ES2198569T3

ES2198569T3 - Composiciones que comprenden un agente fungico y tampon de acetato.

Info

Publication number: ES2198569T3
Application number: ES97921205T
Authority: ES
Inventors: Maneesh J. Nerurkar; William A. Hunke; Michael J. Kaufman
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-15
Publication date: 2004-02-01
Anticipated expiration: 2017-04-15
Also published as: AU706250B2; DK0904098T3; HRP970201B1; CY2374B1; JPH11509555A; IL126479A; EA001386B1; AU2731197A; BR9708706B1; DE69722615D1; CZ334798A3; HK1020873A1; SA97180104B1; EE04265B1; CN1132624C; NO321954B1; AR006598A1; NZ332156A; WO1997039763A1; IS2159B

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA ADMINISTRACION INTRAVENOSA A UN PACIENTE. DICHA COMPOSICION COMPRENDE A) UNA CANTIDAD FARMACEUTICAMENTE EFECTIVA DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) Y LAS SALES, FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, DEL MISMO; B) UNA CANTIDAD FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE UN EXCIPIENTE, COMO UN AGENTE DE CARGA, EFECTIVO PARA FORMAR UNA MASA LIOFILIZADA Y C) UNA CANTIDAD FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE UN EFECTIVO TAMPON DE ACETATO PARA SUMINISTRAR UN PH ENTRE 4 Y 7, APROXIMADAMENTE.

Description

Composiciones que comprenden un agente fúngico y tampón de acetato.

Fundamentos de la invención

Esta invención se refiere a composiciones para el tratamiento y/o la prevención de infecciones fúngicas.

Existe una creciente necesidad de nuevos agentes antifúngicos que sean eficaces contra infecciones micóticas ocasionales por agentes tales como Candida, Aspergillus, Cryptpcoccus y Pneumocystis carinii. Los tratamientos presentes, es decir, anfotericina B y fluconazol, son inadecuados debido a su toxicidad y selección de resistencia. Las composiciones de la presente invención se consideran que son a la vez seguras y fungicidas.

Las composiciones de la presente invención contienen un compuesto que es útil como un antibiótico, especialmente como un agente antifungico o como un agente antiprot ozoario. Como un agente antifúngico, es útil para el control tanto de hongos filamentosos como levaduras. Es especialmente adaptable para ser usado para el tratamiento de infecciones micóticas en mamíferos, especialmente las causadas por especies Candida tal como C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata y C. pseudotropicalis, y especies Aspergillus tal como A. fumigatus, A. flavus y A. niger. En particular, las composiciones contienen un compuesto que se ha encontrado eficaz contra aislados relacionados con Candida resistentes a anfotericina B y fluconazol. Igualmente, las composiciones son útiles para el tratamiento y/o la prevención de neumonía por Pneumocystis carinii a la cual los pacientes inmuno comprometidos, tales como los que sufren de SIDA, son especialmente susceptibles.

Las composiciones de la presente invención son formas de dosificación liofilizadas seguras, estables, para reconstitución, las cuales son particularmente útiles para el suministro de agentes antifúngicos a pacientes que necesiten de dichos agentes.

Resumen de la invención

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

a) una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto (también referido aquí como el ``ingrediente activo'') que tiene la fórmula:

1

y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo,

b) una cantidad aceptable farmacéuticamente de un tampón de acetato eficaz para proporcionar un pH entre aproximadamente 4 y 7; y

c) una cantidad aceptable farmacéuticamente de un excipiente tal como una mezcla de sacarosa/mannitol para formar una torta liofilizada.

En una realización específica de esta invención, la formulación se prepara en forma de una solución de 42 mg/ml del Compuesto I, 30 mg/ml de sacarosa, 20 mg/ml de mannitol, 1,5 mg/ml (25 mM) de ácido acético, la cual se ajusta a aproximadamente pH 6 con hidróxido sódico. A continuación, la solución se usa para llenar un vial a un volumen de 1,25 ml y se liofiliza. La torta liofilizada así producida contiene 52,5 mg del Compuesto I, 62,5 mg de los azúcares y 31,25 micromoles del tampón de acetato por vial. A continuación, la torta liofilizada se reconstituye para su uso mediante dilución con 21 ml de un diluyente. Se separan 20 ml del diluyente y se reconstituye dentro de una bolsa de infusión de 200 ml. A continuación, el paciente es infundido con esta solución que comprende aproximadamente 0,25 mg/ml del Compuesto I, aproximadamente 0,03 milimoles o 0,15 milimolar de tampón de acetato, y aproximadamente 0,3 mg/ml de agentes de relleno, teniendo la composición resultante un pH de aproximadamente 5 a 7.

Descripción detallada de la invención

Las formulaciones de la invención proporcionan estabilidad química incrementada a las composiciones farmacéuticas. Una ventaja de dicha estabilidad es la prolongada vida útil del producto farmacéutico. Las formulaciones anteriores que usaban un tampón de tartrato contenían cantidades significativas farmacéuticamente de productos de degradación no deseados. El uso de una formulación tamponada con acetato da como resultado la generación de menos productos degradados y una formulación más estable. La prolongación de la vida media farmacéutica ofrece ventajas económicas significativas.

Se ha encontrado que el compuesto de la fórmula:

2

y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo son significativamente más estables durante el almacenamiento cuando se formulan en presencia de un tampón de acetato.

El Compuesto I se reivindica y describe en la Patente de EE.UU. No. 5.378.804. Los procedimientos para su preparación se describen en dicha patente así como en la Patente de EE.UU. No. 5.552.521, concedida el 3 de Septiembre de 1996.

El compuesto por sí mismo es altamente inestable y se degrada por diversas vías, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, hidrólisis, dimerización y oxidación. Sin embargo, su inestabilidad ha sido previamente combatida mediante la liofilización del compuesto en una formulación tamponada en tartrato. No obstante, esta formulación, aunque relativamente estable, dió como resultado la generación de productos degradados a una velocidad relativamente alta.

Mediante el cambio a un tampón de acetato, el producto liofilizado es más estable, contiene menos productos degradados no deseados, a la vez que se amplia la vida útil de la composición. Esto le hace atractivo como un producto comercial.

La formulación tamponada con acetato de la invención incluye una cantidad eficaz de acetato para proporcionar un pH aceptable farmacéuticamente, p. ej., para proporcionar un ambiente de pH dentro del intervalo de 5 a 8, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7. Con el fin de proporcionar una cantidad aceptable farmacéuticamente de tampón de acetato eficaz como para lograr el pH deseado, pueden usarse cantidades adecuadas acetato sódico y ácido acético o cantidades adecuadas de ácido acético e hidróxido sódico. Típicamente, el tampón está presente dentro del intervalo de aproximadamente 12,5 mM hasta aproximadamente 200 mM, con un intervalo preferido de aproximadamente 25 mm hasta aproximadamente 50 mM.

Para proporcionar una torta liofilizada estéticamente adecuada, la dilución sólida del ingrediente activo y la absorción de la humedad disponible, se usan excipientes tales como agentes de relleno, es decir, azúcares excipientes. Los azúcares útiles en la invención incluyen sacarosa, lactosa, mannitol o combinaciones de los mismos. Se ha encontrado que la sacarosa y el mannitol proporcionan una formulación más estable y forman una torta elegante farmaceúticamente para la composición. Generalmente, los excipientes están presentes en cantidades de aproximadamente 10-200 mg/ml con una cantidad preferida de aproximadamente 40-60 mg/ml.

Las composiciones no están limitadas al ingrediente activo, el tampón de acetato y el agente de relleno, y pueden incluir igualmente otros diluyentes, excipientes o vehículos aceptables farmacéuticamente. Las formulaciones son adecuadas para almacenamiento a largo plazo en envases de vidrio comúnmente usados en la industria farmacéutica, p. ej., en forma concentrada en envases de vidrio de borosilicato USP Tipo I.

Generalmente, las composiciones de la invención se preparan como sigue:

1) se disuelve en agua un agente de relleno o combinación de agentes;

2) se agrega ácido acético y el pH se ajusta hasta aproximadamente 3,7, caso de ser necesario;

3) se agrega el Compuesto I y se disuelve con el pH posteriormente ajustado a aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 con una base;

4) la solución se filtra y se usa para llenar un vial de liofilización y se congela a -50ºC;

5) la formulación congelada se criodeseca a -20ºC, con un secado secundario a 15ºC (el ciclo completo dura aproximadamente dos días); y

6) los viales liofilizados se cierran y almacenan a aproximadamente 5ºC.

Las formulaciones liofilizadas de las composiciones pueden diluirse en el momento de la administración con un diluyente adecuado para obtener una concentración acabada, por ejemplo, de aproximadamente 5,0 mg/ml, la cual es adecuada para transferir a una bolsa de infusión para uso por el paciente que necesite el ingrediente activo deseado.

El término ``sales aceptables farmacéuticamente'' significa sales no tóxicas del ingrediente activo, incluyendo las formas mono-, di- y triácidas, las cuales, generalmente, se preparan mediante la reacción de la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales aceptables farmacéuticamente adecuadas como sales de adición de ácido, así como las sales que provienen del anión de la sal cuaternaria, son las procedentes de ácidos tales como clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, maléico, cítrico, acético, tartárico, succínico, oxálico, málico, glutámico, pamóico y similares, e incluyen otros ácidos relacionados con las sales aceptables farmacéuticamente enumeradas en el Journal of Pharmaceutical Science, vol. 66, pág. 2, (1977).

El término ``cantidad eficaz farmacéuticamente'' suele significar la cantidad de ingrediente activo que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal que está siendo buscada por un investigador o un médico.

Las composiciones de la invención pueden administrarse a pacientes en los que se desea el tratamiento y/o la prevención de infecciones fúngicas. Son útiles en el tratamiento de especies Candida tal como C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata y C. pseudotropicalis, y especies Aspergillus tal como A. fumigatus, A. flavus y A. niger. Igualmente, son útiles para el tratamiento y/o la prevención de neumonía por Pneumocystis carinii a la cual los pacientes inmunocomprometidos, tales como los que sufren de SIDA, son especialmente susceptibles.

El regimen de dosificación en que se usan las composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores, incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la severidad del estado a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el ingrediente activo particular o sal del mismo usado. Un médico con experiencia normal puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad eficaz del medicamento requerido para prevenir, oponer, o detener el progreso del estado.

Intravenosamente, las dosis más preferidas de ingrediente activo varían desde aproximadamente 1,67 hasta aproximadamente 33 \mug/kg/minuto con una velocidad de infusión de 200 ml/hora. Con el fin de administrar esta cantidad de ingrediente activo, una composición de la invención suele tener 0,025 a 0,50 mg/ml de ingrediente activo en base a un paciente de 50 kg.

\newpage

El Compuesto I, el ingrediente activo, se prepara generalmente como sigue:

Partiendo del Compuesto II de la fórmula:

3

se reduce para proporcionar el Compuesto III de la fórmula:

4

el cual, posteriormente, se convierte en el Compuesto IV de la fórmula:

5

el cual se convierte de manera estereoselectiva en el Compuesto I mediante desplazamiento del grupo feniltio.

En un procedimiento alternativo, el Compuesto II reacciona con tiofenol para proporcionar el Compuesto IV-a de la fórmula:

6

\newpage

Posteriormente, el Compuesto IV-a se reduce al Compuesto IV de la fórmula:

7

Preparación del compuesto I

a) Síntesis y separación del Compuesto III

Se agregó Compuesto II (15,9 g,89% del área puro, 3,4% en peso de agua, 0,0128 moles) a THF seco (0,64 litros) y la suspensión se secó hasta <10% en moles de agua mediante reflujo a través de un lecho de tamices moleculares 3A. Adicionalmente, se agregó THF seco para reconstituir la mezcla al volumen original y la suspensión se enfrió hasta <4ºC con un baño de hielo/agua/metanol.

Se agregó BH_{3}\cdotSMe_{2} puro (10,91 g, 0,144 moles) a lo largo de diez minutos y la mezcla de reacción se mantuvo a 0-4ºC. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC hasta que la relación de material de partida a producto fue de 1:1, lo cual indicó el fin del período de reacción (3,5 horas). A las 4 horas, la mezcla se enfrió a -12ºC y se interrumpió lentamente con HCl 2 N (0,036 litros). Esta solución se diluyó hasta 1,14 litros con agua. El rendimiento del ensayo del Compuesto III fue de 6,60 g (47%).

La solución inactivada se diluyó a 4 litros y se cargó en una columna de presión media de adsorbente LiChropep RP-C18 (158 g). Una vez cargada, la columna se lavó con 1,2 litros de agua y la amina se eluyó con 1,9 litros de acetonitrilo/agua 1:4, v/v, y, a continuación, 0,38 litros de acetonitrilo/agua 1:3, v/v.

Los cortes ricos (>80% del área) se combinaron y diluyeron con agua hasta una solución de acetonitrilo/agua 1:7,3, v/v. Esta mezcla se cargó en la misma columna descrita anteriormente, y la columna se lavó con 0,57 litros de agua. El compuesto deseado se eluyó con 0,57 litros de metanol. Las fracciones de cortes ricos (>85% del área) se combinaron y se concentraron mediante evaporación rotatoria y alto vacío estático, proporcionando 6,81 g (87% en peso puro, 6,8% en peso de agua) conteniendo 5,92 g de la sal clorhidrato del Compuesto III (en donde R^{1} es dimetiltridecilo) para un rendimiento aislado del 43%.

b) Preparación de fenilsulfuro (Compuesto IV)

El Compuesto III (5,80 g de ensayo, 0,00533 moles) se cargó con 0,23 litros de acetonitrilo seco y se enfrió a -5ºC, en cuyo momento, se agregó tiofenol (3,10 g,0,028 moles). Se agregó THF (36 g, 24,5 ml, 0,318 moles) a lo largo de 20 minutos con el fin de mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 0ºC. La reacción se envejeció a -10ºC hasta 0ºC hasta que el análisis mediante HPLC mostró <3% del área del material de partida (3,75 horas). En ese momento, se agregó lentamente (1 hora) agua enfriada (0,56 litros) mientras se enfriaba la mezcla de reacción para mantener la temperatura por debajo de 5ºC. El rendimiento del ensayo del aducto \alpha- y \beta-fenilsulfuro en forma de sal trifluoroacetato fue de 4,82 g (71%).

Esta solución se cargó en la misma columna descrita en la etapa a) y la columna se lavó con agua (0,57 litros) y, a continuación, los compuestos orgánicos adsorbidos se eluyeron con metanol (0,50 litros). Los cortes ricos se concentraron mediante evaporación rotatoria y alto vacío estático. Esto proporcionó 7,20 g (57% en peso puro,5,1% en peso de agua) de sal trifluoroacetato de fenilsulfuro bruto en forma de un sólido espumoso amorfo. El rendimiento de la etapa aislada corregida para el fenilsulfuro fue de 4,10 g (61%) en forma de una mezcla 93:7 de los diastereómeros \alpha- y \beta- aminos.

c) Conversión del Compuesto IV en el Compuesto I-1

La sal trifluorometanosulfonato del fenilsulfuro bruto (8,4 g bruto, 57% en peso puro, 0,00377 moles), se agregó a etilenodiamina (24 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó 1,5 horas para completar el desplazamiento y, a continuación, se agregó metanol (40 ml) seguido de ácido acético (45 ml), manteniéndose la temperatura por debajo de 25ºC con enfriamiento mediante un baño de hielo. Se obtuvo una masa pastosa espesa. Se agregó agua (160 ml) para disolver la masa pastosa y la capa acuosa se extrajo mediante agitación suave con hexanos (75 ml). La capa de hexanos se volvió a extraer con agua (40 ml) y la capa acuosa combinada se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media y, continuación, se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18 de 50 mm de diámetro, usando 22% de acetonitrilo/78% de ácido acético acuoso al 0,15% como eluyente. El corte rico se liofilizó, proporcionando 4,2 g de Compuesto I-1 puro al 85% en peso en forma de la sal diacetato con 78% de rendimiento de la etapa aislada.

d) Cristalización del Compuesto I-1

El sólido (2,3 g) se disolvió en etanol (25 ml) y, a continuación, se agregó agua (2,7 ml). La solución se pasó a través de un embudo de vidrio sinterizado para eliminar la materia extraña. A este filtrado, se agregó ácido acético (0,14 ml) seguido de la lenta adición (1,75 horas) de acetato de etilo (14 ml). El acetato de etilo restante (32 ml) se agregó a lo largo de un período de 5 horas y se envejeció durante 1 hora más. El sólido cristalino se recogió sobre un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con una solución de etanol/acetato de etilo/agua (6 ml/9 ml/0,5 ml, respectivamente). La torta húmeda se secó con un flujo de nitrógeno, proporcionando 1,91 g (1,75 g según el ensayo, 88% de recuperación) de la sal diacetato del Compuesto I-1.

Ejemplo 1 Preparación de la formulación 1

Ingrediente	Cantidad
Compuesto I	42 mg/ml
Sacarosa	30 mg/ml
Mannitol	20 mg/ml
Acido acético	1,5 mg/ml
Hidróxido sódico	c.s para pH 5 a 6,2
Volumen de llenado	0,875 ml a 1,8 ml

Típicamente, a un matraz volumétrico de 25 ml se agregaron 0,75 g de sacarosa y 0,5 g de mannitol, aproximadamente 17,5 ml de agua, 0,5 ml de una solución de 75 mg/ml de ácido acético, y 42 mg/ml equivalente del Compuesto I. La solución se mezcló y el pH se ajustó a 6 usando NaOH 1 M. El volumen se ajustó con agua y el pH se confirmó. La solución se filtró a través de un filtro de jeringa Millex-GV y se usó para llenar viales de vidrio en tubo de 10 ml a 1,75 ml cada uno. Los viales se taponaron parcialmente con tapones de liofilización y se liofilizaron, obteniéndose una torta liofilizada sólida en el fondo del vial.

La formulación liofilizada se diluyó con 10,5 ml, se separaron 10 ml y se diluyeron en 200 ml, dando como resultado una concentración acabada de 0,25 mg/ml antes de administración al paciente.

Se prepararon formulaciones adicionales tal como se ha descrito anteriormente conteniendo los ingredientes siguientes (cada una de las formulaciones se preparó en forma de una solución de concentración de 40-42 mg/ml de ingrediente activo):

TABLA 1

Ej.	Tampón	Azúcar(es)
2	Tartrato 50 mM	Ninguno
	(7,5 mg/ml)
3	Tartrato 50 mg/mM	Lactosa (30 mg/ml)
	(7,5 mg/ml)	Mannitol (50 mg/ml)
4	Tartrato 50 mM	Mannitol (20 mg/ml)
	(7,5 mg/ml)
5	Acetato 25 mM	Lactosa (30 mg/ml)
	(1,5 mg/ml)	Mannitol (20 mg/ml)
6	Tartrato 50 mM	Sacarosa (50 mg/ml)
	(7,5 mg/ml)
7	Acetato 25 mM	Sacarosa (50 mg/ml)
	(1,5 mg/ml)
8	Acetato 50 mM	Lactosa (30 mg/ml)
	(3,0 mg/ml)	Mannitol (20 mg/ml)

Las formulaciones se almacenaron en estado liofilizado a 5ºC y se ensayaron con intervalos aproximados de 4 semanas para determinar su estabilidad. La estabilidad y la formación de productos degradados se determinó mediante HPLC de gradiente usando procedimientos estándar conocidos para un experto en la técnica.

De manera sorprendente, se ha encontrado que las Formulaciones 1, 5, 7 y 8 fueron significativamente más estables y mostraron significativamente menos productos degradados no deseados que las otras formulaciones.

(1) INFORMACIÓN GENERAL

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(i): SOLICITANTE: Nerurkar, Maneesh

: Hunke, William, A.

: Kaufman, Michael, J.

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(ii): TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Composiciones antifúngicas

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(iii): NÚMERO DE SECUENCIAS: 1

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(iv): DIRECCIÓN DE LA CORRESPONDENCIA:

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(A): DESTINATARIO: Elliot Korsen

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(B): CALLE: P.O. Box 2000, 126 E. Lincoln Ave.

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(C): CIUDAD: Rahway

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(D): ESTADO: NJ

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(E): PAÍS: USA

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(F): CÓDIGO POSTAL: 07065

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(v): FORMA DE LECTURA EN ORDENADOR:

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(A): TIPO DE MEDIO: Disco flexible

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(B): ORDENADOR: IBM PC compatible

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(C): SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS

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(D): SOFTWARWE: PatentIn Release #1.0, Version #1.30

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(vi): DATOS DE SOLICITUD ACTUALES:

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(A): NÚMERO DE SOLICITUD:

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(B): FECHA DE PRESENTACIÓN:

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(C): CLASIFICACIÓN:

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(viii): APODERADO/AGENTE DE INFORMACIÓN:

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(A): NOMBRE: Korsen, Elliot

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(B): NÚMERO DE REGISTRO: 32.705

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(C): REFERENCIA/NÚMERO DE EXPEDIENTE: 19.636

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(ix): INFORMACIÓN POR TELECOMUNICACIÓN:

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(A): TELÉFONO: 908-594-5493

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(B): TELEFAX. 908-594-4720

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(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:1:

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(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

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(A): LONGITUD: 6 aminoácidos

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(B): TIPO: Aminoácido

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(C): TIPO DE CADENA: Desconocida

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(D): TOPOLOGÍA: Circular

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(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Péptido

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(iii): HIPOTÉTICA: NO

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(iv): ANTISENTIDO: NO

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(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:1:

\sa{Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa}

Claims

1. Una composición farmacéutica para administración intravenosa a un paciente, que comprende:

a) una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto que tiene la fórmula:

8

y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo,

b) una cantidad aceptable farmacéuticamente de un excipiente como un agente de relleno eficaz para formar una torta liofilizada; y

c) una cantidad aceptable farmacéuticamente de un tampón de acetato eficaz para proporcionar un pH aceptable farmacéuticamente.

2. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 1, que comprende:

a) una cantidad eficaz farmacéuticamente del Compuesto I;

b) entre aproximadamente 10-200 mg/ml de un excipiente tal como un agente de relleno o una cambinación de agentes de relleno eficaz para formar una torta liofilizada; y

c) una cantidad aceptable farmacéuticamente de un tampón de acetato eficaz para proporcionar un pH de entre aproximadamente 4 y 7.

3. La composición de la Reivindicación 2, que comprende aproximadamente 5-200 mg/ml del Compuesto I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, aproximadamente 12,5 mM hasta aproximadamente 200 mM de un tampón de acetato, aproximadamente 10-200 mg/ml de agente de relleno, y agua.

4. La composición de la Reivindicación 3, que comprende aproximadamente 30-50 mg/ml del Compuesto I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, aproximadamente 20-60 mM de un tampón de acetato, aproximadamente 30-70 mg/ml de azúcar de relleno o una combinación de azúcares de relleno eficaz para formar una torta liofilizada, y agua.

5. La composición de la Reivindicación 4, que comprende 42 mg/ml del Compuesto I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, 25 mM de un tampón de acetato, 30 mg/ml de sacarosa, 20 mg/ml de mannitol, y agua.

6. La composición de la Reivindicación 4, que comprende 42 mg/ml del Compuesto I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, 50 mM de un tampón de acetato, 30 mg/ml de sacarosa, 20 mg/ml de mannitol, y agua.

7. El uso de la composición de la Reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento intravenoso para el tratamiento y/o la prevención de infecciones fúngicas en un mamífero.

8. El uso tal como se reivindica en la Reivindicación 7, en donde el mamífero es un humano.

9. El uso de la composición de la Reivindicación 1, 5 ó 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección causada por la especie Candida.

10. El uso de la composición de la Reivindicación 1, 5 ó 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección causada por la especie Aspergillus.

11. El uso de la composición de la Reivindicación 1, 5 ó 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección o estado causado por Pneumocystis carinii.

12. Un procedimiento para la obtención de una composición farmacéutica que contiene un compuesto que tiene la fórmula:

9

y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, el cual comprende las etapas de:

a) disolución de un agente o combinación de agentes de relleno en agua;

b) adición de ácido acético y ajuste del pH hasta aproximadamente 3,7;

c) adición del Compuesto I y ajuste del pH a aproximadamente 4 hasta aproximadamente 7 con una base;

d) filtración de la solución así preparada;

e) congelación de dicha solución; y

f) criodesecación de la solución congelada.

13. Una composición obtenida mediante el procedimiento de la Reivindicación 12.