UA73721C2 - Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances - Google Patents
Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances Download PDFInfo
- Publication number
- UA73721C2 UA73721C2 UA2001010409A UA2001010409A UA73721C2 UA 73721 C2 UA73721 C2 UA 73721C2 UA 2001010409 A UA2001010409 A UA 2001010409A UA 2001010409 A UA2001010409 A UA 2001010409A UA 73721 C2 UA73721 C2 UA 73721C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- fact
- acid
- active substances
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 9
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 8
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylenes Polymers 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 2
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 2
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових фармацевтичних композицій для аерозолів з умістом мінімум двох активних 2 речовин, призначених для застосування шляхом інгаляції або назально.
В інгаляторах із дозувальним клапаном (ІДК), у яких евакуація відбувається під дією пропеленту, активні речовини можуть знаходитися у формі розчинів або суспензій. Переважна більшість заерозольних композицій для
ІДК виготовляється у формі суспензій, особливо, якщо препарат містить більше однієї активної речовини.
Застосування композицій у формі розчинів є обмеженим. У цих випадках композиції, як правило, містять лише 710 одну активну речовину.
Як правило, у суспензії хімічна стабільність активних речовин значно вище за таку в розчині. Крім того, у суспензії активна речовина може знаходитися в більш високій концентрації, ніж у розчині, в результаті чого композиція у формі суспензії уможливлює введення більших доз.
Головним недоліком композицій у формі суспензії є те, що згодом (наприклад, під час зберігання) 72 суспендовані частинки злипаються з утворенням більш великих, більш-менш стабільних агломератів або утворюють вільні пластівчасті частинки, осади чи плаваючі шари, або в найгіршому випадку відбувається ріст частинок, що значно погіршує фармацевтичну якість продукту. Розмір утворених частинок і швидкість їхнього росту залежать від особливостей розчинності рідкої фази. Таким чином, проникнення вологи під час зберігання або необхідне підвищення полярності, що, наприклад, можна забезпечити, додаючи співрозчинники, може подіяти на якість кінцевого медичного продукту, насамперед, якщо суспендовані частинки матимуть полярні структурні елементи. Суспензію можна фізично стабілізувати, додаючи поверхнево-активні речовини, шляхом зниження негативної дії вологи і/або росту частинок, завдяки чому суспендовані частинки можуть утримуватися в суспензії протягом тривалішого періоду часу.
Як правило, при використанні композицій типу розчинів не виникають проблеми, пов'язані зі збільшенням с розміру частинок або процесами руйнування суміші, такими, як седиментація або флокуляція. Проте, в цьому Ге) випадку існує серйозний ризик хімічного розкладу. Іншим недоліком є обмежена розчинність інгредієнтів, що може перешкоджати уведенню великих доз. Останнім часом як оптимальні розчинники пропонуються хлорфторвуглеводні (ХФВ) ТО 11 (трихлорфторметан) ТО 12 (дихлордифторметан) і ТО 114 (дихлортетрафторетан). Розчинність інгредієнтів можна підвищити додаванням співрозчинників. Крім того, -- зазвичай, виникає потреба в уживанні додаткових заходів для хімічної стабілізації розчинених компонентів. с
Дотепер ХФВ, такі, як вищенаведений ТО 11, наприклад, часто застосовувалися у функції пропелентів.
Однак, оскільки з ХФВ пов'язують руйнування озонового шару, їхнє виробництво й застосування перебуває на в стадії . припинення. Робляться спроби їхньої заміни на спеціальні фторвуглеводні (ФВ), що менше руйнують со озоновий шар, але ж і мають зовсім інші характеристики розчинності. Токсикологічний профіль і фізико-хімічні 325 властивості, такі, як, тиск пари, дозволяють визначити, які ФВ можуть застосовуватися в ІДК. Найбільш - перспективними представниками на оцей час є ТО 134а (1,1,1,2--етрафторетан) і то 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан).
Для лікування за допомогою інгаляції може з'явитися потреба мати аерозольні композиції з мінімум двома « активними речовинами. В цих випадках готують композицію активних речовин, узятих у необхідній концентрації, З 50 у формі розчинів або суспензій. При цьому часто-густо виникають проблеми, пов'язані з хімічною стабільністю с індивідуальних речовин або з рівнем концентрації, якого можливо досягти. Найбільш серйозні проблеми з» виникають, якщо одну з активних речовин не вдається суспендувати, коли вона є нестабільною в композиції цього типу у формі суспензії, якщо одна з активних речовин є хімічно нестабільною або є нерозчинною в композиції цього типу у формі розчину, насамперед, коли у функції пропеленту застосовують ФВ.
Таким чином, однією з цілей даного винаходу є розроблення композиції для аерозолів із дозувальним це. клапаном, що включає мінімум дві активні речовини та є позбавленою згаданих недоліків. со При створенні даного винаходу цілком несподівано було встановлено, що велика кількість активних речовин може виготовлятися у формі розчину й суспензії, об'єднаних в одній композиції. і Даний винахід стосується стабільних аерозольних композицій, у яких у функції пропелентів використовуються ка 20 фторвуглеводні, насамперед, ТО 134а і/або То 227, з умістом мінімум двох активних речовин, де принаймні одну активну речовину виготовлено у формі розчину й принаймні одна інша є присутньою у формі суспензії. та Фармацевтичну композицію за даним винаходом застосовують для лікування шляхом інгаляції, зокрема, для лікування хвороб глотки й дихальних шляхів, наприклад, астматичних захворювань і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). 25 В одному з варіантів здійснення даного винаходу застосовують придатну для з медичного погляду комбінацію
ГФ) з мінімум двох активних речовин, що включає беклометазон, будесонід, кромогліцинову кислоту, фенотерол, юю флунізолід, флутиказон, іпратропійбромід, недокроміл, орципреналін, окситропійбромід, репротерол, сальбутамол (альбутерол), сальметерол, тербуталін, М-(2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1 -іл)-б-трифторметил-2Н-1 -бензопіран-3-іліметилі|-М-гідроксіацетамід, їхні складні ефіри, солі, сольвати. Які 60 з перерахованих вище активних речовин входять у композицію за даним винаходом у формі розчину, а які у формі суспензії, залежить від конкретних комбінацій активних речовин, що можна визначити досить швидко за допомогою експериментів із розчинення й суспендування.
В бажаному варіанті здійснення даного винаходу суспендують мінімум одну з таких активних речовин: будесонід, кромогліцинову кислоту, недокроміл, репротерол і/або сальбутамол (альбутерол) або складні ефіри, 65 солі і/або сольвати цих сполук, і розчиняють мінімум одну з таких активних речовин: беклометазон, фенотерол,
іпратропшбромід орципреналін і/або окситропійбромід, М-(2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-піридин- 1-іл)-б-трифторметил-2Н-1 -бензотран-3-іл|Іметил|-М-гідроксіацетамід або складні ефіри, солі і/або сольвати цих сполук.
Бажаним є варіанти, коли використовуються дві різні активні речовини.
В іншому бажаному варіанті здійснення даного винаходу до складу композиції входить розчинений іпратропійбромід, насамперед, у сполученні із сальбутамолсульфатом (альбутеролсульфатом) у функції суспендованої активної речовини.
В усіх варіантах здійснення активні речовини застосовують у терапевтично ефективній ""кількості, тобто, в 7/о Кількості, що може забезпечувати успішне лікування. Концентрацію активних речовин і об'єм композиції, що виділяється при одному натисканні на розпилювальний клапан, регулюють таким чином, щоб при одному або кількох натисканнях на розпилювальний клапан виділялася кількість активної речовини, необхідна або рекомендована за медичними показниками.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу використовуються композиції, у яких суспендовані частинки стабілізуються у відношенні фізичних змін додаванням поверхнево-активних речовин або інших стабілізуючих суспензію агентів. Такий варіант викликає інтерес, оскільки розмір частинок може зберігатися на фармацевтично придатному рівні навіть протягом тривалих періодів часу, наприклад, під час зберігання. Бажано, щоб розміри частинок становили до 20мкм, однак, ще бажаніше, якщо вони знаходиться в діапазоні від 5 до 15мкм, а в оптимальному варіанті не перевищують 1Омкм. Перевагою частинок такого розміру є те, що вони є досить го малими для того, щоб глибоко проникати в легені, але не настільки малі, щоб виділятися назовні з видихуваним повітрям.
До придатних поверхнево-активних речовин і стабілізуючих суспензію агентів належать усі фармакологічно застосовні речовини, що мають ліпофільну вуглеводневу групу й одну або кілька функціонально активних гідрофільних груп, насамперед, жирні С5-Сооспирти, жирні С5-СооКИСЛОТИ, ефіри жирних С5-Соокислот, сч ов лецитин, гліцериди, складні пропіленгліколеві ефіри, поліоксіетилени, полісорбати, складні ефіри сорбітану або вуглеводи. Бажаними є жирні С5-Соокислоти, діефіри пропіленгліколю і/або тригліцериди і/або сорбітани і) жирних Св-Соокислот, причому оптимальними є олеїнова кислота й моно-, ді- й триолеати сорбітану. В альтернативному варіанті у функції стабілізуючих суспензію агентів можна застосовувати придатні з погляду токсикології й фармакології полімери й блок-сополімери. Застосовувані поверхнево-активні речовини можуть - де зо бути нефторованими або частково фторованими чи перфторованими, де термін "фторований" означає заміну раДикьлів водню, зв'язаних із вуглецем, радикалами фтору. Кількість поверхнево-активної речовини може с знаходитися у співвідношенні до 1:11 у перерахуванні на масу суспендованих активних речовин, бажано у ї- співвідношенні від О0,0001:1 до 0,5:1, в оптимальному варіанті у співвідношенні від 0,0001:1 до 0,25:1.
Ще однією перевагою вищенаведених поверхнево-активних речовин є можливість "їхнього застосування для о з5 змащування клапана. Таким чином, в одному з варіантів здійснення даного винаходу використовуються ча композиції, у яких із метою змащування клапана додають поверхнево-активні речовини.
Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу розчинність принаймні однієї активної речовини, що підлягає розчиненню, можна підвищити шляхом додавання одного або кількох співрозчинників. Перевага такого варіанта полягає в тому, що активна(-ні) речовина або речовини, що підлягає(-ють) розчиненню, можна « 40 Включити до складу композиції у більш високих концентраціях. Кількість співрозчинника, що додається, не з с повинна перевищувати критичний поріг полярності рідкої фази, коли на суспендовані частинки активної речовини починає діяти один із згаданих несприятливих факторів. ;» Придатними співрозчинниками є фармакологічно застосовні спирти, такі, як етанол, складні ефіри чи вода або їхні суміші; оптимальним є етанол. Концентрація співрозчинника від загальної маси композиції становить 45 від О0,0001 до 50 мас.95, бажано від 0,0001 до 25 мас.о5. В іншому варіанті здійснення даного винаходу бажаною є -і концентрація від 0,0001 до 10 мас.9о, причому, оптимальними варіантами є ті, в яких спирт додають у кількості, необхідній для розчинення активної речовини, що підлягає розчиненню. о У наступному варіанті здійснення даного винаходу до ФВ-пропелентів додають інші звичайні пропеленти. Ці -І додаткові пропеленти, крім інших ФВ, можуть являти собою вуглеводні, такі, як пропан, бутан, ізобутан або 50 пентан, за умови, що ця суміш буде фармакологічно застосовною. де В іще одному варіанті здійснення до композиції додають стабілізатори, важливою властивістю яких є дія на
Кк фармацевтичну стабільність активних речовин, причому вони можуть діяти в такий спосіб навіть протягом тривалого часу, наприклад, при зберіганні. У контексті даного опису термін "стабілізатори" означає речовини, що пролонгують стійкість і придатність до вживання фармацевтичної композиції, попереджуючи або 55 вповільняючи хімічні зміни окремих інгредієнтів, насамперед, активних речовин, які зумовлюються, наприклад, наступними реакціями або розкладом, або речовини, що попереджають біологічне забруднення. У функції
Ф) стабілізаторів бажано використовувати речовини, що діють на значення рН рідкої фази, такі, як кислоти і/або ка їхні солі, насамперед, соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, аскорбінова кислота, лимонна кислота та їхні солі. Крім того, не менш бажаними є бактерициди, фунгіциди тощо, такі, як во бензалконійхлорид або етилендіамінтетраацетат. Оптимальним стабілізатором є лимонна кислота. Концентрація стабілізаторів може досягати 1000 част./млн, бажано до 100 част./млн і в оптимальному варіанті становить від до 40 част./млн.
В одному з найбажаніших варіантів здійснення даного винаходу застосовують суспендований сальбутамолсульфат (альбутеролсульфат), розчинений іпратропійбромід, етанол у функції співрозчинника й б5 лимонну кислоту як стабілізатор.
Приклади
Приклад 1
У розчині з умістом 89,96 г (1 моль, 89,71 мас.9о) зрідженого ТО 134а і 10,03 г (218 ммолей, 10,00 мас.) етанолу розчиняють 37 мг (0,09 ммоля, 0,037 мас.95) іпратропійброміду й суспендують 4 мг (20 мкмолей, 0,004 мас.) лимонної кислоти й 210,5 мг (0,88 ммоля, 0,21 мас.9о) сальбутамолсульфату (альбутеролсульфату) разом із 0,05 мас.9о поверхнево-активної речовини (наприклад, 50 мг (177 ммолей) олеїнової кислоти).
Приклад 2
Є майже аналогічним прикладові 1, але у функції газоподібного пропеленту замість ТО 134а використовують то 227. 70 Приклад З
Динатрійхромоглікат суспендують у зрідженому Р134 (ТО 134а), після чого в ньому розчиняють невеликі кількості етанолу й гідроброміду фенотеролу.
Приклад 4
Є майже аналогічним прикладові 3, але у функції газоподібного пропеленту використовують замість ТО 134а 75. ТО 221.
Claims (23)
1. Фармацевтична композиція для інгаляторів із дозувальним клапаном, у яких евакуація відбувається під дією пропеленту, що включає фторвуглеводень як пропелент, яка містить, комбінацію з двох або більше активних речовин, яка відрізняється тим, що принаймні одна активна речовина, яку вибрано з іпратропійброміду, фенотеролу та їх солей, присутня в розчиненій формі за рахунок використання разом із співрозчинником, у суміші з принаймні однією іншою активною речовиною у формі суспендованих частинок, яку сч вибрано з сальбутамолу (альбутеролу), кромогліцинової кислоти та їх солей.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить комбінацію активних речовин, (о) що складається з двох активних речовин.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою комбінацію з двох активних речовин - іпратропійброміду та сальбутамолсульфату. «- зо
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що як пропелент використовують ТО 134а або ТО 227. с
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що співрозчинник є присутнім у чн концентрації від О0,0001 до 50 мас.95 у перерахунку на зріджений пропелент.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що співрозчинник є присутніму ФО концентрації до 25 мас.9о у перерахунку на зріджений пропелент. їм
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що співрозчинник є присутнім у концентрації до 10 мас.9о у перерахунку на зріджений пропелент.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що співрозчинник вибирають з групи фармакологічно прийнятних спиртів, фармакологічно прийнятних складних ефірів, води або їх сумішей. « 20
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що як співрозчинник з с використовують етанол.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вона стабілізована :з» додаванням стабілізатора.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що стабілізатор містить одну або декілька КИСЛОТ і/або їх солей. -І
12. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що стабілізатор вибирають з групи, що включає соляну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, аскорбінову кислоту, лимонну о кислоту, бензалконійхлорид і/або етилендіамінтетраоцтову кислоту і/або їх солі. -І
13. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що як стабілізатор використовують лимонну 5р кислоту. їмо)
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-13, яка відрізняється тим, що стабілізатор є присутнім щк у кількості до 100 част./млн.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10-13, яка відрізняється тим, що стабілізатор є присутнім у кількості до 40 част./млн.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-15, яка відрізняється тим, що вона містить поверхнево-активну речовину або речовину, що стабілізує суспензію. (Ф)
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що поверхнево-активну речовину вибрано з ГІ групи, яка включає (С 5-Соо) жирні спирти, (С5-Соо) жирні кислоти, складні ефіри (С5-Соо) жирних кислот, лецитин, гліцериди, складні ефіри пропіленгліколів, поліоксіетани, полісорбати, складні ефіри сорбітану і/або бо Вуглеводи.
18. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що поверхнево-активну речовину вибирають з групи (Св-С2о) жирних кислот і/або їх складних ефірів.
19. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що поверхнево-активну речовину вибирають з групи, що включає олеїнову кислоту і/або сорбітанмоно-, -ди- або -триолеат. 65
20. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина містить олеїнову кислоту.
21. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина або речовина, що стабілізує суспензію, включає токсикологічно прийнятний полімер і/або блокполімер.
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-21, яка відрізняється тим, що вона включає іпратропійбромід, сальбутамолсульфат, етанол, лимонну кислоту та ТО 227.
23. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-21, яка відрізняється тим, що вона включає іпратропійбромід, сальбутамолсульфат, етанол, лимонну кислоту та ТО 134а. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- с ча (зе) і - -
с . и? -І (95) -І з 50 - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998127178 DE19827178A1 (de) | 1998-06-18 | 1998-06-18 | Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen |
| PCT/US1999/012785 WO1999065464A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-06-08 | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73721C2 true UA73721C2 (en) | 2005-09-15 |
Family
ID=7871289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001010409A UA73721C2 (en) | 1998-06-18 | 1999-08-06 | Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19827178A1 (uk) |
| UA (1) | UA73721C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200007581B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10104370A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen |
| DE10104367A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5589156A (en) * | 1994-05-02 | 1996-12-31 | Henry; Richard A. | Prilocaine and hydrofluourocarbon aerosol preparations |
| US5496537A (en) * | 1995-03-23 | 1996-03-05 | Henry; Richard A. | Propofol hydrofluorocarbon propellant formulations |
-
1998
- 1998-06-18 DE DE1998127178 patent/DE19827178A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-08 ZA ZA200007581A patent/ZA200007581B/en unknown
- 1999-08-06 UA UA2001010409A patent/UA73721C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19827178A1 (de) | 2000-04-27 |
| ZA200007581B (en) | 2002-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2218152C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для аэрозолей с двумя или большим количеством действующих веществ | |
| US6423298B2 (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances | |
| KR100794060B1 (ko) | 에어로졸 약제 조성물 | |
| JP4380802B2 (ja) | 医薬用エアロゾル組成物 | |
| US6352684B1 (en) | CRC-free medicinal aerosol formulations of 1,1,1,2-tetrafluoroethane (134A) with polar adjuvant | |
| KR0154116B1 (ko) | 의약용 에어로졸 제제 | |
| SK39397A3 (en) | Pharmaceutical aerosol composition, preparation method and use thereof | |
| EP1037604B1 (en) | Pharmaceutical aerosol compositions | |
| BRPI0711688A2 (pt) | formulação farmacêutica, método para preparar uma formulação farmacêutica, inalador de dose controlada, método para tratar broncoconstrição, broncoespasmos, asma e distúrbiis relacionados e uso de uma formulação | |
| JP2002521424A (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
| PL196269B1 (pl) | Preparat aerozolowy roztworu, dostosowany do zastosowania w ciśnieniowym pojemniku aerozolowym, zawierający budesonid, wodorofluoroalkan i współrozpuszczalnik | |
| WO2008152398A2 (en) | Formulations for inhalation | |
| UA73721C2 (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances | |
| MXPA00012388A (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances | |
| EP4208154A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR0175164B1 (ko) | 에어로졸 약물 제제 | |
| DE19842963A1 (de) | Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen |