JP2002521424A - 医薬用エーロゾル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一酸化二窒素と、１−３個の炭素原子を有するヒドロフルオロアルカン（特に、１,１,１,２−テトラフルオロエタンおよび／または１,１,１,２,３,３,３−テトラフルオロプロパン）とを含むエーロゾル用加圧液化推進混合物が医薬活性化合物の湿潤性を改善する。もって、ヒドロフルオロアルカンに存在する製剤上の問題が懸濁液および溶液について解決される。そして改善された医薬用エーロゾル製剤が得られる。一酸化二窒素の働きで、圧力および粒子サイズ分布が影響され、ヒドロフルオロアルカンからの酸素排気により、酸化されやすい活性化合物の貯蔵安定性が改善される。所望により、推進混合物は二酸化炭素を追加的に含有し得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ヒドロフルオロアルカンを基とする加圧液化推進混合物、この推進
剤のエーロゾル製剤における使用、およびこのエーロゾル製剤の製造方法に関す
る。

【０００２】 （先行技術の説明） 二酸化炭素や窒素などの多くの気体は、加圧により実際に液化できるが、計量
エーロゾルのための推進剤としては適していない。容器が空になるにつれて、そ
の内圧が非常に低下するからである。このために、医薬用計量エーロゾルに使用
され得る推進剤は、室温で液化され、いずれの場合でも内容物が噴霧で徐々にな
くなっていったときに内圧がわずかしか低下しないような推進剤のみである。こ
れには、短鎖アルカン、例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、およびクロロ
フルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、トリクロロフルオロメタン（Ｆ１１）、ジク
ロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、１,２−ジクロロ−１,１,２,２−テトラフル
オロエタン（Ｆ１１４）がある。

【０００３】 ＷＯ−Ａ−９３／１７６６５は、生理的に活性の化合物を投与するための方法
を開示している。この方法において、超臨界的液体の溶液が超臨界的液体の溶媒
および活性化合物からつくられ、次いでサブ臨界的範囲に転換される。使用の超
臨界的液体溶媒は二酸化炭素であった。その説明によると、二酸化炭素に加えて
、酸化二窒素、ジクロロジフルオロメタンやトリクロロフルオロメタンなどのク
ロロフルオロ炭素、キセノン、ヘキサフッ化硫黄、エタノール、アセトン、プロ
パン、水およびこれらの混合物が適している。

【０００４】 研究開示（１９７８）、１７０、５８、ＸＰ００２０９０７３０において、さ
らに説明されているところによると、ある種のフルオロ炭素およびクロロフルオ
ロ炭素の推進剤を、ヘアスプレー、脱臭剤、制汗剤などのエーロゾル製品に、二
酸化炭素および一酸化二窒素とともに、共推進剤として使用できる。２,２−ジ
クロロ−１,１,１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１,２−ジクロロ−１,１
−ジフルオロエタン（Ｆ１３２ｂ）、２−クロロ−１,１,１−トリフルオロエタ
ン（Ｆ１３３ａ）、１,１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）、１
−クロロ−１,１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）のようなクロロ化推進剤、
およびさらにほとんど通常使用されない推進剤が例示されている。トリフルオロ
モノクロロエタン（Ｆ１３３ａ）を二酸化炭素および／または一酸化二窒素と共
に推進混合物として使用したヘアスプレーもＵＳ−Ａ−４３９７８３６に開示さ
れている。

【０００５】 ＣＦＣからの遊離基の塩素原子の放出によって起きるオゾン問題について、モ
ントリオール議定書で多数の国が、今後もはやＣＦＣを使用できないことを認識
するに至った。医薬分野での適当なＣＦＣ代替物は、フッ化アルカン（本明細書
中ではＨＦＡとも言う）特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３
４ａ）および１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）
である。これらの化合物は不活性であり、毒性が非常に低い。圧や密度などの物
理的性質からして、これらの化合物は、計量エーロゾルにおける推進剤としてＦ
１１、Ｆ１２、Ｆ１１４などのＣＦＣの代替に特に適当である。

【０００６】 他方、ＵＳ−Ａ−４１３９６０７が、液化ビス(ジフルオロメチル)エーテルお
よび気体の二酸化炭素から形成された推進システムを提案している。これは、二
酸化炭素と他の既知の推進剤（トリクロロフルオロメタンや塩化メチレンなど）
との組合せに反して、満足すべきエーロゾルサンプルをもたらすはずとされてい
るが、達成されていない。この特許によると、一酸化二窒素、炭化水素、フルオ
ロ炭化水素などの他の推進剤、またはエタノール、ペルクロロエチレン、トリク
ロロエエチン、アセトン、酢酸アミル、水などの液体担体を推進システムに加え
ることができる。しかし、開示された製剤は大部分、約５０％のエタノールを含
有する。ダーウェント抄録ＡＮ８９−１８４２４５においては、ＣＦＣに代わる
医薬用のエーロゾル加圧パックで、ブタンやペンタンなどの炭化水素、二酸化炭
素、ジメチルエーテル、窒素、酸化二窒素などの他の圧縮ガスまたはフルオロ炭
化水素も使用できることのみを記載している。

【０００７】 ＨＦＡ１３４ａなどのヒドロフルオロアルカンを含有する医薬用エーロゾル製
剤は、ＵＳ−Ａ−２８６８６９１およびＵＳ−Ａ−３０１４８４４に教示され、
ＤＥ−Ａ−２７３６５００およびＥＰ−Ａ−０３７２７７７に開示されている。
ＨＦＡ２２７を含有する製剤の例は、例えば、ＷＯ−Ａ−９１／１１４９５、Ｅ
Ｐ−Ａ−０５０４１１２、ＥＰ−Ｂ−０５５００３１にある。種々の公表からわ
かるように、ＣＦＣ含有の計量エーロゾルで使用される通常の補助剤、例えば、
レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸は、ＨＦＡ１３４ａやＨＦＡ
２２７などのヒドロフルオロアルカンに適切に溶解しない。鎖の伸張および塩素
原子のフッ素原子による置換によって、上記したような許容される補助剤の溶解
性が悪くなるからである。ＨＦＡよりもかなり優れた溶媒であるＣＦＣの場合で
すら、イソプレナリンやエフェドリンなどの医薬（参照、ＵＳ−Ａ−２８６８６
９１）をエーロゾルとして投与するためには、エタノールなどの共溶媒をしばし
ば加えて、溶解性を改善している。したがって、エタノールの添加によってＣＦ
ＣだけでなくＨＦＡの溶解性を改善することは、明らかである。このことについ
ては、科学文献および特許に例示されている。また、推進剤溶解の補助剤、例え
ば、フッ化界面活性剤（ＷＯ−Ａ−９１／０４０１１）、モノまたはジアセチル
化グリセライド（ＥＰ−Ａ−０５０４１１２）、ポリエトキシ化化合物（ＷＯ−
Ａ−９２／０００６１）を用いるＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７含
有の加圧液化エーロゾル製剤が多数開発されている。これらの補助剤はエタノー
ルの添加なしでもこの２種の推進剤に必要な量で溶解する。

【０００８】 高い蒸気圧を有しＣＦＣを含まない医薬用エーロゾル製剤について、現在使用
されている好ましい推進剤は、普通ＨＦＡ１３４ａであり（蒸気圧が２０℃で６
バール）、低圧のものについては、ＨＦＡ２２７である（蒸気圧が２０℃で４.
２バール）。両推進剤は、懸濁液に特に重要である密度が異なる（ＨＦＡ１３４
ａが１.４ｍｇ／ｍｌ、ＨＦＡ２２７が１.２ｍｇ／ｍｌ）。活性化合物が推進剤
より高い密度を有すると、沈降が起きる。密度がより低いと、浮遊が起きる。こ
の問題を解消するためには、従って、ある状況において、推進混合物を使用する
こと、および／または密度を下げること、エタノール、ジエチルエーテルなどの
低沸点溶媒またはｎ−ブタンなどの推進剤を共溶媒として加えることが考えられ
る。ヒドロフルオロアルカンの大きい欠点は、ＣＦＣに比して、特にＦ１１に比
しての比較的低い溶解性にある。溶媒としての性質は鎖の長さが増すにつれて低
下し、Ｆ１１＞ＨＦＡ１３４ａ＞ＨＦＡ２２７の順である。このために、ＣＦＣ
中で通常使用される懸濁補助剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン
、オレイン酸は、親水性を増加することなしに極性溶媒の添加により、通常の濃
度（重量比が典型的には活性化合物に対し約１：２から１：２０）では溶解しな
い。

【０００９】 一般的に知られているように、懸濁液製剤において、６μｍ以下の粒子の活性
化合物が吸入可能である。肺での望ましい沈着のためには、使用の前に特別の手
段、例えば、ピン留めディスク、ボール、エアジェットミルを使用するなどして
細粒化しなければならない。概して粉砕過程によって表面が増大し、細粒化され
た活性化合物の静電荷が増し、そのために、流動態および活性化合物の分散が通
常損なわれる。表面間の電荷活性の結果として、活性化合物粒子の凝集および表
面間の活性化合物の吸収が起きる。これは、例えば、機器や容器の表面に蓄積を
生じることとなる。

【００１０】 活性化合物が液化された推進剤中に懸濁されて存在するエーロゾル製剤におい
て、容器中の吸収および輪が、液相が気相に変化した個所で形成することがある
。微細化された活性化合物粒子を湿潤することまたは電荷を取り除くことおよび
表面の性質を変更することがないと、上記のヒドロフルオロアルカンにおいて分
散または懸濁に際して問題が起きる。活性化合物粒子の湿潤または分散を欠くと
、多くの場合、容器内壁やバルブなどの表面に高度の吸収および接着が生じ、噴
霧するにつれて、用量の低下や用量精度の減少となる。従って、懸濁液の場合、
表面間の吸収を下げ、懸濁液を安定にし、用量の精度を保持するために、界面活
性剤または滑走剤を添加することが原則的に必要である。吸入できる粒子、すな
わち細粒フラクッション（ＦＰＦ）または細粒用量（ＦＰＤ）の割合に変化また
は減少があると（貯蔵中に起こり得る）、ＨＦＡ製剤の活性が低下する。これは
特に問題である。

【００１１】 この問題を解消するために、ＣＦＣ含有製剤ですでに前から行われているよう
に、界面活性剤を加える。あるいは、ある場合には、種々の手段で表面の性質を
変えると（例えば、コーティング）、これらの望ましくない作用を少なくするの
に役立ち得る。しかし、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチンなど
の表面活性剤は、ＨＦＡ１３４ａやＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカン
に適切に溶解しないので、多くの場合、製薬技術上の問題をよりよく制御できる
ように、エタノールを共溶媒として加える、または加えねばならない。

【００１２】 しかし、もしエタノールを高い濃度で加えると、推進混合物の密度が低下し、
活性化合物の望ましくない沈降が、特に懸濁液の場合に起きることがある。さら
に、推進剤がエタノールよりも非常に速く放出されて、望ましくない「湿った噴
霧」が生じ得る。しかし、さらに、貯蔵中における溶解性の増加の結果として、
活性化合物も溶解し始め、結晶が成長し、もって、吸入可能粒子、いわゆる細粒
子用量（ＦＰＤ）の減少となる。

【００１３】 エーロゾル中のエアロ動的粒子サイズ分布および肺中に沈着し得る用量、およ
び吸入可能粒子のいわゆる細粒子用量（ＦＰＤ）の割合を測定するために、イン
パクター（衝突器）が好都合である。インパクターは、５段階多重液体インピン
ガー（ＭＳＬＩ）または８段階アンデルセン・カスケード・インパクター（ＡＣ
Ｉ）などであり、米国薬局方（ＵＳＰ）の６０１章またはヨーロッパ薬局方の吸
入剤の章に記載されている。これらの機器を使用することにより、エーロゾル・
クラウドのエアロ動的沈着状態を試験室で調べ得る（インビトロ)。「log 蓋然
性プロット」（蓋然性分布の対数表示）によって、エーロゾル製剤の平均エアロ
動的粒子直径（Mass Median Aerodynamic particle diameter (MMAD)）を計算で
きる。これから、活性化合物が肺の上部または下部に沈着しやすいかどうかを推
定することができる。

【００１４】 もし、活性化合物がＨＦＡ推進剤／エタノール混合物中に懸濁型でなく溶解型
で存在していると、１回当りの用量精度についての標準偏差に関する問題が通常
は少なくなる。しかし、このためにエタノールの多量を用いると、空の容器をゆ
すぐときに、次のように「ヘッドスペース」作用が生じる。低い蒸気圧と低い密
度を持つエタノールの割合が増して、高い蒸気圧と高い密度を持つ推進剤の割合
が低下する。噴霧に際し、また容器が空になるにつれて、エタノールに対する推
進剤の濃度比率が変化し、密度の相違のために噴霧の１回量および噴霧または活
性化合物の含量に低下をもたらす。さらに不都合な点は、エタノールの高濃度、
例えば１０％−３０％で、吸入可能粒子（＜６μｍ）の含有量が普通は低下する
ことである。噴霧によって、エタノールの推進剤に比して異なる蒸発性のために
、より大きいエアロ動的直径を有する小滴が生じるからである。この結果、活性
に決定的である細粒子用量の低下が起きる。

【００１５】 同じエタノール含量を持つ溶液エーロゾルにおいて、高度の細粒子フラクショ
ン（ＦＰＦ）、すなわち吸入可能小滴の大きい比率が、ＨＦＡ２２７に比してＨ
ＦＡ１３４ａで通常得られる。これは、ＨＦＡ１３４ａの高い圧に起因する。原
則的に、エーロゾル容器中の内圧が高くなるにつれて、エーロゾル・クラウドの
粒子スペクトルが細かくなる。従って、低含量のエタノールを有する溶液エーロ
ゾルは、細噴霧ノズルを使用したとき、概して懸濁エーロゾル（２−４μｍ）よ
り小さいＭＭＡＤ（０.８−１.５μｍ）を持つ。このことは、小滴が、溶液エー
ロゾルの場合にエーロゾル・クラウドとして、懸濁エーロゾルの場合に粒子とし
て生成される事実に関連している。

【００１６】 気管および気管支での活性化合物の局所適用のためには、粒子サイズ約２−４
μｍが好都合であり、懸濁液製剤で通常達成される。肺胞中に入る小さい粒子は
部分的に発散し（＜０.５μｍ）、吸収により全身的循環にまわる。このことか
ら、全身的適用のエーロゾル製剤は粒子サイズが約０.５μｍ−２μｍを好まし
くは有するべきであり、例えば、約１μｍ程度の粒子を高い割合で有するモノ拡
散エーロゾルが特に好都合である。沈着について希望する部位に従って、小さい
または大きいＭＭＡＤ、および、もし適当なら、モノ拡散分布スペクトルが好ま
しい。アエロ動態について次のことが言える：粒子の質量が増大すると、粒子が
直線状に飛ぶ傾向が増大する。このことから、流れの方向が変ると、粒子の衝突
が起きる。沈着試験によると、最適吸入の場合ですらも計量エーロゾルから放出
された粒子の約２０％のみが肺に入り、ほぼ８０％が口腔咽頭に衝突する。

【００１７】 エタノール含有溶液エーロゾルの場合、残念なことに、活性化合物の安定性に
ついての問題がしばしば起きる。フェノテロールやサルブタモールなどの活性化
合物にこの問題があり、このような活性化合物を懸濁剤としてどのように製剤す
るかである。推進混合物における活性化合物の溶解性を下げるために、フェノテ
ロール臭化水素酸塩もしばしば使用される。

【００１８】 （本発明についての説明） 従って、本発明の目的は、下記を有する推進システムを使用可能にすることに
ある。 −活性化合物をよく湿潤できること； −懸濁および保存期間が改善された懸濁液エーロゾルを製造できること； −貯蔵安定性および少量のアルコール付加を有する溶液エーロゾルを製造できる
こと； −用量の正確性を改善できること； −粒子サイズ分布スペクトルおよびＭＭＡＤをよりよく調整できること； −細粒用量（ＦＰＤ）を増加し、口腔咽頭での沈着を減少できること。

【００１９】 この目的は、本発明によりエーロゾル用の加圧液化推進混合物でもって達成さ
れる。この混合物は、一酸化二窒素および下記一般式のヒドロフルオロアルカン
を含む。 Ｃ_ｘＨ_ｙＦ_ｚ （Ｉ） （式中、ｘは１、２または３であり、ｙおよびｚは各々＞１であり、 ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である）

【００２０】 驚くべきことに、上記の目標を達成した。ヒドロフルオロアルカンを基とする
推進剤に少量の一酸化二窒素（笑気）を加えると、好適な性質を持つ推進混合物
を得ることができた。所望により、少量の二酸化炭素を推進剤にさらに加えるこ
とができる。これは同様の改良をもたらす。この型のガス混合物は、単一の推進
剤としての酸化二窒素または二酸化炭素と異なり、容器が空になるにつれても、
その内圧が少ししか低下せず、計量エーロゾルのための推進剤としての使用が可
能である。表１に示すように、いくつかの例からすると、この型の推進混合物を
、計量エーロゾルに、広い温度範囲で使用できる。この作用は、推進混合物また
はエーロゾル製剤がエタノールなどの共溶媒をさらに含有していても、観察され
る。

【００２１】

【表１】

【００２２】 驚くべきことに、酸化二窒素および所望による二酸化炭素を、ＨＦＡ１３４ａ
および／またはＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカンに加えると、医薬活
性化合物の懸濁が容易になり、面間での活性化合物の接着および吸収の傾向が低
下することがさらに判明した。この型の推進混合物を使用して、制御された凝結
で特徴つけられる懸濁液を、一層容易につくることができ、優れた懸濁性の結果
として、多くの場合（ある場合には望ましくないが）、表面活性懸濁補助剤およ
び／または共溶媒を一緒に処方でき、あるいは少なくともその割合を下げること
ができる。グリセロールやポリエチレングリコールなどの滑走剤を加えると、改
善された性質を有する懸濁液または溶液のエーロゾルを得ることがしばしばでき
る。

【００２３】 さらに、口腔咽頭における活性化合物の望ましくない沈着を減少し、同時にＦ
ＰＤを増加し得ることが分かった。

【００２４】 酸化二窒素および所望による二酸化炭素によって、ヒドロフルオロアルカンか
ら酸素を排除することも可能であり、その結果、酸化されやすい化合物の貯蔵安
定性が改善される。さらに、酸化二窒素および所望による二酸化炭素を加えるこ
とにより、エーロゾル容器中の内圧を調整でき、従来のＣＦＣ（クロロフルオロ
炭素）またはＨＦＡ（フッ化アルカン）の計量エーロゾルに比べて、各適用に最
も適しているように、ＦＰＦ（細粒子フラクション）およびＭＭＡＤ（エアロ動
的粒子直径）を実質上整備し得る。このように、局所適用および全身的投与の両
方について、ＭＤＩ(計量吸入剤）をつくることができる。特に全身的投与につ
いて、まったく新しい使用の可能性が開かれた。なぜなら、高い吸入可能フラク
ションを有する実質的にモノ分散エーロゾルを、適当な噴霧ノズルと組み合せて
つくることができるからである。

【００２５】 本発明の推進混合物はまた、懸濁液および溶液のエーロゾル製剤の場合に、利
点を提供する。そこでは、界面活性剤または共溶媒が必要であるか、または望ま
しい。一方、酸化二窒素および所望による二酸化炭素を含有する推進剤を使用す
ると、必要とする共溶媒の量の減少および通常の界面活性剤の優れた溶解性をし
ばしば得ることができる。他方、小滴サイズに対するエタノールなどの共溶媒の
不都合な影響は、完全にまたは最大限に回避することができる。それは、酸化二
窒素および所望による二酸化炭素が比較的高い共溶媒濃度ですら対応して増加す
る結果として、細粒子用量およびＭＭＡＤの両方を治療に適合するように調整す
るために、内圧および沈着動態を調節できるからである。

【００２６】 本発明の推進混合物の調製は、それ自体公知の方法で実施することができ、酸
化二窒素および所望による二酸化炭素を式Ｉのヒドロフルオロアルカン中に加圧
下で導入する。

【００２７】 本発明の推進混合物は、原則として、化粧用および室内用のスプレーなどの所
望のエーロゾル適用に適切である。記載した利点−空になる際の内圧の低下が小
さいこと、内圧の温度依存性が低く調製が容易であること、医薬活性化合物の湿
潤性を改善すること、オレイン酸、レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなどの
通常の界面活性剤を使用できることなど−からして、本発明の推進混合物は、医
薬用エーロゾル製剤、とりわけ吸入エーロゾルにも特に適している。

【００２８】 従って、このように、本発明は、有効量の医薬活性化合物および加圧液化推進
混合物を含む医薬用エーロゾル製剤に関する。この推進混合物は、一酸化二窒素
および下記の一般式のヒドロフルオロアルカンを含む。 Ｃ_ｘＨ_ｙＦ_ｚ （Ｉ） （式中、ｘは１、２または３であり、ｙおよびｚは各々＞１であり、 ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２である）

【００２９】 本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤に使用され得る適切なヒドロフルオ
ロアルカンの例は：ジフルオロメタン(ＨＦＡ ３２)、ペンタフルオロエタン(Ｈ
ＦＡ １２５)、１,１,２,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４)、１,１,１
,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４ａ)、１,１,２−トリフルオロエタン
(ＨＦＡ １４３)、１,１,１−トリフルオロエタン(ＨＦＡ １４３ａ)、１,１−
ジフルオロエタン(ＨＦＡ １５２ａ)、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ
プロパン(ＨＦＡ ２２７)、ヘキサフルオロプロパン(ＨＦＡ ２３６)、ペンタフ
ルオロプロパン(ＨＦＡ ２４５)などである。一般に、２または３個の炭化水素
を有するヒドロフルオロアルカンが好ましい。特に好ましい推進混合物およびエ
ーロゾル製剤は、１,１,１,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ １３４ａ)、１,
１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ ２２７)またはその２つの
混合物、例えば１：１の混合物を含有するものである。

【００３０】 本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤は、少なくとも約０.０００１重量
％、特に少なくとも約０.０１重量％の一酸化二窒素を好ましくは含有する。所
望により、推進混合物およびエーロゾル製剤は、付加的に少量の二酸化炭素を含
有し得る。一酸化二窒素および二酸化炭素の含有量は特に、所望の圧力、使用さ
れるヒドロフルオロアルカンの性質および可能な付加的推進剤および共溶媒など
の性質および量に依存している。しかしながら、一般に、一酸化二窒素の含有量
または一酸化二窒素と二酸化炭素を合わせた含有量は、約０.０００１−１０重
量％、好ましくは約０.０１−６重量％および特に好ましくは約０.１−３重量％
である。医薬用エーロゾルの場合、特に吸入エーロゾルの場合、一般に一酸化二
窒素の含有量または一酸化二窒素と二酸化炭素を合わせた含有量は、約０.０１
−２重量％、典型的には約０.１−１.０重量％であることが好ましい；概して、
高濃度を使用するのは、製剤が比較的高い含有量の共溶媒、例えばエタノールま
たは水などを含む場合のみである。

【００３１】 本発明の文脈における表現“医薬活性化合物”は、治療上活性な化合物および
予防衛生のためのワクチンなどの物質を含む。本発明のエーロゾル製剤に適切な
医薬活性化合物は、エーロゾルとして投与し得る基本的に全ての活性化合物であ
り、例えばベータ−模倣薬、コルチコステロイド、抗コリン薬、シクロオキシゲ
ナーゼ、肥満細胞、リポオキシゲナーゼおよびタンパク質分解酵素阻害剤、アラ
キドン酸、ロイコトリエン、トロンボキサン、ナトリウム／カリウムチャネル、
ニューロキニン、タキキニン、ブラジキニン、ムスカリン、ヒスタミン、ホスホ
ジエステラーゼ、血小板活性化因子およびセレクチンアンタゴニスト、カリウム
チャネル遮断剤、抗感染剤、抗生物質、ペンタミジン、細胞増殖抑止剤、静真菌
剤、フリーラジカルスカベンジャー、ビタミン、ホルモン、免疫賦活剤、免疫抑
制剤、粘液溶解剤、ヘパリン、抗糖尿病剤、鎮痛剤、催眠剤などがあり、例えば
： −サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレン
ブテロール、テルブタリン、バンブテロール、ブロキサテロール、エピンフリン
、イソプレナリン、オルシプレナリン、ヘキソプレナリン、トルブテロール、レ
プロテロール、バメタン、テトロキノール、レバルブテロールなどのベータ−模
倣薬、 −ベクロメタゾン、デキサメタゾン、シクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデ
ソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、フルチカゾン、フルニソリド、イコメ
タゾン、モメタゾンなどのコルチコイド、 −アトロピン、臭化グリコピロニウム、スコポラミン、Ｎ−ブチルスコポラミン
、塩化トロスピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオ
トロピウム、ドロフェリン、オキシブチニン、モキサベリンなどの抗コリン薬お
よび鎮痙薬、 −クロモグリク酸、ネドクロミル、ペミロラストなどの肥満細胞およびヒスタミ
ン阻害剤、およびジロイトン、リナゾラストなどの５−リポオキシゲナーゼ阻害
剤、 −イラルカスト、ザフィルルカスト、モンテルカスト、ロフルミラスト、イミト
ロダスト、オントゾラストおよびプランルカストなどのロイコトリエンアンタゴ
ニスト、アミロリドなどのナトリウムチャネルアンタゴニスト、ビマカリムなど
のカリウムチャネルアンタゴニスト、２−ベンゾオキサゾルアミンなどのアラキ
ドン酸アンタゴニスト、エピナスチン、セトリジン、ミゾラスチンおよびメキタ
ミウムなどのヒスタミン受容体アンタゴニスト、 −麦角アルカロイド、メチセルギド、エルゴタミン、セロトニン、スマトリプタ
ン、ゾルミトリプタン、シクランデレートなどの抗偏頭痛剤、 −フェンタニル、モルヒネ、ブプレノルフィン、アヘン、ヘロイン、ナルブフィ
ン、ペンタゾシン、オキシコドン、トラマドール、ペチジン、チリジン、メタド
ン、ネホパム、デキストロプロポキシフェン、ピリトルアミドなどの鎮痛剤、 −リボヌクレアーゼ、アセチルシステイン、アムブロキソール、アパファント、
ブロムヘキシン、ヒト肺の界面活性剤などの粘液溶解剤、 −ブロモプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリエチルペラジン、トリ
フルオロプロマジン、メクロジン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート
などの制吐剤、 −ペニシリン(例えばアゾシリン)、セファロスポリン(例えばセホチアムまたは
セフトリアキソン)、カルバペナム、モノブタム、アミノグリコシド(例えばスト
レプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンまたはトブラマイ
シン)、キノロン(例えばシプロフロキサシン)、マクロライド(例えばエリスロマ
イシン)、ニトロイミダゾール(例えばチニダゾール)、リンコサミド(例えばクリ
ンダマイシン)、グリコペプチド(例えばバンコマイシン)、ポリペプチド(例えば
バシトラシン)などの抗生物質、 −ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムター
ゼ、還元グルタチオンなどのビタミンおよびフリーラジカルスカベンジャー、 −グリベンクラミド、グリピジド、グリクラシド、グリメピリド、トログリタゾ
ンなどの抗糖尿病薬、 −ベンゾジアゼピン、ピペリジンジオン、抗ヒスタミン剤などの催眠剤、 −ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、ブチロフェノン、スルピリド、ヒダント
イン、バルビツレート、スクシンイミド、カルバマゼピンなどの神経弛緩薬、抗
鬱薬および抗痙攣薬、 −アンドロゲン(例えばテストステロン)、抗エストロゲン、エストロゲン(例え
ばエストラジオール)、ゲスタゲン(例えばプロゲステロン)、コルチコステロイ
ド、カルシトニン、パラチリン、ソマトトロピン、オキシトシン、プロラクチン
、グルカゴン、エリスロポエチン、アトリオペプチン、メラノトロピン、チロト
ピン、ゴナドトロピン、バソプレシン、インスリンなどのホルモン、 −フェントラミン、シルデナフィル、アルプロスタジルなどの血圧調整剤、 −ナイトロジェンマスタード誘導体(例えばイフォスファミド)、Ｎ−ニトロソ尿
素誘導体(例えばロムスチン)、プリンおよびピリミジン塩基のアンタゴニスト(
例えばフルオロウラシル)、白金複合体(例えばカルボプラチン)、アントラサイ
クリン(例えばドキソルビシン)、ポドフィリン誘導体(ポドフィロトキシン)など
の細胞増殖抑止剤である。

【００３２】 記載の活性化合物は、その異性体、鏡像異性体またはラセミ化合物の形態で、
酸または塩基の場合、それ自体またはその薬学的に許容し得る塩または誘導体の
形態で選択的に使用され得る。本発明の製剤における活性化合物の最適な量は、
個々の活性化合物に依存する。しかしながら、概して、エーロゾル製剤は、少な
くとも約０.０００１および多くて約５重量％、特に約０.０１−３重量％の活性
化合物を含有するのが好ましい。

【００３３】 好ましく使用され得る活性化合物の例は、ベータ−模倣薬、コルチコステロイ
ドおよび抗コリン薬などの抗喘息薬、および肥満細胞阻害剤などの抗アレルギー
性物質である。サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、フルチカゾ
ン、ブデソニド、シクレソニド、グリコピロニウム、チオトロピウム、クロモグ
リク酸、ネドクロミル、モメタゾン、シルデナフィル、ベクロメタゾン、レバル
ブテロールまたはこれらの活性化合物の薬学的に許容し得る塩または誘導体を含
有するエーロゾル製剤は特に好ましい。

【００３４】 活性化合物および付加的添加剤の性質により、本発明のエーロゾル製剤は懸濁
液、エマルジョンまたは溶液の形態で存在し得る。エーロゾル製剤は、加圧によ
り一酸化二窒素を式Ｉの液化ヒドロフルオロアルカンに導入し、医薬活性化合物
を添加することにより、それ自体既知の方法で製造され得る。一酸化二窒素およ
び活性化合物はいかなる所望の順序でも基本的に添加され得る。しかしながら、
懸濁製剤の場合、概して最初に一酸化二窒素を推進剤に導入し、次いで微粉化さ
れた活性化合物を添加するのが好ましい。活性化合物の微粉化は既知の方法で行
われ得、約０.５−６μmの粒子サイズが得られるように好ましくは行われる。二
酸化炭素が付加的にエーロゾル製剤に添加される場合、二酸化炭素は加圧により
一酸化二窒素と別々にまたは一緒に液化ヒドロフルオロアルカンに導入され得る
。

【００３５】 本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤は、１以上のヒドロフルオロアルカ
ンおよび、所望によりさらに推進剤を含有し得る。しかしながら、好ましくは推
進混合物およびエーロゾル製剤は、クロロフルオロ炭素を含有しない。特に好ま
しい推進混合物およびエーロゾル製剤は一般に、所望により共溶媒として使用し
得る水、低級アルカン、低級アルコールおよび低級エーテルなどの化合物とは別
に、推進剤として一酸化二窒素および１以上の式Ｉのヒドロフルオロアルカンの
み、および所望により二酸化炭素を含有するものである。ヒドロフルオロアルカ
ンまたはヒドロフルオロアルカン類および二酸化炭素の濃度は、２０℃のエーロ
ゾル容器において内圧が約３−１０バール、特に好ましくは約３.５−６バール
に確立され得るように好ましくは選択される。

【００３６】 本発明のエーロゾル製剤は、懸濁製剤、エマルジョン製剤および溶液製剤に適
し、共溶媒、滑走剤すなわち潤滑剤(例えばグリセロール)などの通常の添加剤お
よび界面活性剤を含有し得る。活性化合物および可能な付加的添加剤の添加は、
それ自体既知の方法で行われ得る。本発明により達成され得る細粒フラクション
の改善と望ましくない口腔咽頭での沈着の同時低下の結果、ＣＦＣ含有計量エー
ロゾルと比較して、活性化合物の濃度を有意に低下させることがしばしば可能で
ある。

【００３７】 共溶媒の使用は、特に溶液製剤においてしばしば必要とされるが、懸濁製剤に
おいても時々好都合となり得る。

【００３８】 適切な共溶媒は特に、水、低級アルコール、低級アルカンおよび低級エーテル
であり、好ましくは水、１−３個の炭素原子を有するアルコール、３−６個の炭
素原子を有するアルカンおよび２−４個の炭素原子を有するジアルキルエーテル
、例えば水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレン、グリコ
ール、プロピレン、グリコール、グリセロール、プロパン、ブタン、イソブタン
、ペンタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルなどである。ジエチルエーテ
ル、特にエタノールが特に好ましい。本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤
における共溶媒の割合は、存在する場合、一般に全混合物または全製剤に基づい
て約０.０１−４０重量％、特に約０.１−１５重量％であり得る。

【００３９】 本発明の推進混合物およびエーロゾル製剤における１以上の式Ｉのヒドロフル
オロアルカンの割合は一般に、全混合物または全製剤の少なくとも約４０重量％
、好ましくは少なくとも６４重量％および特に好ましくは少なくとも約８７重量
％である。しかしながら、医薬用エーロゾル製剤の場合、活性化合物、界面活性
剤および可能な付加的添加剤の含有量に対するヒドロフルオロアルカンの割合は
、低くてもよく、例えば少なくとも約３０重量％であり得る。

【００４０】 界面活性剤は、特に懸濁製剤の場合しばしば使用されるが、溶液製剤において
も、例えばバルブの潤滑のために好都合となり得る。原則として、すべての通常
の界面活性剤が適切であり、例えばオレイン酸、レシチン、トリオレイン酸ソル
ビタン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン
(２０)ソルビタンモノラウリン酸塩、ポリオキシエチレン(１０)ステアリルエー
テル、ポリオキシエチレン(２)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(２０)ソ
ルビタンモノステアリン酸塩、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレイ
ン酸塩、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー、ポリ
オキシプロピレン／ポリオキシエチレン／エチレンジアミンブロックコポリマー
、エトキシレート化ヒマシ油などがある。一般に、オレイン酸、トリオレイン酸
ソルビタンおよびレシチンが好ましい。存在する場合、界面活性剤の割合は、全
製剤に基づいて好ましくは約０.０００１−１重量％、特に約０.００１−０.１
重量％であり得る。しかしながら、好ましくは本発明のエーロゾル製剤は、基本
的に界面活性剤を含まない、つまり、０.０００１重量％以下の界面活性剤しか
含まない。

【００４１】 さらに、本発明のエーロゾル製剤は所望によりクエン酸、アスコルビン酸、Ｅ
ＤＴＡナトリウム、ビタミンＥ、Ｎ−アセチルシステインなどの緩衝物質または
安定剤を含有し得る。一般に、このような物質は、存在する場合、全製剤に基づ
いて多くて約１重量％、例えば約０.０００１−１重量％の量で使用される。

【００４２】 本発明のエーロゾル製剤は、攪拌機およびホモジナイザーを用いてそれ自体既
知の方法で製造され得る。充填のために、冷却充填技術または加圧充填技術、ま
たはこれらの技術の修正などの既知の方法が使用され得る。適切な容器は、例え
ば、ガラス、プラスチックまたはアルミニウム製の耐圧容器であって、例えば１
０−１４０μlの計量バルブを装備し得、市販の−吸気誘発−口管アダプタを備
え得る耐圧容器である。

【００４３】 エーロゾル製剤の製造において、このように本発明の推進混合物は、多くの有
利点、例えば活性化合物のよりよい湿潤、懸濁製剤の懸濁および保存期間の性質
の改善、用量の正確性の改善、細粒用量(ＦＰＤ)の増加、および所望により共溶
媒の量の減少または多量の共溶媒による不都合の広範な回避を提供する。

【００４４】 従って、本発明は同様にエーロゾル用推進剤としての本発明の推進混合物の使
用、好ましくは医薬用エーロゾル、特に経鼻または吸入エーロゾル(直径が約０.
５−４０μm、特に約０.５−６μmの空気力学的粒子または液滴を好ましくは有
し得る)のための使用、および医薬活性化合物の噴霧と吸入のために計量バルブ
と適切なアダプタを有する耐圧容器における使用に関する。

【００４５】 本発明の推進システムを用いて、例えばブデソニド計量エーロゾルを製造する
ことが可能である。ブデソニド計量エーロゾルは、ＣＦＣ含有の市販製品(Pulmi
cort(商標)、Astra、Sweden)と比較して、非常に高い用量正確性とほぼ２倍のＦ
ＰＦを有する。さらに、口管での沈着はほぼ半減し、“サンプル誘導部分”(人
工中咽頭)での沈着は、約５０％から２０％に低下する。このように、ベクロメ
タゾン、ジプロピオネート、ブデソニドおよびクロモグリク酸二ナトリウムの例
により示され得るように、呼吸可能な用量が実質的に２倍になり、サンプル誘導
部分での望ましくない口腔咽頭のインビトロ沈着が低下し得るので、本発明の製
剤は、多くの様相に関して計量エーロゾルをより有利に製剤化し得る。従って、
ブデソニドの場合、例えば市販製品のPulmicort(商標)と同じ治療効果が半分の
用量を用いておそらく達成されると期待される。

【００４６】 本発明は下記実施例によりさらに詳細に説明される。活性化合物懸濁液の均質
化は各々の場合においてローター−ステータ(rotor-stator)・ホモジナイザー(K
inematika)を用いて行われた。

【００４７】 実施例１ 微粉化されたクロモグリク酸二ナトリウム１００ｇを加圧管に量り入れる。加
圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７ ８.５kgをあらかじめエタノール
３重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を５バール
(２０℃)に調整しておいてから、攪拌しながら添加する。均質化の後、得た懸濁
液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配
する。

【００４８】 実施例２ 微粉化された臭化イプラトロピウム２ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉
し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａの混合物６.０kg(重量比８
０：２０)をあらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において２０℃で圧
力を５バールに調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得
た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブを備えた容器に分配する。

【００４９】 実施例３ 微粉化された臭化グリコピロニウム５ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉
し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７ １０kgをあらかじめエタノール１重量％で処
理し、一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を５.２５バール(２０℃
)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を
加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉された耐圧ガラス容器に分配する。

【００５０】 実施例４ 微粉化されたフマル酸ホルモテロール０.６ｇと微粉化された臭化グリコピロ
ニウム２０ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦＡ
２２７とＨＦＡ １３４ａの推進混合物６.５kg(重量比７０：３０)をあらかじめ
エタノール２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、圧力を５.５バール(２０
℃)に調整しておいてから、攪拌しながら添加する。均質化の後、得た懸濁液を
加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配する
。

【００５１】 実施例５ 二プロピオン酸ベクロメタゾン１２０ｇを加圧管に量り入れ、オレイン酸１０
ｇをあらかじめ溶解しておいたエタノール６kgに溶解する。各々の場合において
この溶液１ｇをアルミニウム容器に分配し、次いでアルミニウム容器を計量バル
ブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ ２２７を一酸化二窒素で曝気し、２０
℃で圧力を５.５バールに調整する。各々の場合において１つの容器にこの混合
物１１ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。

【００５２】 実施例６ 微粉化された硫酸レバルブテロール１０ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密
閉し、真空にした後、ＨＦＡ ２２７ １３kgをあらかじめエタノール６５０ｇで
処理し、一酸化二窒素で曝気し、圧力を５.２５バール(２０℃)に調整しておい
てから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を計量バルブを備え
た耐圧容器に分配する。

【００５３】 実施例７ フルチカゾン１２０ｇを加圧管に量り入れ、あらかじめオレイン酸６ｇを溶解
しておいたエタノール６kgに溶解する。各々の場合においてこの溶液１.２ｇを
耐圧容器に分配し、次いで耐圧容器を計量バルブで密閉する。加圧管において、
ＨＦＡ １３４ａを一酸化二窒素で曝気し、２０℃で圧力を５.５バールに調整す
る。各々の場合において１つの容器にこの混合物１２ｇを加圧により供給し、次
いで超音波浴で処理する。

【００５４】 実施例８ 微粉化されたブデソニド３.０ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真
空にした後、ＨＦＡ １３４ａ ０.８５kgとＨＦＡ ２２７ ０.８５kgの混合物を
あらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力を５.５バール(２０
℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液
を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミニウム容器に分配す
る。

【００５５】 実施例９ 微粉化されたプロピオン酸フルチカゾン３.０ｇと微粉化されたフマル酸ホル
モテロール０.１５ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、
ＨＦＡ １３４ａ ０.５kgとＨＦＡ ２２７ １.５kgの混合物をあらかじめエタノ
ール２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝気し、圧力を５.５バール(２０℃)に
調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化した後、得た懸濁液を計量
バルブで密閉された耐圧容器に分配する。

【００５６】 実施例１０ 微粉化されたサルメテロール・キシナフォエート５ｇと微粉化された臭化グリ
コピロニウム２ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真空にした後、ＨＦ
Ａ ２２７ ７０kgをあらかじめエタノール２重量％で処理し、一酸化二窒素で曝
気し、圧力を５.５バール(２０℃)に調整しておいてから、攪拌しながら添加す
る。均質化の後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉され
たアルミニウム容器に分配する。

【００５７】 実施例１１ シルデナフィル１０ｇとδ−トコフェロール０.１ｇを加圧管に量り入れ、あ
らかじめレシチン０.１ｇを溶解しておいたエタノール１００ｇに溶解する。各
々の場合においてこの溶液１ｇを耐圧容器に分配し、次いで耐圧容器を計量バル
ブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ １３４ａを一酸化二窒素で曝気し、２
０℃で圧力を６.５バールに調整する。それぞれの場合において１つの容器にこ
の混合物７ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。

【００５８】 実施例１２ 二プロピオン酸ベクロメタゾン１２０ｇを加圧管に量り入れ、グリセロール１
２０ｇをあらかじめ溶解しておいたエタノール６kgに溶解する。各々の場合にお
いてこの溶液１ｇをアルミニウム容器に分配し、次いでアルミニウム容器を計量
バルブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ ２２７を一酸化二窒素で曝気し、
２０℃で圧力を５.５バールに調整する。それぞれの場合において１つの容器に
この混合物１１ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。

【００５９】 実施例１３ シルデナフィル１０ｇとδ−トコフェロール０.１ｇを加圧管に量り入れ、あ
らかじめグリセロール１ｇを溶解しておいたエタノール１００ｇに溶解する。各
々の場合においてこの溶液１ｇを耐圧容器に分配し、次いで耐圧容器を計量バル
ブで密閉する。加圧管において、ＨＦＡ ２２７を一酸化二窒素で曝気し、２０
℃で圧力を６バールに調整する。それぞれの場合において１つの容器にこの混合
物６ｇを加圧により供給し、次いで超音波浴で処理する。

【００６０】 実施例１４ 微粉化されたブデソニド１.６ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真
空にした後、プロピレングリコール２０ｇ、エタノール３０ｇおよびＨＦＡ ２
２７ ９５０ｇの混合物をあらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管におい
て圧力を５.５バール(２０℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を
均質化した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉された
アルミニウム容器に分配する。

【００６１】 実施例１５ 微粉化されたブデソニド１.６ｇを加圧管に量り入れる。加圧管を密閉し、真
空にした後、グリセロール５０ｇ、エタノール１５０ｇおよびＨＦＡ １３４ａ
８００ｇの混合物をあらかじめ一酸化二窒素で曝気し、別の加圧管において圧力
を６.５バール(２０℃)に調整しておいてから、添加する。この混合物を均質化
した後、得た懸濁液を加圧充填技術の手段により計量バルブで密閉されたアルミ
ニウム容器に分配する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4741 Ａ６１Ｋ 31/4741 31/56 31/56 31/573 31/573 47/02 47/02 47/06 47/06 47/08 47/08 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/18 47/18 47/22 47/22 47/24 47/24 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 11/08 11/08 25/02 １０４ 25/02 １０４ １０７ １０７ 37/08 37/08 Ｃ０９Ｋ 3/30 Ｃ０９Ｋ 3/30 Ｊ Ｒ (72)発明者 ルディ・ミュラー−ヴァルツ ドイツ連邦共和国デー−79650ショップフ ハイム、ハンス−フェルター−シュトラー セ108番 (72)発明者 ホルガー・クラウス スイス、ツェーハー−4462リッケンバッ ハ、ハウプトシュトラーセ12ツェー番 Ｆターム(参考） 4C076 AA24 BB25 BB27 CC04 CC07 CC15 DD03 DD08 DD09 DD15 DD17 DD18 DD19 DD29 DD34 DD35 DD36 DD37 DD38 DD39 DD41 DD46 DD49 DD60 DD63 FF12 FF15 FF16 FF18 FF43 FF57 GG45 GG46 4C086 AA02 BA08 BC07 CB22 DA08 DA10 MA03 MA05 MA13 MA56 MA59 NA02 NA03 ZA05 ZA08 ZA25 ZA28 ZA29 ZA36 ZA54 ZA59 ZA61 ZA63 ZA71 ZB08 ZB09 ZB11 ZB13 ZB26 ZB32 ZB35 ZC03 ZC08 ZC10 ZC11 ZC13 ZC16 ZC20 ZC22 ZC23 ZC24 ZC28 ZC29 ZC35 ZC42 ZC45 4C206 AA02 FA14 KA01 MA03 MA05 MA16 MA17 MA21 MA33 MA76 MA79 NA02 NA03 ZA05 ZA08 ZA12 ZA25 ZA28 ZA29 ZA36 ZA54 ZA59 ZA61 ZA63 ZA71 ZB08 ZB09 ZB11 ZB13 ZB26 ZB32 ZB35 ZC03 ZC08 ZC10 ZC11 ZC13 ZC16 ZC18 ZC20 ZC22 ZC23 ZC24 ZC28 ZC29 ZC35 ZC42 ZC45

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エーロゾル用の加圧液化推進混合物であって、一酸化二窒素
   および下記一般式： Ｃ_ｘＨ_ｙＦ_ｚ （Ｉ） （式中、ｘは１、２または３であり、ｙおよびｚは各々＞１であり、ｙ＋ｚ＝２
   ｘ＋２である） のヒドロフルオロアルカンを含む推進混合物。
2. 【請求項２】 少なくとも４０重量％の式Ｉのヒドロフルオロアルカンを含
   有する、請求項１の推進混合物。
3. 【請求項３】 少なくとも６４重量％、好ましくは少なくとも８７重量％の
   式Ｉのヒドロフルオロアルカンを含有する、請求項１または２の推進混合物。
4. 【請求項４】 式Ｉのヒドロフルオロアルカンとして、１,１,１,２−テト
   ラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンまたは両者
   の混合物を含有する、請求項１−３の推進混合物。
5. 【請求項５】 ３−１０バール、好ましくは３.５−６バールの圧を２０℃
   で有する、請求項１−４の推進混合物。
6. 【請求項６】 二酸化炭素を追加的に含有する、請求項１−５の推進混合物
   。
7. 【請求項７】 一酸化二窒素の含量が少なくとも０.０００１重量％、好ま
   しくは少なくとも０.０１重量％である、請求項１−６の推進混合物。
8. 【請求項８】 一酸化二窒素の含量または一酸化二窒素と二酸化炭素との含
   量が０.０００１−１０重量％、好ましくは０.０１−６重量％である、請求項１
   −７の推進混合物。
9. 【請求項９】 共溶媒を０.０１−４０重量％、好ましくは０.１−１５重量
   ％の量で追加的に含有する、請求項１−８の推進混合物。
10. 【請求項１０】 共溶媒として、水、エタノール、プロパノール、エチレン
    グリコール、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン、ブタン、イソブ
    タン、ペンタン、ジメチルエーテルまたはジエチルエーテルを含有する、請求項
    ９の推進混合物。
11. 【請求項１１】 有効量の医薬活性化合物および加圧液化推進混合物を含む
    医薬用エーロゾル製剤であって、一酸化二窒素および下記一般式： Ｃ_ｘＨ_ｙＦ_ｚ （Ｉ） （式中、ｘは１、２または３であり、ｙおよびｚは各々＞１であり、ｙ＋ｚ＝２
    ｘ＋２である） のヒドロフルオロアルカンを含有するエーロゾル製剤。
12. 【請求項１２】 少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも４０％の式
    Ｉのヒドロフルオロアルカンを含有する、請求項１１のエーロゾル製剤。
13. 【請求項１３】 少なくとも６４重量％、好ましくは少なくとも８７重量％
    の式Ｉのヒドロフルオロアルカンを含有する、請求項１１または１２のエーロゾ
    ル製剤。
14. 【請求項１４】 式Ｉのヒドロフルオロアルカンとして、１,１,１,２−テ
    トラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンまたは両
    者の混合物を含有する、請求項１１−１３のエーロゾル製剤。
15. 【請求項１５】 ３−１０バール、好ましくは３.５−６バールの圧を２０
    ℃で有する、請求項１１−１４のエーロゾル製剤。
16. 【請求項１６】 二酸化炭素を追加的に含有する、請求項１１−１５のエー
    ロゾル製剤。
17. 【請求項１７】 一酸化二窒素の含量が少なくとも０.０００１重量％、好
    ましくは少なくとも０.０１重量％である、請求項１１−１６のエーロゾル製剤
    。
18. 【請求項１８】 一酸化二窒素の含量または一酸化二窒素と二酸化炭素との
    含量が０.０００１−１０重量％、好ましくは０.０１−６重量％である、請求項
    １１−１７のエーロゾル製剤。
19. 【請求項１９】 共溶媒を０.０１−４０重量％、好ましくは０.１−１５重
    量％の量で追加的に含有する、請求項１１−１８のエーロゾル製剤。
20. 【請求項２０】 共溶媒として、水、エタノール、プロパノール、エチレン
    グリコール、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン、ブタン、イソブ
    タン、ペンタン、ジメチルエーテルおよび／またはジエチルエーテル、好ましく
    はエタノールおよび／またはジエチルエーテルを含有する、請求項１９のエーロ
    ゾル製剤。
21. 【請求項２１】 表面活性剤、好ましくはオレイン酸、レシチン、トリオレ
    イン酸ソルビタン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ポリオキ
    シエチレン(２０)ソルビタンモノラウリン酸塩、ポリオキシエチレン(１０)ステ
    アリルエーテル、ポリオキシエチレン(２)オレイルエーテル、ポリオキシエチレ
    ン(２０)ソルビタンモノステアリン酸塩、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン
    モノオレイン酸塩、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリ
    マー、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレン／エチレンジアミンブロック
    コポリマーまたはエトキシレート化ヒマシ油を含有する、請求項１１−２０のエ
    ーロゾル製剤。
22. 【請求項２２】 ０.０００１−１重量％、好ましくは０.００１−０.１重
    量％の界面活性剤を含有する、請求項１１−２１のエーロゾル製剤。
23. 【請求項２３】 界面活性剤を基本的に有しない、請求項１１−２１のエー
    ロゾル製剤。
24. 【請求項２４】 医薬活性化合物として、サルブタモール、ホルモテロール
    、サルメテロール、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニド、グリコピロニウ
    ム、チオトロピウム、クロモグリク酸、ネドクロミル、モメタゾン、シルデナフ
    ィル、ベクロメタゾン、レバルブテロールまたはその薬学的に許容し得る塩また
    は誘導体を含有する、請求項１１−２３のエーロゾル製剤。
25. 【請求項２５】 請求項１１−２４の医薬用エーロゾル製剤の製造方法であ
    って、一酸化二窒素を加圧下に下記一般式： Ｃ_ｘＨ_ｙＦ_ｚ （Ｉ） （式中、ｘは１、２または３であり、ｙおよびｚは各々＞１であり、ｙ＋ｚ＝２
    ｘ＋２である） のヒドロフルオロアルカン中に導入し、そして医薬活性化合物を加える方法。
26. 【請求項２６】 エーロゾルのための推進剤としての、請求項１−１０の加
    圧液化推進混合物の使用。
27. 【請求項２７】 医薬用エーロゾル、特に経鼻および吸入エーロゾルのため
    の推進剤としての、請求項２６の使用。
28. 【請求項２８】 医薬活性化合物の噴霧または吸入用の計量バルブおよび適
    切なアダプタを有する圧耐性容器における請求項１−１０の加圧液化推進混合物
    の使用。