JP3538370B2 - 皮膚の色素異常症、瘢痕等の治療用又は予防用外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚の色素異常症
又は瘢痕等の治療用又は予防用外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、皮膚疾患に使用されているステロ
イド系抗炎症剤は、優れた治療効果を有するものである
が、外用剤として長期にわたり使用すると、特有な挫瘡
などの皮膚症状の副作用を示すことが多く、投与期間中
又は投与中止後において、患者の皮膚状態に肝斑、雀卵
斑などの色素沈着や瘢痕がみられる。

【０００３】一方、日常生活において致命的ではない
が、火傷、ヘルペス、ケロイド、疱瘡等による後遺症と
しての瘢痕や、紫外線照射や化粧品等による色素沈着若
しくは／及びしみ等は精神衛生上多大の悪影響を及ぼ
す。特に女性においては、顔における皮膚組織障害は重
大である。

【０００４】たとえば、副腎皮質ホルモン剤すなわちス
テロイド系抗炎症剤は、優れた治療効果を有するもの
の、長期にわたる経口投与により腎不全、糖尿病、視床
下部、下垂体、副腎皮質系機能の抑制などが起こるなど
の全身的副作用がみられる。また外用剤の形態であって
も、局所的には皮膚感染症の悪化、副腎皮質ホルモンに
現在、医療機関等では皮膚疾患の治療には主にステロイ
ド剤を投与している。

【０００５】一方、本発明の皮膚の色素異常症又は瘢痕
等の治療用又は予防用外用剤に含有されるニトロイミダ
ゾール化合物に包含される代表的な化合物としては、メ
トロニダゾール［２−（２−メチル−５−ニトロ−１−
イミダゾリル）エタノール］、セクニダゾール［１−
（２−メチル−５−ニトロ−１−イミダゾリル）プロパ
ン−２−オール］、パニダゾール［４−（２−（２−メ
チル−５−ニトロ−１−イミダゾリル）エチル）ピリジ
ン］、ジメトリダゾール［１，２−ジメチル−５−ニト
ロ−１Ｈ−イミダゾール］、ロニダゾール［２−カルバ
モイルオキシメチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−
イミダゾール］、イプロニダゾール［１−メチル−２−
（１−メチルエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾー
ル］やオルニダゾール［１−（３−クロロ−２−ヒドロ
キシプロピル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾー
ル］を挙げることができる。

【０００６】メトロニダゾールは、１９５７年、ローヌ
・プーラン・ローラー社のJacobによって合成されたニ
トロイミダゾール誘導体で、強い抗トリコモナス作用を
有することがCosar及びJulouによって発見され、１９５
９年にDurelが初めてヒトトリコモナス症に本剤を用い
てトリコモナス原虫が消失したことを報告した。また、
赤痢アメーバに対しても強い抗菌力を持つ。更に、その
他の嫌気性菌に対しても経口投与又は局所的投与をした
場合、殺菌作用を有していることが報告され、その作用
機序は、このメトロニダゾールのニトロ基が微生物によ
り還元され、これが微生物のＤＮＡの二重鎖切断などの
機能障害を起こし、分裂増殖を制御するためと考えられ
ている。

【０００７】セクニダゾールも、ローヌ・プーラン・ロ
ーラー社により見出されたメトロニダゾールのアナログ
であり、ロニダゾールは、メルク社により見出され、オ
ルニダゾール及びイプロニダゾールは、ホフマン・ラ・
ロッシュ社により見出された化合物であり、ジメトリダ
ゾールやパニダゾールを含めて、抗原虫活性を示す。

【０００８】

【化３】 なお、メトロニダゾールに関しては、その投与が免疫に
与える影響として下記のような事が知られている。即
ち、Int. Arch. Allergy appl. Immun., 54, 422(1977)
において、メトロニダゾールを経口投与したマウスで
は、マンソン住血吸虫の卵の静注による肉芽腫の形成を
阻害したが、非特異的な肉芽腫の形成は阻害しなかった
ことが明らかとされており、Int. J. Radiation Oncolo
gy Biol. Phys, 9, 701 (1983)においては、メトロニダ
ゾールの腹腔内投与が、ジニトロフルオロベンゼンで感
作されたマウスにおいてジニトロフルオロベンゼンによ
り惹起される耳の腫れを抑制することが知られている。

【０００９】また、Indian J. Exp. Biol., 25, 177 (1
987)においてメトロニダゾールの腹腔内投与が、ウサギ
の体内でのTBAワクチンに対する抗TBA抗体価の上昇を有
意に抑制する事、及び、Indian J. Exp. Biol., 29, 86
7 (1991)において、メトロニダゾールの腹腔内投与が、
羊赤血球の静注に対する遅延型免疫反応を抑制すること
及び白血球遊走抑制作用を示す事が明らかとなってい
る。

【００１０】更に、メトロニダゾールが炎症に与える影
響としてはメトロニダゾールの外用剤が酒さ等の炎症性
皮膚疾患に有効であること（国際公開公報WO88/06888、
国際公開公報WO89/06537、国際公開公報WO94/08350、国
際公開公報WO96/01117、国際公開公報WO98/27960）が知
られている。加えて、Mykosen, 27,475 (1984)ではメト
ロニダゾールがP. ovale等に抗菌作用を示さない濃度で
治療効果を示すのは抗炎症活性による事とされており、
Br. J. Dermatol., 114, 231(1986)では、メトロニダゾ
ールは活性酸素種の産生抑制活性を持ち、メトロニダゾ
ールが酒さに対して有効なのは部分的には抗炎症活性に
よる事とされ、International Surgery,60, 75 (1975)
ではメトロニダゾールの経口投与が足皮膚潰瘍に有効で
ある事が示されている。

【００１１】但し、本発明において使用される、ニトロ
イミダゾール化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体については、皮膚の色素異常
症又は瘢痕の治療、改善又は予防に使用された例はな
い。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、皮膚の
色素異常症又は瘢痕等の治療用又は予防用外用剤とし
て、簡便かつ安全で、しかも完治できる化合物について
永年に亘り鋭意研究を行なった結果、ニトロイミダゾー
ル化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又は
その他の誘導体を有効成分として含む外用剤が、治療前
より点在した皮膚組織の色素沈着、瘢痕、肝斑、雀卵斑
等が減少、消失させ、優れた皮膚の色素異常症又は瘢痕
等の治療又は予防作用を有し、また、副作用（投与中止
後のリバウンド等）もないことを見出し、本発明を完成
した。

【００１３】本発明の他の目的は、ニトロイミダゾール
化合物と、他の薬物（例えば、抗真菌剤、副腎皮質ホル
モン剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗
炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、組織修
復促進剤、免疫抑制剤、ビタミン類、毛髪用剤又は代謝
拮抗剤等、好ましくは、抗真菌剤、免疫抑制剤又は副腎
皮質ホルモン剤）の１種類以上とを、同時に、或は、時
間を置いて別々に投与する、外用複合剤であって、好ま
しくは他の薬物がそれ自体薬効を示さない量であること
を特徴とし、副作用の発現もなく、相乗作用を示す組成
物に関する。斯かる外用複合剤は、特に、著効がある。

【００１４】更に、本発明の他の目的は、上記外用剤に
更に、クロタミトンを含有することを特徴とする外用剤
であって、副作用の発現もなく、相乗作用を示す組成物
に関する。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な皮膚の色
素異常症又は瘢痕等の治療用又は予防用外用剤は、一般
式（Ｉ）

【００１６】

【化４】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、それぞれ、
低級アルキル基又は置換基群αより選択された１若しく
は２以上の置換基で置換された低級アルキル基を示
す。）で示されるニトロイミダゾール化合物、その薬理
上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有
効成分として含むか、又は、前記一般式（Ｉ）［式中、
Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、それぞれ、低級アル
キル基又は置換基群αより選択された１若しくは２以上
の置換基で置換された低級アルキル基を示す。］で示さ
れるニトロイミダゾール化合物又はその薬理上許容され
る塩を有効成分として含む。 ［置換基群α］ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及び低級
アルコキシ基。

【００１７】そして、好適には、（１）Ｒ¹が、置換基
群αより選択された１若しくは２以上の置換基で置換さ
れた低級アルキル基であり、かつ、Ｒ²が、低級アルキ
ル基である、皮膚の色素異常症又は瘢痕等の治療用又は
予防用外用剤、（２）置換基群αが、ハロゲン原子、水
酸基、アミノ基、ヘテロアリール基又は低級アルコキシ
基からなる群である、皮膚の色素異常症又は瘢痕等の治
療用又は予防用外用剤、（３）Ｒ¹が、ヒドロキシ低級
アルキル基であり、かつ、Ｒ²が、低級アルキル基であ
る、皮膚の色素異常症又は瘢痕等の治療用又は予防用外
用剤、（４）Ｒ¹が、ヒドロキシエチル基であり、か
つ、Ｒ²が、メチル基である、皮膚の色素異常症又は瘢
痕等の治療用又は予防用外用剤、（５）製剤のｐＨが４
〜９の範囲にある、上記記載の外用剤、（６）上記記載
の外用剤に、更に、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗
菌剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗
生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、組織修復促進剤、
免疫抑制剤、ビタミン類、毛髪用剤及び代謝拮抗剤より
選択される１種類以上の薬剤を含有することを特徴とす
る、皮膚の色素異常症又は瘢痕等の治療用又は予防用外
用剤、（７）上記記載の外用剤に、更に、抗真菌剤、免
疫抑制剤及び副腎皮質ホルモン剤より選択される１種類
以上の薬剤を含有することを特徴とする、皮膚の色素異
常症又は瘢痕等の治療用又は予防用外用剤、（８）抗真
菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、
抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗
ウイルス剤、組織修復促進剤、免疫抑制剤、ビタミン
類、毛髪用剤及び代謝拮抗剤より選択される１種類以上
の薬剤の含有量が、それ自体薬効を奏さない量である、
上記（６）に記載の外用剤、（９）抗真菌剤、免疫抑制
剤及び副腎皮質ホルモン剤より選択される１種類以上の
薬剤の含有量が、それ自体薬効を奏さない量である、上
記（７）に記載の外用剤、（１０）上記記載の外用剤
に、更に、クロタミトンを含有することを特徴とする、
皮膚の色素異常症又は瘢痕等の治療用又は予防用外用剤
である。

【００１８】上記において、Ｒ¹及びＲ²の定義における
「低級アルキル基」又は「置換基群αより選択された１
若しくは２以上の置換基で置換された低級アルキル基」
の「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１
−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジ
メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメ
チルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６
個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数
１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好
適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
である。

【００１９】［置換基群α］の定義における「ハロゲン
原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原
子であり、好適には、弗素原子、塩素原子であり、更に
好適には、塩素原子である。

【００２０】［置換基群α］の定義における「アリール
基」とは、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、
フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数５乃
至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適
にはフェニル基である。

【００２１】尚、上記「アリール基」は、炭素数３乃至
１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例え
ば、２−インダニルのような基を挙げることができる。

【００２２】又、該基は、アリ−ル基の環上に、１乃至
４個の置換基を有していてもよく、アミノ基；ニトロ
基；シアノ基；カルバモイル基；メチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソ
プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、イソ
ブチルカルバモイル、ｓ−ブチルカルバモイル、tert−
ブチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、イソ
ペンチルカルバモイル、２−メチルブチルカルバモイ
ル、ネオペンチルカルバモイル、ｎ−ヘキシルカルバモ
イル、４−メチルペンチルカルバモイル、３−メチルペ
ンチルカルバモイル、２−メチルペンチルカルバモイ
ル、３，３−ジメチルブチルカルバモイル、２，２−ジ
メチルブチルカルバモイル、１，１−ジメチルブチルカ
ルバモイル、１，２−ジメチルブチルカルバモイル、
１，３−ジメチルブチルカルバモイル、２，３−ジメチ
ルブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチ
ルカルバモイル、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル、ジイ
ソプロピルカルバモイル、ジ−ｎ−ブチルカルバモイ
ル、ジイソブチルカルバモイル、ジ−ｓ−ブチルカルバ
モイル、ジ−tert−ブチルカルバモイルのような炭素数
１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基が置換した低級
アルキル置換カルバモイル基（好適には炭素数１乃至４
個のアルキル基が置換したカルバモイル基、更に好適に
は、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルであ
る。）；弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよ
うなハロゲン原子；前記「低級アルキル基」；後記「低
級アルコキシ基」；トリフルオロメチル、トリクロロメ
チル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメ
チル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチ
ル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−
ジブロモエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイ
ル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイル、パル
ミトイル、ステアロイルのようなアルキルカルボニル
基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アル
キルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アル
コキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２
−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の
脂肪族アシル基；及びメチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、プロピレンジオキシのような炭素数１乃至４個の
アルキレンジオキシ基を挙げることができ、好適には、
低級アルキル基及びハロゲン原子である。

【００２３】［置換基群α］の定義における「ヘテロア
リール基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原
子を１乃至３個含む５乃至７員芳香族複素環基を示し、
例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルのような芳香族複素環基を挙げることが
でき、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素
原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７員芳香族
複素環基を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ルのような芳香族複素環基を挙げることができ、更に好
適には、ピリジルである。

【００２４】尚、上記「５乃至７員複素環基」は、他の
環式基と縮環していてもよく、例えば、インドリル、キ
ノリルのような基を挙げることができる。

【００２５】［置換基群α］の定義における「シクロア
ルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、ノルボルニル、アダマンチルのような縮環していて
もよい３乃至１０員飽和環状炭化水素基を挙げることが
でき、好適には５乃至１０員飽和環状炭化水素基であ
る。

【００２６】［置換基群α］の定義における「低級アル
コキシ基」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子に
結合した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキ
シ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペント
キシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３
−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−
ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１
−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，
３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのよ
うな炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を
示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アル
コキシ基である。

【００２７】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）がアミノ基を有する場合には、塩にする
ことができるので、その塩をいい、そのような塩として
は、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されない
が、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過
塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホ
ン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−
ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等
の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン
塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩
のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

【００２８】又、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放
置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いた
り、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に
包含される。

【００２９】更に、本発明の化合物（Ｉ）は、他のある
種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、その
ような塩も本発明に包含される。

【００３０】「そのエステル」とは、本発明の化合物
（Ｉ）は「水酸基」を有する場合があるので、そのエス
テルをいい、エステル残基が「一般的保護基」又は「生
体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る
保護基」であるエステルをいう。

【００３１】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいい、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、
ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−
メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−
ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイ
ル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノ
イル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイ
ル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメ
チルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチ
ルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘ
プタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及び
ヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スク
シノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキ
シ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
のようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシ
アセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニ
ル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不
飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベ
ンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなア
リ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロ
ロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルの
ような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニ
ソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル
基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾ
イル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化
アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニ
トロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル
基、２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−
フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボ
ニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−
２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メ
チルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル
シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチル
シリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイ
ソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置
換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、tert−ブトキシメチルのよ
うな低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメ
チルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル
基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２
−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコ
キシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシ
エチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級ア
ルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルの
ようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベン
ジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３
個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチ
ルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，
４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、
４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベ
ンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４
−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基
でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置
換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコ
キシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルの
ようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換さ
れた低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカル
ボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の
低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されて
いてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げる
ことができる。

【００３２】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射又は経口投与に
より投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合
物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることに
より決定でき、「生体内で加水分解のような生物学的方
法により開裂し得る保護基」としては、例えば、ホルミ
ルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキ
シメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオ
キシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキ
シエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリ
ルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バ
レリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、
１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプ
ロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオ
キシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバ
ロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、
１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオ
キシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニ
ルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバ
ロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プ
ロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチ
ル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオ
キシヘキシルのような１−（「脂肪族アシル」オキシ）
「低級アルキル基」；ホルミルチオメチル、アセチルチ
オメチル、ジメチルアミノアセチルチオメチル、プロピ
オニルチオメチル、ブチリルチオメチル、ピバロイルチ
オメチル、バレリルチオメチル、イソバレリルチオメチ
ル、ヘキサノイルチオメチル、１−ホルミルチオエチ
ル、１−アセチルチオエチル、１−プロピオニルチオエ
チル、１−ブチリルチオエチル、１−ピバロイルチオエ
チル、１−バレリルチオエチル、１−イソバレリルチオ
エチル、１−ヘキサノイルチオエチル、１−ホルミルチ
オプロピル、１−アセチルチオプロピル、１−プロピオ
ニルチオプロピル、１−ブチリルチオプロピル、１−ピ
バロイルチオプロピル、１−バレリルチオプロピル、１
−イソバレリルチオプロピル、１−ヘキサノイルチオプ
ロピル、１−アセチルチオブチル、１−プロピオニルチ
オブチル、１−ブチリルチオブチル、１−ピバロイルチ
オブチル、１−アセチルチオペンチル、１−プロピオニ
ルチオペンチル、１−ブチリルチオペンチル、１−ピバ
ロイルチオペンチル、１−ピバロイルチオヘキシルのよ
うな１−（「脂肪族アシル」チオ）「低級アルキル
基」；シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチル
カルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニ
ルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシ
プロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピ
ル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−
シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−
（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキ
ル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香
族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシ
ルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオ
キシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポ
キシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニ
ルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イ
ソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカ
ルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキ
シメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘ
キシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（tert−ブトキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオ
キシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニル
オキシ）プロピル、２−（メトキシカルボニルオキシ）
エチル、２−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、２
−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ブトキシ
カルボニルオキシ）エチル、２−（イソブトキシカルボ
ニルオキシ）エチル、２−（ペンチルオキシカルボニル
オキシ）エチル、２−（ヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキ
シカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカル
ボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブ
トキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのよう
な（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；フタリ
ジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのよ
うな「フタリジル基」；（５−フェニル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４
−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］
メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−
（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５
−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチ
ル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；前記「脂肪
族アシル基」；前記「芳香族アシル基」；「コハク酸の
ハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；
「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；
１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル
基；２−カルボキシエチルジチオエチル、３−カルボキ
シプロピルジチオエチル、４−カルボキシブチルジチオ
エチル、５−カルボキシペンチルジチオエチル、６−カ
ルボキシヘキシルジチオエチルのようなカルボキシ「低
級アルキル」ジチオエチル基；メチルジチオエチル、エ
チルジチオエチル、プロピルジチオエチル、ブチルジチ
オエチル、ペンチルジチオエチル、ヘキシルジチオエチ
ルのような「低級アルキル」ジチオエチル基；及び、ピ
バロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「１−
（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」を挙げ
ることができる。

【００３３】「その他の誘導体」とは、本発明の化合物
（Ｉ）は「水酸基」を有する場合のエーテル誘導体又は
カルバモイルオキシ誘導体や、「アミノ基」を有する場
合のアミド誘導体をいい、生体内で分解され、それぞ
れ、元の「水酸基」又は「アミノ基」を生成する基をい
い、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのよう
な実験動物に静脈注射又は経口投与により投与し、その
後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学
的に許容される塩を検出できることにより決定できる。

【００３４】「皮膚の色素異常症」とは、メラニン量の
増加に起因する疾患を意味し、例えば、しみ、色素沈
着、肝斑、雀卵斑、色素沈着型化粧品皮膚炎、摩擦メラ
ノーシス、Ａｄｄｉｓｏｎ病を挙げることができる。

【００３５】「皮膚の瘢痕」とは、創傷や火傷の治癒し
た後にみられる、肉芽組織が繊維化したものを意味し、
例えば、ヘルペス、ケロイドを挙げることができる。

【００３６】「同時に」投与する、とは、ほぼ同じ時間
に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一
の組成物として投与するのが好ましい。

【００３７】「時間を置いて別々に」投与する、とは、
異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に
限定はないが、例えば、１日目に、ニトロイミダゾール
化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はそ
の他の誘導体を含有する組成物を投与し、２日目に、抗
真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、抗ヒスタミン
剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔
剤、抗ウイルス剤、組織修復促進剤、免疫抑制剤、ビタ
ミン類、毛髪用剤及び代謝拮抗剤より選択される１種類
以上の薬剤を含有する組成物を投与したり、或は、最初
に、ニトロイミダゾール化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体を含有する組成物
を投与し、次いで、決められた時間後に、抗真菌剤、副
腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗アレル
ギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス
剤、組織修復促進剤、免疫抑制剤、ビタミン類、毛髪用
剤及び代謝拮抗剤より選択される１種類以上の薬剤を含
有する組成物を投与したりすることをいう。

【００３８】「抗真菌剤」とは、病原性糸状菌及び深在
性真菌症治療に使用される薬剤であれば特に限定はな
く、例えば、塩酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾー
ル、クロトリマゾール、ケトコナゾール、硝酸イソコナ
ゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝
酸スルコナゾール、硝酸ミコナゾール、チオコナゾー
ル、ビホナゾール、ラノコナゾールのようなイミダゾー
ル系化合物；フェノール類；ベンゾチアゾール誘導体；
チオカルバメート誘導体や、アンホテリシンＢ、ナイス
タチン、グリセオフルビン、塩酸アモロルフィン、塩酸
テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、シクロピロクスオ
ラミン、トルシクラート、トルナフタート等、またはそ
れらの誘導体を挙げることができる。

【００３９】「副腎皮質ホルモン剤」とは、副腎皮質か
ら分泌されるステロイドホルモン様作用を示す薬剤であ
れば特に限定はなく、例えば、アムシノニド、オキシメ
トロン、カンレノ酸カリウム、吉草酸酢酸プレドニゾロ
ン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、
吉草酸ベタメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハ
ク酸プレドニゾロン、酢酸クロルマジノン、酢酸コルチ
ゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸
パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニ
ゾロン、酢酸メテノロン、ジフルプレドナート、ジプロ
ピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノ
ロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒ
ドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ファルネシル
酸プレドニゾロンゲル、ブデソニド、フランカルボン酸
モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニ
ド、フルオロメトロン、フルドロキシコルチド、プレド
ニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン
酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロ
ピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベ
タメタゾン、メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾ
ン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコ
ルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ヒド
ロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウ
ム又はそれらの誘導体を挙げることができる。

【００４０】「抗菌剤」とは、病原微生物（グラム陽性
の球菌や桿菌、グラム陰性の球菌や桿菌等）に効力を有
する薬剤であれば特に限定はなく、例えば、エノキサシ
ン、塩化メチルロザニリン、塩酸シプロフロキサシン、
塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシ
ン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、
ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和
物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシン又
はそれらの誘導体；及び、アセチルスルファメトキサゾ
ール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン、ス
ルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファチ
アゾール、スルファフェナゾール、スルファメトキサゾ
ール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトピラ
ジン、スルファメトミジン、スルファメチゾール、スル
ファメラジン、スルファモノメトキシン、スルフィソキ
サゾール、スルフィソミジン、スルフイソミジンナトリ
ウム、ホモスルファミンのようなサルファ剤又はそれら
の誘導体を挙げることができる。

【００４１】「抗ヒスタミン剤」とは、ヒスタミンと特
異的に拮抗する薬剤であれば特に限定はなく、例えば、
塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸
トリプロリジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジ
ン、塩酸ホモクロルシクリジン、シメチジン、酒石酸ア
リメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル
酸ジフェニルピラリン、パモ酸ヒドロキシジン、ファモ
チジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレ
マスチン、メキタジン又はそれらの誘導体を挙げること
ができる。

【００４２】「抗アレルギー剤」とは、アレルギーを治
療するために使用される薬剤をいい、上記「抗ヒスタミ
ン剤」の他、例えば、アステミゾール、アンレキサノク
ス、イブジラスト、エバスチン、塩酸アゼラスチン、塩
酸エピナスチン、塩酸オザグレル、塩酸セチリジン、オ
キサトミド、クロモグリク酸ナトリウム、セラトロダス
ト、タザノラスト、テルフェナジン、トシル酸スプラタ
スト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸
ケトチフェン、プランルカスト水和物、ペミロラストカ
リウム、レピリナスト又はそれらの誘導体を挙げること
ができる。

【００４３】「抗炎症剤」とは、炎症過程に拮抗又は抑
制する薬剤をいい、上記「副腎皮質ホルモン剤」及び
「抗ヒスタミン剤」の他、例えば、アクタリット、アズ
レン、アセメタシン、アスピリン、アルクロフェナク、
アルミノプロフェン、アンフェナクナトリウム、アンピ
ロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェンピコノー
ル、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ウ
フェナマート、エトドラク、エピリゾール、エモルファ
ゾン、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩酸ブプレノ
ルフィン、塩酸ペンタゾシン、エンフェナム、オキサプ
ロジン、グリチルレチン酸、クロタミトン、ケトプロフ
ェン、ザルトプロフェン、ジフルニサル、ジクロフェナ
クナトリウム、スプロフェン、スリンダク、チアプロフ
ェン、テノキシカム、トリメチンナトリウム、ナブメト
ン、ナプロキセン、ニフルム酸、ピロキシカム、フェナ
セチン、フェニルブタゾン、フェノプロフェンカルシウ
ム、フェルビナク、フェンブフェン、ブコローム、ブフ
ェキサマク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、
フロクタフェニン、メシル酸ジメトチアジン、メチアジ
ン、ベンダザック、ヘパリン類似物質、マレイン酸プロ
グルメタシン、メクロフェナム、メフェナム酸、ロキソ
プロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、
ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物又はそれら
の誘導体のようなＮＳＡＩＤを含む抗炎症作用を有する
薬剤を挙げることができる。

【００４４】「抗生物質」とは、微生物の生育を阻止す
る物質をいい、例えば、アセチルキタサマイシン、アセ
チルスピラマイシン、アムホテリシンＢ、アモキシシリ
ン、アンピシリン、一硫酸カナマイシン、エチルコハク
酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイ
シンエストレート、塩酸アクラルビシン、塩酸オキシテ
トラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸セフェタ
メトピボキシル、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸セ
フカペンピボキシル、塩酸セフメノキシム、塩酸タラン
ピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロル
テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸バンコ
マイシン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ドキソルビシ
ン、塩酸バカンピシリン、塩酸パルミチン酸クリンダマ
イシン、塩酸バンコマイシン、塩酸ピブメシリナム、塩
酸ブレオマイシン、塩酸ミノサイクリン、塩酸リンコマ
イシン、塩酸レナンピシリン、カルベニシリンナトリウ
ム、キタサマイシン、クラブラン酸カリウム、クラリス
ロマイシン、グリセオフルビン、クロキサシンナトリウ
ム、クロラムフェニコール、コリスチンメタンスルホン
酸ナトリウム、サイクロセリン、酢酸ミデカマイシン、
シクラシリン、ジクロキサシリンナトリウム、シッカニ
ン、ジョサマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、
スルベニシリンナトリウム、セファクロル、セファゾリ
ン、セファトリジンプロピレングリコール、セファドロ
キシル、セファピリン、セファマンドールナトリウム、
セファレキシン、セファロチンナトリウム、セファロリ
ジン、セフィキシム、セフォキシチンナトリウム、セフ
ォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォペラゾン
ナトリウム、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セ
フスロジンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セ
フチブテン、セフテラムピボキシル、セフピラミドナト
リウム、セフブペラゾンナトリウム、セフポドキシムプ
ロキセチル、セフメタゾールナトリウム、セフラジン、
セフロキサジン、セフロキシムアキセチル、セフロキシ
ムナトリウム、チカルシリンナトリウム、テトラサイク
リン、トシル酸スルタミシリン、トブラマイシン、トリ
コマイシン、ナイスタチン、バリオチン、パルミチン酸
クロラムフェニコール、ピペラシリンナトリウム、ピマ
リシン、ファロペネムナトリウム、プロピオン酸ジョサ
マイシン、フェネチシリンカリウム、フェノキシメチル
ペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンカリウム、ベ
ンジルペニシリンベンザチン、ホスホマイシンカルシウ
ム、マイトマイシンＣ、ミデカマイシン、メタリン酸テ
トラサイクリン、ラタモキセフナトリウム、リファンピ
シン、硫酸アストロマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カ
ナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、
硫酸ジベカシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ネチル
マイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ブレオマイシ
ン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ポ
リミキシンＢ、硫酸ミクロノマイシン、硫酸リボスタマ
イシン、リン酸クリンダマイシン、ロキシスロマイシ
ン、ロキタマイシン又はそれらの誘導体等のβ−ラクタ
ム誘導体を含む抗生物質を挙げることができる。

【００４５】「局所麻酔剤」とは、適用した局所の知覚
・運動を麻痺させる薬物をいい、例えば、アミノ安息香
酸エチル、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、
塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエ
チルアミノエチル、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイ
ン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン、リドカイン又は
それらの誘導体を挙げることができる。

【００４６】「抗ウイルス剤」とは、ウィルスに対する
特異的な薬剤をいい、例えば、アシクロビル、イドクス
ウリジン、ガンシクロビル、サニルブジン、ザルシタビ
ン、ジダノシン、ジドブジン、ビダラビン、ネビラピ
ン、ホスカルネットナトリウム水和物、メシル酸サキナ
ビル、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジン、リトナビ
ル、硫酸インジナビル又はそれらの塩の付加及び置換物
を挙げることができる。

【００４７】「組織修復促進剤」とは、組織の修復を促
進する薬剤であれば特に限定はなく、例えば、幼牛血液
抽出物、ＥＧＦ又はそれらの誘導体を挙げることができ
る。

【００４８】「免疫抑制剤」とは、免疫拒絶反応を抑制
する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、ピメクロ
リムス、シロリムス、エベロリムス、シクロスポリン、
タクロリムス、塩酸グリペリムス、ミゾリビン、ＦＴＹ
−７２０［２−アミノ−２−（２−（４‐オクチルフェ
ニル）エチル）プロパン−１，３ジオール塩酸塩］を挙
げることができる。

【００４９】「ビタミン類」とは、ビタミン様作用を示
すものをいい、例えば、タカルシトール、マキサカルシ
トール、カルシポトリオール、フェレカルシトール等の
ビタミンＤ３類縁体；アダパレン、タザロテン、アリト
レチノイン、エトレチナート等のビタミンＡ類縁体；ビ
タミンＡ、ビタミンＢ群、ビタミンＣ誘導体、ビタミン
Ｄ誘導体、ビタミンＥ誘導体を挙げる事ができる。

【００５０】「毛髪用剤」とは、例えば、アスナロン、
塩化カルプロニウム、ミノキシジル又はそれらの誘導体
を挙げる事ができる。

【００５１】「代謝拮抗剤」とは、例えば、アクチノマ
イシンＤ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、ウベ
ニメクス、ウラシル、エトポシド、エノシタビン、塩酸
アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸イリノテカ
ン、塩酸エピルビシン、塩酸ドウノルビシン、塩酸ドキ
ソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ファドロゾール水
和物、塩酸ブレオマイシン、塩酸プロカルバジン、塩酸
ミトキサントロン、カルボプラチン、カルモフール、ク
エン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、シクロ
ホスファミド、シスプラチン、シゾフィラン、シタラビ
ン、シタラビンオクホスファート、ジノスタチンスチマ
ラマー、酒石酸ビノレルビン、ソブゾキサン、チオテ
パ、テガフール、ドキシフルリジン、ドセタキセル水和
物、トレチノイン、ネオカルチノスタチン、ネダプラチ
ン、パクリタキセル、ビカルタミド、ヒドロキシカルバ
ミド、ホスフェストロール、ブスルファン、フルオロラ
ウシル、フルタミド、プロピルチオラウシル、ペントス
タチン、ポルフィマーナトリウム、メチルテストステロ
ン、メピチオスタン、Ｇ−メルカプトプリンリポシド、
メルカプトプリン、メトトレキサート、メルファラン、
溶連菌抽出物、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチ
ン、硫酸ビンブラスチン、レンチナン等、またはそれら
の誘導体などの代謝拮抗剤を挙げることができる。

【００５２】本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭
素を有する場合があり、各々が、Ｒ配位、Ｓ配位である
立体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの任
意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。

【００５３】

【発明の実施の形態】本発明の皮膚の色素異常症又は瘢
痕等の治療用又は予防用外用剤は、医療用医薬品のみな
らず、一般用医薬品、医薬部外品、化粧品、雑貨におい
て有効であり、その剤形については特に限定はなく、例
えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、含水性貼付
剤及び含水性のない貼付剤（プラスター剤）、シャンプ
ー、ジェル剤、パスタ剤、リンス、液剤、石鹸剤、乳
液、シェービングクリーム、化粧水、ファンデーショ
ン、コロン、パック剤のような、水性、アルコール性若
しくは油性の懸濁若しくは融解状態の液体、ペーストの
ような半固形又は固形の皮膚科学的に考え得る形態を使
用できる。

【００５４】なお、頭部の治療には、公知のクリームや
軟膏などは使用し難いため、シャンプー、ジェル、リン
スなどの外用剤形態は極めて有用である。

【００５５】本発明の皮膚の色素異常症又は瘢痕等の治
療用又は予防用外用剤は、例えば、以下に記載するよう
に、従来の製剤学的に公知の製法により製造できる。

【００５６】なお、本発明に使用される、ニトロイミダ
ゾール化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体は、概して、水に難溶性であるた
め、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような酸を溶解剤とし
て融解させ、アルカリ等でｐＨのコントロールを行い製
剤したり、高分子基剤に融解させて製剤することもでき
る。

【００５７】軟膏剤は、通常、軟膏剤を製造する方法を
用いることにより製造でき、例えば、活性成分と基剤と
を加温攪拌し、加温分散させた後、攪拌下、室温に冷却
して製造する。

【００５８】クリーム剤は、通常、クリーム剤を製造す
る方法を用いることにより製造でき、例えば、まず基剤
を加熱攪拌下に製造し、これに、活性成分自体又はこれ
を含有する溶液を、加熱攪拌下に添加し、生じた乳化液
を室温に冷却して製造する。

【００５９】ローション剤は、通常、ローション剤を製
造する方法を用いることにより製造でき、例えば、油性
基剤又は、加温融解した油性基剤と水性基剤の混合基剤
に、活性成分自体又はこれを含有する溶液を加熱攪拌下
に添加し、次いで、水性基剤を添加して、生じた液体を
室温に冷却して製造する。

【００６０】含水性貼付剤は、通常、含水性貼付剤を製
造する方法を用いることにより製造でき、例えば、加温
融解した油性基剤と水性基剤の混合基剤に、添加剤を攪
拌しながら添加し、これに、活性成分自体又はこれを含
有する溶液を加熱攪拌下に添加し、得られた膏体を不織
布に展延し、適当な大きさに裁断する。

【００６１】含水性のない貼付剤は、通常、含水性のな
い貼付剤を製造する方法を用いることにより製造でき、
例えば、加温融解した油性基剤の混合基剤に、活性成分
自体又はこれを含有する溶液を加熱攪拌下に添加し、次
いで、これを、合成樹脂の加温融解した混合物に攪拌し
ながら添加し、得られた膏体を不織布又は織布に展延
し、適当な大きさに裁断する。

【００６２】ジェル剤は、通常、ジェル剤を製造する方
法を用いることにより製造でき、例えば、ジェル基剤を
均−に溶解した後、親水性有機溶媒を添加し、次いで、
有効成分を加え、加温し、溶解、分散させた。これに、
溶媒を加温下添加した。次いで、攪拌下、中和した後、
室温に冷却し、製造する。

【００６３】シャンプーは、通常、シャンプーを製造す
る方法を用いることにより製造でき、例えば、精製水を
加温し、有効成分、アニオン界面活性剤、保湿剤等、必
要で有ればカチオン性高分子等を加え均一に溶解した
後、冷却して製造する。

【００６４】パスタ剤は、通常、パスタ剤を製造する方
法を用いることにより製造でき、例えば、ロウ類に油脂
を加え、加熱融解し、顔料、炭化水素、有効成分を添加
し必要で有れば保湿剤等を加え、均一にした後、冷却し
て製造する。

【００６５】リンスは、通常、リンスを製造する方法を
用いることにより製造でき、例えば、精製水に有効成
分、保湿剤、カチオン界面活性剤等の水性成分を加え加
熱融解する。これに高級アルコール、炭化水素等の油性
成分の加熱融解したものを添加、攪拌し、均一にした
後、冷却して製造する。

【００６６】液剤は、通常、液剤を製造する方法を用い
ることにより製造でき、例えば、精製水に有効成分、保
湿剤、低級アルコール等を添加混合し、必要で有れば水
溶性高分子を加え製造する。必要であれば、脂肪酸、油
脂、脂肪酸エステル類等の油性成分の混合したものに、
加熱融解しこれらを添加して製造することもできる。

【００６７】石鹸剤は、通常、石鹸剤を製造する方法を
用いることにより製造でき、例えば、油脂に低級アルコ
ールを添加攪拌し、アルカリ、精製水、保湿剤を添加す
る。これに多糖類を加えよく混合し、染料、香料、有効
成分を添加し、均一にした後、冷却し、乾燥する。な
お、簡単なものであれば、加熱した油脂にアルカリを添
加し製造することが出来る。

【００６８】乳液は、通常、乳液を製造する方法を用い
ることにより製造でき、その構成は、クリーム剤の構成
成分と類似したものが多く、ただ、固形油分、ロウ類、
炭化水素等の油性成分の割合が少ない。製造方法はクリ
ーム剤の製造と似通っているものが多く、例えば、精製
水に有効成分、保湿剤等を加え、加熱融解し、これを界
面活性剤、高級アルコール等の油性成分の加熱融解した
ものに添加し均一に攪拌し、冷却して製造する。

【００６９】シェービングクリームは、通常、シェービ
ングクリームを製造する方法を用いることにより製造で
き、例えば、精製水に有効成分、保湿剤、アルカリ等を
加え加熱融解する。これを脂肪酸、脂肪酸エステル類、
油脂等必要なものを加え加熱融解したものに添加し、均
一に混合した後、冷却して製造する。

【００７０】化粧水は、通常、化粧水を製造する方法を
用いることにより製造でき、例えば、精製水に、有効成
分、増粘剤、保湿剤等を添加し、次いでアルコール類、
界面活性剤、油脂等の油性成分の混合物を加え、均一に
して製造する。

【００７１】ファンデーションは、通常、ファンデーシ
ョンを製造する方法を用いることにより製造でき、例え
ば、微細に砕いた粘土鉱物の顔料、着色顔料を混合し、
脂肪酸、高級アルコール等、油脂、エステル類等加え均
一に混合して製造する。

【００７２】コロンは、通常、コロンを製造する方法を
用いることにより製造でき、液剤と類似したものが多
く、製造方法も同様である。冷却後に香料を添加して、
製造する。

【００７３】パック剤は、通常、パック剤を製造する方
法を用いることにより製造できるが、パック剤は、剤型
によりその原料が全く違ってくる。ゼリー状で有れば、
例えば、精製水に有効成分、保湿剤、アルカリ等を加熱
融解し、増粘剤、水溶性高分子等を添加、攪拌する。次
いで、アルコール類、界面活性剤等を添加溶解後、冷却
して製造する。

【００７４】本発明に使用される、ニトロイミダゾール
化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はそ
の他の誘導体は、公知の化合物であるか、又は、以下の
ような公知の方法によって製造できる。

【００７５】

【化５】 上記式中、Ｒ¹及びＲ²は、前述と同意義を表し、Ｒ
^1aは、Ｒ¹基と同様の基又はＲ¹基に水酸基又はアミノ基
が存在する場合において必要に応じて公知の方法（例え
ば、"Protective Groups in Organic Synthesis", Gree
ne, T.W.; Wuts,P.G.M. John Wiley & Sons； New Yor
k, 1999.等）に従い適切に保護された基を示し、Ｒ
^2aは、Ｒ²基と同様の基又はＲ²基に水酸基又はアミノ基
が存在する場合において必要に応じて公知の方法（例え
ば、"Protective Groups in Organic Synthesis", Gree
ne, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wiley & Sons； New Yor
k, 1999.等）に従い適切に保護された基を示し、Ｘは、
例えば、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；クロ
ロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロ
ロアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのよう
なハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基；メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級ア
ルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシの
ようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベン
ゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、
p-ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルス
ルホニルオキシ基等の求核脱離基を表す。

【００７６】Ｓｔｅｐ１及びＳｔｅｐ２は、不活性溶剤
中、塩基触媒の存在下又は非存在下、それぞれ、公知で
あるか、又は公知のものから容易に得られる化合物（I
I）又は（Ｖ）と、一般式Ｒ^1a−Ｘ（ＩＩＩ）又はＲ^2a
−Ｘ（ＶＩ）を有する化合物［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＸ
は前記と同様の基を示す］とを反応させ、化合物（Ｉ
Ｖ）を製造する工程である。

【００７７】使用される溶剤としては、例えば、水；ヘ
キサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような
脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ
エチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチ
ロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジ
ノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；スルホランのようなスルホキシド類；ピリジン類を
あげることができるが、好適には、水又はピリジンであ
る。

【００７８】使用される塩基触媒としては、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような
有機塩基類；アンモニア水等をあげることができ、好適
には、アルカリ金属水酸化物である。

【００７９】反応温度は、使用される原料化合物、溶
剤、試薬、塩基触媒により異なるが、通常、０℃乃至２
００℃であり、好適には、２０乃至１３０℃である。

【００８０】反応時間は、使用される原料化合物、溶
媒、試薬、塩基触媒、反応温度により異なるが、通常、
１０分乃至３日であり、好適には、１乃至１０時間であ
る。

【００８１】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＶ）
は、例えば、反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、水
と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層又は水層を分離し、溶媒を
留去することで得られる。

【００８２】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。

【００８３】得られた化合物自体が、目的化合物（Ｉ）
であり、脱保護が必要ない場合には、以下のＳｔｅｐ３
を経ることなく化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００８４】Ｓｔｅｐ３は、不活性溶媒中、公知である
か、又は、Ｓｔｅｐ１若しくはＳｔｅｐ２より製造され
た化合物（ＩＶ）を、必要に応じて、（１）置換又は変
換反応、又は、（２）脱保護反応を、順不同で行うこと
により、本願発明に使用される、ニトロイミダゾール化
合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその
他の誘導体（Ｉ）を製造する工程である。

【００８５】本工程の置換又は変換反応は、目的の置換
基により異なるが（例えば、ニトロ基をアミノ基に変
換、水酸基をハロゲン原子に置換）、目的の官能基が得
られる反応であれば特に限定はなく、公知の方法（例え
ば、"Aliphatic NucleophilicSubstitution", Hartshor
n, Cambridge University Press；Cambridge(1973)、Ch
em. Soc. Rev., 19, 83(1990)、Carbocation Chem., 1,
121(1989)等）に準じて行われる。

【００８６】本工程の脱保護反応は、その種類によって
異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法に
よって以下の様に実施される。

【００８７】水酸基の保護基として、シリル基を使用し
た場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗
化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのよう
な弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、
酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のよう
な有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより
除去できる。

【００８８】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。

【００８９】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。

【００９０】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３
０℃）で、１乃至２４時間実施される。

【００９１】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。

【００９２】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸
類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適
には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテ
ル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒、又
は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。

【００９３】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。

【００９４】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【００９５】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分乃至４８時
間（好適には、１時間乃至２４時間）である。

【００９６】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【００９７】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。

【００９８】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。

【００９９】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。

【０１００】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。

【０１０１】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのようなア
ルキルシリルハライド類を用いても除去することができ
る。

【０１０２】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、アセト
ニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混
合溶媒が使用される。

【０１０３】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。

【０１０４】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。

【０１０５】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。

【０１０６】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メ
タノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。

【０１０７】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアル
コ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶
媒が好適である。

【０１０８】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。

【０１０９】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。

【０１１０】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸；三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができる。

【０１１１】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert
−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリ
コール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又
は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エステル類又はエ−テル類であ
る。

【０１１２】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常
は−１０乃至１００℃（好適には、−５乃至５０℃）
で、５分乃至４８時間（好適には、３０分乃至１０時
間）である。

【０１１３】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。

【０１１４】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス
（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオク
タジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェ
−トを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく
実施することができる。

【０１１５】アミノ基の保護基として、シリル基を使用
した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウムの
ような弗素アニオンを生成する化合物で処理することに
より除去される。

【０１１６】反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエ−テル類が好適である。

【０１１７】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、室温で１０乃至１８時間反応させる。

【０１１８】尚、上記のような水酸基の保護基を除去す
る操作によって、アミノ基の保護基が同時に除去される
こともある。

【０１１９】上記の水酸基の保護基の除去反応及び以下
のアミノ基の保護基の除去反応は、順不同で希望する除
去反応を順次実施することができる。

【０１２０】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳
香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。

【０１２１】使用される酸としては、通常酸として使用
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸が用いられ、使用される塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような
金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなア
ルカリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アンモニア
−メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。

【０１２２】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。

【０１２３】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。

【０１２４】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１
５０℃で、1乃至１０時間実施される。

【０１２５】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はア
ラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶
媒中で、還元剤と接触させることにより（好適には、触
媒下に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用
いて除去する方法が好適である。

【０１２６】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。

【０１２７】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。

【０１２８】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【０１２９】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００
℃で、５分乃至２４時間実施される。

【０１３０】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【０１３１】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。

【０１３２】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。

【０１３３】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。

【０１３４】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。

【０１３５】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくは
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡
便で、副反応が少なく実施することができる。

【０１３６】具体的には、本発明に使用される、ニトロ
イミダゾール化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体は、以下のような報告に準じ
て製造することができる。 ●メトロニダゾールの製法 Jacobら（米国特許番号ＵＳ２，９４４，０６１） Frankら（英国特許公開番号ＧＢ１４８１３４９） Muhlbrodら（英国特許公開番号ＧＢ１３０１２２５） ●ジメトリダゾールの製法 Bufornら（米国特許番号ＵＳ４９２５９５２） Frankら（英国特許公開番号ＧＢ１４９３４９６） ●メトロニダゾール及びセクニダゾールの製法 Bonnamasら（米国特許番号ＵＳ４９２５９４９） Bufornら（米国特許番号ＵＳ４９２５９１） ●セクニダゾールの製法 Jeanmartら（英国特許公開番号ＧＢ１２７８７５７） ●セクニダゾール及び１−（２−メチル−５−ニトロイ
ミダゾール−１−イル）−２−プロパノンの製法 Jeanmartら（英国特許公開番号ＧＢ１２７８７５８） ●オルニダゾールの製法 Hofferら（J. Med. Chem. (1974), 17 (9), 1019-20） ●ジヒドロピリジン環を有する誘導体の製法 Gorlitzerら（Pharmazie (1999), 54(12), 889-892） ●カーバメート置換基を有する誘導体の製法 Hayら（Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(15), 223
7-2242） ●イソキノリン置換基を有する誘導体の製法 Parveenら（Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(15),
2031-2036） ●ピロール置換基を有する誘導体の製法 Anadluら（Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(3), 275-27
8） ●ベンゼン置換基を有する誘導体の製法 Everettら（Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(9),
1267-1272） ●ベンゼン及びピリジン置換基を有する誘導体の製法 Shafieeら（J. Hetrocycl. Chem. (1998), 35(3), 607-
610） ●アリールカルボニルオキシ置換基を有する誘導体の製
法 Bowdenら（Eur. J. Med. Chem. (1997), 32(12), 995-1
000） ●ジオキソラン置換基を有する誘導体の製法 Bajiら（Eur. J. Chem. (1997), 32(7-8), 637-650） ●ヒドロキシアリール置換基を有する誘導体の製法 Arrendondoら（Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1
5), 1781-1784） ●アルキルチオ置換基を有する誘導体の製法 Raoら（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), (17),
2399-2402） ●ヒドロキシアルキルアリール置換基を有する誘導体の
製法 Furlanら（欧州特許公番号ＥＰ５３５５２８） ●β−ラクタム置換基を有する誘導体の製法 Bertolaら（欧州特許公開番号ＥＰ４９０４５０） ●アミノアルキルフェニルアシル置換基を有する誘導体
の製法 Bundgaargdら（国際特許公開番号ＷＯ９０／０８１２
８） ●アラルキルカルボニルオキシ置換基を有する誘導体の
製法 Raoら（Indian J. Chem., Sect. B (1990), 29B (11),
1034-40） ●Ｎ−置換アミノメチルベンゾエート置換基を有する誘
導体の製法 Jansenら（Int. J. Pharm. (1990), 58(2), 143-53） ●ピリジン置換基を有する誘導体の製法 Alcaldeら（Farmaco (1989), 44 (11), 1095-107） ●アルキルカルボニルオキシ置換基を有する誘導体の製
法 Johansenら（Int. J. Pharm. (1986), 32 (2-3), 199-2
06） ●デキストラン置換基を有する誘導体の製法 Vermeerschら（Bull. Soc. Chim. Belg.(1985), 94
(8), 591-6） ●Ｌ−システイン置換基を有する誘導体の製法 Reinerら（欧州特許公開番号ＥＰ１４０３９５） ●アミノ酸残基によるエステル置換基を有する誘導体の
製法 Choら（欧州特許公開番号ＥＰ１２７２７４） Bundgaardら（Int. J. Pharm. (1984), 18 (1-2), 67-7
7） ●ヒドロキシアルキルアリール置換基を有する誘導体の
製法 Tessitoreら（欧州特許公開番号ＥＰ１１６５７） Scalescianiら（欧州特許公開番号ＥＰ１０３１００） Bononiら（米国特許番号ＵＳ４４６３０１２） ●ジメチルグリシン残基によるエステル置換基を有する
誘導体の製法 Thorbekら（欧州特許公開番号ＥＰ９６８７０） ●レチノイン酸置換基を有する誘導体の製法 Whitefieldら（英国特許公開番号ＧＢ２０９７７８３） ●アルキルスルホニルフェニルオキシ及びアルキルチオ
フェニルオキシ置換基を有する誘導体の製法 Winkelmannら（英国特許公開番号ＧＢ１５４１２８０及
びＧＢ１５９０９７４） ●アセトアミド置換フェニルオキシ置換基を有する誘導
体の製法 Winkelmannら（Arzneim. -Forsch. (1978), 28 (5), 73
9-49） ●フェニルカーバメート及びヒドラジンカルボキシル置
換基を有する誘導体の製法 Cavalleriら（J. Med. Chem. (1978), 21 (8), 781-4） ●ヒドラジン置換基を有する誘導体の製法 Winkelmannら（Arzneim. -Forsch. (1977), 27 (12), 2
251-63） ●置換フェノキシ置換基を有する誘導体の製法 Winkelmannら（米国特許番号ＵＳ４０３１２３２） ●アルキルカルボニルオキシ置換基を有する誘導体の製
法 Hofferら（英国特許公開番号ＧＢ１４５３４１７） ●キノリン置換基を有する誘導体の製法 Kreiderら（米国特許番号ＵＳ３９１０９２５及びＵＳ
３８２８０５６） ●フェニルアミド置換基を有する誘導体の製法 Heeresら（米国特許番号ＵＳ３９２８３７４） Shafieeら（J. Sci. Islamic Repub. Iran (1995), 6
(1), 25-8） ●カルボキシイミダミド置換基を有する誘導体の製法 Ruferら（米国特許番号ＵＳ３９６６７３２） ●カルボオキシミジル置換基を有する誘導体の製法 Papaioannouら（米国特許番号ＵＳ３６９４４５２） ●アルケニル置換基を有する誘導体の製法 Hofferら（米国特許番号ＵＳ３６５２５７９） ●２−ベンジル誘導体の製法 Hoffら（英国特許公開番号ＧＢ１３３６２２８） ●ヒドロキシ置換基を有する誘導体の製法 Chemerdaら（米国特許番号ＵＳ３５８４００７） ●ハロゲン化アルキル置換基を有する誘導体の製法 Kajfezら（Farm. Glas. (1969), 25 (2), 49-54）。

【０１３７】そして、「その薬理上許容される塩」は、
常法に従って製造され、「そのエステル」は、例えば、
一般式Ｒ³−Ｘを有する化合物、又は、一般式Ｒ³−Ｏ−
Ｒ³を有する化合物（Ｒ³がアシル基の場合）の１乃至４
当量（好適には、２乃至３当量）と、溶媒中、塩基の存
在又は非存在下に、反応させることにより達成される
（なお、上記式中、Ｒ³は、前記「そのエステル」の定
義におけるエステル残基と同様の基を示し、Ｘは前記と
同意義である。） その他の誘導体は、例えば、テトラヒドロピラニル基、
テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロチオフラニル基によるエーテル誘導体
の場合にはジヒドロピランなどの対応するジヒドロ体
を、酸（通常の反応において酸触媒として使用されるも
のであれば特に限定はないが、好適には塩酸、臭化水素
酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻
酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、
四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリ
ド、ボロントリブロミドのようなルイス酸をあげること
ができ、好適には有機酸であり、更に好適には有機強酸
である）存在下に反応させる等、アミド誘導体を含め
て、常法に従って製造される。

【０１３８】なお、一般式（ＩＩ）及び（Ｖ）を有する
化合物は、公知の化合物か、若しくは、上記の報告を含
む公知の方法に準じて製造することができる。

【０１３９】本発明の組成物に使用されるニトロイミダ
ゾール化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル
又はその他の誘導体の配合量は、製剤重量を基準とし
て、治療、改善、予防若しくは消毒の目的又は患部の部
位によって変わるが、０．０１〜２０重量％、好ましく
は、１〜１０重量％、更に好ましくは１．５〜５重量％
を含有するのが望ましい。

【０１４０】なお、本発明においては、有効成分とし
て、ニトロイミダゾール化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体から選ばれる２種
以上を併用してもよい。

【０１４１】一方、外用基剤及び他の任意成分は、剤形
に応じて、取捨選択し、適宜量を配合することができ
る。

【０１４２】斯かる外用基剤及び他の任意成分として
は、本発明のニトロイミダゾール化合物が均一に溶解、
融解、配合、分散し得る外用基剤であれば特に限定はな
く、公知の皮膚科学的に使用でき、製剤学的に汎用され
ている外用基剤を使用することができ、例えば、ひまわ
り油、月見草油、オリーブ油、ヒマシ油のような油脂；
流動パラフィン、ワセリン、セレシン、マイクロクリス
タリン、ワックス、スクワランのような炭化水素；ラウ
リン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸のよ
うな高級脂肪酸；ミツロウ、ラノリン、ホホバ油のよう
なロウ類；乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミ
リスチン酸オクチルドデシルのようなエステル類；セチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコ
ールのような高級アルコール；モノステアリン酸グリセ
リン、モノオレイン酸グリセリン、プロピレングリコー
ルモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンセチ
ルアルコールエーテルのような非イオン性界面活性剤；
セチル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｎ−
アシルグルタミン酸ナトリウムのような陰イオン性界面
活性剤；エタノール、イソプロパノールのような低級ア
ルコール；精製水、蒸留水のような水；塩酸、クエン
酸、乳酸、ホウ酸のような酸、又はリン酸二水素ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、トリエタノールアミンのようなアルカリ等の
緩衝剤・ｐＨ調整剤；グリセリン、ラノリン、プロピレ
ングリコール、１，３−ブチレングリコール、尿素、ヒ
アルロン酸ナトリウムのような保湿剤；ポリエチレング
リコール、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、カルボキシプロピル
セルロースのような増粘剤；デヒドロ酢酸、サリチル
酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、チモール、ＥＤＴＡのような防腐剤；アスコル
ビン酸類、トコフェロール類、クエン酸、ジブチルヒド
ロキシトルエンのような酸化防止剤；カオリン、ベント
ナイトのような賦形剤；その他、ビタミンＥ類、アミノ
酸、顔料のような、従来の外用剤において使用されてい
る公知の製剤成分を挙げることができる。

【０１４３】そして、このような外用基剤の含有量は、
剤型や目的に応じて変化出来るが、例えば、０〜９０重
量％の油脂；０〜９０重量％の炭化水素；０．５〜２０
重量％の高級脂肪酸；０〜７０重量％のロウ類；０〜３
０重量％のエステル類；０〜３０重量％の高級アルコー
ル；０〜９０重量％の非イオン性界面活性剤；０〜９０
重量％の陰イオン性界面活性剤；０〜５０重量％の低級
アルコール；０〜８０重量％の水；０〜５重量％の緩衝
剤・ｐＨ調整剤；０〜９０重量％の保湿剤；０〜５０重
量％の増粘剤；０〜２重量％の防腐剤；０〜３０重量％
の酸化防止剤；０〜５０重量％の賦形剤；０〜２０重量
％のその他、ビタミンＥ類、アミノ酸、顔料のような、
従来の外用剤において使用されている公知の製剤成分を
挙げることができる。

【０１４４】また、目的に応じて微量の香料、着色剤等
を配合することができる。

【０１４５】使用できる「香料」とは、食品、化粧品、
医薬品等一般に使用でき得るものであればよい。自然界
のもので有れば、例えば、植物より採取される香料はバ
ラ、ラベンダー、オレンジ等が挙げられ、動物で有れば
ジャコウ鹿より採取されるムスク油（ジャ香）、海狸よ
り採取されるカストリウム油（海狸油）等が挙げられ
る。合成された香料で有れば、例えば、リモネン、β−
カリオフィレン、ファルネソール、シトラール、γ−ウ
ンデカラクトン、インドール、リラール等が挙げられ
る。

【０１４６】使用できる「着色剤」とは、国により異な
るが、食品、化粧品、医薬品等の一般に使用出来得るも
ので有れば良い。例えば、有機合成色素で有れば、フロ
キシンＢ（赤色１０４号の（１））、リソールルビンＢ
（赤色２０１号）、ローダミンＢ（赤色２１３号）、ブ
リリアントブルーＦＣＦ（青色１号）、アリザリンシア
ニングリーンＦ（緑色２０１号）、その他多数挙げられ
る。天然色素で有れば、β−カロチン、シソニン、クロ
ロフィル等が挙げられる。顔料系で有れば、例えば、ベ
ンガラ、カオリン、酸化亜鉛、雲母チタン等、その他多
数の着色剤が挙げられる。

【０１４７】製剤のｐＨは、外用製剤中に、薬効成分
が、安定に融解、分散、配合されるために、そのが２．
０〜９．０、好ましくは４．０〜７．５の範囲内である
ことが好ましい。製剤のｐＨが２．０より低い場合に
は、外用製剤自体が不安定化し、また、皮膚に対し、皮
膚細胞を損傷するおそれがあり好ましいものではなく、
一方、製剤のｐＨが９．０より高い場合には、皮膚に対
し損傷のおそれや刺激作用が発生する場合があるからで
あり、皮膚刺激の発現は個人差があって、まちまちであ
るが、上記ｐＨの範囲内であれば、一般に皮膚疾患を患
い、皮膚組織の破損、皮膚組織の機能の低下等が推測さ
れる患者でも皮膚刺激等が少なく使用することができ
る。

【０１４８】本発明者は、更に検討を重ねたところ、ニ
トロイミダゾール化合物と、抗真菌剤、副腎皮質ホルモ
ン剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎
症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、組織修復
促進剤、免疫抑制剤、ビタミン類、毛髪用剤及び代謝拮
抗剤から選ばれる１種類以上の他の薬剤成分とを安定に
配合して複合製剤とすることにより、他の特定薬剤成分
の使用量が、単剤での使用量に比べて極めて少量（例え
ば１０〜２０分の１程度）であっても、有効な治療効果
を示し、副作用（投与中止後のリバウンド等）もみられ
ず、更に、薬剤の使用量を減らせ刺激性が少ない等、小
児の適用に有利であるという知見を得た。

【０１４９】そして、この他の薬剤成分は、目的や症状
の程度などに応じて適宜選択し、組合わせることもでき
る なお、薬剤成分として配合される各薬剤成分の製剤中の
配合量（含有量）は、ニトロイミダゾール化合物、その
薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体
の治療効果に基づき、それぞれの製剤からの放出性など
を考慮し、相乗作用を奏する量であって、かつ薬剤成分
の副作用等や薬理学的な薬理効果の所見に基づき決定さ
れ、それぞれ薬効・薬剤の種類、治療目的に応じて異な
るが、本発明では、通常、以下の量であることが好まし
い。

【０１５０】製剤重量を基準として、抗真菌剤の配合量
は、０．０００５〜２重量％、好ましくは０．０１〜
０．５重量％であり、副腎皮質ホルモン剤の配合量は、
０．０００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．
１重量％であり、抗菌剤の配合量は、０．００１〜５重
量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％であり、抗ヒ
スタミン剤の配合量は、０．００１〜１０重量％、好ま
しくは０．０１〜５重量％であり、抗アレルギー剤の配
合量は、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１
〜５重量％であり、抗炎症剤の配合量は、０．００１〜
５重量％、好ましくは０．００５〜０．５重量％であ
り、抗生物質の配合量は、０．０００１〜５重量％、好
ましくは０．００１〜０．１重量％であり、局所麻酔剤
の配合量は、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０
１〜１重量％であり、抗ウイルス剤の配合量は、０．０
１〜５重量％、好ましくは０．１〜１重量％であり、代
謝拮抗剤の配合量は、０．０１〜５重量％、好ましくは
０．０１〜０．５重量％であり、組織修復促進剤の配合
量は、０．１〜２０重量％、好ましくは０．１〜５重量
％であり、免疫抑制剤の配合量は、０．００１〜０．１
重量％、好ましくは０．０１〜０．１重量％であり、ビ
タミン類の配合量は、０．００００１〜０．００１重量
％、好ましくは０．０００１〜０．０１重量％であり、
毛髪用剤の配合量は０．０１〜１０重量％、好ましくは
０．１〜２重量％である。

【０１５１】上記のような薬剤成分の量は、単剤で用い
る通常の使用量に比べて極めて微量で、効果的な治療は
望めないと考えられている量である。たとえば副腎皮質
ホルモン剤の量は、通常の副腎皮質ホルモン剤外用薬の
量に比べて２０分の１程度であるが、実施例で示すよう
に同等の薬理効果がある。

【０１５２】このように、ニトロイミダゾール化合物、
その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘
導体と、他の薬剤成分とを組合わせることによって、他
の薬剤成分が通常使用量に比べて極めて少量でも、優れ
た薬効があり、しかも副作用を示さないことは本発明者
によって初めて見出された知見である。また他の薬剤成
分単独では治療効果があまり望めなかったものであって
も、ニトロイミダゾール化合物、その薬理上許容される
塩、そのエステル又はその他の誘導体との複合剤とする
ことによって治療効果が得られるもの、あるいは速効性
が得られるなどの効果もある。

【０１５３】以上のようにして製造される本発明の皮膚
の色素異常症又は瘢痕等の治療用又は予防用外用剤は、
例えば、１日２回乃至３回程度皮膚に適用することによ
って、極めて良好にそれら疾患を治療及び予防し得る。

【０１５４】更に、製剤中のニトロイミダゾール化合
物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他
の誘導体、及び他の薬剤成分（抗真菌剤、副腎皮質ホル
モン剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗
炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、組織修
復促進剤、免疫抑制剤、ビタミン類、毛髪用剤及び代謝
拮抗剤）の効果を損なわない限り、これらに加えて更に
他の薬効成分を含んでいてもよい。斯かる薬効成分とし
ては、公知のかゆみ止め、清涼成分、角質剥離剤、皮膚
抑制剤、抗脂漏剤、消炎剤、殺菌剤、鎮痒剤等の皮膚疾
患に用いることのできる薬剤（具体的には、メントー
ル、サリチル酸、エストラジオール、グリチルリチン
酸、塩化ベンザルコニウム、フェノール、カンフル等が
挙げられる）、麻薬及び覚醒剤類（例えば、塩酸エチル
モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチ
ジン、塩酸メタンフェタミン、ｄｌ−塩酸メチルフェド
リン、塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、酒石酸レ
バロルファン等）、局所殺菌剤（例えば、ポビドンヨー
ド、ヨードホルム等）、酵素製剤（例えば、塩化リゾチ
ーム、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼトリ
プシン、デオキシリボヌクレアーゼ等）、生薬類（例え
ば、シリコンエキス、ロートエキス等）、痔用薬（例え
ば、大腸菌死菌、エピジヒドロコレステリン、トリベノ
シド等）、止血剤（例えば、トロンビン、酸化セルロー
ス、アルギン酸ナトリウム）などを挙げることができ、
このような他の薬効成分を組み合わせた皮膚科学的に応
用できる複合外用剤もこの発明に属するものである。

【０１５５】また、クロタミトンを含む製剤は、ニトロ
イミダゾール化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体単独の製剤に比べ、相乗効果
を示し、更に速効的効果がある。 ［毒性］第十三改正日本薬局方解説書によれば、本発明
に含まれるメトロニダゾールは、経口投与では、副作用
症例数は少ないが、発疹などの過敏症、舌苔、食欲不
振、悪心、胃部不快感、下痢、腹痛などの消化器症状、
白血球、暗赤色尿など、また、長期投与によりまれに末
梢神経障害の副作用や、膣壁への投与では、ときに掻痒
感、膣壁充血などの局所刺激等の副作用が報告されてい
る。

【０１５６】また、フラジール（登録商標）膣錠（塩野
義）の１９９８年６月改訂第２版医薬品インタビューフ
ォームによれば、メトロニダゾールのその急性毒性は、
経口投与にてマウスにて４，３００ｍｇ／ｋｇと報告さ
れ、亜急性毒性ではラットにメトロニダゾールを２５又
は５０ｍｇ／ｋｇ／日を１ヶ月経口投与しても、体重曲
線、一般状態、血液所見、肝・腎機能、組織学的所見
も、対照群に比較し変化は認められなかったと報告さ
れ、また、慢性毒性ではラットにメトロニダゾールを７
５、１５０又は３００ｍｇ／ｋｇ／日を１８週間経口投
与したところ、体重増加は３００ｍｇ／ｋｇ／日投与群
に抑制がみられたが、血液所見では正常であり、組織所
見では３００ｍｇ／ｋｇ／日投与群の雄に精子形成減少
があったほかはすベて正常であったことが報告されてい
る。

【０１５７】すなわちメトロニダゾールは、過剰な経口
投与においても毒性の少ない物質であることが分かる。
さらに本発明は、外用剤であり、極めて安全性が高い。

【０１５８】以下に、製剤例、参考製剤例、実施例、参
考例及び試験例により、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。

【０１５９】

【製剤例】

【０１６０】

【製剤例１】２％軟膏剤 ［処方］ メトロニダゾール ２ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ プロピレングリコール ２８ｇ 白色ワセリン ６９ｇ ［製造方法］白色ワセリンに、加温攪拌しながら、Ｔｗ
ｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びメトロニダゾ
ールを添加し、連続攪拌しながら加温分散させた。

【０１６１】次に攪拌しながら、ゆっくりと約２５℃の
温度に冷却させ、適当な容器に採取した。

【０１６２】

【製剤例２】２％軟膏剤 ［処方］ メトロニダゾール ２ｇ プロピレングリコール ５ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ４ｇ 流動パラフィン １０ｇ 白色ワセリン ６０ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］蒸留水、プロピレングリコール及びメトロ
ニダゾールを攪拌しながら、加温分散させ、約７０℃の
温度に調整した。

【０１６３】これにモノステアリン酸ポリオキシエチレ
ングリコール、流動パラフィン及び白色ワセリンを約７
０℃で融解調整したものをゆっくり添加した。これを連
続的に攪拌しながらゆっくりと約２５℃の温度に冷却さ
せ、適当な容器に採取した。

【０１６４】

【製剤例３】３％軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ （ｂ）油相 白色ワセリン ４５ｇ セタノール ２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （ｃ）水相 パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ 蒸留水 全量が１００ｇになる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０１６５】

【製剤例４】５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 尿素 ２ｇ プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０１６６】

【製剤例５】１０％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ２．５ｇ （ｃ）水相 尿素 ２ｇ ポリエチレングリコール ７ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０１６７】

【製剤例６】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 尿素 ２ｇ プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０１６８】

【製剤例７】２％クリーム剤 ［処方］ メトロニダゾール ２ｇ ステアリン酸 ５ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．） ０．５ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５ｇ セタノール ５ｇ オクタン酸セチル ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミツロウ １ｇ グリセリン ５ｇ １，３−ブチレングリール ５ｇ トリエタノールアミン ５ｇ 塩酸 ２．７ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 ［製造方法］ポリオキシエチレンセトステアリルエーテ
ル（２０Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンセトステアリ
ルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）、ステアリン酸、セタノー
ル、オクタン酸セチル、流動パラフィン及びミツロウ
を、約７０〜７５℃の温度で融解した溶液に、攪拌しな
がら、蒸留水、グリセリン、１，３−ブチレングリコー
ル及びトリエタノールアミンを溶解した溶液を、約７０
℃の温度に保ちながら、ゆっくり添加した。

【０１６９】次いで、蒸留水、メトロニダゾール及び塩
酸を溶解した溶液を、約７０℃で、ゆっくり添加した。

【０１７０】生じた乳化液を連続攪拌しながら、約２５
℃の温度に冷却し、製造したクリームを適当な容器に採
取した。

【０１７１】

【製剤例８】１．８％クリーム剤 ［処方］ メトロニダゾール １．８ｇ ステアリン酸 ２ｇ モノステアリン酸グリコール １２ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．） １ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １ｇ セタノール ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ オクタン酸セチル ５ｇ パラオキシ安息香酸エステル ０．３ｇ シリコン １ｇ ミツロウ １．５ｇ １，３−ブチレングリコール ７ｇ グリセリン ５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 蒸留水 全量が１００ｇになる量 ［製造方法］蒸留水、１，３−ブチレングリコール及び
グリセリンを溶解した液に、メトロニダゾールを添加
し、塩酸をメトロニダゾールが完全に融解するまで添加
した。

【０１７２】この溶液を、約７０℃に加温し、水酸化ナ
トリウムでｐＨ６．９にした。これを、油相であるステ
アリン酸、モノステアリン酸グリコール、モノステアリ
ン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレ
ンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）、ポリオキ
シエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、
セタノール、流動パラフィン、オクタン酸セチル、シリ
コン、パラオキシ安息香酸エステル及びミツロウを、約
７０〜７５℃の温度に調整して融解した液に、攪拌しな
がら、ゆっくり添加した。

【０１７３】生じた乳化液を連続攪拌しながら、約２５
℃の温度に冷却し、製造したクリームを適当な容器に採
取した。

【０１７４】

【製剤例９】１．８％クリーム剤 ［処方］ メトロニダゾール １．８ｇ ｎ−オクタデシルアルコール ５ｇ ステアリン酸 ５ｇ トリエタノールアミン ５ｇ 流動パラフィン １０ｇ エデト酸二ナトリウム ０．２５ｇ グリセリン １０ｇ チモール ０．２５ｇ 塩酸 適量 蒸留水 全量で１００ｇになる量 ［製造方法］ｎ−オクタデシルアルコール、ステアリン
酸及び流動パラフィンの混合物を、攪拌しながら、加温
融解し、約７０℃の温度に保った。これに、メトロニダ
ゾールを添加し、蒸留水、グリセリン及びトリエタノー
ルアミンの溶解混合物を、約７０℃の温度に保ち、攪拌
しながら、ゆっくり添加した。

【０１７５】次いで、エデト酸二ナトリウム及びチモー
ルを添加し、生じた乳化物を塩酸でｐＨ６．８に調整し
た後、連続的に攪拌しながら、約２５℃の温度まで冷却
し、適当な容器に採取した。

【０１７６】

【製剤例１０】０．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ０．５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］（ｂ）油相及び（ｃ）水相をそれぞれ約８
５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加えた液
に、攪拌しながら、（ａ）有効成分を添加した。

【０１７７】その後、連続的に攪拌しながら約２５℃の
温度に冷却し、製造した製剤を適当な容器に採取した。

【０１７８】

【製剤例１１】１０％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １ｇ セタノール ５ｇ ミツロウ １ｇ 流動パラフィン ３ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ４ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］（ｂ）油相及び（ｃ）水相を、それぞれ約
７５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を、（ｂ）油相に加え
た液に、撹拌しながら、（ａ）有効成分を添加した。

【０１７９】その後、約２５℃の温度に冷却し、製造し
たクリームを適当な容器に採取した。

【０１８０】

【製剤例１２】１．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １．５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ セタノール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３ｇ （ｃ）水相 グリセリン ６ｇ １，３−ブチレングリコール ４ｇ トリエタノールアミン ０．３ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］精製水適量に、（ａ）有効成分を添加し、
加温し溶解させた。これに、約８０℃に加温した（ｃ）
水相を添加し、これを、（ｂ）油相を約７５℃の温度に
加温溶解した液に攪拌しながら乳化させた。次いで、連
続的に攪拌しながら約３０℃の温度に冷却し、適当な容
器に採取した。

【０１８１】

【製剤例１３】３％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ セタノール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３ｇ （ｃ）水相 グリセリン ６ｇ １，３−ブチレングリコール ４ｇ トリエタノールアミン ０．３ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０１８２】

【製剤例１４】１％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １．０ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ０．５ｇ モノステアリン酸グリコール ８ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ８ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６ｇ グリセリン ４ｇ ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０１８３】

【製剤例１５】２．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２．５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ０．５ｇ モノステアリン酸グリコール ８ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ８ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６ｇ グリセリン ４ｇ ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０１８４】

【製剤例１６】１％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １．０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０．４ｇ セタノール ７．３ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ メチルパラベン ０．０５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０１８５】

【製剤例１７】１．８％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １．８ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０．４ｇ セタノール ７．３ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ メチルパラベン ０．０５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０１８６】

【製剤例１８】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２．０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０．４ｇ セタノール ７．３ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ メチルパラベン ０．０５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］精製水適量に、（ａ）有効成分を添加し、
加温し溶解させた。これに、約８５℃に加温した（ｃ）
水相を添加し、これを、（ｂ）油相を約８５℃の温度に
加温溶解した液に攪拌しながら乳化させた。次いで、連
続的に攪拌しながら約２５℃の温度に冷却し、適当な容
器に採取した。

【０１８７】

【製剤例１９】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２．０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 流動パラフィン ５ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ３ｇ （ｃ）水相 グリセリン ５ｇ １，３−ブチレングリコール ７ｇ ＣＭＣ−Ｎａ ０．４ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］精製水適量に、（ａ）有効成分を添加し、
加温し溶解させた。これに、約８０℃に加温した（ｃ）
水相を添加し、これを、（ｂ）油相を約７５℃の温度に
加温溶解した液に攪拌しながら乳化させた。次いで、連
続的に攪拌しながら約２５℃の温度に冷却し、適当な容
器に採取した。

【０１８８】

【製剤例２０】５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７ｇ セタノール ５ｇ ステアリルアルコール ４ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ グリセリン ２ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．１ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］精製水適量に、（ａ）有効成分を添加し、
加温し溶解させた。これに、約８０℃に加温した（ｃ）
水相を添加し、これを、（ｂ）油相を約７５℃の温度に
加温溶解した液に攪拌しながら乳化させた。次いで、連
続的に攪拌しながら約３０℃の温度に冷却し、適当な容
器に採取した。

【０１８９】

【製剤例２１】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ モノステアリン酸グリコール １２ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．） １ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １ｇ セタノール ２ｇ 流動パラフィン ８ｇ （ｃ）水相 １，３−ブチレングリコール ７ｇ グリセリン ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０１９０】

【製剤例２２】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリセリン ６ｇ ステアリルアルコール ５ｇ セタノール ６ｇ ステアリン酸 ０．５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １ｇ スパン６０ １．５ｇ ツィーン６０ １ｇ 流動パラフィン ５ｇ （ｃ）水相 ＣＭＣ−Ｎａ ０．２ｇ プロピレングリコール ４ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０１９１】

【製剤例２３】１％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７ｇ セタノール ５ｇ ステアリルアルコール ４ｇ 白色ワセリン ３ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ グリセリン ２ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．１ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０１９２】

【製剤例２４】０．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ０．５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ５ｇ ステアリルアルコール ２ｇ 白色ワセリン ３ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０１９３】

【製剤例２５】５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ５ｇ ステアリルアルコール ２ｇ 白色ワセリン ３ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０１９４】

【製剤例２６】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 セクニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ４ｇ ミツロウ １ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ２ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ３ｇ カルボキシビニルポリマー ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 （ｄ）ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム水溶液 適量 ［製造方法］（ｂ）油相及び（ｃ）水相を、それぞれ約
７５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を、（ｂ）油相に攪拌
しながら添加した。次いで、この混合物に、（ａ）有効
成分を添加した。その後、（ｄ）ｐＨ調整剤でｐＨを約
６．８に調整し、約２５℃の温度に冷却して製造した。

【０１９５】

【製剤例２７】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 パニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ４ｇ ミツロウ １ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ２ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ３ｇ カルボキシビニルポリマー ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 （ｄ）ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム水溶液 適量 ［製造方法］製剤例２６と同様にして製造した。

【０１９６】

【製剤例２８】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 ジメトリダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ４ｇ ミツロウ １ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ２ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ３ｇ カルボキシビニルポリマー ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 （ｄ）ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム水溶液 適量 ［製造方法］製剤例２６と同様にして製造した。

【０１９７】

【製剤例２９】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 ロニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ４ｇ ミツロウ １ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ２ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ３ｇ カルボキシビニルポリマー ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 （ｄ）ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム水溶液 適量 ［製造方法］製剤例２６と同様にして製造した。

【０１９８】

【製剤例３０】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 イプロニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ４ｇ ミツロウ １ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ２ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ３ｇ カルボキシビニルポリマー ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 （ｄ）ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム水溶液 適量 ［製造方法］製剤例２６と同様にして製造した。

【０１９９】

【製剤例３１】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 イオルニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ４ｇ ミツロウ １ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ２ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ３ｇ カルボキシビニルポリマー ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 （ｄ）ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム水溶液 適量 ［製造方法］製剤例２６と同様にして製造した。

【０２００】

【製剤例３２】３％ローション剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ 白色ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ５ｇ ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．２ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３５と同様にして製造した。

【０２０１】

【製剤例３３】２％ローション剤 ［処方］ メトロニダゾール ２ｇ ステアリン酸 ４ｇ セタノール １ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １ｇ トリエタノールアミン ０．２ｇ グリセリン ５ｇ イソプロパノール １０ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］セタノール、ポリオキシエチレンセトステ
アリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、ステアリン酸及びメ
トロニダゾールを攪拌しながら加温融解し、これに、ト
リエタノールアミン、蒸留水及びグリセリンの混合融解
物を添加した。次に、４０℃に冷却し、イソプロパノー
ルを添加し、連続的に攪拌しながら、約２５℃の温度ま
で急冷し、冷却後、適当な容器に採取した。

【０２０２】

【製剤例３４】１．８％ローション剤 ［処方］ メトロニダゾール １．８ｇ ｎ−オクタデシルアルコール １ｇ セタノール １ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．） １ｇ １，３−ブチレングリコール １０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム １ｇ イソプロパノール １０ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］１，３−ブチレングリコール及び蒸留水の
溶解混合物を約７０℃の温度に調整し、連続的に攪拌し
ながら、これに、ｎ−オクタデシルアルコール、セタノ
ール及びポリオキシエチレンセトステアリルエーテル
（１２Ｅ．Ｏ．）の、約７０℃に調整した加温融解液
を、ゆっくり添加した。次いで、攪拌しながら、メトロ
ニダゾール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及
びＴｗｅｅｎ ８０を加温混合した液を添加した。約４
０℃の温度に冷却した後、イソプロパノールをゆっくり
添加し、攪拌しながら、約２５℃の温度に冷却し、適当
な容器に採取した。

【０２０３】

【製剤例３５】５％ローション剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ 白色ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ （ｃ）水相 ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．７ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］（ｂ）油相及び（ｃ）水相を、それぞれ約
７０℃の温度に保ち、（ｂ）油相を、（ｃ）水相に加え
た液に、撹拌しながら、（ａ）有効成分を添加した。

【０２０４】その後、連続的に撹拌しながら、約４０℃
の温度に冷却した後、（ｄ）水相を添加し、撹拌しなが
ら、約２５℃の温度に冷却し、製造したローション剤を
適当な気密容器に採取した。

【０２０５】

【製剤例３６】２％含水性貼付剤 ［処方］ メトロニダゾール ２ｇ カオリン ５ｇ 流動パラフィン １０ｇ グリセリン １５ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ｇ クロタミトン １．５ｇ 酸化亜鉛 ２ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ ゼラチン ５ｇ ポリアクリル酸ナトリウム ５ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］蒸留水に、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム及びゼラチンを加温融解した液を添加し、カオ
リンを加え分散し、これを、酸化亜鉛、ポリアクリル酸
ナトリウム及び流動パラフィンを攪拌・分散させた液に
攪拌しながら添加した。これに、攪拌しながら、カオリ
ンを添加した。これに、メトロニダゾール、クロタミト
ン、グリセリン及びＴｗｅｅｎ ８０を攪拌・加温混合
し、約６０℃の温度に調整した液を、攪拌加温しながら
添加した。

【０２０６】得られた膏体を不織布に１ｍ²当たり１０
００ｇで展延し、１０ｃｍ×１４ｃｍの大きさに裁断し
た（膏体１４ｇ当たり、メトロニダゾール２８０ｍｇ含
有）。

【０２０７】

【製剤例３７】２％含水性貼付剤 ［処方］ メトロニダゾール ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．５ｇ ヒマシ油 １ｇ クロタミトン １ｇ ゼラチン １ｇ カオリン １２ｇ メタリン酸ナトリウム ０．１５ｇ １，３−ブチレングリコール ５ｇ アクリル酸デンプン３００ １ｇ ポリアクリル酸ナトリウム ５ｇ メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー ３ｇ Ｄ−ソルビトール液（７０％） ５０ｇ 酒石酸 １．５ｇ 酸化チタン １ｇ 水酸化アルミナマグネシウム ０．２５ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］蒸留水適量及びＤ−ソルビトール液適量を
混合融解し、連続的に攪拌しながら、酸化チタンを添加
し、次いで、カオリン及びＤ−ソルビトール液適量を撹
拌しながら添加した。これに、ゼラチン及び蒸留水の溶
解物を添加し、次いで、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ
−ブチルコポリマーを添加し、これに更に、ポリアクリ
ル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン３００、水酸化ア
ルミナマグネシウム、１，３−ブチレングリコール及び
ヒマシ油の混合溶解物と、メトロニダゾール、クロタミ
トン及びジブチルヒドロキシトルエンの加温分散物と、
モノオレイン酸ソルビタン及びモノオレイン酸ポリオキ
シエチレンソルビタンの撹拌混合した混合物を撹拌しな
がら添加した。次いで、メタリン酸ナトリウム及び蒸留
水適量の溶解物を添加し、最後に、Ｄ−ソルビトール液
の残量及び酒石酸の約６０℃に調整した混合物を攪拌し
ながら添加し、得られた膏体を、不織布に１ｍ²当たり
１０００ｇで展延し、１０ｃｍ×１４ｃｍの大きさに裁
断した（膏体１４ｇ当たり、メトロニダゾール２８０ｍ
ｇ含有）。

【０２０８】

【製剤例３８】水を含まない貼付剤（プラスター剤） ［処方］ メトロニダゾール ２ｇ 流動パラフィン ８ｇ ジプチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ クロタミトン １ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ２ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １．８ｇ メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−コポリマー ５ｇ ミリスチルアルコール ８ｇ 天然ゴムラテックス ２０ｇ 合成ゴムＳＢＲ ３７ｇ ポリブテン １５ｇ ［製造方法］メトロニダゾール、ジブチルヒドロキシト
ルエン及びクロタミトンを攪拌しながら加温混合させ、
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリ
オキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．
Ｏ．）及びミリスチルアルコールを加えて加温混合し
た。

【０２０９】これを、天然ゴムラテックス、メタアクリ
ル酸・アクリル酸ｎ−コポリマー及び合成ラテックスＳ
ＢＲの加温融解した混合物に、連続的に攪拌しながら添
加した。次いで、流動パラフィン及びポリブデンを連続
的に攪拌しながら添加し、得られた膏体を不織布又は織
布に１ｍ²当たり１００ｇで展延し、乾燥させた後、１
０ｃｍ×１４ｃｍの大きさに裁断した（膏体１．４ｇ当
たり、メトロニダゾール２８ｍｇ含有）。

【０２１０】

【製剤例３９】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロトリマゾール ０．１ｇ プロピオン酸クロベタゾール ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２１１】

【製剤例４０】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ リドカイン ０．０５ｇ 吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２１２】

【製剤例４１】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロラムフェニコール ０．００１ｇ 酢酸ヒドロコルチゾン ０．００１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２１３】

【製剤例４２】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２．５ｇ ケトコナゾール ０．１ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １ｇ スパン６０ １ｇ チモル ０．２ｇ （ｃ）水相 Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ プロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．４ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２１４】

【製剤例４３】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ ピペミド酸三水和物 ０．１ｇ プレドニゾロン ０．００１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ５ｇ ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル ２ｇ セタノール ６ｇ 白色ワセリン ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ トリ（カプリル酸カプロン酸）グリセリル ５ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２１５】

【製剤例４４】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １．５ｇ ケトコナゾール ０．１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ５ｇ ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル ２ｇ ステアリン酸 ０．５ｇ セタノール ５ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル ５ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２１６】

【製剤例４５】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ ノルフロキサシン ０．２ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １ｇ スパン６０ １．２ｇ チモール ０．２ｇ （ｃ）水相 Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．７ｇ プロピレングリコール ６ｇ トリエタノールアミン ０．４ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２１７】

【製剤例４６】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロタミトン ２ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ モノステアリングリコール １２ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．） １ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １ｇ セタノール ２ｇ 流動パラフィン ８ｇ （ｃ）水相 １，３−ブチレングリコール ７ｇ グリセリン ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２１８】

【製剤例４７】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ ノルフロキサシン ０．０５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリセリン ２ｇ セタノール ７ｇ ステアリルアルコール ５ｇ スパン６０ １．５ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ １ｇ 流動パラフィン ７ｇ （ｃ）水相 Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．１ｇ プロピレングリコール ７ｇ グリセリン ３ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２１９】

【製剤例４８】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ トラニラスト ０．２ｇ （ｂ）油相 モノステアリングリコール ４ｇ セタノール ４ｇ ステアリルアルコール ３ｇ ポリオキシエチレンセチルアルコール ２ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２０】

【製剤例４９】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ ケトプロフェン ０．５ｇ （ｂ）油相 モノステアリングリコール ４ｇ セタノール ４ｇ ステアリルアルコール ３ｇ ポリオキシエチレンセチルアルコール ２ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２１】

【製剤例５０】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２．５ｇ 塩酸プロカイン ０．１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリセリン ２ｇ セタノール ７ｇ ステアリルアルコール ５ｇ スパン６０ １．５ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ １ｇ 流動パラフィン ７ｇ （ｃ）水相 Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．１ｇ プロピレングリコール ７ｇ グリセリン ３ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２２】

【製剤例５１】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ クエン酸タモキシフェン ０．０５ｇ （ｂ）油相 モノステアリングリコール ４ｇ セタノール ４ｇ ステアリルアルコール ３ｇ ポリオキシエチレンセチルアルコール ２ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２３】

【製剤例５２】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 塩化カルプロニウム ０．５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ０．５ｇ モノステアリン酸グリコール １２ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 白色ワセリン ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２４】

【製剤例５３】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 幼牛血液抽出物（ソルコセリル軟膏５％） ０．５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ０．５ｇ モノステアリン酸グリコール １２ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 白色ワセリン ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２５】

【製剤例５４】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ ケトコナゾール ０．２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリセリン ７．５ｇ モノステアリン酸ソルビタン ３ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 流動パラフィン ７ｇ 白色ワセリン ５ｇ スパン８０ １ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ３ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量。 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２６】

【製剤例５５】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 硝酸イソコナゾール ０．２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリセリン ７．５ｇ モノステアリン酸ソルビタン ３ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 流動パラフィン ７ｇ 白色ワセリン ５ｇ スパン８０ １ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ３ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量。 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２７】

【製剤例５６】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ トラニラスト ０．１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ５ｇ ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル ２ｇ ステアリン酸 ０．５ｇ セタノール ５ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロパノール ５ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２２８】

【製剤例５７】併用軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロタミトン １ｇ フルオシノロンアセトニド ０．００１ｇ （ｂ）油相 白色ワセリン ４５ｇ セタノール ２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５ｇ ツィーン８０ ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （ｃ）水相 パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量が１００ｇになる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２２９】

【製剤例５８】併用軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．２ｇ リドカイン ０．１ｇ （ｂ）油相 ステアリルアルコール ７ｇ セタノール ３ｇ 白色ワセリン ３０ｇ モノステアリン酸グリコール １０ｇ スパン８０ １．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２３０】

【製剤例５９】併用軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 硫酸ゲンタマイシン ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １５ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ５ｇ ミツロウ ５ｇ 白色ワセリン ２０ｇ （ｃ）水相 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２３１】

【製剤例６０】併用軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ ジクロフェナクナトリウム ０．１ｇ （ｂ）油相 白色ワセリン ４５ｇ セタノール ２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ２ｇ クロタミトン ３ｇ 流動パラフィン ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （ｃ）水相 パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量が１００ｇになる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２３２】

【製剤例６１】併用ローション剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 吉草酸ベタメタゾン ０．００５ｇ ビホナゾール ０．０５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ （ｃ）水相 ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．７ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３５と同様にして製造した。

【０２３３】

【製剤例６２】併用ローション剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ５ｇ トラニラスト ０．４ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ 白色ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ （ｃ）水相 ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．７ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３５と同様にして製造した。

【０２３４】

【製剤例６３】併用ローション剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ クロトリマゾール ０．１ｇ 酢酸プレドニゾロン ０．００５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ 白色ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ （ｃ）水相 ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．７ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３５と同様にして製造した。

【０２３５】

【製剤例６４】併用貼付剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ クロタミトン １ｇ プレドニゾロン ０．０５ｇ （ｂ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） ３０ｇ 精製水 ９ｇ カオリン １３ｇ 酸化チタン １ｇ （ｃ）基剤 ゼラチン １ｇ 精製水 ４ｇ （ｄ）基剤 メタリン酸ナトリウム ０．１ｇ 精製水 １ｇ （ｅ）基剤 ポリアクリル酸ナトリウム ５ｇ アクリル酸デンプン３００ １ｇ プロピレングリコール ５ｇ ヒマシ油 １ｇ 水酸化アルミナマグネシウム ０．２５ｇ モノオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．５ｇ （ｆ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） １４ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ （ｇ）基剤 メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー ３ｇ （ｈ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） ４．９ｇ 酒石酸 １．５ｇ ［製造方法］（ｂ）基剤を約４０℃の温度に調整し、攪
拌しながら、（ｄ）基剤を約６０℃の温度に調整したも
のを添加し、次いで、（ｃ）基剤を添加し、攪拌しなが
ら、（ｇ）基剤を添加した。これに、（ａ）有効成分及
び（ｅ）基剤を良く混合したものを添加し、次いで、
（ｆ）基剤を加え、攪拌しながら、（ｈ）基剤を少しず
つ添加した。

【０２３６】生じた膏体のうち、１４ｇを量り、１０ｃ
ｍ×１４ｃｍの不織布に均−に塗布し、貼付剤を得た。

【０２３７】

【製剤例６５】併用貼付剤（プラスター剤） ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ インドメタシン １ｇ （ｂ）基剤 流動パラフィン ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ ポリブテン １５ｇ １，３ペンタジエン共重合樹脂 ２６ｇ （ｃ）基剤 モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．５ｇ 酸化亜鉛 ３ｇ 酸化チタン ２ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ クロタミトン １ｇ （ｄ）基剤 カオリン ６ｇ （ｅ）基剤 天然ゴムラテックス（固形分として） １５ｇ 合成ゴムＳＢＲ（固形分として） １７ｇ （ｆ）基剤 グリセリン ０．２５ｇ 精製水 １ｇ ポリアクリル酸ナトリウム ０．０５ｇ ［製造方法］（ｂ）基剤を約１１０℃の温度で混合融解
したものを、約９０℃の温度に調整し、（ａ）有効成分
を添加し、約７０℃の温度に調整した後、これに、
（ｃ）基剤及び（ｄ）基剤を添加した。

【０２３８】これに、攪拌しながら、（ｆ）基剤を添加
し、次いで、約７０℃の温度で、（ｅ）基剤を添加し
た。

【０２３９】生じた膏体を不織布または織布等に１ｍ²
当たり１００ｇで展延し、１０ｃｍ×１４ｃｍの大きさ
に切断した。

【０２４０】

【製剤例６６】併用ジェル剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．５ｇ ベタメサゾン ０．０１ｇ （ｂ）油相 ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル １ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール１５００ ６ｇ ポリオキシエチレングリコール４００ ２ｇ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２ｇ （ｄ）水相 ジプロピレングリコール ８ｇ （ｅ）水相 水酸化カリウム ０．１ｇ （ｆ）水相 カルボキシビニルポリマー ０．５ｇ メチルセルロース ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］（ｆ）水相を均−に溶解した後、（ｃ）水
相を添加し、次いで、（ａ）有効成分を加え、加温し、
溶解、分散させた。これに、（ｄ）水相及び（ｂ）油相
を約６０℃の温度で加温融解したものを添加した。これ
に、攪拌しながら、（ｅ）水相を加え、中和した後、約
２５℃の温度に冷却し、製造したジェル剤を適当な容器
に採取した。

【０２４１】

【製剤例６７】併用ジェル剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．２ｇ ベタメサゾン ０．０１ｇ 塩化カルプロニウム ０．２ｇ （ｂ）油相 ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル １ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール１５００ ６ｇ ポリオキシエチレングリコール４００ ２ｇ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２ｇ （ｄ）水相 ジプロピレングリコール ８ｇ （ｅ）水相 水酸化カリウム ０．１ｇ （ｆ）水相 カルボキシビニルポリマー ０．５ｇ メチルセルロース ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例６６と同様にして製造した。

【０２４２】

【製剤例６８】シャンプー剤 ［処方］ メトロニダゾール １．５ｇ モノラウリン酸ポリグリセリン ４ｇ ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム ７ｇ ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ２．５ｇ ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ４ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ３ｇ クエン酸 適量 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］メトロニダゾールを、ポリエチレングリコ
ールと精製水適量の混合物に添加し、加温して融解させ
た。別の容器にモノラウリル酸ポリグリセリン、ポリオ
キシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルジメチル酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸ジエタノールア
ミド、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリ
コール及び精製水適量を秤量し、攪拌しながら約７０℃
に加温し、メトロニダゾール、ポリエチレングリコール
及び精製水の混合物に加え、クエン酸でｐＨを約６．５
に調製し、攪拌しながら約２５℃の温度になるまで冷却
した。

【０２４３】

【製剤例６９】リンス剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ （ｂ） ミリスチン酸イソプロピル １ｇ ミリスチン酸ブチル １ｇ シリコーン油 ２ｇ 流動パラフィン １ｇ Ｎ−［アルキル（１２，１４）オキシ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｌ−アル ギニン酸塩酸液 ２ｇ （ｃ） 乳酸 ０．０５ｇ ポリエチレングリコール ６ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］（ｂ）を約８０℃に加温し、攪拌しなが
ら、（ａ）を（ｃ）に添加して加温融解し、約８０℃に
したものを添加した。攪拌しながら約２５℃に冷却し、
適当な容器に採取した。

【０２４４】

【製剤例７０】リンス剤 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ （ｂ） ミリスチン酸イソプロピル １ｇ ミリスチン酸ブチル １ｇ シリコーン油 ２ｇ 流動パラフィン １ｇ Ｎ−［アルキル（１２，１４）オキシ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｌ−アル ギニン酸塩酸液 ２ｇ （ｃ） 乳酸 ０．０５ｇ ポリエチレングリコール ６ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例６９と同様にして製造した。

【０２４５】

【製剤例７１】石鹸 ［処方］ メトロニダゾール ３ｇ ラウリル酸モノグリセリン ７５ｇ 脂肪酸モノグリセリル硫酸ナトリウム ７ｇ ステアリルアルコール ８ｇ シリコーン油 １ｇ グリセリン ３ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．４ｇ 精製水 １０ｇ 香料 適量 ［製造方法］香料を除く成分を、攪拌しながら、加温融
解した。冷却を開始し、固まらないうちに香料を添加し
た。暗所で時間をかけて乾燥し、石鹸を得た。

【０２４６】

【製剤例７２】石鹸 ［処方］ メトロニダゾール ２ｇ ラウリル酸モノグリセリン ７５ｇ 脂肪酸モノグリセリル硫酸ナトリウム ７ｇ ステアリルアルコール ８ｇ シリコーン油 １ｇ グリセリン ３ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．４ｇ 精製水 １０ｇ 香料 適量 ［製造方法］製剤例７１と同様にして製造した。

【０２４７】

【製剤例７３】化粧水 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール １ｇ （ｂ） プロピレングリコール ３ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．４ｇ （ｃ） ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル １ｇ ホホバ油 ０．５ｇ （ｄ） 香料 適量 エタノール ８ｇ （ｅ） 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］（ｅ）に（ｂ）を加え、加温融解した。こ
れに、（ａ）を加え、融解し、室温に冷却し、更に、
（ｄ）に（ｃ）を溶解分散させたものを加え、攪拌し均
一化した。

【０２４８】

【製剤例７４】化粧水 ［処方］ （ａ）有効成分 メトロニダゾール ０．５ｇ （ｂ） プロピレングリコール ３ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．４ｇ （ｃ） ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル １ｇ ホホバ油 ０．５ｇ （ｄ） 香料 適量 エタノール ８ｇ （ｅ） 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例７３と同様にして製造した。

【０２４９】

【参考製剤例】

【０２５０】

【参考製剤例１】２％軟膏剤 ［処方］ チニダゾール ２ｇ プロピレングリコール ２８ｇ オクタン酸セチル ５ｇ 白色ワセリン ６５ｇ ［製造方法］白色ワセリンを加温、攪拌しながらプロピ
レングリコールを添加させ、それにチニダゾール、オク
タン酸セチルを混合した物を添加し、連続攪拌しながら
加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度
に冷却させた後、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得
た。

【０２５１】

【参考製剤例２】２％軟膏剤 ［処方］ チニダゾール ２ｇ プロピレングリコール １０ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ５ｇ 流動パラフィン ２０ｇ 白色ワセリン ６０ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］蒸留水、プロピレングリコールの７０℃の
温度に混合調整したものを攪拌しながら、モノステアリ
ン酸ポリオキシエチレングリコール、チニダゾール、流
動パラフィン、白色ワセリンの７０℃の温度に混合調整
したものを添加する。連続的に攪拌しながらゆっくりと
約２５℃の温度に冷却させた後、適当な容器に入れ、外
用軟膏剤を得た。

【０２５２】

【参考製剤例３】３％軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ （ｂ）油相 白色ワセリン ４５ｇ セタノール ２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （ｃ）水相 パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ 蒸留水 全量が１００ｇになる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２５３】

【参考製剤例４】１．８％クリーム剤 ［処方］ チニダゾール １．８ｇ ステアリン酸 ５ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．） ０．５ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５ｇ セタノール ５ｇ オクタン酸セチル ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミツロウ １ｇ グリセリン ５ｇ １，３−ブチレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ５ｇ 塩酸 ２．７ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例７と同様にして製造した。

【０２５４】

【参考製剤例５】１．８％クリーム剤 ［処方］ チニダゾール １．８ｇ ステアリン酸 ３ｇ モノステアリン酸グリコール ４ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール １ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．） ０．５ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５ｇ セタノール ５ｇ 流動パラフィン １０ｇ オクタン酸セチル ５ｇ パラオキシ安息香酸エステル ０．３ｇ シリコン １ｇ ミツロウ １．５ｇ １，３−ブチレングリコール ７ｇ グリセリン ５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例８と同様にして製造した。

【０２５５】

【参考製剤例６】２％クリーム剤 ［処方］ チニダゾール ２ｇ ｎ−オクタデシルアルコール ５ｇ ステアリン酸 ５ｇ トリエタノールアミン ５ｇ 流動パラフィン ８ｇ エデト酸二ナトリウム ０．２ｇ グリセリン １０ｇ チモール ０．２ｇ 塩酸 適量 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例９と同様にして製造した。

【０２５６】

【参考製剤例７】１％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７ｇ セタノール ５ｇ ステアリルアルコール ４ｇ 白色ワセリン ３ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ グリセリン ２ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．１ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２５７】

【参考製剤例８】０．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ０．５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ５ｇ ステアリルアルコール ２ｇ 白色ワセリン ３ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２５８】

【参考製剤例９】５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ５ｇ ステアリルアルコール ２ｇ 白色ワセリン ３ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２５９】

【参考製剤例１０】１．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １．５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ セタノール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３ｇ （ｃ）水相 グリセリン ６ｇ １，３−ブチレングリコール ４ｇ トリエタノールアミン ０．３ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０２６０】

【参考製剤例１１】３％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ セタノール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３ｇ （ｃ）水相 グリセリン ６ｇ １，３−ブチレングリコール ４ｇ トリエタノールアミン ０．３ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０２６１】

【参考製剤例１２】１％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １．０ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ０．５ｇ モノステアリン酸グリコール ８ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ８ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６ｇ グリセリン ４ｇ ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０２６２】

【参考製剤例１３】２．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２．５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ０．５ｇ モノステアリン酸グリコール ８ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ８ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６ｇ グリセリン ４ｇ ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０２６３】

【参考製剤例１４】１％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １．０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０．４ｇ セタノール ７．３ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ メチルパラベン ０．０５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０２６４】

【参考製剤例１５】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２．０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０．４ｇ セタノール ７．３ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ メチルパラベン ０．０５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１２と同様にして製造した。

【０２６５】

【参考製剤例１６】１．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １．５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０．４ｇ セタノール ７．３ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ メチルパラベン ０．０５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１８と同様にして製造した。

【０２６６】

【参考製剤例１７】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２．０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 流動パラフィン ５ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ３ｇ （ｃ）水相 グリセリン ５ｇ １，３−ブチレングリコール ７ｇ ＣＭＣ−Ｎａ ０．４ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１９と同様にして製造した。

【０２６７】

【参考製剤例１８】３％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７ｇ セタノール ５ｇ ステアリルアルコール ４ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ グリセリン ２ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．１ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例２０と同様にして製造した。

【０２６８】

【参考製剤例１９】１．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １．５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７．２８ｇ モノステアリン酸ソルビタン ３．１２ｇ セタノール ７．３ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ 流動パラフィン ９ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ メチルパラベン ０．０５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］精製水適量に、（ａ）有効成分を添加し、
加温し溶解させた。これに、約８０℃に加温した（ｃ）
水相を添加し、これを、（ｂ）油相を約８５℃の温度に
加温溶解した液に攪拌しながら乳化させた。次いで、連
続的に攪拌しながら約３０℃の温度に冷却し、適当な容
器に採取した。

【０２６９】

【参考製剤例２０】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７．２８ｇ モノステアリン酸ソルビタン ３．１２ｇ セタノール ７．３ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ 流動パラフィン ９ｇ プロピルパラベン ０．０５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ メチルパラベン ０．０５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］参考製剤例１９と同様にして製造した。

【０２７０】

【参考製剤例２１】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリセリン ７．５ｇ モノステアリン酸ソルビタン ３ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 流動パラフィン ７ｇ 白色ワセリン ５ｇ スパン８０ １ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ３ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２７１】

【参考製剤例２２】０．５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ０．５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２７２】

【参考製剤例２３】２％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 尿素 ２ｇ プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリン硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２７３】

【参考製剤例２４】５％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 尿素 ２ｇ プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２７４】

【参考製剤例２５】１０％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ２．５ｇ （ｃ）水相 尿素 ２ｇ ポリエチレングリコール ７ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２７５】

【参考製剤例２６】１０％クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １０ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ７ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １ｇ セタノール ５ｇ ミツロウ １ｇ 流動パラフィン ３ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ４ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２７６】

【参考製剤例２７】２％ローション剤 ［処方］ チニダゾール ２ｇ ステアリン酸 ３ｇ セタノール １ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５ｇ トリエタノールアミン ０．２ｇ グリセリン ５ｇ イソプロパノール １０ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３３と同様にして製造した。

【０２７７】

【参考製剤例２８】１．８％ローション剤 ［処方］ チニダゾール １．８ｇ イソプロパノール １０ｇ ｎ−オクタデシルアルコール １０ｇ セタノール ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ２ｇ １，３−ブチレングリコール １０ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］ｎ−オクタデシルアルコール、セタノール
を加温融解し、これを蒸留水、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ８０、１，３−ブチレン
グリコール、チニダゾールの加温混合物にゆっくり添加
させる。次いで約４０℃の温度に冷却し、イソプロパノ
ールを添加し、連続的に攪拌しながら約２５℃に冷却し
た後、適当な容器に採取し、外用ローション剤を得た。

【０２７８】

【参考製剤例２９】３％ローション剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ 白色ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ５ｇ ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．２ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３５と同様にして製造した。

【０２７９】

【参考製剤例３０】２％含水性貼付剤 ［処方］ チニダゾール ２ｇ カオリン ５ｇ 流動パラフィン １０ｇ グリセリン １５ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ｇ クロタミトン １．５ｇ 酸化亜鉛 ２ｇ ＴＷＥＥＮ ８０ ２ｇ ゼラチン ５ｇ ポリアクリル酸ナトリウム ５ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３６と同様にして製造した。

【０２８０】

【参考製剤例３１】２％含水性貼付剤 ［処方］ チニダゾール ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．５ｇ ヒマシ油 １ｇ クロタミトン １ｇ ゼラチン １ｇ カオリン １２ｇ メタリン酸ナトリウム ０．１５ｇ １，３−ブチレングリコール ５ｇ アクリル酸デンプン３００ ２ｇ ポリアクリル酸ナトリウム ５ｇ メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー ４ｇ Ｄ−ソルビトール液（７０％） ５０ｇ 酒石酸 １．７ｇ 酸化チタン １ｇ 水酸化アルミナマグネシウム ０．２５ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３７と同様にして製造した。

【０２８１】

【参考製剤例３２】水を含まない貼付剤（プラスター
剤） ［処方］ チニダゾール ２ｇ 流動パラフィン ８ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ クロタミトン １ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ２ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １．８ｇ メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−コポリマー ５ｇ ミリスチルアルコール ８ｇ 天然ゴムラテックス（固形物として） ２０ｇ 合成ゴムＳＢＲラテックス（固形物として） ３７ｇ ポリブテン １５ｇ ［製造方法］製剤例３８と同様にして製造した。

【０２８２】

【参考製剤例３３】併用軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ ジクロフェナクナトリウム ０．０５ｇ クロタミトン １ｇ フルオシノロンアセトニド ０．００１ｇ （ｂ）油相 白色ワセリン ４５ｇ セタノール ２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （ｃ）水相 パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量が１００ｇになる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２８３】

【参考製剤例３４】併用軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ 幼牛血液抽出物 １ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．２ｇ リドカイン ０．１ｇ （ｂ）油相 ステアリルアルコール ７ｇ セタノール ３ｇ 白色ワセリン ３０ｇ モノステアリン酸グリコール １０ｇ スパン８０ １．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２８４】

【参考製剤例３５】併用軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ 硫酸ゲンタマイシン ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １５ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ５ｇ ミツロウ ５ｇ 白色ワセリン ２０ｇ （ｃ）水相 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２８５】

【参考製剤例３６】併用軟膏剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ ジクロフェナクナトリウム ０．１ｇ クロタミトン ３ｇ （ｂ）油相 白色ワセリン ４５ｇ セタノール ２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ２ｇ クロタミトン ３ｇ 流動パラフィン ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （ｃ）水相 パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量が１００ｇになる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２８６】

【参考製剤例３７】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ クロトリマゾール ０．１ｇ プロピオン酸クロベタゾール ０．００２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２８７】

【参考製剤例３８】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １ｇ 吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ８ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン １０ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２８８】

【参考製剤例３９】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １ｇ 吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．００５ｇ フルオロウラシル ０．０２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ８ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン １０ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２８９】

【参考製剤例４０】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ クロラムフェニコール ０．００１ｇ 酢酸ヒドロコルチゾン ０．００１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ８ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン １０ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．８ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２９０】

【参考製剤例４１】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２．５ｇ 塩酸アゼラスチン ０．０２ｇ 酢酸プレドニゾロン ０．００１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ５ｇ ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル ２ｇ セタノール ５ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル ５ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２９１】

【参考製剤例４２】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２．０ｇ トルナフタート ０．０５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １ｇ スパン６０ １．２ｇ チモール ０．２ｇ （ｃ）水相 Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．７ｇ プロピレングリコール ６ｇ トリエタノールアミン ０．４ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２９２】

【参考製剤例４３】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２．０ｇ アシクロビル ０．２ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １ｇ スパン６０ １．２ｇ チモール ０．２ｇ （ｃ）水相 Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．７ｇ プロピレングリコール ６ｇ トリエタノールアミン ０．４ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１０と同様にして製造した。

【０２９３】

【参考製剤例４４】併用クリーム剤 （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ トラニラスト ０．２ｇ （ｂ）油相 モノステアリングリコール ４ｇ セタノール ４ｇ ステアリルアルコール ３ｇ ポリオキシエチレンセチルアルコール ２ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２９４】

【参考製剤例４５】併用クリーム剤 （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ ケトプロフェン ０．５ｇ （ｂ）油相 モノステアリングリコール ４ｇ セタノール ４ｇ ステアリルアルコール ３ｇ ポリオキシエチレンセチルアルコール ２ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２９５】

【参考製剤例４６】併用クリーム剤 （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ クエン酸タモキシフェン ０．０５ｇ （ｂ）油相 モノステアリングリコール ４ｇ セタノール ４ｇ ステアリルアルコール ３ｇ ポリオキシエチレンセチルアルコール ２ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ スパン６０ １ｇ Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２９６】

【参考製剤例４７】併用クリーム剤 （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ 塩化カルプロニウム ０．５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ０．５ｇ モノステアリン酸グリコール １２ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 白色ワセリン ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２９７】

【参考製剤例４８】併用クリーム剤 （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ 幼牛血液抽出物（ソルコセリル軟膏５％） ０．５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ０．５ｇ モノステアリン酸グリコール １２ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 白色ワセリン ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ５ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２９８】

【参考製剤例４９】併用クリーム剤 （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ 硝酸イソコナゾール ０．２ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリセリン ７．５ｇ モノステアリン酸ソルビタン ３ｇ ステアリルアルコール ７ｇ 流動パラフィン ７ｇ 白色ワセリン ５ｇ スパン８０ １ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ １，３−ブチレングリコール ３ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０２９９】

【参考製剤例５０】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ トラニラスト ０．１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ５ｇ ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル ２ｇ ステアリン酸 ０．５ｇ セタノール ５ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル ５ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０３００】

【参考製剤例５１】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール １．５ｇ ケトコナゾール ０．１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ５ｇ ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル ２ｇ ステアリン酸 ０．５ｇ セタノール ５ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル ５ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１５ｇ （ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０３０１】

【参考製剤例５２】併用クリーム剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ ノルフロキサシン ０．２ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １ｇ スパン６０ １．２ｇ チモール ０．２ｇ （ｃ）水相 Ｔｗｅｅｎ ６０ ０．７ｇ プロピレングリコール ６ｇ トリエタノールアミン ０．４ｇ 精製水 全量が１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例１１と同様にして製造した。

【０３０２】

【参考製剤例５３】併用ローション剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ２ｇ ノフロキサシン ０．００５ｇ クロトリマゾール ０．０５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ 白色ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ （ｃ）水相 ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．７ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３５と同様にして製造した。

【０３０３】

【参考製剤例５４】併用ローション剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ クロトリマゾール ０．１ｇ 酢酸プレドニゾロン ０．００５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ 白色ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ （ｃ）水相 ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．７ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 ［製造方法］製剤例３５と同様にして製造した。

【０３０４】

【参考製剤例５５】併用含水性貼付剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ クロタミトン １ｇ プレドニゾロン ０．０５ｇ （ｂ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） ３０ｇ 精製水 ９ｇ カオリン １３ｇ 酸化チタン １ｇ （ｃ）基剤 ゼラチン １ｇ 精製水 ４ｇ （ｄ）基剤 メタリン酸ナトリウム ０．１ｇ 精製水 １ｇ （ｅ）基剤 ポリアクリル酸ナトリウム ５ｇ アクリル酸デンプン３００ １ｇ プロピレングリコール ５ｇ ヒマシ油 １ｇ 水酸化アルミナマグネシウム ０．２５ｇ モノオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．５ｇ （ｆ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） １４ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ （ｇ）基剤 メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー ３ｇ （ｈ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） ４．９ｇ 酒石酸 １．５ｇ ［製造方法］製剤例６４と同様にして製造した。

【０３０５】

【参考製剤例５６】併用水を含まない貼付剤（プラスタ
ー剤） ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ インドメタシン １ｇ （ｂ）基剤 流動パラフィン ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ ポリブテン １５ｇ １，３−ペンタジエン共重合樹脂 ２６ｇ （ｃ）基剤 モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．５ｇ 酸化亜鉛 ３ｇ 酸化チタン ２ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ クロタミトン １ｇ （ｄ）基剤 カオリン ６ｇ （ｅ）基剤 天然ゴムラテックス（固形分として） １５ｇ 合成ゴムＳＢＲ（固形分として） １７ｇ （ｆ）基剤 グリセリン ０．２５ｇ 精製水 １ｇ ポリアクリル酸ナトリウム ０．０５ｇ ［製造方法］製剤例６５と同様にして製造した。

【０３０６】

【参考製剤例５７】併用ジェル剤 ［処方］ （ａ）有効成分 チニダゾール ３ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．２ｇ ベタメサゾン ０．０１ｇ 塩化カルプロニウム ０．２ｇ （ｂ）油相 ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル １ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール１５００ ６ｇ ポリオキシエチレングリコール４００ ２ｇ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２ｇ （ｄ）水相 ジプロピレングリコール ８ｇ （ｅ）水相 水酸化カリウム ０．１ｇ （ｆ）水相 カルボキシビニルポリマー ０．５ｇ メチルセルロース ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製剤例６６と同様にして製造した。

【０３０７】

【実施例】

【０３０８】

【実施例１】シミ、瘢痕等 本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。 ［対象者］ Ａ：正常な皮膚でしみが存在している６２歳の女性の顔
面。

【０３０９】Ｂ：ステロイドの副作用による瘢痕（瘤に
なった状態）が存在している３８歳の男性の顔面。

【０３１０】Ｃ：ステロイドの副作用による瘢痕が存在
している５歳の男児の足。 ［方法］：製剤例２２のクリーム剤を、１日２回患部に
塗布し、その経過を観察した。 ［評価スコア］ ５：しみ、瘢痕等が、他の皮膚に比べてはっきりと分別
できる状態。 ４：しみ、瘢痕等が、他の皮膚に比べてはっきりと分別
できるが５程のことはない。 ３：しみ、瘢痕等が、他の皮膚に比べて分別できる状
態。 ２：しみ、瘢痕等が、わずかに確認できるが、他の皮膚
とほぼ変わらない程度である。 １：他の皮膚と全く変わらない。［結果］

【０３１１】

【表１】

【０３１２】

【実施例２】シミ、瘢痕等 本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。 ［対象者］ Ｄ：瘢痕のある年齢４０歳の男性 ［方法］：以下のクリーム剤を、特記なき限り１日３回
患部に塗布し、その経過を観察した。

【０３１３】Ｄ：右腕に、製剤例１２のクリーム剤を、
左腕に、製剤例１３のクリーム剤を塗布した。 ［評価スコア］ ３：投与前の状態又は変化なし ２：以前と比較して改善された状態 １：評価２と比べて明らかに改善された状態 ［結果］

【０３１４】

【表２】 上記の通り、皮膚の状態が改善された。特に副作用等の
発現もなかった。また、皮膚の状態が塗布前と比べてつ
や、すべすべな皮膚になった。

【０３１５】

【実施例３】シミ、瘢痕等 本発明の外用剤を適用して、アトピー性皮膚炎症患者に
適用してその治療効果を検討した。 ［対象者］ Ｈ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢１歳の小児
（男児） Ｉ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２歳の小児
（男児） Ｊ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢４０歳の女性 Ｋ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢６０歳の女性 Ｌ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２７歳の男性 ［方法］：以下のクリーム剤を、連続４週間にわたり、
１日２回患部に塗布し、その経過を観察した。

【０３１６】Ｈ及びＩ：アトピー性皮膚炎の激しい顔面
に、製剤例１で製造した軟膏剤 Ｊ、Ｋ及びＬ：アトピー性皮膚炎症の激しい下腿部から
踝部までの患部に、製剤例１で製造した軟膏剤 ［結果］その結果、アトピーが治癒しただけでなく、ス
テロイド剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の
皮膚状態にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕
などが、本発明による外用剤を使用したことにより、減
少又は消失した。

【０３１７】なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全
くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤
に見られるようなリバウンド等は認められなかった。

【０３１８】

【実施例４】シミ、瘢痕等 本発明の外用剤を適用して、アトピー性皮膚炎症患者に
適用してその治療効果を検討した。 ［対象者］ Ｍ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２歳の小児
（男児） Ｎ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢８歳の小児
（男児） Ｏ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢５０歳の女性 Ｐ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢４０歳の女性 Ｑ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２７歳の男性 ［方法］：以下のクリーム剤を、連続４週間にわたり、
１日２回患部に塗布し、その経過を観察した。

【０３１９】Ｍ及びＮ：アトピー性皮膚炎の激しい顔面
に、製剤例８で製造したクリーム剤 Ｏ、Ｐ及びＱ：アトピー性皮膚炎症の激しい下腿部から
踝部までの患部に、製剤例８で製造したクリーム剤 ［結果］その結果、アトピーが治癒しただけでなく、ス
テロイド剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の
皮膚状態にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕
などが、本発明による外用剤を使用したことにより、減
少又は消失した。

【０３２０】なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全
くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤
に見られるようなリバウンド等は認められなかった。

【０３２１】

【実施例５】シミ、瘢痕等 本発明の外用剤を適用して、アトピー性皮膚炎症患者に
適用してその治療効果を検討した。 ［対象者］ Ｒ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢４０歳の女性 Ｓ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢３８歳の女性 Ｔ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢５５歳の女性 ［方法］：以下のクリーム剤を、連続４週間にわたり、
１日２回患部に塗布し、その経過を観察した。

【０３２２】Ｒ：アトピー性皮膚炎の顔面に製剤例６で
製造したクリーム剤 Ｓ及びＴ：アトピー性皮膚炎の顔面に製剤例３９で製造
したクリーム剤 ［結果］その結果、４週後には全ての患者ともに、アト
ピーが治癒し、健康な人と変わらない皮膚状態になった
が、対象者Ｔより、対象者Ｕ及びＶの方が、ステロイド
剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の皮膚状態
にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが本
発明による外用剤を使用したことにより、より減少また
は消失したことを確認できた。

【０３２３】なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全
くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤
に見られるようなリバウンド等は認められなかった。

【０３２４】

【実施例６】シミ、瘢痕等 本発明の外用剤を適用して、アトピー性皮膚炎症患者に
適用してその治療効果を検討した。 ［対象者］ Ｒ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢４０歳の女性 ［方法］：以下のクリーム剤を、連続４週間にわたり、
１日２回患部に塗布し、その経過を観察した。

【０３２５】Ｒ：右腕に、製剤例４１で製造したクリー
ム剤を、左腕に、製剤例６で製造したクリーム剤を塗布
した。 ［結果］以上のように、同一患者の同症状において、左
・右腕の皮膚状態は４週後には改善されたが、ステロイ
ド剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の皮膚状
態にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが
本発明による外用剤を使用したことにより、より健康人
に近い皮膚状態になったことを確認した。その後、左腕
にも右腕に使用した外用クリーム剤を塗布すると右腕と
同じ皮膚状態に改善した。

【０３２６】なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全
くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤
に見られるようなリバウンド等は認められなかった。

【０３２７】

【実施例７】美白 本発明の外用剤を適用してその美白効果を検討した。 ［対象者］ Ｕ：正常な皮膚で色黒な６３歳の女性 ［方法］Ｕの顔面に、製剤例２３のクリーム剤を、１日
２回塗布し、その経過を観察した。 ［評価スコア］ ３：現在の状態で一般に黒いといわれる顔面 ２：評価３程のことはないが少し薄くなった状態 １：評価３に比べて明らかに色が白くなった状態［結
果］

【０３２８】

【表３】

【０３２９】

【実施例８】皮膚の湿潤、つるつる感の効果 本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。
［対象者］ Ｙ：正常な皮膚で６２歳の女性 ［方法］：以下のクリーム剤を、患部に塗布し、その経
過を観察した。

【０３３０】Ｙ：右側顔面に、製剤例２４のクリーム剤
を、左側顔面に、有効成分を含まないクリーム剤を、１
日２回塗布した。また、左腕に、製剤例２５のクリーム
剤を、１日３回塗布した。 ［評価スコア］（翌日の起床時に評価） ５：使用後に比べて悪化した状態 ４：使用前の状態または不変の状態 ３：使用後に少々改善した状態 ２：使用後に明らかに改善した状態 １：非常によい状態 ［結果］

【０３３１】

【表４】 以上のとおり、塗布中止後７〜１４日までは良好な状態
が続き、有効成分の含有していない製剤は効果がなかっ
たが、その副作用もなく、安全性の高い製剤である。

【０３３２】

【試験例】安定性試験 製剤例１で製造した軟膏剤と製剤例８で製造したクリー
ム剤を、それぞれ、室温及び４０℃の温度に保存し、そ
の外観、ｐＨ、含有量並びに粘度の変化を６ヶ月にわた
り観察した。その結果を表５に表す。

【０３３３】

【表５】 上記のように、本発明の外用剤は、外観、ｐＨに変化は
なく、含有量及び粘度にも大きな変化は認められなかっ
た。

【０３３４】従って、本発明が提供する外用剤は、製剤
学的に安定なものであることが判明した。

【０３３５】

【参考例】

【０３３６】

【参考例１】シミ、瘢痕等 外用剤を適用してその治療効果を検討した。 ［対象者］ Ｅ：シミのある年齢３８歳の女性の顔面 Ｆ：シミのある年齢６０歳の男性の顔面 Ｇ：瘢痕のある年齢２７歳 ［方法］：以下のクリーム剤を、特記なき限り１日３回
患部に塗布し、その経過を観察した。

【０３３７】Ｅ：参考製剤例１１のクリーム剤 Ｆ：参考製剤例１０のクリーム剤 Ｇ：右足に、参考製剤例１０のクリーム剤を１日２回塗
布し、左足に、製剤例１２及び製剤例１３のクリーム剤
と同様の基剤に有効成分を加えていない製剤を１日２回
塗布した。 ［評価スコア］ ３：投与前の状態又は変化なし ２：以前と比較して改善された状態 １：評価２と比べて明らかに改善された状態 ［結果］

【０３３８】

【表６】 上記の通り、皮膚の状態が改善された。特に副作用等の
発現もなかった。また、皮膚の状態が塗布前と比べてつ
や、すべすべな皮膚になった。基剤のみのＩの左足は特
に変化がなかった。

【０３３９】

【参考例２】美白 外用剤を適用してその美白効果を検討した。 ［対象者］ Ｖ：正常な皮膚で色黒な６５歳の女性 ［方法］Ｖの顔面に、参考製剤例７のクリーム剤を、１
日２回塗布し、その経過を観察した。 ［評価スコア］ ３：現在の状態で一般に黒いといわれる顔面 ２：評価３程のことはないが少し薄くなった状態 １：評価３に比べて明らかに色が白くなった状態 ［結果］

【０３４０】

【表７】

【０３４１】

【参考例３】その他の試験 参考製剤例４３のクリーム剤を額のヘルペスに塗布する
と、２〜５日で違和感及び痒みが止まり、ヘルペスの瘢
痕等の痕も減少、消失し、参考製剤例３４の軟膏剤を塗
布するとケロイド等の瘢痕が早い方で１〜２週間で減少
あるいは消失したことを確認した。

【０３４２】

【参考例４】皮膚の湿潤、つるつる感の効果 外用剤を適用してその治療効果を検討した。 ［対象者］ Ｙ：正常な皮膚で６２歳の女性 Ｚ：正常な皮膚で６９歳の女性 ［方法］：以下のクリーム剤を、患部に塗布し、その経
過を観察した。

【０３４３】Ｙ：右腕に、参考製剤例９のクリーム剤
を、１日３回塗布した。

【０３４４】Ｚ：右側顔面に、参考製剤例８で製造した
クリーム剤を、左側顔面に、有効成分を含まないクリー
ム剤を、１日２回塗布した。 ［評価スコア］（翌日の起床時に評価） ５：使用後に比べて悪化した状態 ４：使用前の状態または不変の状態 ３：使用後に少々改善した状態 ２：使用後に明らかに改善した状態 １：非常によい状態 ［結果］

【０３４５】

【表８】 以上のとおり、塗布中止後７〜１４日までは良好な状態
が続き、有効成分の含有していない製剤は効果がなかっ
たが、その副作用もなく、安全性の高い製剤である。

【０３４６】

【参考試験例】安定性試験 上記参考製剤例１で製造した軟膏剤と参考製剤例４で製
造したクリーム剤を、それぞれ室温および４０℃に保存
し、その外観、ｐＨ、含有量ならびに粘度の変化を６ヶ
月にわたり観察した。

【０３４７】その結果を下記表９に表す。

【０３４８】

【表９】 その結果、外観、ｐＨに変化はなく、含有量及び粘度に
も大きな変化は認められず、薬剤学的に安定なものであ
ることが判明した。

【０３４９】

【発明の効果】皮膚の色素異常症、瘢痕等の治療に著名
な効果がある医薬品が無い現状において、本発明のニト
ロイミダゾール化合物、その薬理上許容される塩、その
エステル又はその他の誘導体を含有する外用剤は、例え
ば、一日２回乃至３回程度皮膚に適用することによっ
て、皮膚の色素異常症、瘢痕等の治療、予防、改善、消
毒に非常に効果があった。

【０３５０】また、ニトロイミダゾール化合物、その薬
理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体
と、他の薬物、例えば、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン
剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症
剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤
等の、１種類以上の、それ自体薬効を示さない量の薬剤
を含有する複合外用剤は、副作用の発現もなく、相乗的
な優れた治療効果を示した。

【０３５１】なお、本発明の外用剤は、塗布に際しても
製剤的な刺激性は全くなく、また、投与中止後もステロ
イド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウン
ド等は認められなかった。

【０３５２】更に、クロタミトンと併用することにより
相乗効果を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願2000−67746(P2000−67746) (32)優先日 平成12年２月４日(2000．2．4) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (56)参考文献 特表 平１−503061（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503004（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−509288（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−500700（ＪＰ，Ａ) 特許3193028（ＪＰ，Ｂ２) 特許3187806（ＪＰ，Ｂ２) 国際公開98／027960（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/415 - 31/4164

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹が、置換基群αより選択された１若しくは
   ２以上の置換基で置換された低級アルキル基であり、か
   つ、Ｒ²が、低級アルキル基である。）で示されるニト
   ロイミダゾール化合物、その薬理上許容される塩を有効
   成分として含む、瘢痕の治療用外用剤。 ［置換基群α］ ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アリール基、ヘテロ
   アリール基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基。
2. 【請求項２】置換基群αが、ハロゲン原子、水酸基、ア
   ミノ基、ヘテロアリール基又は低級アルコキシ基からな
   る群である、請求項１記載の瘢痕の治療用外用剤。
3. 【請求項３】請求項１又は請求項２において、Ｒ¹が、
   ヒドロキシ低級アルキル基である、瘢痕の治療用外用
   剤。
4. 【請求項４】請求項１又は請求項２において、Ｒ¹が、
   ヒドロキシエチル基であり、Ｒ²がメチル基である、瘢
   痕の治療用外用剤。
5. 【請求項５】製剤のｐＨが４〜９の範囲にある、請求項
   １乃至請求項４のいずれか１項に記載の外用剤。
6. 【請求項６】請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記
   載の外用剤と、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌
   剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生
   物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、組織修復促進剤、免
   疫抑制剤、ビタミン類、毛髪用剤及び代謝拮抗剤より選
   択される１種類以上の薬剤とを、同時に、或は、時間を
   置いて別々に投与する、瘢痕の治療用外用剤。
7. 【請求項７】請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記
   載の外用剤と、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗アレルギー
   剤、ビタミンＤ３群類及び副腎皮質ホルモン剤より選択
   される１種類以上の薬剤とを、同時に、或は、時間を置
   いて別々に投与する、瘢痕の治療用外用剤。
8. 【請求項８】抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、
   抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物
   質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、組織修復促進剤、免疫
   抑制剤、ビタミン類、毛髪用剤及び代謝拮抗剤より選択
   される１種類以上の薬剤の含有量が、それ自体薬効を奏
   さない量である請求項６に記載の外用剤。
9. 【請求項９】抗真菌剤、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、
   ビタミンＤ３群類及び副腎皮質ホルモン剤より選択され
   る１種類以上の薬剤の含有量が、それ自体薬効を奏さな
   い量である請求項７に記載の外用剤。
10. 【請求項１０】請求項１乃至請求項９のいずれか１項に
    記載の外用剤に、更に、クロタミトンを含有することを
    特徴とする、瘢痕の治療用外用剤。