HU228296B1

HU228296B1 - Compositions comprising antifungal agent and acetate buffer and their use

Info

Publication number: HU228296B1
Application number: HU9901586A
Authority: HU
Inventors: William A Hunke; Michael J Kaufman; Maneesh J Nerurkar
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-15
Publication date: 2013-03-28
Also published as: EP0904098B1; AR006598A1; JP3258672B2; HRP970201B1; IL126479A; AU2731197A; JPH11509555A; SA97180104B1; IS4858A; BRPI9708706C8; BR9708706B1; EP0904098A1; CN1132624C; AU706250B2; YU45098A; NO321954B1; EA199800938A1; HUP9901586A3; PL329442A1; RS49566B

Description

A taíáítnáöy gombás: fertőzések megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas készítményekre vonatkozik.

Növekvő igény vas olyan új anfifoagáiis szerekre, amelyek opportunista gombás fertőzések, például Candida, Asperglihts, Qypíoceeeas és Pnemnocystis -cari-mí által okozott fertőzések ellen is hatásosak, Á jelenleg alkalmazott kezelések, azaz az smfoíericin B-vel és flukonazófial végzett kezelések nem kielégitőek a fenti szerek foxichása és rezíszletseia szelekciója miatt. A találmány szerinti készítmények egyrészt biztoBságosak, másrészt fungfoíd hatásúak.

A találmány szerinti készítmények olyan vegyüietet tartalmaznak, amely amihifoikumkéní, különösen asrtlfangáfis szerként vagy protozoencOenes szerként alkalmazható. Antifungális szerként mind fonálgombák, mind élesztőgombák ellen alkalmazható, Különösen alkalmas emlősökben mikőzisos fertőzések kezelésére, különösen a Candida fajok, Így példáéi C. albícans, C, íropicalis, C. kruséí, C. giabrata és C, pseudoteopiealls, valamint az Aspergllíns fajok, például A. iurnigams, A. Savas és A. níger által okozott fertőzések ellen. A találmány szerinti készítmények közelebbről olyan: vegyüietet tartalmaznak, amely amfoterícin B-vel és fetkonazolial szemben feltehetően reziszteus Canáida izoláfomsk ellen is hatásosnak bizonyul·, A találmány szerinti készítmények a Pttemrocystis carmii által okozott tüdőgyulladás kezelésére és/vagv megelőzésére is alkalmazhatok, amelyre az immnnfeiáayos betegek, például az AÍDS-bea szenvedők különösen érzékenyek.

A találmány szerinti készítmények biztonságos, stabil, rekonstítáddra alkalmas iiofiiizáit dőzísfosmák, amelyek különösen alkalmasak betegeknek antifongáiis szerként történő adagolásra.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény

a) gyógyászatslag hatásos memtyíségű (1) képíető vegyüíetet (továbbiakban hatóanyagot) vagy annak győgyászatilag elfogadható sóját,

b) körülbelül 4 és 7 közötti pH érték beállításához szükséges győgyászatilag elfogadható mennyiségű aoetát pufiért, és

c) a liofilizátüst klatekitásához szükséges gyógyászsíiíag elfogadható mennyiségű segédanyagot, például szaeharőzónansh elegyet tartalmaz,

A találmány' egy specifikus kiviteli alakjában a készítményt 42 mg/ml (í) képletű vegyületek 30 mgórd szacharózt, 26 mgfod mannkoí, 1,5 mgőnl (25 mmol/l) ecetsavat tartalmazó oldat formájában áilsyak elő, amelynek pH-ját náínrurt-hidrexíddal körülbelül ó-ra állítjuk. Az oldatot ezután 1,25 ml térfogata fiolákba töltjük, és Ifoisüzáljok. Az így kapón líefilizátum 52,5 mg (1) képletű vegyüietet, 62,5 mg cukrot és 31,25 ptnoí sceíát paffért tartalmaz fiolánként. A ifofilízáiumot ezután a felhasználás előtt 21 ml kigltószerrel történő hígítással rekosstituáljuk, A hígításból 20 ml-t kiveszünk, és 200 ml-es Infeziós tasakbaa refconstífoáljak. A beteget -ezután ezzel a körülbelül 0,25 mg/ml (I) képletű vegyüietet, körülbelül 0,03 mmol vagy 0,15 mmoífi aceíát pufiért, körülbelül 0,3 mg/ml terfogatnövelő szert tartalmazó oldattal fofimdáljuk, a kapott készítmény pfí-ja körülbelül 5-7.

A találmány szerinti formálás fokozott kémiai stabilitást biztosít a gyógyászati készítménynek. A

S8Ó4M037 SL/fcov

fenti stabilitás egyik előny© a gyógyászati készéiniény megnövelt tárolbaiosági ideje. Az ismert készítmények, amelyek tartami puffén©! készültek, gyogyászatiiag jelentős mennyiségben nemkívánatos bomlástermékeket tartalmaznak. Az aeeiátíai pafféról; készítmény aíkalmazása kevesebb degradáció» termék ketetkezéséhez és stabilabb készítményhez· vezet. A gyógyszer hosszabb tárolhatóság} ideje jelentős gazdasági: előnyöket nyújt.

.Azt találtuk hogy az (í) képletü vegyidet, és am-ak gyógyászaulag elfogadható sói szigníftkánsan stabilabbak tárolás közben, ha acetát pallér jelenlétében formáljuk.

Az (I) képletü vegyidet az US 5378804 szántó szabadalmi leírásból ismert. Az, előállítására alkalmas eljárásokat a fenti szabadalmi leinísban, valamint .az US 5S52521 számú szabadalmi leírásban (megadás: 1M szeptember 3.) ismertetik.

Az (I) képletü vegyidet maga nagyon instabil, és különféle reakcióutakon bomlik, példáiul hidrolízis, dituerizácló és oxidáció utján. £zt az instabilitást korábban úgy próbálták csökkenteni, hogy a vegyületet tartarát gutfar teirtaímú összetételben hofílizálták. Noha ez a készítmény viszonylag stabil, viszonylag nagy mértékben keletkeznek benne bomlástermélícfe.

A formálást acetát puffcrrel végezve a lioftlizáíí termék stabilabb lesz, kevesebb nem kívánatos bomlásterméket tartalmaz, és ugyanakkor a készítmény tárolhatóság! ideje megnő. Fentiek következtében kereskedelmileg vonzó terméket kapónk.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (?) képletü vegyületet tartalmazó készítmény alkalmazása Csndiáa, .Aspergiilns és Fneumoeystis earfeii által okozott gombás fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az (í j képletü vegyület alkalmazása Fneumocystís caritúi fertőzés megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti, aoetáííal pallérok készkménybeo az acetát mennyisége gyögyászaíilag elfogadható pH, például pH 5-8, előnyösen kőrülbeh'jl 6-7 érték kialakítására elegendő. A kívánt pH érték beállításához szükséges gYőgyászatliag elfogadható mennyiségű acetát puffer biztosítása érdekében megfelelő mennyiségű nátrmm-aoststot és ecetsavaí, vagy megfelelő mennyiségű ecetesvat és nátríumhidraxídoí alksdmazhatonk. A. nuífer tipikusan körülbelül 12,5 mmol/1 - körülbelül 28Θ mmol/1, előnyösen körülbelül 25 mrnol/1 - körülbelül SÖ mmoki mennyiségben van jeles.

Segédanyagokat, így például terfogatnövelö szereket, azaz cukor segédanyagokat elkalnsazunk a iioíilizátnm esztétikus kinézetének, a hatóanyag szilárd hígításának és a jelenlévő nedvesség megkötésének biztosítására. A találmány értelmében alkalmazható cukrok közé tartoznak a szacharóz, laktóz, ffisnnit vagy ezek kombinációi, Azt tapasztaltuk, hogy a szacharóz és manníí stabilabb készítményt eredményez, és gyógyászati lag vonzóbb kinézetű lioiliizátumot biztosít:, A segédanyagok általában körülbelül 1Ö - 2ŐŐ ragtól, előnyösen körülbelül 4ó - 6Ő ragtól mennyiségben: varrnak jelen.,

A készítmények komponensei ικα korlátozódnak a hatóanyagra, acetát puíferre és térfogainöveló szerre, hanem egyéb győgyászatílag elfogadható hígítóanyagokat, segédanyagokat vagy hordozóanyagokat is tartahrtazhamak. A készítmények hosszá időn keresztül tárolhatók a gyógyszeripariján, szokásosan alkalmazott üvegtaífolyokbas, példán! koncentrált formában a standard ÜSP Ϊ típusú botoszilikáí űvegtartáiyokban,

A találmány szerinti készítményeket általában az alábbiak szerint állítjuk elő:

1) térfogai növelő szert vagy térfogapiövefo szerek kombinációját vízben oldjuk;

-3 ♦ ♦ ♦ *

«ΟΧ *

2) ecetsavat adunk hozzá, és a pH«t szükséges esetbe» körülbelül 3,7-re állítjuk;

3) hozzáadjak az (í) képleté vegyületet és oldjuk, ezután a pH-ί bázissal körülbelül .5 - körülbelül ó értékre átütjük;

4) az oldatot szűrjük, itófilízáló fiolákba töltjük, és -SO ^ftC-oa megfagyasztjük;

5} a fagyasztóit készítményt -26 *€-<m fagyasztva szárítjuk, és 15 te-oo másodszor szárítják fa teljes ciklus 2 napon keresztül tart); és

6) a liofilízált fiolákat lezáriuk, és körülbelül 5 X-ο» tároljak.

A liofilixáh készítményeket az adagolás időpontjában megfelelő hígitószerrei, például körülbelül 5,0 mg/mí végkoticenttócíöm higif baljuk, a kapott hígítást inföziős ías-akba vihetjük át, és a kívánt hatóanyagot igénylő betegnek beadhatjuk.

Gyógyászatéiig elfogadható só alatt a hatóanyag, nem. toxikus sóit értjük, beleértve a moao-, dl- és Irisav-sókat, amelyeket általában úgy áilítonk elő, hogy a szabad bázist megfelelő szerves vagy szervetlen savval reagákaíjük. Gyógyászatilag elfogadható sók a savaádfciös sók, vagy a kvaiemer só anionját szolgáltató sók, amelyek feídrogén-kloriddai, hidrögén-hrotmddal,. -feszfbrsavval, kénsawal, maleinsavvnl, cjtromssvval, ecetsavvaí, borkesavvsl, borosfyánkösavval, oxálsavval, almasavval, glutanfinsavval, pamoesawal vagy hasonlóval állíthatók elő, valamint egyéb savakkal, amelyek a Journal of PhanBaceuíical Science 66, 2 (1977) irodalmi helyen gyógyászatilag elfogadható sóként felsorolt sók képzésére alkalmasak.

Gyógyászatilag hatásos mennyiség alatt a hatóanyag azon mennyiségét érijük, amely egy szövetben, rendszerben vagy állatban a kiható vagy orvos által kiváró biológiai vagy gyógyászati választ kiváltja.

A találmány szériád készítményeket gombás fertőzések megelőzését és/vagy kezelését igénylő betegeknek adagolhatjuk. A festi készítmények Candida fajok, például C. albioaos, C. rtopicalls, C. tersei, C. glabrata és C. pseudortopíoohs, valamint Aspergiílus fajok, például A. fúmigatas, A, flavus és A. niger által okozott fertőzések kezelésére alkalniazhatók. A találmány szerinti készítmények Pnenmocysfis carmii által okozott tüdőgyulladás megelőzésére és/vagy kezelésére is alkalmazhatók, amelyre az irmnunhiányos betegek, például az AIDS-cs betegek különösen érzékenyek.

A találmány szerints készítmények alkalmazott uőzistsrtom&nyáí különféle fektotoktól függően választjuk meg, beleértve a beteg típusát, faját, korát, testtömegét, nemét és gyógyászati állapotát: a kezelendő állapot súlyosságai; az adagolás módját: a beteg vese- és májfunkcióját; és a hatóanyag vagy annak alkalmazott sója minőségét. Egy gyakorló orvos könnyes meg tudja határozni a betegség megelőzéséhez, szintentartásához vagy megszüntetéséhez szükséges gyógyszer mennyiségéi.

hítravéuás alkalmazásra a hatóanyag legelőnyösebb dózisa körülbelül 1,67 és körülbelül 33 pg/kg/petc közötti, körülbelül 2ÖÖ ml/óra infúziós sebesség mellért. A hatóanyag fenti sne.nnytségések beadagolására a találmány szerinti készítményben a hatóanyag koncentrációja 6,025 - 6,50 tng/tal 50 kg testtömegü beteg esetén.

Az (í) képfetü hatóanyagot általában az alábbiak szerint állítjuk elő:

a (II) általános képleté kiindulási vegyületet redukálással (fii) általános képletű vegyöletté alakítjuk, amelyet (ÍV) általános képletű vegyöferté alakítunk át, és az utóbbit a fcniltio-csoport helyettesítésével sztereosxelekfiv módon (í) képletű vegyüietté alakítjuk.

-4♦·♦:·*

Az (í) képtó vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (lí) általános képletű vegyületet tiofenolíai reagálhatva (ÍV-a) áltatoss képtó vegyüleíté alakítjuk, amelyet ezután (IV) -általános képtó vegylsletté redufcáhfnk, és a. kapott vegyületet a teníUio-csöporl helyettesítésével sztereoszefekíiv módon (I) képtó vegyök-tté alakítjuk.

(?) képletű vegvübt előállítása

a) illlláfeíánfis képigtő vegyafel szintézise és_: elválasztása

0,64 I vízmentes tetrahídrofttránhoz 15.9 g (89 ter8let% tisztaság, 3,4 tömeg% víz, 0,0128 möl) (11) általános képtó vegyüíetet adunk, és a szas2peozlől <10 tnoi% víztartalomig szárítjuk 3 A mslekulászita-ágyon kérésztől történő visszafolyté hűtő alatti forralással. Az eiegyet. vízmentes tettahidrofurán hozzáadásával eredeti térfogatára hígítják, és a szuszpenzíót jég/viz/metanol fürdőn <4 ^eC hőmérsékletre hűtjűk,

A szuszpenziólmz 10,91 g (0,144 möl) tiszta BH-v-SMe-j-t adnak 10 perc alatt, és a reakcióelegyet 0-4 °C-oo tartjuk. A reakció lefolyását HPLC-vel követjük, amíg a kiindulási anyag aránya a termékhez viszonyítva 1:1, -ami a reakció végéi jelzi (3,5 óra), 4 reakciót órán keresztül hagyjuk íáejáiszódni, majd az eiegyet -12 °€~ra hü.tjiik, és lassún hozzáadnak 0,036 I 2 rool/l sósavoidatót. A kapott oldatot, vízzel 1,14 i-re higttjuk. 6,60 g (475¾) (Ili) általános képtó ve-gyűieteí kapónk.

A hígított oldatot 4 l-rc hígítjuk,, es 158 g UChroprep RP-CiS -adszofbenssel töltött közepes nyomású oszlopra visszük, A felvitel után az oszlopot 5,2 I vízzel mossuk, és az amint 1,9- 1 1:4 térfogaterányö .acetohítnVviz, majd 0,3811:3 térfögaínrányú acetonitrii/víz eleggyel elsüljük.

A kívánt termékben gazdag frakciókat (>80 teriifet%) egyesítjük, és vízzel 1:7,3 térfogatarányú acetonííril/viz összetételre hígitjnk (összesen 1,78· 1). A kapott .eiegyet. a ..fentivel azonos oszlopra visszük, és az oszlopot 0,5? 1 vízzel mossuk. A kívánt vegyötóf 0,57 1 metanollal elsüljük. A termékben gazdag frakciókat (>85 terűlet%>_; egyesítjük, és rotációs, bepárlöval és sztatikus nagyvákuummal koncentráljuk, 6.81 g (87 tömeg% tisztaság, 6,8 tőmeg% víz) terméket kapónk, amely 5,92 g (Ili) általános képtó vegyületet (IV jelentése dnnetikridccií-csoporí) tartalmaz hidroklorid-só formájában, az izolált termék hozama 43%.

b) íiyifeiános .képfesibfeaii^nindjhöáíhtó

5,80 g (0,00533 moí) (111) általános képlett! vegyületet 0,23 1 vízmentes acetoniteíötez adunk, -5 ^cC-ra hütjük, és hozzáadnak 3,10 g <9,928 mól) ttoíenolt. A reakeíóetegyhez20 perc alatt 30 g (24,5-mi, 9,31:8 mól) íríttuor-eceísavat adunk, a reakcióelegy hőmérsékletét eközben 0 °C alatt tartjuk, A .reakcióelegyet -10 - 0 °C-öb tartjuk, amíg a HFLC analízis: <3 teröfet% kiindulási anyagot mutat (3,75 óra); Ekkor lassan, 1 óra alatt hozzáadunk 9,561 jéghideg vize·, miközben a reakclóele-gyet hűtéssel 5 *C alatti hőmérsékleten tartjuk, 4,82 g (71 %) a- és O-fenílssuiOd addnktmnot kapunk ttiünoracetát-só formájában,

A kapott oldatot az a) lépésben leírttal azonos oszlopra visszük, és az oszlopot 0,57 .1 vízzel mossuk, majd az adszorbeált szerves vegyületeket 9,59 1 metanollal eíuáljuk. A termékben gazdag frakciókat rotációs bepárlássaí és sztatikus oagyváfamnstel koncentráljuk. 7,20 g (5? tömeg% tisztaság, 5,1 tőmeg% víz) nyers .feniiszulfíd-írífíuoracetál-sőt kapunk amorf, hahszerő szilárd anyag formájában. Izolálás után 4,1 ö g (ó 1 %) íeniíszulfidöt kapunk. a- és 0-anrmál diasztereomerek 93/7 arányú elegyekéák

c) (fVi.ííitíjlánpg. képlmü. vegyület konverziója (14) vegyületté ml etiiéndlammhaz -szobahőmérsékleten, keverés közben 8,4 g (37 tömeg% tisztaság, 0,00377 mól) nyers féHÜszíüöd-triflnorínetánszuífonát-sót adatár. A kapott, oldatot 1,5 órán keresztül keverjek, ezalatt a helyettesítéses reakció lejátszódik, inaid hozzáadunk 4Ö ml metanolt és 45 ml ecetsavaí, miközben. a hőmérsékletet jeges fürdőn történő kötéssel 25 °C alatt tartjuk. SűrÖ szuszpeoziót kapunk, amelyhez löO ml vizet adunk. ezzel a szilárd anyagot oldjak, és a vizes iázíst 75 ml hexánokkal óvatos rázással exíraháljuk, A hexános fázist 40 ml vízzel visszaextraháljuk, az egyesített vizes fázisokat közepes péruxméreíü szisierüveg szűrön szűrjük, majd 50 mm átmérőjű Cl 8 oszlopon preparativ líPLCvel tisztítjuk, sz eluálást 22% aeefosífni/78% 0,'í 5%-os vizes ecetsav eleggyel végezzük. A termékben gazdag frakciókat liofrlízálva 4,2 g (85 fÖmeg% tisztaság) (1-1) vegyületet kapunk diaeeíát-ső formájában, az izolált termék tem 78%.

d> (EllkSgviMhnsiáiy^ítása

2,3 g szilárd, anyagot 25 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 2,7 ml vizet. Az oldatot szittíerüvsg szűrön átszűrve a szilárd anyagot eltávolítjuk. A szőriéihez 0.14 ml ecetsavat, majd lassan, 1,75 óra alatt 14 ml eíihaeetáloí adunk. Az oldatot beoltjuk, majd 1 órán keresztül kristályosítjuk. Toyábbi 32 mt eíüaoetstöt adunk hozzá 5 óra alatt, és 1 órán keresztül tovább kristályosítjuk. A kristályos szilárd anyagot sziuterüveg szűrön összegyűjtjük, és 6 ml etanol, 9 ml etil-acetát és 0,5 ml víz elegyével mossuk. A szőrön maradt nedves szilárd anyagot nürogénátfóvással szadijuk. 1,91 g (1,75 g tisztít tömeg, 88% hozam) kapjuk az (1-1) vegyület diaeetát-sdiát.

1. példa

L,k^kí?lSény^öállüása

Komponens (?) képletű vegyület szacharóz mannái ecetsav nátFttMB-hidroxld feltöltés 0,87.5 ml - l,i>ml-re

Mennyiség tng/m.l 30 mgüni 20 mg/ml

1,5 mg/ml q.s. pH 5-6,2-re

Általánosan 25 rni-es mérölcunbikba .0,75. g szacharózt és 0,5 g masnitok körülbelül 17,5 ml vizet, 0,5 mi 75 mg/xnl koneentrációjü ecotsavoldatot és 42 mg/ml ekvivalens (I) képletű vegyületet .adunk. Az oldatot összekeverjük, és a pH-t 1 mol/1 NaOH oldattal ö-ra állítjuk. A térfogatot vízzel feltöltjük, és a pH-t ellenőrizzük. Az oldatot Millex-GV fecskendős szőrös átszűrjük, és 10 ml-es fiolákba, '1,75 mlénként letöltjük. A fiolákat lazán lezárjuk líofülzáló dugóval, és iiofrlízáljnk, A fiola alján szilárd liofdizáíumot kapunk,

A lioííhzáit készítményt 1 Q,$ mi vízzel hísüjnk, Ifi rnl-t kiveszőnk, és 2ÖÖ mi-re hígítjuk, így 0,25 mg/ml végkouceníráciöjú oldatot állítunk elő a. betegnek, történő adagolás előtt.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a többi készítményt is, amelyek összetétele az. alábbi táblázatban látható- (minden egyes készítmény esetén az oldat hatóanyag-koncentrációja 40-42 mg/ml).

* + φφ »♦* ί» χ Φ * * ♦ Φ

Φ * Φ* •λ ·*

1. táblázat

Féltia száma	Pnfíer	Cukor
-5	Tartatét' 50 tnmol/l (7,5 ing/ml)	semmi
3.	Tartanát 50 mmeVt (7,5 mg/nd)	Laktóz(30 mg/mi) Mamut (20 mg/ml)
4.	Tartatét 50 mmei/i (7,5 sng/nd)	Mamiit (50 mg/tnl)
5.	Acetát 25 mmokl (1,5 ing/inl)	Laktóz (30 mgéní) Masnit (20 mg/ml)
6.	Tanárát Sö nonol/l (7,5 mg'mí)	Szacharóz (50 mg/nd)
7.	Acetát 25 mme-kl (1,5 n-íg/'-nl)	Szacharóz (58 .mg/ml)
&.	Acetát 25· sntnokl (1,5 tng/mi)	Laktóz (30 mg/ml) Manóit (20 mg/ml)

A készítményeket liotlbzált ídlaposbae 5 “C-öö tároljuk, ás stabilitásokat körölbeltil 4-hetes hterwlkKnekban vizsgáljak.. A stabiliiést és a bomiásterínékek képződésé; gradiens HPLOvet határozzuk meg, ismert eljárásokkal.

Meglep» módén azt találtuk, .begy az 1., 5., 7. és 8, készítmény szignifikánsan stabilabb veit,, és szigoífikáírstío kevesebb nem kívánatos bomlásterméket íartaimazott, mint a többi 'készítmény.

Claims

1. Gyógyászati készítmény intravénás. adagolásra, amely

a) : gyógyászatiig hatásos mennyiségű (!) képMű vegyüíeíet vagy .annak gyógyászatiiag elfogadható sóját.

b) a. líoiilízátam klalakitásához szükséges gyógyászatiiag elfogadható mennyiségű segédanyagot, például térfogamővdő szert, és.

tó gyógyászatiig elfogadható pH érték beállításához szükséges gyógyászatiig elfogadható mennyiségű acetát paffért tartalmaz.

2. Az: L igénypont szerinti gyógyászati: készítmény, amely tó gyógyászatiig hatásos mennyiségű (!) képletü vegyületet,

b) íiofilizstótn kkílakliásáboz szükséges: 1Ö-2Ö8 mg/ml segédanyagot, például térfogatnövelő szert vagy tórfogatoövelő szerek kombmáeióját, és

c) 4-7 pfl-érték beállításához szükséges gyógyászatiiag elfogadható mennyiségű acélát puffért tartalmaz.

3. A. 2. igénypont szerinti készítmény, amely 5-280 mg/mí (I) képletü vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját, 12,5 ntntol/l - 200 tárnoki acélát puffért, 10-200· mg/ml térfogahtóvelS szert és vizet tartalmaz.

4. A 3, igénypont szerinti készítmény, amely 38-50 mg/ml (1) képletü vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját, 2Ö-6Ö mntoi/1 aeetáí puffért, líotilizáto® kialakításához szükséges mennyiségű, 30-70 mg/ml térfogatoóveló cukrot vagy íértagatnővelő cukrok kombinációját és vizet tartalmaz.

5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely 42 mgtol (!) képletü vegyületet vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sóját, 23 mmol-'i acélát paffért,. 38 mg/mí szacharózt, 28 mgtol mamtitót és vízét tartalmaz.

ó. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely 42 mgtol (1) képletü vegyületet vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sóját, 50 mmol/í acélát puffért, 30 mgtoí szacharózt, 28 mgtol mamutot és vizet tartalmaz.

7. Az 1. Igénypont szerinti készítmény emlősöknél gombás fertőzések megelőzésében és/vagy kezelésében történő alkalmazásra.

S. A 7- igénypont széniül alkalmazás, áltól az emlős az ember.

9. Az í. igénypont szerinti készítmény Caudida sp. állal okozott fertőzés kezelésében történő alkalmazásra.

ÍO„ Az 5. igénypont szerinti készítmény Candida sp. állal okozott fertőzés kezelésében történő alkalmazásra.

Π. A 6. igénypont szerinti készítmény Candída sp. által okozott fertőzés kezelésében történő alkalmazásra.

12, Az t. igénypont szerinti készítmény Áspergillus sp, által okozott fertőzés kezelésében történő alkalmazásra, η « ««»· »··; '

♦.:· ,:.·,.··»· ·«’

Β. Az 5. igánypont szerinti tósziteény Áspergilhts sp. által «kozott fertőzés kezelésében történő alkalmazásra,

H. A 6. igénypont szerinti készítmény AspergOlas sp. által okozott fertőzés kezelésében történő alkalmazásra.

15. Az 1. igénypont szerinti készítmény Fneomocystís earinii által okozott fertőzések megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra, lő. Az 5. igénypont szerinti készítmény Pnemoc-ystis csrtnii állal okozott lertözések megelőzésében vegy kezelésében történő alkalmazásra,

17. A 6. igénypont szerinti készítmény Pnenmoeysós oarittü által okozott fertőzések megelőzésében vagy kezelésében történő alkalmazásra,

18. Eljárás (1) képletü vegyüietet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, begy

a) térrbgatnSveiö szert vagy téríogatnöveló szerek kombinációját vízben oldjuk;

fej ecetsavat adnak hozzá, és a pH-értéket 3.7-re állítják;

c) hozzáadjak az (í) képlett· vegyültetek és a pl-l-értéket bázissal 5 - b-ra állítjuk;

d) a kapott oldatot szúrjak;

e) az oldatot fagyaszij nk; és

í) a fagyasztod: oldatot fagyaszíva szárítják.

19. Sészhmény, amely a 18. igénypont szerinti eljárással van előállítva.