WO2001005400A1

WO2001005400A1 - Preparations de nitroimidazole a usage externe pour traiter la dermatose

Info

Publication number: WO2001005400A1
Application number: PCT/JP2000/004728
Authority: WO
Inventors: Nishizumi Nishimuta; Kazuhiro Nishimuta
Original assignee: Shoei Co., Ltd.
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-14
Publication date: 2001-01-25
Also published as: AU773881B2; KR100671879B1; CN1361688A; KR20020020780A; CA2379270A1; HK1046639A1; DE60037892T2; EP1206937B1; CA2379270C; AU6016100A; US20030092754A1; EP1206937A1; EP1206937A4; CN1304001C; HK1046639B; ATE384524T1; DE60037892D1

Description

明細書ニトロイミダゾ一ノ^有皮膚疾患用外用剤

[技術分野]

本発明は、ニトロイミダゾール誘導体を有効成分として含有する皮膚疾患の予防、治療又は改善用外用剤、ニトロイミダゾ一ル誘導体の皮膚疾患の予防、治療又は改善用外用剤製造についての使用、並びに、ニトロイミダゾール誘導体を有効成分として含有する皮膚疾患の予防、治療又は改善用外用剤を用いた皮膚疾患の予防及び治療に関する。

[背景技術]

(ァトピー雌膚炎）

ァトピ一' 膚炎は、 IgE関与の I型ァレルギ一反応といわれており、これまでに IgE関与の PCA反応を抑制する作用を有する化合物を有効成分とするアトピー性皮廣疾患治療用の外用剤が、種々開発されてきている。しかしながら、実際の適用に際してはそれほど有効なものはなく、アトピー性皮膚疾患治療用外用剤としては、レ、まだに副腎皮質ホルモンであるステロイド剤がその主流を占めているのが現状である。

現在、ァトビー膚炎およびこれに関連する皮膚疾患やその他の皮膚疾患に使用されているステロイド剤は、優れた治療効果を有するものである力;、長期にわたり使用すると、視床下部、下垂体、副賢皮質系機能の抑制が起こるなどの全身的副作用が発生する。また、外用剤であっても、局所的には皮膚感染症の副腎皮質ホルモンに特有の挫瘡などの皮膚症状の副作用を示すことが多く、投与期間中における瘢痕、肝斑、雀卵斑等及び投与中止後におけるリバゥンドの問題も指摘されている。

これらの問題の為、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤又は抗ァレルギ一剤等がァトピ一性皮膚炎の治療剤として開発されている。し力、し、免疫抑制剤については、細菌性皮膚感染症の増悪等が問題であり、更に、抗ヒスタミン剤は薬疹等の副作用を持つという問題があった。この原因の特定されていないアトピー性皮膚炎に関し、症状を持つ患者とその家族は日々搔痒感や痛み、不眠等の諸症状に悩まされ、病 '医院での治療の他、民間治療等に頼っているのが実状であり、各大学、病院等、治療機関もこれといった治療法は確立されていないのが現状であり、ステロイド系抗炎症外用剤に代わる、副作用のない、より有効なアトピー性皮膚炎の治療用又は予防用外用剤の開発が早急に望まれていた。

(乾癬）

皮膚病のうち乾癬は最も治りにくいものの一つで、その発症の機序は不明であり、その症状は再発を繰り返し、根本的な治療法は確立されていない。

乾癬の治療法としては、乾癬の部位、症状等によりサリチル酸軟膏、尿素軟膏、保湿を目的とした軟膏、ビタミン A軟膏等の軟膏類、温«法、 |¾ (療法、トラニラスト、シクロスポリン、メソトレキセィト等を軟膏類とした軟膏等による治療法があるが、殆ど治癒効力はなく、ステロイド外用剤がそれらより比較的効力があるため主に使用されている。今日、乾癬におけるステロイド外用剤の効果は、他の皮膚病に対する治療効果ほど治療能力はないが、他に使用され得る治療法がない為、ステロイド外用剤の長期使用で治療が行われてきた。しかし、周知のとおり、ステロイド外用剤による副作用が問題視されている。

乾癬の治療においては、ステロイド外用剤の治療効果、副作用等の問題があり、これらに代わり、昨今ではビタミン D3外用剤が注目されている。例えば、現在市販されている活性型ビタミン D3外用剤ではタカルシトールがあり、ステロイド外用剤のような副作用はなく、治療効果もステロィド外用剤と比べて比較的良レ、ことが知られている。

し力、し、上記ステロイド外用剤、ビタミン D3外用剤による治療にしても、治療期間は数週間から数ケ月は当たり前で、長い患者は数年から数十年の長期に渡り治療を行っている。また、患者の殆どは再発で悩み、再び長期にわたる治療に入っている。

したがって、乾癬を効果的に治療又は予防し得る外用剤があれば、この様な問題を解決でき、そのような外用剤が待ち望まれていた。

(腋臭、体臭及び臭汗症）

腋臭は足臭と同じ体臭で、皮膚の毛孔にあるアポクリン腺より分泌されるァポクリン汗の成分が種々の常在細菌により分解した結果生じ、悪臭を発生するものと考えられている。腋臭症の医療上の治療としては、例えば、塩化アルミニウム液、ホルマリンアルコール液等の外用剤が処方され、使用されているがそれらは制汗作用にて臭レヽをある程度抑制しても全て消失するのではなく、再度の発汗にて臭いがする。また、それら医薬品の使用後には皮廣のかぶれ、搔痒、発赤など副作用の発現が高いことが知られている。しかしながら、現在、皮膚科領域において腋臭症、足臭など体臭の治療における医療用医薬品はない。上記、塩化アルミニウム液、ホルマリンアルコール液等の公知の制汗剤では、満足な治療上の結果が得られないのが現状である。

そのため、手術療法にて腋窩の皮膚を切除しアポクリン腺を取り除く方法があるが、非常に手間がかかり、また、手術後に広範囲に渡る手術跡、皮膚や筋の萎縮、ケロイド状等が残ることがあり、なお、経済的にも負担が大きく、 S¾することも比較的に多い。また、手術ミスにより神経に障害を訴える後遺症も多々、発生している。このような W療法による手間、手術跡、また副作用や、後遺症など精神的な苦痛は当人で無ければ量りし得ない苦痛である。

したがって、腋臭、体臭及び臭汗症について経済的で、患者に苦痛を与えないような外用の治療又は予防薬が望まれてレ、た。

(色素沈着、しみ、瘢痕）

薬疹、火傷、ヘルぺス、ケロイド、疱瘡等による後遺症としての瘢痕、紫外線照射又は化粧品等による色素沈着、しみ等は生活に重大な影響を及ぼすにも力、かわらず、これまで有効な外用薬がなく、それらの開発が望まれていた。

賺性皮膚炎等）

劍虫 14 ^膚炎、植物皮膚炎若しくは虫刺症の治療又は予防、皮膚搔痒症若しくは薬疹の治療又は予防、凍瘡の治療又は予防、紅皮症の治療又は予防、白癬の治療又は予防、ィ農^ 膚疾患の治療又は予防、褥瘡の治療又は予防、外傷の治療又は予防及び掌踱膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色謹疹、ジベルバラ色讓疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、慢性円板症エリテマト一デス、薬疹'中毒疹、円形脱毛症、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、天疱瘡群、ジュ一リング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡を含む ) 、脂漏性皮膚炎、皮膚口内炎、カンジダ症（指間びらん症、間擦疹 ·皮膚カンジダ症、乳児寄生菌性紅斑、爪囲炎、外陰カンジダ症）若しくは癜風についても、副作用を持たず、効果的に治療又は予防し得る外用剤が望まれていた。

尚、本発明のニトロイミダゾール誘導体の内、メ卜口ニダゾ一ル及びチニダゾ一ルに関しては以下のようなことが知られている。

化合物メ卜口ニダゾール（2—（2—メチルー 5—二トロイミダゾールー 1—ィル)ェタノ —ル）は、 1957年ローヌ 'プーラン 'ローラー社（フランス） Jacobによって合成されたニトロイミダゾール誘導体であり、メトロニダゾールが強い抗トリコモナス作用を有することは Cosar及び Julouによって発見された。 1959年に Durelが初めてヒトトリコモナス症に本剤を用いてトリコモナス原虫が消失したことを報告した。また、赤痢アメーバに対しても強い抗菌カを持つことが知られている。さらに、その他の嫌気性菌に対しても経口投与および局所的投与に対しても殺菌作用を有していることが報告され、その作用機序は、このメトロニダゾールの二トロ基が微生物により還元され、これが微生物の D N Aの二重鎖切断などの機能障害を起こし、分裂増殖を制御するためと考えられている。

チニダゾ一ルは、経口的に使用されていた化学療¾ ^であるメトロニダゾールよりもさらに強力な作用を有し、しかも毒性が低い化合物として、 1966年にアメリカのフアイザ一社により合成されたものであり、主として抗トリコモナス作用を有する。したがってこれまで、膣トリコモナスによる感染症のみならず、外陰部、子宮頸管内、尿路系、 ¾昜などに感染している Trichomonas vaginalisに対して優れた効果を有するばかりでなく、嫌気性菌に対しても抗菌力を有する化合物として、臨床的に使用されてきたものである。その作用機序は、チニダゾ一ルのニトロ基が微生物により還元されて、この還元体が微生物の D N Aの二重鎖切断などの機能障害を起こし、微生物の分裂増殖を制御するためであると考えられている。又、メトロニダゾ一ルに関しては、その投与が免疫に与える影響として下記のような事が知られている。即ち、 Int. Arch. Allergy appl. Immun. , 54, 422 (1977)において、メトロニダゾ一ルを経口投与したマウスでは、マンソン住血吸虫の卵の静注による肉芽腫の形成を P且害したが、非特異的な肉芽腫の形成は阻害しなかったことが明らかとされており、 Int. J . Radiation Oncology Biol. Phys, 9, 701 (1983)においては、メトロニダゾ一ルの月！^内投与が、ジニトロフルォロベンゼンで感作されたマウスにおいてジニトロフルォロベンゼンにより惹起される耳の S重れを抑制することが知られている。また、 Indian J. Exp. Biol. , 25, 177 (1987)においてメトロニダゾールの腹腔内投与が、ゥサギの体内での TBAワクチンに対する抗 TBA抗体価の上昇を有意に抑制する事、及び、 Indian J. Exp. Biol. , 29, 867 (199

1)において、メトロニダゾールの内投与が、羊赤血球の静注に ¾~rる遅延型免疫反応を抑制すること及び白血球遊走抑制作用を示す事が明らかとなっている。更にメトロニダゾ一ルが炎症に与える影響としてはメトロニダゾールの外用剤が酒さ等の炎症 &s膚疾患に有効であること（国際公開公報 W088/06888、国際公開公報 TO89/06537、国際公開公報 W094/08350 、国際公開公報 WO96/01117、国際公開公報 WO98/27960) が知られている。力 Dえて、 Mykose n, , 475 (1984)ではメ卜口ニダゾ一ルが P. ovale等に抗菌作用を示さない濃度で治療効果を示すのは抗炎症活性による事とされており、 Br. J. Dermatol. , 114, 231 (1986)では、メトロニダゾールは活性酸素種の産生抑制活性を持ち、メトロニダゾ一ルが酒さに対して有効なのは部分的には抗炎症活性による事とされ、 International Surgery, 60, 75 (1975)ではメトロニダゾールの経口投与が足皮膚潰瘍に有効である事が示されている。

一方、チニダゾールに関しては、免疫に関し Indian J. Exp. Biol. , 29, 867 (1991)におレ、て、チニダゾ一ルの内投与が、羊赤血球の静注に対する遅延型免疫反応を抑制する傾向を示し、白血球遊走抑制作用を示す事が明らかとなっている。更に炎症に関してはチニダゾ一ルの外用剤の皮膚炎症治療用途（国際公開公報 W093/20817、国際公開公報 W098/27960) が知られている。

その他、メ卜口ニダゾールの乾癬治療用途については、米国特言報 US4， 491， 588にはメトロニダゾールの経口剤が乾癬の治療に有効であるとの開示があり、又、メトロニダゾ一ノレの外用剤で治療し得る炎症性疾患の一つとして «が国際公開公報 WO96/01117に示されている。

しかしながら、上記文献のうち免疫に関する文献において、観察されているのは、 Int. J . Radiation Oncology Biol. Phys, 9, 701 (1983)を除くと、全て皮膚表面以外での免疫反応であり、又、観察された免疫抑制効果も臨床で用いられる免疫抑制剤と比較して顕著に低く、メト口ニダゾ一ル又はチニダゾ一ルの外用剤がァトピ一性皮膚炎の治療剤として有効である事を期待させるものではないと考えられる。又、唯一皮膚表面での免疫反応を観察している Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 9, 701 (1983)において用いられている劍虫个膚炎モデルでの有効性とァトピー十膚炎の治療における有効性とは相関しなレヽ。更に、一般的な炎症疾患治療剤がァトピー '^膚炎治療用途に用いられるという事実も知られていない。加えて、ニトロイミダゾール誘導体をアトピー性皮膚炎の治療用途に用いることについては、これまで知られていなかった。

又、米国特許公報 US4， 491， 588に開示されているのはメトロニダゾ一ルの経口による乾癬治療であり、同様に乾癬の治療に有効であるとして開示されているケトコナゾールについては、経口剤 (米国特許広報 US4, 491， 588)及び外用剤（米国特言松報 US4， 569, 935)として権利化されているものの、メトロニダゾ一ルについては、経口剤し力、権利化されていなレ、。本願は、メトロニダゾ一ルの外用剤が、経口剤よりも効果及び毒性の点で優れていることを見出したものである。更に、国際公開公報 WO96/01117に示された乾癬の治療用途は一般的な炎症疾患の一つとしてであり、開示内容もァラキドン酸による局所刺激に起因する水腫の形成をメトロニダゾールの外用剤が抑制し得ることを示すのみであり、出願人自身が「シクロォキシゲナ一ゼもしくはリポキシゲナ一ゼ反応抑制剤（ィンドメタシン、ナプロキセン、フエ二ルブタゾンその他)、導管血漿逆流を阻止する事が可能な薬剤 (血管収縮剤その他)等の従来の非ステロイド抗炎症剤がこのモデルでは優れた反応抑制剤である」と記載している通り、従来の非ステロィド抗炎症剤 (NSAID)も優れた作用を示す実験系であり、その作用の確認のみで、「湿疹、乾癬、酒さ、尋常性ざ瘡、潰瘍、脂漏性皮膚炎」等の治療に使用できる事を演繹したものであるが、乾癬の発症原因は不明であること、殆どの NSAIDは乾癬に対する治療効果を示さない事、及び、実際に乾癬の治療効果を ¾ISしていない事から、該出願は本願の引例とはならないものと考える。

[発明の開示]

本発明者らは、アトピー性皮膚炎の治療又は予防剤について鋭意研究を行った結果、ニト口イミダゾ一ル誘導体を有効成分として含有する外用剤がァトピー膚炎治療又は予防剤として極めて有効であり、かつ、安全性が高く副作用の見られないことを見出して本発明を完成するに至った。又、これまで困難であった顔面のアトピー、及び、小児のアトピーに対する治療及び予防に対して特に有効である事を見出した。

更に、本発明者らは、ニトロイミダゾール誘導体を含有する外用剤力;、皮庙のしみ、色素沈着又は瘢痕の改善に有効であり、乾癬の治療又は予防に有効であり、腋臭、体臭若しくは臭汗症の治療又は予防に有効であることを見出し、加えて、接触性皮膚炎、植物皮膚炎若しくは虫刺症の治療又は予防、皮膚搔痒症若しくは薬疹の治療又は予防、凍瘡の治療又は予防、紅皮症の治療又は予防、白癬の治療又は予防、化膚疾患の治療又は予防、褥瘡の治療又は予防、外傷の治療又は予防及び掌摭膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルバラ色藝疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、慢性円板症エリテマトーデス、薬疹*中毒疹、円形脱毛症、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、天疱瘡群、ジュ一リング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡を含む）、脂漏 t ¾膚炎、皮膚口内炎、カンジダ症（指間びらん症、間擦疹 '皮膚カンジダ症、乳児寄生菌性紅斑、爪囲炎、外陰力ンジダ症）若しくは癜風の治療又は予防にも有効であることを見出した。

本発明者らは、ニトロイミダゾール誘導体を含有する外用剤にクロタミトンが含有されてレ、る場合に鎮痒効果が早く現れることを見出した。

本願の他の課題は、ァトピ一性皮膚炎の治療又は予防、皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕の改善、乾癬の治療又は予防、及び、腋臭、体臭若しくは臭汗症の治療又は予防する皮膚疾患用外用剤を製造するための、ニトロイミダゾール誘導体の使用であり、更に、ニトロイミダゾール誘導体を含有する皮膚疾患用外用剤を用いた、これら疾患の治療、予防及び改善である。

又、本発明者らは二トロイミダゾ一ル誘導体のうち少なくとも 1種の化合物と、抗真菌剤

、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス剤、代剤、抗ヒスタミン薬、修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻、毛髮用剤又はステロイド剤のうち少なくとも一種の薬剤とを、或いは、時間をおいて別々に投与する外用剤が、これらニトロイミダゾール以外の薬剤の濃度を低減させ、その副作用をなくすこと、及び、即効性のあることを見出し、さらに、これらニトロイミダゾ一ル誘導体以外の薬剤の濃度がそれ自体薬効を示さなレ、濃度であっても、同様の効果を示すことを見出した。

本発明の皮膚疾患の治療、予防又は改善用外用剤は、有効成分として、

ニトロイミダゾ一ル誘導体である

下記一般式 (I)

(式中、 R R³及びは、互いに他から独立して同一又は異なって、水素原子、ニトロ基、低級アルキル基、く置換基群 α >及びく置換基群 i3〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、或いは、く置換基群ひ〉及び <置換基群 j3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級ァルケ二ル基を示し、 R²は、水素原子、低級アルキル基、く置換基群 α >及びく置換基群〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル基、低級ァルケニル基、或いは、 <置換基群 α >及び <置換基群] 3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルケニル基を示す。但し、 R'、 R³及び R 'の何れか一つはニトロ基である。）で表される化合物、その薬理学上許容される塩、そのエステル又はその他誘導体を含有する。

く置換基群 α〉

低級アルキルォキシ基、く置換基群 i3〉より選択される同一又は異なる置換基で〗又は 2以上置換された低級アルキルォキシ基、低級アルキルカルボニルォキシ基、 <置換基群3〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキルカルボ二ルォキシ基、低級アルキルスルホニル基、 <置換基群 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキルスルホニル基、シクロアルキル基、く置換基群 0〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたシクロアルキル基、ヘテロァリール基、 <置換基群 /3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたヘテロァリール基、ァリ一ル基及びく置換基群 ]3〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたァリ一ル基。

く置換基群 ]3〉

ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルォキシ基、低級アルケニル基、シァノ基、カルボキシ基、力ルバモイルォキシ基、カルボキシアミド基、チォカルボキシアミド基及びモルホリノ基。

上記外用剤のうち好ましくは、

( 1 ) R'が二ト口基である外用剤、

( 2 ) ( 1 ) において、 R¹及び R²が、同一又は異なって、低級アルキル基、く置換基群 α >及び <置換基群 /3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、或いは、く置換基群 α >及びく置換基群 |3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルケニル基であり、 R³が水素原子である外用剤、

(3) (2) において、く置換基群 α>が低級アルキルォキシ基であり、且つ、く置換基群 |3〉がヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、ヘテロァリ一ル基及びァリール基である外用剤、

(4) (3) において、く置換基群 ]3 >がヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はへテロアリール基である外用剤、

(5) (3) において、 R'が低級アルキル基である外用剤、

(6) (3) において、 R²がヒドロキシ基で置換された低級アルキル基である外用剤、 (7) (2) において、く置換基群 α>が低級アルキルスルホニル基又はく置換基群) 3 >より選択される同一又は異なる置換基で置換された低級アルキルスルホニル基であり、く置換基群 ]3>がヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルォキシ基、低級アルケニル基、シァノ基、カルボキシ基、シクロアルキル基及びァリール基である外用剤、

(8) (7) において、 R'が低級アルキル基、又は、く置換基群 0〉より選択される同一又は異なる置換基で置換された低級アルキル基である外用剤、

(9) (7) において、 R²が低級アルキルスルホニル基、又は、く置換基群 ]3 >より選択される同一又は異なる置換基で置換された低級アルキルスルホニル基で置換された低級アルキル基である外用剤を挙げることができる。

又、上記（1) 乃至（2) 、 (3) 乃至（5) 又は（7)乃至（8)は、番号が大きくなるに従って、より好適な化合物を示し、一般式（I)において、 R¹乃至 R⁴を（1)乃至（9) 力、ら任意に選択し、又、これらを任意に組み合わせて得られた外用剤も好適であり、更に好適には

(5) - (6)及び (8) - (9)であり、更により好適には、下記群から選択される外用剤である。

<化合物群〉

2— (2—メチル一 5—ニトロイミダゾール一 1—ィノレ）エタノール (一般名：メトロニダゾ —ル）

1— (2—ェチルスルホニルェチル）一 2—メチル一 5—二トロイミダゾ一ノレ（一般名：チニダゾ一ル)。上記において、 R¹乃至 R⁴の「低級アルキル基」、及び、「く置換基群 α >及びく置換基群 |3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、 η—プロピル、イソプロピル、 η —ブチノレ、イソブチル、 s—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1 —ェチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 4—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1—ジメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチノレ、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を挙げることができ、好適には炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 R 'においてさらに好適には、メチル基であり、 R²においてさらに好適には、ェチル基である。

上記式において、 R'乃至 R '、置換基群 α及び置換基群における「低級アルケニル基」、及び、「く置換基群 α >及びく置換基群 /3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルケニル基」の「低級アルケニル基」としては、とは、例えば、ェテュル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニノレ、 1一メチル一 2 _プロぺニル、 1—メチル一 1一プロぺニル、 2—メチル _ 1—プロぺニル、 2—メチル— 2—プロぺニル、 2—ェチル —2—プロぺニル、 1一ブテニノレ、 2—ブテニノレ、 1—メチノレ一 2—ブテニル、 1ーメチノレ — 1 —ブテニル、 3—メチル— 2—ブテニル、 1 —ェチル— 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1一メチル—3—ブテニル、 2—メチルー 3—ブテュル、 1—ェチル—3—ブテニル、 1— ペンテニル、 2—ペンテニル、 1 —メチル一 2—ペンテニル、 2—メチル一 2—ペンテニル、 3—ペンテュル、 1 —メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテュル、 1ーメチル一 4—ペンテニル、 2—メチル一 4—ペンテニル、 1 —へキセニル、 2 一へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルのような炭素数 2乃至 6 個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を挙げることができ、好適には、炭素数 3乃至 5個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基である。

上記式（I)中、置換基群 ]3における「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができ、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。上記式（I)中、置換基群ひ及び置換基群 /3における「低級アルキルォキシ基」、及び、「 <置換基群 β >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキルォキシ基」の「低級アルキルォキシ基」とは、上記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、そのような基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、 η—プロボキシ、ィソプロボキシ、 η—ブトキシ、イソブトキシ、 s—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n ^ントキシ、イソペントキシ、 2—メチルブトキシ、ネ才ペントキシ、 n—へキシルォキシ、 4一メチルペントキシ、 3—メチノレペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 1， 1一ジメチルブ卜キシ、 1， 2—ジメチルブトキシ、 1， 3—ジメチルブトキシ、 2 , 3—ジメチルブトキシのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルォキシ基を挙げることができ、好適には炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝鎖アルキルォキシ基であり、更に好適にはメトキシ基である。

上記式（I)中、置換基群ひにおける「低級アルキルカルボニルォキシ基」、及び、「<置換基群 |3〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル力ルボニルォキシ基」の「低級アルキルカルボニルォキシ基」とは、上記「低級アルキル基」がカルボニルォキシ基に結合した基をいい、そのような基としては、例えば、ァセチォキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシ、ペンタノィルォキシ、ピバロィルォキシ、バレリルォキシ、イソバレリルォキシ、へキサノィルォキシのような炭素数 2乃至 7個の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボ二ルォキシ基を挙げることができ、好適には、炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニルォキシ基であり、更に好適にはホルミルォキシ基又はァセチルォキシ基である。

上記式（I)中、置換基群 αにおける「低級アルキルスルホニル基」、及び、「<置換基群 )3〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキルスルホ二ル基」の「低級アルキルスルホニル基」とは、上記「低級アルキル基」がスルホニル基に結合した基をいい、そのような基としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、 η—プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、 η—ブタンスルホニル、イソブタンスノレホニノレ、 s—ブタンスノレホニノレ、 tert—ブタンスノレホニノレ、 n—ペンタンスノレホニノレ、ィソペンタンスノレホニノレ、 2—メチノレブタンスノレホニノレ、ネ才ペンタンスノレホニノレ、 n—へキサンスルホ二ノレ、 4—メチルペンタンスルホニル- 3—メチノレペンタンスルホ二ノレ、 2—メチノレペンタンスルホニル、 3， 3—ジメチルブタンスルホニル、 2， 2—ジメチルブタンスノレホニル、 1， 1—ジメチノレブタンスルホ二ノレ、 1， 2—ジメチノレブタンスノレホニル、 1， 3—ジメチルブタンスルホニル、 2 , 3—ジメチルブタンスルホニルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホ二ル基を挙げることができ、好適には炭素数 1乃至 3 個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基であり、更に好適には、エタンスルホニル基である。

上記式（I)中、置換基群 /3における「低級アルキルアミノ基」とは、上記「低級アルキル基」がァミノ基に置換している基をレ、い、その様な基としてはメチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、 n—ブチノレアミノ、イソブチルァミノ、 s— ブチルァミノ、 tert—ブチルァミノ、 n—ペンチノレアミノ、イソペンチルァミノ、 2—メチルブチルァミノ、ネオペンチルァミノ、 1 一ェチルプロピルァミノ、 n—へキシルァミノ、イソへキシルァミノ、 4—メチルペンチルァミノ、 3—メチルペンチルァミノ、 2—メチノレペンチルァミノ、 1ーメチルペンチノレアミノ、 3， 3—ジメチノレブチルァミノ、 2， 2—ジメチルブチルァミノ、 1， 1—ジメチルブチルァミノ、 1， 2—ジメチルブチルァミノ、 1 ， 3—ジメチルブチルァミノ、 2， 3—ジメチルブチルァミノ、 2—ェチルブチルァミノのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分岐鎖のアルキルァミノ基を挙げる事ができ、好適には炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分岐鎖のアルキルァミノ基であり、更に好適にはメチルァミノ基又はェチルァミノ基である。

上記式（I)中、置換基具 αにおける「シクロアルキル基」、及び、「く置換基群 ]3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、ノルボルニル、ァダマンチルのような縮環していてもよい 3乃至 1 0員飽和環状炭化水素基を挙げることができ、好適には 5乃至 7員飽和環状炭化水素基である。

上記式（I)中、置換基群 αにおける「ヘテロァリール基」、及び、「く置換基群 ]3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたへテロァリール基」の「ヘテロァリール基」とは、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ァゼビュル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、 1， 2 , 3—ォキサジァゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ビラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ビラジニルのような 5乃至 7員芳香族複素環基を挙げる事ができ、好適にはピリジル基である。

上記式（I)中、置換基群 αにおける「ァリ一ル基」、及び、「く置換基群 ]3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたァリール基」の「ァリール基」とは、例えば、フエニル、インデニル、ナフチル、フヱナンスレニル、アントラセニルのような炭素数 5乃至 1 4個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適には炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素基であり、更に好適にはフエニル基である。

「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（I)は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニゥム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無 ¾¾、 t—ォクチルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンアルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 , N' —ジベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジェタノ一ルァミン塩、 N—ベンジル—フエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のような有«等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コノヽク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、ダリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。但し、金属塩又はアミン塩となる^は、化合物（ I)が酸性基を持っ^^に限られる。

又、本発明の化合物（I)は、大気中に放置しておく事により、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。更に、本発明の化合物（I)は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となるがあるが、そのような塩も本発明に包含される。

「そのエステル」とは、本発明の化合物（I)は、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「水酸基のエステル」と「カルボキシ基のエステル」を示し、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。

「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリノレ、ォクタノィル、ノナノイノレ、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルォクタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1—メチルペンタデカノィル、 1 4—メチルペンタデカノィル、 1 3， 1 3—ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 1 5—メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1 _メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィル、アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルキルカルボニル基、スクシノィル、グルタロイル、アジポィルのようなカルボキシ Siヒアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、卜リクロロァセチル、トリフルォロアセチルのようなハロゲノ低級アルキル基カルボニル基、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボ二ノレ、シクロペンチルカルボニル、シク口へキシルカルボニル、シクロへプチルカルボニル、シクロォクチルカルボニルのような飽和環状炭化水素—カルボニル基、メトキシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキル基カルボニル基、（E) —2—メチル—2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族ァシル基」；ベンゾィル、 α—ナフトイル、 ]3—ナフトイル、ピリドイル、チエノィル、フロイノレのようなァリ一ノレカノレボニノレ基、 2—ブロモベンゾィノレ、 4—クロ口べンゾィルのようなハロゲノアリールカルボニル基、 2， 4， 6—トリメチノレべンゾィル、 4 一トルオイルのような低級アルキル基化ァリールカルボニル基、 4ーァニソィルのような低級アルコキシ化ァリールカルボニル基、 2—カルボキシ基べンゾィル、 3 _カルボキシ基べンゾィル、 4 _カルボキシ基ベンゾィルのようなカルボキシ基化ァリールカルボニル基、 4 —ニトロべンゾィル、 2—ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基、 2 _ (メトキシカルボニル）ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリールカルボ二ル基、 4—フエニルベンゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基等の「芳香族ァシル基」；フエ二ルァセチル、ひ —ナフチルプロピオニル、 |3—ナフチルブチリル、ジフエ二ルイソブチリル、トリフエ二ルァセチル、 α—ナフチルジフエ二ルイソブチリル、 9—アンスリルペンタノィルのような 1乃至 3個のァリ一ル基で置換された低級アルキル基カルボ二ノレ基、 4ーメチノレフェニルァセチル、 2 , 4， 6—トリメチノレフエ二ルホノレミノレ、 3， 4， 5—トリメチルフエニルブチリノレ、 4ーメトキシフエ二ルイソブチリル、 4—メトキシフエニルジフエニノレビバロィル、 2—ニトロフエニノレアセチノレ、 4—ニトロフエニルプロピオ二ノレ、 4—クロ口フエニノレブチリノレ、 4—ブロモフエニノレアセチノレ、 4—シァノフエ二ノレペンタノィルのような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基カルボ二ル基等の「ァラルキルカルボニル基」；テトラヒドロピラン一 2—ィル、 3—ブロモテトラヒドロピラン一 2—ィノレ、 4ーメトキシテトラヒドロピラン一 4—ィノレ、テトラヒドロチォピラン —2—ィル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラン一 4ーィルのような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」；テトラヒドロフラン一 2—ィル、テトラヒドロチオフラン一 2—^ rルのような「テトラヒドロフラエル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピノレジメチルシリル、 t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロビルシリル、メチルジー t—ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル基シリル基、ジフエ二ルメチルシリル、ジフエ二ルブチルシリノレ、ジフエニルイソプロビルシリル、フエニルジイソプロビルシリルのような 1乃至 2個の了リ—ル基で置換されたトリ低級アルキル基シリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、 1 ， 1一ジメチルー 1—メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロボキシメチル、ブトキシメチル、 tert—ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、 2 —メトキシェトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2， 2 , 2 —トリクロ口エトキシメチル、ビス（2—クロ口エトキシ）メチルのようなハロゲノ低級ァルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」； 1一エトキシェチル、 1— (イソプロポキシ ) ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2， 2， 2—トリクロ口ェチルのようなハロゲン原子化工チル基等の「置換ェチル基」；ベンジル、ひ一ナフチルメチル、 /3—ナフチルメチノレ、ジフエニルメチル、トリフエ二ルメチノレ、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9ーァンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 4ーメチノレベンジル、 2 , 4 , 6—トリメチルベンジノレ、 3， 4， 5—卜リメチルベンジル、 4—メトキシベンジノレ、 4—メトキシフエニノレジフエニノレメチノレ、 2—二トロべンジノレ、 4一二トロベンジノレ、 4—クロ口ベンジル、 4—ブロモベンジノレ、 4—シァノベンジルのような低級ァルキル基、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、シァノ基でァリール環が置換された 1 乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2—トリメチルシリルェトキシカルボニルのようなハロゲン原子又はトリ低級アルキル基シリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビュルォキシカルボニル、ァリルォキシカルボニルのような「アルケニルォキシカルボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4—メトキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4ージメトキシベンジルォキシカルボニル、 2—ニトロべンジルォキシカルボニル、 4—ニトロべンジルォキシカルボ二ルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又はニトロ基でァリール環が置換されていてもよレヽ「ァラルキルォキシカルボニル基」を挙げることができ、

一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピノレ、 n—ブチノレ、イソブチル、 s—ブチル、 tert— ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1—ェチルプロピノレ、 n—へキシ /レ、イソへキシノレ、 4—メチノレペンチノレ、 3—メチノレペンチノレ、 2—メチノレペンチル、 1—メチノレペンチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 ， 1ージメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチルのような「低級アルキル基」；ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニノレ、 1—メチノレー 2—プロぺニノレ、 1—メチノレー 1—プロぺニル、 2—メチノレ一 1—プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—ェチノレ一 2—プロぺニノレ、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 1—メチル一 2—ブテニル、 1—メチルー 1—ブテニル、 3—メチノレ一 2—ブテニル、 1—ェチルー 2—ブテュル、 3—ブテニル、 1ーメチルー 3—ブテュル、 2—メチル一 3—ブテニル、 1ーェチルー 3—ブテニル、 1—ペンテュル、 2—ペンテニル、 1—メチル _ 2—ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 2 _ペンテニル、 3 _ペンテニル、 1—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 4一ペンテ二ノレ、 1ーメチノレー 4—ぺンテ二/レ、 2—メチノレ一 4一ペンテ二ゾレ、 1—へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 3—へキセニル、 4—へキセニル、 5—へキセニルのような「アルケニル基」；ェチニル、 2—プロピニノレ、 1ーメチノレー 2—プロピエル、 2—メチルー 2—プロピニル、 2—ェチル一 2—プロピ二ノレ、 2—ブチニル、 1ーメチノレー 2—ブチニノレ、 2—メチル一 2—ブチュル、 1—ェチノレ —2—ブチュル、 3—ブチュル、 1—メチル一 3—ブチニル、 2—メチノレ一 3—ブチニル、 1—ェチノレ一 3—ブチニノレ、 2—ペンチ二ノレ、 1ーメチノレ一 2—ペンチニル、 2—メチルー 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 1 —メチル— 3—ペンチニル、 2—メチル一 3—ペンチニル、 4 _ペンチ二ノレ、 1—メチノレ一 4—ペンチ二ノレ、 2—メチノレー 4一ペンチ二ノレ、 2 - へキシニル、 3—へキシニル、 4一へキシェル、 5—へキシュルのような「アルキニル基」；トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2 , 2， 2—トリフノレオロェチル、 2 , 2 , 2—トリクロロェチノレ、 2—ブロモェチル、 2—クロロェチノレ、 2—フルォロェチル、 2—ョ一ドエチル、 3— クロ口プロピノレ、 4ーフノレオロブチノレ、 6—ョードへキシノレ、 2 , 2—ジブ口モェチノレのような「ハロゲノ低級アルキル基」； 2—ヒドロキシェチル、 2 , 3—ジヒドロキシプロピノレ、 3—ヒドロキシプロピル、 3， 4—ジヒドロキシブチル、 4—ヒドロキシブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル基」；ァセチルメチルのような「脂肪族ァシル」一「低級アルキノレ基」；ベンジル、フエネチル、 3—フエニルプロピル、 α—ナフチルメチル、 β—ナフチルメチル、ジフエ二ルメチノレ、トリフエニノレメチノレ、 6—フエニルへキシノレ、 α—ナフチノレジフエ二ルメチル、 9一アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された「低級アルキル基」、 4—メチルベンジノレ、 2， 4， 6—トリメチルベンジル、 3 , 4， 5 - トリメチルベンジル、 4—メトキシベンジル、 4—メトキシフエニルジフエ二ルメチノレ、 2 —二トロべンジノレ、 4—ニトロべンジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 4一ブロモベンジノレ、 4— シァノベンジル、 4—シァノペンジノレジフエニルメチル、ビス（2—ニトロフエニル）メチノレ、ピぺロニル、 4—メトキシカルボニルベンジルのような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子、シァノ、アルコキシカルボニル基でァリ一ノレ環が置換された 1 乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」；トリメチルシリノレ、トリェチルシリル、ィソプロピルジメチルシリノレ、 tert—ブチルジメチルシリル、メチノレジイソプロビルシリル、メチルジ一 tert—ブチルシリル、トリイソプロビルシリル、メチノレジフエニルシリル、イソプロピルジフエニルシリル、ブチルジフエ二ルシリノレ、フエニルジイソプロビルシリルのような「シリル基」を挙げることができる。

「生体内で加水 ^军のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリ一の酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。

「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、ホルミルォキシメチル、ァセトキシメチル、ジメチルァミノァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、ノくレリルォキシメチル、イソバレリノレオキシメチル、へキサノィルォキシメチル、 1一ホルミルォキシェチル、 1ーァセトキシェチル、 1一プロピオニルォキシェチル、 1— ブチリルォキシェチル、 1一ビバロイルォキシェチル、 1—ノくレリノレオキシェチノレ、 1ーィソバレリルォキシェチル、 1—へキサノィルォキシェチル、 1一ホルミルォキシプロピル、 1—ァセトキシプロピル、 1—プロピオニルォキシプロピル、 1—ブチリルォキシプロピノレ、 1—ビバロイルォキシプロピル、 1一バレリルォキシプロピル、 1一イソバレリノレオキシプロピル、 1 ^キサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1一プロピオニルォキシブチル、 1一ブチリルォキシブチル、 1—ビバロイルォキシブチル、 1—ァセトキシぺンチル、 1一プロピオニルォキシペンチル、 1—ブチリルォキシペンチル、 1—ビバロイノレォキシペンチル、 1—ビバロイルォキシへキシルのような 1一（「脂肪族ァシル」ォキシ）

「低級アルキル基」；ホルミルチオメチル、ァセチルチオメチル、ジメチルァミノァセチノレチオメチル、プロピオ二ルチオメチル、ブチリルチオメチル、ビバロイルチオメチル、ノくレリルチオメチル、イソバレリルチオメチル、へキサノィルチオメチル、 1—ホルミルチオェチル、 1—ァセチルチオェチル、 1—プロピオ二ルチオ工チル、 1ーブチリルチオェチル、 1—ピバロイルチオェチル、 1ーバレリルチオェチル、 1—イソバレリルチォェチル、 1 - へキサノィルチオェチル、 1—ホルミルチオプロピル、 1一ァセチルチオプロピル、 1—プ口ピオ二ルチオプロピル、 1—ブチリルチオプロピル、 1一ビバロイルチオプロピル、 1一バレリルチオプロピル、 1一イソバレリルチオプロピル、 1—へキサノィルチオプロピル、 1一ァセチルチオプチル、 1一プロピオ二ルチオブチル、 1ーブチリルチオブチル、 1一ピバロイルチオブチル、 1—ァセチルチオペンチル、 1—プロピオ二ルチオペンチル、 1ーブチリルチオペンチル、 1—ビバロイルチオペンチル、 1—ピバロイルチオへキシノレのような 1 - ( 「脂肪族ァシル」チォ）「低級アルキル基」；シクロペンチルカルボ二ルォキシメチノレ、シクロへキシルカルボニノレオキシメチル、 1ーシクロペンチノレカルボニノレオキシェチノレ、 1ーシク口へキシルカノレボニノレォキシェチル、 1—シク口ペンチノレカノレポニノレオキシプロピル、 1—シクロへキシノレカルボニノレオキシプロピル、 1ーシクロペンチノレカルボニノレオキシブチル、 1—シクロへキシノレカルボニルォキシブチルのような 1一（「シクロアルキル」カルボニルォキシ）「低級アルキル基」、ベンゾィルォキシメチルのような 1— ( 「芳香族ァシル」ォキシ）「低級アルキル基」等の 1— (ァシルォキシ）「低級アルキル基」：メトキシカルボニルォキシメチル、エトキシカルボニルォキシメチル、プロポキシカルボニルォキシメチル、イソプロポキシカルボニルォキシメチル、ブトキシカルボニルォキシメチル、イソブトキシカルボニルォキシメチル、ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、へキシノレォキシカルボニルォキシメチル、シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、シクロへキシルォキシカルボニルォキシ（シクロへキシル）メチル、 1 _ (メトキシカルボ二ルォキシ）ェチル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（プロポキシカルボ二ルォキシ）ェチル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（tert—ブトキシカノレボニルォキシ）ェチノレ、 1― (ペンチルォキシカルボニノレオキシ）ェチノレ、 1一（へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（シクロペンチルォキシカルボ二/レオキシ）ェチノレ、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）ブチル、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ブチル、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）プロピル、 2— (メトキシカルボニルォキシ）ェチル. 2 - (エトキシカルボニルォキシ）ェチル、 2— (プロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 2 - (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 2 - (ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 2 - (イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 2 - (ペンチノレォキシカルボニノレオキシ）ェチル、 2 - (へキシ/レオキシカルボ二/レオキシ）ェチル、 1 一（メトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (プロポキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ）プロピル、 1一（ブトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (イソブトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (ペンチルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (へキシルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (メトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1一（ェトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1— (プロポキシカルボュルォキシ）ブチル、 1— (イソプ口ポキシカルボニルォキシ）ブチル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1一（ィソブトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1— (メトキシカルボニルォキシ）ペンチル、 1一 (エトキシカルボニルォキシ）ペンチル、 1一（メトキシカルボニルォキシ）へキシル、 1 一（エトキシカルボニルォキシ）へキシルのような（アルコキシカルボニルォキシ）アルキル基：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」： ( 5—フエニル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチル、 [ 5— （4— メチノレフエニル）一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 [ 5— ( 4— メトキシフエニル）一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 [ 5 - ( 4 —フルオロフェニル） — 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 [ 5— ( 4一クロ口フエニル）一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、（2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチル、（5—メチル一2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチル、（5—ェチノレ一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一4— ィル）メチル、（5—プロピル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチル、

( 5—イソプロピル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチル、（5—ブチル一2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基等の「カルボニルォキシアルキル基」；前記「脂肪族ァシル基」；前記「芳香族ァシル基」：「コハク酸のハーフエステノレ塩残基」；「燐酸エステル基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；力ルバモイル基； i乃至 2個の低級アルキル基で置換されたカノレバモイル基： 2—カルボキシ基ェチルジチォェチル、 3—カルボキシ基プロピルジチォェチル、 4 _カルボキシ基ブチルジチォェチル、 5 _カルボキシ基ペンチルジチォェチル、 6—力ルポキシ基へキシルジチォェチルのようなカルボキシ基「低級アルキル基」ジチォェチル基；メチルジチォェチル、ェチノレジチォェチル、プロピルジチォェチル、ブチルジチォェチル、ペンチルジチォェチル、へキシルジチォェチルのような「低級アルキル基」ジチォェチル基を挙げることができ、

一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「生体内で加水 ^军のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、具体的には、メトキシメチル、 1一エトキシェチル、 1

—メチル一 1—メトキシェチル、 1 - (イソプロポキシ）ェチル、 2—メ卜キシェチル、 2 一エトキシェチル、 1， 1—ジメチルー 1ーメトキシメチル、エトキシメチル、 n—プロボキシメチル、イソプロポキシメチル、 n—ブトキシメチル、 tert—ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、 2—メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フエノキシメチルのような「ァリール基」ォキシ「低級アルキル基」、 2， 2， 2—トリクロロェトキシメチノレ、ビス（2—クロ口エトキシ）メチルのようなハロゲン原子化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」；シァノメチル、 2—シァノエチルのようなシァノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、ェチルチオメチルのような「低級アルキル基」チオメチル基；フエ二ルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「ァリール基」チオメチル基； 2—メタンスルホニルェチル、 2—トリフルォロメタンスルホニルェチルのようなハロゲン原子で置換されてもょレ、「低級アルキル基」スルホ二ノレ「低級アルキル基」； 2—ベンゼンスルホニルェチル、 2—トルエンスルホニルェチルのような「ァリール基」スルホニル「低級アルキル基」；ホルミルォキシメチル、ァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、バレリルォキシメチル、イソバレリルォキシメチル、へキサノィルォキシメチノレ、 1ーホノレミルォキシェチル、 1—ァセトキシェチル、 1—プロピオニルォキシェチル、 1 —ブチリルォキシェチル、 1—ビバロイルォキシェチル、 1—バレリルォキシェチル、 1一イソバレリルォキシェチル、 1—へキサノィルォキシェチル、 2—ホルミルォキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 2—プロピオニルォキシェチル、 2—ブチリルォキシェチル、 2 - ビバロイルォキシェチル、 2 _バレリルォキシェチル、 2—イソバレリルォキシェチル、 2 一へキサノィルォキシェチル、 1—ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロピル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1ーブチリルォキシプロピル、 1—ビバロイルォキシプロピル、 1—バレリルォキシプロピル、 1—イソバレリルォキシプロピル、 1—へキサノィルォキシプロピル、 1—ァセトキシブチル、 1—プロピオ二/レオキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1一ビバロイルォキシブチル、 1ーァセトキシペンチル、 1—プロピオニルォキシペンチル、 1—ブチリルォキシペンチル、 1—ビバロイルォキシペンチル、 1—ピバロィルォキシへキシルのような「脂肪族ァシル」ォキシ「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボ二ルォキシメチル、シクロへキシノレカルボニルォキシメチル、 1ーシクロペンチルカノレボニノレオキシェチノレ、 1—シクロへキシノレ力ノレボニルォキシェチ/レ、 1—シクロペンチノレカルボニルォキシプロピル、 1—シクロへキシルカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロぺンチノレカルボニルォキシブチル、 1ーシク口へキシルカルボニルォキシブチルのような「シクロアルキル」カルボニルォキシ「低級アルキル基」、ベンゾィルォキシメチルのような「芳香族ァシル」ォキシ「低級アルキル基」等のァシルォキシ「低級アルキル基」；メトキシカルボニルォキシメチル、エトキシカルボニルォキシメチル、プロポキシカルボニルォキシメチル、イソプロポキシカルボニルォキシメチル、ブトキシカルボニルォキシメチル、イソブトキシカルボニルォキシメチル、ペンチノレォキシカルボニルォキシメチル、へキシルォキシカノレポニノレ才キシメチゾレ、シクロへキシ /レ才キシカノレボニノレ才キシメチノレ、シクロへキシノレォキシカルボニルォキシ（シクロへキシル）メチル、 1— (メトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 - (エトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (プロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 - (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (ブトキシカルボ二ルォキシ）ェチル、 1 - (イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (tert—ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 - (へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1一（シクロへキシルォキシ力ノレボニルォキシ）プロピル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ）ブチノレ、 1一 (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ブチル、 1 - (シクロへキシルォキシカルボ二ルォキシ）ェチル、 1一（エトキシカルボニルォキシ）プロピル、 2— (メトキシカルボ二ルォキシ）ェチル、 2— (エトキシカルボニルォキシ）ェチル、 2 - (プロポキシカルボ二ルォキシ）ェチル、 2 - (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 2— (ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 2— (イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 2 - (ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 2 - (へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— ( メトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1一 (プロポキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ）プロピル、 1一（ブトキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (イソブトキシカルボニルォキシ ) プロピル、 1— (ペンチルォキシカルボニルォキシ）プロピル、 1— (へキシルォキシ力ルボニルォキシ）プロピル、 1一（メトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1一（プロポキシカルボニルォキシ）ブチル、 1一（イソプロボキシカルボニルォキシ）ブチル、 1 - (ブトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1— (イソブトキシカルボニルォキシ）ブチル、 1一（メトキシカノレポニルォキシ）ペンチノレ、 1— (ェ卜キシカルボニルォキシ）ペンチル、 1一（メトキシカルボニルォキシ）へキシル、 1一 ( エトキシカルボニルォキシ）へキシルのような（アルコキシカルボニルォキシ）アルキル基

； ( 5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチル、 [ 5— ( 4— メチルフエニル）一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 [ 5— ( 4 - メトキシフエニル）一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル] メチル、 [ 5 - ( 4 —フルオロフェニル）一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 [ 5 - ( 4一クロ口フエニル）一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、（2—ォキソー 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチル、（5—メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチル、（5—ェチノレ一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチル、（5—プロピル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチル、

( 5—イソプロピル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチル、（5—ブチル一2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基等の「カルボニルォキシアルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：フエニル、インダニルのような「ァリール基」：上記「低級アルキル基」：メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチォ、 n—ブチルチオ、イソブチルチオ、 s—ブチルチオ、 tert—ブチルチオ、 n—ペンチノレチォ、イソペンチルチオ、 2—メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、 1—ェチルプロピルチォ、 n—へキシノレチォ、イソへキシルチオ、 4 _メチルペンチルチオ、 3—メチノレペンチルチオ、 2—メチルペンチルチオ、 1—メチルペンチルチオ、 3， 3—ジメチルブチルチオ、 2 , 2—ジメチルブチルチオ、 1 ， 1—ジメチルブチルチオ、 1 ， 2—ジメチルブチルチォ、 1 , 3—ジメチルブチルチオ、 2， 3—ジメチルブチルチオ、 2—ェチルブチルチオのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を示し、好適には炭素数 1乃至 4 個の「アルキルチオ基」：カルボキシ基メチルのような「カルボキシ基アルキル基」：及び、フエ二ルァラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることができる。

「その他の誘導体」とは、本発明の化合物（I)は「水酸基」を有する場合のエーテル誘導体又は力ルバモイルォキシ誘導体や、「ァミノ基」を有する場合のアミド誘導体をいい、生体內で ^军され、それぞれ、元の「水酸基」又は「ァミノ基」を生成する基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。

本発明の化合物（I)は、分子内に不斉炭素を有する ¾ ^があり、各々が、 R配位、 S配位である立体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。

更に、本発明の外用剤は、上記二トロイミダゾ一ル誘導体のうち少なくとも 1種の化合物と抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス剤、代謝 ^ 抗ヒスタミン薬、糸職修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻酉、毛髮用剤又はステロイド剤のうち少なくとも 1種の薬剤を同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する外用剤である。

上記において、「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが望ましい。

上記において、「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなレ、が、例えば、 1日目にニトロイミダゾ一ル誘導体を投与し、 2日目に、抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス剤、代謝^剤、抗ヒスタミン薬、 »織修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻リ、毛髪用剤又はステロイド剤のうち少なくとも 1種の薬剤を含有する薬剤を投与したり、最初に、ニトロイミダゾール誘導体を投与し、次いで決められた時間後に、抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス剤、代剤、抗ヒスタミン薬、修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻酔剤、毛髪用剤又はステロイド剤のうち少なくとも 1種の薬剤を含有する薬剤を投与したりすることをいう。

上記における、抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ゥイノレス剤、代該剤、抗ヒスタミン薬、 I ^織修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻酔剤、毛髪用剤又はステ口ィド剤のうち少なくとも 1種の薬剤のうち、アトピ一膚炎の治療又は予防用外用剤において好適には、抗真菌剤、免疫抑制剤、ステロイド剤及びこれらの組み合わせであり、更に好適には、免疫抑制剤、ステロイド剤、並びに、抗真菌剤及びステロイド剤の組み合わせであり、乾癬の治療又は予防用外用剤において好適には、抗真菌剤、免疫抑制剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、ステロイド剤及びこれらの組み合わせであり、更に好適には、免疫抑制剤、ビタミン類及びステロイド剤であり、白癬の治療又は予防用外用剤にぉレ、て好適には抗菌剤であり、ィ膚疾患の治療又は予防用外用剤において好適には抗生物質である。

上記において、抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ゥィルス剤、代謝繊剤、抗ヒスタミン薬、糸職修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻酔剤、毛髪用剤又はステロイド剤のうち少なくとも 1種の薬剤の当該薬剤の濃度は、好適には、それ自体薬効を示さない濃度である。当業者であれば、それ自体薬効を示す濃度である力かは、周知の手段（例えば、ヒト又は動物における比較試験等）を用いて容易に決定することができる。

抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス斉 IJ、代謝

¾¾t剤、抗ヒスタミン薬、糸職修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギ—薬、局所麻酔剤、毛髮用剤又はステロイド剤を外用剤中に含有する場合の製剤中の含有量は、副作用を示さない濃度であれば特に限定はないが、製剤重量を基準として、抗真菌剤において好適には 0. 0005 〜2重 fi%、更に好適には 0. 01〜0. 5重: 1%;抗菌剤において好適には 0. 001〜5重¾%、更に好適には 0. 01〜0. 5重量 ¾；サルファ剤において好適には 0. 001〜5重 fi%、更に好適には 0. 01〜0, 5 重 *¾;免疫抑制剤において好適には 0. 001〜5重 » &、更に好適には 0. 01〜(！ 1重量 ½;抗炎症剤において好適には 0. 001〜5重 4%、更に好適には 0. 005〜0. 5重 S%;抗生物質において好適には 0. 0001〜5重量¾、更に好適には 0. 001〜0. 1重影。;抗ウィルス剤において好適には 0. 01〜5 重！^、更に好適には 0. 1〜1重量 ¾;代剤において好適には 0. 01〜5重 *%、更に好適には 0. 01〜0. 5重: B¾；抗ヒスタミン剤にぉレ、て好適には 0. 001〜10重 *¾、更に好適には 0. 01〜5 重量 ¾;組織修復促進剤において好適には 0. 1〜20重 *¾、更に好適には 0. 1〜5重量/。；ビタミン類において好適には 0. 000001〜0. 005重量⁵/。、更に好適には 0. 00001〜0. 001重量 ¾；抗ァレルギ —剤において好適には 0. 001〜5重量 ¾、更に好適には 0. 01〜0. 5重局所麻酔剤において好適には 0. 001〜5重*¾、更に好適には 0. 01〜1重¾¾；毛髪用剤において好適には 0. 01〜10重量 %、更に好適には 0. 1〜2重量 ¾；ステロイド剤において好適には 0. 001〜1重 *%、更に好適には 0. 001〜0. 1重: ftである。

上記における抗真菌剤としては、病原性糸状菌及び深在性真菌症治療に使用される薬剤であれば特に限定はなく、例えば、塩酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾール、クロトリマゾ —ル、ケトコナゾ一ル、硝酸イソコナゾ一ル、硝酸ェコナゾール、硝酸ォキシコナゾ一ル、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナゾ一ル、チォコナゾ一ル、ビホナゾ一ル、ラノコナゾ一ル等を含むィミダゾ一ル系化合物や塩酸ァモロルフィン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフイン、シクロピロクスオラミン、トルシクラ一にトルナフタート等を挙げる事ができる。上記における抗菌剤としては、、病原微生物（グラム «の球菌や桿菌、陰性の球菌ゃ桿菌等）に効力を有する薬剤であれば特に限定はなく、例えば、例えば、エノキサシン、塩化メチルロザ二リン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピぺミド酸三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシン等、またはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。

上記におけるサルファ剤としては、通常用いられるものであれば特に限定はなく、例えば、ァセチルスルファメトキサゾ一ル、サラゾスルフアビリジン、スルフアジアジン、スルフアジアジン銀、スルフアジメトキシン、スノレファチアゾール、スノレファフェナゾ一ゾレ、スルファメ卜キサゾ一ル、スルファメトキシピリダジン、スノレファメトビラジン、スノレファメ卜ミジン、スファメチゾ一ノレ、スルファメラジン、スゾレファモノメトキシン、スノレフイソキサゾ一ル、ス /レフイソミジン、スノレフイソミジンナトリウム、ホモスルファミン等、またはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。上記における免疫抑制剤としては、免疫拒絶反応を抑制する薬剤であれば特に限定はなく、例えば、ピメクロリムス、シロリムス、エベロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、塩酸グリペリムス、ミゾリビン、 FTY- 720 (2 -ァミノ一2- (2- (4 -ォクチルフェニル）ェチル)プロパン- 1, 3ジオール塩酸塩）等を挙げることができる。

上記における抗炎症剤としては、通常用いられるものであれば特に限定はなく、例えば、ァクタリット、ァズレン、ァセメタシン、アスピリン、アルクロフエナク、ァノレミノプロフェン、アンフエナクナトリウム、アンピロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、インドメタシンフアルネシル、ゥフエナマート、エトドラク、ェピリゾ一ル、ェモルファゾン、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ペンタゾシン、ェンフエナム、ォキサプロジン、グリチルレチン酸、クロタミトン、ケトプロフェン、ザノレトプロフェン、ジフル二サル、ジクロフェナクナトリウム、スプロフエン、スリンダク、チアプロフェン、テノキシカム、トリメチンナトリウム、ナブメトン、ナプロキセン、二フルム酸、ピロキシカム、フエナセチン、フエ二ルブタゾン、フエノブロフェンカルシウム、フエノレピナク、フェンブフェン、ブコ口一ム、ブフエキサマク、プラノプ口フェン、フノレノレビプロフェン、フロクタフェニン、メシノレ酸ジメトチアジン、メチアジン、ベンダザック、へパリン類似物質、マレイン酸プログルメタシン、メクロフエナム、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、口ベンザリットニナトリウム、ワクシニアウイノレス接種家兎炎症皮膚抽出物等、またはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。

上記における抗生物質としては、微生物の生育を fflJl:する物質をいい、例えば、ァセチルキタサマイシン、ァセチルスビラマイシン、アムホテリシン B、ァモキシシリン、アンピシリン、一硫酸カナマイシン、ェチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレ一ト、塩酸アクラルビシン、塩酸ォキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸セフエタメトビボキシル、塩酸セフォチアムへキセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノキシム、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸バンコマイシン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ドキソルビシン、塩酸バカンピシリン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、塩酸バンコマイシン、塩酸ビブメシリナム、塩酸ブレオマイシン、ミノサイクリン、塩酸リンコマイシン、塩酸レナンピシリン、力ノレべニシリンナトリウム、キタサマイシン、クラブラン酸カリウム、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、クロキサシンナトリウム、クロラムフエ二コール、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、サイクロセリン、酢酸ミデカマイシン、シクラシリン、ジクロキサシリンナトリウム、シッカニン、ジョサマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、スノレべニシリンナトリウム、セファクロル、セファゾリン、セファトリジンプロピレングリコール、セフアドロキシル、セファピリン、セファマンド一ノレナトリウム、セファレキシン、セファロチンナトリウム、セファロリジン、セフィキシム、セフォキシチンナトリウム、セフオタキシムナトリウム、セフォテタン、セフオペラゾンナトリウム、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフスロジンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフチブテン、セフテラムピボキシノレ、セフピラミドナトリウム、セフブペラゾンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフメタゾールナトリウム、セフラジン、セフロキサジン、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、チカルシリンナトリウム、テトラサイクリン、トシル酸スルタミシリン、トブラマイシン、トリコマイシン、ナイスタチン、リオチン、ヽレミチン酸クロラムフエ二コール、ピぺラシリンナトリウム、ピマリシン、ファロぺネムナトリウム、プロピオン酸ジョサマイシン、フエネチシリンカリウム、フエノキシメチノレペニシリンカリウム、ベンジノレペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンベンザチン、ホスホマイシンカルシウム、マイトマイシン C、ミデカマイシン、メタリン酸テトラサイクリン、ラタモキセフナトリウム、リファンピシン、硫酸ァストロマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ジべカシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸べカナマイシン、硫酸ぺプロマイシン、硫酸ポリミキシン B 、硫酸ミクロノマイシン、硫酸リボスタマイシン、リン酸クリンダマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン等、またはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。

上記における抗ウィルス剤としては、ウィルスに対する特異的な薬剤をいい、例えば、ァシクロビル、ガンシクロビル、サニルブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、メシル酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジン、リトナビル、硫酸ィンジナビル等、またはそれらの塩の付加および置,などを挙げる事ができる。

上記における代剤としては、通常用いられるものであれば特に限定はなく、例えば

、ァクチノマイシン D、 Lーァスパラギナ一ゼ、ァセグラトン、ウベニメクス、ゥラシル、エトポシド、エノシタビン、塩酸アクラルビシン、イダ/レビシン、塩酸イリノテカン、塩酸ェピルビシン、塩酸ドウノノレビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ファドロゾール水和物、塩酸ブレオマイシン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロン、カルボプラチン、カルモフール、タエン酸タモキシフェン、タエン酸トレミフェン、シクロホスフアミド、シスプラチン、シゾフィラン、シタラビン、シタラビンォクホスフアート、ジノスタチンスチマラマー、酒石酸ビノレルビン、ソブゾキサン、チォテパ、テガフール、ドキシフルリジン、ドセタキセル水和物、トレチノイン、ネオカルチノスタチン、ネダプラチン、パクリタキセノレ、ビカノレタミド、ヒドロキシカノレバミド、ホスフェストローノレ、ブスルファン、フルォロラウシル、フノレタミド、プロピルチオラウシル、ペン卜スタチン、ポルフィマーナトリウム、メチルテストステロン、メピチォスタン、 G—メルカプトプリンリポシド、メルカプトプリン、メトトレキサ一ト、メノレファラン、溶連菌抽出物、硫酸ぺプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、レンチナン等、またはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。

上記における抗ヒスタミン薬としては、ヒスタミンと特異的にする薬剤であれば特に限定はなく、例えば、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸ヒドロキシジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、シメチジン、酒石酸ァリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフエ二ルビラリン、パモ酸ヒドロキシジン、ファモチジン、マレイン酸クロノレフエ二ラミン、フマゾレ酸クレマスチン、メキタジン等、またはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。

上記における組镟修復促進剤としては、糸纖の修復を促進する薬剤であれば特に限定はなく、例えば、幼牛血液抽出物、 EGF又はそれらの誘導体などを挙げる事ができる。

上記におけるビタミン類としては、ビタミン様作用を示すものをいい、例えば、タカルシト一ノレ、マキサカルシトール、カルシポトリォ一ノレ、フェレカルシトール等のビタミン D 3 類縁体；ァダパレン、タザ口テン、ァリトレチノイン、エトレチナート等のビタミン A類縁体；ビタミン A， B群， C， D， E等を挙げる事ができる。

上記における抗アレルギー薬としては、通常用いられるものであれば、特に限定はなく、例えば、ァステミゾ一ル、アンレキサノクス、イブジラスト、ェバスチン、塩酸ァゼラスチン、塩酸ェピナスチン、塩酸ォザダレル、塩酸セチリジン、ォキサトミド、クロモグリク酸ナトリウム、セラトロダスト、タザノラスト、テルフエナジン、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸ェメダスチン、フマ/レ酸ケ卜チフェン、プランルカスト水和物、ぺミ口ラストカリウム、レピリナスト等、またはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。上記における抗局所麻 ϊί^としては、適用した局所の知覚 ·運動を麻痺させる薬物をいい、例えば、ァミノ安息香酸ェチル、塩酸ォキシブプロ力イン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラ力イン、塩酸パラプチルァミノ安息香酸ジェチルアミノエチル、塩酸プロ力イン、塩酸メピノくカイン、塩酸リドカイン、ォキセサゼイン、リドカインを含むまたはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。

上記における毛髪用剤としては、通常用いられるものであれば、特に限定はなく、ァスナロン、塩化カルプロニゥム、ミノキシジル等を挙げる事ができる。

上記におけるステロイド剤としては、副腎皮質から分泌されるステロイドホルモン様作用を示す薬剤であれば特に限定はなく、例えば、アムシノニド、ォキシメトロン、カンレノ酸カリウム、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コノヽク酸プレドニゾロン、酢酸クロルマジノン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルド口コルチゾン、齚酸プレドニゾロン、酢酸メテノロン、ジフルプレドナード、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ファルネシル酸プレドニゾロンゲル、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンァセトニド、フルォロメトロン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸ァルクロメタゾン、プロピオン酸クロべタゾーノレ、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸べク口メタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン'、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸べタメタゾンナトリウム等、またはそれらの誘導体などを挙げる事ができる。

上記におけるニトロイミダゾ一ル誘導体として、好適には前述の（1 ) 乃至（9 ) 、更に好適にはメトロニダゾール及びチニダゾールである。

又、本発明の皮膚疾患用外用剤は、好適には、クロタミトンを含有する皮膚疾患用外用剤である。クロタミトンを含有することにより、鎮痒効果が早く現れること、ニトロイミダゾ —ル誘導体の溶解性を上げること及び外用剤の安定性を向上させる効果がある。

本発明の皮膚疾患の治療、予防又は改善用外用剤の皮膚疾患として、好適には、

10) アトピー性皮膚炎

1 1 ) 顔面のァ卜ピー性皮膚炎

12) 小児のアトピー ¾¾膚炎

13 ) 皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕

14) 乾癬

15) 腋臭、体臭又は臭汗症

(16) 接触性皮膚炎、植物皮膚炎又は虫刺症

7) 皮膚搔痒症又は薬疹

8) 凍瘡

9) 紅皮症

20) 白癬

(21) 化 lift皮膚疾患

:22) 褥瘡

23) 外傷

24) 掌躕膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、慢性円板症エリテマトーデス、薬疹 '中毒疹、円形脱毛症、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、天疱瘡群、ジュ一リング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡を含む）、脂漏性皮膚炎、皮廣口内炎、カンジダ症（指間びらん症、間擦疹'皮膚カンジダ症、乳児寄生菌性紅斑、爪囲炎、外陰カンジダ症）又は癜風を挙げる事ができ、更に好適には、（10) 、（1 1) 、（12) 、（13) 、（14) 及び（1 5) である。また、上記皮膚疾患の治療、予防又は改善に際して、ニトロイミダゾーノレ誘導体を任意に選択し、ニトロイミダゾール誘導体のうち少なくとも 1種の化合物と抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ゥイノレス剤、代剤、抗ヒスタミン薬、糸織修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻酔剤、毛髪用剤又はステロイド剤のうち少なくとも 1種の薬剤を同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する外用剤も好適であり、更に好適には、

ニトロイミダゾ一ル誘導体がメトロニダゾールである（10) アトピー性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾ―ルである（1 1) 顔面のァトピー性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾールである（1 2) 小児のアトピー性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾ一ルである（13) 皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕の改善用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がメト口ニダゾ一ルである（14) 乾癬の治療又は予防用外用剤ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾールである（15) 腋臭、体臭若しくは臭汗症の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾールであり、メトロニダゾ一ノレと、抗真菌剤、免疫抑制剤、ステロイド剤又はこれらの組み合わせを同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する（1 0) アトピー性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾ一ルであり、メトロニダゾ一ノレと、免疫抑制剤、ステロイド斉 lj、又は、抗真菌剤及びステロイド剤の組み合わせを同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する（10) アトピ一性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾ一ルであり、メトロニダゾ一ルと、抗真菌剤、免疫抑制剤、ビタミン類、抗アレルギ一薬、ステロイド剤、又は、これらの組み合わせを同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する（14) 乾癬の治療又は予防用外用剤、ニトロイミダゾール誘導体がメト口ニダゾ一ルであり、メト口ニダゾールと、免疫抑制剤、ビタミン類又はステロイド剤を同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する（14) 乾癬の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がチニダゾ一ルである（10) アトピ一性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がチニダゾ一ルである（1 1) 顔面のァトピー性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾ一ル誘導体がチニダゾールである小児のァトピー性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾ一ル誘導体がチニダゾールである（1 3 ) 皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕の改善用外用剤、

ニトロイミダゾール誘導体がチニダゾ一ルである（1 4 ) 乾癬の治療又は予防用外用剤、ニトロイミダゾ一ル誘導体がチニダゾールである（1 5 ) 腋臭、体臭若しくは臭汗症の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾ一ル誘導体がチニダゾ一ルであり、チニダゾールと、抗真菌剤、免疫抑制剤、ステロイド剤又はこれらの組み合わせを同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する（ 1 0 ) アトピ一性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾ一ル誘導体がチニダゾールであり、チニダゾ一ルと、免疫抑制剤、ステロイド剤、又は、抗真菌剤及びステロイド剤の組み合わせを同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する（1 0 ) アトピー性皮膚炎の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾ一ル誘導体がチニダゾ一ルであり、チニダゾールと、抗真菌剤、免疫抑制剤

、ビタミン類、抗アレルギ一薬、ステロイド剤、又は、これらの組み合わせを同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する（1 4 ) 乾癬の治療又は予防用外用剤、

ニトロイミダゾ一ル誘導体がチニダゾ一ルであり、チニダゾールと、免疫抑制剤、ビタミン類又はステロイド剤を同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する（1 4 ) 乾癬の治療又は予防用外用剤である。

上記における改善、治療又は予防の対象にはヒ卜の疾患の他、他の哺乳動物（例えば、犬または猫等）における疾患も含まれる。

本発明の皮膚疾患用外用剤の剤形は、通常用いられる剤形であれば、特に限定はないが、好適には、クリーム剤、ローション剤、シャンプー剤、ジエル剤、リンス剤、化粧水、乳液、パスタ、シェービングクリーム、ファンデーション、コロン、ノック剤、軟膏剤、貼付剤、半固形物、固形物又は液剤である。特に、頭部のアトピー性皮膚炎の治療において、クリーム又は軟膏などは使用し難い為、シャンプー、ジエル、リンスなどの外用剤は有用である。本発明の皮膚疾患用外用剤において、ニトロイミダゾ一ル誘導体の濃度は、効果を示す濃度であれば特に限定はないが、好適には、製剤重量を基準として、 0. 1 - 20重量％、更に好適には、 1. 0- 10重量％、更により好適には、 1. 5-10重量。/。であり、最も好適には 1. 5- 5重量％である。

本発明の皮膚疾患用外用剤において、製剤全体の pHは、通常用いられるものであれば特に限定はなレ、が、好適には 2. 0〜9. 0であり、更に好適には 3. 0〜9· 0であり、更により好適には、 4. 0〜9. 0である。

本発明において、ニトロイミダゾール誘導体はァ卜ピー'^ ¾膚炎治療又は予防用外用剤、皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕の改善用外用剤、乾癬の治療又は予防用外用剤、及び、腋臭、体臭若しくは臭汗症の治療または予防用外用剤を製造するために使用される。

本発明において、ニトロイミダゾ一ル誘導体を含有する皮膚疾患用外用剤を用いてァ卜ピ膚炎治療又は予防、皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕の改善、乾癬の治療又は予防、及び、腋臭、体臭若しくは臭汗症の治療または予防が行われる。

本発明の二トロイミダゾ一ル誘導体に包含される、具体的な化合物を表 1に例示する。但し、本発明に含有されるニトロイミダゾ一ル誘導体は、これらに限定されるものではなレ、。表 1において、 M eはメチル基を示し、 Etはェチル基を示し、 Prはプロピル基を示し、 iP rはイソプロピル基を示し、 Buはブチル基を示し、 Pnはペンチル基を示し、 Hxはへキシノレ基を示し、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Bzはベンゾィル基を示し、 Carは力ルバモイル基を示し、 Morはモルホリノ基を示す。

[表 1 ] 化合物 R¹ R¹ R²

番号 H N0₂ Me

2 H NO, C 0H

3 H N0₂ CH₂0Ac 4 H NO, CHoOBn 5 H NO, C 0Bz 6 H N0₂ CH₂SH

7 H N0₂ CH₂S0₂ e 8 H NO, CH₂S0₂Et 9 H N0₂ CH₂S0₂CH,CH₂OH 0 H N0₂ CH,S0₂CH H,0Ac

H N0₂ CH₂S0₂CH₂CH,0Bz

1 2 H N0₂ CH₂S0₂CH₂C 0Bn 1 3 H N0₂ CH₂S0₂C¾CH₂SH 1 4 H N0₂ CH₂S0₂Pr 1 5 H N0₂ CH₂S0₂iPr 1 6 H NO, CH,S0₂Bu 1 7 H NO, CH,S0₂Pn 1 8 H N0₂ CH₂S0₂Hx 1 9 H N0₂ CH₂0Car 2 0 H N0₂ CH₂NHC0₂Me 2 1 H NO, CH₂NHC (S) OMe 2 2 H N0₂ Et

2 3 H N0₂ CH,CH₂0H 2 4 H N0₂ CH₂CH₂0Ac 2 5 H N0₂ CH₂CH₂OBn 2 6 H N0₂ CH₂CH₂OBz 2 7 H N0₂ CH H₂SH 8 H N0₂ CH,CH₂S0₂ e 9 H N0₂ CH₂C S0₂Et 0 H N0₂ CH₂CH₂S0 H H₂0H 3 1 H N0₂ CH H,S0 H,CH₂0Ac 32 H NO, CH₂C S0₂CH₂C OBz 33 H NO, CH H,S0₂CH H₂OBn 34 H N0₂ CH₂CH₂S0 H H₂SH 35 H NO, CH₂CH₂S0₂Pr 36 H NO, CH H₂S0₂iPr 37 H N0₂ CH H₂S0₂Bu 38 H N0₂ CH,CH₂S0Pn

39 H N0₂ CH₂CH₂S0₂Hx

40 H NO, CH₂CH₂0Car 4 1 H N0₂ CH₂CH₂NHC0₂Me 42 H N0₂ CH₂CH₂NHC(S)OMe 43 H N0₂ CH₂CH₂Mor 44 H N0₂ Pr

45 H N0₂ CH H H.0H 46 H N0₂ CH,CH H₂0Ac 47 H NO, CH H₂CH₂OBn 48 H N0₂ CH₂CH₂C 0Bz

49 H N0₂ CH₂CH H_:,SH

50 H NO, CH₂CH(OH)CH_:) 5 1 H N0₂ CH₂CH(OAc)CH_:! 52 H NO, CH,CH(OBz)CH_;i 53 H N0₂ CH H(SH)CH_:i 54 H NO, CH₂CH(OH)CH₂OMe 55 H NO, CH₂CH(OAc)CH₂OMe 6 H N0₂ CH₂CH(OBz)CH₂O e 7 H N0₂ CH H(SH)CH₂0Me 8 H N0₂ CH H(0H)CH 1

59 H N0₂ CH₂CH(0Ac)CH,Cl

60 H N0₂ CH H(0Bz)CH l 6 1 H N0₂ CH₂CH(SH)CH₂C1 62 H N0₂ CH H(OH)CH₂F 63 H N0₂ CH H H,S0₂Me 64 H N0₂ CH₂CH₂CH₂S0₂Et 65 H NO, CH₂CH(CH_:!)S0₂Et 66 H N0 CH₂CH₂CH,S0CH,CH₂OH 67 H N0₂ CH₂CH₂CH,S0 H H₂0Ac 68 H N0₂ CH₂CH₂C S0₂CH₂CH₂OBz

69 H N0₂ CH₂CH₂CH₂S0₂CH H₂OBn

70 H N0₂ CH₂CH H₂S0₂CH₂CH₂SH 7 1 H N0₂ CH H₂CHS0₂Pr 72 H N0₂ CH H₂CH,S0₂iPr 73 H N0₂ CH₂CH H,S0₂Bu 74 H NO, CH₂CHCH,S0₂Pn 75 H NO, CH₂CH₂CH,S0₂Hx 76 H N0₂ CH₂CH₂CH,NHC0₂Me 77 H N0₂ CH₂C¾CH₂NHC(S)0Me 78 H N0₂ Bu

79 H N0₂ CH₂CH H,CH₂0H

80 H N0₂ CH₂CH H,CH₂0Ac 81 H N0₂ CH₂CH₂CH₂CH₂OBn 82 H N0₂ CH H₂CH₂CH,OBz 83 H N0₂ CH₂CH₂CH₂CH₂SH 84 H N0₂ CH₂CH(0H)CH₂CH₃ 85 H N0₂ CH₂CH(0Ac)CH H_:i 86 H NO, CH₂CH(OBz)CH H_:1 87 H N0₂ CH,CH(SH)CH,CH_:, 88 H N0₂ CH,CH(0H)CH H,0Me

89 H N0₂ CH H₂CH_L,CH,S0₂Me

90 H NO, CH₂CH₂CH₂C S0₂Et 9 1 H N0₂ CH H₂CH H,SO,CH H₂OH 92 H NO, CH₂CH₂CH₂CH₂SO H,CH₂OAc 93 H N0₂ CH H H,CH₂SO H_L,CH,OBz 94 H N0₂ CH₂CH H₂CH,S0 H,CH,0Bn 95 H N0₂ CH₂CH H,CH₂SO,CH H₂SH 96 H N0₂ CH₂CH,CH₂CH₂S0₂iPr 97 H N0₂ Pn

98 H N0₂ (CH₂)₅OH

99 H N0₂ (CH₂)₅OAc

1 00 H N0₂ (CH₂)₅OBn

1 0 1 H N0₂ ((¾) ₅OBz

1 02 H NO, (CH₂)₅SH

1 03 H N0₂ CH₂CH(OH)CH,CH₂CH_:t

1 04 H N0₂ CH₂CH(OAc)CH₂CH₂CH_:i

1 05 H NO, CH₂CH(OBz)C C CH_:i

1 06 H NO, CH₂CH(SH)CE,C¾CH_:i

1 07 H NO, CH₂CH(OH)CH H H₂OMe

1 08 H N0₂ (CH₂)₃S0₂Me

1 09 H NO, (CH₂)₅SO,Et

1 1 0 H N0₂ (CH₂)₅S0₂CH₂CH₂OH 1 1 1 H NO, (CH₂)₅S0₂CH₂CH₂OAc 1 12 H N0₂ (CH₂)₅S0₂CH₂CH₂0Bz

1 13 H N0₂ (CH₂)₅S0 H₂CH₂0Bn

1 14 H N0₂ (CH₂)₅SO,CH₂CH₂SH

1 15 H N0₂ (CH₂)₅S0₂iPr

1 16 H N0₂ Hx

1 1 7 H N0₂ (CH₂)₆0H

1 18 H N0₂ (CH₂)₆0Ac

1 19 H N0₂ (CH₂)₆0Bn

120 H N0₂ (CH₂)₆0Bz

121 H N0_L, (CH₂)₆SH

122 H N0₂ CH H(OH)CH H H H_:)

123 H N0₂ CH₂CH(OAc)CH H H₂CH,

124 H N0₂ CH₂CH(0Bz)CH₂CHCH₂CH_:i

125 H N0₂ CH₂CH(SH)CH H₂CH₂CH₃ 126 H N0₂ CH₂CH (OH) CH,CH₂CH₂CH₂OMe

127 H N0₂ (CH₂)₆S0₂Me

128 H N0₂ (CH₂)_BS0Et

1 29 H NO (CH₂) _eS0₂CH H,0H

130 H N0₂ (CH₂)₆S0 H H,0Ac 131 H N0₂ (CH₂)₆S0₂CH H₂0Bz

132 H N0₂ (CH₂)₆S0₂CH₂CHvOBn

133 H N0₂ (CH₂)₆S0₂CH₂CH₂SH

134 H N0₂ (CH₂)₆S0₂iPr

135 Me N0₂ Me

136 Me N0₂ CH₂0H

137 Me N0₂ CH,0Ac

138 Me N0₂ CH₂0Bn

139 Me N0₂ CH₂0Bz e αι αι αι en ^ ^ ^ ^ 〇〇 CD αι

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z o o フ. g g g g g S S g S S § ,p S ,g g S § g S § o g

54 2P22 CHSCHCH0Bn

4〇 68 Me N0₂ CH₂CH₂S0₂CH₂CH₂SH 69 Me NO, CH₂CH₂S0₂Pr 70 Me NO, CH₂CH₂S0₂iPr 1 7 1 Me N0₂ CH₂CH,S0₂Bu 1 72 Me N0₂ CH₂CH₂SO,Pn 1 73 Me N0₂ CH H₂S0₂Hx 1 74 Me N0₂ CH₂CH₂OCar 1 75 Me NO, CH₂CH₂NHC0₂Me 1 76 Me N0₂ CH₂CH₂NHC(S)O e 1 77 Me N0₂ Pr

1 78 Me N0₂ CH₂CH₂CH ΌΗ

1 79 Me N0₂ CH₂CH H,OAc

1 80 Me N0₂ CHCH₂CH0Bn 1 8 1 Me N0₂ CH₂CHCH₂OBz 1 82 Me N0₂ CH₂CH₂CH₂SH 1 83 Me NO, CH₂CH(0H)CH_;t 1 84 Me N0₂ CH₂CH(OAc)CH_:t 1 85 Me N0₂ CH_L,CH(OBz)CH_;t 1 86 Me N0₂ CH₂CH(SH)CH_:, 1 87 Me NO, CH₂CH(OH)CH₂O e 1 88 Me N0₂ CH₂CH(0Ac)CH₂0Me

1 89 Me N0₂ CH₂CH(0Bz)CH₂0Me

1 90 Me N0₂ CH₂CH(SH)CH₂OMe 1 91 Me N0₂ CH₂CH(0H)CH₂C1 1 92 Me NO, CH₂CH(OAc)CH₂Cl 1 93 Me N0₂ CH H(0Bz)CH₂Cl 1 94 Me N0₂ CH₂CH(SH)CH 1 1 95 Me NO, CH H(0H)CH₂F 1 96 Me N0₂ CH,CH,CH,S0₂Me

1 97 Me N0₂ CH₂CH₂CH₂S0₂Et

1 98 Me N0₂ CH₃CH(CH_:,) SO,Et

1 99 Me N0₂ CHCH₂CH,SO,CH₂CH₂OH

200 Me NO, CH H H,S0₂CH HOAc 201 Me N0₂ CH H₂CH₂S0₂CH HOBz

202 Me N0₂ CH₂CH H₂S0₂CH H₂OBn

203 Me N0₂ CH,CH₂CH₂SO H H₂SH

204 Me N0₂ CH₂CH,CH₂SO,Pr

205 Me N0₂ CH H H,SO,iPr

206 Me NO, CH H,CH,S0₂Bu

207 Me N0₂ CH H₂CH_L,S0₂PnH_:i

208 Me N0₂ CH₂CH₂CH₂S0₂Hx

209 Me N0₂ CH₂CH₂CH₂NHC0₂Me

2 1 0 Me N0₂ CH₂CH₂CH₂NHC(S)OMe 2 1 1 e N0₂ Bu

21 2 Me N0₂ CH₂CH H₂CH₂OH

2 1 3 Me N0₂ CH H H H₂OAc

2 14 Me N0₂ CH₂CH₂CH H,OBn

2 1 5 Me N0₂ CH₂CH H H₂OBz

2 1 6 Me N0₂ CH H₂CH₂CH₂SH

2 1 7 Me N0₂ C¾CH(0H)CH₂CH_:!

2 1 8 Me NO, CH,CH(0Ac)CH₂CH_:j

21 9 Me N0₂ CH₂CH(0Bz)CH₂CH_:i 220 Me N0₂ CH₂CH(SH)CH₂CH_:t 22 1 Me N0₂ CH₂CH(OH)CH H,OMe 222 Me NO, CH₂CH₂CH₂CH₂S0₂Me 223 Me NO, CH₂CH₂CH₂CH₂S0₂Et 224 Me N0₂ CH₂CH₂CH₂CH₂S0₂CH₂CH₂OH

225 Me NO, CH₂CH₂CH₂CH,S0₂CH,CH₂OAc

226 Me N0₂ CH₂CH₂CH₂CH₂S0₂CH₂CH₂OBz

227 Me NO, CH H₂CH₂CH,SO H₂CH₂OBn

228 Me N0₂ CH H₂CH₂CH₂S0₂CH H₂SH

229 Me N0₂ CH,CH H₂CH,S0 iPr

230 Me N0₂ Pn

23 1 Me N0₂ (CH₂)₅0H

232 Me N0₂ (CH₂) ₅OAc

233 Me NO, (CH₂)₅OBn

234 Me N0₂ (CH₂) ₅0Bz

235 Me NO, (CH₂)₅SH

236 Me N0₂ CH₂CH(OH)CH H₂CH_:i

237 Me N0₂ CH₂CH(OAc)CH₂C¾CH_:j

238 Me N0₂ CH₂CH(OBz)CH H₂CH_:1

239 Me N0₂ CH₂CH(SH)CH H_L,CH_;j

240 Me N0₂ CH₂CH(OH)CH H ¾O e 24 1 e NO, (CH₂)₅S0_L,Me

242 Me NO, (CH₂) ₅S0₂Et

243 Me N0₂ (CH,)₅S0₂CH H₂OH

244 Me N0₂ (CH₂)₅S0₂CHCH₂OAc

245 Me N0₂ (CH₂) ₅S0₂CH H₂0Bz

246 Me N0₂ (CH₂) ₅S0₂CH₂CH,0Bn

247 Me N0₂ (CH₂)₅SO H₂CH₂SH

248 Me N0₂ (CH₂)₅S0₂iPr

249 Me N0₂ Hx

250 Me N0₂ (CH₂)₆0H

251 Me NO, (CH₂)₆0Ac 252 Me N0₂ (CH₂)₆OBn

253 Me N0₂ (CH₂)₆OBz

254 Me N0₂ (CH₂)₆SH

255 Me N0₂ CH H(0H)CH,CH₂CH H_:i

256 Me N0₂ CH₂CH(OAc)CH H H H_:j

257 Me N0₂ CH H(OBz)CH H H_L,CH_:i

258 Me N0₂ CH₂CH(SH)CH H₂CH₂CH_;i

259 Me N0₂ CH H (OH) CH₂CH H₂CH,0Me

260 Me N0₂ (CH₂)_eS0₂Me

26 1 e NO, (CH,)_BSO,Et

262 Me N0₂ (CH₂)₆S0 H H₂0H

263 Me N0₂ (CH₂)₆S0₂CH H₂OAc

264 Me NO, (0Η₂),50 Η Η₂0Βζ

265 Me N0₂ (CH₂)_eS0₂CH₂CH₂OBn

266 Me N0₂ (CH₂)_eS0₂CH₂CH₂SH

267 Me N0₂ (CH₂)_eS0₂iPr

268 Et NO, Me

269 Et N0₂ CH₂OH

270 Et N0₂ CH₂OAc

27 1 Et N0₂ CH₂OBn

272 Et N0₂ CH₂OBz

273 Et N0₂ CH,SH

274 Et N0₂ CH₂S0₂Me

275 Et N0₂ CH₂S0₂Et

276 Et N0₂ CH₂S0₂CH H₂OH

277 Et N0₂ CH₂S0₂CH H₂OAc

278 Et N0₂ CH₂S0₂C CH₂OBz

279 Et NO, CH₂SO,CH H₂OBn CO o

CO CO CO O 00 CO 00 CO CO to to CO t t t CO C CO CO t

〇〇〇 o 〇〇〇〇 CD O O CD CD CD D CD 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00

2¾2 CHCH一 Oi ^ CO CO h-¹ 〇 CO 00 oi 00 t o CD 00 cn ai CO t o

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2, Ss0pr 308 Et NO, CH₂CH₂NHC0₂ e

309 Et N0₂ CH₂CH₂NHC(S)OMe

3 10 Et N0₂ Pr

3 1 1 Et NO, CH,CH,CH₂OH

3 1 2 Et NO, CH₂CH H₂OAc

3 1 3 Et NO, CH₂CH HOBn

3 14 Et N0₂ CH₂CH₂CH,OBz

3 1 5 Et N0₂ CH,CH₂CH,SH

3 1 6 Et NO, CH₂CH(OH)CH_:(

3 1 7 Et NO, CH₂CH(OAc)CH_;!

3 1 8 Et N0_L, CH₂CH(0Bz)C

3 1 9 Et N0₂ CH₂CH(SH)CH_:1 320 Et NO, CH₂CH(0H)C¾0Me 321 Et NO, CH₂CH(0Ac)CH,0Me 322 Et N0₂ CH₂CH(OBz)CH,O e 323 Et N0₂ CH H(SH)CHOMe 324 Et N0 CH₂CH(0H)CH 1 325 Et N0₂ CH H(OAc)CHCl 326 Et N0₂ CH₂CH(0Bz)CH l 327 Et N0₂ CH₂CH(SH)CH 1 328 Et N0₂ CH₂CH(OH)C F 329 Et N0₂ CH₂CH₂CH,SO,Me 330 Et N0₂ CH₂CH H,S0₂Et 331 Et N0₂ CH₂CH(CH_:t)S0₂Et 332 Et N0₂ CH₂CH₂CH₂S0₂CH₂CH₂OH 333 Et N0₂ CH₂CH₂CH₂S0₂CH₂CH₂OAc 334 Et N0₂ CH H₂CH₂S0₂CH H₂OBz 335 Et NO, CH₂CH H₂S0₂CH₂CH₂OBn 336 Et N0₂ CH,CH₂CH₂SO H₂CH₂SH

337 Et N0₂ CH₂CH₂CH₂S0₂Pr

338 Et N0₂ CH₂CH₂CH₂S0₂iPr

339 Et N0₂ CH₂CHCH₂SO,Bu

340 Et NO, CH₂CH₂C S0₂Pn

341 Et NO, CH₂CH₂CHS0₂Hx

342 Et N0₂ CH₂CH₂CH₂NHC0₂Me

343 Et N0₂ CH₂CH₂C¾NHC(S)OMe

344 Et NO, Bu

345 Et N0₂ CH H H H.OH

346 Et NO, CH₂CH₂CH₂CH₂OAc

347 Et NO, CH₂CH₂CH₂CH₂OBn

348 Et N0₂ CH₂CH H₂CH₂OBz

349 Et N0₂ CH₂CH₂CH H₂SH

350 Et N0₂ CH₂CH(OH)CH₂C¾ 35 1 Et N0₂ CH₂CH(0Ac)CH H_:i

352 Et N0₂ CH₂CH(OBz)C¾CH_:i

353 Et NO, CH₂CH(SH)CH H_:i

354 Et N0₂ CH₂CH(0H)CH H₂0Me

355 Et NO, CH₂CH H₂CH,S0₂Me

356 Et N0₂ CH₂CH H H₂S0₂Et

357 Et N0₂ CH₂CH₂CH₂CH₂S0₂CH₂CH₂OH

358 Et N0₂ CH₂CH₂CH,CH₂SO H₂CH,OAc

359 Et N0₂ CH₂CH₂CH₂CH₂S0₂CH₂CH₂OBz

360 Et N0₂ CH₂CH₂CH,CH,S0₂CH₂CH₂OBn 36 1 Et NO, CH₂CH₂CH₂CH₂SO H₂CH₂SH

362 Et N0₂ CH₂CH₂CH H₂S0₂iPr

363 Et NO, Pn 364 Et N0₂ (CH₂)₅OH

365 Et N0₂ (CH₂)₅OAc

366 Et N0₂ (CH₂)₅OBn

367 Et NO, (CH₂)₅OBz

368 Et N0₂ (CH₂)₅SH

369 Et N0₂ CH₂CH(OH)CH ¾CH_:1

370 Et N0₂ CH,CH(OAc)CH₂CH₂CH_:f 37 1 Et NO, CH₂CH(OBz)CH H₂CH_:)

372 Et N0₂ CH₂CH(SH)CH₂CH H_:!

373 Et N0₂ CH₂CH(OH) CH H H^OMe

374 Et NO, (CH₂) ₅S0₂ e

375 Et NO, (CH₂)₅S0₂Et

376 Et N0₂ (CH₂)₅S0₂CH,CH₂OH

377 Et N0₂ (CH₂) ₃S0₂CH₂CHOAc

378 Et N0₂ (CHjijSO.CHsCH.OBz

379 Et N0₂ (CH₂) ₅S0₂CH H₂OBn

380 Et N0₂ (CH₂)_sS0₂CH₂CH₂SH 38 1 Et N0₂ (CH₂)₅S0₂iPr

382 Et N0₂ Hx

383 Et N0₂ (CH₂)₆0H

384 Et N0₂ (CH₂)₆OAc

385 Et N0₂ (CH₂)₆OBn

386 Et N0₂ (CH₂) ₆0Bz

387 Et N0₂ (CH₂)₆SH

388 Et NO, CH₂CH(OH)CH H₂CH₂CH₃

389 Et N0₂ CH H(OAc)CH₂CH H₂CH₃

390 Et NO, CH₂CH(0Bz)CH₂CH₂CH₂C¾ 39 1 Et N0₂ CH₂CH(SH)CH₂CH₂CH,CH₃ 392 Et N0₂ CH₂CH (OH) CH₂CH₂CH₂CH₂OMe 393 Et NO, (CH₂)₆S0₂ e

394 Et N0₂ (CH₂)₆S0₂Et

395 Et N0₂ (CH₂)₆S0 H H₂0H 396 Et N0₂ (CH₂)_eS0₂CH₂CH₂OAc 397 Et N0₂ (CH₂)₆S0₂CH₂CH₂OBz 398 Et N0₂ (CH₂)₆S0₂CH H₂0Bn

399 Et N0₂ (CH₂)₆S0 H₂CH₂SH

400 Et N0₂ (CH₂) _BS0₂iPr

401 CH₂OCar N0₂ H

402 CH,OCar N0₂ Me

403 CH₂OCar NO, Et

404 CH₂CH₂OCar N0₂ H

405 CH₂CH,OCar N0₂ Me

406 CH₂CH₂OCar N0₂. Et

407 N0₂ H Me

408 N0₂ H CH₂OH

409 N0₂ H CH₂OAc

410 N0₂ H CH₂0Bn

41 1 N0₂ H CH₂OBz

412 N0₂ H CH₂SH

413 N0₂ H CH₂S0₂Me

414 N0₂ H CH₂S0₂Et

415 N0₂ H CH₂S0₂CH₂CH₂OH

416 N0₂ H CH,S0₂CH H₂OAc 417 N0₂ H CH₂SO,CH H₂OBz 418 N0₂ H CH₂S0₂CH₂CH₂OBn 419 NO, H CH2SO2CH2CH2SH 4 2 0 N0₂ H CH₂S0₂Pr

4 2 1 N0₂ H CH₂S0₂iPr

4 2 2 N0₂ H CH₂S0₂Bu

4 2 3 NO, H CH₂S0₂Pn

4 2 4 N0₂ H CH₂S0₂Hx

4 2 5 NO, H CH₂0Car

4 2 6 N0₂ H CH₂NHC0,Me

4 2 7 N0₂ H CH₂NHC (S) 0Me

4 2 8 N0₂ H Et

4 2 9 N0₂ H CH₂CH_L,0H

4 3 0 N0₂ H CH₂CH₂0Ac

4 3 1 N0₂ H CH₂C¾0Bn

4 3 2 N0₂ H CH₂CH₂0Bz

4 3 4 N0₂ H CH₂CH₂S0₂Me

4 3 5 N0₂ H CH₂CH₂S0,Et

4 3 6 N0₂ H CH₂CH,SO,CH₂C¾OH

4 3 7 N0₂ H CH₂CH,S0,CH H,0Ac

4 3 8 N0₂ H CH₂CH₂S0,CH H₂0Bz

4 3 9 N0₂ H CH₂CH,S0,CH H₂0Bn

4 4 0 N0₂ H CH₂CH₂SO H CH₂SH

4 4 1 NO, H CH₂CH₂S0,Pr

4 4 2 N0₂ H CH₂CH,S0₂iPr

NO H i 2

4 4 4 N0₂ H CH₂CH₂S0₂Pn

4 4 5 N0₂ H CH₂CH₂S0₂Hx

4 4 6 N0₂ H CH₂CH₂0Car

4 4 7 NO, H CH₂CH₂NHC0₂Me 448 Ν0₂ Η CH₂CH₂NHC(S)0Me

449 Ν0₂ Η Pr

450 Ν0₂ Η CH₂CH₂CH₂0H

45 1 Ν0₂ Η CH₂CH H₂0Ac

452 Ν0₂ Η CH₂CH₂CH₂0Bn

453 Ν0₂ Η CH₂CH₂CH0Bz

455 Ν0₂ Η CH₂CH(0H)CH_;i

456 Ν0₂ Η CH₂CH(0Ac)CH_:i

457 Ν0₂ Η CH₂CH(0Bz)CH_;)

458 Ν0₂ Η CH₂CH(SH)CH_:i

459 Ν0₂ Η CH,CH(0H)CH₂0Me

460 Ν0₂ Η CH₂CH(OAc)CH₂OMe

46 1 Ν0₂ Η CH₂CH(OBz)CH₂OMe

462 Ν0₂ Η CH₂CH(SH)CH₂0Me

463 Ν0₂ Η CH₂CH(0H)CH₂C1

464 Ν0₂ Η CH₂CH(OAc)CH₂Cl

465 Ν0₂ Η CH H(0Bz)CH₂Cl

466 Ν0₂ Η CH₂CH(SH)CH,C1

467 Ν0₂ Η CH₂CH(0H)CH₂F

468 Ν0₂ Η CH₂CH₂CH₂S0₂Me

469 Ν0₂ Η CH₂CH₂CH₂S0₂Et

470 Ν0₂ Η CH₂CH(CH_:!)S0₂Et

4 丄 u

1NU₂ u U QC\ C C ΠΗ π

472 Ν0₂ Η CH₂CH H₂SO H₂CH₂OAc

473 Ν0₂ Η CH₂CH₂CH₂S0₂CH H₂OBz

474 Ν0₂ Η CH₂CH₂CH₂SO,CHCH₂OBn

475 Ν0₂ Η CH₂CH₂CH₂S0₂CH₂CH₂SH 476 N0₂ H CH₂CH₂CH₂S0₂Pr

477 NO, H CH₂CH₂CH₂S0₂iPr

478 N0₂ H CH₂CH₂C S0₂Bu

479 N0₂ H CH₂CH₂CH₂S0₂Pn

480 N0₂ H CH₂CH,CH₂S0₂Hx

48 1 N0₂ H CH₂CH₂C NHC0₂Me

482 N0₂ H CH₂CH₂CH₂NHC(S)0 e

483 NO, H Bu

484 N0₂ H CH₂CH H₂CH₂OH

485 N0₂ H CH₂CH H H₂OAc

486 N0₂ H CH₂CH,CH H₂OBn

487 N0₂ H CH₂CH₂CH₂C OBz

488 N0₂ H CH9CH CH CH9SH

489 N0₂ H CH₂CH(OH)CH₂CH_:j

490 N0₂ H CH₂CH(OAc)CH₂CH₃

49 1 NO, H CH₂CH(0Bz)CH₂C¾

492 NO, H CH₂CH(SH)CH H_:!

493 NO, H CH₂CH(OH)CH H,OMe

494 NO, H CH₂CH₂CH₂C S(¾Me

495 N0₂ H CH₂CH H H₂SO,Et

496 N0₂ H CH₂CH₂CH H₂S0₂CH H₂OH

497 N0₂ H CH₂CH₂CH H₂S0₂CH₂CH₂OAc

498 NO, H CH₂CH₂CH H,SO H H₂OBz

4 u

y y NU₂ Π しu H₂ PU¾ rしu H₂ CしU H^ QHL^'し Hん CU H2 HURDIn

500 NO, H CH₂CH,CH,CH,S0,CH,CH,SH

501 N0₂ H CH,CH₂CH₂CH₂S0₂iPr

502 N0₂ H Pn

503 NO, H (CH₂)₅0H 504 N0₂ H (CH₂)₅0Ac

505 N0₂ H (CH₂)₅0Bn

506 N0₂ H (CH₂)₅OBz

507 N0₂ H (CH₂)₅SH

508 N0₂ H CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH,

509 N0₂ H CH₂CH(OAc)CH₂CH H₃

5 10 N0₂ H CH₂CH(OBz)CH₂CH₂CH₃

5 1 1 N0₂ H CH₂CH(SH)CH H₂CH,

5 1 2 N0₂ H CH₂CH(OH)CH H,CH₂OMe

5 1 3 N0₂ H (CH₂)₅S0,Me

5 14 N0₂ H (CH₂)₅S0,Et

5 1 5 N0₂ H (CH₂)₅S0₂C CH₂0H

5 1 6 N0₂ H (CH₂)₅S0₂CH H₂0Ac

5 1 7 N0₂ H (CH₂)₅S0₂CH₂CH₂OBz

5 1 8 N0₂ H (CH₂)₅S0₂CH₂CH₂OBn

5 1 9 N0₂ H (CH₂)₅S0₂CH H₂SH

520 N0₂ H (CH₂)₅S0,iPr

521 N0₂ H Hx

522 N0₂ H (CH₂)_s0H

523 N0₂ H (CH₂)₆0Ac

524 N0₂ H (CH₂)₆0Bn

525 N0₂ H (CH₂)₆0Bz

526 NO, H (CH₂)₆SH

527 N0₂ H CH₂CH (OH) CH H₂CH₂CH,

528 N0₂ H CH₂CH(OAc)C¾CH H₂CH₃

529 N0₂ H CH₂CH(OBz)CH₂CH₂CH₂C¾

530 N0₂ H CH₂CH(SH)CH₂CH₂CH₂CH_;1

53 1 N0₂ H CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH H₂0} 532 N0₂ H (CH₂)₆S0₂Me

533 N0₂ H (CH₂)₆S0₂Et

534 N0₂ H (CH₂)₆S0₂CH H₂OH

535 N0₂ H (CH₂)₆S0 H H_L,0Ac

536 NO, H (CH₂)₆S0₂C C 0Bz

537 NO, H (CH₂)_eS0 H H,0Bn

538 N0₂ H (CH₂)_eS0 H₂CH₂SH

539 N0₂ H (CH₂)₆S0₂iPr

540 NO, Me Me

541 N0₂ Me CH₂0H

542 N0₂ Me CH₂0Ac

543 N0₂ Me CH₂0Bn

544 N0₂ Me CH₂0Bz

545 N0₂ Me CH₂SH

546 N0₂ Me CH₂S0₂Me

547 NO, Me CH₂S0₂Et

548 NO, Me CH₂S0₂CH H₂OH

549 NO, Me CH,S0 H,CH₂0Ac

550 N0₂ Me CH₂SO H₂CHOBz

551 NO, Me CH₂S0 H₂CH₂0Bn

552 N0₂ Me CH₂S0₂CH₂CH₂SH

553 NO, Me CH₂S0₂Pr

554 N0₂ Me CH₂S0₂iPr

555 NO, Me CH₂S0₂Bu

556 N0₂ Me CH₂S0₂Pn

557 N0₂ Me CH₂S0₂Hx

558 N0₂ Me CH₂0Car

559 N0₂ Me CH₂NHC0₂Me 560 N0₂ Me CH₂NHC(S)OMe

561 N0₂ Me Et

562 N0₂ Me CH₂CH₂OH

563 N0₂ Me CH₂CH₂0Ac

564 N0₂ Me CH₂CH₂OBn

565 N0₂ Me CH₂CH₂OBz

567 N0₂ Me CH₂CH,S0₂Me

568 N0₂ Me CH₂CH₂S0₂Et

569 N0₂ Me CH₂CH,S0 H H,0H

5 70 N0₂ Me CH₂CH,S0 H,CH,0Ac

57 1 N0₂ Me CH₂CH₂S0 H,CH₂0Bz

572 N0₂ Me CH₂CH₂SO H₂CH₂OBn

573 N0₂ Me CH₂CH₂S0₂CH H₂SH

574 N0₂ Me CH₂CH₂S0₂Pr

575 N0₂ Me CH₂CH₂S0₂iPr

576 NO, Me CH₂CH₂S0₂Bu

577 NO Me CH₂CH₂SO_LPn

578 NO, Me CH₂CH₂SO,Hx

579 N0₂ Me CH₂CH₂OCar

580 N0₂ Me CH₂CH₂NHC0₂Me

58 1 N0₂ Me CH₂CH₂ HC(S)OMe

582 N0₂ Me Pr

2

584 N0₂ Me CH₂CH₂CH,OAc

585 N0₂ Me CH₂CH₂C OBn

586 N0₂ Me CH₂CH₂CH₂OBz

587 NO, Me CH₂CH₂CH₂SH 588 N0₂ Me CH₂CH(OH)CH₃

589 N0₂ Me CH₂CH(OAc)C¾

590 N0₂ Me CH₂CH(OBz)CH₃ 59 1 N0₂ Me CH₂CH(SH)CH_;!

592 NO, Me CH,CH(OH)CH₂OMe

593 N0₂ Me CH H(OAc)CH₂OMe

594 N0₂ Me CH₂CH(OBz)CH₂OMe

595 N0₂ Me CH₂CH(SH)CHOMe

596 N0₂ Me CH₂CH(0H)CH 1

597 N0₂ Me CH₂CH(OAc)CH,Cl

598 N0₂ Me CH₂CH(OBz)CH l

599 N0₂ Me CH₂CH(SH)CH₂C1

600 N0₂ Me CH₂CH(OH)CH₂F 601 N0₂ Me CH₂CH,CH,S0₂ e 602 N0₂ Me CH₂CH₂CH₂S0₂Et 603 N0₂ Me CH₂CH (CH_:!) S0₂Et 604 N0₂ e CR msommfin 605 N0₂ Me CH H H,S0 H H₂0Ac 606 N0₂ Me CH₂CH,CH₂S0₂CH₂CH₂0Bz 607 N0₂ Me CH₂CH H₂SO,CH,CH₂OBn 608 N0₂ Me CH₂CH H₂S0₂CH H₂SH 609 NO, Me CH₂CH,CH,S0₂Pr 6 1 0 N0₂ Me CH₂CH H₂S0₂iPr 6 1 1 N0₂ Me CH₂CH,CH,S0₂Bu

6 1 2 N0₂ Me CH₂CH₂CH₂S0₂Pn

6 1 3 N0₂ Me CH₂CH H₂S0₂Hx

6 14 N0₂ Me CH₂CH₂CH₂NHC0₂Me

6 1 5 NO, Me CH₂CH₂C¾NHC (S)OMe 6 1 6 N0₂ Me Bu

6 1 7 N0₂ Me CH₂CH H₂CH₂OH

6 1 8 N0₂ Me CH₂CH₂CH H,OAc

6 1 9 NO, Me CH₂CH H H₂OBn

620 N0₂ Me CH₂CH H H,0Bz

621 N0₂ Me CH₂CH H H₂SH

622 N0₂ Me CH₂CH(0H)CH ¾

623 NO, Me CH₂CH(OAc)CH₂CH_:i

624 NO, Me CH₂CH(OBz)CH H₃

625 N0₂ Me CH₂CH(SH)C CH₃

626 NO, Me CH₂CH(OH)CH₂CH₂O e

627 NO, Me CH₂CH H_L,CH₂S0₂Me

628 N0₂ Me CH₂CH H₂CH,S0₂Et

629 NO, Me CH₂CHCH H₂S0₂CH₂CH₂OH

630 N0₂ Me CH₂CH₂C CH₂S0₂CH₂C OAc

63 1 N0_L, Me CH₂CH H H,S0 H₂CH₂0Bz

632 NO, Me CH₂CH H H₂S0₂CH₂CH,0Bn

633 NO, Me CH₂CH₂CH H_L,SO H H,SH

634 NO, Me CH H₂CH H,SO,iPr

635 N0₂ Me Pn

636 NO, Me (CH₂)₅0H

637 N0₂ Me (CH₂)₅0Ac

638 NO, Me (CH₂)₅0Bn

o y INU₂ ΜΘ l¾ 5 DZ

640 NO, Me (CH₂)₅SH

641 NO, Me CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃

642 N0₂ Me CH₂CH(OAc)CH₂CH₂CH_;i

643 N0₂ Me CH₂CH(OBz)CH₂CH₂C 644 N0₂ Me CH₂CH(SH)CH₂CH₂C

645 N0₂ Me CH₂CH(OH)CH H H₂OMe

646 NO, Me (CH₂)₅S0₂Me

647 N0₂ Me (CH₂)₅S0₂Et

648 N0₂ Me (CH₂)₅SO H H₂OH

649 NO, Me (CHo) ₅S0₂CH₂CH,OAc

650 NO, Me (CH₂)₅SO H H,OBz

65 1 N0₂ Me (CH₂)₅S0 H ¾0Bn

652 NO, Me (CH₂)₅S0₂CH H₂SH

653 N0₂ Me (CH,)₅S0_L,iPr

654 NO, Me Hx

655 N0₂ Me (CH₂)₆0H

656 N0₂ Me (CH₂)₆0Ac

657 N0₂ Me (CH₂)_s0Bn

658 N0₂ Me (CH₂)_e0Bz

659 NO, Me (C¾)₆SH

660 N0₂ Me CH H(OH)CH₂CH H H_;!

66 1 N0₂ Me CH,CH(OAc)CH H H₂CH_;i

662 N0₂ Me CH₂CH(OBz)CH H,CH₂CH_:t

663 N0₂ Me CH₂CH(SH)CH_L,CH₂CH₂CH_:!

664 N0₂ Me CH H (OH) CH₂CH₂CH H₂OMe

665 N0₂ Me (CH₂)_HS0₂ e

666 N0₂ Me (CH₂)_eS0₂Et

667 NO, Me (CH₂) ₆S0₂CH,CH₂0H

668 N0₂ Me (CH₂)_BS0₂CH H₂OAc

669 N0₂ Me (CH₂)₆S0₂CH H,0Bz

670 N0₂ Me (CH₂)₆S0₂CH H₂OBn

671 N0₂ Me (CH₂)₆SO H₂CH₂SH 6 7 2 N0₂ Me (CH₂) ₆S0₂iPr

6 7 3 iPr N0₂ Me 上記表 1中、好適な化合物は、 1、 21、 23、 28、 29、 43、 50、 54、 55、 56、 57、 58、 135、 13 6、 137、 138、 139、 140、 141、 142、 153、 154、 155、 156、 157、 158、 159、 160、 161、 162 、 163、 164、 165、 166、 167、 168、 169、 170、 175、 176、 178、 179、 180、 181、 182、 183、 184、 185、 186、 187、 191、 192、 193、 194、 195、 196、 197、 198、 209、 210、 268、 290、 29 1、 292、 293、 294、 295、 296、 308、 309、 316、 324、 401、 402、 403、 404、 405、 406、 459 、 460、 461、 462、 493、 562、 568又は 673であり、更に好適には、 28、 29、 43、 54、 135、 13 6、 137、 138、 139、 140、 141、 142、 157、 158、 159、 160、 161、 162、 163、 175、 177、 178 、 179、 180、 181、 182、 183、 191、 196、 197、 198、 290、 291、 292、 293、 294、 295、 296、 402、 459又は 673であり、より好適には、

43) 4 - ( 2—二トロー 1 H—イミダゾ一ル一 1一ィル）ェチルモルホリン（一般名：ニモラゾール）、

135) 1， 2—ジメチル一 5—ニトロ一 1 H—イミダゾ一ノレ（一般名：ジメトリダゾ一ル）、 157) 2— ( 2—メチル一 5—二トロイミダゾ一ル一 1—ィノレ）エタノール（一般名：メトロ二ダゾ一ル）、

163) 1 - ( 2—ェチルスルホニルェチル） — 2—メチル— 5—ニトロイミダゾ一ル（一般名：チニダゾール）、

176) ( 2 - ( 2—メチル一 5—ニトロイミダゾールー 1一ィル）ェチルチオカノレバミン酸メチルエステル（一般名：カルニダゾ一ル）、

183) 1— ( 2—メチル一 5—ニトロイミダゾ一ル一 1—ィル）プロパン一 2—オール（一般名：セクニダゾ一ノレ）、

191) 1—クロ口一 3—メチノレー 5—二トロイミダゾ一ル一 1—ィノレ）プロパン一 2—ォ一ノレ (—般名：オルニダゾール）、

402) 2一力ルバモイルォキシメチル一 1—メチル一 5—二トロ一 1 H—ィミダゾール（一般名：ロニダゾーノレ）、

459) α—メトキシメチルー 2—ニトロイミダゾールー 1—エタノール（一般名：ミソニダゾ —ル）、又は、

673) 1ーメチルー 2— ( 1—メチルェチル）一5—二トロイミダゾール (一般名：ィプロニダゾ一ル）

であり、最も好適には、

157) 2—（2—メチルー 5—ニトロイミダゾールー 1—ィノレ）エタノール（一般名：メトロ二ダゾ一ル）、又は、

163) 1 - ( 2—ェチルスルホニルェチル）一 2—メチノレー 5—二トロイミダゾ一ル（一般名：チニダゾ一ル）である。

[発明の実施の形態]

本発明の外用剤に含有されるニトロイミダゾ一ル誘導体は、公知の化合物である力、、或いは、以下の A法乃至 C法によっても得ることができる。

(la)

(IV) (V) (la)

上記 A法乃至 C法中、 R¹乃至 R'は、前述と同意義を表し、 R^:'及ひは同一又は異なって、水素原子か、又は任意の有機基を表し、 R^laは、前述の前述の R¹か、或いは、 R¹上の官能基が必要にじて公知の方法 (例は、 Protective Groups in Organic Synthesis , Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. John Wiley & Sons: New York, 1999.等）に従い適切に保護され、且つ、 R¹上の官能基が必要に応じて公知の置換反応によつて目的とする官能基を得ることができる適切な官能基へと置換されているものを表し、 R²³は、前述の R²か、或いは、 R²上の官能基が必要に応じて公知の方法に従い適切に保護され、且つ、 R²上の官能基が必要に応じて公知の置換反応によって目的とする官能基を得ることができる適切な官能基へと置換されているものを表し、 R^3aは、 R³である力、或いは、上の官能基が必要に応じて公知の方法に従い適切に保護され、且つ、上の官能基が必要に応じて公知の置換反応によって目的とする官能基を得ることができる適切な官能基へと置換されているものを表し、 R^½は、 R¹である力、、或いは、 R'上の官能基が必要に応じて公知の方法に従い適切に保護され、且つ、 R¹上の官能基が必要に応じて公知の置換反応によつて目的とする官能基を得ることができる適切な官能基へと置換されているものを表し、 Yは脱离 1¾を表す。

以下、 A法乃至 C法の各工程について、詳しく説明する。

(A法）

(A— 1 )

本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存在下又は非存在下、公知である力、、又は公知のものから容易に得られる化合物 (II) と R 一 Yとを反応させ、化合物（III) を製造する工程である。

使用される溶剤としては、例えば、水；へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油ェ一テノレのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルェ—テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ァセトニトリル、イソブチロニ卜リルのような二トリル類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；スルホランのようなスルホキシド類；ピリジン類をあげることができる力;、好適には、水又はピリジンである。

使用される塩基触媒としては、例えば、水酸化ナ卜リゥム、水酸化力リゥムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリェチルアミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンのような有アンモニア水等をあげることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物である。

反応は、使用される原料化合物、溶剤、試薬、 ¾S触媒により異なるが、通常、 o°c 乃至 2 0 0 °Cであり、好適には、 2 0乃至 1 3 0 °Cである。

反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、試薬、塩基触媒、反応 fi¾により異なるが、通常、 1 0分乃至 3日であり、好適には、 1乃至 1 0時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物 (III)は、例えば、反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有 «S 又は水層を分離し、溶媒を留去することで得られる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲノレカラムクロマトグラフィ一等によつて更に精製できる。

又、得られた化合物が目的の化合物（la)であり、脱保護及び官能基の変換が必要ない場合は、以下に述べる A— 2工程を経ることなく化合物（la)を得ることができる。

(A—2工程）

本工程は、不活性溶媒中、公知であるか、或いは（A— 1 ) で得られた化合物 (III) を必要に応じて置換反応を行レ、、次いで、又は、同時に、必要に応じて脱保護反応を行うことで化合物（la)を得る工程である。

本工程の置換反応は、目的の置換基により異なるが、目的の官能基が得られる反応であれば特に限定はなく、文献記载（例えば、 "Aliphatic Nucleophilic Substitution", Hartsho rn, Cambridge University Press: Cambridge (1973) , Chem. Soc. Rev. , —19， 83 (1990)、 Car bocation Chem. , 1, 121 (1989)等）の方法に準じて行われる。

又、本工程の脱保護反応は、保護基により異なるが、目的の官能基が得られるものであれば特に限定はなく、文献記載 (例えば、 "Protective Groups in Organic Synthesis", Gree ne, T. W.； Wuts, P. G. M. John Wiley & Sons: New York, 1999.等）の方法に準じて行われる。

( B法）

( B - 1 ) 本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存在下又は非下、公知である力、又は公知のものから容易に得られる化合物 (IV) と R^la— Yとを反応させ、化合物 (V) を製造する工程である。

使用される溶剤としては、例えば、水：へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油ェ一テノレのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、醉酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケ卜ン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ァセ卜二トリノレ、イソブチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；スルホランのようなスルホキシド類；ピリジン類をあげることができるが、好適には、水又はピリジンである。

使用される塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナ卜リゥム、炭酸力リゥムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリェチルアミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンのような有 m ^類；アンモニア水等をあげることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物である。

反応は、使用される原料化合物、溶剤、試薬、； M触媒により異なるが、通常、 o°c 乃至 2 0 0 °Cであり、好適には、 2 0乃至 1 3 0 °Cである。

反応時間は、使用される原料化合物、溶媒、試薬、触媒、反応により異なるが、通常、 1 0分乃至 3日であり、好適には、 1乃至 1 0時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物 (V)は、例えば、反応液を中和し、反応混合物を濃縮し

、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層又は水層を分離し、溶媒を留去することで得られる。得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトダラフィ一等によって更に精製できる。

又、得られた化合物が目的の化合物（la)であり、脱保護及び官能基の変換が必要ない場合は、以下に述べる B— 2工程を経ることなく化合物（la)を得ることができる。

(B— 2工程）

本工程は、不活性溶媒中、公知であるか、或いは（B— 1 ) で得られた化合物 (V) を必要に応じて置換反応を行レ、、次いで、又は、同時に、必要に応じて脱保護反応を行うことで化合物（la)を得る工程である。

本工程は、 A— 2工程と同様に行われる。

(C法）

(C一 1 )

本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存在下又は非存在下、公知であるか、又は公知のものから容易に得られる化合物 (VI) と R^2a— Yとを反応させ、化合物 (VII) を製造する工程である。

本工程は A - 1工程と同様に行われる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

又、得られた化合物が目的の化合物 (lb) であり、脱保護及び官能基の変換が必要ない場合は、以下に述べる C一 2工程を経ることなく化合物 (lb) を得ることができる。

(C— 2工程）

本工程は、不活性溶媒中、公知であるか、或いは（C— 1 ) で得られた化合物（VII) を必要に応じて置換反応を行い、次いで、又は、同時に、必要に応じて脱保護反応を行うことで化合物（lb) を得る工程である。

本工程は、 A— 2工程と同様に行われる。

さらに、本発明の化合物は、公知の方法 (例えば、メトロニダゾ一ルの製法力 ^Jacobらによつて開示（米国特許番号 US2， 944， 061)されており、チニダゾールの製法が Butlerらによって開示 (米国特許番号 US3， 376， 311)されている。その他、例えば、ジヒドロピリジン環を有する誘導体の製法が Gorlitzerらによって開示（Pharmazie (1999) , 54 (12) , 889-892) されており、カーバメート誘導体の製法カ¾^らによって開示（Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999) , 9 (15)， 2237 - 2242)されており、イソキノリン環を有する誘導体の製法力 SParveenらによつて開示 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999) , 9 (15)， 2031- 2036)されており、ピロール環を有する誘導体の製法が Anadluらによって開示 (Eur. J. Med. Chem. (1999)， 34 (3) , 275-278) されており、カルボキシ基で置換されたベンゼン環を有する誘導体の製法力 ¾vere«らによつて開示 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999)， 9 (9)， 1267- 1272)されており、ハロゲン置換ベンゼン環を有する誘導体、及び、ピリジン環を有する誘導体の製法力 hafieeらによって開示ひ. Hetrocycl. Chem. (1998) , 35 (3) , 607- 610)されており、ァリールカルボ二ルォキシ基を有する誘導体の製法が Bowdenらによって開示 (Eur. J. Med. Chem. (1997)， 32 (12) , 995- 1000)されており、ジォキソラン環を有する誘導体の製法が Bajiらによって開示 (Eur. J . Chem. (1997)， 32 (7 - 8)， 637 - 650)されており、ヒドロキシァリール基を有する誘導体の製法が Arrendondoらによって開示（Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) , 6 (15)， 1781-1784) されており、フエニルアミド基を有する誘導体の製法力； Shafieeらによって開示 (J, Sci. Is lamic Repub. Iran (1995) , 6 (1) , 25- 8)されており、アルキルチオ基を有する誘導体の製法が Raoらによって開示 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994) , (17) , 2399 - 2402)されており、ヒドロキシアルキルァリ一ル基を有する誘導体の製法が Furlanらによって開示 (欧州特許公番号 EP535528)されており、 3ラクタム環を有する誘導体の製法力; Bertolaらによって開示 (欧州特許公開番号 EP490450)されており、ァミノアルキルフヱニルァシル誘導体の製法が Bu ndgaargdらによって開示（国際特許公開番号 W090/08128)されており、ァラルキルカルボニルォキシ基を有する誘導体の製法が Raoらによって開示（Indian J. Chem. ， Sect. B (1990) , 29 B(ll)， 1034-40)されており、 N置換アミノメチルベンゾェ一ト誘導体の製法が Jansenらによつて開示 (Int. J. Pharm. (1990) , 58 (2) , 143 - 53)されており、ピリジン環を有する誘導体の製法が Alcaldeらによって開示 (Farmaco (1989) , 44 (11)， 1095- 107)されており、ニトロ基の転移反応を伴うメトロニダゾ一ル ·セクニダゾ一ルの製法力 ¾ufornらによって開示 (米国特許番号 US492591)されており、ジメチル硫酸を用いるジメトリダゾ一ルの製法が Buforn らによって開示（米国特許番号 US4925952)されており、アルキレンスルフヱ一トを用いたメトロニダゾ一ノレ .セクニダゾ一ルの製法が Bonnamasらによって開示（米国特許番^ "US4925949 )されており、アルキルカルボ二ルォキシ基を有する誘導体の製法力 Uohansenらによって開示（Int. J. Pharm. (1986) , 32 (2-3)， 199-206)されており、デキストラン環を有する誘導体の製法が Vermeerschらによって開示（Bull. Soc. Chim. Belg. (1985) , 94 (8) , 591- 6)されており、 L-システィン誘導体の製法が Reinerによって開示 (欧州特許公開番号 EP140395)されており、アミノ酸残基のエステノレ誘導体の製法力^; hoによって開示 (欧州特言松開番号 EP1272 74)されており、ヒドロキシアルキルァリール基を有する誘導体の製法力; Tessitoreによって開示 (欧州特許公開番号 EP11657)されており、ヒドロキシアルキルァリ一ル基を有する誘導体の製法が Scalescianiによって開示 (欧州特許公開番号 EP103100)されており、アミノ酸残基のエステノレ誘導体の製法が Bundgaardらによって開示（Int. J. Pharm. (1984) , 18 (1 - 2) , 67-77)されており、ジメチルダリシン残基のエステル誘導体の製法が Thorbekらによって開示（欧州特許公開番号 EP96870)されており、ァリ一ルォキシ環を有する 2-二トロイミダゾ一ノレ誘導体の製法が Hofheinzによって開示 (欧州特許公開公報 EP81719)されており、白金塩誘導体の製法が Balesらによって開示 (J. Chem. Soc , Chem. Comm. (1983)，（8) , 432-3)されており、レチノイン酸誘導体の製法が Whitefieldらによって開示 (英国特言開番^ GB20977 83) されており、ヒドロキシアルキルァリール基を有する誘導体の製法が Bononiによって開示（米国特許番号 US4463012)されており、アルキルスルホニルフエ二ルォキシ基を有する誘導体及びアルキルチオフェ二ルォキシ基を有する誘導体の製法が Winkelmannらによって開示 (英国特許公開番^ )B1541280、 GB1590974)されており、ァセトアミド置換フエニルォキシ基を有する誘導体の製法が Winkelmannらによって開示（Arzneim. -Forsch. (1978) , 28 (5) , 739 - 49)されており、フエニルカーバメート基を有する誘導体及びヒドラジンカルボキシル基を有する誘導体の製法力; Cavalleriらによって開示 (J. Med. Chem. (1978) , 21 (8) , 781-4)されており、ヒドラジン基を有する誘導体の製法が Winkelmannらによって開示 (Arzneim. -For sch. (1977) , 27 (12) , 2251- 63)されており、フエ二ルカ一バメ一ト基を有する 2-ニトロイミダゾ一ル誘導体の製法力^: avalleriらによって開示 (米囷特許番号 US4113953)されており、了ノレレン基を有する 2-二トロイミダゾ一ル誘導体の製法力; Cavalleriらによって開示 (J. Med. Chem. (1977) , 20 (11) , 1522- 5)されており、置換フエノキシ基を有する誘導体の製法が Wink elmannらによって開示 (米国特許番号 US4031232)されており、ヒドロキシ基を有する 2-ニトロイミダゾール誘導体の製法力; Assandriらによって開示 (英国特言開番^ GB1480192)されており、アルキルカルボ二ルォキシ基を有する誘導体の製法が Hofferによって開示 (英国特開番" i"GB1453417)されており、キノリン環を有する誘導体の製法が Kreiderらによって開示 (米国特許番号 US3910925、 US3828056)されており、ギ酸を溶媒としたジメトリダゾ一ルの製法が Frankらによって開示 (英国特言松開番 "GB1493496)されており、アルキレンォキシドを用いたメトロニダゾールの製法が Frankらによって開示 (英国特言½開番^; B1481349)されており、フヱニルアミド基を有する誘導体の製法が Heeresらによって開示（米国特許番号 U S3928374)されており、ェピクロロヒドリンを用いたオノレニダゾ一ルの製法が Hofferらによつて開示（J. Med. Chem. (1974) , 17 (9) , 1019 - 20)されており、 1-メチル _5-イソプロピル- 2-二トロイミダゾ一ルの製法力 ¾1artinらによって開示（米国特許番号 US3828064)されており、カルボキシイミダミド基を有する誘導体の製法力 uferらによって開示（米国特許番号 US39 66732)されており、カーバメ―ト基を有する誘導体及び 2-二卜口イミダゾ一ル誘導体の製法が Challierらによって開示（英国特 ½開番^ GB1352288)されており、エチレンォキシドと硫酸を用いたメトロニダゾ一ルの製法が Muhlbrodによって開示 (英国特許公開番^ GB1301225 ) されており、フヱニルヒドラゾン基又はアルケニル基を有する 2-ニトロイミダゾ一ル誘導体の製法力 avalleriらによって開示 (J. Hetrocycle Chem. (1972) , 9 (5) , 979 84)されており、カルボォキシミジル基を有する誘導体の製法力; Papaioannouによって開示（米国特許番 - ¾S3694452)されており、アルケニル基を有する誘導体の製法が Hofferらによって開示 (米国特許番号 US3652579)されており、 2 -べンジル誘導体の製法が Hoffらによって開示 (英国特言開番" ^Bl 336228)されており、硝酸を用いた二トロ化とその後の加水によるセクニダゾ一ルの製法が Jearanartらによって開示 (英国特言½開番"^ B1278757)されており、セクニダゾ一ル及び 1 -（2-メチル -5 -二トロイミダゾーノレ- 1 -ィノレ） 2-プロパノンの製法が Jeanmart らによって開示 (英国特許公開番 ¾1278758)されており、 1, 5-ジメチル- 2-二トロイミダゾール及び 1, 4， 5 -トリメチル- 2-二トロイミダゾールの製法が Lanciniらによって開示（英国特首開番 " GB1114 4) されており、ニトロソ基を有する誘導体の製法力 ¾ulsaらによって開示 (米国特許番号 US3711495)されており、ヒドロキシ基を有する誘導体の製法が Chemerdaらによって開示 (米国特許番号 US3584007)されており、アルキル基で置換された 2 -二トロイミダゾ一ル誘導体の製法が Lanciniらによって開示 (南ァフリカ特言開番号 ZA6905670) されており、スルホ二ル基を有する誘導体 (チニダゾールを含む）の製法が Millerらによって開示 (J. Med. Chem. (1970) , 13 (5)， 849- 52)されており、ヒドロキシ基を有する 2 -二トロイミダゾール誘導体の製法力; Lanciniらによって開示 (英国特^開番^ B1229170)されており、ハロゲン化アルキル基を有する誘導体の製法が Kajfezらによって開示 (Farm. Glas. (1969) , 25 (2) , 49 - 54)されており、 4-ィォド -1， 2-ジメチル- 5 -二トロイミダゾ一ルの製法が Hoffer らによって開示（J. Heterocycle Chem. (1966)， 3 (4) , 454- 8)されている。；)に準じても得ることができる。

本発明の皮膚疾患用外用剤の投与形態としては、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション斉 lj、含水性貼付剤若しくは含水性のない貼付剤、シャンプー剤、ジエル剤、リンス剤、化粧水、乳液、パスタ、シェービングクリーム、ファンデーション、コロン、ノック剤、半固形物、固形物又は液剤を挙げることができ、これらの製剤は、必要に応じて、抗酸化剤（例えば、ァスコルビン酸、クェン酸のようなカルボン酸類；トコフエロール、ジブチルヒドロキシトルエンのようなフエノール類を挙げることができる）、防腐剤（例えば、デヒドロ酢酸、サリチル酸、ェデト酸ニナトリウムのようなカルボン酸類；パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ィソプロピル、チモールのようなフエノ一ル類を挙げることができる）、湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、 1， 3-ブチレングリコールのようなグリコール類；ヒアルロン酸のような有機塩類；尿素のようなアミド類を挙げることができる）、粘稠剤（例えば、ポリエチレングリコールのような高分子化合物；カルボキシメチルセルロースナトリゥム、カルボキシプロピルセルロースのようなセルロース類を挙げることができる）、緩衝剤（例えば、クェン酸、乳酸、酒石酸のような有機酸類；塩酸、ホウ酸のような無機酸類；リン酸ニ水素ナトリゥム、クェン酸ナトリゥムのような塩類；トリエタノールァミンのような有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基を挙げることができる。）、吸着剤（例えば、力オリン、ベントナイトのような含水珪酸アルミニウム類；水酸化アルミナマグネシゥム、水酸化アルミニウムのような無機塩類を挙げることができる）、基剤（例えば、白色ワセリン、 Tween60、 Tween80、流動パラフィン、ミツロウ、ヮセリン、ヒマシ油、シリコーン油、硬化ヒマシ油、天然ゴム、ヤシ油脂肪酸ジェタノ —ルアミド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、天然ゴムラテックス、 1， 3ペンタジェン共重合樹脂のような有機物；ポリブテン、合成ゴム SBR、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリォキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリォキシエチレンォレイルセチルェ一テル、シリコン、アクリル酸デンプン 300、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸 ' アクリル酸 n-ブチルコポリマ一、カルボキシビ二ルポリマ一のような高分子化合物；ステアリン酸のような脂肪酸類；セタノ一ル、ミリスチルアルコールのようなアルコール類；ミリスチン酸ォクタドデシル、ミリスチン酸ィソプロピル、ォクタン酸セチルのような脂肪酸エステル類を挙げることができる）、溶剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、 1、 3 -ブチレングリコール、 π - ォクタデシルアルコール、クロタミトン、トリ（力プリル酸 · カブロン酸）グリセリンのような炭水化物を挙げることができる）、安定化剤（例えば、メタリン酸ナトリウム、酸化亜鉛、酸化チタンのような無機塩類；ポリオキシエチレンラウリル硫酸エーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムのような有機塩類を挙げることができる）、粘着剤（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジプロピレングリコールのような高分子化合物を挙げることができる）、乳化剤（例えば、モノォレイン酸ソノレビタン、モノォレイン酸ポリオキシエチレンソノレビタン、 D -ソルビトール、モノラウリン酸ポリグリセリン、ポリオキシエチレンラウリルェ —テル硫酸ナトリウムのような炭水化物を挙げることができる）、界面活性剤（例えば、モノラウリン酸ポリグリセリン、ポリオキシエチレンォレイルアルコ一ルエーテルのような高分子化合物を挙げることができる）、スクヮラン、希釈剤、スパン 60、スパン 80、ゼラチン、プロピルパラベン、メチルパラベン、ラウリルジメチルァミノ酢酸べタイン、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、 N - [アルキル（ 12, 14)ォキシ -2-ヒドロキシプロピル] - L -アルギニン酸塩酸液、シリコーン油、ホホバ油、香料等の添加剤を用いて、例えば、以下に記载するように、常法により製造することができる。

使用できる「香料」とは、食品、化粧品、医薬品等一般に使用でき得るものであればよく、天然由来の香料としては、例えば、植物より採取される香料としてバラ、ラベンダー、ォレンジ等が挙げられ、動物より採取される香料としてジヤコゥ鹿より採取されるムスク油（ジャ香）、海狸より採取されるカストリウム油（海狸油）等が挙げられ、合成された香料としては、例えば、リモネン、）3—カリオフィレン、フアルネソール、シトラール、 γ—ゥンデカラクトン、インド一ル、リラ一ル等が挙げられる

軟膏剤は、例えば、活性成分と基材とを加温攪拌し、加温分散させた後、攪拌下、室温に冷却して製造する。

クリーム剤は、例えば、まず基材を加熱攪拌下に製造し、これに、活性成分自体又はこれを含有する溶液を、加熱攪拌下に添加し、生じた乳化液を室温に冷却して製造する。

ローション剤は、例えば、油性基材又は、加温融解した油性基材と水性基材の混合基材に、活性成分自体又はこれを含有する溶液を加熱攪拌下に添加し、次いで、水性基材を添加して、生じた液体を室温に冷却して製造する。

含水性貼付剤は、例えば、加温融解した油性基材と水性基材の混合基材に、添加剤を攪拌しながら添加し、これに、活性成分自体又はこれを含有する溶液を加熱攪拌下に添加し、得られた膏体を不織布に展延し、適当な大きさに裁断する。含水性のない貼付剤は、例えば、加温融解した油性基材の混合基材に、活性成分自体又はこれを含有する溶液を加熱攪拌下に添加し、次いで、これを、合成樹脂の加温融解した混合物に攪拌しながら添加し、得られた膏体を不織布又は織布に展延し、適当な大きさに裁断する。

ジュル剤は、例えば、ジエル基材を均一に溶解した後、親水性有機溶媒を添加し、次いで、有効成分を加え、加温し、溶解、分散させた。これに、溶媒を加温下添加した。次いで、攪拌下、中和した後、室温に冷却し、製造する。

シャンプーは、例えば、精製水を加温し、有効成分、ァニオン界面活性剤、保湿剤等、必要で有ればカチオン性高分子等を加え均一に溶解した後、冷却して製造する。

パスタ剤は、例えば、ロウ類に油脂を加え、加熱融解し、顔料、炭化水素、有効成分を添加し必要で有れば保湿剤等を加え、均一にした後、冷却して製造する。リンス剤は、例えば、精製水に有効成分、保湿剤、カチオン界面活性剤等の水性成分を加え加熱融解する。これに高級アルコール、炭化水素等の油性成分の加熱融解したものを添加、攪拌し、均一にした後、冷却して製造する。

液剤は、例えば、精製水に有効成分、保湿剤、低級アルコール等を添加混合し、必要で有れば水溶性高分子を加え製造する。必要で有れば、脂肪酸、油脂、脂肪酸エステル類等の油性成分の混合したものに、加熱融解しこれらを添加して製造することもできる。

石験剤は、例えば、加熱した油脂にアルカリを添加し製造することが出来る。又、油脂に低級アルコールを添加攪拌し、アルカリ、精製水、保湿剤を添加して製造する。これに多糖類を加えよく混合し、染料、香料、有効成分を添加し、均一にした後、冷却し、乾燥することによつても製造することができる。

乳液は、例えば、精製水に有効成分、保湿剤等を加え、加熱融解し、これを界面活性剤、高級アルコール等の油性成分の加熱融解したものに添加し均一に攪拌し、冷却して製造する。

シェービングクリームは、例えば、精製水に有効成分、保湿剤、アルカリ等を加え加熱融解する。これを脂肪酸、脂肪酸エステル類、油脂等必要なものを加え加熱融解したものに添加し、均一に混合した後、冷却して製造する。

化粧水は、例えば、精製水に、有効成分、増粘剤、保湿剤等を添加し、次いでァルコ一ル類、界面活性剤、油脂等の油性成分の混合物を加え、均一にして製造する。

ファンデーションは、例えば、微細に砕いた粘土鉱物の顔料、着色顔料を混合し、脂肪酸、高級アルコール等、油脂、エステル類等を加え均一に混合して製造する。

コロンは、例えば、精製水に有効成分、保湿剤、低級アルコール等を添加混合し、必要で有れば水溶性高分子を加え、冷却後に香料を添加して、製造する。必要で有れば、脂肪酸、油脂、脂肪酸エステル類等の油性成分の混合したものに、加熱融解しこれらを添加し、冷却後に香料を添加して、製造することもできる。パック剤は、剤型によりその原料が全く違ってくる。ゼリー状で有れば、例えば、精製水に有効成分、保湿剤、アルカリ等を加熱融解し、増粘剤、水溶性高分子等を添加、攪拌する。次いで、アルコール類、界面活性剤等を添加溶解後、冷却して製造する。

又、本発明の皮膚疾患外用剤を製造するに当たり、それらの薬剤を組み合わせた皮膚科学的に応用できる効果を損なわなレ、限り、それらに加えて他の薬効成分を含んでもよい

。これらの薬効成分としては、例えば、公知の清涼成分、角質剥離剤、皮質抑制剤、抗脂漏剤、殺菌剤、鎮痒剤等、また、皮膚疾患に用いることのできる薬剤を例示することができ、具体的には、メントール、サリチル酸、エストラジオール、グリチルリチン酸、塩化ベンザルコニゥム、フエノール、カンフル等;麻薬および覚醒剤類例えば、塩酸ェチルモルヒネ、塩酸ォキシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、塩酸メタンフェタミン、 d 1—塩酸メチノレエフェドリン、塩酸モルヒネ、クェン酸フェンタニル、酒石酸レバロルフアン等；局菌剤例えば、ポビドンョード、ョ一ドホルム等；酵素製剤例えば、塩化リゾチーム、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナ一ゼトリプシン、デォキシリポヌクレア一ゼ等；生薬類例えば、シコンエキス、ロートエキス等；大腸菌死菌、ェピジヒドロコレステリン、トリべノシド等の痔用薬；止血剤例えば、トロンビン、酸化セルロース、アルギン酸ナトリゥムなどが挙げられる。

以下、実施例及び試験例をあげて、本発明を更に詳しく説明する。

[実施例]

(実施例 1 ) 外用軟膏剤

処方：メトロニダゾール（2g；)、 Tween 80 (lg)、プロピレングリコ一ル（28g)、白色ワセリン（ 69g)

製造方法：白色ヮセリンに加温攪拌しながら Tween 80、プロピレンダリコール及びメ卜ロニダゾールの混合物を添カ卩した。これを連続攪拌しながら加温分散させた。次に攪拌しながらゆつくりと約 25 のに冷却させ適当な容器に採取した。

(実施例 2 ) 外用軟膏剤

処方：メトロニダゾール (2g)、プロピレングリコール (5g)、モノステアリン酸ポリオキシェチレングリコール (4g)、流動パラフィン（10g)、白色ワセリン (60_g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：蒸留水、プロピレンダリコ一ル及びメ卜口ニダゾ一ルを攪拌しながら加温分散させ約 70°Cの Stに調整し、これにモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、流動パラフィン及び白色ワセリンを約 70°Cに！!)^調整したものをゆつくり添加した。これを連続的に攪拌しながらゆつくりと約 25°Cのに冷却させ、適当な容器に採取した。

(実施例 3 ) 外用クリーム剤

処方：メトロニダゾ一ル (2g)、ステアリン酸 (5g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル（12E. 0. ) (0. 5g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（20E. 0. ) (0. 5g)、セタノ —ル (5g)、オクタン酸セチル (5g)、流動パラフィン（5g)、ミツロウ（lg)、グリセリン (5g)、 1， 3—ブチレングリコール (5g)、トリエタノールァミン（5g)、塩酸（2 . 7 g ) 、蒸留水 (全量力; 100gとなる量）

製造方法：ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル (20E. 0. )、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル（12E. 0. )、ステアリン酸、セタノ一ル、オクタン酸セチル、流動パラフイン及びミツロウを約 7 0〜7 5 ¾のに融解した溶液を攪拌しながら、蒸留水、グリセリン、 1， 3—ブチレングリコール及びトリエタノールアミンを溶解した溶液を約 70°Cの温度に保ちゆつくり添した。次レヽで蒸留水、メト口ニダゾ一ル及び塩酸の溶解した溶液を約 70°Cに加温しゆつくり添カ卩した。生じた乳化液を連樹覺拌しながら約 25°Cの fi¾に冷却した。生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 4 ) 外用クリーム剤

処方：メトロニダゾ一ル（1. 8g)、ステアリン酸 (2g)、モノステアリン酸グリコ一ル（12g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレンダリコール（3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（12E. 0. ) (lg)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル (20E. 0. ) (lg)、セタノ —ル (2g)、流動パラフィン (5g)、オクタン酸セチル (5g)、パラォキシ安息香酸ェチル (0. 3g) 、シリコン（lg)、ミツロウ（1. 5g)、 1， 3—ブチレングリコール (7g)、グリセリン (5g)、水酸化ナトリウム (適量)、塩酸 (適量)、蒸留水 (全量が 100gとなる S)

製造方法：蒸留水、 1, 3-ブチレングリコール及びグリセリンの溶解物に、メトロニダゾ一ルを添¾し、塩酸をメトロニダゾ一ルが完全に融解するまで添した。この液を約 70°Cに加温し、水酸化ナトリウムで pH6. 9にした。これを油相であるステアリン酸、モノステアリン酸グリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（12E. 0. )、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（20Ε· 0. )、セタノ —ル、流動パラフィン、オクタン酸セチル、シリコン、パラォキシ安息香酸ェチル及びミツ口ゥを約 7o〜75°cの? a¾に調整 ·融解した液に攪拌しながらゆっくり添した。生じた乳化液を連樹覺拌しながら約 25°Cの fi^に冷却し、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 5 ) 外用クリーム剤

処方：メトロニダゾ一ル（1. 8g)、 n—ォクタデシルアルコール (5g)、ステアリン酸 (5g)、トリエタノ一ルァミン (5g)、流動パラフィン（10g)、ェデト酸ニナトリウム（0. 25g)、グリセリン（10g)、チモール (0. 25g)、塩酸 (適 fi)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： n -ォクタデシルアルコール、ステアリン酸及び流動バラフィンの混合物を攪拌しながら加温融解し約 70°Cのに保ち、次にメトロニダゾ一ルを添加し、蒸留水、グリセリン及びトリエタノ一ルァミンの溶解混合物を約 70°Cのに保ち攪拌しながらゆっくり添した。次レ、でェデト酸ニナトリゥム及びチモールを添加した。生じた乳化物を塩酸で pH6. 8 に調整した後、連続的に攪拌しながら約 25°Cの^まで冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 6 ) 外用ローション剤

処方：メトロニダゾ一ル (2g)、ステアリン酸 (4g)、セタノ一ル（lg)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル (20E. 0. ) (lg)、トリエタノールァミン (0. 2g)、グリセリン (5g)、イソプロパノール (10g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：セタノ一ル、ポリオキシエチレンセ卜ステアリルエーテル (20Ε. 0· )、ステアリン酸及びメ卜口ニダゾ一ルを攪拌しながら加温融解し、トリエタノ一ルァミン、蒸留水及びグリセリンの混合融解物を添加した。次に 4 0°Cの Si に冷却し、イソプロパノールを添カロし、連続的に攪拌しながら約 25°Cのまで急冷した。冷却後、適当な容器に採取した。 (実施例 7 ) 外用ローション剤

処方：メトロニダゾ一ル（i. 8g)、 n—ォクタデシノレアルコール（lg)、セタノ一ル（lg)、ポリォキシエチレンセトステアリルエーテル（12E. 0. ) (lg)、 1， 3—ブチレングリコール（10g) 、 Tween 80 (lg)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（lg)、イソプロパノール（10g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： 1， 3—ブチレングリコール及び蒸留水の溶解混合物を約 70°Cの温度に調整し、連続的に攪拌しながら、これに n—ォクタデシルアルコール、セタノ一ル及びポリオキシェチレンセトステアリルエーテル（12E. 0. )の加温融军物を約 70°Cに調整した物をゆつくり添ロした。次いで攪拌しながらメトロニダゾ一ル、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び Tween 80を加温混合した物を添加させた。約 40°Cのに冷却後、イソプロパノールをゆつくり添加し、攪拌しながら約 25°Cのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 8 ) 含水性貼付剤

処方：メトロニダゾ一ル (2g)、カオリン (5g)、流動パラフィン（10g)、グリセリン（15g)、力ルボキシメチルセルロースナトリウム（5g)、クロタミ卜ン（1. 5g)、酸化 SIS(2g)、 Tween 80 (lg)、ゼラチン (5g)、ポリアクリル酸ナトリウム（5g)、蒸留水 (全量が 100gとなる *) 製造方法：蒸留水、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びゼラチンを加温融解し、これを酸化亜鉛、ポリアクリル酸ナトリゥム及び流動パラフィンを攪拌、分散させたものに攪拌しながら添 []した。これに攪拌しながらカオリンを添加する。次いで、メトロニダゾ一ル、クロタミトン、グリセリン及ひ Tween 80を攪拌、加温混合し、約 60°Cの^ gに調整したものを攪拌加温しながら添カ卩した。この得られた膏体を不織布に 1 m²当たり 1000gで展延し、 lOcmX 14cmの大きさに裁断した（膏体 14gあたりメト口ニダゾ一ルを 280mg^有）。

(実施例 9 ) 含水性貼付剤

処方：メトロニダゾール (2g)、モノォレイン酸ソルビタン (0. 5g)、モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（0. 5g)、ヒマシ油（lg)、クロタミトン（lg)、ゼラチン（lg)、カオリン (12g)、メタリン酸ナトリウム（0. 15g)、 1 , 3—ブチレングリコール (5g)、アクリル酸デンプン 300 (lg)、ポリアクリノレ酸ナトリウム (5g)、メタアクリル酸.アクリル酸 n—プチルコポリマ一 (3g)、 D—ソルビトール液 (70%) (50g)、酒石酸（1. 5g)、酸化チタン（lg)、水酸化ァルミナマグネシウム（0. 25g)、ジブチルヒドロキシトルエン（0. 2g)、蒸留水（全量が 100gとなる量）

製造方法：蒸留水及ひ ΐ-ソルビトール液適量を混合融解し、連続的に攪拌しながら酸化チタンを添加し、次いでカオリン及び D—ソルビトール液適量を添力卩した。これにメタリン酸ナトリウム及び蒸留水の溶解物を添加し、次いでゼラチン及び蒸留水の溶解物を添 []し、更にメタアクリル酸 ·アクリル酸 η—プチルコポリマーを添加した。これにポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン 3 0 0、水酸化アルミナマグネシウム、 1， 3—ブチレンダリコール及びヒマシ油の混合溶解物とモノォレイン酸ソルビタン及びモノォレイン酸ポリォキシエチレンソルビタンを添加し、メトロニダゾール、クロタミトン及びジブチルヒドロキシ卜ルェンの加温混合物を添加した。最後 (こ残つたソルビ卜一ル液と酒石酸の 6 0 °Cのに調整した混合物を攪拌しながら添口した。この得られた膏体を不織布に lm²当たり 1000g で展延し、 10cm X 14cmの大きさに裁断した（膏体 14gあたりメトロニダゾールを 280mg^有）

(実施例 1 0 ) 水を含まない貼付剤（ブラスタ一剤）

処方：メトロニダゾ一ル (2g)、流動パラフィン（8 g ) 、ジブチルヒドロキシトルエン (0. 2 g)、クロタミトン（lg)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (2g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル（20E. 0. ) (1. 8g)、メタァクリル酸'ァクリル酸 n—コポリマー (5g)、ミリスチルアルコール (8g)、天然ゴム（20g)、合成ゴム S B R (37g)、ポリブデン (I5g)

製造方法：メトロニダゾ一ル、ジブチルヒドロキシトルエン及びクロタミ卜ンを攪拌しながら加温混合させ、次いでモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシェチレンセトステアリルエーテル (20E. 0, )及びミリスチルアルコールを加えて加温混合した。これを天然ゴムラテックス、メタアクリル酸 'アクリル酸 n—コポリマ一、 S B R合成ラテツタスの加温融解した混合物に連続的に攪拌しながら添卩した。また、これに流動パラフィン及びポリブデンを連続的に攪拌しながら添加した。この得られた膏体を不織布または織布に l m²当たり 100gで展延し、乾燥後、 10cm X 14cmの大きさに裁断した（膏体 1. 4gあたりメト口ニダゾ一ルを 28mg^有）。

(実施例 1 1 ) 外用軟膏剤

処方：チニダゾール (2g)、プロピレングリコール（2 8 g ) 、オクタン酸セチル (5g)、白色ワセリン（6 5 g )

製造方法：白色ワセリンに加温、攪拌しながらプロピレングリコールを添加させ、これにチニダゾ一ル及びォクタン酸セチルを混合した物を添加し、連続攪拌しながら加温し分散させた。次いで、ゆっくりと約 25°Cの ¾Sに冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得た。

(実施例 1 2 ) 外用軟膏剤

処方：チニダゾ一ル (2g)、プロピレンダリコール（10g)、モノステアリン酸ポリオキシェチレンダリコール (5g)、流動パラフィン (20g)、白色ワセリン (60g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）製造方法：蒸留水及びプロピレンダリコールの 70°Cの温度に混合調整したものを攪拌し、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコ一ル、チニダゾール、流動パラフィン及び白色ヮセリンを 70°Cの^ ¾に混合調整したものを添加した。連続的に攪拌しながらゆつくりと約 25 °Cの温度に冷却させた後、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得た。

(実施例 1 3 ) 外用クリーム剤

処方：チニダゾ一ル（1. 8g)、ステアリン酸 (5g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テノレ（12E. 0. ) (0. 5g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル (20E. 0. ) (0. 5g)、セタノ一ル (5g)、オクタン酸セチル (5g)、流動パラフィン (5g)、ミツロウ（lg)、グリセリン (5g)、 1 ， 3—ブチレングリコール (5g)、トリエタノールァミン (5g)、塩酸 ( 2 . 7 g ) 、蒸留水（全量が 100gとなる量）

製造方法：油相であるステアリン酸、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル（12E. 0. ) 、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル (20E. 0. )、セタノ一ル、オクタン酸セチル、流動パラフィン及びミツロウを、約 70〜75°Cのに攪拌した。この混合物中に、蒸留水、グリセリン、 1， 3—ブチレングリコール及びトリエタノールァミンの溶解した溶液を約 70°Cの S に保ちゆつくり添した。次レ、で蒸留水、チニダゾ一ル及び塩酸の溶解した溶液を約 70°Cの ί¾5に加温しゆつくり添した。生じた乳化液を連樹覺拌しながら約 25°Cの？に冷却した後、適当な容器に採取し、クリーム剤を得た。

(実施例 1 4 ) 外用クリーム剤

処方：チニダゾ一ル（1. 8_g)、ステアリン酸 (3g)、モノステアリン酸グリコール (4g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコ一ル（lg)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テノレ（12E. 0. ) (0. 5g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル（20E. 0. ) (0. 5g)、セタノール (5g)、流動パラフィン（10g)、オクタン酸セチル (5g)、パラォキシ安息香酸ェチル (0. 3g) 、シリコン（lg)、ミツロウ（1. 5g)、 1 , 3—ブチレングリコ一ル (7g)、グリセリン (5g)、水酸化ナトリウム (適量)、塩酸 (適量)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：蒸留水、 1， 3—ブチレングリコール及びグリセリンの溶解物に、チニダゾ一ルを添加し、更に塩酸をチニダゾ一ルが完全に溶解するまで添加した。この液を約 70°Cのに加温し、水酸化ナトリウムで pH6. 9にする。これをステアリン酸、モノステアリン酸ダリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコ一ル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（12Ε. 0· )、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル（20Ε. Ο. )、セタノール、流動パラフィン、オクタン酸セチル、パラォキシ安息香酸ェチル、シリコン及びミツロウを約 70〜75°Cの^^に調整 ·融解した液に攪拌しながらゆっくり添加した。生じた乳化液をしながら約 25°Cの S tに冷却した後、適当な容器に採取し、クリ一ム剤を得た。 (実施例 1 5 ) 外用クリーム剤

処方：チニダゾール (2g)、 n—ォクタデシルアルコール (5g)、ステアリン酸 (5g)、トリエタノールァミン (5g)、流動パラフィン（8 g ) 、ェデト酸ニナトリウム（0. 2g)、グリセリン（1 0g)、チモール (0. 2g)、塩酸 (適量)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： n—ォクタデシノレアルコール、ステアリン酸及び流動パラフィンの混合物を攪拌しながら加温融解し約 70°Cの ¾J¾に調整した後、チニダゾ一ルを添加し、これに蒸留水、グリセリン及びトリエタノールァミンの溶解物を約 70°Cのに調整したものを攪拌しながらゆっくり添加した。塩酸で pH6. 8に調整した後、連続的に攪拌しながらェデト酸ニナトリゥム、チモールを添加し、約 25°Cの ¾ まで冷却したのち、適当な容器に採取し、外用タリ一ム剤を得た。

(実施例 1 6 ) 外用ローション剤

処方：チニダゾール (2g)、ステアリン酸 (3g)、セタノ一ル（lg)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル (20Ε. 0· ) (0, 5g)、トリエタノールァミン（0. 2g)、グリセリン（5g)、イソプロパノ一ル（10g)、蒸留水（全量が 100gとなる量）

製造方法：セタノ—ル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル (20E. O. )、ステアリン酸及びチニダゾールを攪拌しながら加温融解し、更にトリエタノールァミン、蒸留水及びグリセリンの混合融解物を添加した。次に 40°Cの ^に冷却したのちィソプロパノールを添ロし、連続的に攪拌しながら約 25°Cの gJtまで急冷する。冷却後適当な容器に採取し、外用口

—ション剤を得た。

(実施例 1 7 ) 外用ローション剤

処方：チニダゾール（1. 8g)、イソプロパノール（10g)、 n—ォクタデシルアルコール（10g)、セタノ一ノレ (5g)、 Tween 80 (2g) , 1， 3—ブチレングリコール（10g)、カルボキシメチノレセルロ一スナトリゥム（3g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： n—ォクタデシルアルコール及びセタノールを加温融解し、これを蒸留水、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、 Tween 80、 1， 3—ブチレングリコール及ぴチニダゾ —ルの加温混合物にゆっくり添加させた。次いで約 40°Cの SJ¾に冷却し、イソプロパノールを添加し、連続的に攪拌しながら約 25°Cに冷却した。適当な容器に採取し外用ローション剤を得た。

(実施例 1 8 ) 含水性貼付剤

処方：チニダゾ一ル (2g)、カオリン (5g)、流動パラフィン（10g)、グリセリン（15g)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（5g)、クロタミトン（1. 5g)、酸化亜鉛 (2g)、 Tween 80 (2g) 、ゼラチン (5g)、ポリアクリル酸ナトリウム (5g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）製造方法：蒸留水に、カルボキシメチルセルロースナ卜リゥム及ぴゼラチンの加温融解したものを添卩した後、カオリンを加え分散し、これを酸化亜鉛、ポリアクリル酸ナトリウム及び流動パラフィンを攪拌、分散させたものに攪拌しながら添加した。また、更にこれにチェダゾ一ル、クロタミトン、グリセリン及ひ ween 80を攪拌、加温し、約 60°Cのに調整したものを攪拌加温しながら添 Πした。この得られた膏体を不織布に l m² 当たり 1000gで展延し、 10cm X I 4cmの大きさ（膏体 14gあたりチニダゾールを 280mgを含有する）に裁断し、貼付剤を得た。

(実施例 1 9 ) 含水性貼付剤

処方：チニダゾ一ル (2_g)、モノォレイン酸ソルビタン（0. 5g)、モノォレイン酸ポリオキシェチレンソルビタン (0. 5g)、ヒマシ油（lg)、クロタミトン（lg)、ゼラチン（lg)、カオリン（12g )、メタリン酸ナトリウム（0. 15g)、 1 , 3—ブチレングリコール (5g)、アクリル酸デンプン 300 (2g) _s ポリアクリノレ酸ナトリウム（5g)、メタアクリル酸 'アクリル酸 π -プチルコポリマ — (4g)、 D-ソルビトール液 (70%) (50g)、酒石酸（1. 7g)、酸化チタン（lg)、水酸化アルミナマグネシゥム（0. 25g)、ジブチルヒドロキシトルエン (0. 2g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）製造方法：蒸留水及ひ -ソルビトール液適量を混合融解し、酸ィヒチタンを添カ卩し、次いで力オリン及ひ!) -ソルビト一ル液適量を攪拌しながら添加した。これにゼラチン、次いでメタァクリル酸 ·アタリノレ酸 n—ブチルコポリマ一を添加し、更にこれに、ポリアクリル酸ナトリゥム、アクリル酸デンプン 3 0 0、水酸化アルミナマグネシウム、 1， 3—ブチレングリコ —ル及びヒマシ油の混合溶解物とチニダゾ一ル、クロタミ卜ン及びジブチルヒドロキシトルェンの加温分散物並びにモノォレイン酸ソルビタン及びモノォレイン酸ポリォキシエチレンソノレビタンの混合物を攪拌混合したものを攪拌しながら添加した。次レ、で、メタリン酸ナトリゥムを蒸留水少量に溶解したものを加え、最後に残りの D—ソルビトール液と酒石酸の約 6 0°じのに調整した混合物を攪拌しながら添加した。この得られた膏体を不織布に 1 m² あたり 1000gで展延し、 lOcmX 14cmcmの大きさ（膏体 14gあたりチニダゾ一ル 280mgを含有する）に裁断し、貼付剤を得た。

(実施例 20 ) 水を含まなレ、貼付剤（ブラスタ一剤）

処方：チニダゾール (2_g)、流動パラフィン（8 g) 、ジブチルヒドロキシトルエン (0.2g)、クロタミトン（lg)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (2g)、ポリオキシェチレンセトステアリルエーテル (20E.0.) (1.8g)、メタァクリル酸 .ァクリル酸 n—コポリマー (5g)、ミリスチルアルコール（8 g) 、天然ゴムラテックス（固形物として）（20g)、合成ゴム SB Rラテックス（固形物として）（37 g) 、ポリブデン（15g)

製造方法：チニダゾ一ル、ジブチルヒドロキシトルエン及びクロタミトンを攬拌しながら加温分散させ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコ一ル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル (20E.0. ) 及びミリスチルアルコールを加えて加温混合した。これをメタアクリル酸 'アクリル酸 n—コポリマ一、天然ゴムラテックス及び SBR合成ラテックスの加温融解した混合物に連続的に攪拌しながら添加した。また、更にこれに流動パラフィン及びポリブデンを連続的に攪拌しながら添する。この得られた膏体を不織布または織布に 1 m- あたり 100gで展延し、乾燥後、 10cmX14cmの大きさ（膏体 1.4gあたりチニダゾ一ルを 28 mgを含有する）に裁断し、プラスター剤を得た。

(実施例 21) 外用クリーム剤

処方：メトロニダゾール (2g)、クロトリマゾ一ル (0. lg)、プロピオン酸クロべタール（0.00 5g) 、モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノ一ル C7g)、流動パラフィン（9g) 、白色ワセリン（3.5g) 、プロピレングリコール（6.5g) 、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：モノステアリン酸グリコ一ル、セタノ一ル、流動パラフィン及び白色ワセリンを約 85°Cに加温しながら攪拌し、プロピレンダリコール、ラウリル硫酸ナトリゥム及び精製水を約 85°Cに加温しながら攪拌したものを加え、攪拌しながらメトロニダゾ一ル、クロトリマゾ一ル及びプロピオン酸ク口ベタゾールを加えた。連続して攪拌しながら約 25°Cに冷却し、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 22) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール (2g)、リドカイン（0.05g) 、吉草酸酢酸プレドニゾロン（0.0 05 g) ； (b)モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノ一ル（7g)、流動パラフィン（9g) 、白色ワセリン（3.5g) ； (c)プロピレングリコ一ル（6.5g) 、ラウリル硫酸ナトリウム（lg) 、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 85°Cに加温しながら攪拌し、（c)を約 85Cに加温しながら攪拌したものを加え、攪拌しながら（a)を加えた。連続して攪拌しながら約 25°Cに冷却し、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 23) 外用クリーム剤

処方：チニダゾ一ル (2g)、クロトリマゾール (0. lg)、プロピオン酸クロべタール（0.002g ) 、モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノ一ル (7g)、流動パラフィン（9g) 、白色ヮセリン（3.5g) 、プロピレングリコ一ル（6.5g) 、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：モノステアリン酸グリコール、セタノ一ル、流動パラフィン及び白色ワセリンを約 85°Cに加温しながら攪拌し、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及び精製水を約 85°Cに加温しながら攪拌したものを加え、攪拌しながらチニダゾール、クロトリマゾ一ル及びプロピオン酸クロベタゾ一ルを加えた。連続して攪拌しながら約 25°Cに冷却し、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 24) 外用クリーム剤

処方：チニダゾール（2g)、クロラムフエニコ一ル（O.OOlg) 、酢酸ヒドロコルチゾン（0.0 01 g) 、モノステアリン酸ダリコール（8g) 、セタノール (7g)、流動パラフィン（10g) 、白色ワセリン (3.5g) 、プロピレングリコール（6.5g) 、ラウリル硫酸ナトリウム（0.8 g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：モノステアリン酸グリコール、セタノ一ル、流動パラフィン及び白色ワセリンを約 85。Cに加温しながら攪拌し、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリゥム及び精製水を約 85°Cに加温しながら攪拌したものを加え、攪拌しながらチニダゾ一ル、クロラムフエ二コール及び酢酸ヒドロコルチゾンを加えた。連続して攪拌しながら約 25°Cに冷却し、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 25) ジエル剤

処方：（_a) チニダゾール (3g)、塩酸ジフェンヒドラミン (0.2g)、ベタメサゾン (0.01g)、塩化カルプロニゥム（0.2g); (b) ポリオキシエチレンォレイルアルコールエーテル（lg); ( c) ポリエチレングリコール 1500 (6 g) 、ポリオキシエチレングリコ一ル 400 (2g)、 E DTAニナトリウム (0.2g); (d) ジプロピレングリコール（8 g) ； (e) 水相；水酸化力リウム（0. lg); ( f ) カルボキシビ二ルポリマ一（0.5g)、メチルセルロース（0.2g)、精製水（全量が 100gとなる量）

製造方法：（f ) を均一に溶解させた後、（c) を添加し、（a) を加え加温し、溶解、分散させた。次いで（d) に（b) を加え約 60°Cの SJ¾に加温融解したものを添カ卩した。これを攪拌しながら（e) を加え中和させ、約 25°。のに冷却する。生じたジエル剤を適当な容器に採取した。

(実施例 26) 外用クリーム剤

処方：メトロニダゾ一ル (2g)、モノステアリン酸グリコール（10.4g) 、セタノ一ル（7.3 g) 、流動パラフィン（9g) 、プロピルパラベン（0.05g) 、白色ワセリン（3.5g) 、プロピレングリコ一ノレ（6.5g) 、ラウリノレ硫酸ナトリウム（lg)、メチルパラベン（0.05g)

、尿素 (2g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：モノステアリン酸グリコール、セタノ一ル、流動パラフィンプロピルパラベン及び白色ヮセリンを約 85°Cに加温しながら攪拌し、プロピレングリコール、ラゥリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、尿素及び精製水を約 85°Cに加温しながら攪拌したものを加え、攪拌しながらメトロニダゾールを加えた。連続的に攪拌しながら約 25°じのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 27) シャンプ一剤

処方：メトロニダゾ一ル（2g) 、モノラウリン酸ポリグリセリン (4g)、ポリオキシェチレンラウリルェ一テノレ硫酸ナトリウム（7g)、ラウリルジメチルァミノ酢酸べタイン（2. 5 g

) 、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド (4_g)、ポリエチレングリコール (5g)、 1， 3ブチレングリコール (3g)、クェン酸 (適量)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：メトロニダゾールをポリエチレングリコールと精製水適量の混合物に添加、加温して融角军させる。別の容器にモノラウリル酸ポリグリセリン、ポリオキシエチレンラウリルェ一テル硫酸ナトリウム、ラウリルジメチル酢酸ベタィン、ヤシ油脂肪酸ジェタノールァミド、ポリエチレングリコ一ル、 1,3—ブチレングリコール及び精製水適量を枰量し、攪拌しながら約 70°Cに加温し、メトロニダゾ一ル、ポリエチレンダリコール及び精製水の混合物に加え、クェン酸で pHを約 6.5に調製する。攪拌しながら約 25°Cの fitになるまで冷却する。

(実施例 28) ジニル剤

処方：メトロニダゾール（lg)、ポリエチレングリコ一ル（8 g) 、カルボキシビュルポリマ — (0.5g)、メチルセルロース（0.2g)、プロピレングリコール (5g)、グリセリン（2g)、ポリオキシエチレンォレイルセチルエーテル（l_g)、イソプロパノール (5g)、水酸化ナトリウム（適量)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法；精製水にポリエチレングリコールを加え Si^し、メ卜口ニダゾ一ルを加え加温溶解させる。これを約 50°Cに冷却し、攪拌しながらプロピレングリコール及びグリセリンにポリォキシエチレンセチルェ一テルを加え約 50°Cに加温したものを添加する。更に連続的に攪拌しながら水酸化ナトリウムを加え、 pHを約 6· 8となるように調製する。約 40°Cに冷却した後イソプロパノールを加え、約 25°Cに冷却後適当な容器に採取した。

(実施例 29) 軟膏剤

処方：（a) メトロニダゾ一ル (2g)、クロタミトン (2g) ； (b) ステアリン酸 (2g)、モノステアリングリコ一ル（12g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（12E.0.) (lg)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ —テル（20E.0. ) (lg)、セタノ一ル (2g)、流動パラフィン（8 g) ； (c) 1,3—ブチレングリコール (7g)、グリセリン (5g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 75°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 75°Cに溶解調整したものを攪拌しな力；ら添加し、次いで（a) を添卩した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 30) 外用タリーム剤

処方：（a) メトロニダゾ一ル (2g)、リドカイン (0.05g)、吉草酸酢酸プレドニゾロン (0.00 5g) ； (b) モノステアリン酸グリコール (10g)、セタノール (7g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (3.5g) ; (c) プロピレングリコール (6.5g；)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が lOOgとなる量）

製造方法：（b) を約 85Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで（a) を添 J]Qした。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 31) 外用クリーム剤

処方：（a) メトロニダゾール (2.5g)、ケトコナゾ一ル (0. lg) ； (b) ステアリン酸 (5g)、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン（5g)、ミリスチン酸イソプロピル（lg)、スパン

60 (lg) 、チモール (0.2g) ； (c) Tween60(0.5g)、プロピレングリコール (5g)、トリエタノ一ルァミン (0.4g)、蒸留水（全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添加し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 32) 外用クリーム剤

処方：（a) メトロニダゾール (3g)、ピぺミド酸三水和物 (0.1 g)、プレドニゾロン（O.OOlg) ； (b) モノステアリン酸グリコール (5g)、ポリオキシエチレン (23)セチルエーテル (2g)、セタノ一ル (6g)、白色ワセリン (5g)、流動パラフィン (5g)、トリ（力プリル酸カブロン酸）グリセリン (5g)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (3g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0. lg) ； (c) プロピレングリコール (5g)、パラォキシ安息香酸メチル (0. lg)、蒸留水 (全量が 100 gとなる量）

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを

«拌しながら添加し、次いで（a) を添加した。連続的に攪样しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 33) 外用軟膏剤

処方：（a) メトロニダゾール（2g)、クロタミトン（lg)、フルォロシノロンァセトニド (0.0 01g) ； (b) 白色ワセリン (45g)、セタノ一ル (20g)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（5g)

、 Tween80(2g), 流動パラフィン (5g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0. 1 g) ； (c) パラオキシ安息香酸メチル (0.1 g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 85Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで（a) を添卩した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの? に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 34) 外用軟膏剤

処方：（a) メトロニダゾール (2g)、塩酸ジフェンヒドラミン (0.2g)、リドカイン (0. lg) ； (b) ステアリルアルコール（7g)、セタノ一ル（3g)、白色ワセリン（30g)、モノステアリン酸グリコール（10g)、スパン 80(1.5g)、流動パラフィン (5g) ； (c) プロピレングリコール（ 5g)、 Tween80(lg), 蒸留水（全量が 100gとなる量）

製造方法：（c) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（b) を約 85°Cにしたものをす覺拌しながら添卩し、次いで（a) を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの a ^に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 35) 外用軟膏剤

処方：（a) メトロニダゾール (2g)、硫酸ゲンタマイシン (0.005g) ； (b) モノステアリン酸グリコール（15_g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (3g)、ポリオキシェチレンセトステアリルエーテル（2g)、セタノ一ル (5g)、ミツロウ（5g)、白色ワセリン（20g) (c) 蒸留水 (全量力 SlOOgとなる量）

製造方法：（c) を約 85°Cに調整した。これに、（b) を約 85°Cにしたものを i拌しながら添加し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの^^に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 36) ローション剤

処方：（a) メトロニダゾール (2g)、吉草酸べタメタゾン (0.005g)、ビホナゾール (0.05g) ； (b) ステアリン酸 (2g)、セタノ一ル（1.5g)、ワセリン (4g)、スクヮラン (5g)、トリ（力プリル酸 '力プロン酸）グリセリン（2g)、モノォレイン酸ソルビタン（2g)、ポリエチレングリコ一ノレ (5_g) ; (c) ジプロピレングリコ一ル (5g)、トリエタノールアミン (0.7g)、精製水 (60g) ； (d) イソプロパノール（10g) 、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（c) を約 75°Cに溶解調整した。これに、（b) を約 75Cに溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 40°Cの^^に急冷後、 (d) を添 Otoし、攪拌しながら約 25°Cに冷却する。生じたローション剤を適当な気密容器に採取した。 (実施例 37) 貼付剤

処方：（a) メトロニダゾール (3g)、クロタミトン（lg)、プレドニゾロン (0.05g) ； (b) D -ソルビトール (70%) (30g)、精製水 (9g)、カオリン（13g)、酸化チタン（lg) ； (c) ゼラチン (lg)、精製水 (4g) ； (d) メタリン酸ナトリウム（O.lg) 、精製水（lg) ； (e) ポリアクリル酸ナトリウム（5g)、アクリル酸デンプン 300 (lg)、プロピレングリコール (5g)、ヒマシ油（ lg)、水酸化アルミナマグネシウム（0.25g)、モノォレイン酸ソルビタン（0.5g)、モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン (0.5g) ； ( f ) D-ソルビトール（70%) (14g)、ジブチルヒドロキシトルエン (0.2g) ； (g) メタアクリル酸 'アクリル^ n-ブチルコポリマ一 (3g) ； ( h) D "ソルビトール (70%) (4.9g)、酒石酸（1.5g)

製造方法：（ b ) を約 40°C ίご溶解調整した。これに、（d) を約 60°C ί：溶解調整したものを攪拌しな力；ら添加し、次いで（c) 、更に（g) を添加した。これに (a)及び (e)を良く混合したものを添加し、次レ、で (f)を加え攪拌しながら（h)を少しずつ添加した。得られた膏体 14 gを lOcmX 14cmcmの不織布に均一に塗布し貼付剤を得た。

(実施例 38 ) 貼付剤（ブラスタ一剤）

処方：（a) メトロニダゾ一ル (3g)、インドメタシン（lg) ; (b) 流動パラフィン (7g)、ミリスチン酸イソプロピル (3g)、ポリブテン（15g)、 1,3ペンタジェン共重合樹脂 (26g) ； (c ) モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（1.5g)、酸化亜鉛 (3g：)、酸化チタン（2g ) 、ジブチルヒドロキシトルエン (0.2g)、クロタミトン（lg) ； (d) カオリン (6g) ； (e) 天然ゴムラテックス（固形分として）（I5g)、合成ゴム SBR (固形分として） (17g) ； ( f ) グリセリン (0.25g)、精製水（lg)、ポリアクリノレ酸ナトリウム（0.05g)

製造方法：（b) を約 110°Cで混合融解し、約 90°Cに調整した。これに、（a)を添加し約 70°C に調整後、（c)及び（d) を混合したものを添加した。更に攪拌しながら、（f)を添加し、約 7 0°Cで (e)を添卩した。得られた膏体 14gを lOcmX 14cmcmの不織布に均一に塗布し貼付剤を得た。

(実施例 39) ジエル剤

処方：（a) メトロニダゾール (3g)、塩酸ジフェンヒドラミン (0.5g)、ベタメサゾン (O.Olg ) ； (b) ポリオキシエチレンォレイルアルコールエーテル（lg) ； (c) ポリエチレンダリコ一ル 1500(6g)、ポリオキシエチレングリコーノレ 400 (2g)、 EDTAニナトリウム（0.2g) ； (d ) ジプロピレングリコール (8g) ； (e) 水酸化カリウム（0. lg) ； (f ) カルボキシビ二ルポリマー (0.5g)、メチルセルロース（0.2g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（f)を均一に溶解させた後 (c)を添し、次いで (a)を加え加温して溶解 ·分散させた。これに、（d) に（b) を加え約 60°Cに混合军したものを加えた。更に、攪拌しながら（e)を加えて中和し、約 25°Cに冷却した。生じたジエルを適当な容器に採取した。

(実施例 40) 外用クリーム剤

処方：（a) チニダゾール（lg)、吉草酸酢酸プレドニゾロン (0.005g) ； (b) モノステアリン酸グリコ一ル (8g)、セタノール (7g)、流動パラフィン（10g)、白色ワセリン (3.5g) ； (c ) プロピレングリコ一ル (6.5g)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量)。

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添加し、次いで（a) を添力卩した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 41) 外用クリーム剤

処方：（a) チニダゾ一ル (2.5g)、塩酸ァゼラスチン (0.02g)、酢酸プレドニゾロン (0.001) ； (b) モノステアリン酸グリコール (5g)、ポリオキシエチレン（23)セチルェ一テル (2g)、セタノール (5g)、白色ワセリン (3.5g)、流動パラフィン (5g)、ミリスチン酸イソプロピル (5 g)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (3g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0.15g) ； ( c ) プロピレンダリコール (7g)、パラォキシ安息香酸メチル (0.15g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量 )₀

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しな力ら添加し、次いで（a) を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 42) クリーム剤

処方： (a) チニダゾール (2.0g)、トルナフタート（0.05g)、 (b) ステアリン酸 (5g)、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン（5g)、ミリスチン酸イソプロピル（lg)、スパン 60 (1.2g)、チモール (0.2g) ； (c) ツイ一ン 60(0.7g)、プロピレングリコール (6g)、トリエタノ一ルァミン (0.4g)、精製水 (全量が 100gとなる量)。製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの Sitに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 43) クリーム剤

処方：（a) チニダゾール (2.0g)、ァシクロビル (0.2g) ； (b) ステアリン酸 (5g)、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン (5g)、ミリスチン酸イソプロピル（lg)、スパン 60(1.2 g)、チモ一ル (0.2g) ； (c) ツイーン 60(0.7g)、プロピレングリコ一ル (6g)、トリエタノールァミン (0.4g)、精製水（全量が 100gとなる量)。

(実施例 44) 外用軟膏剤

処方： (a) チニダゾ一ル (2g)、ジクロフェナクナトリウム（0.05g)、クロタミトン（lg)、フルオシノロンァセトニド（0. OOlg); (b) 白色ワセリン（45g)、セタノール (20g)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（5g)、ツイーン 80(2g)、流動パラフィン (5g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0. lg); ( c ) パラォキシ安息香酸メチル (0, lg)、蒸留水 (全量が 100gになる量

)。

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで（a) を添 Πした。連続的に攪拌しながら約 25°Cの^に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 45) 外用軟膏剤

処方：（a) チニダゾール (2g)、幼牛血液抽出物（lg)、塩酸ジフェンヒドラミン (0.2g)、リドカイン (0. lg); (b) ステアリルアルコール (7g)、セタノ一ル (3g)、白色ワセリン (30g)、モノステアリン酸グリコ一ル（10g)、スパン 80(1.5g)、流動パラフィン (5g); (c) プロピレングリコール (5g)、 Tween80(lg)、蒸留水 (全量が 100gとなる量)。

製造方法：（c) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（b) を約 85°Cにしたものを攪拌しながら添加し、次いで（a) を添 Πした。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。 (実施例 46) 外用軟膏剤

処方：（_a) チニダゾール (_2g)、硫酸ゲンタマイシン (0.005g)； (b) モノステアリン酸グリコール (15g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (3g)、ポリオキシェチレンセトステアリルエーテル (2g)、セタノール (5g)、ミツロウ（5g)、白色ワセリン（20g); (c ) 蒸留水 (全量が 100gとなる量)。

製造方法：（c) を約 85°Cに調整した。これに、（b) を約 85°Cにしたものを攪拌しながら添加し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 25Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 47) ローション剤

処方：（a) チニダゾ一ル (2g)、ノフロキサシン（0.005g)、クロトリマゾール (0.05g) ； ( b) ステアリン酸 (2g)、セタノール（1.5g)、白色ワセリン (4g)、スクヮラン (5g)、トリ（力プリル酸'力プロン酸）グリセリン (2g)、モノォレイン酸ソルビタン (2g)、ポリエチレングリコーノレ (5g); (_c) ジプロピレングリコ一ル (5g)、トリエタノールアミン (0.7g)、精製水（ 60g); (d) イソプロパノール（10g)、精製水 (全量が 100gとなる ¾)。

製造方法：（c) を約 70°Cに溶解調整した。これに、（b) を約 70°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添し、次いで（a) を添加した。連続的に搔拌しながら約 40°Cのに急冷後、 (d) を添加し、攪拌しながら約 25°Cに冷却した。生じたローション剤を適当な気密容器に採取した。

(実施例 48) 貼付剤

処方：（a) チニダゾ一ル (3g)、クロタミトン（lg)、プレドニゾロン (0.05g); (b) D-ソノレビトール (70%) (30g)、精製水 (9g)、カオリン（13g)、酸化チタン（lg); (c) ゼラチン（lg)、精製水 (4g); (d) メタリン酸ナトリウム (0.1g)、精製水（lg); (e) ポリアクリル酸ナ卜リゥム（5g)、アクリル酸デンプン 300 (lg)、プロピレングリコール (5g)、ヒマシ油（lg)、水酸化アルミナマグネシウム（0.25g)、モノォレイン酸ソルビタン（0.5g)、モノォレイン酸ポリォキシエチレンソルビタン（0.5g); ( f ) D~ソルビトール (70%) (14g)、ジブチルヒドロキシトルエン (0.2g); (g) メタアクリル酸 'アクリル酸 n—ブチルコポリマー (3g); (h) D -ソノレビトール (70%) (4.9g)、酒石酸（ 1.5g)。

製造方法：（b) を約 40°Cの S に調整し攪拌しながら（d) を約 60°Cのに調整したものを添加した。次いで、（c) を添加し、攪拌しながら（g) を添加した。これに（a) 及び（e) を良く混合したものを添 J]Qし、（f ) を加え、攪拌しながら（h) を添加する。生じた膏体のうち 14gを量り、 lOcmX 14cm不織布に均一に塗布し貼付剤を得た。

(実施例 49) 貼付剤（ブラスタ一剤）

処方：（a) チニダゾール (3g)、インドメタシン（lg); (b) 流動パラフィン (7g)、ミリスチン酸イソプロピル (3g)、ポリブデン（15g)、 1， 3ペンタジェン共重合樹脂 (26g); (c) モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（1.5g)、酸化口、 (3g)、酸化チタン (2g)、ジブチルヒドロキシトルエン (0.2g)、クロタミトン（lg); (d) カオリン（6 g); (e) 天然ゴムラテックス（固形分として）（15g)、合成ゴム SB R (固形分として）（17g); (f ) グリセリン (0.25g)、精製水（lg)、ポリアクリル酸ナトリウム（0.05g)。

製造方法： (b)を約 110°Cの fi で混合融解した後約 90°Cに調整し、（a)を添 Πし、約 70°Cの温度に調整した。これに (c)及び (d)を混合したものを添 Πした。更に（f)を添加し、約 70°Cの温度で (e)を添 J¾Qした。生じた膏体を不織布または織布等に lm²当たり 100gで展延し、 lOcmX 14c mの大きさに切断した。

(実施例 50) 外用クリーム剤

処方：（_a) チニダゾール（_lg)、フルォロウラシノレ (0.02g)、吉草酸酢酸プレドニゾロン (0. 005g) ； (b) モノステアリン酸グリコール (8g)、セタノ一ル (7g)、流動パラフィン（10g)、白色ワセリン (3.5g) ； (c) プロピレングリコール (6.5g)、ラウリノレ硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量)。

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで（a) を添した。連続的に攪拌しながら約 25°〇のに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 51) 外用クリーム剤

処方：メトロニダゾール (2g)、モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノ一ル (7g)、流動パラフィン（9g) 、白色ワセリン（3.5g) 、プロピレングリコール（6.5g) 、ラウリル硫酸ナトリゥム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：モノステアリン酸グリコ—ル、セタノール、流動パラフィン及び白色ワセリンを約 85°Cに加温しながら攪拌し、プロピレンダリコ一ル、ラゥリル硫酸ナ卜リゥム及び精製水を約 85°Cに加温しながら攪拌したものを加え、攪拌しながらメトロニダゾールを加えた。生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 52) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (0.5g);(b)モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノール (7g) 、流動パラフィン（9g) 、白色ワセリン（3.5g) ； (c)プロピレングリコール（6.5g) 、ラウリル硫酸ナトリゥム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを携拌しな力ら添加し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 25Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 53) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (0.5g);(b)モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノ一ル (7g)、流動パラフィン（9g) 、白色ワセリン（3.5g) ； (c)プロピレングリコール（6.5g) 、ラウリル硫酸ナ卜リゥム（lg)、精製水 (全量が 100_gとなる量）

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで（a) を添卩した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 54) 外用クリーム剤

処方：（a)メ卜口ニダゾール（1.5g)、ケトコナゾ一ル (0. lg);(b)モノステアリン酸グリコール (5g)、ポリオキシエチレン (23)セチルエーテル (2g)、ステアリン酸 (0.5g)、セタノ一ノレ (5 g)、白色ワセリン (3.5g)、流動パラフィン（5g) 、ミリスチン酸イソプロピル (5g)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (3g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0.15g)； (c)プロピレンダリコール（7g) 、パラォキシ安息香酸メチル (0.15g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 55) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル（1.5g)、ケトコナゾ一ル (0.1g);(b)モノステアリン酸グリコール (5g )、ポリオキシエチレン (23)セチルェ一テル (2 、ステアリン酸 (0.5g)、セタノール (5g)、白色ワセリン (3.5 g)、流動パラフィン（5g) 、ミリスチン酸イソプロピル (5g)、ミリスチン酸ォクチルドデシノレ (3g)、パラォキシ安息香酸プ口ピル (0.15g)； (c)プロピレングリコ一ル（7g) 、パラォキシ安息香酸メチル (0· 15g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添加し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの温度に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 56) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール (3g)、ノルフロキサシン (0.2g);(b)ステアリン酸 (5g)、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン（5g) 、ミリスチン酸イソプロピル（lg)、スパン 60( 1.2g)、チモール (0.2g);(c)Tween60 (0.7 g ) 、プロピレングリコ一ル（6g)、トリエタノールァミン (0.4g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで (a)を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 57) 外用タリ一ム剤

処方：（_a)チニダゾール (3g)、ノルフロキサシン (0.2g);(b)ステアリン酸 (5g)、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン（5g) 、ミリスチン酸イソプロピノレ（lg)、スパン 60(1.2g

)、チモール (0.2g)； (c) Tween60 (0.7 g ) 、プロピレングリコール（6g)、卜リエタノ一ルァミン (0.4g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添し、次いで (a)を添 J¾Dした。連続的に攪拌しながら約 25°〇のに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 58) 外用軟膏剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (2g)、ジクロフェナクナトリウム（0.1g);(b)白色ワセリン (45g) 、セタノール (20g)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（5g)、 Tween80(2g)、クロタミトン（3 g)、流動パラフィン（5g) 、パラォキシ安息香酸プロピル (0.1g);(c)パラォキシ安息香酸メチル (0. lg)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで (a)を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 5 9 ) 外用軟膏剤

処方：（a)チニダゾ一ル (2g)、ジクロフェナクナトリウム（0. lg) ; (b)白色ワセリン (45g)、セタノ一ル (20g)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（5g)、 Tween80 (2g)、クロタミトン（3g)、流動パラフィン（5 g ) 、ノォキシ安息香酸プロピル (0. 1g) ; (c)パラォキシ安息香酸メチル (0. 1g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添し、次いで (a)を添 Πした。連続的に攪拌しながら約 25°Cの ^に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 6 0 ) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル（10g) ; (b)モノステアリン酸グリコール (7g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル (2g)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（l_g)、セタノール (5g)、ミツロウ（lg)、流動パラフィン（3 g ) ； (c)ポリエチレングリコール (5g)、 1, 3-ブチレングリコ一ル (4g)、蒸留水 (全量が 100g となる量）

製造方法： (c)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（b)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しな力；ら添卩し、次いで (a)を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの fii に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 6 1 ) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール（10g) ; (b)モノステアリン酸グリコ一ル (7g)、モノステアリン酸ポリォキシエチレングリコ一ル (3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル (2g)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（l_g)、セタノ一ル (5_g)、ミツロウ（lg)、流動パラフィン（3 g ) ； (c)ポリエチレングリコール (5g)、 1, 3-ブチレングリコール (4g)、蒸留水 (全量が 100gとなる 4)

製造方法：（c)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（b)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで (a)を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。 (実施例 6 2 ) ローション剤

処方：（a)メトロニダゾール (5g) ; (b)ステアリン酸 (2g)、セタノール（1. 5g)、白色ワセリン（ 4g)、スクヮラン (5g)、トリ（力プリル酸 '力プロン酸）グリセリン (2g)、モノォレイン酸ソノレビタン（2g)、ポリエチレングリコール (5g) ; (c)ジプロピレングリコール (5g)、トリエタノ —ルァミン (0. 7g)、精製水 (60g) ; (d)イソプロパノール (10g)、精製水 (全量が 100_gとなる 4) 製造方法：（c)を約 70°Cに溶解調整した。これに、（b)を約 70°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添加し、次レ、で (a)を添卩した。連続的に攪拌しながら約 40°Cのに冷却後、（d)を加え攪拌しながら約 25°Cのに冷却した。生じた口一ション剤を適当な気密容器に採取した。

(実施例 6 3 ) ローション剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (5g)、トラニラスト（0. 4g) ; (b)ステアリン酸 (2g)、セタノ一ル（ 1. 5g)、白色ワセリン (4g)、スクヮラン (5g)、トリ（力プリル酸 'カブロン酸）グリセリン (2g )、モノォレイン酸ソルビタン（2g)、ポリエチレングリコール (5g) ; (c)ジプロピレングリコ —ル (5g)、トリエタノールァミン (0. 7g)、精製水 (60g) ; (d)イソプロパノール（10g)、精製水 (全量が 100gとなる 4)

製造方法： (c)を約 70°Cに溶解調整した。これに、（b)を約 70°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添し、次レヽで (a)を添卩した。連続的に攪拌しながら約 40°Cのに冷却後、（d)を加え攪拌しながら約 25°Cのに冷却した。生じたローション剤を適当な気密容器に採取した。

(実施例 6 4 ) ローション剤

処方： (a)チニダゾ一ル (3g)、クロトリマゾ一ル (0. lg)、酢酸プレドニゾロン (0. 005g)； (b) ステアリン酸 (2g)、セタノ一ル（1. 5g)、白色ワセリン (4g)、スクヮラン (5g)、トリ（カプリル酸 '力プロン酸）グリセリン (2g)、モノォレイン酸ソルビタン（2g)、ポリエチレングリコ —ル (5g)； (c)ジプロピレンダリコール (5g)、トリエタノールァミン (0. 7g)、精製水 (60g)； (d )イソプロパノール (10g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（c)を約 70°Cに溶解調整した。これに、（b)を約 70°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで (a)を添した。連続的に攪拌しながら約 40°Cのに冷却後、（d)を加え攪拌しながら約 25°Cのに冷却した。生じたローション剤を適当な気密容器に採取した。

(実施例 65) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール (2g);(b)モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノ一ル (7g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (3.5g);(c)尿素 (2g)、プロピレングリコール (6.5g)、ラゥリル硫酸ナトリゥム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添し、次いで (a)を添口した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの £¾に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 66) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (2g) ;(b)モノステアリン酸グリコ一ル（10g)、セタノ一ル (7g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (3.5g);(c)尿素 (2g)、プロピレングリコ一ル (6.5g)、ラウリノレ硫酸ナトリゥム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる ft)

製造方法： (b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添し、次いで (a)を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 67) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル（10g);(b)モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノール (7g)

、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (2.5g);(c)尿素 (2g)、ポリエチレングリコール (7g)、

Tween80(lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添し、次いで (a)を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの ¾Sに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 68) 外用クリーム剤

処方：（_a)チニダゾ一ル（10g);(b)モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノール (7g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (2.5g);(c)尿素 (2g)、ポリエチレングリコール (7g)、 Twee n80(lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しな力ら添卩し、次いで (a)を添した。連続的に攪拌しながら約 25じのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 6 9 ) 外用軟膏剤

処方：（a)メトロニダゾール (3g) ; (b)白色ワセリン (45g)、セタノ一ル (20g)、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油（5g)、流動パラフィン (5g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0· lg)； (c)パラオキシ安息香酸メチル (0. lg)、 Tween80 (2g)、ポリエチレングリコール (5g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しな；^ら添し、次いで (a)を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 7 0 ) 外用軟膏剤

処方：（a)チニダゾール (3g) ; (b)白色ワセリン (45g)、セタノ一ル (20g)、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油（5g)、流動パラフィン (5g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0. lg)； (c)パラオキシ安息香酸メチル (0. lg)、 Tween80 (2g)、ポリエチレングリコール (5g)、蒸留水 (全量が 10 0gとなる量）

製造方法：（b)を約 85°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添加し、次いで (a)を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの温度に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 7 1 ) 口一ション剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (3_g) ; (b)ステアリン酸 (2g)、セタノ一ル（1. 5g)、白色ワセリン（ 4g)、スクヮラン (5g)、トリ（力プリル酸-力ブロン酸）グリセリン (2g)、モノォレイン酸ソノレビタン (2g) ; (c)ポリエチレングリコール (5g)、ジプロピレングリコール (5g)、トリエタノ —ルァミン (0. 2g)、精製水 (60g) ; (d)イソプロパノール（10g)、精製水（全量が 100gとなる量）製造方法：（c)を約 70°Cに溶解調整した。これに、（b)を約 70°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで (a)を添加した。連続的に攪拌しながら約 40°Cのに冷却後、（d)を加え攪拌しながら約 25°Cの ¾ ^に冷却した。生じたローション剤を適当な気密容器に採取した。

(実施例 7 2 ) ローション剤

処方：（a)チニダゾ一ル (3g) ; (b)ステアリン酸 (2g)、セタノ一ル（1. 5g)、白色ワセリン (4g) 、スクヮラン (5g)、トリ（力プリル酸 '力ブロン酸）グリセリン (2g)、モノォレイン酸ソルビタン (2g) ; (c)ポリエチレングリコール (5g)、ジプロピレングリコール (5g)、トリエタノールァミン (0. 2g)、精製水 (60g) ; (d)イソプロパノール (10g)、精製水 (全量力; 100gとなる; ft) 製造方法：（c)を約 70°Cに溶解調整した。これに、（b)を約 70°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添し、次いで (a)を添 J]Dした。連続的に攪拌しながら約 40°Cの fi¾に冷却後、（d)を加え攪拌しながら約 25 のに冷却した。生じたローション剤を適当な気密容器に採取した。

(実施例 7 3 ) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (2g)、トラニラスト（0. lg) ; (b)モノステアリン酸グリコ一ル (5g )、ポリオキシエチレン (23)セチルエーテル (2g)、ステアリン酸 (0. 5g)、セタノ一ル (5g)、白色ワセリン (3. 5g)、流動パラフィン (5g)、ミリスチン酸イソプロピル (5g)、ミリスチン酸ォクチノレドデシル (3g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0. 15g)； (c)プロピレンダリコール (7g )、パラォキシ安息香酸メチル (0. 15g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 75°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 75°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで (a)を添卩した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 7 4 ) 外用クリーム剤

処方：（_a)チニダゾ一ル (2g)、トラニラスト（0. lg) ; (b)モノステアリン酸グリコール (5g)、ポリオキシエチレン (23)セチルエーテル (2g)、ステアリン酸 (0. 5g)、セタノール (5g)、白色ワセリン (3. 5g)、流動パラフィン (5g)、ミリスチン酸イソプロピル (5g)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (3g)、パラォキシ安息香酸プロピル (0. 15g)； (c)プロピレンダリコール (7g)、パラォキシ安息香酸メチル (0. 15g)、蒸留水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 75°Cに溶解調整した。これに、（c)を約 75°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで (a)を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°じのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 7 5 ) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール（1. 5g) ; (b)ステアリン酸 (5g)、セタノ一ル (5g)、ポリオキシェチレンステアリルエーテル (3g) ; (c)グリセリン (6g)、 1，3-ブチレングリコ一ル (4g)、トリエタノールァミン (0. 3g)、精製水 (全量が 100gとなる *)

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次レ、で約 80°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C の SJtに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 7 6 ) 外用クリーム剤

処方：（a)メト口ニダゾール (3. 0g)； (b)ステアリン酸 (5g)、セタノ一ル (5g)、ポリォキシェチレンステアリルエーテル (3g) c)グリセリン (6g)、 1, 3-ブチレングリコ一ル (4g)、トリェタノールァミン (0. 3g)、精製水（全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次レヽで約 80°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 7 7 ) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール（1. 5) ; (b)ステアリン酸 (5g)、セタノ一ル (5g)、ポリオキシエチレンステアリルエーテル (3g) ; (_c)グリセリン (6g)、 1，3-ブチレングリコール (4g)、トリェタノ一ルァミン (0. 3g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

(実施例 7 8 ) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (3. 0g) ; (b)ステアリン酸 (5g)、セタノール (5g)、ポリオキシェチレンステアリルエーテル (3g) ; (c)グリセリン (6g)、 1，3-ブチレングリコ一ル (4g)、卜リエタノ

—ルァミン (0. 3g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 80°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 7 9 ) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル（1. 0g) ; (b)ステアリン酸 (0. 5g)、モノステアリン酸グリコ一ル（ 8g)、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン (8g) ; (c)プロピレングリコール (6g)、グリセリン (4g)、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 1 00gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 80°Cに加温した (c)を添カ卩し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C の fi に冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 8 0 ) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール (2. 5g) ; (b)ステアリン酸 (0. 5g)、モノステアリン酸グリコール（ 8g)、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン (8g) ; (c)プロピレングリコール (6g)、グリセリン (4g)、ポリオキシエチレンラウリルェ一テノレ硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 1 00gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次レヽで約 80°Cに加温した（c)を添カ卩し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施 8 1 ) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル（1. 0g) ; (b)ステアリン酸 (0. 5g)、モノステアリン酸グリコール (8g) 、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン (8g) ; (c)プロピレングリコ一ル (6g)、グリセリン (4g)、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100g となる S)

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 80°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C の fiitに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 8 2 ) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (2. 5g)； (b)ステアリン酸 (0. 5g)、モノステアリン酸グリコール (8g)

、ステアリルアルコール (5g)、流動パラフィン (8g) ; (c)プロピレングリコ一ル (6g)、グリセリン (4g)、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリゥム（lg)、精製水 (全量が 100g となる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次レヽで約 80°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、 ί覺拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30^eC のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 83) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル（1.0g);(b)モノステアリン酸グリコール（10.4g)、セタノ一ル (7 .3g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (3.5g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、メチルパラベン (0.05g)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 80°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪样しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 84) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール（1.8g);(b)モノステアリン酸グリコール（10.4g)、セタノ一ル (7 • 3g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン（3.5g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、メチルパラベン (0.05g)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精 » (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 80°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C の Sitに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 85) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル（1.0g);(b)モノステアリン酸グリコ一ル（10.4g)、セタノ一ル (7.3g) 、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (3.5g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、メチルパラベン (0.05g)、ラウリノレ硫酸ナトリウム（lg)、精 Sfc (全量が 10

0gとなる量）

(実施例 86) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (2.0g);(b)モノステアリン酸ダリコール（I0.4g)、セタノ一ル (7.3g) 、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン（3.5g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、メチルパラベン (0.05g)、ラウリノレ硫酸ナトリウム（lg)、精 ΜτΚ (全量が 10 0gとなる量）

(実施例 87) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル（1.0g);(b)モノステアリン酸ダリコール（10.4g)、セタノ一ル (7.3g) 、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (3.5g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、メチルパラベン (0.05g)、ラウリノレ硫酸ナトリウム（lg)、精 ΜτΚ (全量が 10 0gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次レ、で約 85°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 85°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 25°C のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 88) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (2.0g);(b)モノステアリン酸グリコ一ル（10.4g)、セタノーノレ (7 .3g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン（3.5g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、メチルパラベン (0.05g)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 85°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 85°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 25°C の^^に冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 89) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル（1.8g);(b)モノステアリン酸グリコール（10.4g)、セタノール (7

• 3g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (3.5g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、メチルパラベン (0.05g)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 85°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 85°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 25°C の figに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 90) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル（1.5g);(b)モノステアリン酸ダリコール（10.4g)、セタノ一ル (7.3g) 、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (3.5g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、メチルパラベン (0.05g)、ラウリル硫酸ナトリゥム（lg)、精 » (全量が 10 0gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 85°Cに加温した (c)を添カ卩し、（b)を約 85°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攒伴しながら約 25°C のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 91) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル (2.0g);(b)モノステアリン酸グリコール（7g)、ステアリルアルコ一ノレ (7g)、流動パラフィン (5g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル (3g);(c)グリセリン (5g)、 1,3-ブチレンダリコ一ノレ (7g)、カルボキシメチルセルロースナ卜リゥム（0.4g)、

Tween80(lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次レヽで約 85°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 80°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 25°C の? atに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 92) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (2.0g);(b)モノステアリン酸グリコール (7g)、ステアリルアルコール (7g)、流動パラフィン (5g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル (3g);(c)グリセリン (5g)、 1，3-ブチレングリコール (7g)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（0.4 g)、 Tween80(lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次いで約 85°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 80°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 25°C の? S に冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 93) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (5.0g);(b)モノステアリン酸グリコール (7g)、ステアリルアルコール (4g)、白色ワセリン（3.5g)、ミリスチン酸イソプロピル（3g)、スパン 60(lg)、 Tween6 0 (0.5g) ; (c)プロピレングリコ一ル (7g)、グリセリン (2g)、 Tween80 (0.1 g)、精製水 (全量が 1 00gとなる量）

(実施例 94) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (3.0g);(b)モノステアリン酸グリコ一ル (7g)、ステアリルアルコ一ル (4g)、白色ワセリン（3.5g)、ミリスチン酸イソプロピノレ（3g)、スパン 60(lg)、 Tween60(0. 5g);(c)プロピレングリコール (7g)、グリセリン (2g)、 Tween80(0. lg)、精製水 (全量が 100g となる *)

製造方法:精製水適量に（a)を加温溶解させた。次いで約 80°Cに加温した (c)を添カ卩し、（b)を約 75°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 95) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル（1.5g);(b)モノステアリン酸グリコール (7.28g)、モノステアリン酸ソルビタン（3.12g)、セタノール (7.3g)、白色ワセリン（3.5g)、流動パラフィン (9g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、ラウリノレ硫酸ナトリウム（lg)、メチルパラベン (0.05g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に（a)を加温溶解させた。次いで約 80°Cに加温した（c)を添加し、（b)を約 85°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら轧化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C の温度に冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 96) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (2.0g);(b)モノステアリン酸グリコール (7.28g)、モノステアリン酸ソルビタン（3.12g)、セタノール (7.3g)、白色ワセリン（3.5g)、流動パラフィン (9g)、プロピルパラベン (0.05g);(c)プロピレングリコール (6.5g)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、メチルパラベン (0.05g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法:精製水適量に (a)を加温溶解させた。次レヽで約 80°Cに加温した (c)を添加し、（b)を約 85°Cに加温溶解したものに加え、攪拌しながら乳化させた。連続的に攪拌しながら約 30°C の温度に冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 97) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール (2.0g);(b)モノステアリン酸グリセリン (6g)、ステアリルアルコール（5g)、セタノール（6g)、ミリスチン酸イソプロピル（lg)、スパン 60(1.5g)、 Tween60( lg);(c)カルボキシメチルセルロースナトリウム（0.2g)、プロピレングリコ一ル (4g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 75度 (こ加温溶解させ、約 75°C iこ加温した (c)を攪拌しながら添し、次いで (a)を加え、攬拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 98) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル（1.0g);(b)モノステアリン酸グリコール (7g)、ステアリルアルコール (4g)、白色ワセリン（3g)、ミリスチン酸イソプロピル（3g)、スパン 60(lg)、 Tween60( 0.5g);(c)プロピレングリコール (7g)、グリセリン (2g)、 Tween80(0. lg)、精製水（全量が 100 gとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した（c)を攪拌しながら添 Πし、次レヽで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 99) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール（1.0g);(b)モノステアリン酸グリコール (7g)、ステアリルアルコ一ル (4g)、白色ワセリン（3g)、ミリスチン酸イソプロピノレ（3g)、スパン 60(lg)、 Tween60(0.5g ；); (c)プロピレングリコール (7g)、グリセリン（2g)、 Tween80(0. lg)、精製水（全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した（c)を攬拌しながら添カ卩し、次いで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 100) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール (2.0g)、ノフロキサシン (0。05g);(b)モノステアリン酸ダリセリン (2g)、ステアリルアルコール (5g)、白色ワセリン（3g)、ミリスチン酸イソプロピル (3g)、スパン 60(lg)、 Tween60(0.5g)； (c)プロピレングリコ一ル（7g)、グリセリン（2g)、 Tween80(0 .lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した (c)を攪拌しながら添卩し、次いで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25じのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 101) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (2.0g)、トラニラスト（0.2g);(b)モノステアリングリコール (4g)、セタノール (4g)、ステアリルアルコール（3g)、ポリオキシエチレンセチルアルコール（2g)、ミリスチン酸イソプロピル (3g)、スパン 60(lg)、 Tween60(0.5_g);(c)プロピレングリコ一ル（ 5g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した（c)を攪拌しながら添 Πし、次いで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 102) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (2.0g)、ケトプロフェン (0.5g);(b)モノステアリングリコール (4g) 、セタノール (4g)、ステアリルアルコール（3g)、ポリオキシエチレンセチルアルコール（2g) 、ミリスチン酸イソプロピル (3g)、スパン 60(lg)、 Tween60(0.5g)； (c)プロピレングリコ一ル (5g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した（c)を攪拌しながら添卩し、次レヽで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの^に冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 103) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (2.5g)、塩酸プロ力イン (0.2g);(b)モノステアリン酸グリセリン（2g)、ステアリルアルコール (5g)、白色ワセリン（3g)、ミリスチン酸イソプロピル (3g)、スパン 60(lg)、 Tween60(0.5g)； (c)プロピレングリコール（7g)、グリセリン（2g)、 Tween80(0 • lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した（c)を攪拌しながら添し、次レヽで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの^^こ冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 104) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (3.0g)、クニン酸タモキシフン (0.05g);(b)モノステアリングリコール (4g)、セタノール（4g)、ステアリルアルコール（3g)、ポリオキシエチレンセチルアルコ —ル（2g)、ミリスチン酸イソプロピル（3g)、スパン 60 (lg)、 Tvreen60(0.5g);(c)プロピレングリコール (5g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した (c)を攪拌しながら添 Ι1し、次レヽで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの £tに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 105) 外用クリーム剤

処方：（_a)チニダゾ一ル (2.0_g)、塩化カルプロニゥム（0.5g);(b)ステアリン酸 (0.5g)、モノステアリン酸グリコール（12g)、ステアリルアルコール (7g)、白色ワセリン (2g)、流動パラフィン (5g);(c)ポリエチレングリコール (5g)、 1、3-ブチレングリコール (5g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した (c)を攪拌しながら添 Ι]し、次いで (a)を加え、擾拌した。連続的に攪拌しながら約 25°じのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 106) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾール (2.0g)、幼牛血液抽出物 (0.5g);(b)ステアリン酸 (0.5g)、モノステアリン酸グリコール（12g)、ステアリルアルコール (7g)、白色ワセリン (2g)、流動パラフィン (5g);(c)ポリエチレングリコ一ル (5g)、 1、3-ブチレングリコール (5g)、精製水（全量が 100 gとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した (c)を攪拌しながら添卩し、次レ、で (a)を加え、授拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 107) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル (0.5g);(b)ステアリン酸 (0.5g)、モノステアリン酸グリコ一ル（ 10g)、セタノ一ル (5g)、白色ワセリン (3g);(c)プロピレングリコール (7g)、ラウリル硫酸ナトリウム（ig)、精 Μτ (全量が loogとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した (c)を攪拌しながら添卩し、次いで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25〇のに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 108) 外用タリーム剤

処方：（a)チニダゾール (0.5g);(b)ステアリン酸 (0.5g)、モノステアリン酸グリコ一ル（10g) 、セタノ一ル (5g)、白色ワセリン (3g);(c)プロピレングリコール (7g)、ラウリル硫酸ナトリゥム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した (c)を攪拌しながら添し、次レヽで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの ¾ に冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 109) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール (5g);(b)ステアリン酸 (0.5g)、モノステアリン酸グリコール (10 g)、セタノ一ル (5g)、白色ワセリン (3g);(c)プロピレングリコール (7g)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量力 ;100gとなる量）

製造方法：（b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した (c)を攪拌しながら添し、次いで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 1 10) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル (5g);(b)ステアリン酸 (0.5g)、モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノーノレ (5g)、白色ワセリン (3g);(c)プロピレングリコール (7g)、ラウリル硫酸ナトリウム（lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法： (b)を約 75度に加温溶解させ、約 75°Cに加温した (c)を攪拌しながら添し、次レヽで (a)を加え、攪拌した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 1 1 1) 軟膏剤

処方：（a) メトロニダゾール (2g) ； (b) ステアリン酸 (2g)、モノステアリングリコール (12g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコ一ル (3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（12E.0.) (lg)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル (20Ε.Ο·) (lg) 、セタノ一ル (2g)、流動パラフィン（8 g) ； (c) 1,3—ブチレングリコール (7g)、グリセリン (5g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 75°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 75°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添加し、次いで（a) を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 1 12) 外用剤

処方：（a) メトロニダゾール (2g)、ケトコナゾール (0.2 g) ； (b) モノステアリン酸グリセリン (7.5g)、モノステアリン酸ソルビタン (3g)、ステアリルアルコール (7g)、流動パラフィン（8g) 、白色ワセリン（5g)、スパン 80(lg) ； (c) プロピレングリコール (5g)、 1,3 ーブチレングリコール (3g)、 Tween80(l_g)、精製水（全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 75°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 75°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで（a) を添 Πした。連続的に攪拌しながら約 25°Cの £^に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 1 13) 外用剤

処方： (a) メトロニダゾ一ル (2g) ； (b) モノステアリン酸グリセリン (7.5g)、モノステアリン酸ソルビタン (3g)、ステアリルアルコール (7g)、流動パラフィン（8g) 、白色ヮセリン (5g)、スパン 80(lg) ； (c) プロピレングリコール (5g)、 1,3—ブチレングリコ一ル (3g )、 Tween80(l_g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 75°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 75°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添加し、次いで（a) を添した。連続的に攪拌しながら約 25°Cの fiitに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 1 14) 外用剤

処方：（a) チニダゾ一ル (2g)、硝酸イソコナゾール (0.2 g) ； (b) モノステアリン酸グリセリン (7.5g)、モノステアリン酸ソルビタン (3g)、ステアリルアルコール (7g)、流動パラフィン（8g) 、白色ワセリン (5g)、スパン 80(lg) ； (c) プロピレングリコール (5g)、 1,3 ーブチレングリコール (3g)、 Tween80(lg)、精製水（全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 75°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 75°Cに溶解調整したものを攪拌しながら添加し、次いで（a) を添加した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 1 15) 外用剤

処方：（a) チニダゾール (2g) ； (b) モノステアリン酸グリセリン（7.5g)、モノステアリン酸ソルビタン（3g)、ステアリルアルコール (7g)、流動パラフィン（8g) 、白色ワセリン（ 5g)、スパン 80(lg) ； (c) プロピレングリコール（5g)、 1,3—ブチレングリコール (3g)、 Tw een80(lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b) を約 75°Cに溶解調整した。これに、（c) を約 75°Cに溶解調整したものを iS拌しな力ら添加し、次いで（a) を添 Πした。連続的に攪拌しながら約 25°Cの fi¾に冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 1 16) シャンプー剤

処方：チニダゾール（1.5g) 、モノラウリン酸ポリグリセリン (4g)、ポリオキシエチレンラウリルエーテノレ硫酸ナトリウム（7g)、ラウリルジメチルァミノ酢酸べタイン（2. 5 g) 、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド (4g)、ポリエチレングリコール (5g)、 1， 3ブチレングリコール (3g)、クン酸 (適量)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：メトロニダゾ一ルをポリエチレングリコ一ルと精製水適量の混合物に添加、加温して融解させる。別の容器にモノラウリン酸ポリグリセリン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリルジメチル酢酸べタイン、ヤシ油脂肪酸ジェタノ一ルァミド、ポリエチレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール及び精製水適量を枰量し、攪拌しながら約 70°Cに加温し、チニダゾ一ル、ポリエチレングリコ一ル及び精製水の混合物に加え、クェン酸で pHを約 6.5に調製する。攪拌しながら約 25°じのになるまで冷却する。

(実施例 117) リンス剤

処方：（a)メトロニダゾ一ル（2 g) ； (b)ミリスチン酸ィソプロピル（lg)、ミリスチン酸ブチル（lg)、シリコーン油（2g)、流動パラフィン（lg)、 N- [アルキル（12, 14)ォキシ -2-ヒドロキシプロピル] -L-アルギニン酸塩酸液 (2g);(c)乳酸 (0.05g)、ポリエチレングリコ一ル (6 g)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 80°Cに加温し、攪拌しながら（a)を (c)に添して加温融解し、約 80°Cにしたものを添 []した。攪拌しながら約 25°Cに冷却し、適当な容器に採取した。 (実施例 1 18) リンス剤

処方：（a)チニダゾ一ノレ（2g) ； (b)ミリスチン酸ィソプロピル（lg)、ミリスチン酸ブチル（1 g)、シリコーン油 (2g)、流動パラフィン（lg)、 N -[アルキル（12, 14)ォキシ -2-ヒドロキシプ口ピル] -L-アルギニン酸塩酸液 (2g)； (c)乳酸 (0.05g)、ポリエチレングリコール (6 g )、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 80°Cに加温し、攪拌しながら（a)を (c)に添加して加温融解し、約 80°Cにしたものを添 Πした。攪拌しながら約 25°Cに冷却し、適当な容器に採取した。

(実施例 1 19) 石鹼

処方：メ卜口ニダゾ一ル（3g) 、ラウリン酸モノグリセリン (75g)、脂肪酸モノグリセリル硫酸ナトリウム（7g)、ステアリルアルコール (8 g)、シリコーン油（lg)、グリセリン (3g)、ポリエチレングリコール (5g)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（0.4 g)、精製水（10 g)、香料（適量）

製造方法：香料を除く成分を攪拌しながら加温 ¾¾军した。冷却を開始し、固まらないうちに香料を添加した。喑所で時間をかけて乾燥し、石験を得た。

(実施例 1 20) 石験

処方：チニダゾール（2g) 、ラウリン酸モノグリセリン (75g)、脂肪酸モノグリセリル硫酸ナトリウム（7g)、ステアリルアルコール (8g)、シリコーン油（lg)、グリセリン (3g)、ポリエチレングリコール (5g)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（0.4 g)、精製水（10g)、香料（適量）

製造方法：香料を除く成分を攪拌しながら加温融解した。冷却を開始し、固まらないうちに香料を添加した。喑所で時間をかけて乾燥し、石鹼を得た。

(実施例 1 21) 化粧水

処方：（a)メトロニダゾ一ル（lg) ； (b)プロピレングリコール (3g)、ポリエチレングリコール (5g)、カルボキシメチルセル口一スナトリウム（0.4 g)； (c)ポリオキシエチレンォレイルセチルェ一テル（lg)、ホホバ油（0.5g);(d)香料 (適量)、エタノール (8g);(e)精製水 (全量が

100gとなる量）

製造方法：（e)に (b)を加え加温融解した。これに (a)を加えし、室温に冷却し、さらに（ d)に (c)を溶解分散させたものを加え攪拌し均一化した。 (実施例 1 22) 化

処方：（a)チニダゾール（0.5g) ； (b)プロピレングリコ一ル (3g)、ポリエチレングリコール（ 5g)、カルボキシメチルセルロースナトリゥム（0.4 g);(c)ポリオキシエチレンォレイルセチルエーテル (l_g)、ホホバ油 (0.5g);(d)香料 (適量)、エタノール (8g);(e)精製水 (全量が 100g となる 4)

製造方法：（e)に (b)を加え加温融¥した。これに (a)を加え融解し、室温に冷却し、さらに（ d)に (c)を溶解分散させたものを加え攪拌し均一化した。

(実施例 1 23) ジエル剤

処方：チニダゾール（lg)、ポリエチレングリコール（8 g) 、カルボキシビ二ルポリマー (0 .5g)、メチルセルロース（0.2g)、プロピレングリコール (5g)、グリセリン (2g)、ポリオキシエチレンォレイルセチルェ一テル（lg)、イソプロパノール (5g)、水酸化ナトリウム（適量)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法；精製水にポリエチレングリコールを加え鹏军し、チニダゾ一ルを加え加温溶解させる。これを約 50°Cに冷却し、攪拌しながらプロピレングリコール及びグリセリンにポリオキシエチレンセチルエーテルを加え約 50°Cに加温したものを添加する。更に連続的に攪拌しながら水酸化ナトリゥムを加え、 pHを約 6. 8となるように調製する。約 40°Cに冷却した後ィソプロパノールを加え、約 25^DCに冷却後適当な容器に採取した。

(実施例 1 24) クリーム剤

処方：（a)セクニダゾ一ル (2g);(b)モノステアリン酸グリコール（10g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル (2g)、セタノール (4g)、ミツロウ（lg)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (7g)、ミリスチン酸イソプロピル (2g);(c)ポリエチレングリコール (3g)、カルボキシビュルポリマ一 (0.2g)、精製水 (全量が 100gとなる量）； (d) 水酸化ナトリウム水溶液 (適量）

製造方法：（b)を約 75 °Cに加温し、（c)を約 75°Cに加温したものを it拌しながら添加し、次いで (a)を攪拌しながら添加した。その後、（d)で pHを約 6.8に調整した。その後、約 25°Cのに冷却した後、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 125) クリーム剤

処方：（a)パニダゾ一ル (2g);(b)モノステアリン酸グリコール（10g)、モノステアリン酸ポリォキシエチレングリコール (3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル (2g)、セタノ —ル (4g)、ミツロウ（lg)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (7g)、ミリスチン酸ィソプロピル (2g) ; (c)ポリエチレンダリコール (3g)、カルボキシビ二ルポリマー (0. 2g)、精製水 (全量が 1 00gとなる量）；（ d ) 水酸化ナトリゥム水溶液 (適量）

製造方法：（b)を約 7 5 °Cに加温し、（c)を約 75°Cに加温したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで (a)を攪拌しながら添加した。その後、（d)で pHを約 6. 8に調整した。その後、約 25°Cの ^に冷却した後、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 1 2 6 ) クリーム剤

処方：（a)ジメトリダゾール (2g) ; (b)モノステアリン酸グリコール（10_g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (3g)、ポリオキシエチレンセ卜ステアリルェ一テル (2g)、セタノ一ル (4_g)、ミツロウ（lg)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (7g)、ミリスチン酸イソプロピル (2g) ; (c)ポリエチレングリコール (3g)、カルボキシビ二ルポリマ一 (0. 2g)、精製水 (全量が 100gとなる *)； ( d ) 水酸化ナトリゥム水溶液 (適量）

製造方法：（b)を約 7 5 °Cに加温し、（c)を約 75°Cに加温したものを攪拌しながら添加し、次いで (a)を攪拌しながら添加した。その後、（d)で pHを約 6. 8に調整した。その後、約 25°Cのに冷却した後、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 1 2 7 ) クリーム剤

処方：（_a)口ニダゾ一ル (2g) ; (b)モノステアリン酸グリコール（10g)、モノステアリン酸ポリォキシエチレングリコ一ル (3_g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル (2g)、セタノ —ル (4g)、ミツロウ（lg)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (7g)、ミリスチン酸イソプロピル

(2g) ; (c)ポリエチレングリコール (3g)、カルボキシビ二ルポリマー (0. 2g)、精製水 (全量が 1

00gとなる量)；（ d ) 水酸化ナトリゥム水溶液 (適量）

製造方法：（b)を約 7 5 °Cに加温し、（c)を約 75°Cに加温したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで (a)を攪拌しながら添加した。その後、（d)で pHを約 6. 8に調整した。その後、約 25°Cのに冷却した後、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 1 2 8 ) クリーム剤

処方：（a)ィプロニダゾ一ル (2g) ; (b)モノステアリン酸グリコール（10g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール (3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（2g)、セタノール (4g)、ミツロウ（lg)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (7g)、ミリスチン酸イソプロピル (2g)； (c)ポリエチレングリコール (3g)、カルボキシビニルポリマー (0. 2g)、精製水（全量が 100gとなる量）；（ d ) 水酸化ナトリゥム水溶液 (適量）

製造方法：（b)を約 7 5 :に加温し、（c)を約 75°Cに加温したものを攪拌しながら添加し、次いで (a)を攪拌しながら添加した。その後、（d)で pHを約 6. 8に調整した。その後、約 25°Cのに冷却した後、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 1 2 9 ) クリーム剤

処方：（a)オノレニダゾール (2g) ; (b)モノステアリン酸グリコール（10g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコ一ル (3g)、ポリオキシエチレンセトステアリルェ一テル（2g)、セタノール (4g)、ミツロウ（lg)、ミリスチン酸ォクチルドデシル (7g)、ミリスチン酸イソプロピル (2g)； (c)ポリエチレングリコール (3g)、カルボキシビニルポリマ一 (0. 2g)、精製水（全量が 100gとなる量）； ( d ) 水酸化ナトリゥム水溶液 (適量）

製造方法：（b)を約 7 5 °Cに加温し、（c)を約 75°Cに加温したものを攪拌しながら添カ卩し、次いで (a)を攪拌しながら添カ卩した。その後、（d)で pHを約 6. 8に調整した。その後、約 25°Cの ^に冷却した後、生じたクリームを適当な容器に採取した。

(実施例 1 3 0 ) 外用クリーム剤

処方：（a)メトロニダゾール (5g) ; (b)モノステアリン酸グリコ一ル（10g)、セタノール（7g；)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (2. 5g) ; (c)尿素 (2g)、ポリエチレングリコール (7g)、 Tw een80 (lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 85。Cに溶解調整した。これに、（c)を約 85。Cに溶解調整したものを攪拌しな力ら添卩し、次いで (a)を添口した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

(実施例 1 3 1 ) 外用クリーム剤

処方：（a)チニダゾ一ル (5g) ; (b)モノステアリン酸グリコール（10g)、セタノール (7g)、流動パラフィン (9g)、白色ワセリン (2. 5g) ; (c)尿素 (2g)、ポリエチレングリコール (7g)、 Tween8

0 (lg)、精製水 (全量が 100gとなる量）

製造方法：（b)を約 85°C！こ溶解調整した。これに、（c)を約 85°C ίご溶解調整したものを攪拌しながら添卩し、次いで (a)を添¾した。連続的に攪拌しながら約 25°Cのに冷却後、適当な容器に採取した。

[試験例]

(試験例 1 ) アトピー性皮膚炎の治療

上記実施例 1で製造された軟膏剤をァトピー† S膚炎症患者に適用してその治療効果を検討した。

対象患者として、以下の患者に適用した。

対象患者 A：ァ卜ピ一性皮膚炎に罹患している年齢 1歳の小児（男児）

対象患者 B ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 2歳の小児（男児）

対象患者 C ：アトピー &¾膚炎に罹患している年齢 4 0歳の女性

対象患者 D：ァトピー性皮膚炎に罹患している年齢 6 0歳の女性

対象患者 E ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 2 7歳の男性

対象患者 A及ひ¾へは、アトピー性皮膚炎症の激しい顔面に、一日 2回実施例 1で製造した外用軟膏剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

また、対象患者 C、 D及び Eはアトピー膚炎症の激しい下腿部から踝部までの患部に、一日 2回実施例 1で製造した外用軟膏剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後にスコア化し評価を行った。また、 4週間後における皮虜表面の搔痒感の有無、皮膚状態を評価した。

なお、評価のスコアは以下のとおりである。

5 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、搔痒感が非常にあり、無意識のうちに皮膚表面を搔いてしまい、それによる傷の存在も見られる。

4 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、搔 ¾Sがあるが、評価 5ほどのことはない。 3 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認でき、搔痒感が気になる程度。

2 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般の正常な皮膚と変わらない。

1 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、搔痒感もなく、正常な皮膚状態である。

その結果を下記表 2に示す。 [表 2 ]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総、合評価

患者搔謹皮膚面

A 5 5 3 1 1 1 なし正常

B 5 4 3 2 1 1 なし正常

C 5 5 4 1 1 1 なし正常

D 5 5 4 3 2 1 なし正常

E 3 3 1 1 1 1 なし正常以上の結果から明らかなように、本発明の外用剤は、アトピー性皮膚炎の治療に際し、塗布開始後 3〜 7日で皮膚炎症状の改善が見られ、 3〜4週間後には完全に正常皮膚と変わらない状態になった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウンド等は認められなかった。 (試験例 2 ) アトピー廣炎の治療

上記実施例 4で製造されたクリーム剤をァトピー'^膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。対象患者として、以下の患者に適用した。

対象患者 F ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 2歳の小児（男児）

¾ ^患者 G ：アトピー雌膚炎に罹患している年齢 8歳の小児（男児）

¾ ^患者 H：アトピー十^膚炎に罹患している年齢 50歳の女性

患者 I ：アトピー膚炎に罹患している年齢 40歳の女性

対象患者 J ：アトピ H ^膚炎に罹患している年齢 27歳の男性

¾ ^患者 F、 G、 H、 I， Jに対して、アトピー十膚炎症の激しい顔面に、 1日 2回実施例 4で製造した外用クリームを、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。治療効果は、上記試験例 1と同様に、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後にスコア化し評価した。また、 4週間後における皮膚表面の搔痒感の有無、皮膚状態を評価した。なお、評価スコアは、上記試験例 1における評価スコァを用いた。その結果を下記表 3に示す。

[表 3 ]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後絳合評価

患者搔雜皮膚面

F 5 4 2 1 1 1 なし正常

G 5 4 3 2 1 1 なし正常

H 5 5 3 1 1 1 なし正常

I 3 2 2 1 1 1 なし正常

J 3 2 1 1 1 1 なし正常以上の結果から明らかなように、本発明の外用剤は、アトピー '^膚炎の治療に際し、塗布開始後 3〜7日で皮膚炎症状の改善が見られ、 3〜4週間後には完全に正常皮膚と変わらない状態になった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウンド等は認められなかった。 (試験例 3 ) アトピー†½膚炎の治療

上記実施例 1 1で製造された軟膏剤をァトピ H¾¾膚炎症患者に適用してその治療効果を検討した。

対象患者として、以下の患者に適用した。

対象患者 K：ァ卜ピー 1¾S膚炎に罹患している年齢 1歳の小児（男児）

対象患者 L ：アトピー做膚炎に罹患している年齢 2歳の小児（男児）

対象患者 M：ァトピー膚炎に罹患している年齢 3 5歳の女性

対象患者 N：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 5 4歳の女性

対象患者 O：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 2 7歳の男性

対象患者 K及び Lへは、ァトピー性皮膚炎症の激しレ、顔面に、一日 2回実施例 1 1で製造した外用軟膏剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

また、対象患者 M、 N及び Oはアトピー膚炎症の激しい下腿部から踝部までの患部に

、一日 2回実施例 1 1で製造した外用軟膏剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

治療効果は、上記試験例 1と同様に、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後にスコア化し評価した。また、 4週間後における皮膚表面の搔庠感の有無、皮膚状態を評価した。なお、評価スコアは、上記試験例 1における評価スコアを用いた。

その結果を下記表 4に示す。

[表 4 ]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価

患者皮廣面

K 5 5 3 1 1 1 なし正常

し 5 4 3 2 1 1 なし正常

M 5 5 4 1 1 1 なし正常

N 5 5 4 3 2 1 なし正常

O 4 3 1 1 1 1 なし正常以上の結果から明らかなように、本発明の外用剤は、アトピー性皮膚炎の治療に際し、塗布開始後 3〜7日で皮膚炎症状の改善が見られ、 3〜4週間後には完全に正常皮膚と変わらない状態になった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウンド等は認められなかった。 (試験例 4 ) アトピー性皮膚炎の治療

上記実施例 1 4で製造されたクリ一ム剤をァトピー†4 ^膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。対象患者として、以下の患者に適用した。

¾ ^患者 P ：アトピー膚炎に罹患している年齢 2歳の小児（男児）

対象患者 Q：ァトピー'喊膚炎に罹患している年齢 6歳の小児（男児）

対象患者 R：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 5 3歳の女性

患者 S ：アトピー十 ± ^膚炎に罹患している年齢 5 8歳の女性

¾ ^患者 T：アトピー膚炎に罹患している年齢 3 5歳の男性患者 P、 Q、 R、 S， Tに対して、アトピー†tS膚炎症の激しい顔面に、 1日 2回実施例 1 4で製造した外用クリームを、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

治療効果は、上記試験例 1と同様に、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後にスコア化し評価した。また、 4週間後における皮膚表面の搔痒感の有無、皮膚状態を評価した。なお、評価スコアは、上記試験例 1における評価スコアを用いた。

その結果を下記表 5に示す。

[表 5 ]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価

患者搔皮膚面

P 5 4 3 1 1 1 なし正常

Q 5 4 3 3 1 1 なし正常

R 5 5 3 2 1 1 なし正常

S 5 4 2 1 1 1 なし正常

T 5 4 2 1 1 1 なし正常以上の結果から明らかなように、本発明の外用剤は、アトピー性皮膚炎の治療に際し、塗布開始後 3〜 7日で皮膚炎症状の改善が見られ、 3〜4週間後には完全に正常皮膚と変わらない状態になった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるような副作用などのリバゥンド等は認められなかった。 (試験例 5 ) アトピ一性皮膚炎の治療

上記実施例 2 1で製造されたクリーム剤をァトピー'^膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。 ^患者として、以下の患者に適用した。

対象患者として、以下の患者に適用した。

対象患者 U：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 40歳の女性

対象患者 V：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 38歳の女性対象患者 W：ァトピ H ^膚炎に罹患している年齢 55歳の女性

方法：

患者 V及び Wへは、ァトピー性皮膚炎症の顔面に、 1日 2回実施例 2 1で製造した外用クリーム剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

対象患者 Uへは、アトピー性皮膚炎症の顔面に、 1日 2回メトロニダゾール単剤の外用クリーム剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後にスコア化し評価を行った。また、 4週間後における皮膚表面の搔 βの有無、皮膚状態を評価した。

なお、評価のスコアは以下のとおりである。

皮膚の状態

5 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、疼痛さえも患っている。

4 ：赤疹、湿疹等の皮虔炎症状が激しが、評価 5ほどのことはない。

3 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が ½ISできるが評価 4ほどのことはなレ、。

2 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに ¾mできる力それほど一般の正常な皮膚と変わらない ¾。

1 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、正常な皮膚状態である。

皮慮の搔痒感

3 ：激しい搔があり、無意識に皮膚を搔く状態。

2 ：少々搔¾¾があるが、皮膚を搔くのを留めおくことができる状

1 ：全く搔 i ^が感じない状態。

その結果を下記表 6にまとめた。

表 6において、 S1は皮膚の状態のスコアを示し、 S2は搔痒感のスコアを示す。

[表 6 ]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価

患者 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1 ： S2 S1： S2 S1： S2

U 5 : 3 5 : 3 3 : 3 2 : 2 2 : 2 1 : 1 1 : 1 V 5 : 3 4 ： 2 3 : 1 2 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 1 W 5 : 3 4 : 1 3 : 1 1 : 1 1 : 1 — ：一 1 : 1 以上のように、 4週後には患者 U、 V、 Wともに健康な人と変わらない皮膚状態になったが、メトロニダゾ一ル虫の外用剤を塗布した患者 Uより複合剤である実施例 21の外用クリ一ム剤を塗布した患者 V及ひ Wの患者が早めに搔痒感がなくなり、また、皮膚の改善も早かつた。なお、患者 Wは第 3週の時点でアトピー性皮膚炎の症状が確認できなかったため、本人の希望により第 3週の時点で塗布を終了した。

(試験例 6 ) アトピー性皮膚炎の治療

上記実施例 22及び 51で製造されたクリ一ム剤をァ卜ピー膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。

試験方法：

試験例 5の対象患者 Uのァトピー tt^lt炎を罹患している右腕に、 1 曰 2回実施例 22で製造した外用クリーム剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。また、試験例 5の対象患者 Uのァ卜ピー 14 ^廣炎を罹患している左腕に、 1 曰 2回実施例 51で製造した外用クリーム剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後にスコア化し評価を行った。また、 4週間後における皮膚表面の搔の有無、皮膚状態を評価した。

なお、評価のスコアは試験例 5と同様である。

その結果を下記表 7にまとめた。

表 7において、 S1は皮膚の状態のスコアを示し、 S2は搔痒感のスコアを示す。

[表 7]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価

対象 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1： S2 右腕 4 : 3 3 : 1 2 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 1 1 : 1

左腕 4 : 3 4 : 3 3 : 2 2 ： 2 2 : 1 1 : 1 1 : 1 以上のように、同人物である患者 Uの同症状において左 ·右腕の皮膚状態は 4週後には改善した。メトロニダゾール駒虫の外用剤である実施例 5 1の外用剤を塗布した左腕より複合剤である実施例 2 2の外用クリ一ム剤を塗布した右腕の方が早めに搔¾¾がなくなり、また、皮膚の改善も早かった。

(試験例 7 ) アトピ一性皮膚炎の治療

上記実施例 2 3で製造されたクリ一ム剤をァトピー膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。対象患者として、以下の患者に適用した。

対象患者として、以下の患者に適用した。

対象患者 X：ァトピー性皮膚炎に罹患している年齢 30歳の女性

対象患者 Y：ァトピー性皮膚炎に罹患している年齢 28歳の女性

対象患者 Z：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 26歳の女性

対象患者 a：頭部がァ卜ピ膚炎に罹患している年齢 50歳の女性

方法：

対象患者 Xへは、アトピー性皮膚炎症の激しい顔面に、 1日 2回チニダゾール単剤の外用クリーム剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

対象患者 Y及び Zへは、ァトピ一十4¾膚炎症の顔面に、 1 日 2回実施例 2 3で製造した外用クリーム剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

対象患者 aへは、実施例 2 5で製造したジエル剤を 1 日 2〜 3回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後にスコア化し評価を行った。また、 4週間後における皮膚表面の搔痒感の有無、皮膚状態を評価した。

なお、評価のスコアは試験例 5と同様である。

その結果を下記表 8にまとめた。

表 8において、 S1は皮膚の状態のスコアを示し、 S2は搔痒感のスコアを示す。

[表 8 ]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価患者 SI： S2 SI： S2 SI： S2 SI： S2 SI： S2 SI： S2 SI： S2

X 5 : 3 5 : 3 4 : 2 3 : 2 2 : 1 2 2 ： 1

Y 5 : 3 4 : 1 3 : 1 2 : 1 1 : 1 1

Z 4 : 3 3 : 1 2 : 1 1 : 1 — ：一一

a 4 ： 3 3 : 1 3 : 1 2 : 1 2 : 1 1 以上のように、 4週後には患者 X、 Y、 Z、 aともに健康な人と変わらない皮膚状態になつたが、チニダゾール戦虫の外用剤を塗布した患者 Xより複合剤である実施例 23の外用クリーム剤又は実施例 25のジエル剤を塗布した患者 Y、 Ζ及び aの患者が早めに搔痒感がなくなり、また、皮膚の改善も早かつた。なお、患者 Zは第 2週の時点でァトピー性皮膚炎の症状が確認できなかったため、本人の希望により第 2週の時点で塗布を終了した。

(試験例 8) アトピー†4 ^虜炎の治療

実際のァトピー1¾¾膚炎症患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。対象患者として、以下の患者に適用した。

対象患者 b ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢 40歳の男性

方法：

対象患者 bのアトピー' |¾¾膚炎症を罹患している左腕へ、 1日 2回実施例 11の外用クリーム剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。

また、同一対象患者 bのアトピー 14 ^膚炎症を罹患している右腕へ、 1 日 2回実施例 24 で製造した外用クリーム剤を、連続 4週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後、 4週間後にスコア化し評価を行った。また、 4週間後における皮膚表面の搔痒感の有無、皮膚状態を評価した。

なお、評価のスコアは試験例 5と同様である。

その結果を下記表 9にまとめた。

表 9において、 S1は皮膚の状態のスコアを示し、 S2は搔痒感のスコアを示す。

[表 9] 開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価対象 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1： S2 S1 ： S2 S1： S2 右腕 5 : 3 5 : 1 4 : 1 2 : 1 2 : 1 2 : 1 1 : 1

左腕 5 : 3 5 : 3 4 : 2 4 : 2 3 : 1 3 : 1 3 : 1 以上のように、同人物である患者 bの同症状において左 ·右腕の皮膚状態は 4週後には改善した。チニダゾール戦虫の外用剤である実施例 1 1の外用剤を塗布した左腕より複合剤である実施例 24の外用クリ一ム剤を塗布した右腕の方が早めに搔がなくなり、また、皮膚の改善も早かった。

(試験例 9)

実施例で製造された外用剤を実際の湿疹かぶれおよび脂漏'! ^膚炎等に罹患している患者に適用して、その治療効果を検討した。

¾ ^患者として、以下の患者に適用した。

対象患者 c ：化粧かぶれに罹患してレ、る年齢 60歳の女

対象患者 d：脂漏性皮膚炎に罹患している年齢 34歳の男

対象患者 e :虫刺症（だに）に罹患している年齢 45歳の男†fc

対象患者 f ：白癬に罹患している年齢 57歳の男'

対象患者 g：ァクネに罹患している年齢 30歳の女†fc

対象患者 h：頭部にィヒ膿した皮膚炎を患っている年齢 28歳の男 ¾o

対象患者 i：首に疱疹状皮膚炎 (水脹れ)に罹患している年齢 25歳の男十

対象患者 j：指間にカンジダ症に罹患している年齢 45歳の女 tfc

対象患者 k：背中に乾燥性湿疹に罹患している年齢 63歳の男

対象患者 1：頭部にィ ll した皮膚炎を患っている年齢 28歳の男个

対象患者 m：首に S動長及び湿疹に罹患している年齢 63歳の男 ¾o

対象患者 n：額に初期のヘルぺスに罹患している年齢 33歳の男性。

対象患者 0：下肢に乾燥性湿疹に罹患している年齢 23歳の女'

方法： ¾ ^患者 c、および dへは、実施例 22で製造した外用クリーム剤を 1日 2回連続 4週間にわたり塗布し、その効果を観察した。

対象患者 eへは実施例 33で製造した外用軟膏剤を 1日 2回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

^患者 fへは実施例 31で製造した外用クリ一ム剤を 1日 2回連続 4週間にわたり塗布し、その効果を観察した。

対象患者 gへは実施例 30で製造した外用クリーム剤を 1日 2回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

¾ ^患者 hへは実施例 39で製造したジエル剤を 1 日 2〜 3回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

対象患者 iへは実施例 32で製造した外用クリ一ム剤を 1日 2〜 3回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

患者 jへは実施例 35で製造した外用軟膏剤を 1日 2回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

¾ ^患者 kへは実施例 36で製造した外用ローション剤を 1日 2〜 3回連続 4週間塗布し、その効果を観察した。

患者 1へは実施例 37で製造した貼付剤を 1日 2〜 3回連続 3週間貼付し、その効果を観察した。

対象患者 mへは実施例 38で製造したプラスター剤を 1 日 2〜 3回連続 3週間貼付し、その効果を観察した。

患者 nへは実施例 21で製造したクリーム剤を 1日 2〜4回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

患者 0へは実施例 34で製造した外用軟膏剤を 1 日 2〜3回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

なお、評価のスコアは試験例 5と同様のものに加え、疼痛については以下の物を用いた。疼痛の状態：

3 ：ジンジンする痛みがある。

2 ：さわらなければ気にならない痛み。

1 ：さわっても全く痛みがなレ、。

その結果を下記表 10にまとめた。

表 10において、 S1は皮膚の状態のスコアを示し、 S2は搔 βのスコアを示し、 S3は疼痛のスコアを示す。

[表 10]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価

患者評価

C SI: :S2 5: :3 5 ： 2 4 ： 1 3 ： 1 2 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1

d SI: :S2 4: :3 3 ：： 2 2 ：； 1 2 ： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

e SI: :S2 3: :3 2 ： 1 1 ： 1 1 ：： 1

f SI: :S2 5: :3 4 ：： 2 3 ：： 2 3 ：： 1 2 ：： 2 2 ： 1 2 ：： 2

g SI: ： S2 4: :3 3 ：： 1 2 ：： 1 2 ： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

SI: ： S3 4: :3 2 ： 1 2 ：： 1 1 ： 1 1 ：： 1

1 SI :S2 4: :3 2 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

j SI; ： S3 3: :3 2 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

k SI ： S3 4: :2 3 ：： 2 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ；： 1

1 SI :S2 4: :3 4 ：： 3 3 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1

m SI ： S3 3: :3 3 ：： 3 2 ：： 2 2 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1

n SI ： S2 3; :3 1 ：： 1 1 ：： 1

0 SI :S2 4: :3 3 ：： 1 2 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 以上のように、本発明の外用剤は多様な皮膚疾患の治療に際し、治療開始後 3〜7日で症状の改善が見られ、 3〜 4週後には正常皮膚と変わりなレ、状態となった。患者 cは約 6ケ月間ステロイドを使用していた為その副作用で皮膚がケロイド状になってはいるが、皮膚炎はおさまっている。患者 fについては、白癬における疾患が約 40年という長期のため 4週間後には完治していないが、皮膚状態の改善は顕著であった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかった。又、投与中止後もステロイド恵外用剤に見られるような副作用などのリバゥンド等は認められなかった。

(試験例 10)

実施例で製造された外用剤を実際の湿疹/力ゝぶれおよび旨漏性皮膚炎等 (こ罹患している患者に適用して、その治療効果を検討した。

¾ ^患者として、以下の患者に適用した。

対象患者 p：足の甲に尋常性乾癬に罹患している年齢 1 0歳の男児。

対象患者 q：下肢に尋常性乾癬に罹患している年齢 1 0歳の男児。

対象患者 r：虫さされによりイ^した皮膚炎に罹患している 4 5歳の男

対象患者 s：顔面に紅皮症に罹患している年齢 50歳の女

対象患者 t：ァクネに罹患している年齢 2 0歳の女 tfc

対象患者 u： ±Φδ部に湿疹に罹患している年齢 2 3歳の女性

対象患者 V：頭部にァトピ膚炎に罹患している年齢 50歳の女

対象患者 w：足の指に白癬に罹患している年齢 6 3歳の女

対象患者 X：首に S重瘍（におい、痛みが有）に罹患している年齢 6 5歳の男 tfc

方法：

¾ ^患者 pおよび qへは、実施例 44で製造した外用クリーム剤を 1日 2回連続 4週間にわたり塗布し、その効果を観察した。

患者 rへは実施例 46で製造した外用軟膏剤を 1日 2回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

対象患者 sへは実施例 41で製造した外用クリ一ム剤を 1日 2回連続 4週間にわたり塗布し、その効果を観察した。

患者 tへは実施例 40で製造した外用クリ一ム剤を 1日 2回症状が改善するまで塗布し

、その効果を観察した。

* ^患者 uへは実施例 42で製造した外用クリ一ム剤を 1日 2〜 3回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。 ¾ ^患者 vへは実施例 25で製造したジェノレ剤を 1日 2〜 3回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

¾ ^患者 wへは実施例 47で製造した口一ション剤を 1 日 2〜 3回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

¾ ^患者 Xへは実施例 50で製造した外用クリ一ム剤を 1日 2〜 3回連続 4週間塗布し、その効果を観察した。

なお、評価のスコアは試験例 10と同様のものを用いた。

その結果を下記表 11にまとめた。

表 11において、 S1は皮膚の状態のスコアを示し、 S2は搔のスコアを示し、 S3は疼痛のスコアを示す。

[表 11]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価

患者評価

P SI : :S2 4 : 3 3 ： 2 2 ： 1 2 ： 1 1 ： 1 1 ：： 1 1 ： 1

q SI : :S2 4: : 3 2 ：： 1 2 ： 1 2 ： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

Γ SI : ： S3 4 : : 3 2 ：： 1 2 ： 1 1 ： 1 1 ： 1 1 ：： 1

s SI :S2 5 : :2 4 ：： 1 3 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1

t SI :S2 3: :3 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

u SI :S2 4: : 3 2 ：： 1 2 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

V SI :S2 4: : 3 3 ：： 1 3 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

w SI :S2 4: : 3 2 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1

X SI :S3 4: : 3 4 ：： 3 3 ：： 2 3 ：： 2 2 ：： 1 2 ：： 1 2 ：： 1 以上のように、本発明の外用クリーム剤は、多様な皮膚炎の治療に際し、塗布開始後 3 ' 7日で皮膚炎症状の改善が見られ、 3から 4週間後には正常皮膚と変わりない状態になった。また、患者 Vの頭部には部分的に毛が抜けた状態であつたが、 3週頃から毛が少し生えてきた。

なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウンド等は認められなかった。

(試験例 11)

実際の皮膚炎症、腋臭に罹患している患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。

患者として、以下の患者に適用した。

対象者 y (右）：腋臭に罹患している年齢 3 3歳の男性の右腕側

* ^者 y (左）：腋臭に罹患している年齢 3 3歳の男性の左腕側

方法：

¾ ^者 y (右）：実施例 52の外用クリーム剤

職者 y (左）：実施例 53の外用クリーム剤

上記の外用クリーム剤を腋臭に罹患している部位に、それぞれ 1日 2回塗布し、その経過を観察した。

治療効果は、治療開始時の臭い等の症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後

、 2週間後、 3週間後にスコア化し評価を行った。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

皮膚の汚れ

4 ：汚い

3 ：少し汚レヽ

2 ：ほぼきれい

1 ：きれい

臭い

4 ：酷く臭う

3 ：少し臭う

2 ：ほぼ臭わない 1 ：臭わない

その結果を下記表 12にまとめた。

表 12において、 S4は皮膚の汚れのスコアを示し、 S5は臭いのスコアを示す。

[表 12]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後

対象 S4： S5 S4： S5 S4： S5 S4： S5 S4： S5 右腕 4 : 4 4 : 4 3 : 3 3 : 1 1

左腕 4 : 4 4 : 4 3 : 3 3 : 1 1 以上のように、 ^者 yいずれの腋臭も右 ·左側ともに 7〜14日後には腋臭が軽減し、 14〜21日後には完治した。

なお、塗布に際しても対象者 yの皮膚における刺激性、異常は全くなかった。

(試験例 12) 腋臭の治療

実際の皮廣炎症、腋臭に罹患している患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。

患者として、以下の患者に適用した。

者 z：腋臭に罹患している年齢 33歳の男性

¾ ^者 Aa：腋臭に罹患している年齢 33歳の男性

方法：

対象者 z：実施例 22の外用クリーム剤

対象者 Aa：実施例 24の外用クリ一ム剤

上記の外用クリーム剤を腋臭に罹患している部位に、それぞれ 1 日 2回塗布し、その経過を観察した。

治療効果は、治療開始時の臭い等の症状、その後の経時的治癒状況を、 3日後、 1週間後、 2週間後、 3週間後にスコア化し評価を行った。

なお、評価のスコアは試験例 10及び試験例 12と同様のものを用レ、た。

その結果を下記表 13にまとめた。表 13において、 SIは皮膚の状態のスコアを示し、 S5は臭いのスコアを示す。

13]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後総合評価

患者評価 z S1:S5 4:3 2 : 1 1 : 1 1 : 1 — ： — — ：ー 1 : 1

Aa S1:S5 3:3 2 : 1 1 : 1 — ：一一：一一：一 1 : 1 以上のように、本発明の外用剤は短期間で、腋臭の皮膚状態及び臭いを改善した。

(試験例 13) 腋臭の治療

実際の皮膚炎症、腋臭に'展患している患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。

¾ "^者 Ab：腋臭に罹患している年齢 27歳の男性の右腕側

者 Ac：腋臭に罹患している年齢 27歳の男性の左腕側

者 Ad：腋臭に罹患している年齢 44歳の男性の右腕側

¾ ^者 Ae：腋臭に罹患している年齢 44歳の男性の左腕側

¾ ^者 Af ：腋臭に罹患している年齢 23歳の女性の右腕側

対象者 Ag：腋臭に罹患している年齢 23歳の女性の左腕側

方法：

者 Ab：実施例 54の外用クリーム剤

対象者 Ac：実施例 55の外用クリーム剤

¾ ^者 Ad：実施例 56の外用クリーム剤

対象者 Ae：実施例 57の外用クリーム剤

対象者 Af ：実施例 58の外用クリ一ム剤

対象者 Ag：実施例 59の外用クリ一ム剤

治療効果は、治療開始時の臭い等の症状、その後の経時的治癒状況を、スコア化し評価した。

なお、評価のスコアは試験例 11と同様のものを用いた。

その結果を下記表 14にまとめた。

表 14において、 S4は皮膚の汚れのスコアを示し、 S5は臭いのスコアを示す。

[表 14]

開始時 1 日後 3日後 5日後 7日後 1 0日後

患者評価

Ab S4:S5 4:4 4 : 4 3 : 2 2 : 1 2 : 1 1 : 1

Ac S4:S5 4:4 4 : 3 3 : 2 3 : 1 2 : 1 1 : 1

Ad S4:S5 4:4 4 : 3 3 : 2 3 : 1 2 : 1 1 : 1

Ae S4:S5 4:3 4 : 3 3 : 1 3 : 1 1 : 1 1 : 1

Af S4:S5 4:4 3 : 3 2 : 3 2 : 1 2 : 1 1 : 1

Ag S4:S5 4:4 4 : 3 3 : 3 3 : 1 2 : 1 2 : 1 以上のように、何れの対象者とも腋臭における臭いが 3〜5日後に軽減し、 7〜10日後には腋臭、皮膚の状態も改善した。

なお、塗布に際してもいずれの対象者も皮膚における刺激性、異常は全くなかった。実施例 25、及 ϋ¾0〜64の外用剤も腋臭症に対して上記同様に 3〜5日ぐらいで臭いが改善し、 7〜10日後には臭い、皮膚状態ともに改善した結果が得られた。また、使用し易いのはローション剤ゃジェノレ剤であった。

なお、のみの効果によって腋臭症が軽減する ^も考えられたので、プラセボで約 2 週間連続 1日 2回塗布してみたが、効果は無かった。

(試験例 14)悪臭の治療

実際の、足に悪臭がしている患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。

患者として、以下の患者に適用した。

者 Ah：足首より下に悪臭がしている年齢 24歳の男'性の右足（俗に足が臭いなどといわれる場所） ^者 Ai：足首より下に悪臭がしている年齢 2 4歳の男性の左足（俗に足が臭いなどといわれる場所）

方法：

対象者 Ah：実施例 63の外用口一ション剤

対象者 Ai：実施例 63の有効成分をはずした外用口一ション剤プラセボ

右足に、有効成分の含有した外用ローション剤を塗布すると約 4〜 5時間ぐらレ、で足の臭いが消失した。しカゝし、左足にプラセボを塗布しても約 4〜5時間たつても足の臭いは消えなかった。

(試験例 15)

実際の皮膚炎症、乾癬に罹患している患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。

患者として、以下の患者に適用した。

¾ "^者 Aj：乾癬に罹患している年齢 4 3歳の男性の右足

者 Ak：乾癬に罹患している年齢 4 3歳の男性の左足

者 A1：乾癬に罹患している年齢 4 0歳の男性の右足

対象者 Am：乾癬に罹患している年齢 4 0歳の男性の左足

¾ ^者 An：乾癣に罹患している年齢 3 8歳の女性の右足

対象者 Ao：乾癬に罹患している年齢 3 8歳の女性の左足

¾ ^者 Ap：乾癬に罹患している年齢 4 9歳の女性の右足

者 Aq：乾癬に罹患している年齢 4 9歳の女性の左足

方法：

者 Aj：実施例 52の外用クリーム剤

対象者 Ak：実施例 53の外用クリーム剤

者 A1 ：実施例 65の外用クリーム剤

対象者 Am：実施例 66の外用クリーム剤

者 An：実施例 130の外用クリーム剤

^^者 Ao：実施例 131の外用クリーム剤

対象者 Ap：実施例 67の外用クリーム剤 ¾ ^者 Aq：実施例 68の外用クリーム剤

上記の外用クリーム剤を乾癬に罹患している部位に、それぞれ 1日 3回塗布し、その経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

5 ：開始時より匕している

4 ：開始時および不変

3 ：少し改善

2 ：顕著な改善

1 ：一般の皮膚と変わらない

その結果を下記表 15にまとめた。

15]

3日後 7日後 21日後 1月後 2月後 3月後

対象者

Aj 4 3 3 2 2 1

Ak 4 3 3 2 2 1

Al 4 2 2 2 1 (1)

Am 4 2 2 2 1 (1)

An 4 2 2 2 1 1

Ao 4 2 2 1 1 1

Ap 4 2 2 1 1 (1)

Aq 4 2 2 1 1 (1) 以上のように、対象者レ、ずれの乾癬も 7〜 2 1日後には症状が激:

完治した。対象者 Al、 Ara、 Ap、 Aqに対しては 2ヶ月後に塗布を中止したがその後 1ヶ月は再発もしなかった。また、いずれも副作用等はみられなかった。

(試験例 16) 乾癣の治療者 Ar：乾癬に罹患している年齢 3 8歳の男性の右足

者 As：乾癬に罹患している年齢 3 8歳の男性の左足

方法：

¾ ^者 Ar：実施例 65の外用クリーム剤

対象者 As：市販のボンアルファ軟膏（帝人（株））（成分：タカシトール 0. 0002%) 上記の外用クリーム剤を乾癬に罹患している部位に、それぞれ 1日 2回塗布し、それぞれの治療効果を経過を観察した。

なお、評価のスコアは試験例 15と同様のものを用いた。

その結果を下記表 16にまとめた。

[表 16]

3日後 7日後 21日後 1月後 2月後 3月後

対象者

Ar 4 2 2 1 - - As 4 4 3 2 - - 以上のように、対象者 Asすなわちメ卜口ニダゾール外用剤の方が明らかに皮膚の状態が改善した。双方の製剤の副作用等はみられなかった。

(試験例 17)

¾ ^者 At：乾癬に罹患している年齢 3 3歳の男性頭部

者 An：乾癬に罹患している年齢 3 8歳の男性の右肘

者 Av：乾癣に罹患している年齢 3 8歳の男性の左肘

方法：

¾ ^者 At：実施例 72のローション剤

対象者 Au：実施例 73の外用複合剤

対象者 Av：実施例 65の外用クリーム剤

上記の外用クリーム剤を乾癬に罹患している部位に、それぞれ 1日 2回塗布し、それぞれの治療効果を経過を観察した。なお、評価のスコアは試験例 15と同様のものを用いた。

その結果を下記表 17にまとめた。

17]

3日後 7日後 21日後 1月後 2月後 3月後

対象者

At 4 2 1 1

Au 4 2 2 1 1 一

Av 4 3 2 2 1 一以上のように、 7から 2 1 日後には顕著な改善がみられた。 ^者 Auと Avを比べた^、関しては、右足にはメトロニダゾ一ルの複合剤（2 %) 、左足にメトロニダゾール単剤 ( 2

%) を塗布し、比較したところ複合剤の方がよりよい効果があった。また、それぞれの副作用等はみられなかった。

(試験例 18) 乾癬の治療

試験例 15と同様に ¾ ^者 Aw、 Ax、 Ay、 Az、 Ba及ひ "Bbに対して試験を行った。

方法：

：実施例 69の外用軟膏剤

対象者 Ay及び Az：実施例 70の外用軟膏剤

対象者 Ba：実施例 72の口一ション剤

対象者 Bb：実施例 74の複合剤

上記何れの対象者に対しても本発明の外用剤は著効を示し、対象者のうち 4人は一ヶ月以内に完治し、残り 2人も 1〜 3月以内に完治した。

(試験例 19) 乾癬の治療

者 Be：乾癬に罹患している年齢 7 0歳の右足

対象者 Bd：乾癬に罹患している年齢 7 0歳の左足

方法：

¾ ^者 Be：実施例 73の外用クリーム剤 ¾ ^者 Bd：実施例 73と同様に調整しメトロニダゾ一ルを加えなかった外用クリーム剤（トラニラス卜単剤）

上記の外用クリーム剤を乾癬に罹患している部位に、それぞれ 1日 2回塗布し、それぞれの治療効果を経過を観察した。

なお、評価のスコアは試験例 15と同様のものを用いた。

その結果を下記表 18にまとめた。

[表 18]

3日後 7日後 21日後 1月後 2月後 3月後

対象者

Be 4 2 2 2 1 1

Bd 4 4 4 4 3 4 以上のように、トラニラスト 0 . 1 %では何ら効果がみられなかった。

(試験例 20) 瘢痕及びしみに対しての使用

対象者：

対象者 Be：瘢痕のある年齢 4 0歳の男性の右腕

対象者 Bf ：瘢痕のある年齢 4 0歳の男性の右腕

対象者 Bg：シミのある年齢 3 8歳の女性の顔面

対象者 Bh：シミのある年齢 6 0歳の男性の顔面

対象者 Bi：瘢痕のある年齢 2 7歳の右足

対象者 Bj：瘢痕のある年齢 2 7歳の左足

方法：

Be：実施例 75の外用剤

Bf ：実施例 76の外用剤

Bg：実施例 78の外用剤

Bh：実施例 77の外用剤

Bi：実施例 77の外用剤 Bj：メトロニダゾールを加えずに実施例 75と同様に調整した外用剤

上記の外用剤を、それぞれ 1日 3回（対象者 Bi及ひ ¾jに対しては 1日 2回)塗布し、その経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

3 ：投与前の状態又は変化なし

2 ：以前と比較して改善された状態

1 ：評価 2と比べて明らかに改善された状態

その結果を下記表 19にまとめた。

19]

開始時 2週後 3週後 1月後 2月後

対象者

Be 3 3 3 2 2

Bf 3 3 2 2 1

Bg 3 3 2 1 1

Bh 3 3 2 2 1

Bi 3 3 2 1 1

Bj 3 3 3 3 3 上記結果の通り皮膚の状態が改善された。特に副作用等の発現もなかった。また、皮膚の状態が塗布前と比べてつや、すべすベな皮膚になった。基剤のみの対象者 Bjは特に変化がなかつた。

(試験例 21)

対象者：

対象者 Bk：やけどによる皮膚が損傷している年齢 3 4歳の男性の右手

対象者 B1：切り傷のある年齢 3 3歳の男性の右指

対象者 Bm：いぼを切り取った後の皮膚が損傷している年齢 3 4歳の男性の右手対象者 Bn：擦り傷を患っている年齢 1 2歳の男児の右足

対象者 Bo：擦り傷を患っている年齢 1 2歳の男児の左足

対象者 Bp：搔き傷による皮膚が損傷している年齢 5歳の小児の顔面

対象者 Bq：搔き傷による皮膚が損傷している年齢 5歳の小児の右腕

対象者 Br：搔き傷による皮膚が損傷している年齢 5歳の小児の左腕

方法：

Bk：実施例 79の外用剤

B1：実施例 81の外用剤

Bm：実施例 82の外用剤

Bn：実施例 79の外用剤

Bo：実施例 81の外用剤

Bp：実施例 80の外用剤

Bq：実施例 82の外用剤

Br：メトロニダゾ一ルを加えずに実施例 7 9と同様に調整した外用剤

上記の外用剤を、それぞれ 1日 3回（対象者 Bq及ひ ΈΓに対しては 1日 2回)塗布し、その経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

3 ：投与前の状態又は変化なし

2 ：以前と比較して改善された状態

1 ：評価 2と比べて明らかに改善された状態

その結果を下記表 20にまとめた。

表 20において S6は皮膚の状態を示し、 S7は痛み、 S8は刺激性を示す。

[¾20]

開始時 1 日後 3日後 1週後 2週後

対象者評価

Bk S6 : S7 3 : 3 3 : 2 1 : 1 1 : 1 -： - Bl S6:S7 3:3 3 ：： 2 1 ： 1 1 ：： 1

Bm S6:S7 3:3 3 ：： 2 2 ：： 2 1 ：： 2 1 ：： 1

Bn ό.ό 3 ：： Δ ： 1 丄：：丄

Bo S6:S7 3:3 3 ：： 2 2 ：： 1 1 ：： 1

Bp S6:S8 3:3 3 ：： 2 1 ；： 1 1 ：： 1 1 ： 1

Bq S6:S8 3:3 2 ：： 2 2 ：： 1 1 ：： 1 1 ： 1

Br S6:S8 3:3 3 ：： 3 3 ：： 3 3 ： 3 上記結果の通り皮膚の状態が改善された。副作用等の発現もなかった。特に優れた点は痛みがかなり早く改善または消失することである。また、皮膚の状態が塗布前と比べてつや、すベすベな皮膚になった。基剤のみの対象者 Brは特に変化がなかったため、本人及びその親の希望により、 1週間後よりのみの塗布を中止し、実施例 82のクリ一ム剤を塗布したところ 1〜 2週間でほぼ完治した。

(試験例 22)

対象者：

対象者 Bs：草負けによる皮膚疾患に罹患している年齢 2 2歳の女性の右足

対象者 Bt：草負けによる皮膚疾患に罹患している年齢 2 2歳の女性の右手

対象者 Bu：虫さされに罹患している年齢 2 7歳の男性の顔面 2力所

対象者 Bv：虫さされに罹患している年齢 2 7歳の男性の右手

対象者 Bw： ¾ †娘膚炎に罹患している年齢 24歳の女性の右手

対象者 Bx：膚炎に罹患している年齢 4 7歳の男性の右足

対象者 By：洗剤等のかぶれによる皮膚炎に罹患している年齢 2 8歳の女性

方法：

Bs：実施例 8 3の外用剤

Bt：実施例 8 5の外用剤

Bu：実施例 84の外用剤

Bv：実施例 8 6の外用剤

Bw：実施例 8 6の外用剤 Bx：実施例 8 6の外用剤

By：実施例 8 5の外用剤

上記の外用剤を、それぞれ 1日 2 3回（対象者 Bu及ひ Bvに対しては 1日 2回、対象者 Bw 及ひ ¾yに対しては手を洗浄するたび)塗布し、その経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

3 ：投与前の状態又は変化なし

2 ：以前と比較して改善された状態

1 ：評価 2と比べて明らかに改善された状態

その結果を下記表 21及び表 22にまとめた。

[表 21]

開始時 1時間後 3時 ¾後 6時間後. 1曰後 3曰後

対象者

Bs 3 3 2 1 1

Bt 3 3 2 1 1

Bu 3 3 2 2 1 1

Bv 3 3 2 1 1 1

[表 22]

開始時 3日後 7日後 2週間後 1月後 3月後

対象者

Bw 3 3 2 2 1 1

Bx 3 3 3 2 2 1

By 3 2 1 1 上記結果の通り皮膚の状態が改善された。副作用等の発現もなかった。特に痒み違和感、痛み等は時間単位で消失することが判明した。対象者 Bu、 Bvは虫さされの痕は残っていたが塗布開始より約 1週間で痕が消失した。同じく対象者 Bw， Bxは改善には時間がかかったが、痒み等は塗布後 3日〜 7日程度で改善又は消失した。

(試験例 23)

対象者：

対象者 Bz：乾燥性搔痒症に罹患している年齢 7 8歳の男性の背中

対象者 Ca : e OkiE降下剤）による副作用と思われる湿疹に罹患している年齢 7 1歳の男性の背中

対象者 Cb：湿疹に罹患している年齢 8 3歳の男性の背中

対象者 Cc：湿疹に罹患している年齢 8 3歳の男性の両腕

対象者 Cd：乾燥性搔痒症に罹患している年齢 6 8歳の女性の背中

対象者 Ce：化粧品による副作用で湿疹に罹患している年齢 3 0歳の女性の顔面

対象者 Cf ：化粧品による副作用で湿疹に罹患している年齢 4 0歳の女性の顔面

方法：

対象者 Bz、 Ca、 Cb、 Cc及 TCeに対しては実施例 8 7の外用剤、 ¾ ^者 Cd及 t :fに対しては実施例 8 8の外用剤を用い、それぞれ 1日 2回塗布し、その経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

3 ：投与前の状態又は変化なし

2 ：以前と比較して改善された状態

1 ：評価 2と比べて明らかに改善された状態

その結果を下記表 23にまとめた。

[¾23]

開始時 3日後 1週間後 2週間後 1月後

対象者

Bz 3 1 1 1 —

Ca 3 2 2 1 1 Cb 3 1 1

Cc 3 2 1 1

Cd 3 1 1 1 1

Ce 3 3 2 2 1

Cf 3 3 2 2 1 上記結果の通り皮膚の状態が改善された。副作用等の発現もなかつた。痒みが数日で止まり

、肌の状態は日増しに改善された。対象者 Ce、 Cfはひどい化粧力、ぶれを患っていて皮膚の状態が完治するのに 1ヶ月力かっている力;、痒みは 3日後ぐらいから消失した。

(試験例 24)

対象者：

対象者 Cg：あかぎれに罹患している年齢 2 6歳の男性の右手

対象者 Ch：あかぎれに罹患している年齢 2 6歳の男性の左手

対象者 Ci：しもやけに罹患している年齢 2 6歳の男性の右足

対象者 Cj：しもやけに罹患している年齢 2 6歳の男性の左足

方法：

Cg：実施例 8 9の外用剤

Ch：メトロニダゾールを用いずに、実施例 8 9と同様に製造した外用剤

Ci：実施例 9 0の外用剤

Cj：メトロニダゾ一ルを用いずに、実施例 8 9と同様に製造した外用剤

対象者 eg及 uchに対しては外用剤を手を洗浄するたびに用レヽ、者 ci及 υ¾に対しては、

1日 2回塗布し、その経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

3 ：投与前の状態又は変化なし

2 ：以前と比較して改善された状態

1 ：評価 2と比べて明らかに改善された状態

その結果を下記表 24にまとめた。 [表 24]

開始時 3日後 1週間後 2週間後 1月後

対象者

Cg 3 3 2 2 2

Ch 3 3 3 3 3

Ci 3 2 2 2 1

Cj 3 3 3 3 3 上記結果の通り皮膚の状態が改善された。副作用等の発現もなかった。有効成分を含有しない処方では改善されなかったが、有効成分を含有した処方では明らかに改善された。特に痒み、違和感等が 1週間 m¾で改善された。

繊例 25)

対象者：

対象者 Ck：乾燥性紅皮症に罹患している年齢 7 4歳の男性の背中

対象者 C1：乾燥性紅皮症に罹患している年齢 7 4歳の男性の腕

対象者 On：膿疱性乾癬性紅皮症に罹患している年齢 8 0歳の男性の背中

方法：

対象者 Ck及 tTCrnに対しては実施例 9 1の外用剤を、 ¾ ^者 C1に対しては実施例 9 2の外用剤を、それぞれ 1日 2回塗布し、その経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

5 ：投与前より症状が匕した状態

4 ：投与前の状態又は変化なし

3 _:以前と比べて少し改善された状態

2 ：評価 3と比較して改善された状態

1 ：評価 2と比べて明らかに改善された状態

その結果を下記表 25にまとめた。 [表 25]

開台時 3日後 1週間後 2週間後 1月後 2月後

対象者 Ck 4 4 3 3 2 2

4 4 3 3 2 2

し m 4 4 3 3 2 2 上記結果の通り皮膚の状態が改善された。副作用等の発現もなかった。痒みが 1週間程度で改善された。比較的完治しにくい皮膚症のため時間がかかった。

(試験例 26)

対象者：

対象者 Cn：白癬に罹患している年齢 5 5歳の男性の右足

対象者 Co：白癬に罹患している年齢 5 5歳の男性の左足

対象者 Cp:爪白癬に罹患している年齢 4 6歳の女性の右手

対象者 Cq：爪白癬に罹患している年齢 3 8歳の女性の右手

方法 :

対象者 Cnに対しては実施例 93の外用剤を 1 日 2回、 ¾ ^者 Coに対しては実施例 94の外用剤を 1日 2回、対象 ¾ΐρに対しては実施例 94の外用剤を 1日 3回、 ¾· ^者 Cqに対しては実施例 93 の外用剤を 1日 3回それぞれ塗布し、その経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

5 ：投与前より症状が^ f匕した状態

4 ：投与前の状態又は変化なし

3 _:以前と比べて少し改善された状態

2 ：評価 3と比較して改善された状態

1 ：評価 2と比べて明らかに改善された状態

その結果を下記表 26にまとめた。 [表 26]

開女台時 1週間後 2週間後 3週間後 1月後 2月後

対象者

Cn 4 4 3 3 2 2

Co 4 3 3 2 2 2

Cp 4 3 2 2 1 1

Cq 4 3 2 2 2 2 上結果の通り皮膚白癬の状態が改善された。副作用等の発現もなかった。

(試験例 27)

対象者：

対象者 Cr：膚疾患に罹患している年齢 4 9歳の男性の左足

対象者 Cs：へノレぺスを患っている年齢 6 1歳の男性の口元

対象者 Ct：ヘルぺスを患っている年齢 3 3歳の男性の額

対象者 Cu：ィ bJ«^膚疾患に罹患している年齢 6 4歳の女性の左腕

対象者 Cv：カンジダに罹患している年齢 5 6歳の右手

対象者 Cw：爪周囲炎を患っている年齢 3 8歳の女性の両手

対象者 Cx：皮廣搔痒症を患っている年齢 3 3歳の男性の背中

方法：

対象者 Crに対しては実施例 9 6の外用剤を 1日 3回、対象者 Csに対しては実施例 9 5の外用剤を 1日 3回、対象者 Ctに対しては実施例 9 5の外用剤を 1日 2回、対象者 Cuに対しては実施例 9 6の外用剤を 1日 3回、対象者 Cvに対しては実施例 9 6の外用剤を 1日 3〜 4回、対象者 Cwに対しては実施例 9 6の外用剤を手を洗浄するたび、対象者 Cxに対しては実施例 9 5 の外用剤を 1日 2回それぞれ塗布し、その経過を観察した。

なお、言¥価のスコアは以下の通りである。

評価：

4 ：投与前の状態又は変化なし 3 ：以前と比べて少し改善された状態

2 ：明ら力、に改善した状態

1 ：正常な皮膚と変わらない状態

その結果を下記表 27及び表 28にまとめた。

[表 27]

開始時 1 日後 3日後 1週間後 2週間後 1月後

対象者

Cs 4 2 1 1

Ct 4 1 1 1

Cx 4 2 1 1

E表 28]

開始時 1週後 2週後 3週後 1月後 2月後

対象者

Cr 4 3 3 2 2 2

Cu 4 3 3 3 2 2

Cv 4 3 3 3 2 2

Cw 4 3 3 2 2 1 上記結果の通り皮膚の状態が改善された。副作用等の発現もなかった。いずれの対象者も皮膚状態の改善のまえに搔痒感、痛み、違和感等が消失した。

(試験例 28)

対象者：

対象者 Cx：正常な皮膚でしみが存在している 6 2歳の女性の顔面。

対象者 Cy：ステロイドの副作用による瘢痕 (瘤になった状態)が存在している 3 8歳の男性の顔面。対象者 Cz：ステロイドの副作用による瘢痕が存在している 5歳の男児の足方法：者に実施例 9 7の外用クリ一ム剤を 1日 2回塗布する。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価：

5 ：しみ、瘢痕等が、他の皮膚に比べてはっきりと分別できる状態。

4 ：しみ、瘢痕等が、他の皮膚に比べてはっきりと分別できるが 5程のことはなレ、。

3 ：しみ、瘢痕等が、他の皮膚に比べて分別できる状氤

2 ：しみ、瘢痕等が、わずかに ¾^、できるが、他の皮膚とほぼ変わらないである c 1 ：他の皮膚と全く変わらなレ、。

その結果を下記表 29にまとめた。 - [表 29]

開始時 1週後 2週後 3週後 4週後 2月後 3月後

対象者

Cx 4 4 4 3 3 2 2

Cy 5 5 5 5 5 3 2

Cz 3 3 2 1 1 上記の通り、本発明の外用剤は、しみ、及び、ステロイド剤の副作用による瘢痕についても、顕著に改善することが明らかとなった。

(試験例 29)

対象者：

対象者 Da：正常な皮膚で色黒な 6 3歳の女性の顔面。

対象者 Db：正常な皮膚で色黒な 6 5歳の女性の顔面。

方法：

対象者 Daに対しては実施例 9 8の外用剤を 1日 2回塗布し、対象者 Dbに対しては、実施例 9 9の製剤を 1日 2回塗布した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。評価：

3 ：現在の状態で一般に黒レ、とレ、われる顔面。

2 ：評価 3程のことはなレ、が少し薄くなつた状態 w

1 ：評価 3に比べて明ら力、に色が白くなつた状

その結果を下記表 30にまとめた。

[表 30]

開始時 2週後 1月後 2月後 3月後

対象者 Da 3 3 2

Db 3 3 2 上記の通り本発明の外用剤は、色素の沈着について顕著に改善することが明らかとなった。 (試験例 30)

対象者：

対象者 Dc：毛包炎に罹患している年齢 5 4歳の男性の右足

対象者 Dd：薬疹に罹患している年齢 7 5歳の男性の背中

対象者 De：打撲による裂傷に罹患している年齢 6 0歳の男性

対象者 Df ：擦り傷による痛みを伴う年齢 3 2歳の男性の左手

対象者 Dg：膚疾患に罹患している年齢 4 4歳の男性の左肩

対象者 Dh：ステロイド外用剤による副作用で眉毛が禿げている年齢 3 8歳の男性

対象者 Di：ステロイド外用剤による副作用で瘢痕が残っている年齢 3 8歳の男性の両腕方法：

対象者 Dcには実施例 100の外用剤を 1日 2回、対象者 Ddには実施例 101の外用剤を 1日 2回、対象者 Deには実施例 102の外用剤を 1日 3回、对象者 Dfには実施例 103の外用剤を 1日 2回、対象者 Dg には実施例 104の外用剤を 1日 2回、対象者 Dhには実施例 105の外用剤を 1日 3〜4回、対象者 Di には実施例 106の外用剤を 1日 2回それぞれ塗布し、経過を観察した。

なお、対象者 Dc〜Dg及ひ iにる評価のスコアは以下の通りである。評価：

5 ：皮膚における症状が非常に匕している状

4 ：皮膚における症状がヒしているが、評価 5程ではない。 3 ：皮膚における症状が中の状態。

2 ：皮膚における症状はほとんど確認できない状態

1 ：正常な皮膚

その結果を下記表 31にまとめた。

31]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後対象者

Dc 4 3

Dd 3 1

De 3 2

Df 3

Dg 4 3 2 2

Di 5 5 4 4 3 3 なお、対象者 Dhに対する評価のスコアは以下の通りである。評価：

5 ：眉毛及び産毛が全くない状態。

4 ：眉毛がない状産毛が生えた状態。

3 ：眉毛が少し生えた状態。

2 ：眉毛は生えたが、少し外見上違和感がある状態。

1 ：正常人と変わらない状態 ^

その結果を下記表 32にまとめた。

[表 32]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後対象者

Dh 5 5 4 3 3 2 上記より明らかなように、本発明の外用剤は各対象者について改善効果を示した。

なお、 Ddの対象者は高血圧症で血圧降下剤による副作用で湿疹、搔痒があり、クリーム外用剤をやめると再び薬疹、搔痒が現れるため、長期間使用している。

又、 Dh， Diの対象者は同一人物である。皮膚の状態は 4週後は評価 3であるが、その後 1 ヶ月後には評価 2になった。眉毛は開始時より 3ヶ月後でも評価 2であるが少しずつ増えてきている。

(試験例 31) 皮膚の湿潤、つるつる感の効果

対象者：

対象者 Dj：正常な皮膚で 6 2歳の女性の右側顔面。

対象者 Dk：正常な皮膚で 6 2歳の女性の左側顔面。

対象者 D1：正常な皮膚で 6 9歳の女性の右側顔面。

対象者 Dm：正常な皮膚で 6 9歳の女性の左側顔面。

対象者 Dn：正常な皮膚で 6 2歳の女性の左

対象者 Do：正常な皮膚で 6 2歳の女性の右

方法：対象者 Djに対しては実施例 107の外用剤、対象者 Dkに対してはメトロニダゾールを用いずに、実施例 107と同様に製造した外用剤、対象者 D1に対しては実施例 108の外用剤、対象者 Dmに対してはチニダゾールを用レ、ずに実施例 108と同様に製造した外用剤をそれぞれ 1日 2 回塗布し、者 Dnに対しては実施例 109で製造した外用剤を、対象者 Doに対しては実施例 1 10で製造した外用剤をそれぞれ 1日 3回塗布し、 2ヶ月間連続して経過を観察した。更に塗布開始から 2ヶ月後に塗布を中止した後の経過を観察した。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

評価（塗布翌日の起床時に皮膚の湿潤 ·つるつる感を評価）：

5 ：使用前に比べて匕した状 m>

4 ：使用前の状態または不変の状鉱 3 ：使用前より少々改善した状

2 ：使用前より明ら力に改善した状態。

1 ：非常によぃ状鉱

その結果を下記表 33及び表 34にまとめた。

[表 33] (使用中の経過）

使用前 3日後 1週後 2週後 3週後 4週後 2月後

対象者

Dj 4 4 3 2 2 1 1

Dk 4 4 4 4 4 4 3

Dl 4 4 3 2 2 1 1

Dm 4 4 4 4 4 4 4

Dn 4 3 2 2 2 1 1

Do 4 3 2 2 1 1 1

[表 34] (塗布中止後の経過）

中止時 3日後 1週後 2週後 1月後

対象者

Dj 1 1 1 2 2

Dk 3 4 4 4 4

Dl 1 1 1 1 2

Dm 4 4 4 4 4

Dn 1 1 1 2 2

Do 1 1 1 1 2 以上の結果のとおり、塗布中止後 7 1 4日までは良好な状態が続き、有効成分を含有していない製剤は効果がなかったが、その副作用もなく、安全性の高い製剤である。 (試験例 32)

対象者：

対象者 Dp：アトピー性皮膚炎に罹患していて搔き傷がある年齢 7歳の男児の左足。

対象者 Dq：アトピー性皮膚炎に罹患している搔き傷がある年齢 7歳の男性の右足。

対象者 Dr：了トピー性皮膚炎に罹患している搔き傷がある年齢 3 9歳の男性の左^ ₀ 対象者 Ds：アトピー性皮膚炎に罹患している搔き傷がある年齢 3 9歳の男性の右方法：

Dp：実施例 112の製剤を 1 日 2回塗布する。

Dq：実施例 113の製剤を 1日 2回塗布する。

Dr：実施例 114の製剤を 1日 3回塗布する。

Ds：実施例 115の製剤を 1 日 3回塗布する。

なお、評価のスコアは以下の通りである。

5 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、激しい搔¾!¾があり、無意識に皮膚を搔く状 4 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しが、搔 ^^はかなりある。

3 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が? 、でき、搔^^がある。

2 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに itlSできる力;、それほど一般の正常な皮膚と変わらないで、少々搔があるが、皮膚を搔くのを留めおくことが出来る状

1 ：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、正常な皮膚状態で、搔痒感もない。

その結果を下記表 35にまとめた。

[表 35]

開始時 3日後 7日後 2週後 3週後 1月後

対象者

Dp 4 4 3 2 1 1

Dq 4 4 3 2 2 2

Dr 5 5 4 3 3 2

Ds 5 5 4 3 3 2 通常、ケトコナゾ一ル及び硝酸イソコナゾ一ルは、傷のある患部には投与できないが、本発明の外用剤において、ニトロイミダゾール誘導体との複合剤とする事で傷のある患部にも用いる事が可能であった。対象者 Cp、 Cqは、約 3日後に皮膚の状態は変化無かったが、搔痒感がほとんど止まり、約 5日後からは就寝時でも搔くことは無かった。

対象者 Cr、 Csは約 20年のァ卜ピー性皮膚炎の履歴があり、ステロイド剤による副作用で非常に悪化している状態であった。約 5日後にはほとんど搔 βが止まり、約 7日後から搔くことはなかった。

(試験例 33)

対象者：

対象者 Dt：皮膚搔痒症に罹患している年齢 7 2歳の男性の左背中（肩口から腰にかけて）対象者 Du：皮膚搔痒症に罹患している年齢 6 9歳の女性の左背中（同上）

対象者 Dv：皮膚搔痒症に罹患している年齢 7 2歳の男性の右背中（同上）

対象者 Dw：皮膚搔痒症に罹患している年齢 6 9歳の女性の右背中（同上）

なお、言平価のスコアは以下の通りである。

方法： ^者 Dtにはメトロニダゾールを用いずに実施例 2 9と同様に製造した外用剤、 ¾^ 者 Duにはメトロニダゾ一ルを用いず、且つ、クロタミトンの量を 10gにして実施例 2 9と同様に製造した外用剤、対象者 Dvには実施例 111の外用剤、対象者 Dwには実施例 29の外用剤をそれぞれ 1日 2回塗布した。

評価：

5 ：搔¾¾が開始時よりヒした状態

4 ：開始時又は搔謹が非常にある状態

3 ：搔 βが少し軽減された状態

2 ：ほとんど気にならないが、時々搔 ¾Sがある場合。

1 ：全く搔痒感がない状態

その結果を下記表 36にまとめた。

[表 36]

開始時 3日後 1週後 2週後 3週後 1月後総合評価

対象者 Dt 4 4 3 2 2 1 殆ど変化なし

Du 4 4 3 2 2 2 少し改善

Dv 5 5 4 3 3 2 3日〜 1週後に顕著に改善 Dw 5 5 4 3 3 2 2〜3日後に顕著に改善上記の通り、本発明の外用剤は、クロタミトンのみを含有する製剤と比して、顕著に皮廣搔痒症を改善するが、特にクロタミトン含有しているとその効果が早期に現れる。

(試験例 34) 安定性試験

上記実施例 1で製造した外用軟膏剤、実施例 4で製造した外用クリーム剤、実施例 1 1で製造した外用軟膏剤及び実施例 1 4で製造した外用クリ一ム剤を、室温および 4 0 °Cで保存し、その； ·«、 ρ Η、含有量ならびに粘度の変化を 6ヶ月後に観察した。その結果を下記表 37に表す。

表 37において、 NCは、保存前と変化がないことを示す。

[表 37]

p H 含有量粘度

実施例室温 40°C 室温 40°C 室温 40°C 室温 40°C

1 NC NC NC NC NC NC NC NC

4 NC NC NC NC NC NC NC NC

1 1 NC NC NC NC NC NC NC NC

1 4 NC NC NC NC NC NC NC NC 本発明の外用剤は、外観、 p Hに変化はなく、含有量および粘度にも大きな変化は認められなかった。

したがって、本発明が ¾Wする外用剤は、薬剤学的に安定なものであることが判明した。

[産業上の利用の可能性]

本発明の二トロイミダゾ一ル誘導体を含有する皮膚疾患の治療、予防又は改善用外用剤は、優れた治療効果を有し、安全で効果的な皮膚疾患治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . ニトロイミダゾール誘導体である

下記一般式 (I)

(式中、 I 、 R^:l及び R-は、互いに他から独立して同一又は異なって、水素原子、ニトロ基、低級アルキル基、く置換基群 α >及びく置換基群 ]3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、或いは、く置換基群ひ〉及び <置換基群 ]3〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級ァルケ二ル基を示し、 R²は、水素原子、低級アルキル基、く置換基群 α >及びく置換基群〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル基、低級ァノレケニル基、或いは、 <置換基群 α〉及び <置換基群 β >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルケニル基を示す。但し、 R'、 R^:1及びの何れか一つはニトロ基である。）で表される化合物、その薬理学上許容される塩、そのエステル又はその他誘導体

を有効成分として含有する皮膚疾患の治療、予防又は改善用外用剤。

く置換基群ひ〉

低級アルキルォキシ基、く置換基群 i3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキルォキシ基、低級アルキルカルボニルォキシ基、く置換基群 ]3〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル力ルポ二ルォキシ基、低級アルキルスルホニル基、く置換基群 |3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキルスルホニル基、シクロアルキル基、く置換基群 i3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたシク口アルキル基、ヘテロァリール基、く置換基群 ]3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたヘテロァリール基、ァリール基及びく置換基群 |3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換されたァリール基。

ぐ置換基群 ]3 >

2. R⁴が二トロ基である請求の範囲第 1項の外用剤。

3. R'及び R²が、同一又は異なって、低級アルキル基、く置換基群 α〉及びく置換基群 ]3〉より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、或いは、 <置換基群 _α >及びく置換基群 /3 >より選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2以上置換された低級アルケニル基であり、 R³が水素原子である請求の範囲第 2項の外用剤。

4. く置換基群 α >が低級アルキルォキシ基であり、且つ、く置換基群 ]3 >がヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、ヘテロァリ一ル基又はァリール基である請求の範囲第 3項の外用剤。

5. く置換基群 ]3〉がヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はへテロアリール基である請求の範囲第 4項の外用剤。

6 . R'が低級アルキル基である請求の範囲第 5項の外用剤。

7 . がヒドロキシ基で置換された低級アルキル基である請求の範囲第 5項又は第 6項の何れか 1項の外用剤。

8 . 2— ( 2—メチノレー 5—二トロイミダゾール一 1—ィノレ）エタノール (一般名：メトロニダゾ一ル）、その薬理学上許容される塩、そのエステル又はその他誘導体を有効成分として含有する請求の範囲第 4項の外用剤。

9. <置換基群 α >が低級アルキルスルホニル基又は <置換基群 j3 >より選択される同一又は異なる置換基で置換された低級アルキルスルホニル基であり、且つ、く置換基群 |3 >がヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルォキシ基、低級アルケニル基、シァノ基、カルボキシ基、シクロアルキル基及びァリール基である請求の範囲第 3項の外用剤。

1 0. R'が低級アルキル基、又は、く置換基群 /3 >より選択される同一又は異なる置換基で置換された低級アルキル基である請求の範囲第 9項の外用剤。

1 1 . R²が低級アルキルスルホニル基、又は、く置換基群 ]3 >より選択される同一又は異なる置換基で置換されたアルキルスルホニル基で置換された低級アルキル基である請求の範囲第 9項又は第 1 0項の何れか 1項の外用剤。

1 2 . 1—( 2—ェチルスルホニルェチル）一 2—メチルー 5—二トロイミダゾ一ル（一般名：チニダゾール）又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲第 9項の外用剤。

1 3. 請求の範囲第 1項乃至第 1 2項の何れか 1項に記載された二トロイミダゾール誘導体のうちの少なくとも 1種の化合物と、抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ゥイノレス剤、 i mrn i 抗ヒスタミン薬、糸!;織修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻酔剤、毛髪用剤又はステロイド剤のうちの少なくとも一種の薬剤とを、同時に、或いは、時間をおいて別々に投与する外用剤。

1 4 . 請求の範囲第 1 3項において、抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス剤、代謝剤、抗ヒスタミン薬、糸職修復促進剤、ビタミン類、抗アレルギー薬、局所麻酔剤、毛髪用剤又はステロイド剤の濃度がそれ自体薬効を示さない濃度である外用剤。

1 5 . クロタミトンを含有すること特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 1 4項の何れか 1 項の外用剤。

1 6 . 皮膚疾患がァトピー^膚炎である請求の範囲第 1項 1乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

1 7 . 皮膚疾患が顔面のァ卜ピー性皮膚炎である請求の範囲第 1 6項の外用剤。

1 8 . 皮膚疾患が小児のァ卜ピー^膚炎である請求の範囲第 1 6項または第 1 7項の何れか 1項の外用剤。

1 9. 皮膚疾患が皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 0. 皮膚疾患が乾癬である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 1 . 皮膚疾患が腋臭、体臭若しくは臭汗症である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 2. 皮膚疾患が ¾tt性皮膚炎、植物皮膚炎又は虫刺症である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 3 . 皮膚疾患が皮膚搔痒症又は薬疹である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 4. 皮膚疾患が凍瘡である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 5 . 皮膚疾患が紅皮症である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 6. 皮膚疾患が白癬である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 7 . 皮膚疾患が ίヒ fliti皮膚疾患である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 8 . 皮膚疾患が褥瘡である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

2 9 . 皮廣疾患が外傷である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

3 0. 皮膚疾患が掌麵疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色薩疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、慢性円板症エリテマト一デス、薬疹 '中毒疹、円形脱毛症、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、天疱瘡群、ジュ —リング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡を含む）、脂漏性皮膚炎、皮膚口内炎、カンジダ症（指間びらん症、間擦疹 .皮膚カンジダ症、乳児寄生菌性紅斑、爪囲炎、外陰カンジダ症）又は癜風である請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項の外用剤。

3 1 . 剤形がクリーム剤、ローション剤、シャンプー剤、ジエル剤、リンス剤、化粧水、乳液、パスタ、シェービングクリーム、ファンデーション、コロン、ノック剤、軟膏剤、貝占付剤、半固形物、固形物又は液剤である請求の範囲第 1項乃至第 3 0項の何れか 1項の外用剤。

3 2 . ニトロイミダゾール誘導体の濃度が、製剤重量を基準として、 1. 5〜10%重量である請求の範囲第 1項乃至第 3 1項の何れか 1項の外用剤。

3 3 . アトピ一性皮膚炎治療又は予防用外用剤を製造する為の、請求の範囲第 1項乃至第 1 2項の何れ力 1項に記載される二トロイミダゾール誘導体の使用。

3 4 . 皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕の改善に用いる外用剤を製造する為の、請求の範囲第 1項乃至第 1 2項の何れか 1項に記載される二トロイミダゾ一ル誘導体の使用。

3 5 . 乾癬の治療又は予防用外用剤を製造する為の、請求の範囲第 1項乃至第 1 2項の何れカ、 1項に記載される二トロイミダゾール誘導体の使用。

3 6 . 腋臭、体臭若しくは臭汗症の治療又は予防用外用剤を製造する為の、請求の範囲第 1項乃至第 1 2項の何れか 1項に記載される二トロイミダゾール誘導体の使用。

3 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項に記載される外用剤を用いたァトピー

¾ ^膚炎の治療又は予防。

3 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項に記載される外用剤を用いた皮膚のしみ、色素沈着又は瘢痕の改善。

3 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の何れか 1項に記載される外用剤を用いた乾癬の治療又は予防。

4 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項の {可れか 1項に記載される外用剤を用いた腋臭、体臭若しくは臭汗症の治療又は予防。