JP3270592B2 - ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 - Google Patents
ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤Info
- Publication number
- JP3270592B2 JP3270592B2 JP26112493A JP26112493A JP3270592B2 JP 3270592 B2 JP3270592 B2 JP 3270592B2 JP 26112493 A JP26112493 A JP 26112493A JP 26112493 A JP26112493 A JP 26112493A JP 3270592 B2 JP3270592 B2 JP 3270592B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- block copolymer
- group
- pharmaceutical preparation
- polymer
- anticancer agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ブロック共重合体−抗
癌剤複合体医薬製剤に関する。
癌剤複合体医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】水に難溶性の抗癌剤を界面活性剤様物質
などで溶解性を高める技術は公知であるが、薬理効果を
高めることまでは期待できなかった。
などで溶解性を高める技術は公知であるが、薬理効果を
高めることまでは期待できなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水に
難溶性の抗癌剤の溶解性を高め、かつその抗癌剤にはな
い高い薬理効果を有する高分子−抗癌剤複合体医薬製剤
を得ることである。
難溶性の抗癌剤の溶解性を高め、かつその抗癌剤にはな
い高い薬理効果を有する高分子−抗癌剤複合体医薬製剤
を得ることである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の疎
水性抗癌剤の持つ欠点を解決するために鋭意検討した。
その結果、特定のブロック共重合体−抗癌剤複合体が、
抗癌剤を水溶性にするのみならず、その薬理効果を飛躍
的に向上できることを見いだし本発明を完成した。
水性抗癌剤の持つ欠点を解決するために鋭意検討した。
その結果、特定のブロック共重合体−抗癌剤複合体が、
抗癌剤を水溶性にするのみならず、その薬理効果を飛躍
的に向上できることを見いだし本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、（１） 親水性高分子構
造部分と高分子カルボン酸部分とを有するブロック共重
合体の高分子カルボン酸部分の側鎖であるカルボキシル
基に抗癌剤以外の疎水性化合物を結合させることにより
得られる親水性高分子構造部分と抗癌剤が結合していな
い疎水性高分子構造部分とを有する高分子ブロック共重
合体が、親水性高分子構造部分を外核としたミセルを形
成し、疎水性の内核に水に難溶性の抗癌剤を含有するこ
とを特徴とするブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製
剤、（２） 親水性高分子構造部分がポリエチレングリ
コール構造を有する、上記（１）記載のブロック共重合
体−抗癌剤複合体医薬製剤、（３） 疎水性高分子構造
部分がポリアミノ酸又はその塩構造でその側鎖部分に脂
肪族及び／又は芳香族の残基を有する、上記（１）又は
（２）記載のブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製
剤、（４） 抗癌剤がアンスラサイクリン系抗癌剤であ
る上記（１）、（２）又は（３）記載のブロック共重合
体−抗癌剤複合体医薬製剤、（５） 抗癌剤がアドリア
マイシンである上記（１）、（２）又は（３）記載のブ
ロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤、（６） ミセ
ル形成性高分子ブロック共重合体が下記式（１）、
（２）又はこれらの塩の構造を有する上記（１）、
（４）又は（５）記載のブロック共重合体−抗癌剤複合
体医薬製剤、
造部分と高分子カルボン酸部分とを有するブロック共重
合体の高分子カルボン酸部分の側鎖であるカルボキシル
基に抗癌剤以外の疎水性化合物を結合させることにより
得られる親水性高分子構造部分と抗癌剤が結合していな
い疎水性高分子構造部分とを有する高分子ブロック共重
合体が、親水性高分子構造部分を外核としたミセルを形
成し、疎水性の内核に水に難溶性の抗癌剤を含有するこ
とを特徴とするブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製
剤、（２） 親水性高分子構造部分がポリエチレングリ
コール構造を有する、上記（１）記載のブロック共重合
体−抗癌剤複合体医薬製剤、（３） 疎水性高分子構造
部分がポリアミノ酸又はその塩構造でその側鎖部分に脂
肪族及び／又は芳香族の残基を有する、上記（１）又は
（２）記載のブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製
剤、（４） 抗癌剤がアンスラサイクリン系抗癌剤であ
る上記（１）、（２）又は（３）記載のブロック共重合
体−抗癌剤複合体医薬製剤、（５） 抗癌剤がアドリア
マイシンである上記（１）、（２）又は（３）記載のブ
ロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤、（６） ミセ
ル形成性高分子ブロック共重合体が下記式（１）、
（２）又はこれらの塩の構造を有する上記（１）、
（４）又は（５）記載のブロック共重合体−抗癌剤複合
体医薬製剤、
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基又は水素を
表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチ
レン基を表し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞ
れ独立して水酸基あるいは脂肪族又は芳香族の置換基を
表すが、Ｒの少なくとも１つは該置換基を表し、ｎは５
〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００の整数
を示すが、ｘはｍより大きくないものとする。） （７） Ｙが−ＣＯＲ4 （Ｒ4 はメチル基、エチル基等
の低級アルキル基あるいはフェニル基等の芳香族炭化水
素基を表わす）である上記（６）のブロック共重合体−
抗癌剤複合体医薬製剤、に関する。
表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチ
レン基を表し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞ
れ独立して水酸基あるいは脂肪族又は芳香族の置換基を
表すが、Ｒの少なくとも１つは該置換基を表し、ｎは５
〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００の整数
を示すが、ｘはｍより大きくないものとする。） （７） Ｙが−ＣＯＲ4 （Ｒ4 はメチル基、エチル基等
の低級アルキル基あるいはフェニル基等の芳香族炭化水
素基を表わす）である上記（６）のブロック共重合体−
抗癌剤複合体医薬製剤、に関する。
【０００８】本発明の医薬製剤は、高い薬理効果を持つ
水溶性の製剤である。
水溶性の製剤である。
【０００９】以下、本発明について詳細に説明する。
【００１０】本発明における親水性高分子構造部分の構
造としては、例えばポリエチレングリコール、ポリサッ
カライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミ
ド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キ
トサン等の構造があげられるが、親水性高分子構造であ
れば特に限定されない。特に好ましい構造は、ポリエチ
レングリコール構造である。
造としては、例えばポリエチレングリコール、ポリサッ
カライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミ
ド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キ
トサン等の構造があげられるが、親水性高分子構造であ
れば特に限定されない。特に好ましい構造は、ポリエチ
レングリコール構造である。
【００１１】疎水性高分子構造部分としては、例えばポ
リアミノ酸（ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸
等）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイ
ン酸等の高分子カルボン酸の側鎖に芳香族アミン、脂肪
族アミン、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、芳香
族チオール、脂肪族チオール等の疎水性化合物の残基が
結合した構造又はその塩（ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩等）構造があげられる。高分子カルボ
ン酸の側鎖（カルボキシル基）に結合させる疎水性化合
物としては、例えばアニリン等の芳香族アミン、プロピ
ルアミン、ステアリルアミン等の脂肪族アミン、ナフト
ール等の芳香族アルコール、ラウリルアルコール、ベン
ジルアルコール等の脂肪族アルコール、ベンゼンチオー
ル等の芳香族チオール、エタンチオール、フェニルメタ
ンチオール等の脂肪族チオール等が挙げられるがこれら
に限定されず、側鎖に結合することができ、高分子カル
ボン酸部分を疎水性にすることができるものであれば、
いずれも使用できる。これらは、エステル結合あるいは
アミド結合等により高分子カルボン酸部分の側鎖（カル
ボキシル基）に結合される。
リアミノ酸（ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸
等）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイ
ン酸等の高分子カルボン酸の側鎖に芳香族アミン、脂肪
族アミン、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、芳香
族チオール、脂肪族チオール等の疎水性化合物の残基が
結合した構造又はその塩（ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩等）構造があげられる。高分子カルボ
ン酸の側鎖（カルボキシル基）に結合させる疎水性化合
物としては、例えばアニリン等の芳香族アミン、プロピ
ルアミン、ステアリルアミン等の脂肪族アミン、ナフト
ール等の芳香族アルコール、ラウリルアルコール、ベン
ジルアルコール等の脂肪族アルコール、ベンゼンチオー
ル等の芳香族チオール、エタンチオール、フェニルメタ
ンチオール等の脂肪族チオール等が挙げられるがこれら
に限定されず、側鎖に結合することができ、高分子カル
ボン酸部分を疎水性にすることができるものであれば、
いずれも使用できる。これらは、エステル結合あるいは
アミド結合等により高分子カルボン酸部分の側鎖（カル
ボキシル基）に結合される。
【００１２】高分子ブロック共重合体は、水溶性である
限りその分子量は特に限定されないが、好ましくは１０
００〜１０００００、特に好ましくは５０００〜５００
００である。高分子ブロック共重合体中の親水性高分子
構造部分と疎水性高分子構造部分の割合は、本発明の医
薬製剤の水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好
ましくは１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは
１：０．２〜５（重量比）である。
限りその分子量は特に限定されないが、好ましくは１０
００〜１０００００、特に好ましくは５０００〜５００
００である。高分子ブロック共重合体中の親水性高分子
構造部分と疎水性高分子構造部分の割合は、本発明の医
薬製剤の水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好
ましくは１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは
１：０．２〜５（重量比）である。
【００１３】前記式（１）又は（２）において、Ｒ1 は
低級アルキル基又は水素を表すが、好ましいものはメチ
ル基である。又、Ｒ2 はブロック共重合体−抗癌剤複合
体の水溶性を損なわない限り特に限定されず又必ずしも
必要要件でない。例えばメチレン基（−ＣＨ2 −）、エ
チレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレン基（−ＣＨ
（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ
2 ＣＨ2 −）、ブチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ
Ｈ2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは炭素数２〜４の
アルキレン基等があげられる。
低級アルキル基又は水素を表すが、好ましいものはメチ
ル基である。又、Ｒ2 はブロック共重合体−抗癌剤複合
体の水溶性を損なわない限り特に限定されず又必ずしも
必要要件でない。例えばメチレン基（−ＣＨ2 −）、エ
チレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレン基（−ＣＨ
（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ
2 ＣＨ2 −）、ブチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ
Ｈ2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは炭素数２〜４の
アルキレン基等があげられる。
【００１４】又、ｎは５〜１，０００であるが、好まし
くは１５〜４００であり、ｍは２〜３００であるが、好
ましくは１０〜１００であり、ｘは０〜３００である
が、好ましくは０〜１００である。
くは１５〜４００であり、ｍは２〜３００であるが、好
ましくは１０〜１００であり、ｘは０〜３００である
が、好ましくは０〜１００である。
【００１５】高分子ブロック共重合体のミセルの疎水性
の内核に含有させる抗癌剤としては、アドリアマイシ
ン、ダウノマイシン、ピノルビン、メトトレキセート、
マイトマイシンＣ、エトポシド、シスプラチン等、及び
その誘導体があげられるがこれらに限定されるものでは
ない。
の内核に含有させる抗癌剤としては、アドリアマイシ
ン、ダウノマイシン、ピノルビン、メトトレキセート、
マイトマイシンＣ、エトポシド、シスプラチン等、及び
その誘導体があげられるがこれらに限定されるものでは
ない。
【００１６】ブロック共重合体−抗癌剤複合体中の抗癌
剤の含有量はブロック共重合体に対して好ましくは１〜
２００重量％であり、特に好ましくは２〜６０重量％で
ある。しかしながら、ブロック共重合体−抗癌剤複合体
のミセル形成能を損なわない限り、可能な限り多く含有
させることに何等問題はない。
剤の含有量はブロック共重合体に対して好ましくは１〜
２００重量％であり、特に好ましくは２〜６０重量％で
ある。しかしながら、ブロック共重合体−抗癌剤複合体
のミセル形成能を損なわない限り、可能な限り多く含有
させることに何等問題はない。
【００１７】本発明の医薬製剤は、例えば次のようにし
て製造することができる。
て製造することができる。
【００１８】即ち、親水性高分子構造部分を構成するこ
とになる化合物（例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル
アミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、キトサンあるいはこれらの誘導体）またはその末端
を変性したものにカルボキシル基または保護基で保護さ
れたカルボキシル基を有する高分子化合物を反応させ、
その後保護基を含むものは保護基を除去することによ
り、または親水性高分子構造部分を構成することになる
化合物またはその末端を変性したものと重合性カルボン
酸またはその誘導体のモノマーを反応させ、保護基を含
むものは保護基を除去することにより、親水性高分子構
造部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合
体を得、これに疎水性化合物を反応させ、得られたミセ
ル形成性高分子ブロック共重合体の疎水性の内核に水に
難溶性の抗癌剤を含ませることにより得ることができ
る。
とになる化合物（例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル
アミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、キトサンあるいはこれらの誘導体）またはその末端
を変性したものにカルボキシル基または保護基で保護さ
れたカルボキシル基を有する高分子化合物を反応させ、
その後保護基を含むものは保護基を除去することによ
り、または親水性高分子構造部分を構成することになる
化合物またはその末端を変性したものと重合性カルボン
酸またはその誘導体のモノマーを反応させ、保護基を含
むものは保護基を除去することにより、親水性高分子構
造部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合
体を得、これに疎水性化合物を反応させ、得られたミセ
ル形成性高分子ブロック共重合体の疎水性の内核に水に
難溶性の抗癌剤を含ませることにより得ることができ
る。
【００１９】親水性高分子構造部分を構成することにな
る化合物の末端の変性は、公知の方法によって行なうこ
とができ、例えば水酸基をアミノ基に変換する方法とし
て、エチレンイミンを反応させる方法、アクリロニトリ
ルやメタクリロニトリルをマイケル付加後、ニトリル基
を還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基
に置換した後、エタノールアミン等のアルコールアミン
を反応する方法、または水酸基を直接ニトリル基に変換
後、還元しアミノ基に変換する方法等で行うことができ
る。また、水酸基をカルボキシル基に変換する方法とし
て、通常の酸化反応、縮合反応、付加反応、加水分解反
応、又はこれらを組合せた反応等を採用できる。例え
ば、水酸基を金属ナトリウムでアルコラートした後、ブ
ロモ酢酸エチル等のハロゲン化脂肪酸エステルを付加
し、その後加水分解する方法で水酸基をカルボキシル基
に変換することが出来る。
る化合物の末端の変性は、公知の方法によって行なうこ
とができ、例えば水酸基をアミノ基に変換する方法とし
て、エチレンイミンを反応させる方法、アクリロニトリ
ルやメタクリロニトリルをマイケル付加後、ニトリル基
を還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基
に置換した後、エタノールアミン等のアルコールアミン
を反応する方法、または水酸基を直接ニトリル基に変換
後、還元しアミノ基に変換する方法等で行うことができ
る。また、水酸基をカルボキシル基に変換する方法とし
て、通常の酸化反応、縮合反応、付加反応、加水分解反
応、又はこれらを組合せた反応等を採用できる。例え
ば、水酸基を金属ナトリウムでアルコラートした後、ブ
ロモ酢酸エチル等のハロゲン化脂肪酸エステルを付加
し、その後加水分解する方法で水酸基をカルボキシル基
に変換することが出来る。
【００２０】また、保護基を除去する方法は、アルカリ
による方法、酸による方法及び還元法で可能である。ア
ルカリ法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソー
ダ、カセイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアル
カリ性物質を用いることができる。酸法で用いる酸性物
質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用い
ることができる。また副反応を防止するため、アニソー
ル、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール
等を加えることもできる。還元法としては、接触還元
法、接触水素移動還元法等一般的な方法を用いることが
できる。
による方法、酸による方法及び還元法で可能である。ア
ルカリ法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソー
ダ、カセイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアル
カリ性物質を用いることができる。酸法で用いる酸性物
質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用い
ることができる。また副反応を防止するため、アニソー
ル、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール
等を加えることもできる。還元法としては、接触還元
法、接触水素移動還元法等一般的な方法を用いることが
できる。
【００２１】また、疎水性化合物を結合せしめる高分子
構造部分（高分子カルボン酸部分）が、末端にアミノ基
を有するポリアミノ酸構造である場合、末端アミノ基を
修飾した形で疎水性化合物と反応させることもできる。
修飾法としては無水酢酸等の酸無水物または塩化アセチ
ル等の酸ハロゲン化物等を用いる公知の方法が挙げられ
る。修飾は保護基を除去する前でも後でもどちらでも可
能である。
構造部分（高分子カルボン酸部分）が、末端にアミノ基
を有するポリアミノ酸構造である場合、末端アミノ基を
修飾した形で疎水性化合物と反応させることもできる。
修飾法としては無水酢酸等の酸無水物または塩化アセチ
ル等の酸ハロゲン化物等を用いる公知の方法が挙げられ
る。修飾は保護基を除去する前でも後でもどちらでも可
能である。
【００２２】このようにして得られた親水性高分子構造
部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合体
に疎水性化合物を反応させることによりミセル形成性高
分子ブロック共重合体が得られる。疎水性化合物はエス
テル結合又はアミド結合等を形成することによりブロッ
ク共重合体に結合する。これらの反応は公知のエステル
化又はアミド化等の常法に従って行うことができる。例
えば、親水性高分子構造部分と高分子カルボン酸部分を
有するブロック共重合体（原料共重合体）にアミド結合
で疎水性化合物を結合させる際、反応はペプチド結合生
成法として知られる常法に準じて行うことができる。例
えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、カップリング法
等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法が
望ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮合
剤は、疎水性化合物に対して０．５〜２０倍モル用いる
のが好ましく、特に１〜１０倍モル用いるのが好まし
い。またこの際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。
部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合体
に疎水性化合物を反応させることによりミセル形成性高
分子ブロック共重合体が得られる。疎水性化合物はエス
テル結合又はアミド結合等を形成することによりブロッ
ク共重合体に結合する。これらの反応は公知のエステル
化又はアミド化等の常法に従って行うことができる。例
えば、親水性高分子構造部分と高分子カルボン酸部分を
有するブロック共重合体（原料共重合体）にアミド結合
で疎水性化合物を結合させる際、反応はペプチド結合生
成法として知られる常法に準じて行うことができる。例
えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、カップリング法
等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法が
望ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮合
剤は、疎水性化合物に対して０．５〜２０倍モル用いる
のが好ましく、特に１〜１０倍モル用いるのが好まし
い。またこの際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。
【００２３】疎水性化合物の使用量は特に限定されない
が、通常原料共重合体のカルボキシル基１当量に対し、
０．１〜２モル用いる。
が、通常原料共重合体のカルボキシル基１当量に対し、
０．１〜２モル用いる。
【００２４】縮合反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常原料共重
合体に対して１〜５００重量倍用いる。
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常原料共重
合体に対して１〜５００重量倍用いる。
【００２５】縮合反応は、−１０〜４０℃で行うのが好
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば十分である。
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば十分である。
【００２６】例えばこのようにして得られるミセル形成
性高分子ブロック共重合体において、疎水性化合物は原
料共重合体の全カルボキシル基の１％以上のカルボキシ
ル基と反応し結合していることが好ましく、特に５％以
上のカルボキシル基と反応し結合していることが好まし
い。
性高分子ブロック共重合体において、疎水性化合物は原
料共重合体の全カルボキシル基の１％以上のカルボキシ
ル基と反応し結合していることが好ましく、特に５％以
上のカルボキシル基と反応し結合していることが好まし
い。
【００２７】このようにして得られる高分子ブロック共
重合体に、水に難溶性の抗癌剤を添加した後、適当な処
理をすることにより、本発明の医薬製剤（ブロック共重
合体−抗癌剤複合体）が得られる。
重合体に、水に難溶性の抗癌剤を添加した後、適当な処
理をすることにより、本発明の医薬製剤（ブロック共重
合体−抗癌剤複合体）が得られる。
【００２８】処理の方法としては、縮合反応液に抗癌剤
またはその溶液を添加したものを透析、限外濾過するこ
とにより、水溶液とする方法が挙げられる。あるいは縮
合反応液をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等の貧溶媒
で沈析した後適当な溶媒に溶解し、抗癌剤又はその溶液
を添加し、透析、限外濾過してもよい。あるいは縮合反
応液を透析、限外濾過した後、抗癌剤又はその溶液を添
加し、再度透析、限外濾過してもよい。高分子ブロック
共重合体と抗癌剤を混合する際用いる溶媒としては、高
分子ブロック共重合体と抗癌剤を共によく溶解するもの
が好ましく、加えて高分子ブロック共重合体がミセルを
形成しないものがより好ましい。例えばＤＭＦと水の混
合溶媒等が挙げられる。また、高分子ブロック共重合体
と抗癌剤を混合する際、超音波照射等の処理を行っても
よい。
またはその溶液を添加したものを透析、限外濾過するこ
とにより、水溶液とする方法が挙げられる。あるいは縮
合反応液をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等の貧溶媒
で沈析した後適当な溶媒に溶解し、抗癌剤又はその溶液
を添加し、透析、限外濾過してもよい。あるいは縮合反
応液を透析、限外濾過した後、抗癌剤又はその溶液を添
加し、再度透析、限外濾過してもよい。高分子ブロック
共重合体と抗癌剤を混合する際用いる溶媒としては、高
分子ブロック共重合体と抗癌剤を共によく溶解するもの
が好ましく、加えて高分子ブロック共重合体がミセルを
形成しないものがより好ましい。例えばＤＭＦと水の混
合溶媒等が挙げられる。また、高分子ブロック共重合体
と抗癌剤を混合する際、超音波照射等の処理を行っても
よい。
【００２９】以下に、ポリエチレングリコール誘導体由
来の親水性高分子構造部分と、末端のアミノ基をアセチ
ル基で修飾したポリアスパラギン酸の側鎖に脂肪族アミ
ン類を結合したブロック共重合体を例にとり、その合成
法を詳しく述べる。
来の親水性高分子構造部分と、末端のアミノ基をアセチ
ル基で修飾したポリアスパラギン酸の側鎖に脂肪族アミ
ン類を結合したブロック共重合体を例にとり、その合成
法を詳しく述べる。
【００３０】このブロック共重合体の合成は、以下の反
応式に示すごとくβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−
Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端に
メトキシ基等のアルコキシ基を有し、他の末端に３−ア
ミノプロピル基を有するポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ−ＮＨ2 ）（好ましくは分子量２５０〜２０，００
０）を開始剤として、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等の溶媒中で開環重合させ、
ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−ア
スパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）
を得、ついでこの重合溶液に無水酢酸とトリエチルアミ
ン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル基
で修飾し、ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチ
ル化物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）を得る。このＰＥＧ
−ＰＢＬＡ−Ａｃのベンジルエステルを加水分解してポ
リエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共
重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａ
ｃ）を得る。
応式に示すごとくβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−
Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端に
メトキシ基等のアルコキシ基を有し、他の末端に３−ア
ミノプロピル基を有するポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ−ＮＨ2 ）（好ましくは分子量２５０〜２０，００
０）を開始剤として、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等の溶媒中で開環重合させ、
ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−ア
スパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）
を得、ついでこの重合溶液に無水酢酸とトリエチルアミ
ン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル基
で修飾し、ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチ
ル化物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）を得る。このＰＥＧ
−ＰＢＬＡ−Ａｃのベンジルエステルを加水分解してポ
リエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共
重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａ
ｃ）を得る。
【００３１】また末端のアミノ基の修飾はＰＥＧ−ＰＢ
ＬＡを得、次いでベンジルエステルを加水分解してＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）を得た後、無水酢酸とトリエチルア
ミン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル
基で修飾することによりＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ
を得ることもできる。
ＬＡを得、次いでベンジルエステルを加水分解してＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）を得た後、無水酢酸とトリエチルア
ミン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル
基で修飾することによりＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ
を得ることもできる。
【００３２】
【化３】
【００３３】その後加水分解後のポリアスパラギン酸の
側鎖にアミン類を反応させミセル形成性高分子ブロック
共重合体を得る。ポリアスパラギン酸の側鎖に縮合させ
る脂肪族アミン類としては、メチルアミンに代表される
脂肪族アルキルアミン、シクロヘキシルアミンに代表さ
れる脂環式アミン、不飽和アミン、ベンジルアミンに代
表される芳香環を有する脂肪族アミン等があげられる
が、疎水性抗癌剤を充分に保持することを可能せしめた
構造であれば特に限定されない。特に好ましくはベンゼ
ン環、ナフタレン環、ベンゾキノン環、ナフトキノン環
等の芳香環を有する脂肪族アミンであり、ポリアスパラ
ギン酸の側鎖に結合し得る置換基以外に置換基を有する
ことに何等問題はない。
側鎖にアミン類を反応させミセル形成性高分子ブロック
共重合体を得る。ポリアスパラギン酸の側鎖に縮合させ
る脂肪族アミン類としては、メチルアミンに代表される
脂肪族アルキルアミン、シクロヘキシルアミンに代表さ
れる脂環式アミン、不飽和アミン、ベンジルアミンに代
表される芳香環を有する脂肪族アミン等があげられる
が、疎水性抗癌剤を充分に保持することを可能せしめた
構造であれば特に限定されない。特に好ましくはベンゼ
ン環、ナフタレン環、ベンゾキノン環、ナフトキノン環
等の芳香環を有する脂肪族アミンであり、ポリアスパラ
ギン酸の側鎖に結合し得る置換基以外に置換基を有する
ことに何等問題はない。
【００３４】その後この高分子ブロック共重合体がミセ
ルを形成しない溶媒条件下において、抗癌剤と混合す
る。混合後高分子ブロック共重合体をミセル化し、内核
に含有していない抗癌剤を除去する。
ルを形成しない溶媒条件下において、抗癌剤と混合す
る。混合後高分子ブロック共重合体をミセル化し、内核
に含有していない抗癌剤を除去する。
【００３５】本発明のブロック共重合体−抗癌剤複合体
医薬製剤の薬理活性は高く、例えば、抗癌活性は、表１
に示すように、元のアドリアマイシンと投与量にあまり
差がないにもかかわらず画期的に高いものである。
医薬製剤の薬理活性は高く、例えば、抗癌活性は、表１
に示すように、元のアドリアマイシンと投与量にあまり
差がないにもかかわらず画期的に高いものである。
【００３６】本発明の医薬製剤は、一般的に使用される
種々の剤型例えば固形剤、軟膏、液剤などの形で使用し
うるが、通常注射剤として使用され、その投与量は１週
間当り１〜３回投与で、総量１０〜２００ｍｇ／ｍ2 週
程度である。
種々の剤型例えば固形剤、軟膏、液剤などの形で使用し
うるが、通常注射剤として使用され、その投与量は１週
間当り１〜３回投与で、総量１０〜２００ｍｇ／ｍ2 週
程度である。
【００３７】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００３８】実施例１ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。混合溶液を３５℃に保ちながら４０
時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了したこと
を確認したのち、無水酢酸５０ｍＬ、ピリジン２．５ｇ
を加え室温で２時間反応する。反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）２Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を吸引濾過により回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空乾
燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−
Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチル化
物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）８．０３ｇ（収率９９．
４％）を得た。
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。混合溶液を３５℃に保ちながら４０
時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了したこと
を確認したのち、無水酢酸５０ｍＬ、ピリジン２．５ｇ
を加え室温で２時間反応する。反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）２Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を吸引濾過により回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空乾
燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−
Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチル化
物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）８．０３ｇ（収率９９．
４％）を得た。
【００３９】ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ７．０ｇを０．５
Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエス
テルを加水分解する。コポリマーが溶解した後、酢酸で
ｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量１，０００）を用
いて水中で透析する。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエ
チレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合
体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）
４．４４ｇ（収率７９％）を得た。
Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエス
テルを加水分解する。コポリマーが溶解した後、酢酸で
ｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量１，０００）を用
いて水中で透析する。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエ
チレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合
体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）
４．４４ｇ（収率７９％）を得た。
【００４０】ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ１９５ｍｇ
を水０．５ｍＬに溶解する。そこにシクロヘキシルアミ
ンを２５ｍｇ、ＤＭＦ５ｍＬに溶解したものを加える。
ここにＥＤＣ７２μＬとＮ−ヒドロキシサクシンイミド
（ＨＯＮＳｕ）２７ｍｇを加え、室温で２４時間反応さ
せる。反応混合液をＩＰＥ ０．２Ｌに滴下して沈澱し
たポリマーを回収し、ＩＰＥで洗浄後に真空乾燥してミ
セル形成性高分子ブロック共重合体２２０ｍｇを得る。
を水０．５ｍＬに溶解する。そこにシクロヘキシルアミ
ンを２５ｍｇ、ＤＭＦ５ｍＬに溶解したものを加える。
ここにＥＤＣ７２μＬとＮ−ヒドロキシサクシンイミド
（ＨＯＮＳｕ）２７ｍｇを加え、室温で２４時間反応さ
せる。反応混合液をＩＰＥ ０．２Ｌに滴下して沈澱し
たポリマーを回収し、ＩＰＥで洗浄後に真空乾燥してミ
セル形成性高分子ブロック共重合体２２０ｍｇを得る。
【００４１】ミセル形成性高分子ブロック共重合体１６
０ｍｇをＤＭＦ８ｍＬと水２ｍＬ中に溶解し、アドリア
マイシン塩酸塩１６０ｍｇとトリエチルアミン４０μＬ
を加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜（分
画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透析
後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体の内核に含有されないアドリアマイシンやそ
の他の低分子物質を除く。得られたミセル形成性高分子
ブロック共重合体−抗癌剤複合体中の含有アドリアマイ
シン量は３０ｍｇで仕込量の１８．８％（ＨＰＬＣ測定
により）であった。
０ｍｇをＤＭＦ８ｍＬと水２ｍＬ中に溶解し、アドリア
マイシン塩酸塩１６０ｍｇとトリエチルアミン４０μＬ
を加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜（分
画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透析
後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体の内核に含有されないアドリアマイシンやそ
の他の低分子物質を除く。得られたミセル形成性高分子
ブロック共重合体−抗癌剤複合体中の含有アドリアマイ
シン量は３０ｍｇで仕込量の１８．８％（ＨＰＬＣ測定
により）であった。
【００４２】実施例２ 実施例１で得たＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ３９０ｍ
ｇを水１ｍＬに溶解する。そこにステアリルアミンを１
０８ｍｇ、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解したものを加える。こ
こにＥＤＣ１４４μＬとＨＯＮＳｕ５５ｍｇを加え、室
温で２４時間反応させる。反応混合液をＩＰＥ０．５Ｌ
に滴下して沈澱したポリマーを回収し、ＩＰＥで洗浄後
に真空乾燥してミセル形成性高分子ブロック共重合体４
２７ｍｇを得る。
ｇを水１ｍＬに溶解する。そこにステアリルアミンを１
０８ｍｇ、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解したものを加える。こ
こにＥＤＣ１４４μＬとＨＯＮＳｕ５５ｍｇを加え、室
温で２４時間反応させる。反応混合液をＩＰＥ０．５Ｌ
に滴下して沈澱したポリマーを回収し、ＩＰＥで洗浄後
に真空乾燥してミセル形成性高分子ブロック共重合体４
２７ｍｇを得る。
【００４３】ミセル形成性高分子ブロック共重合体１６
０ｍｇをＤＭＦ８ｍＬと水２ｍＬ中に溶解し、アドリア
マイシン塩酸塩１６０ｍｇとトリエチルアミン４０μＬ
を加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜（分
画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透析
後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体に含有されないアドリアマイシンやその他の
低分子物質を除く。得られたミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体−抗癌剤複合体中の含有アドリアマイシン量
は５１ｍｇで仕込量の３２．０％（ＨＰＬＣ測定によ
り）であった。
０ｍｇをＤＭＦ８ｍＬと水２ｍＬ中に溶解し、アドリア
マイシン塩酸塩１６０ｍｇとトリエチルアミン４０μＬ
を加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜（分
画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透析
後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体に含有されないアドリアマイシンやその他の
低分子物質を除く。得られたミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体−抗癌剤複合体中の含有アドリアマイシン量
は５１ｍｇで仕込量の３２．０％（ＨＰＬＣ測定によ
り）であった。
【００４４】応用例１ ＣＤＦ１メスのマウスの背側部皮下にマウス大腸癌Ｃｏ
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００ｍｍ3 前
後に達した時点から実施例１又は２で合成したミセル形
成性高分子ブロック共重合体−抗癌剤複合体又はアドリ
アマイシン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、計３回静
脈内にて投与（図中、矢印で示す）し、進行癌に対する
効果を検討した。各薬剤は生理食塩水で用時希釈して用
いた。薬剤濃度はアドリアマイシン換算濃度とした。薬
剤の抗腫瘍効果は、腫瘍消失マウス数と腫瘍増殖曲線か
ら判定した。結果を表１と図１〜３に示す。
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００ｍｍ3 前
後に達した時点から実施例１又は２で合成したミセル形
成性高分子ブロック共重合体−抗癌剤複合体又はアドリ
アマイシン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、計３回静
脈内にて投与（図中、矢印で示す）し、進行癌に対する
効果を検討した。各薬剤は生理食塩水で用時希釈して用
いた。薬剤濃度はアドリアマイシン換算濃度とした。薬
剤の抗腫瘍効果は、腫瘍消失マウス数と腫瘍増殖曲線か
ら判定した。結果を表１と図１〜３に示す。
【００４５】
【表１】 表１ マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６に対する抗癌活性 サンプル 投与量（mg／kg） 腫瘍消失マウス 実施例１の複合体（抗癌剤） １０ １／３ ５ １／３ 実施例２の複合体（抗癌剤） １０ １／３ ５ ０／３ ＡＤＲ １０ ０／３ ３０日までの結果 図１〜３から明らかなように、アドリアマイシンを投与
した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は認められるも
のの、腫瘍の縮小はほとんど認められなかった。それに
対し、本発明のブロック共重合体−抗癌剤複合体（実施
例１及び２）の場合、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１回当
り）投与で投与後３０日で３匹中１匹において移植した
腫瘍の完全消失が認められ、アドリアマイシンのみと比
較してより高い薬理効果が認められた。
した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は認められるも
のの、腫瘍の縮小はほとんど認められなかった。それに
対し、本発明のブロック共重合体−抗癌剤複合体（実施
例１及び２）の場合、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（１回当
り）投与で投与後３０日で３匹中１匹において移植した
腫瘍の完全消失が認められ、アドリアマイシンのみと比
較してより高い薬理効果が認められた。
【００４６】
【発明の効果】本発明のミセル形成性高分子ブロック共
重合体−抗癌剤複合体医薬製剤は、抗癌剤を高分子に結
合することなくミセル内核に取り込ませることにより、
投与量の軽減をはかり、抗癌剤本来の薬効以上の抗腫瘍
活性を持たせることに成功していることより、本発明に
より極めて有用な医薬製剤を提供できるものである。
重合体−抗癌剤複合体医薬製剤は、抗癌剤を高分子に結
合することなくミセル内核に取り込ませることにより、
投与量の軽減をはかり、抗癌剤本来の薬効以上の抗腫瘍
活性を持たせることに成功していることより、本発明に
より極めて有用な医薬製剤を提供できるものである。
【図１】ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤（実
施例１）を投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２
６の腫瘍増殖曲線である。
施例１）を投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２
６の腫瘍増殖曲線である。
【図２】ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤（実
施例２）を投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２
６の腫瘍増殖曲線である。
施例２）を投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２
６の腫瘍増殖曲線である。
【図３】アドリアマイシン塩酸塩を投与した場合の、マ
ウス大腸癌 Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増幅曲線である。
ウス大腸癌 Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増幅曲線である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４、柏ビレジ141 −９ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者 桜井 靖久 東京都杉並区永福３−17−６ (72)発明者 ▲勢▼藤 隆 群馬県前橋市下川町45−３ (72)発明者 福島 重人 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 町田 芽久美 埼玉県深谷市上野台36−３ (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２−11−１−803 (72)発明者 岡本 一也 東京都荒川区東尾久５−７−10−305 (72)発明者 真柴 洋子 東京都北区志茂３−29−11 (56)参考文献 特開 平６−107565（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 47/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 ポリエチレングリコール構造部分と高分
子カルボン酸部分とを有するブロック共重合体の高分子
カルボン酸部分の側鎖であるカルボキシル基にアミド結
合により抗癌剤以外の疎水性化合物を結合させることに
より得られるポリエチレングリコール構造部分とアミド
結合により抗癌剤以外の疎水性化合物が結合した疎水性
高分子構造部分とを有する高分子ブロック共重合体が、
ポリエチレングリコール構造部分を外核としたミセルを
形成し、疎水性の内核に水に難溶性の抗癌剤を含有する
ことを特徴とするブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬
製剤。 - 【請求項２】 疎水性高分子構造部分がポリアミノ酸又
はその塩構造でその側鎖部分に脂肪族及び／又は芳香族
の残基を有する請求項１記載のブロック共重合体−抗癌
剤複合体医薬製剤。 - 【請求項３】 抗癌剤がアンスラサイクリン系抗癌剤で
ある請求項１又は２に記載のブロック共重合体−抗癌剤
複合体医薬製剤。 - 【請求項４】 抗癌剤がアドリアマイシンである請求項
１又は２に記載のブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬
製剤。 - 【請求項５】 ミセル形成性高分子ブロック共重合体が
下記式（１）、（２）又はこれらの塩の構造を有する請
求項１記載のブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製
剤。 【化１】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は水素を表し、Ｒ２は
結合基を表し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を表
し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞれ独立して
水酸基あるいは脂肪族又は芳香族の置換基を表すが、Ｒ
の少なくとも１つは該置換基を表し、ｎは５〜１，００
０、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００の整数を示すが、
ｘはｍより大きくないものとする。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26112493A JP3270592B2 (ja) | 1992-10-26 | 1993-10-19 | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31090492 | 1992-10-26 | ||
| JP4-310904 | 1992-10-26 | ||
| JP26112493A JP3270592B2 (ja) | 1992-10-26 | 1993-10-19 | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001367178A Division JP2002179556A (ja) | 1992-10-26 | 2001-11-30 | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206815A JPH06206815A (ja) | 1994-07-26 |
| JP3270592B2 true JP3270592B2 (ja) | 2002-04-02 |
Family
ID=26544916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26112493A Expired - Fee Related JP3270592B2 (ja) | 1992-10-26 | 1993-10-19 | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3270592B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008047948A1 (fr) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Nanocarrier Co., Ltd. | Copolymère bloc pour complexe médicamenteux et composition pharmaceutique |
| WO2015002078A1 (ja) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 日本化薬株式会社 | ボロン酸化合物の新規製剤 |
| WO2022168967A1 (ja) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 興和株式会社 | 新規なコポリマー |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2690276B2 (ja) * | 1995-01-10 | 1997-12-10 | 科学技術振興事業団 | 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤 |
| US6080396A (en) * | 1995-09-29 | 2000-06-27 | Japan Science And Technology Corporation | Anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same |
| AU2002346296B2 (en) * | 2001-06-20 | 2007-09-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer reduced in impurity content, polymeric carrier, pharmaceutical preparations in polymeric form and process for the preparation of the same |
| CN1303155C (zh) | 2001-10-18 | 2007-03-07 | 株式会社三养社 | 具有改进稳定性的聚合物胶束组合物 |
| JP2004010479A (ja) * | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Japan Science & Technology Corp | ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法 |
| WO2004039869A1 (ja) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | カンプトテシン類の高分子誘導体 |
| ATE483476T1 (de) * | 2003-03-20 | 2010-10-15 | Nippon Kayaku Kk | Micellen-zubereitung mit schwer wasserlöslichem anti-krebsmittel und neuem blockcopolymer |
| WO2004105799A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Toudai Tlo, Ltd. | 安定化高分子ミセル |
| US7311901B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-12-25 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery |
| WO2006033296A1 (ja) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤 |
| JP5249016B2 (ja) | 2006-03-28 | 2013-07-31 | 日本化薬株式会社 | タキサン類の高分子結合体 |
| RU2447095C2 (ru) | 2006-05-18 | 2012-04-10 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов |
| JP5503872B2 (ja) | 2006-11-06 | 2014-05-28 | 日本化薬株式会社 | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
| WO2008056654A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| WO2009041570A1 (ja) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ステロイド類の高分子結合体 |
| JP5687899B2 (ja) | 2008-03-18 | 2015-03-25 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質の高分子結合体 |
| WO2009133647A1 (ja) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | 国立大学法人筑波大学 | 高分子化環状二トロキシドラジカル化合物およびその使用 |
| JP5366940B2 (ja) | 2008-05-08 | 2013-12-11 | 日本化薬株式会社 | 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 |
| EP2491951B1 (en) | 2009-10-21 | 2017-09-20 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer for intraperitoneal administration containing anti-cancer agent, micelle preparation, and cancer therapeutic agent comprising the micelle preparation as active ingredient |
| JP5886749B2 (ja) | 2010-09-02 | 2016-03-16 | 日本化薬株式会社 | 薬物−ブロックコポリマー複合体とそれを含有する医薬の製造方法 |
| CN103221054A (zh) | 2010-11-17 | 2013-07-24 | 日本化药株式会社 | 新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物 |
| CA2847114C (en) | 2011-09-11 | 2018-08-21 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
| CN102440961B (zh) * | 2011-12-08 | 2013-10-09 | 中山大学 | 一种具有酸敏亚表层的靶向聚合物胶束及其制备方法 |
| JP6564361B2 (ja) * | 2014-03-07 | 2019-08-21 | 日本化薬株式会社 | 核酸送達のための組成物 |
| JP6513635B2 (ja) * | 2014-03-26 | 2019-05-15 | 日本化薬株式会社 | 核酸送達用組成物及び核酸含有医薬組成物 |
| JP6817956B2 (ja) * | 2015-11-18 | 2021-01-20 | 日本化薬株式会社 | 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途 |
-
1993
- 1993-10-19 JP JP26112493A patent/JP3270592B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008047948A1 (fr) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Nanocarrier Co., Ltd. | Copolymère bloc pour complexe médicamenteux et composition pharmaceutique |
| WO2015002078A1 (ja) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 日本化薬株式会社 | ボロン酸化合物の新規製剤 |
| WO2022168967A1 (ja) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 興和株式会社 | 新規なコポリマー |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06206815A (ja) | 1994-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3270592B2 (ja) | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 | |
| JP3268913B2 (ja) | 高分子担体 | |
| JP3310000B2 (ja) | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 | |
| JP2517760B2 (ja) | 水溶性高分子化医薬製剤 | |
| JPH05117385A (ja) | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 | |
| JP5369137B2 (ja) | 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤 | |
| JP4860813B2 (ja) | 末端分枝ポリマーリンカーおよびそれを含有するポリマーコンジュゲート | |
| JP4745664B2 (ja) | カンプトテシン類の高分子誘導体 | |
| US8920788B2 (en) | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances | |
| JPH06206830A (ja) | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 | |
| JP4757633B2 (ja) | 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物 | |
| EP0795561B1 (en) | Novel anthracycline compound derivatives and medicinal preparations containing the same | |
| JP2694923B2 (ja) | 水溶性高分子化医薬製剤 | |
| WO2003045436A1 (en) | Biologically active non-antigenic copolymer and conjugates thereof and methods for producing the same | |
| US9937152B2 (en) | Derivative of styrene-maleic acid copolymer | |
| JP3682475B2 (ja) | 水溶性抗癌剤 | |
| US20030103934A1 (en) | Drugs having long-term retention in target tissue | |
| JP3111099B2 (ja) | 水溶性高分子化薬剤の製造法 | |
| JP2002179556A (ja) | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 | |
| WO2002051432A1 (en) | A novel pharmaceutical compound and methods of making and using same | |
| JPH05132431A (ja) | 高分子化薬剤およびその製造法 | |
| EP1357928B1 (en) | A novel pharmaceutical compound and methods of making and using same | |
| CA2206333C (en) | Novel anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same | |
| JPH0499731A (ja) | 高分子キヤリアーおよびそれを用いた複合体 | |
| JPH07330824A (ja) | 変性マレイン酸共重合体および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |