DE19827178A1

DE19827178A1 - Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen

Info

Publication number: DE19827178A1
Application number: DE1998127178
Authority: DE
Inventors: Daniel Parick Mcnamara; George Anthony Destefano
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2000-04-27
Also published as: UA73721C2; ZA200007581B

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen für Aerosole mit mindestens zwei oder mehr Wirkstoffen für die orale oder nasale Anwendung. Im einzelnen betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen für treibmittelbetriebene Dosieraerosole mit einem Fluorkohlenwasserstoff (HFA) als Treibmittel, die eine Wirkstoffkombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten, mindestens ein Wirkstoff in gelöster Form neben mindestens einem weiteren Wirkstoff in Form suspendierter Teilchen vorliegt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen für Aerosole mit mindestens zwei oder mehr Wirkstoffen für die orale oder nasale Anwendung.

Stand der Technik

In treibmittelbetriebenen Dosierinhalatoren können die Wirkstoffe als Lösung oder Suspension formuliert werden. In der überwiegenden Mehrzahl werden Aerosolformulierungen für Dosierinhalatoren als Suspension zubereitet, insbesondere, wenn die Zubereitung mehr als einen Wirkstoff beinhaltet. Nur zu einem geringen Anteil werden Lösungsformulierungen eingesetzt. In diesen Fällen enthalten die Formulierungen normalerweise nur einen aktiven Wirkstoff.

In einer Suspension ist in der Regel die chemische Stabilität der Wirkstoffe deutlich höher als in Lösung. Zusätzlich kann der Wirkstoff in einer Suspension stärker aufkonzentriert werden, als in einer Lösung, so daß die Suspensionsformulierung höhere Dosierungen erlaubt.

In Suspensionsformulierungen ist es von großem Nachteil, daß sich die suspendierten Teilchen mit der Zeit (z. B. beim Lagern) zu mehr oder weniger stabilen, größeren Aggregaten zusammen lagern oder lose Flocken bilden, sedimentieren oder flotieren oder im schlechtesten Fall Partikelwachstum zeigen, wodurch die pharmazeutische Qualität des Produkts deutlich verschlechtert wird. Die Größe der dabei entstehenden Partikel bzw. die Geschwindigkeit des Partikelwachstums wird von den Lösungseigenschaften der flüssigen Phase beeinflußt. So kann sich das Eindringen von Feuchtigkeit während des Lagerns oder eine beabsichtigte Steigerung der Polarität, z. B. durch Zugabe von Co-Solventien, verheerend auf die Qualität des medizinischen Endprodukts auswirken, insbesondere wenn die suspendierten Partikel polare Strukturelemente aufweisen. Durch Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln kann eine physikalische Stabilisierung der Suspension erzielt werden, indem der störende Einfluß von Feuchtigkeit und/oder Partikelwachstum reduziert wird und suspendierte Teilchen länger in Schwebe gehalten werden können.

Lösungsformulierungen sind naturgemäß von den Problemen zunehmender Partikelgröße oder Entmischungsprozessen, wie Sedimentation oder Ausflockung, nicht betroffen. In diesem Fall besteht jedoch eine große Gefahr durch chemische Abbauprozesse. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die begrenzte Löslichkeit der Inhaltsstoffe eine hoch dosierte Applikation verhindern kann. Als besonders geeignetes Lösungsmittel hat sich in der Vergangenheit der Fluorchlorkohlenwasserstoff TG 11 (Trichlorfluormethan), TG 12 (Dichlordifluormethan), TG 114 (Dichlortetrafluorethan) erwiesen. Durch Zugabe von Co- Solventien kann die Löslichkeit der Inhaltsstoffe gesteigert werden. Daneben müssen in Lösungsformulierungen meistens zusätzlich Maßnahmen ergriffen werden, um die gelösten Komponenten chemisch zu stabilisieren.

Als Treibgase wurden bisher häufig CFCs, wie z. B. besagtes TG 11, eingesetzt. Da jedoch CFCs mit der Zerstörung der Ozonschicht in Verbindung gebracht werden, wird ihre Herstellung und der Gebrauch stufenweise eingestellt. Als Ersatzstoffe wird die Verwendung von speziellen Fluorkohlenwasserstoffen (HFA) angestrebt, die als weniger ozonschädlich gelten, aber auch gänzlich andere Lösungseigenschaften besitzen. Das toxikologische Profil und physikalische Eigenschaften, wie z. B. der Dampfdruck, bestimmen, welche HFA für Dosieraerosole geeignet sind. Die zur Zeit vielversprechendsten Vertreter sind TG 134a (1,1,2,2-Tetrafluorethan) und TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan).

Für die inhalative Behandlung können Aerosol-Formulierungen mit zwei oder mehreren Wirkstoffkomponenten erwünscht sein. Dabei werden die Wirkstoffe in der notwendigen Konzentration einheitlich als Lösung oder einheitlich als Suspension formuliert, was häufig mit Problemen bezüglich der chemischen Stabilität oder der Höhe der Konzentration der einzelnen Wirkstoffe verknüpft ist. Große Schwierigkeiten treten dann auf, wenn sich in einer solchen Suspensionsformulierung einer der aktiven Wirkstoffe nicht suspendieren läßt oder unbeständig ist oder wenn in einer Lösungsformulierung einer der Wirkstoffe chemisch instabil ist oder sich nicht löst, insbesondere bei der Verwendung von HFA als Treibmittel.

Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung eine Formulierung für Dosieraerosole mit zwei oder mehr aktiven Wirkstoffen zu entwickeln, die die oben genannten Nachteile überwindet.

Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich mehrere Wirkstoffe in einer Formulierung nebeneinander als Lösung und als Suspension formulieren lassen.

Die Erfindung bezieht sich auf stabile Aerosolformulierungen mit Fluorkohlenwasserstoffen als Treibgas, insbesondere TG 134a und/oder TG 227, die aus zwei oder mehr aktiven Wirkstoffen besteht, wobei wenigstens ein Wirkstoff als Lösung und wenigstens ein Wirkstoff als Suspension formuliert ist. Dabei dient die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung der inhalativen Behandlung, insbesondere von Erkrankungen des Mund- und Rachenraums und der Atemwege, z. B. asthmatische Erkrankungen und COPD.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In einer Ausführung wird eine medizinisch sinnvolle Wirkstoffkombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen eingesetzt, die Beclometason, Budesonid, Cromoglicinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropiumbromid, Nedocromil, Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol (Albuterol), Salmeterol, Terbutalin, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid, deren Ester, Salze und/oder der Solvate enthält. Welche der oben aufgeführten Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Zubereitung als Lösung und welche als Suspension formuliert werden, hängt von den entsprechenden Wirkstoffkombinationen ab und kann durch Lösungs- und Suspensionsversuche relativ rasch ermittelt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden eine oder mehrere der folgenden Wirkstoffe suspendiert: Budesonid, Cromoglicinsäure, Nedocromil, Reproterol und/oder Salbutamol (Albuterol) bzw. Ester, Salze und/oder Solvate, die sich aus diesen Verbindungen ableiten und eine oder mehrere der folgenden Substanzen gelöst: Beclometason, Fenoterol, Ipratropiumbromid, Orciprenalin und/oder Oxitropiumbromid, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo- 2H-pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid bzw. Ester, Salze und/oder Solvate, die sich aus diesen Verbindungen ableiten. Bevorzugt sind Ausführungsformen mit zwei verschiedenen Wirkstoffen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform enthält gelöstes Ipratropiumbromid, insbesondere in Kombination mit Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) als suspendierten Wirkstoff.

In allen Ausführungsformen werden die Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge eingesetzt, d. h. in einer Menge, die den Behandlungserfolg bewirken kann. Dabei wird die Konzentration der Wirkstoffe und das Volumen pro Sprühstoß so eingestellt, daß durch einen oder einige wenige Sprühstöße die medizinisch notwendige, bzw. empfohlene Menge des jeweiligen Wirkstoffs freigesetzt wird.

Eine Ausführungsform betrifft Formulierungen, bei denen die suspendierten Partikel durch Zugabe von oberflächenaktiven Substanzen stabilisiert werden. Das hat den Vorteil, daß die Partikelgröße auch über einen längeren Zeitraum, z. B. während des Lagerns pharmazeutisch akzeptabel bleibt. Bevorzugt sind Partikelgrößen von bis zu 20 µm, ganz besonders bevorzugt sind Partikelgrößen, die zwischen 5 und 15 µm betragen, im günstigsten Fall maximal 10 µm. Der Vorteil dieser Partikelgrößen liegt darin, daß die Teilchen klein genug sind, um tief in die Lunge einzudringen, aber nicht so klein, um mit der ausgetauschten Luft wieder ausgeatmet zu werden. Als oberflächenaktive Mittel eignen sich alle pharmakologisch verträglichen Stoffe, die einen lipophilen Kohlenwasserstoffrest und eine oder mehrere funktionelle hydrophile Gruppe(n) verfügen, insbesondere geeignet sind C_5-20-Fettalkohole, C_5-20-Fettsäuren, C_5-20-Fettsäureester, Lecithin, Glyceride, Propyleneglycolester, Polyoxyethylene, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate. Bevorzugt sind C_5-20- Fettsäuren, Propylenglyoldiester und/oder Triglyceride und/oder Sorbitane der C_5-20- Fettsäuren, besonders bevorzugt sind Ölsäure und Sorbitan-mono-, -di- oder -trioleate. Die verwendeten oberflächenaktiven Mittel sind entweder nicht, teilweise oder vollständig fluoriert, wobei unter fluoriert der Austausch von an Kohlenstoff gebundenen Wasserstoffradikalen gegen Fluorradikale verstanden wird. Die Menge an oberflächenaktiven Mittel kann bis zu 1 : 1 bezogen auf den Gewichtsanteil der suspendierten Wirkstoffe betragen, bevorzugt sind Mengen von 0,0001 : 1 bis zu 0,5 : 1 und besonders bevorzugt Mengen von 0,0001 : 1 bis zu 0,25 : 1.

Ein weiterer Vorteil der besagten oberflächenaktiven Mittel besteht darin, daß sie auch als Ventilschmiermittel eingesetzt werden können. Daher betrifft eine Ausführungsform Formulierungen, in denen besagte oberflächenaktiven Mittel als Ventilschmiermittel zugesetzt werden.

In einer weiteren Ausführungsform wird die Löslichkeit des oder der zu lösenden Wirkstoffe durch Zugabe von Co-Solventien erhöht. Das hat den Vorteil, daß der oder die zu lösenden Wirkstoffe in höherer Konzentration formuliert werden können. Die Zugabe an Co-Solvens darf dabei nicht zu einer Überschreitung der kritischen Polaritätsschwelle der flüssigen Phase führen, ab der für die suspendierten Wirkstoffpartikel einer der oben beschriebenen Nachteile auftritt.

Als Co-Solventien eignen sich pharmakologisch verträgliche Alkohole, wie Ethanol, Ester oder Wasser oder Gemische davon, bevorzugt ist Ethanol. Die Konzentration des Co-Solvens in Bezug auf die gesamte Formulierung kann 0,0001 bis 50 Gew.-% betragen, bevorzugt 0,0001 bis 25 Gew.-%. In einer weiteren Ausführungsform ist eine Konzentration von 0,0001 bis zu 10 Gew.-% bevorzugt und ganz besonders bevorzugt sind Ausführungen, bei denen gerade soviel Alkohol zugesetzt wird, wie nötig ist, um den zu lösenden Wirkstoff gerade zu lösen.

In einer weiteren Ausführungsform werden dem HFA-Treibgas andere gängige Treibgase zugesetzt. Solche zugesetzten Treibgase können neben anderen Fluorkohlenwasserstoffen auch gesättigte, niedere Kohlenwasserstoffe wie Propan, Butan, Isobutan oder Pentan sein, sofern für das Gemisch pharmakologische Unbedenklichkeit besteht.

In einer Ausführungsform werden der Formulierung Stabilisatoren zugesetzt, was vorteilhaft die pharmazeutische Stabilität der aktiven Wirkstoffe auch über einen längeren Zeitraum beeinflußt, z. B. während der Lagerung. Im Kontext der Erfindung werden unter Stabilisatoren solche Stoffe verstanden, die die Haltbarkeit und Verwendungsfähigkeit der pharmazeutischen Zubereitung verlängern, indem sie chemische Veränderungen der einzelnen Inhaltsstoffe, insbesondere der aktiven Wirkstoffe, z. B. durch Folge- oder Abbaureaktionen, verhindern oder verzögern oder biologische Verunreinigungen verhindern. In diesem Sinn bevorzugte Stabilisatoren sind solche, die den pH-Wert der flüssigen Phase beeinflussen, wie z. B. Säuren und/oder deren Salze. Besonders geeignete sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure und deren Salze. Als Bakterizide, Fungizide u. ä. sind daneben Benzalkoniumchlorid oder Ethylendiamintetraacetat bevorzugt. Zitronensäure ist am stärksten bevorzugt. Die Konzentration der Stabilisatoren kann bis zu 1000 ppm, bevorzugt bis zu 100 ppm und besonders bevorzugt 20 bis 40 ppm betragen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform beinhaltet suspendiertes Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat), gelöstes Ipratropiumbromid, Ethanol als Co-Solvens und Zitronensäure als Stabilisator.

Beispiele Beispiel 1

In einer Lösung aus verflüssigten 89,96 g (1 mol, 89,71 Gew.-%) TG 134a und 10,03 g (218 mmol, 10,00 Gew.-%) Ethanol werden 37 mg (0,09 mmol, 0,037 Gew.-%) Ipratropiumbromid und 4 mg (20 µmol, 0,004 Gew.-%) Zitronensäure gelöst und 210,5 mg (0,88 mmol, 0,21 Gew.-% Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) zusammen mit 0,05 Gew.-% Surfactant (z. B. 50 mg (177 mmol) Ölsäure) suspendiert.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 mit TG 227 als Treibgas anstelle von TG 134a.

Beispiel 3

In verflüssigtem P 134a und einer geringen Menge Ethanol werden Dinatium-cromoglycat suspendiert und Fenoterolhydrobromid gelöst.

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 mit TG 227 als Treibgas anstelle von TG 134a.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung für treibmittelbetriebene Dosieraerosole mit einem Fluorkohlenwasserstoff (HFA) als Treibmittel, die eine Wirkstoffkombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten und die dadurch gekennzeichnet sind, daß mindestens ein Wirkstoff in gelöster Form neben mindestens einem weiteren Wirkstoff in Form suspendierter Teilchen vorliegt.

2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombination aus zwei Wirkstoffen besteht.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittel TG 134a und/oder TG 227 ist.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Co-Solvens enthält.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Co- Solvens einen oder mehrere pharmakologisch verträgliche Alkohole, einen pharmakologisch verträglichen Ester, Wasser oder deren Gemische enthält.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Co- Solvens Ethanol ist.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Co-Solvens in einer Konzentration von bis zu 25 Gew.-% bezogen auf die Menge an verflüssigtem Treibgas vorliegt.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Co-Solvens in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% bezogen auf die Menge an verflüssigtem Treibgas vorliegt.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung durch einen Stabilisator stabilisiert wird.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator eine Säure und/oder deren Salz enthält.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Benzalkoniumchlorid oder Ethylendiamintetraacetat oder ein Salz davon beinhaltet.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator Zitronensäure ist.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator einen Anteil von bis zu 100 ppm hat.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator einen Anteil von bis zu 40 ppm hat.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein oberflächenaktives Mittel enthält.

16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel C_5-20-Fettalkohole, C_5-20-Fettsäuren, C_5-20-Fettsäureester, Lecithin, Glyceride, Propylenglycolester, Polyoxyethylene, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate enthält.

17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel C_5-20-Fettsäuren und/oder deren Ester enthält.

18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel Ölsäure und/oder Sorbitan-mono-, -di- oder -tri-oleate enthält.

19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel Ölsäure enthält.

20. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombination Beclometason, Budesonid, Cromoglicinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropium, Nedocromil, Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol (Albuterol), Terbutalin, N-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-6-trifluoromethyl-2H-1- benzopyran-3-yl]methyl]-N-hydroxy-acetamid, deren Ester, Salze und/oder der Solvate enthält.

21. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombination Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) und Ipratropiumbromid enthält.