invention include both ends or Polyethylene glycol modified at one end is also included, and the modifying groups at both ends may be the same or different.
  • the terminal modifying group include a (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent.
  • the (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent is preferably a (C 1 -C 4) alkyl group which may have a substituent.
  • Typical examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, benzyl, dimethyloxetyl, and diethoxyxyl. No.
  • the molecular weight of the polyethylene glycols is usually about 300 to 500,000, preferably about 500 to about L0000, and about L0000. It is preferably about 1000 to 500,000.
  • the number of carboxylic acid groups per molecule in a copolymer of polyethylene glycol and a polymer having a carboxylic acid group in the side chain is preferably 3 to 200. And more preferably 6 to 60.
  • the number of carboxylic acid groups can be determined by neutralization titration with an alcohol. At this time, when a substituent such as camptothecins is bonded to the carboxylic acid group, the measurement may be performed after hydrolysis.
  • the molecular weight of the copolymer with the polymer having a carboxylic acid group is usually about 500 to 500,000, and preferably about 600 to 100,000. More preferably, it is from 800 to 800,000.
  • a molecular weight is a weight average molecular weight measured by the GPC method.
  • the binding amount of camptothecins that binds to a copolymer of polyethylene glycols and a polymer having a carboxylic acid group in the side chain is not limited as long as it shows a medicinal effect. Although not particularly limited, it is usually 1 to 100%, preferably 10 to 90%, of the total number of rubonic acid groups of the polymer.
  • the high-molecular-weight derivatives of camptothecins of the present invention also include derivatives having a prodrug effect.
  • the copolymer of the poly (ethylene glycol) and the polymer having a carboxylic acid group in the side chain in the present invention is preferably a block copolymer, and is preferably a poly (amino acid) amino acid.
  • Block copolymers of acids and polyethylene glycols are more preferred.
  • Polymers having a carboxylic acid group in the side chain include, for example, polyacrylic acid, polyacrylic acid, polylingoic acid, polyaspartic acid, and polygluate. Evening acid, and preferably polyaspartic acid and the like. Polyglutamic acid and the like.
  • the block copolymer of a polymer having a carboxylic acid group in a side chain and a polyethylene glycol is, for example, an alkoxypolyethylene glycol-polyacryl. Acid, alkoxypolyethylene glycol, polyacrylic acid, alkoxypolyethylene glycol, polyglycolic acid, and alkoxypolyethylene glycol monopoly aspartic acid.
  • Preferred block copolymers include, for example, (C1-C4) alkoxypolyethylene glycol polyaspartic acid or (C1-C4) alkoxypolyethylene glycol glutamate. Acid and the like.
  • the present invention provides a polymer derivative of a camptothecin which is obtained by ester-bonding a phenolic camptothecin to a block copolymer of a polyethylene glycol and a polyamic amino acid.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent
  • R 4 may be the same or different (Cl to C20) alkoxyl group which may have a substituent, (Cl to C20) alkylamino group which may have a substituent, and a substituent Di (C 1 -C 20) alkylamino group which may be substituted or (C 1 -C 20) alkylamino carbonyl (C 1 -C 20) alkylamino group which may have a substituent (s)
  • P represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) acyl group or a (C 1 -C 6) alkoxylcarbonyl group.].
  • the optionally substituted (C 1 -C 6) alkyl group in R 1 of the general formula (I) may be a straight-chain or branched (C 1 -C 1) alkyl group which may have a substituent.
  • C 6) alkyl groups, and preferably a straight-chain or branched (C 1 -C 4) alkyl group which may have a substituent specifically, for example, a methyl group, an ethyl group , N-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, t-butyl group, benzyl group, 2,2-dimethoxyl group, 2,2-diethoxyl group, and the like.
  • a methyl group is preferred.
  • the bonding group represented by A in the general formula (I) is a polyethylene glycol. And is not particularly limited as long as it does not inhibit biological activity, but is preferably a (C 2 -C 6) alkylene group, and is not particularly limited. Examples include, for example, an ethylene group, a trimethylene group, a butylene group and the like, and a trimethylene group is particularly preferred.
  • the alkyl group of the (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent in R 2 of the general formula (I) is a linear or branched (C 1 -C 6) alkyl group
  • a linear or branched (C 1 -C 4) alkyl group is preferred, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and n —Butyl group, t-butyl group and the like.
  • the substituent include an amino group, a (C1-C3) alkylamino group, and a di (C1-C3) alkylamino group.
  • Examples of the silyl group which may have a substituent in R 2 in the general formula (I) include (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl group.
  • R 2 in the general formula (I) include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a dimethylaminomethyl group, a 2 _ [(1-methylethyl) amino] ethyl group, — (Trimethylsilyl) ethyl group, (4-Methyl-1-piperidinyl) methyl group, [(2,3—dideoxy-1-D-eryth hexoxy-2-enopyranosyl) oxy] methyl group and the like.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or an ethyl group.
  • the alkyl group of the (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent at R 3 in the general formula (I) includes the (C 1 -C 6) alkyl group at R 2.
  • the same groups are mentioned.
  • Examples of the substituent include the same substituents as in the (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent of R 2.
  • R 3 in the general formula (I) include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a dimethylaminomethyl group, and a 2-([1-methylethyl) amino] ethyl group.
  • Can be R 3 is preferably a hydrogen atom or a dimethylaminomethyl group.
  • (C 1 -C 20) alkoxyl group which may have a substituent in R 4 of the general formula (I), it may preferably have a substituent (C 1 -C 2) 8)
  • An alkoxyl group specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a benzyloxy group, a phenyloxy group and the like.
  • R 4 of the general formula (I) may have a substituent (C 1 CC 20) alkylamino group, which may have a substituent (C 1 -C 8) alkylamino group, specifically, Examples include a tilamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a benzylamino group, an acetylamino group, and the like. Further, an amino acid group in which a carboxyl group is protected may be used.
  • a di (C 1 -C 20) alkylamino group which may have a substituent in R 4 of the general formula (I) a di (C 1 -C 20) alkylamino group which may have a substituent is preferable.
  • C 1 -C 8) alkylamino groups specifically, N, N-dimethylamino group, N, N-getylamino group, N, N-dipyruamino group , N, N-diisopropylamino group, N, N-dibenzylamino group, N-methyl-1-N-benzylamino group and the like.
  • the (C 1 -C 20) alkylaminocarbonyl (C 1 -C 20) alkylamino group which may have a substituent at R 4 in the general formula (I) is represented by N (R 5) CONHR 6 [R 5 and R 6 may be the same or different and are (C 1 -C 20) alkyl groups], and may have a substituent (C 1 -C 6).
  • alkylamino carbonyl C 1-C 8) alkylamino groups; More specifically, methylaminocarbonylmethylamino group, ethylaminocarbonylcarbonylethylamino group, isopropylaminoaminocarbonylisobromopropylamino group, cyclohexylaminocarbonylcyclocarbonyl Hexylamino groups and the like.
  • the (C 1 -C 6) acyl group in P in the general formula (I) is not particularly limited, and examples thereof include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a bivaloyl group. Group is preferred
  • the (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl group in P in the general formula (I) is not particularly limited, but includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a t-butoxy group.
  • Xycarbonyl group and the like are not particularly limited, but includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a t-butoxy group.
  • D, e and f in the general formula (I) are integers, and d + e + f is an integer of 3 to 200, preferably 6 to 60. It is an integer, more preferably an integer from 6 to 40.
  • the ratio of d to d + e + f is preferably 0 to 60%, more preferably 5 to 50%, and still more preferably 15 to 40%.
  • the proportion of e is preferably between 0 and 60%, more preferably between 0 and 40%, and the proportion of is between 1 and 100%, preferably between 10 and 90%, Yo More preferably, it is 30 to 70%.
  • the camptothecins and the free poly (glucaminic acid) to which other groups are bound are block polymerized.
  • d + e + f is the total number of carboxylic acid groups in one molecule of the above-mentioned polymer, and is determined from the charged amount of the raw material and the above-mentioned neutralization titration.
  • the number of glutamate groups bound to camptothecins in the polymer: f can be determined, for example, from the intensity of the ultraviolet absorption spectrum.
  • the number d of the glucamine groups bonded to R 4 is determined by the hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum under conditions that break micelles if the polymer derivative of cambutotecins forms micelles. Can be determined from the intensity ratio of the obtained signals.
  • T in the general formula (I) is usually an integer of about 5 to 1150, preferably an integer of about 8 to 2300, and more preferably 16 to 1 It is an integer of about 200, particularly preferably an integer of about 100 to 300.
  • the above “t” is, for example, a partial polymer having a carboxylic acid group on the side chain based on the total number of the carboxylic acid groups based on the molecular weight of the polymer having a polyethylene glycol group and a carboxylic acid group on the side chain. Can be determined by removing the molecular weight of The block copolymer of poly (ethylene glycols) and poly (glucinic acid) to which camptothecins are bound forms micelles having poly (ethylene glycols) as outer shells in water.
  • the production of the high molecular weight derivative of camptothecins of the present invention can be carried out, for example, by co-polymerizing a poly (ethylene glycol) -polyglutamate block copolymer prepared according to the method described in Patent Document 5.
  • a captothecin having a phenolic hydroxyl group in which the active group is protected is preferably used in a solvent in which both are soluble.
  • N N-dimethylformamide
  • DMF 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone
  • DI N-methylpyrrolidone
  • other water-soluble polar solvents usually at a temperature of 0 to 180 ° C, preferably 5 to 50 ° C, for example, dicyclohexylcarpoimide (DCC), diisopropylcarpoimid ( DIPC), 1—ethyl 3— (3—dimension) Propyl) Karupojii Mi de hydrochloride (WSC), 1 Ichie butoxycarbonyl one 2 - d preparative carboxymethyl one 1, 2 Jihi de Rokishikino Li Roh down (EEDQ), dicarbonate di tert - heptyl ((B 0 C) 2 0) etc.
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • DIPC diisopropylcarpoimid
  • WSC Karupojii Mi de hydrochloride
  • EEDQ dicarbonate
  • N N- A reaction auxiliary such as dimethylaminopyridine (DMAP) may be used.
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the method for producing the polymer derivative of camptothecins of the present invention is not limited to the above method.
  • the monomer composition in the polymer derivative by adjusting the reaction conditions.
  • changing the condensing agent specifically, an ester activation method using EEDQ or (BOC) 20 as a condensing agent, an acid chloride forming method using phosphorus oxychloride, etc.
  • the number of polyglutamic acids having a group other than cambutotecins bonded to the compound of the above general formula (I), that is, d can be made 0.
  • a polymer derivative of camptothecins in which R 4 is an alkylaminocarbonylalkylamino group can also be obtained by a reaction using the above-described carbodiimides as a condensing agent.
  • the carboxylic acid group of the copolymer is activated by the above-mentioned method, and then the alcohol to be added is added. , Amine, etc. under basic conditions
  • a lower reaction method, a method in which alcohol or amine is activated and then reacting with the polymer, and the like are also included.
  • unreacted carboxylic acid groups in the polymer can be reactivated by a similar reaction, and the phenolic hydroxyl group is added here.
  • the camptothecins may be condensed, or a mixture of various substituents of R 4 can be synthesized by repeatedly reacting with another alcohol, amine, or the like. Therefore, camptothecins having a phenolic hydroxyl group may be finally condensed.
  • the polymer derivative of camptothecins of the present invention can be used as an anticancer agent. It is presumed that the polymer derivative of camptothecins of the present invention releases camptothecins in the body mainly as a prodrug, which exhibits antitumor activity.
  • the high molecular weight derivative of camptothecins of the present invention can be used by being formulated into a commonly used dosage form such as an injection, a tablet or a powder.
  • commonly used pharmaceutically acceptable carriers such as binders, lubricants, disintegrants, solvents, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, Clouding agents, preservatives, soothing agents, pigments, fragrances, etc. can be used.
  • Solvents include, for example, water, saline, 5% glucose or Is mannitol solution, a water-soluble organic solvent such as glycerol ethanol, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, polyethylene glycol, cremophor, and the like, and a mixture thereof. And a mixture of water and the water-soluble organic solvent.
  • the dose of the high molecular weight derivative of camptothecins of the present invention can be naturally changed depending on the sex, age, physiological condition, disease state, etc. of the patient, but is parenterally, usually about one day per adult. ,
  • active ingredient As active ingredient
  • Injection can be administered to veins, arteries,
  • camptothecins in this compound was determined based on the absorbance at 330 nm in a DMF solution. After that, it was 25.4% (w / w).
  • the content of isopropylaminocarbonylcarbonylisopropylamino group is determined by adding a high molecular weight derivative of camptothecin to hydrogen in a mixed solution of heavy water and heavy acetonitrile containing sodium dehydration hydroxide. The nuclear magnetic resonance spectrum was measured and calculated from the intensity ratio of the signal and the content of the above camptothecins, and it was 3.0% (w / w).
  • Methoxypolyethylene glycol-polyglutamic acid (797 mg), described in Reference Example 2 below, and a method produced by the method described in Japanese Patent Publication No. 62-471193.
  • Example 3 (Release of Drug in the Absence of Hydrolase)
  • the polymer derivatives of the camptothecins of Examples 1 and 2 were each subjected to PBS (phosphate buffered saline; pH 7.1). And incubated at 37 ° C.
  • the 7-ethyl-10-hydroxycaptothecin released from the polymer derivative was separated and measured by HPLC. Compared with the standard curve in this treatment, the amount of 7-ethyl- 10-hydroxycamptothecin was calculated.
  • the value is shown in Fig. 1 as the ratio of the total drug amount obtained from the drug content of the polymer prodrug.
  • FIG. 1 shows that the drug is sustainedly released from the high molecular weight derivative of camptothecins of the present invention without depending on the hydrolase.
  • mice (os) plasma was added in an amount 4 times the volume of a 5% aqueous glucose solution (V / V). Incubation was performed at 7 ° C. Then, 0.1 ml each time was taken out over time, and methanol / acetonitrile (1/1 (/ V), 0.4 ml) was added to remove protein. And release from the polymer derivative. The 7-ethyl-1-10-hydroxycamptothecin was separated and measured by HPLC. Compared with the standard curve in this treatment, the amount of 7-ethyl- 10-hydroxycamptothecin was calculated. The value is shown in Fig. 2 as the ratio of the total drug amount obtained from the drug content of the polymer prodrug. FIG. 2 shows that the drug is sustainedly released in plasma from the high molecular weight derivative of camptothecins of the present invention.
  • a mouse colon carcinoma Co1on26 tumor subcultured subcutaneously into a mouse was made into a 2 mm square block and transplanted subcutaneously into the mouse using a trocar.
  • the high-molecular-weight derivative of captothecins of the present invention ′ and CPT-11 as a control drug were each dissolved in a 5% aqueous glucose solution, and intravenously injected once.
  • the tumor diameter of the (L mm) ⁇ Pi minor (W mm) measured in 2-3 days intervals have use a wire carrier Lipa, the tumor volume (LXW 2) by Ri computed Bruno 2, initiation of administration
  • the relative tumor volume was determined from the daily volume (Table 1).
  • One end methoxy group One end 3 — Amino propyl group polyethylene glycol (SUNBRIGHTMEPA—12T, Japan After dissolving an average molecular weight of 1200 and 1.0 g from Yushi Co., Ltd. in DMSO (20 ml), 7-benzyl L-glutamine M-carbonic anhydride (0.77 g) ) And stirred at 35 ° C for 20 hours. Ethanol (80 ml) and diisopropyl ester (320 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes, and the precipitate was collected by filtration. The column was washed with so-propilene (14 (V /), 100 ml).
  • the obtained precipitate was dissolved in DMF (20 ml), acetic anhydride (0.4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ethanol (80 ml) and diisopropyl ether (320 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The precipitate was collected by filtration, and ethanol / diethanol was added. By washing with sodium propyl ether (1/4 (V / V), 100 ml), 1.56 g of a polymer was obtained. The obtained polymer was dissolved in DMF (47 ml), 5% palladium-carbon (780 mg) was added, and hydrogenolysis was performed at 35 ° C for 3 hours.
  • One-end methoxy group, one end 3-Polyaminoglycol with aminopropyl group (SUNBRIGHTMEPA-12T, manufactured by NOF CORPORATION, average molecular weight: 1200, 2.0 g) was added to DMSO ( After dissolution in 40 ml), 1-benzyl L-gluene mate N-carbonic anhydride (0.40 g) was added, and the mixture was stirred at 35 ° C for 20 hours. Ethanol (16 O ml) and diisopropyl ether (640 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes.
  • the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol Z diisopropyl ether (1/4 (/ V), 150 ml).
  • the obtained precipitate was dissolved in DMF (0 ml), acetic anhydride (0.8 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction solution was mixed with ethanol (16 Oral) and diisopropyl ether (640 ml), stirred at room temperature for 90 minutes, and the precipitate was collected by filtration and ethanol.
  • By washing with toluene / diisopropyl ether (1/4 (V / V), 150 ml) 2.12 g of a polymer was obtained.
  • the precipitate is collected by filtration, washed with ethanol / diisopropyl ether (1Z4 (V / V) ⁇ 160 ml), and then washed with 10% saline (160 ml). Dissolved in After adjusting the pH of the solution to 10.0 with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, partition-adsorption resin column chromatography, and then ion Purification was performed using an exchange resin column chromatography, and the eluted solution was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain the desired compound (1.56 g). The polymerization number of glumic acid in one molecule of this compound was about 7 based on the titration value using 0.02 N sodium hydroxide.
  • the high molecular weight derivative of camptothecin of the present invention has a sustained-release property even in the living body due to the binding of the camptothecin by a chemically degradable phenyl ester bond, and has a therapeutic effect. It is an excellent polymer derivative. Furthermore, high molecular derivatives that form micelles can selectively exhibit medicinal effects in the affected area, and can be expected to have few side effects. In addition, the ability to release bioactive substances independent of enzymes is expected to be less affected by individual differences among patients in terms of therapeutic effects.

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Abstract

治療効果が高く、癌化学療法に適したカンプトテシン類の水溶性誘導体を提供すること。　ポリエチレングリコール類とポリカルボン酸との重合体のカルボン酸基と、フェノール性カンプトテシン類のフェノール性水酸基とを、エステル結合することにより、徐放性にも優れたカンプトテシン類の水溶性高分子誘導体。

Description

技 明 野 カ ンプ トテシン類の高分子誘導体
本発明はカ ンプ トテシン類の高分子誘導体、 その製造方法及 糸田
びその用途に関する 背 景 技 術 カ ンプ トテシン （ C a m p t o t h e c i n ) は、 中国原産 の喜樹等の植物に含有されている抗腫瘍性アルカ ロ イ ドである が、 水に極めて難溶性であるため、 臨床上使用可能な水溶性誘 導体の研究が行われてきた。 又、 ベンゼン環上への水酸基、 ァ ルコキシル基やア ミ ノ基等の置換基の導入は、 効果を増強する とが知られていた。 （非特許文献 1 ) 例えば、 特許文献 1 や特許文献 2 にはボ リ エチレ ング リ コ一 ルを結合したプロ ドラ ヅ グと してのカ ンプ トテシンの高分子誘 導体について言及されている れら の特許では、 ポ リ エチレ ングリ コール類部分の分子量の最適化と同時に、 ポ リ エチ レ ン グリ コール類部分とカ ンプ トテシン と を結合するスぺ一サ一の 重要性についても報告 している。 スぺーサ一は、 上記誘導体が 生体内に滞留 している間は安定に存在 し、 標的部位でのみ速や かに切断される こ とが望ま しい。 これらの文献では、 単なるァ ルコ ールのエステル結合体では標的部位での加水分解速度が遅 いので十分な薬物濃度を得る こ とがで きない と して、 標的部位 で加水分解されやすいスぺ一サ一を閧示している。
又、 カ ン ブ ト テシ ンの水溶性誘導体と して C P T — 1 1 ( 7 ーェチルー 1 0 — ピペリ ジノ ピペリ ジノ カルボニルォキシカ ン プ トテシン） が知られている （非特許文献 1 ) 。
更に、 特許文献 3 には、 カ ンブ トテシン類にポ リ グル夕 ミ ン 酸が結合した高分子誘導体が記載されている。
—方、 特許文献 4及び非特許文献 2 にはポ リ エチ レ ングリ コ —ルとポ リ アスパラギン酸とのブロ ッ ク共重合体に薬剤を結合 した分子の集合体が ミセルを形成 して水溶性が増 し、 ポ リ マー 1 分子あた り の薬剤含有量を増加させる こ とができ る こ とが示 されてお り 、 特許文献 5 にはポ リ エチ レ ングリ コール類とポ リ グル夕 ミ ン酸とのプロ ッ ク共重合体の側鎖カルボン酸に抗癌性 物質を結合した高分子抗癌剤が示されてお り 、 特許文献 6 には ポ リ エチレ ングリ コ一ル類とポ リ酸性アミ ノ酸とのプロ ヅ ク共 重合体の側鎖カルボン酸に疎水性物質を結合した高分子薬物運 搬体が示されている。 しか しながら、 特許文献 4、 特許文献 5 及び特許文献 6 には、 カ ンブ トテシン類の結合体については記 載されていない。
文献の リ ス ト ：
特許文献 1 : 特表平 1 0 — 5 1 3 1 8 7号公報
特許文献 2 : 特表 2 0 0 0 — 5 1 7 3 0 4号公報
特許文献 3 ： 国際公開第 0 1 Z 7 0 2 7 5 号パ ン フ レ ツ ト 特許文献 4 ： 特許第 2 6 9 4 9 2 3号公報
特許文献 5 ： 特開平 5 — 9 5 5号公報
特許文献 6 ： 特許第 3 2 6 8 9 1 3 号公報
非特許文献 1 ： 宫坂貞ほか、 杭がん剤イ リ ノ テカ ン、 現代化 学、 9 9 9 年 1 0 月号、 東京化学同人、 5 8 〜 6 6頁。
非特許文献 2 ： T . Nakanishi 等、 Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin 、 Journal of Control led Release、 2 0 0 1 年、 7 4卷、 Elsevier、 2 9 5
3 0 2頁。
特許文献 1 や特許文献 2 に記載されたポ リ エチレ ング リ コ一 ルが結合したプロ ド ラ ヅ グは、 構造上ポ リ エチレ ングリ コール 分子に対 して 1 〜 2個の薬剤 しか結合する こ とがで きず、 そ の結果、 有効量の薬剤を投与するためには大量のポ リ マーの投 与が必要である。
又、 カンプ トテシンの水溶性誘導体である C P T— 1 1 には、 重篤な副作用があ り 、 使いやすい薬剤ではないので、 新規な力 ンプ トテシ ン誘導体が求め られている。
特許文献 4、 特許文献 5及び非特許文献 2 に具体的に記載さ れているァ ド リ アマイ シ ン結合体は、 プロ ヅ ク共重合体とァ ド リ アマイ シ ン残基とが化学的に安定な結合様式であ るア ミ ド結 合で結合されてお り 、 実際に、 非特許文献 2 に記載のよ う に、 結合したァ ド リ アマイ シンは抗腫瘍活性を有しない。
発 明 の 開 示
本発明者等は前記 したよ う な課題を解決すべ く 鋭意努力 した 結果、 フエ ノ ール性カン プ トテシン類に、 ポ リ エチ レ ングリ コ ール類と側鎖にカルボン酸基を有するポ リ マーとの共重合体の カルボン酸基を、 フ 主ニルエステル結合させる こ とによ り得ら れるカ ンプ トテシン類の高分子誘導体を見出 し、 本発明に到達 した。
即ち、 本発明は、
( 1 ) ポ リ エチレ ング リ コール類と側鎖にカルボン酸基を有 するポ リ マーとの共重合体のカルボン酸基と、 フ ヱ ノール性力 ンブ ト テシン類のフ エノ ール性水酸基とが、 エステル結合した 構造で あ る こ と を特徴とするカ ン プ ト テシ ン類の高分子誘導 体 ；
( 2 ) ポ リ エチレ ング リ コ一ル類と側鎖にカルボン酸基を有 するポ リ マーとの共重合体が、 ポ リ エチレ ング リ コ一ル類と側 鎖にカルボン酸基を有するポ リ マーとのプロ ヅ ク共重合体であ る上記 （ 1 ) に記載のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体
( 3 ) 側鎖にカルボン酸基を有するポ リ マ一が、 ポリ酸性ァ ミ ノ 酸であ る上記 （ 1 ) 又は （ 2 ) に記載のカ ンプ トテシン類 の高分子誘導体 ；
( 4 ) ポ リ酸性ア ミ ノ酸がポ リ グルタ ミ ン酸又はポ リ アスパ ラギン酸である上記 （ 3 ) に記載のカ ンプ トテシン類の高分子 誘導体 ；
( 5 ) 一般式 （ I ) R1-0 (CH2CH20) -A-NH- [ (
Figure imgf000008_0001
[式中、 R l は水素原子又は置換基を有していても よい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基を示 し、 t は 5 ~ 1 1 5 0 0 の整数を示し、 Aは結合基を示 し、 d + e + f は 3 〜 2 0 0 の整数を示 し、 R 2 は水素原子、 置換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 6 ) アル キル基又は置換基を有 していても よいシ リ ル基を示 し、 R 3 は 水素原子又は置換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 6 ) アルキ ル基を示し、 R 4 は同一でも異なっていて も よ く 、 置換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 2 0 ) アルコキシル基、 置換基を有 していても よい ( C 1 ~ C 2 0 ) アルキルア ミ ノ 基、 置換基を 有 していて も よいジ （ C 1 〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ基又は置 換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ カル ボニル ( C 1 〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ基を示 し、 Pは水素原 子、 ( C 1 〜 C 6 ) ァシル基又は ( C 1 〜 C 6 ) アルコ キシ力 ルボニル基を示す]
で表されるカ ンプ トテシン類の高分子誘導体 ；
( 6 ) R 1 が置換基を有していても よい （ C 1 〜 C 4 ) アル キル基であ り 、 t が 1 0 0〜 3 0 0 の整数であ り 、 Aが （ C 2 〜 C 6 ) アルキレ ン基であ り 、 d + e + f が 6〜 6 0の整数で あ り 、 d + e + f に対する dの割合が 0〜 6 0 %、 eの割合が 0〜 6 0 %、 f の割合が 1 〜 1 0 0 %であ り 、 R 2 が水素原子 又は置換基を有 していて も よい （ C 1 〜 C 4 ) アルキル基であ り 、 R 3が水素原子又は無置換の （ C 1〜 C 4 ) アルキル基で あ り、 R 4が同一でも異なっていても よ く 、 置換基を有 してい ても よい （ C 1 〜 C 8 ) アルコキシル基、 置換基を有していて も よレヽ （ C 1 〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ 基、 置換基を有 していて も よぃジ （ C' 1 〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ基又は置換基を有 して いても よい （ C 1 〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ カルボニル （ C l 〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ基であ り 、 Pが （ C 2〜 C 4 ) ァシル基 である上記 （ 5 ) に記載のカンプ ト テシン類の高分子誘導体 ；
( 7 ) R 1 がメチル基であ り 、 Aが ト リ メチレ ン基であ り 、 R 2 が水素原子であ り、 R 3がジメ チルア ミ ノ メチル基であ り 、 R 4がイ ソ プロ ピルア ミ ノ カルボニルイ ソ プロ ピルァミ ノ基で あ り 、 Pがァセチル基である上記 （ 6 ) に記載のカ ンプ トテシ ン類の高分子誘導体 ；
( 8 ) R 1 がメチル基であ り 、 Aが ト リ メチレ ン基であ り
R 2 がェチル基であ り、 R 3 が水素原子であ り 、 R 4がイ ソ プ 口 ピルア ミ ノ カルボニルイ ソ プロ ピルアミ ノ基であ り、 P がァ セチル基である上記 （ 6 ) に記載のカ ンブ トテシン類の高分子 誘導体 ；
( 9 ) ポ リ エチ レ ング リ コール類部分及びポ リ ア ミ ノ グル夕 ミ ン酸若 し く はポ リ アスパラギン酸のプロ ヅ ク共重合体と、 フ ヱノ ール性カ ンプ トテシン類とを、 有機溶媒中で、 縮合剤を用 いて反応させる こ とによ り得られるカ ンブ トテシン類の高分子 誘導体 ；
( 1 0 ) ポ リ エチレングリ コール類と側鎖にカルボン酸基を 有するポ リ マ一との共重合体の ¾ルボン酸基と、 フ ヱノ ール性 カ ンプ トテシン類のフ ヱ ノ 一ル性水酸基と を、 縮合剤を用いて エステル結合させる こ と を特徴とする上記 （ 1 ) 〜 （ 8 ) のい ずれか 1 項に記載のカ ン プ ト テシ ン類の高分子誘導体の製造 法
( 1 1 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 9 ) のいずれか 1 項に記載のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体を含有する抗癌剤 ；
に関する。
図 面 の 簡 単 な 説 明
図 1 は、 実施例 3 における加水分解酵素非存在状態での薬剤 の放出量を全薬剤量に対する比と して示す曲線図である 。 横軸 は時間を、 縦軸は放出量を表している。
図 2 は、 実施例 4 におけるマウス血漿存在状態での薬剤の放 出量を全薬剤量に対する比と して示す曲線図である。 横軸は時 間を、 縦軸は放出量を表 している。
発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
本発明のカ ンプ ト テシ ン類の高分子誘導体は、 フ ヱノ ール性 カ ンプ トテシン類のフ エ ノ ール性水酸基と、 ポ リ エチレ ングリ コール類部分及び側鎖のカルボン酸基を有するポ リ マ一のカル ボン酸基とが、 フ エニルエステル結合 した構造であ る こ とを特 徴とする。
本発明において、 フ エ ノ ール性カ ンプ ト テシン類とは、 フ エ ノ ール性水酸基を有するカ ンプ トテシン誘導体を意味し、 特に 限定されない。 上記フ エ ノ ール性水酸基は、 カ ンプ トテシン骨 格中の芳香環部位、 特にその 9位、 1 0位、 1 1位及び 1 2位、 から選ばれる任意の 1 〜 4個の位置に結合している こ とがで き る。 上記フ ヱノ ール性カ ンプ トテシン類と して具体的には、 例 えば 7 —ェチル— 1 0 — ヒ ド ロキシカ ンブ トテシンや トポテ力 ン ( 9 —ジメチルア ミ ノ メ チル一 1 0 —ヒ ド ロキシカ ンプ トテ シン ； グラ クソ · ス ミ ス ク ライ ン社製） 等が挙げられる。
また、 本発明におけるポ リ エチレ ングリ コール類と側鎖に力 ルボン酸基を有するポ リ マーとの共重合体には、 グラ フ ト型ポ リ マ一やプロ ヅ ク型ポ リ マー等が含まれる。
グラフ ト型ポリマ一としては、 例えば特開平 1 1 — 2 7 9 0 8 3 号公報に記載のポ リ エチ レ ングリ コールとアク リル酸類との縮 合物と、 ァク リ ル酸類あるいは無水マ レイ ン酸等を共重合反応 に供 し、 必要に応 じて加水分解反応に付すこ と等に よって得ら れるポ リ マーが挙げられる。 又、 プロ ヅク型ポ リ マ一と しては、 末端に官能基を有するポ リ エチ レ ング リ コール類と末端に官能 基を有するポ リ カルボン酸類とを結合 したポ リ マーや、 特許文 献 5 に記載されてい る、 末端にアミ ノ基を有するポ リ エチレ ン グリ コール類で重合を開始する、 アミ ノ酸活性化物の重合反応 によって得られるポ リ マーが挙げられる。
本発明におけるポ リ エチ レ ングリ コール類には、 両末端又は 片末端が修飾されたポ リ エチレ ングリ コールも含まれ、 両末端 の修飾基は同一でも異なっていても よい。 末端の修飾基と して は、 置換基を有 していて も よい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基が挙 げられる。 置換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル 基と しては、 好ま し く は置換基を有 していて も よい （ C l 〜 C 4 ) アルキル基が挙げられ、 具体的にはメ チル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n—ブチル基、 s — ブチル 基、 t 一ブチル基、 ベンジル基、 ジメ トキシェチル基、 ジエ ト キシェチル基等が挙げられる。
ボ リ エチ レ ング リ コ ール類部分の分子量は、 通常 3 0 0 〜 5 0 0 0 0 0程度であ り 、 好ま し く は 5 0 0〜 ； L 0 0 0 0 0程 度、 更に好ま し く は 1 0 0 0〜 5 0 0 0 0程度である。
ポ リ エチ レ ング リ コ一ル類と側鎖にカルボン酸基を有するポ リ マ一との共重合体における 1分子あた り のカルボン酸基の数 は、 3 〜 2 0 0個が好ま し く 、 よ り 好ま し く は 6〜 6 0個であ る。 カルボン酸基の数はアル力 リ による中和滴定か ら求められ る。 その際、 カルボン酸基にカ ンプ ト テシン類等の置換基が結 合している場合等は加水分解後に測定すればよい。
又、 本発明におけるポ リ エチ レ ング リ コール類と側鎖に力ル ボン酸基を有するポリマ一との共重合体の分子量は、 通常 5 0 0 〜 5 0 0 0 0 0程度であ り、 好ま し く は、 6 0 0〜 1 0 0 0 0 0 程度であ り 、 更に好ま し く は、 8 0 0 〜 8 0 0 0 0 である。
なお、 本明細書中において分子量とは、 G P C法で測定した 重量平均分子量である。
本発明において、 ポ リ エチレ ングリ コール類と側鎖に力ルボ ン酸基を有するポ リ マ一との共重合体に結合するカ ンプ トテシ ン類の結合量は、 薬効を示す量であれば特に限定されないが、 通常、 ポ リ マーの総力ルボン酸基数の 1 〜 1 0 0 %であ り 、 好 ま し く は 1 0 〜 9 0 %である。
なお、 本発明のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体には、 プロ ドラ ッグと して効果を示す誘導体も含まれている。
本発明におけるボ リエチレ ングリ コール類と側鎖にカルボン 酸基を有するポ リ マーとの共重合体と しては、 好ま し く はプロ ッ ク共重合体が挙げられ、 ポ リ酸性ア ミ ノ 酸とポ リ エチレ ング リ コール類とのプロ ッ ク共重合体が更に好ま しい。 側鎖に力ル ボン酸基を有するポ リ マ一と しては、 例えばポ リ アク リ ル酸、 ポ リ メ 夕 ク リ ル酸、 ポ リ リ ンゴ酸、 ポ リ アスパラギン酸やポ リ グル夕 ミ ン酸等が挙げられ、 好ま し く はポ リ アスパラギン酸や ポ リ グルタ ミ ン酸等である。
本発明における側鎖にカルボン酸基を有するポ リ マーとポ リ エチレ ング リ コール類とのプロ ヅ ク共重合体と しては、 例えば アルコキシポ リ エチ レ ングリ コ一ル一ポ リ アク リ ル酸、 アルコ キシポ リ エチレ ング リ コール一ポ リ メ 夕 ク リル酸、 アルコキシ ポ リ エチレ ングリ コ一ルーポ リ グル夕 ミ ン酸、 アルコキシポ リ エチレ ング リ コ一ルーポ リ アスパラギン酸等が挙げられる。 好 ま しいブロ ッ ク共重合体と しては例えば、 （ C 1〜 C 4 ) アル コキシポ リエチレングリ コ一ルーポリ アスパラギン酸又は （ C 1 〜 C 4 ) アルコキシポ リ エチレ ング リ コ一ルーポ リ グルタ ミ ン 酸等が挙げられる。
更に本発明におけるポ リ エチレ ング リ コール類とポ リ酸性ァ ミ ノ酸とのプロ ヅ ク共重合体にフ ヱ ノ 一ル性カ ンプ トテシ ン類 をエステル結合したカンプ トテシン類の高分子誘導体と しては 例えば、 上記一般式 （ I ) の化合物 [式中、 R 1 は水素原子又 は置換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基を示し、 tは 5 〜 ： 1 1 5 0 0 の整数を示 し、 Aは結合基を示 し、 d + e + f は 3〜 2 0 0の整数を示 し、 R 2 は水素原子、 置換基を有 していても よい （ C 1〜 C 6 ) アルキル基又は置換基を有 して いても よいシ リ ル基を示 し、 R 3 は水素原子又は置換基を有 し ていても よい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基を示 し、 R 4は同一で も異な っ ていて も よ く 、 置換基を有 していて も よい （ C l 〜 C 2 0 ) アルコ キシル基、 置換基を有 していても よい （ C l 〜 C 2 0 ) アルキルアミ ノ基、 置換基を有していてもよいジ （ C 1 〜 C 2 0 ) アルキルアミノ基又は置換基を有していてもよい （ C 1 〜 C 2 0 ) アルキルアミ ノ カルボニル ( C 1 〜 C 2 0 ) アルキ ルァ ミ ノ基を示 し、 Pは水素原子、 （ C 1 〜 C 6 ) ァシル基又 は （ C 1 〜 C 6 ) アルコキシルカルボ二ル基を示す ] が挙げら れる。
一般式 （ I ) の R 1 における置換基を有していてもよい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基と しては、 置換基を有 していても よい直鎖 又は分岐鎖の （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基が挙げられ、 置換基を 有 していて も よい直鎖又は分岐鎖の （ C 1 〜 C 4 ) アルキル基 が好ま し く 、 具体的には例えばメ チル基、 ェチル基、 n— プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n—ブチル基、 t 一プチル基、 ペン ジル基、 2 ， 2 —ジメ トキシェチル基、 2 ， 2 —ジエ ト キシェ チル基等が挙げられ、 特にメチル基が好ま しい。
一般式 （ I ) の Aで表される結合基は、 ポ リ エチレ ングリ コ ール類とポ リ酸性ア ミ ノ酸との結合部分であ り 、 生理活性を阻 害 しない限 り 特に限定されないが、 （ C 2 〜 C 6 ) アルキ レ ン 基が好ま し く 、 具体的には、 例えば、 エチ レ ン基、 ト リ メ チレ ン基、 ブチ レ ン基等が挙げられ、 特に ト リ メ チレ ン基が好ま し い
一般式 （ I ) の R 2 における置換基を有していてもよい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基のアルキル基と しては、 直鎖または分岐鎖 の （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基が挙げられ、 直鎖または分岐鎖の ( C 1 〜 C 4 ) アルキル基が好ま し く 、 具体的には例えばメ チ ル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n—ブチ ル基、 t — ブチル基等が挙げられる。 また、 置換基と しては、 ア ミ ノ基、 （ C 1 〜 C 3 ) アルキルア ミ ノ基、 ジ （ C 1 〜 C 3 ) アルキルア ミ ノ基等が挙げられる。
—般式 （ I ) の R 2 における置換基を有 していて も よいシ リ ル基と しては、 例えば、 （ 1 ， 1 —ジメチルェチル） ジメ チル シ リ ル基等が挙げられる。
一般式 （ I ) の R 2 と して具体的には、 水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 ジメ チルァミ ノ メ チル基、 2 _ [ ( 1 —メチルェチ ル） ァ ミ ノ ] ェチル基、 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） ェチル基、 ( 4 —メチルー 1 ー ピペ リ ジニル） メ チル基、 [ ( 2 ， 3 —ジ デォキシ一 ひ一 D —エリ ス 口へキシー 2 —エノ ビラ ノ シル） ォ キシ ] メチル基等が挙げられる。 R 2 と して好ま し く は水素原 子又はェチル基である。
一般式 （ I ) の R 3 における置換基を,有していても よい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基のアルキル基と しては、 上記 R 2 における ( C 1 〜 C 6 ) アルキル基と同 じ基が挙げられる。 また、 置換 基と しては、 上記 R 2の置換基を有していてもよい （ C 1〜 C 6 ) アルキル基におけるのと同 じ置換基が挙げられる。
一般式 （ I ) の R 3 と して具体的には、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 ジメ チルァミ ノ メ チル基、 2 — [ ( 1 ー メチルェチ ル） ァ ミ ノ ] ェチル基等が挙げられる。 R 3 と して好ま し く は 水素原子又はジメ チルア ミ ノ メ チル基である。
一般式 （ I ) の R 4における置換基を有していてもよい （ C 1 〜 C 2 0 ) アルコキシル基と して、 好ま し く は置換基を有 して いても よい （ C 1 〜 C 8 ) アルコキシル基が挙げられ、 具体的 には、 メ ト キシ基、 エ ト キシ基、 プロポキシ基、 イ ソ プロポキ シ基、 ベンジルォキシ基、 フ ヱネチルォキシ基等が挙げられる。 一般式 （ I ) の R 4における置換基を有していてもよい （ C 1 〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ 基と して、 好ま し く は置換基を有 し ていて も よ い （ C 1〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ 基が挙げら れ、 具 体的には、 メ チルァ ミ ノ 基、 ェチルァ ミ ノ 基、 プロ ピルア ミ ノ 基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ 基、 ベン ジルァ ミ ノ 基、 ァセチルア ミ ノ 基等が挙げ ら れる 。 又、 カルボキシル基を保護 したア ミ ノ 酸 基で も よい。
一般式 （ I ) の R 4における置換基を有 していても よいジ （ C 1 〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ 基と して、 好ま し く は置換基を有 し ていて も よい ジ （ C 1〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ 基が挙げ ら れ、 具体的には、 N， N—ジメ チルァ ミ ノ 基、 N， N—ジェチルァ ミ ノ 基、 N， N— ジ ブ口 ピルア ミ ノ 基、 N， N—ジイ ソ プロ ピ ルァ ミ ノ基、 N， N —ジベンジルァ ミ ノ 基、 N—メ チル一 N— ベン ジルア ミ ノ基等が挙げ られる。
一般式 （ I ) の R 4 における置換基を有 していて も よい （ C 1 〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ カルボニル ( C 1〜 C 2 0 ) アルキ ルァ ミ ノ 基は、 N ( R 5 ) C O N H R 6 [ R 5及び R 6 は同一 で も 異なっ ていて も よい （ C 1〜 C 2 0 ) のアルキル基 ] であ り 、 好ま し く は置換基を有 していて も よい （ C 1〜 C 8 ) アル キルア ミ ノ カルボニル （ C 1 ~ C 8 ) アルキルア ミ ノ 基が挙げ られ、 具体的には、 メチルァミ ノ カルボニルメ チルァ ミ ノ基、 ェチルアミ ノ カルボニルェチルァ ミ ノ基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ カルボ二ルイ ソ ブロ ピルア ミ ノ基、 シク ロへキシルアミ ノ カル ボニルシク ロへキシルアミ ノ基等が挙げられる。
—般式 （ I ) の P における （ C 1 〜 C 6 ) ァシル基と しては、 特に限定されないが、 例えば、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ビバロ イル基等が挙げられ、 ァセチル基が好ま し い
—般式 （ I ) の P における （ C 1 〜 C 6 ) アルコ キシルカル ボニル基と しては、 特に限定されないが、 例えば、 メ ト キシカ ルポ二ル基、 エ ト キシカルボニル基、 t —ブ ト キシカルボニル 基等が挙げられる。
一般式 （ I ) の d、 e及び： f はそれぞれ整数であ って、 d + e + f と しては、 3 〜 2 0 0 の整数であるが、 好ま し く は 6 〜 6 0 の整数、 更に好ま し く は 6 〜 4 0 の整数であ る 。 また、 d + e + f に対する dの割合は好ま し く は 0 〜 6 0 %、 よ り 好 ま し く は 5 〜 5 0 %、 更に好ま し く は 1 5 〜 4 0 %であ り 、 e の割合は好ま し く は 0 〜 6 0 %、 よ り 好ま し く は 0 〜 4 0 %で あ り 、 の割合は 1 〜 1 0 0 %、 好ま し く は 1 0 〜 9 0 %、 よ り好ま し く は 3 0 〜 7 0 %である。 上記一般式 （ I ) の化合物 中におけるカ ンプ ト テシン類とそれ以外の基の結合したポ リ グ ル夕 ミ ン酸と遊離のポリ グル夕 ミ ン酸とは、 プロ ヅ ク重合型で あっても、 ラ ンダム重合型であっても よい。 d + e + f は上記 のポ リ マー 1 分子中のカルボン酸基の総数であ り、 原料の仕込 み量や前記の中和滴定か ら求められる。 ポ リ マー中のカ ンプ ト テシン類の結合したグル夕 ミ ン酸基数： f は、 例えば紫外線吸収 スぺク トルの強度か ら求める こ とがで きる。 R 4の結合したグ ル夕 ミ ン酸基数 dは、 も しカ ンブ ト テシン類の高分子誘導体が ミセルを形成する場合にはミ セルを壊す条件下、 水素核磁気共 鳴スぺク トルを測定 し、 得られるシグナルの強度比から求める こ とができる。
一般式 （ I ) の t は、 通常 5 〜 1 1 5 0 0程度の整数である が、 好ま し く は 8 ~ 2 3 0 0程度の整数であ り 、 更に好ま し く は 1 6 〜 1 2 0 0程度の整数、 特に好ま し く は 1 0 0 〜 3 0 0 程度の整数である。 上記 t は、 例えばポ リ エチレ ングリ コール 類部分及び側鎖のカルボン酸基を有するポ リ マーの分子量から、 上記カルボン酸基の総数に基づ く 側鎖にカルボン酸基を有する 部分ポ リ マーの分子量を除く こ とによ り 求める こ とができる。 上記ポ リ エチレ ングリ コール類とカ ンプ トテシン類の結合し たポ リ グル夕 ミ ン酸とのプロ ッ ク共重合体は、 水中でポ リ ェチ レ ングリ コール類を外殻とする ミセルを形成 していても よい。 本発明のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体の製造は、 例えば 特許文献 5 に記載の方法に準じて調製されたポ リ エチレ ング リ コール類一ポ リ グルタ ミ ン酸ブロ ッ ク共重合体と、 副反応を起 こす可能性のある活性基を有する場合はその活性基を保護 した フ エノ ール性水酸基を有するカ ンプ ト テシ ン類とを、 両者が溶 解する溶媒中、 好ま し く は有機溶媒中、 よ り 好ま し く は N， N —ジメ チルホルムア ミ ド （ D M F ) 、 1， 3 —ジメ チル一 2 — イ ミ ダゾ リ ジノ ン ( D M I ) 、 N —メ チルピロ リ ド ン ( N M P ) 等の水溶性極性溶媒中、通常 0〜 1 8 0 °C、好ま しく は 5〜 5 0 °C の温度で、 例えばジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド （ D C C ) 、 ジイ ソ プロ ピルカルポジイ ミ ド （ D I P C ) 、 1 —ェチル一 3 — （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 ( W S C ) 、 1 一エ トキシカルボニル一 2 —エ ト キシ一 1 ， 2 ージヒ ド ロキシキノ リ ノ ン （ E E D Q ) 、 二炭酸ジー t e r t —プチル （ （ B 0 C ) 2 0 ) 等の縮合剤を用いた反応に付すこ と によ り 実施する こ とがで きる。 上記縮合反応の際に、 N , N - ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン （ D M A P ) 等の反応補助剤を用いて も よい。 反応後、 必要に応 じて脱保護を行い、 通常の分離等の ための操作を行う こ とによ り 、 本発明のカ ンプ トテシン類の高 分子誘導体を取得する こ とがで きる。
ただ し、 本発明のカンプ ト テシン類の高分子誘導体の製造法 は上記の方法に限定されるわけではない。
また、 反応条件の調整によ り高分子誘導体中の単量体組成を 調整する ごともでき る。 例えば、 縮合剤の変更、 具体的には縮 合剤と して E E D Q或いは （ B O C ) 2 0等を使用するエステル 活性化法、 或いはォキシ塩化 リ ン等を使用する酸ク ロ リ ド形成 法、 に よれば、 上記一般式 （ I ) の化合物中におけるカ ンブ ト テシン類以外の基の結合したポ リ グルタ ミ ン酸の数、 即ち d を 0 にする こ ともでき る。 力 Πえて、 R 4 がアルキルア ミ ノ カルボ ニルアルキルア ミ ノ基であるカ ンプ ト テシン類の高分子誘導体 は、 上記のカルポジイ ミ ド類を縮合剤 と して用いる反応によつ ても得られる。
また、 一般式 （ I ) の化合物中に R 4 を導入する方法と して は、 共重合体のカルボン酸基を上記 したよ う な方法にて活性化 してか ら、 添加 したい量のアルコール、 ア ミ ン等を塩基性条件 下に反応させる方法、 アルコールやア ミ ンの方を活性化させて からポ リ マーに反応させる方法等も挙げられる。 また、 ポ リ マ —を精製した後に、 同様の反応でポ リ マー中の未反応のカルボ ン酸基を再活性化させる こ とができ、 こ こにフ ヱノ一ル性水酸 基を有するカ ンプ トテシン類を縮合しても よい し、 或いは別の アルコール、 ア ミ ン等を繰 り返 し反応させれば、 R 4 の種々の 置換基の混成体を合成する こ とができ るので、 最後にフ ヱノ ー ル性水酸基を有するカ ンプ トテシン類を縮合しても よい。
本発明のカンプ ト テシ ン類の高分子誘導体は、 抗癌剤と して 使用する こ とができ る。 本発明のカンプ トテシン類の高分子誘 導体は、 主と してプロ ド ラ ッ グと して、 体内においてカ ンプ ト テシン類を放出 し、 それが抗腫瘍活性を示すもの と推定される。 本発明のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体は、 注射剤、 錠剤、 散剤等通常使用されている剤形に製剤化する こ とによ り 使用さ れ得る。 製剤化に当 っては、 通常使用されている薬学的に許容 される担体、 例えば結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 溶剤、 賦形剤、 可溶化剤、 分散剤、 安定化剤、 懸濁化剤、 保存剤、 無痛化剤、 色素、 香料等が使用でき る。 注射剤の場合は、 通常溶剤を使用 する。 溶剤 と しては、 例えば水、 生理食塩水、 5 %ブ ド ウ糖又 はマンニ トール液、 水溶性有機溶媒、 例えばグリセ ロール ェ タ ノ 一ル、 ジメチルスルホキシ ド、 N—メ チルピロ リ ド ン、 ポ リ エチレングリ コ一ル、 ク レモフ ォア等、 及びそれらの混合液 並びに水と該水溶性有機溶媒の混合液等が挙げられる。
本発明のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体の投与量は、 患者 の性別、 年齢、 生理的状態、 病態等によ り 当然変更され得るが、 非経口的に、 通常、 成人 1 日当た り、 活性成分と して 0 . 0 1
5 0 0 m g /m 2 (体表面積） 、 好ま し く は 0 2 5 0 m g
/m 2を投与する。 注射による投与は、 静脈、 動脈、 患部 （腫瘍
13 ) 等に行われる
実 施 例
以下、 本発明を実施例によ り 更に具体的に説明するが、 本発 明がこれらの実施例に限定される ものではない
実施例 1 化合物 1 (分子量約 1 2 0 0 0 のメ ト キシポ リ エ チ レ ングリ コールと重合数が約 2 8 のポ リ グルタ ミ ン酸のプロ ヅ ク共重合体と、 7 —ェチル 0 — ヒ ド ロキシカ ンプ トテシ ン と の縮合体 ： 一般式 （ I ) の R l = M e、 A = リ メ チ レ ン 某、 d + e + f =約 2 8、 t =約 2 7 3、 R 2 = E t、 R 3 =
H、 P = A c ) の合成 下記参考例 1 に記載した、 メ ト キシポ リ エチレ ングリ コール 一ポ リ グルタ ミ ン酸プロ ッ ク共重合体 （ 2 1 0 mg ) 及び、 特公 昭 6 2 - 4 7 1 9 3 号公報に記載された方法にて製造した、 Ί —ェチルー 1 0 —ヒ ド ロ キシカ ン プ ト テシ ン （ 8 0 m g ) を D M F ( 1 4 m l ) に溶解 し、 D M A P ( 1 3 . 5 m g ) 、 D I P C ( 0 . 1 1 6 m l ) を加え、 室温にて 2 0 時間撹拌 し た。 反応液にエタ ノ ール （ 4 0 m l ) 及びジイ ソ プロ ピルェ一 テル （ 1 6 0 m l ) を加え、 室温にて 3 0 分攪拌 した後、 沈析 物を濾取し、 エタ ノ ール/ジイ ソ プロ ピルエーテル （ 1 Z 4 ( V / V ) 、 1 5 0 m l ) で、 洗浄した。 得られた沈析物を、 ァセ トニ ト リル/水 （ 1 ノ 3 ( V / V ) 、 4 0 m l ) に溶解後、 ィ オン交換樹脂 （ダウエッ クス 5 0 ( H + ) 、 5 m l ) に通塔し、 ァセ ト ニ ト リ ル/水 ( 1 / 3 ( / V ) 、 4 0 m l ) にて、 溶 出 した。 得 られた溶出画分から、 ァセ トニ ト リ ルを減圧下留去 したのち、 凍結乾燥する こ とによって、 化合物 1 ( 2 7 0 m g ) を得た。 化合物 1 のポ リ グルタ ミ ン酸部分には、 カ ンプ トテシ ン類とイ ソ プロ ピルア ミ ノ カルボニルイ ソ プロ ピルアミ ノ基が 結合してい る。 本化合物のカ ンプ トテシン類の含量を、 D M F 溶液中での 3 3 0 n mにおける吸光度に基づいて定量したと こ ろ、 2 5 . 4 % (w/w ) であった。 又、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ カルボニルイ ソ プロ ピルアミ ノ基の含量は、 カ ンプ トテシン類 の高分子誘導体を重水酸化ナ ト リ ゥムを含む重水—重ァセ トニ ト リル混合溶液中で水素核磁気共鳴スぺク トルを測定し、 その シグナルの強度比と上記のカ ンプ トテシン類の含量から算出 し たところ、 3 . 0 % (w/w) であった。 この結果、 d + e + f に対する dの割合は 1 5 . 5 %、 f の割合は 4 8 . 4 %であつ た。 上記で得られた化合物 1 について高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ H P L C ) で分析 したと こ ろ、 遊離のカ ンプ トテシン類 は 0 . 3 %以下の含量であった。
実施例 2 化合物 2 (分子量約 1 2 0 0 0 のモ ノ メ ト キシポ リ エチ レングリ コールと重合数が約 7 のポ リ グルタ ミ ン酸のブ 口 ヅ ク共重合体と、 7 —ェチル一 1 0 — ヒ ド ロキシカンプ トテ シンとの縮合体 ： 一般式 （ I ) の R l = M e、 Α - ト リ メ チレ ン基、 d + e + : =約 7、 t =約 2 7 3、 R 2 = E t、 R 3 = H、 P = A c ) の合成
下記参考例 2 に記載した、 メ ト キシポ リ エチレ ングリ コール —ポリグルタ ミ ン酸 （ 7 9 7 m g ) 及び、 特公昭 6 2 - 4 7 1 9 3 号公報に記載された方法にて製造した、 7 —ェチルー 1 0 — ヒ ド ロキシカ ンプ トテシン （ 8 0 m g ) を D M F ( 1 4 m l ) に 溶解 し、 D M A P ( 1 6 . 6 m g ) 、 D I P C ( 0 . 1 4 2 m l ) を加え、 室温にて 2 0時間撹拌 した。 反応液にェタ ノ 一 ル （ 4 0 m l ) 及びジイ ソ プロ ピルェ一テル （ 1 6 0 m l ) を 加え、 室温にて 3 0分攪拌 した後、 沈析物を濾取し、 ェタ ノ 一 ルノジイ ソ プロ ピルエーテル （ 1ノ 4 ( V / V ) 、 1 5 0 m l ) で、 洗浄した。 得られた沈析物を、 ァセ ト ニ ト リ ル/水 ( 1 / 3 ( / V ) 、 4 0 m l ) に溶解後、 イ オン交換樹脂 （ダウェ ヅ ク ス 5 0 ( H + ) 、 5 m l ) に通塔し、 ァセ ト ニ ト リル/水 （ 1 / 3 ( V / V ) 、 4 0 m l ) にて、 溶出 した。 得られた溶出画 分か ら、 ァセ トニ ト リルを減圧下留去したのち、 凍結乾燥する こ とによって、 化合物 2 ( 8 1 8 m g ) を得た。 本化合物の力 ンブ ト テシ ン類の含量を、 D M F溶液中での 3 3 0 n mにおけ る吸光度に基づいて定量 したと こ ろ、 9 . 6 % (w/w) であ つた。 又、 実施例 1 と同様の操作によ り イ ソ プロ ピルア ミ ノ カ ルボニルイ ソ プロ ピルア ミ ノ基の含量を求めたとこ ろ、 1 . 5 %
(w/w) であった。 この結果、 d + e + f に対する dの割合 は 2 0 . 3 %、 f の割合は 4 7 . 2 %であ った。 上記で得られ た化合物 2 について H P L Cで分析 したと こ ろ、 遊離のカ ンプ トテシン類は 0 . 2 %以下の含量であ った。
実施例 3 (加水分解酵素非存在状態における薬剤放出） 実施例 1 及び 2 のカン プ ト テシン類の高分子誘導体を、 それ それ、 P B S ( リ ン酸緩衝生理食塩水 ； p H 7 . 1 ) に溶解し、 3 7 °Cにてィ ンキュベ一 ト した。 該高分子誘導体よ り放出され た 7 _ェチル一 1 0 —ヒ ド ロキシカ ンプ ト テシンを、 H P L C にて分離 · 測定した。 本処理における標準曲線と比較して、 7 —ェチルー 1 0 — ヒ ドロ キシカ ンプ ト テシンの量を計算 した。 その値を高分子プロ ドラ ッ グの薬剤含有量から求めた全薬剤量 の比と して図 1 に示 した。 図 1 は、 本発明のカ ンプ トテシン類 の高分子誘導体から、 加水分解酵素に依存せずに薬物が徐放さ れる こ とを示 している。
実施例 4 (マウス血漿存在状態における薬剤放出）
実施例 1 及び 2 のカンプ トテシン類の高分子誘導体を、 それ それ、 5 %グルコース水溶液に溶解後、 マウス （ォス） 血漿を、 5 %グルコース水溶液の 4倍量 （ V / V ) 加え、 3 7 °Cにてィ ンキュベ一 ト した。 その後、 0 . 1 m l づっを経時的に取り 出 し、 メ タ ノ ール/ァセ ト ニ ト リ ル （ 1 / 1 ( / V ) 、 0 . 4 m l ) を加えて除タ ンパク処理を行い、 該高分子誘導体よ り放 出された 7 —ェチル一 1 0 — ヒ ド ロ キシカ ン プ ト テシン を、 H P L Cにて分離 ' 測定 した。 本処理における標準曲線と比較 して、 7 —ェチルー 1 0 — ヒ ド ロキシカ ンプ ト テシンの量を計 算 した。 その値を高分子プロ ド ラ ッ グの薬剤含有量から求めた 全薬剤量の比と して図 2 に示した。 図 2は本発明のカンプ トテ シン類の高分子誘導体か ら、 血漿中で も薬物が徐放される こ と を示 している。
実施例 5 (抗腫瘍作用）
マウス皮下で継代培養 しているマウス大腸癌 C o 1 o n 2 6 腫瘍を約 2 mm角のプロ ヅ クに し、 套管針を用いてマウス皮下 に移植 した。 腫瘍移植後 7 日 目 に本発明のカ ンプ ト テシ ン類の 高分子誘導体'及び対照薬と しての C P T— 1 1 を、 各々 5 %グ ルコース水溶液にて溶解 し、 単回静脈内に投与 した。 投与後、 腫瘍の長径 （ L mm) 及ぴ短径 （Wmm) を、 キヤ リパーを用 いて 2〜 3 日間隔で計測 し、 腫瘍体積を （ L X W 2 ) ノ 2 によ り 計算 し、 投与開始日の体積から相対腫瘍体積を求めた （表 1 ) 。 又、 毒性の指標と して、 体重の変動も調べた （表 2 ) 。 その結 果、 本発明のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体は、 毒性 （体重 減少） は少な く 、 C P T — 1 1 に比較 して抗腫瘍効果が増強さ れていた。 又、 薬剤含有量が多いカ ンプ ト テシン類の高分子誘 導体 （化合物 1 ) は、 薬剤含有量が少ないカ ンプ トテシン類の 高分子誘導体 （化合物 2 ) と比べて、 よ り 少ない投与量で高い 抗腫瘍効果が得られた。
Figure imgf000031_0001
表 2
Figure imgf000031_0002
参考例 1 (分子量約 1 2 0 0 0 のモ ノ メ ト キシポ リ エチレ ン グリ コールと重合数が約 2 8のポ リ グル夕 ミ ン酸のプロ ヅ ク共 重合体 N—ァセチル化物の合成）
片末端メ ト キシ基片末端 3 —アミ ノ プロ ピル基のポリ ェチレ ング リ コ一ル （ S U N B R I G H T M E P A— 1 2 T、 日本 油脂社製、 平均分子量 1 2 0 0 0、 1 . 0 g ) を D M S O ( 2 0 m l ) に溶解後、 7 —ベンジル L一グル夕 メー ト N—カル ボン酸無水物 （ 0 . 7 7 g ) を加えて 3 5 °Cにて 2 0時間撹拌 した。 反応液にエタ ノール （ 8 0 m l ) 及びジイ ソ プロ ピルェ —テル （ 3 2 0 m l ) を加え、 室温にて 9 0分攪拌 した後、 沈 析物を濾取 し、 ェ夕 ノ ール ジイ ソ プロ ピルェ一テル （ 1 4 ( V / ) 、 1 0 0 m l ) で洗浄した。 得られた沈析物を D M F ( 2 0 m l ) に溶解 し、 無水酢酸 （ 0 . 4 m l ) を加えて室温 にて 1 5時間撹拌 した。 反応液にエタ ノール （ 8 0 m l ) 及び ジイ ソ プロ ピルェ一テル （ 3 2 0 m l ) を加え、 室温にて 9 0 分攪拌 した後、 沈析物を濾取し、 エタ ノ ール/ジイ ソ プロ ピル ェ一テル （ 1 / 4 ( V / V ) 、 1 0 0 m l ) で洗浄する こ とに よ って、 1 . 5 6 gのポ リ マーを得た。 得 ら れたポ リ マ一を D M F ( 4 7 m l ) に溶解後、 5 %パラジ ウム一炭素 （ 7 8 0 m g ) を加えて、 3 5 °Cにて 3時間加水素分解を行った。 反応 液にメ タ ノ ール （ 9 0 m l ) 及びセライ ト （ 8 g ) を加えて 2 時間撹拌したのち、 5 %パラジウム一炭素を濾別 した。 減圧下 にてメ タ ノ ールを留去したのち、 エタ ノ ール ( 9 0 m l ) 及ぴ ジイ ソプロ ピルエーテル （ 3 6 0 m l ) を加え、 室温にて 9 0 分攪拌 した。 沈析物を濾取し、 エタ ノ ール ジイ ソ プロ ピルェ —テル （ l / 4 ( v / v：) 、 1 0 O m l ) で洗浄 したのち、 1 0 %食塩水 （ 1 0 0 m 1 ) に溶解した。 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液にて溶解液の P H を 1 0 . 0 に調整後、 分配吸着樹脂 カラムク ロマ ト グラ フ ィ ー、 続いてイ オン交換樹脂カラ ムク ロ マ ト グラフ ィ 一を用いて精製 し、 溶出 した溶液を減圧濃縮 した 後、 凍結乾燥する こ とによって、 目的化合物 （ 1 . 1 8 g ) を 得た。 0 . 0 2 N水酸化ナ ト リ ウムを用いた滴定値に基づ く 本 化合物 1 分子中のグル夕 ミ ン酸の重合数は約 2 8 であった。 参考例 2 (分子量約 1 2 0 0 0 のモノ メ ト キシポ リ エチ レ ング リ コールと重合数が約 7 のポ リ グル夕 ミ ン酸のプロ ッ ク共重合 体 N—ァセチル化物の合成）
片末端メ ト キシ基片末端 3 —ァ ミ ノ プロ ピル基のポ リ ェチレ ングリ コール （ S U N B R I G H T M E P A— 1 2 T、 日本 油脂社製、 平均分子量 1 2 0 0 0、 2 . 0 g ) を D M S O ( 4 0 m l ) に溶解後、 ァ 一ベンジル L —グル夕 メー ト N —カル ボン酸無水物 （ 0 . 4 0 g ) を加えて 3 5 °Cにて 2 0時間撹拌 した。 反応液にエタ ノール （ 1 6 O m l ) 及びジイ ソプロ ピル エーテル （ 6 4 0 m l ) を加え、 室温にて 9 0分攪拌した後、 沈析物を濾取し、 エタ ノール Zジイ ソプロ ピルエーテル （ 1 / 4 ( / V ) 、 1 5 0 m l ) で洗浄した。 得られた沈析物を D M F ( 0 m l ) に溶解 し、 無水酢酸 （ 0 . 8 m l ) を加えて室温 にて 1 5時閭撹拌した。 反応液にエタ ノール （ 1 6 O ra l ) 及 びジイ ソ プロ ピルエーテル （ 6 4 0 m l ) を力 Πえ、 室温にて 9 0分攪拌 した後、 沈析物を濾取し、 エタ ノ ール/ジイ ソ プロ ピルエーテル （ 1 / 4 ( V / V ) 、 1 5 0 m l ) で洗浄する こ と に よ っ て、 2 . 1 2 gのポ リ マーを得た。 得 られたポ リ マ —を D M F ( 6 4 m l ) に溶解 した後、 5 %ノ ラ ジ ウム 一炭 素 （ 1 . 0 6 g ) を加えて、 3 5 °Cにて 3 時間加水素分解を行 つた。 反応液にメ タ ノール （ 1 3 0 m l ) 及びセラィ ト （ 1 4 g ) を加えて 2 時間撹袢 したのち、 5 %パラジウム一炭素を濾 別 した。 減圧下にて メ タ ノ ールを留去 したのち、 エタ ノ ール ( 1 3 0 m l ) 及びジイ ソ プロ ピルェ一テル （ 5 2 0 m l ) を 加え、 室温にて 9 0 分攪袢 した。 沈析物を濾取し、 ェ夕 ノ ール /ジイ ソプロ ピルエーテル （ 1 Z 4 ( V / V ) ヽ 1 6 0 m l ) で洗浄 したのち、 1 0 %食塩水 （ 1 6 0 m 1 ) に溶解 した。 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液にて溶解液の p Hを 1 0 . 0 に調 整後、 分配吸着樹脂カラムク ロマ ト グラフ ィ ー、 続いてイ オン 交換樹脂カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一を用いて精製し、 溶出 した 溶液を減圧濃縮した後、 凍結乾燥する こ と によって、 目的化合 物 （ 1 . 5 6 g ) を得た。 0 . 0 2 N水酸化ナ ト リ ウムを用い た滴定値に基づ く 本化合物 1 分子中のグル夕 ミ ン酸の重合数は 約 7 であった。
産 業 上 の 利 用 の 可 能 性
本発明のカンプ トテシン類の高分子誘導体は、 化学的に分解 しゃすいフ ヱニルエステル結合によ り カン プ トテシン類を結合 させたこ とによ り、 生体内においても徐放性を有 し、 治療効果 に優れた高分子誘導体である。 更に、 ミセルを形成する高分子 誘導体は選択的に患部にて薬効を示 し、 副作用の少ないこ とが 期待で きる。 又、 酵素に依存 しない生理活性物質の放出が可能 である こ とは、 治療効果の点で患者の個体差に影響されに く い と期待される。

Claims

m 求 の 囲 ポ リ エチレ ングリ コール類と側鎖にカルボン酸基を有す るポ リ マ一との共重合体のカルボン酸基と、 フ エ ノ ール性カ ン プ トテシン類のフ エ ノール性水酸基とが、 エステル結合した構 造である こ とを特徴とするカンプ トテシン類の高分子誘導体。
ポ リ エチレ ングリ コール類と側鎖にカルボン酸基を有す るポ リ マ一との共重合体が、 ポ リ エチレングリ コール類と側鎖 にカルボン酸基を有するポ リ マ一とのブロ ッ ク共重合体である 請求項 1 に記載のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体
側鎖にカルボン酸基を有するポ リ マーが、 ポ リ酸性ァ ノ酸である請求項 1 又は 2 に記載のカ ンプ トテシン類の高分子 誘導体
4 . ポ リ酸性ア ミ ノ酸がポ リ グルタ ミ ン酸又はポ リ アスパラ ギン酸である請求項 3 に記載のカ ンプ トテシン類の高分子誘導 体。
5 . 一般式 （ I ) R1-0 (CH2CH20) -A-NH- [ (COCHNH) d-
。へ
Figure imgf000037_0001
[式中、 R l は水素原子又は置換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 6 ) アルキル基を示 し、 t は 5〜 1 1 5 0 0 の整数を示し、 Aは結合基を示し、 d + e + f は 3〜 2 0 0 の整数を示し、 R 2 は水素原子、 置換基を有 していても よい （ C 1〜 C 6 ) アルキ ル基又は置換基を有 していても よいシ リ ル基を示 し、 R 3 は水 素原子又は置換基を有 していても よい （ C 1〜 C 6 ) アルキル 基を示 し、 R 4 は同一で も異なっていても よ く 、 置換基を有 し ていて もよい （ C 1〜 C 2 0 ) アルコ キシル基、 置換基を有 し ていて も よい （ C 1〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ基、 置換基を有 していても よいジ （ C 1〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ 基又は置換 基を有 していても よい ( C 1〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ カルボ ニル ( C 1〜 C 2 0 ) アルキルア ミ ノ基を示 し、 P は水素原子、
( C 1〜 C 6 ) ァシル基又は ( C 1〜 C 6 ) アルコ キシカルボ 二ル基を示す]
で表される カ ンプ トテシン類の高分子誘導体。
6 . R 1 が置換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 4 ) アルキ ル基であ り 、 t が 1 0 0〜 3 0 0 の整数であ り 、 Aが （ C 2〜 C 6 ) アルキ レ ン基であ り 、 d + e + f が 6〜 6 0 の整数であ り 、 d + e + f に対する dの割合が 0 〜 6 0 %、 eの割合が 0 〜 6 0 %、 f の割合が ；！ 〜 1 0 0 %であ り 、 R 2 が水素原子又 は置換基を有 していても よい （ C 1 〜 C 4 ) アルキル基であ り 、 R 3 が水素原子又は無置換の （ C 1 〜 C 4 ) アルキル基であ り、 R 4が同一でも異なっていても よ く 、 置換基を有 していても よ い （ C 1〜 C 8 ) アルコ キシル基、 置換基を有 していて も よい ( C 1 〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ基、 置換基を有 していても よい ジ （ C 1〜 C 8 ) アルキルアミ ノ基又は置換基を有 していても ょレ、 （ C 1 〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ カルボニル （ C 1〜 C 8 ) アルキルア ミ ノ基であ り 、 Pが （ C 2 〜 C 4 ) ァシル基である 請求項 5 に記載のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体。
7 . R 1がメチル基であ り、 Aが ト リ メチレン基であ り、 R 2 が水素原子であ り、 R 3がジメチルァミ ノ メチル基であ り、 R 4 がイ ソ プロ ピルア ミ ノ カルボニルイ ソ プロ ピルア ミ ノ基で.あ り P がァセチル基である請求項 6 に記載の力 ンプ トテシン類の高 分子誘導体。
8 . R 1 がメチル基であ り、 Aが ト リ メチレン基であ り、 R 2 がェチル基であ り 、 R 3 が水素原子であ り 、 R 4 がイ ソ プロ ピ ルアミ ノ カルボニルイ ソ プロ ピルア ミ ノ基であ り 、 Pがァセチ ル基である請求項 6 に記載の力 ンプ トテシン類の高分子誘導体 9 . ポ リ エチレ ングリ コール類部分及びポ リ アミ ノ グルタ ミ ン酸若 し く はポ リ アスパラギン酸のプロ ヅ ク共重合体と、 フ ヱ ノ ール性カ ンプ トテシン類とを、 有機溶媒中で、 縮合剤を用い て反応させる こ とによ り 得られるカ ンプ ト テシン類の高分子誘 導体。
1 0 . ポ リ エチレ ング リ コール類と側鎖にカルボン酸基を有 するポ リ マーとの共重合体のカルボン酸基と、 フ ヱ ノール性力 ンプ ト テシン類のフ ヱノ ール性水酸基とを、 縮合剤を用いてェ ステル結合させる こ とを特徴とする請求項 1 〜 8 のいずれか 1 項に記載のカ ンプ トテシン類の高分子誘導体の製造法。
1 1 . 請求項 1 ~ 9 のいずれか 1 項に記載のカ ンブ ト テシン 類の高分子誘導体を含有する抗癌剤。
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Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7270808B2 (en) 2002-09-06 2007-09-18 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2007135910A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ポドフィロトキシン類の高分子結合体
WO2008010463A1 (fr) 2006-07-19 2008-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Conjugué polymère d'une combrétastatine
WO2008041610A1 (fr) 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Mélange d'un dérivé de résorcinol avec un polymère
WO2008056654A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
WO2008056596A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
WO2009041570A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ステロイド類の高分子結合体
WO2009116509A1 (ja) 2008-03-18 2009-09-24 日本化薬株式会社 生理活性物質の高分子結合体
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
WO2009142328A1 (ja) 2008-05-23 2009-11-26 ナノキャリア株式会社 カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
WO2009142326A1 (ja) 2008-05-23 2009-11-26 ナノキャリア株式会社 ドセタキセル高分子誘導体、並びにその製造方法及びその用途
WO2010131675A1 (ja) 2009-05-15 2010-11-18 日本化薬株式会社 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体
WO2011049042A1 (ja) 2009-10-21 2011-04-28 日本化薬株式会社 腹腔内投与用の抗がん剤含有ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする癌治療薬
JP2011225510A (ja) * 2010-04-01 2011-11-10 National Cancer Center 新規な抗腫瘍剤
US8323669B2 (en) 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
RU2472812C2 (ru) * 2005-12-05 2013-01-20 НИТТО ДЕНКО КОРПОРЭЙШН (Джэпэн/Джэпэн) Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы
US8497365B2 (en) 2007-01-24 2013-07-30 Mark E. Davis Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2014073447A1 (ja) 2012-11-08 2014-05-15 日本化薬株式会社 カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途
WO2015051307A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Prolynx Llc Slow-release conjugates of sn-38
US9018323B2 (en) 2010-11-17 2015-04-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist
WO2015125641A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化ｈｓｐ９０阻害剤誘導体を含む医薬組成物
WO2015125640A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途
US9346923B2 (en) 2011-09-11 2016-05-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer
WO2016103867A1 (ja) * 2014-12-26 2016-06-30 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤
JP2016124818A (ja) * 2014-12-26 2016-07-11 日本化薬株式会社 転移性肝癌治療薬及び転移性肝癌の治療方法
WO2016136641A1 (ja) * 2015-02-23 2016-09-01 日本化薬株式会社 生理活性物質結合ブロック共重合体
WO2017038607A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬組成物
WO2017150256A1 (ja) 2016-03-01 2017-09-08 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤
US10869937B2 (en) 2016-07-30 2020-12-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivatives, and novel polymer derivative imaging probe using same
US10973762B2 (en) 2016-08-02 2021-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Active-targeting-type polymer derivative, composition containing said polymer derivative, and uses of said polymer derivative and said composition
US11464871B2 (en) 2012-10-02 2022-10-11 Novartis Ag Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
US11730836B2 (en) 2018-01-12 2023-08-22 Prolynx Llc Synergistic cancer treatment

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100475269C (zh) * 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
WO2003076490A1 (fr) 2002-03-13 2003-09-18 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Derive polymere hydrophile a ramification de type y et procede de preparation d'un composite medical contenant le compose precite
CA2581125C (en) 2004-09-22 2013-04-23 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Modified poly(ethylene oxide-amino acid) copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
CN101678123B (zh) 2007-05-09 2014-07-16 日东电工株式会社 包含疏水性化合物和聚氨基酸结合物的组合物
WO2009111271A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Nitto Denko Corporation Polymer paclitaxel conjugates and methods for treating cancer
US20110293515A1 (en) * 2009-01-13 2011-12-01 The Uab Research Foundation Heterofunctional segment-poly (ethylene glycol) polymers as delivery vehicles
WO2010129581A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Intezyne Technologies, Incorporated Polymer micelles containing sn-38 for the treatment of cancer
RU2695357C1 (ru) 2015-06-24 2019-07-23 Ниппон Каяку Кабусики Каися Новый комплекс платины (iv)
WO2017047497A1 (ja) 2015-09-14 2017-03-23 日本化薬株式会社 ６配位白金錯体の高分子結合体
WO2017100533A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Polymeric drug delivery systems for treatment of disease
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
RU2721725C2 (ru) 2015-12-22 2020-05-21 Ниппон Каяку Кабусики Каися Полимерный конъюгат координационного комплекса платины (ii) с производным сульфоксида
CN106496542B (zh) * 2016-09-23 2018-06-22 天津科技大学 谷胱甘肽敏感的两亲性聚乙二醇-羟基喜树碱偶联物
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
WO2019006426A2 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Massachusetts Institute Of Technology RAMIFIED MULTIFUNCTIONAL MACROMONOMERS AND RELATED POLYMERS AND USES THEREOF
WO2020037236A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Degradable polymers of a cyclic silyl ether and uses thereof
CA3138086A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Boronic ester prodrugs and uses thereof
WO2021141662A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Massachusetts Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric molecules (protacs) with functional handles and uses thereof

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6247193A (ja) 1985-08-26 1987-02-28 内橋エステック株式会社 電子部品のはんだ付方法
JPH05955A (ja) 1990-11-07 1993-01-08 Yasuhisa Sakurai 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
JPH05117385A (ja) * 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
EP0757049A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-05 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Camptothecin derivatives
JP2694923B2 (ja) 1995-08-21 1997-12-24 科学技術振興事業団 水溶性高分子化医薬製剤
JPH10513187A (ja) 1995-01-30 1998-12-15 エンゾン，インコーポレーテッド 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
WO1999053951A1 (en) 1998-04-17 1999-10-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
JP2000517304A (ja) 1996-08-20 2000-12-26 エンゾン インコーポレーテッド 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
WO2001070275A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
WO2001092584A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
JP3268913B2 (ja) 1992-10-27 2002-03-25 日本化薬株式会社 高分子担体
WO2003000771A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
JP2003342167A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5839683A (ja) * 1981-09-04 1983-03-08 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
JP3270592B2 (ja) * 1992-10-26 2002-04-02 日本化薬株式会社 ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
CN100361651C (zh) * 2003-03-26 2008-01-16 日本株式会社Ltt生物医药 用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉内纳米颗粒
ES2350258T3 (es) * 2005-05-11 2011-01-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivado polimérico de un antagonista metabólico de la citidina.

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6247193A (ja) 1985-08-26 1987-02-28 内橋エステック株式会社 電子部品のはんだ付方法
JPH05955A (ja) 1990-11-07 1993-01-08 Yasuhisa Sakurai 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
JPH05117385A (ja) * 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
JP3268913B2 (ja) 1992-10-27 2002-03-25 日本化薬株式会社 高分子担体
JPH10513187A (ja) 1995-01-30 1998-12-15 エンゾン，インコーポレーテッド 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
EP0757049A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-05 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Camptothecin derivatives
JP2694923B2 (ja) 1995-08-21 1997-12-24 科学技術振興事業団 水溶性高分子化医薬製剤
JP2000517304A (ja) 1996-08-20 2000-12-26 エンゾン インコーポレーテッド 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
WO1999053951A1 (en) 1998-04-17 1999-10-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
WO2001070275A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
WO2001092584A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
WO2003000771A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
JP2003342167A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S. MIYASAKA ET AL.: "Anticancer Agent Irinotecan", October 1999, TOKYO KAGAKU DOZIN, pages: 58 - 66
See also references of EP1580216A4
T. NAKANISHI ET AL.: "Journal of Controlled Release", vol. 74, 2001, ELSEVIER, article "Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin", pages: 295 - 302

Cited By (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8314230B2 (en) 2002-09-06 2012-11-20 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8399431B2 (en) 2002-09-06 2013-03-19 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8609081B2 (en) 2002-09-06 2013-12-17 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8389499B2 (en) 2002-09-06 2013-03-05 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8603454B2 (en) 2002-09-06 2013-12-10 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US9550860B2 (en) 2002-09-06 2017-01-24 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8475781B2 (en) 2002-09-06 2013-07-02 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8518388B2 (en) 2002-09-06 2013-08-27 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US7270808B2 (en) 2002-09-06 2007-09-18 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8680202B2 (en) 2002-09-06 2014-03-25 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8404662B2 (en) 2002-09-06 2013-03-26 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8252276B2 (en) 2002-09-06 2012-08-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8580242B2 (en) 2002-09-06 2013-11-12 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8580243B2 (en) 2002-09-06 2013-11-12 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8580244B2 (en) 2002-09-06 2013-11-12 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US8110179B2 (en) 2002-09-06 2012-02-07 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
RU2472812C2 (ru) * 2005-12-05 2013-01-20 НИТТО ДЕНКО КОРПОРЭЙШН (Джэпэн/Джэпэн) Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы
US9855338B2 (en) 2005-12-05 2018-01-02 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods
US8323669B2 (en) 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
WO2007135910A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ポドフィロトキシン類の高分子結合体
US8940332B2 (en) 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
WO2008010463A1 (fr) 2006-07-19 2008-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Conjugué polymère d'une combrétastatine
JP5548364B2 (ja) * 2006-10-03 2014-07-16 日本化薬株式会社 レゾルシノール誘導体の高分子結合体
WO2008041610A1 (fr) 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Mélange d'un dérivé de résorcinol avec un polymère
JP5503872B2 (ja) * 2006-11-06 2014-05-28 日本化薬株式会社 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
WO2008056596A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
WO2008056654A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US8188222B2 (en) 2006-11-08 2012-05-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
US8497365B2 (en) 2007-01-24 2013-07-30 Mark E. Davis Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US9610360B2 (en) 2007-01-24 2017-04-04 Ceruliean Pharma Inc. Polymer drug conjugates with tether groups for controlled drug delivery
WO2009041570A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ステロイド類の高分子結合体
US8703878B2 (en) 2007-09-28 2014-04-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
US8920788B2 (en) 2008-03-18 2014-12-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of physiologically active substances
WO2009116509A1 (ja) 2008-03-18 2009-09-24 日本化薬株式会社 生理活性物質の高分子結合体
JPWO2009136572A1 (ja) * 2008-05-08 2011-09-08 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
JP5366940B2 (ja) * 2008-05-08 2013-12-11 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
US9149540B2 (en) 2008-05-08 2015-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
WO2009142328A1 (ja) 2008-05-23 2009-11-26 ナノキャリア株式会社 カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
WO2009142326A1 (ja) 2008-05-23 2009-11-26 ナノキャリア株式会社 ドセタキセル高分子誘導体、並びにその製造方法及びその用途
US8808749B2 (en) 2009-05-15 2014-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
WO2010131675A1 (ja) 2009-05-15 2010-11-18 日本化薬株式会社 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体
WO2011049042A1 (ja) 2009-10-21 2011-04-28 日本化薬株式会社 腹腔内投与用の抗がん剤含有ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする癌治療薬
JP5613679B2 (ja) * 2009-10-21 2014-10-29 日本化薬株式会社 腹腔内投与用の抗がん剤含有ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする癌治療薬
JPWO2011049042A1 (ja) * 2009-10-21 2013-03-14 日本化薬株式会社 腹腔内投与用の抗がん剤含有ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする癌治療薬
JP2011225510A (ja) * 2010-04-01 2011-11-10 National Cancer Center 新規な抗腫瘍剤
US9018323B2 (en) 2010-11-17 2015-04-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist
US9346923B2 (en) 2011-09-11 2016-05-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer
US11464871B2 (en) 2012-10-02 2022-10-11 Novartis Ag Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
JPWO2014073447A1 (ja) * 2012-11-08 2016-09-08 日本化薬株式会社 カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途
US9855261B2 (en) 2012-11-08 2018-01-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric compound having camptothecin compound and anti-cancer effect enhancer bound thereto, and use of same
WO2014073447A1 (ja) 2012-11-08 2014-05-15 日本化薬株式会社 カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途
WO2015051307A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Prolynx Llc Slow-release conjugates of sn-38
US10342792B2 (en) 2013-10-04 2019-07-09 Prolynx Llc Slow-release conjugates of SN-38
US10016411B2 (en) 2013-10-04 2018-07-10 Prolynx Llc Slow-release conjugates of SN-38
WO2015125641A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化ｈｓｐ９０阻害剤誘導体を含む医薬組成物
JPWO2015125640A1 (ja) * 2014-02-19 2017-03-30 日本化薬株式会社 カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途
JPWO2015125641A1 (ja) * 2014-02-19 2017-03-30 日本化薬株式会社 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化ｈｓｐ９０阻害剤誘導体を含む医薬組成物
WO2015125640A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途
RU2717690C2 (ru) * 2014-12-26 2020-03-25 Ниппон Каяку Кабусики Каися Фармацевтический состав полимерного производного, содержащего камптотецин
JP2017039734A (ja) * 2014-12-26 2017-02-23 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤
JP2016124818A (ja) * 2014-12-26 2016-07-11 日本化薬株式会社 転移性肝癌治療薬及び転移性肝癌の治療方法
WO2016103867A1 (ja) * 2014-12-26 2016-06-30 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤
US9855339B2 (en) 2014-12-26 2018-01-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical preparation of camptothecin-containing polymer derivative
US9993569B2 (en) 2014-12-26 2018-06-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical preparation of camptothecin-containing polymer derivative
JP6012902B1 (ja) * 2014-12-26 2016-10-25 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤
WO2016136641A1 (ja) * 2015-02-23 2016-09-01 日本化薬株式会社 生理活性物質結合ブロック共重合体
US10357573B2 (en) 2015-02-23 2019-07-23 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Block copolymer conjugate of physiologically active substance
US10543281B2 (en) 2015-09-03 2020-01-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing camptothecin polymer derivative
WO2017038607A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬組成物
WO2017150256A1 (ja) 2016-03-01 2017-09-08 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤
US10869937B2 (en) 2016-07-30 2020-12-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivatives, and novel polymer derivative imaging probe using same
US10973762B2 (en) 2016-08-02 2021-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Active-targeting-type polymer derivative, composition containing said polymer derivative, and uses of said polymer derivative and said composition
US11730836B2 (en) 2018-01-12 2023-08-22 Prolynx Llc Synergistic cancer treatment

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005116309A (ru) 2006-02-27
DK1580216T3 (da) 2014-08-18
EP1580216A1 (en) 2005-09-28
KR20050070103A (ko) 2005-07-05
JP4745664B2 (ja) 2011-08-10
US20060067910A1 (en) 2006-03-30
RU2315782C2 (ru) 2008-01-27
ES2488841T3 (es) 2014-08-29
PT1580216E (pt) 2014-07-31
TW200418906A (en) 2004-10-01
JPWO2004039869A1 (ja) 2006-03-02
CA2502870C (en) 2011-07-26
KR101057102B1 (ko) 2011-08-16
AU2003280592A1 (en) 2004-05-25
AU2003280592B2 (en) 2008-12-18
CN1309763C (zh) 2007-04-11
CN1708540A (zh) 2005-12-14
EP1580216A4 (en) 2008-10-29
US7495099B2 (en) 2009-02-24
TWI305538B (ja) 2009-01-21
EP1580216B1 (en) 2014-05-14
CA2502870A1 (en) 2004-05-13

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