UA55409C2 - Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення, спосіб її одержання та спосіб лікування і /або профілактики грибкових захворювань (варіанти) - Google Patents

Abstract

Винахід являє собою фармацевтичну композицію для внутрішньовенного введення пацієнту, яка містить а) фармацевтично ефективну кількість сполуки формули І та її фармацевтично прийнятних солей, б) фармацевтично прийнятну кількість наповнювача для ефективного утворення ліофілізованої маси та в) фармацевтично прийнятну кількість ацетатного буфера для підтримання рН на рівні від 4 до 7. (І)

Description

інв ЧИЙ

Мн он о 00-44 щФЮ10 но М ун ; М

Нам М о ; о НМ Он но мно СНз о Н Н, М ша на/в о "он

Он () но и его фармацевтически приемлемьсе соли значительно более стабильнь! при хранении, когда их готовят в присутствий ацетатного буфера.

Соединение формульї І заявляется и описьівается в патенте США Мо 5 378 804. Способь! его получения раскрьіваются в зтом патенте, а также в патенте США Ме 5 552 521, которьй вьіїдан З сентября 1996.

Зто соединениє само очень нестабильно и разрушаєтся различньми путями, включая, но, не ограничиваясь ими, гидролиз, димеризацию и окисление. Однако, с зтой нестабильностью ранее боролись путем лиофилизации зтого соединения в забуференной тартратом готовой препаративной форме. Зта готовая препаративная форма, однако, хотя она относительно стабильна, приводила к генерации продуктов деградации с относительно вьсокой скоростью. При использований ацетатного буфера лиофилизованньій продукт более стабилен, содержит меньше нежелательньїх продуктов деградации при повьішенном сроке годности композиции. Зто делаєт его привлекательньм в качестве коммерческого продукта.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения грибковьїх инфекций, вьізванньїх Сапаїда,

АзрегойПшв и Рпештосувіїв саїіпії, которньій предусматривает введение композиции, содержащей соединение формульї І, пациенту, нуждающемуся в таком лечениий, в количестве, зффективном для лечения грибковой инфекции. Изобретение дополнительно относится к способу профилактики инфекций Рпейтосузіїв сагіпії у пациента, коториьий предусматриваєт введение профилактического количества соединения формуль! І.

Забуференная ацетатом готовая препаративная форма изобретения включаєет количество ацетата, зффективное для обеспечения фармацевтически приемлемого значения рнН, например, для обеспечений рН окружающей средь! в диапазоне от 5 до 8, предпочтительно от около 6 до около 7. Для обеспечения фармацевтически приемлемого количества ацетатного буфера, зффективного для достижения желаеємого значения рН, можно использовать подходящиеє количества ацетата натрия и уксусной кислоть! или подходящие количества уксусной кислоть! и гидроксида натрия. Буфер обьічно присутствует в диапазоне от около 12,5мМ до около 200мММ, предпочтительно в диапазоне от около 25мММ до около 50мММ.

Зксципиенть, такие как наполнители, т.е. сахара-наполнители, используют для обеспечения образования зстетически подходящей лиофилизованной лепешки, твердого разбавления активного ингредиента и сорбции имеющейся влаги. Сахара, которне можно использовать в изобретенийи, включают сахарозу, лактозу, маннит или их комбинации. Бьіло обнаружено, что сахароза и маннит обеспечивают получение более стабильной готовой препаративной формь и образуют фармацевтически изящную лепешку для композиции. Зксципиентьї! обьчно присутствуют в количествах около 10-200мг/мл, предпочтительное количество их составляет около 4,0-6Омг/мл.

Композиции не ограничиваются активнь!м ингредиентом, ацетатньім буфером и наполнителем и могут таюке включать другие фармацетически приемлемье разбавители, зксципиентьї или носители. Такие готове препаративнье формь пригодньї для долговременного хранения в стеклянньїх контейнерах, обьічно используемьх в фармацевтической промьшшленности, например, в концентрированной форме в стандартньх боросиликатньх стеклянньїх контейнерах типа | ОБР.

Композиции изобретения обьічно получают следующим образом: 1) наполнитель или комбинацию таких наполнителей растворяют в воде; 2) добавляют уксусную кислоту и, если нужно, рН устанавливают около 3,7;

З) добавляют соединение І и растворяют с последующим установлением рН основанием от около 5 до около 6; 4) раствор фильтруют и наполняют им пузьірек для лиофилизации и замораживают при - 507С; 5) замороженную готовую препаративную форму лиофилизуют при - 207"С со второй сушкой при 1570 (полньйй цикл требует свьіше двух дней) и б) лиофилизованньсєе пузьірьки закрьівают пробкой и хранят приблизительно при 5760.

Лиофилизованнье готовье препаративнье формь! можно разбавить во время введения подходящим разбавителем для получения конечной концентрации, например, около 5,Омг/мл, которая пригодна для переноса в мешок для инфузии для использования пациентом, нуждающемся в целевом активном ингредиенте.

Термин «фармацевтически приемлемье соли» означаєт нетоксичнье соли активного ингредиента, включая моно-, ли- и три-кислотнье формь, которне обьічно получают реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Фармацевтически приемлемьсе соли, пригодньсе в виде кислотно-аддитивньїх солей, а также соли, обеспечивающие анион четвертичной соли, являются солями, полученньїми из кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, малеиновая, лимонная, уксусная, винная, янтарная, щавелевая, яблочная, глутаминовая, памоевая и тому подобнье кислотьі, и включают другие кислотьї, связаннье с фармацевтически приемлемьми солями, перечисленньми в дошпаї ої Рнаппасеційсаї! Зсієпсе, 66, 2 (1977).

Термин «фармацевтически зффективное количество» будет означать такое количество активного ингредиента, которое будет вьізьвать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системь! или животного, которую добивается исследователь или практикующий врач.

Композиции изобретения можно вводить пациентам, для которьх необходимо лечение и/или профилактика грибковьїх инфекций. Их можно также использовать при лечениий видов Сапаїда, таких как С. аірісапв, С. (орісаїїв, С. Кгивеї, С. діаргайа и С. рхейдоїгорісаїї5, и видов Азрегоїш5, таких как А. Ггпідайцв, А.

Памиз и А. підег. Их можно также использовать для лечения и/или профилактики пневмониий Рпештоеузіїв сагіпії, к которой особенно восприимчивь! пациентьї с ослабленньм иммунитетом, такие как пациенть, страдающие СПИДОм.

Схему приема с использованием композиций настоящего изобретения вьбирают в соответствии с рядом факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, которое лечат; путь введения; функцию почек и печени пациента; и конкретно применяемьй активньйй ингредиент или его соль, Обьічно сведущий в данной области практикующий врач может легко определить и прописать зффективное количество зтого лекарственного средства, требуемого для профилактики, противодействия или задержки прогресса зтого состояния.

Наиболее предпочтительнье дозь активного ингредиента для внутривенного введения будет варьировать от около 1,67 до около ЗЗмкг/кг/минуту при скорости инфузии около 200мл/час. Чтобь! ввести зто количество активного ингредиента, композиция изобретения должна иметь от 0,025 до 0,5Омг/мл активного ингредиента для пациента с массой 5Окг.

Соединение І, активньїйй ингредиент, обьічно получают следующим образом:

Исходное соединение ІЇ формульі: о Ся г: «и

Щ А-/ Н Н вд! чн о М о о НМ он ну (й ня х но мн о СНз о нн, но А т а - І н 0 он он (1) (ЗЕО 0 Мо. 1) но восстанавливают для получения соединения Ії формуль!:

о но, рн о но т М -е й І чи 9) нам й о НМ он

Ї еУН З но МН се) Си о Н Н, М но ся й - т тн "он

У о он (Й) но (ЗЕ ІЮ ко. 1) которое затем превращают в соединение ІМ формульі:

РН5, он о т, В Те) но

С М

"ян о ном М о НМ он з "УА Не; х о нон

М Я но чи я р Н он ї о он о (м (5ЕО ІО Мо. 1) но которое стереоселективно превращают в соединение І путем заменьі фенилтиогруппь!.

По альтернативному способу соединение ІІ подвергают реакции с тиофенолом для получения соединения ІМ-а формуль!: ов, ВН но о чн о М о

Од нм Он

НМ 2 и З но мно Снз

Га) н Н. М но с г,

З Нн о он он (М-а) но (ЕС ІД Мо, 1)

Соединение ІМ-а затем восстанавливают в соединение ІМ формуль!:

ов, он но 9 й М НА чн ном М о о НМ Он і че вд но мн. о СН о нн,

Ім й

Во А ; Ї Н о он он (М) но (560 ІЮ Мо. 1) которое стереоселективно превращают в соединение І путем заменьі фенилтиогруппь!.

ПОЛУЧЕНИЕ СВОЕДИНЕНИЯ а) Синтез и вьіделение соединения ЇЇ

Соединение ІІ (15,9г, чистота 8995 по площади пика, 3, 495 водьі, 0,0128моль) добавляли к сухому ТГФ (0,64л) и суспензию сушили до содержания « 1Омол.до водьі! кипячением с обратньім холодильником через слой молекулярньїх сит ЗА. Добавляли дополнительньй сухой ТГФ для воссоздания смеси до первоначального обьема и суспензию охлаждали до « 4"С на бане лед/вода/метанол.

В течение десяти минут добавляли неразбавленньй ВНз є ЗМег (10,91г, 0,144моль) и реакционную смесь сохраняли при 0 - 4"С. Протекание реакции контролировали по ВЗОЖХ до тех пор, пока отношение исходного . материала к продукту не бьло 1 : 1, что указьявало на окончание реакции (3,54). После 4-х часов смесь охлаждали до -12"С и медленно гасили 2Н НС (0,036бл). Раствор разбавляли до 1,14л водой.

Анализ показал, что вьїход соединения І! бьіл 6,6Ог (4795).

Раствор после гашении разбавляли до 4л и загружали в колонку под средним давлением с адсорбентом ГіІСпгоргер АР-С18 (158г). После загрузки колонку промьівали 1,2л водьі и амин злюировали 1,9л смеси 1 : 4 (06./06.) ацетонитрил/вода и затем 0,З8л смеси 1 : З (об./об.) ацетонитрил-вода.

Обогащеннье фракции (» 8095 по площади) обьединяли и разбавляли водой до получения раствора 1: 7,3 (о6б./06.) ацетонитрил-вода (всего 1,70л). Зту смесь загружали в ту же самую колонку, описанную вьіше, и колонку промьвшвали 0,57л водь». Целевое соединение злюировали 0,57л метанола. Обогащеннье фракции (х 8595 по площади) обьединяли и концентрировали роторньмм испарением при статическом вьсоком вакууме, получая 6,81г (чистота 87масс.9о, 6,8 масс.9о водьї) содержащей 5,92г соединения ЇЇ (где

В! представляєт диметилтридецил) гидрохлоридной соли, вьіделенной с вьііходом 4395. б) Получение фенилсульфида (соединение ІМ)

Соединение ПІ (5,80г по анализу, 0,0053Змоль) загружали в 0,23л сухого ацетонитрила и охлаждали до- 5"С, в зтой точке добавляли тиофенол (3,10г, 0,028моль). Для того, чтобьї поддерживать температуру реакционной смеси ниже 0" ТЕА (трифторуксусную кислоту) (Збг, 24,5мл, 0,318моль.) добавляли на протяжений 20 минут. Реакционную смесь вьідерживали при температуре от -107 до 0"С до тех пор, пока анализ ВЗЖХ не показал « 395 (по площади) исходного материала (3,75ч). В зто время медленно (1ч) добавляли охлажденную воду (0,5бл) при охлаждениий реакционной смеси для поддержания температурь! ниже 5"С. Анализ показал, что вьїход о- и рД-фенилсульфидного аддукта в виде трифторацетатной соли бьіл 4,82 (7195).

Зтот раствор загружали в ту же самую колонку, описанную в стадии а), и колонку промьвали водой (0,57л), затем адсорбированнье органические соединения злюировали метанолом (0,50л). Обогащеннье фракции концентрировали роторньм испарением в статическом вьсоком вакууме. Зто давало 7,20г (чистота 57масс.9о, 5,1масс.бо водьі) сььрой трифторацетатной соли фенилсульфида в виде аморфного пенистого твердого продукта. Исправленньй вьїход в стадии виіделения фенилсульфида в виде смеси 93: 7 диастереомеров с:- и Д-аминаля бьл 4.10г (6195). в) Превращение соеєединения, ІМ в соединениє І-І

Сьрую трифторметансульфонатную соль фенилсульфида (8,4г сьірой соли, чистота 57масс.9о, 0,00377 моль) добавляли к зтилендиамину (24мл) при перемешиваний при комнатной температуре. Получаєемьй раствор перемешивали 1,5ч до завершения замещения, затем добавляли метанол (40мл), затем уксусную кислоту (45мл), поддерживая температуру ниже 257" охлаждением на ледяной бане. Получали густую суспензию. Для растворения суспензии добавляли воду (1бОмл) и водньй слой зкстрагировали, осторожно встряхивая с гексаном (75мл). Слой гексана обратно зкстрагировали водой (40мл) и обьединенньй водньй слой фильтровали через сплавленную с фильтром стеклянную воронку со средней пористостью, затем очищали препаративной ВЗЖХ с использованием колонки С 18 с диаметром 50мм и с использованием в качество злюента смеси 2295 ацетонитрила/7895 0,1595 водной уксусной кислотьі. Обогащенную фракцию лиофилизовали, получая 4,2г соединения І-| в виде диацетатной соли с чистотой 8595 и с вьїходом на стадии вьіделения 7895 г) Кристаллизация соединения 1-Ї

Твердьй продукт (2,3г) растворяли в зтаноле (25мл) и затем добавляли воду (2,7мл). Раствор пропускали через сплавленную с фильтром стеклянную воронку для удаления постороннего материала. К зтому фильтрату добавляли уксусную кислоту (0,14мл), затем медленно добавляли (1,75ч4) зтилацетат (14мл) . В раствор вносили затравку и слой затравки вьідерживали в течение 1ч. Остальную часть зтилацетата (З2мл) добавляли в течение 5ч и вьідерживали дополнительно 1ч. Кристаллический твердьй продукт собирали на сплавленной с фильтром стеклянной воронке и промьвали раствором зтанол/ зтилацетатівода (бмл/9мл/0О,5мл, соответственно). Сьрфрой осадок сушили потоком азота, получая 1,91г (1,75г но данньїм анализа, 8895 вьіделениеє) диацетатной соли соединения 1-1.

ПРИМЕР І

Получение готовой препаративной формь!

Ингредиент Количество соединение | 42мг/мл сахароза ЗОмг/мл маннит 2Омг/мл уксусная кислота 1,5мг/мл гидроксид натрия по необходимости дорНотб5доб2 обьем наполнения от 0,875мл до 1,8мМл

Типично к мерной колбе на 25мл добавляли 0,75г сахарозь и 0,5г маннита, около 17,5мл водь, 0,5мл раствора 7бмг/мл уксусной кислотьї и 42мг/мл зквивалента соединения І. Раствор смешивали и рн устанавливали до б с использованием 1 М МаОнН. Обьем устанавливали добавлением водь и подтверждали рН. Раствор фильтровали через фильтр-шприц МіПШех-СМ и вносили в стекляннье трубчатье склянки на 1Омл по 1,75мл в каждую. Склянки частично закривали пробками для лиофилизации и лиофилизовали, получая твердую лиофилизованную лепешку на дне склянки.

Лиофилизованную готовую препаративную форму разбавляли 10,5мл и 10мл отбирали и разбавляли в 200мл, получая конечную концентрацию 0,25мг/мл, перед введением пациенту.

Бьіли полученьі, как описано вьіше, дополнительнье готовье препаративнье формьі, содержащие следующие ингредиентьї (каждую из зтих готовьіїх препаративних форм получали при концентрации раствора 40 - 42мг/мл активного ингредиента):

Таблица 2 Б5О0мММ тартрата (7,5мпмл) Без сахара

З Б5ОмММ тартрата (7,5мгпгмл) Лактоза (ЗОмпмл)

Маннит (20мг/мл) 4 Б5О0мММ тартрата (7,5мпмл) Маннит (50Омг/мл) 25ММ ацетата (1,5мгмл) Лактоза (ЗОмпмл)

Маннит (20мг/мл) б Б5О0мММ тартрата (7,5мпмл) Сахароза (5Омгмл) 7 25ММ ацетата (1,5мгмл) Сахароза (5Омгмл) 8 Б5ОММ ацетата (3, Омгмл) Лактоза (ЗОмпмл)

Маннит (20мгімл)

Готовье препаративнье формь хранили в лиофилизованном состоянии при 570 и испьітьівали с интервалами около 4 недель на стабильность. Стабильность и образование продуктов' деградации определяли градиентной ВЗЖХ с использованием стандартньх способов, известньїх специалистам данной области.

Неожиданно бьіло обнаружено, что готовне препаративнье формь! 1, 5, 7 и 8 били значительно более стабильньї и обнаруживали значительно меньше нежелательньх продуктов деградации, чем другие готовне препаративнье формь!.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

(1) ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ: () ЗАЯВИТЕЛЬ:

МешгигКаг, Мапеезп

Нипке, УМіПат А

Каштап, Міснаєї! / (ї) НАЗВАНИЄЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ: Антигрибковье композиции (її) ЧИСЛО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 1 (м) АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ: (А) АДРЕСАТ: ЕПШіоїй Котгзеп (В) УЛИЦА: Р.О. Вох 2000, 126 Е. І Іпсоїп Аме.

(С) ГОРОД: Напжау (0) Штат: МО (Е) СТРАНА: США (Є) 21Р: 07065 (У) ФОРМА СЧИТЬІВАНИЯ КОМПЬЮТЕРОМ: (А) ТИП НОСИТЕЛЯ: гибкий диск (В) КОМПЬЮТЕР ІВМ РО-совместимьй (С) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА: РО-50О5/М5-0БО05 (0) ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: Раїепійп геІєавзе 2 1.0, Мегвіоп 21.30 (м) ДАННЬЕ НАСТОЯЩЕЙ ЗАЯВКИ: (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: (В) ДАТА ПОДАЧИ ЗАЯВКИ: (С) КЛАССИФИКАЦИИ: (мії) ИНФОРМАЦИЯ О ПОВЕРЕННОМІ/АГЕНТЕ: (А) ИМЯ: Коггеп, ЄїПіок (В) РЕГИСТРАЦИОННЬЙ НОМЕР: 32 705 (С) ВЕРЕВЕМСЕ/БОСКЕТ МОМВЕВ: 19636 (2) ИНФОРМАЦИЯ О ТЕЛЕКОММУНИКАЦИИ: (А) ТЕЛЕФОН: 908-594-5493 (В) ТЕЛЕФАКС: 908-594-4720 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ 5ЕО ІЮО МО: 1: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: (А) ДЛИНА: 6 аминокислот (В) ТИП: аминокислота (С) ЧИСЛО ЦЕПЕЙ: нейизвестно (0) ТОПОЛОГИЯ: кольцевая (ї) ТИП МОЛЕКУЛЬ: пептид (ії ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: НЕТ (м) АНТИСМЬБІСЛОВЖЯ: НЕТ (хі) Описание последовательности: 5ЕО ІО МО: 1:

Хаа Тпг Хаа Хаа Хаа Хаа 1 5