UA55407C2 - Тверда нешипуча дозована форма ібупрофену, інгредієнт, який поліпшує здатність її до пресування, та спосіб одержання - Google Patents

Abstract

Описано тверду нешипучу пресовану лікарську форму ібупрофену, до складу якої входить ібупрофен та носій, що складається з наповнювача та дезінтегрувального компоненту. На долю ібупрофену припадає не меш ніж 35 % від загальної маси лікарської форми. Носій являє собою карбонат або гідрокарбонат лужного металу в кількості, яка забезпечує опір роздавлюванню таблетки до 6,5-15 кПа та час дезінтегрування таблетки менш ніж 10 хвилин. Такі лікарські форми з швидким вивільненням активного компоненту мають особливе значення в разі необхідності угамування болю та послаблення лихоманки.

Description

Настоящее изобретениє оотносится Кк о нешипучей прессованной твердой дозированной форме, предназначенной для орального применения, способу приготовления такой дозированной формь и ее терапевтическому применению.

Ибупрофен (Іриргоїєпит), а именно, 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота, представляєт собой хорошо известньйй лекарственньй препарат, обладающий анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. В продажу обьчно поступает в виде рацемата (равнье количества знантиомеров 5(-)-ибупрофена и Н(-)-ибупрофена). Также может применяться в виде любого очищенного знантиомера, особенно в форме 5(-)-ибупрофена, которьй, как известно, является активной формой рацемата ибупрофена. Ибупрофен также используеєтся в виде соли, например, натриевой соли ибупрофена.

В Великобританий Мбупрофен применяєтся как рецептурное средство (например, Вгішеп (АТМ)), преимущественно при лечений болезненньїх и воспалительньїх нарушений, включая ревматоидньй артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит, послеоперационнье и постродовье боли и травматические повреждения мягких тканей, обьічно в суточньїх дозировках до З200мг. Ибупрофен в Великобританий используется также как безрецептурное средство (например, Мигоїеп (ВТМ)), главньім образом при лечений симптомов боли и лихорадки, включая головную боль, мигрень, ревматическую боль, мьішечную боль, радикулит, невралгию, дисменоррею, зубную боль, простуд и грипп, обьічно в суточньїх дозировках вплоть до 1200мг. Разовая доза ибупрофена или его производного обьічно зквивалентна 200мг, 40Омг, бО0Омг или 800мг рацемического ибупрофена.

Основной проблемой в связи с указанньми вьше заболеваниями является улучшение начального действия ибупрофена, особенно при леченийи боли. Можно думать, что бьістрая дезинтеграция лекарственной формь! обеспечиваєт бьістрое поступление лекарства в тело пациента, приводя к более бьістрому началу терапевтического действия по сравнению со стандартной формой вьіпуска. Соответственно, желательно готовить твердье формь! вьпуска с дозированньім содержанием для орального применения, которье могут бьістро дезинтегрироваться в желудочно-кишечном тракте. Также предпочтительно, чтобьї дозированную форму получали путем прессования на стандартньх таблетирующих машинах с предшествующими таблетированию произвольно стадиями гранулирования и сушки. Однако, возникаєт ряд проблем, связанньх с обеспечением бьістрого распада твердой дозированной формь!ї, содержащей препарат ибупрофен. Одна из таких проблем заключаєтся в том, что для достижения терапевтической дозьі твердье составь! обьічно включают вьсокую дозу лекарства, например, 200 - 800мг ибупрофена, которая тем самьм составляєт значительную долю дозированной формьї, то есть более 3595 масс. Таким образом, существует проблема не только включения препарата ибупрофен вместе с наполнителями, используемьми для приготовления таблетированной дозированной формьї и обеспечивающих бьіструю дезинтеграцию, но также приготовления таблеток, которне и не слишком большие по размерам для приема внутрь, и могут бьіть произведень! в соответствии со стандартньми способами. Кроме того, твердье дозированнье формьі! должнь! обладать достаточной прочностью, чтобь! противостоять жестким воздействиям в процессе производства, например, на стадии покрьтия оболочкой в перфорированном вращающемся барабане и при упаковке и т.д., а также должнь! обладать подходящими показателями, характеризующими процесс дезинтеграции, чтобьі обеспечить бьістрое вьіделение лекарства из формь! вьіпуска. Также предпочтительно, чтобь! при прессований состава, включающего смесь требуемьхх компонентов, не происходило его прилипание к пуансонам таблетирующей машинь.

Ранее бьіло установлено, что незначительное повьішение давления прессования с целью улучшения прочностньїх показателей вьізь'ваєт значительное увеличение длительности дезинтеграции получаемьх таблеток. Таким образом, при прессований компонентов, используя стандартнье давления сжатия таблетирующей машинь!, трудно обеспечить подходящее время дезинтегрирования таблеток и сохранить приемлемьсе размерь таблеток достаточной прочности.

Немецкая патентная заявка Ме3922441 А относится к поиску улучшения показателей таблетирования ибупрофеновьх составов и в ней раскрьмшваеєется, что указанноеє улучшениеє может бьіть достигнуто путем полного или частичного превращения ибупрофена в соль кальция и использования ее для таблетирования.

Утверждаєется, что составь! могут по усмотрению содержать ибупрофен, 5(-)-ибупрофен или их аммониевньіе, натриевье или калиевье соли. В таблетки могут включаться соль кальция и произвольнье другие активнье формь! ибупрофена как отдельно получаемье соединения, или соли могут получаться іп в5іш в ходе приготовления таблеток по реакции между ибупрофеном (кислотньм лекарством) с раствором или суспензией реагента, содержащего один или несколько соединений, таких как Са, Са(ОнН)»:, СасСоОз, маон,

КОН, МНАОН, МагбОз, МансСоОз, К»бОз, КНСО»з, (МНа)2СбОз, МНАНСО»з, (в количестве 2595 - 11095 от зквивалентного количества ибупрофена). Получаемую смесь затем гранулируют, если необходимо, сушат и затем таблетируют после произвольного включения других наполнителей. В описаний сообщаєтся, что в зависимости от соотношения других солей, используемьїх вместе с солью кальция, соли аммония и щелочньх металлов улучшают растворимость составов, содержащих соли кальция, и таким образом осуществляют контроль за биодоступностью, а также увеличивают гигроскопичность и липкость. Обе зти характеристки являются нежелательньми с точки зрения оптимального таблетирования.

Нами установлено, что путем включения в состав для прессования карбоната или бикарбоната щелочного металла можно производить твердье дозированнье формь лекарственного ибупрофена приемлемьх размеров с коротким временем дезинтеграции и удовлетворительной прочности. В основу настоящего изобретения положен установленньій факт, что добавка карбоната или бикарбоната щелочного металла увеличиваеєт прессуемость состава, содержащего сжимающийся наполнитель в смеси с дезинтегрирующим компонентом, которьій обеспечиваєт приготовление твердой дозированной формьї, обладающей ценньми показателями твердости и дезинтегрируемости. Раскрьтие в Немецкой патентной заявке Ме3922441А составов, включающих соль кальция произвольно вместе с натриевой или калиевой солью ибупрофена, приготовленной ин-ситу в присутствий жидкости при получений таблеток, не входит в обьем притязаний по настоящему изобретению.

Соответственно, настоящим изобретением предлагаєется твердая нешипучая прессованная дозированная форма, содержащая ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент и носитель, включающий прессуемьй наполнитель вместе с дезинтегрирующим компонентом, в которой ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент присутствует в количестве 3595 масс, или более от массь! дозированной формьі, отличающаяся тем, что носитель включаєт карбонат или бикарбонат щелочного металла в количестве, при котором дозированная форма имеет прочность на разрушениеєе в пределах 2,95 - б6,80т (6,5-15Кр) и период дезинтеграции менее 10 минут, при условии что ибупрофеновьй лекарственньійй ингредиент не содержит кальциевой соли ибупрофена в смеси с солью щелочного металла ибупрофена.

Вьражение «ибупрофеновьй лекарственньйй ингредиент» включаєт ибупрофен, его 5(5) и В(-)- знантиомерь! и их смеси, соли, гидрать! и другие производньє.

Прочность на разрушение служит мерой твердости прессованной дозированной формьі. Оно означаєт давление, которое требуется для разрушения таблетки. Прочность на разрушение твердой дозированной формь! может измеряться на любой машине, предназначенной для проведения указанньмх испьтании, то есть путем продавливания дозированной формь! вьіпуска между двумя кулачками и измерение усилия, требуемого для разлома таблетки по диаметру. Приемлемьми измерителями прочности на раздавливание являются ручнье и автоматические приборьі, поставляемье компаниями Монсанто, Зрвека и Шлойнигер. Период дезинтеграции означает временной интервал, в течение которого происходит дезинтеграция таблетки в водной среде при проведений испьтаниий по методике, определенной в Европейской Фармакопее 1986

Ссьїлка М. 5.1.1 (в редакции 1995г.)

Карбонатьії и бикарбонатьь щелочньх металлов обьчно не применяются в качестве прессуемьмх материалов. Никто не мог ожидать, что частичная замена в составе прессуемого компонента наполнителя на практически непрессующиеся карбонать! или бикарбонать! щелочньїх металлов позволяєт получить твердую дозированную форму вьшпуска, обладающую как хорошей прочностью на разрушение, так и хорошими дезинтегрирующими свойствами. Также установлено, что другие растворимьсе материальі, такие как лактоза, сахароза, маннит, цитрат натрия и хлорид натрия, не обеспечивают получение таблеток, сочетающих удовлетворительнье показатели прессуемости, прочности на разрушение с показателями дезинтеграции и приемлемьми размерами, как зто достигается при применении карбонатов и бикарбонатов щелочньх металлов в дозированной форме по настоящему изобретению.

Карбонать! и бикарбонатьї щелочньїх металлов являются растворимьми веществами, и ранее бьли предложень! в качестве компонентов шипучих таблеток, например, для реакции с кисльм компонентом шипучей парь (см. например, УУО 94/10994) или для предотвращения начала шипучей реакции, например, при хранений. Шипучие таблетки распадаются благодаря реакции между кислотой и основанием, особенно в присутствиий водь, приводящей к образованию углекислого газа. Система дезинтеграции нешипучих дозированньїх форм по настоящему изобретению, которая предназначена для приєема внутрь и для которой шипучая реакция нежелательна, отличаєтся от шипучих систем. Настоящая дозированная форма не содержит какого-либо растворимого кислотного компонента, с которьім карбонат или бикарбонат щелочного металла может реагировать по шипучей реакции.

Таюке известно использование бикарбоната натрия в качестве кислотного нейтрализатора, и он ранее применялся вместе с ибупрофеном в таблетированной форме для означенной цели, например, в Японской

Патентной Заявке Моеб31986А. Однако, в данной ссьлке не раскрьмшваєтся включениє ибупрофена и бикарбоната натрия в таблетку с прессуемьм компонентом наполнителя в смеси с дезинтегрирующим компонентом или получениеє твердьх дозированньх форм, обладающих прочностью на разрушение и дезинтегрирующими свойствами, которье являются характеристиками настоящего изобретения.

Таюже известно использование бикарбоната натрия в водорастворимом составе, из которого может бьіть приготовлен жидкий продукт приемлемого вкуса, включающем ибупрофен (33-4695 масс.), І -аргинин (34-51925) и бикарбонат натрия (9 - 2995) (патент США Мо 4834966). Однако, в зтом источнике не раскрьіваются другие ингредиенть! формульі, обеспечивающие достижение показателей прочности на разрушение и дезинтеграции по настоящему изобретению.

Патент США Мо 4873231 относится к уменьшению токсичности ибупрофеновой соли путем обьединения соли с 1-5 молярньіми избьтками бикарбоната или карбоната. Пример 13 раскрьшвает прессование натрий ибупрофена в таблетки с одним зквивалентом бикарбоната натрия или калия при дозировке 200 или 400мг ибупрофена. В ссьілке не раскрьваются дополнительнье детали формь! вьіпуска и, следовательно, нет возможности извлечь информацию, касающуюся получения дозированной твердой формь), имеющей показатели прочности на разрушение и дезинтеграцию, которье являются характерньми для настоящего изобретения.

В Европейской Патентной Заявке Ме418043А раскрьіваєтся, что хотя для подавления вкусовьїх качеств растворимой в воде соли ибупрофена в растворе могут применяться такие соединения, как бикарбонать! щелочньїх металлов, двузамещеннье фосфать щелочньхх металлов и трехосновнье цитрать! щелочньх металлов, другие соединения, в том числе карбонать! щелочньїх металлов, не могут применяться, поскольку в зффективньїх для )изменения вкусовьїх свойств количествах получаємье воднье растворь имеют неприемлемо вьісокий рН для орального приєема внутрь. Составьі, используемьсе в ней, обьічно находятся в форме свободно текущего порошка, помещенного в пакетики единичной дозьі. Однако, также указьіваєтся, что состав может бьїть в любой другой форме, например, в виде водорастворимьх таблеток, пригодньїх для растворения в воде, которье могут содержать небольшое количество шипучей парьї для диспергирования таблетки после добавленийи к воде. Однако, в заявке не раскрьвается нешипучая твердая форма вьпуска, обладающая прочностью на разрушение и зффективностью дезинтеграции по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение открьваеєт возможность приготовления ибупрофенового лекарственного препарата в твердой дозированной форме, используя в качестве носителя вещество, общее для всех ибупрофеновьїх препаратов. В силу различий в свойствах разньїх ибупрофеновьїх препаратов, например, точек плавления, кристаллических форм, размеров частиц, пределов текучести и т.д., трудно подобрать единьйй носитель, которьйй позволял бьї получать твердье дозированнье формьї из всех форм ибупрофена прессованием. Соответственно, там где известнье технические решения, в частности, касаются характеристик формул вьіпуска, требуемьх для дозированньхх форм ибупрофена, и (или) относятся к прессованию в твердье дозированнье формь!, во многих случаях изобретение конкретно относится или к ибупрофену, или к соли ибупрофена. Например, Европейская заявка на патент 298666А, УУО 90/08542, МО 89/02266 и патент США Мо4609675, все они относятся к непосредственно прессуемьм рецептурам, содержащим ибупрофен в качестве активного ингредиента, но не распространяются на его соли. Так, существенно важно, что дозированная форма по настоящему изобретению может включать как ибупрофен, так и его соль, предпочтительно натриевую соль, когда получение дозированной формь! особенно затруднено.

Карбонат или бикарбонат щелочного металла усиливают прессуемость прессуемого наполнителя в сочетаний с ибупрофеновьм лекарственньм ингредиентом. Так, применениеє карбоната или бикарбоната щелочного металла позволяет уменьшить количество сжимаемого наполнителя, что обьічно требуется для достижения удовлетворительной сжимаемости составов. Зто является преимуществом, так как ибупрофеновье лекарственньюе ингредиенть! обьічно принимают в больших дозах. Позтому, уменьшение количества наполнителей рассматриваеєтся как достижение, так как позволяет получать дозированньюе формьї приемлемьх размеров. В соответствии с настоящим изобретением суммарное количество используемого прессуемого наполнителя и карбоната или бикарбоната щелочного металла меньше, чем количество прессуемого компонента наполнителя в сочетаний с дезинтегрирующим компонентом, которьій необходим в отсутствий карбоната или бикарбоната щелочного металла, для получения дозированной формь! с приемлемьми показателями твердости и характеристиками дезинтеграции.

Твердье дозированнье формь! вьіпуска по настоящему изобретению пригодньії для прямого введения больному и для достижения желаемого терапевтического зффекта. Они не требуют предварительного растворения или диспергирования в воде до приема. Более того, прессованнье дозированнье формь! по настоящему изобретению не нуждаются в дополнительной обработке после прессования состава из смеси компонентов для получения твердой дозированной формь!.

Молекула ибупрофена существует в двух знантиомерньїх формах, и используемьй в описании термин «ибупрофеновое лекарственное средство» охватьвшаєт индивидуальнье знантиомерь), особенно 5(-)- ибупрофен, и их смеси в любой пропорции, в том числе 1:1, которая представляет собой рацемат ибупрофена. Ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент также может присутствовать в виде любой соли или иного производного ибупрофена или его знантиомеров. При необходимости, ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент может включать одно или несколько ибупрофеновьх активньїх компонентов, таких как рацемический ибупрофен и 5(-)- ибупрофен, в определенньїх сочетаниях. Однако, авторь! изобретения считают предпочтительньмм применение ибупрофенового лекарственного средства в виде индивидуального ибупрофенового активного ингредиента. Ибупрофеновое лекарственное средство также может находиться в разной степени гидратации. Настоящее изобретение применимо как к безводной, так и к гидратньм формам, например, моногидрату или дигидрату. Обьчно используются наийболее стабильнье безводная или гидратированная форма. Предпочтительно, ибупрофеновьй активньйй компонент находится в форме соли рацемического или 5(-)-ибупрофена. Примерами могут служить соли щелочньїх металлов, например, соли натрия или калия, ибупрофена; соли щелочноземельньїх металлов, например, кальциевье или магниевье соли ибупрофена; соли металлов, например, алюминиевая соль ибупрофена; соли аминокислот, например, соли лизина или аргинина и ибупрофена; или соли аминов, например, меглуминовая соль ибупрофена.

Предпочтительно, ибупрофеновьй препарат включает единственную соль, вьиібираемую из числа солей щелочньїх металлов, солей аминокислот и аминосолей. Найлучшие результать! достигаются в соответствий с настоящим изобретением при применении растворимьїх солей ибупрофена, например, солей щелочньх металлов, таких как натрий и калий, так как зти соединения слабо прессуются. Также представляется затруднительньм осуществлять предварительноє гранулированиє натриевой соли с другим инертньім наполнителем перед прессованием в таблетированную форму. Обьічно для получения удовлетворительньмх таблеток вначале требуется провести стадию обработки, такую как измельчение. В соответствии с настоящим изобретением, однако, не требуется никакой предварительной обработки натриевой соли. Также, дополнительньмм преймуществом изобретения является использование ибупрофена натрия из заводского процесса производства при приготовлений сьірья. Зти растворимье соли ибупрофена также обладают тем преиймуществом, что в силу большей растворимости в водной среде при их вьіделений из состава улучшаєтся абсорбция, тем самь/м вьїзьівая улучшение начала действия по сравнению с существенно нерастворимьми формами ибупрофена. Особо предпочтительна натриевая соль ибупрофена, еще более предпочтительнь соли натрия рацемического ибупрофена. Установлено, что дигидрат соли натрия рацемического ибупрофена является особенно стабильньі!м гидратом, и соответственно, предпочтительнее использовать дигидрат соли натрия в прессованной дозированной форме вьіпуска в соответствии с настоящим изобретением.

Размер частиц ибупрофенового препарата должен облегчить процесс производства, например, обеспечивая текучесть в процессе производства и тем самьм упрощая процесс прессования.

Соответственно, предпочтителен средний размер частиц в пределах 25-600мкм, более предпочтителен, - в пределах 50-300мкм и, найболее предпочтителен, в пределах 15-250мкм.

Обьчно предпочтительньь дозированнье формь с о вьсоким содержанием ибупрофенового лекарственного ингредиента, чтобьї уменьшить размерь твердой дозированной формь. Типичнье дозированнье формь! обьчно содержат ибупрофеновьй ингредиент в количестве, составляющем 35-9095 масс, ибупрофена в расчете на формулу, предпочтительно 35-7595 масс., более предпочтительно, 40-6095 масс, и, найболее предпочтительно, 45-5595 масс. Дозированнье формь могут содержать активньй ибупрофеновьй ингредиент в количестве 5Омг, 100мг, 150мг, 200мг, 250мг, З0Омг, З5Омг, 400мг, 50Омг, б0Омг и 80Омг. При использований солей и иньїх производньїх обьічно подбирают точнье единичнье формьї, зквивалентнье дозам ибупрофена, перечисленнь/м вьіше, например, 256мг дигидрата соли натрия или 342мг соли 0 -лизина зквивалентньї дозе ибупрофена 200мг.

Карбонать! или бикарбонатьї щелочньїх металлов облегчают получение твердьїх дозированньїх форм, характеризуемьх прочностью на разрушение и дезинтегрирующими свойствами, приведенньми вьше.

Карбонать! или бикарбонатьї щелочньїх металлов предпочтительно включаются в дозированнье формь! в твердом виде. Нет необходимости растворять их в растворителе, например, в воде, на стадий гранулирования перед прессованием в твердую дозированную форму. Такие показатели, как прочность на разрушениеє и дезинтегрируемость дозированной формь), обеспечиваются присутствием карбоната или бикарбоната щелочного металла в гомогенной смеси с ибупрофеновьмм лекарственньм ингредиентом и прессующимся наполнителем вместе с дезинтегрирующим компонентом. Особо предпочтительно тщательное смешение ибупрофенового лекарственного вещества с карбонатом или бикарбонатом щелочного металла.

Используемье в соответствии с настоящим изобретением карбонатьй или бикарбонать! щелочньх металлов могут включать карбонат или бикарбонат натрия или карбонат или бикарбонат калия либо в виде индивидуального соединения, либо в смеси. Предпочтительно, щелочньм металлом является натрий, и следовательно, предпочтительньми компонентами являются карбонат и бикарбонат натрия. Карбонать щелочньїх металлов могут применяться в безводном виде или в различной степени гидратации, например, в форме моногидрата или декагидрата. Возможно применение обеих зтих форм. Однако, предпочтительнее применять безводную форму. Предпочтительньм карбонатом щелочного металла при осуществлений настоящего изобретения является безводньй карбонат натрия.

Карбонат или бикарбонат щелочного металла включают с целью облегчения создания дозированной формь! ибупрофенового лекарственного ингредиента и получения твердой дозированной формьії, имеющей прочность на разрушение в пределах 2,95-6,80т (6,5-15Кр) и период дезинтеграции менее 1Омин. Карбонат или бикарбонат щелочного металла может включаться в дозированную форму в количестве 3-2095 масс, от зтой дозированной формь!ї, предпочтительно/ 4-1695 масс, более предпочтительно, 5-1595 масс, и найболее предпочтительно, 6-1095 масс, от дозированной формь. Карбонат или бикарбонат щелочного металла предпочтительно имеет размер частиц в диапазоне 25-600мкм, более предпочтительно, 50-100мкм. В предпочтительньх дозированньхх формах отношение массьй карбоната или бикарбоната натрия к ибупрофеновому лекарственному средству составляеєт от 1:2 до 1:10 масс, частей. В соответствии с особо предпочтительньм аспектом настоящего изобретения дозированная форма представляєт собой непосредственно прессованную таблетку, содержащую 40-8595 масс, натриевой соли ибупрофена и 5-1595 масс, карбоната или бикарбоната натрия.

Носитель может составлять до 6595 масс, дозированной формьі. Предпочтительнье дозированнье формь! включают 25-6595 масс, носителя, более предпочтительно, 40-6095 масс, и, найиболее предпочтительно, 45-5595 масс., носителя. В более предпочтительной дозированной форме отношение ибупрофенового лекарственного ингредиента к наполнителю равно 2:1 - 1:2 масс.ч., и носитель включаєт 5- 2095 масс, карбоната или бикарбоната натрия.

Носитель включаєт прессуемьй наполнитель, которьій применяется в достаточном количестве вместе с карбонатом или бикарбонатом щелочного металла, гарантирующим, что состав, содержащий ибупрофеновьй лекарственньій ингредиент, может бьть сформован, предпочтительно прямьм прессованием, в твердую дозированную форму, имеющую прочность на разрушение в пределах 2,95-6,80т (6,5-15Кр) и период дезинтеграции менее 1Омин. Ингредиентьї обьічно прессуются из сухой порошковой смеси. Смесь может содержать предварительно гранулированньй продукт, например, полученньй влажньм или сухим гранулированием и произвольно содержащий ибупрофеновьй активньйй компонент, и полученньюе сухие гранульь при необходимости могут смешиваться с другими сухими порошковьми ингредиентами и прессоваться в твердье дозированнье формь. Обьчно на любой стадии влажного предварительного гранулирования ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент находится в гранулах. Перед прессованием карбонат или бикарбонат щелочного металла могут добавляться к сформованньм гранулам с произвольньіми другими наполнителями, такими как смазочнье вещества. Однако, предпочтительно не добавлять в состав никакой жидкости (то есть, воду) на любой произвольной стадии предварительного гранулирования или перед прессованием. Вполне очевидно, что прямое прессованиє предпочтительнее, так как зто означаєт проведениєе более зффективного процесса таблетирования, а именно, осуществление только смешения ингредиентов и затем их прессования без стадий промежуточного гранулирования и сушки, которье необходимь! при других процессах изготовления таблеток.

Прессуемьй наполнитель может содержаться в количестве 10-5095 масс, в расчете на дозированную форму, предпочтительно, 20-5095 масс., более предпочтительно, 27-4595 масс., наиболее предпочтительно, 30-4095 масс, от дозированной формь. Отношение карбоната или бикарбоната щелочного металла к наполнителю, которьй может прессоваться/ предпочтительно находится в пределах от 2:1 до 1:10 ч. масс.

Примерами прессуемьх наполнителей могут служить одно или несколько производньїх целлюлозь, крахмал и его производнье (например, предварительно желатинизированньй крахмал), растворимье сахара (например, лактоза, сахароза, декстрин), хлорид натрия, фосфат кальция, сульфат кальция, маннит, сорбит, циклодекстрин, мальтодекстрин. Предпочтительно, прессуемьй наполнитель включаєт производное целлюлозь. Примерами приемлемьх производньхх целлюлозьі могут служить метилцеллюлоза, оксиметилцеллюлоза, оксизтилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, фталат оксипропилметилцеллюлозьії и микрокристаллическая целлюлоза. Предпочтительньм производньм целлюлозьі! в соответствии с настоящим изобретением является микрокристаллическая целлюлоза. Кроме того, предпочтительно производное целлюлозь! с размером частиц примерно 100мкм, предпочтительно, 100- 15Омкм.

В предпочтительньїх дозированньїх формах производноеє целлюлозь! составляєт 50-10095 масс, от прессуемого наполнителя, более предпочтительно, 70-10095 и, наиболее предпочтительно, 90-10095 масс, прессуемого наполнителя. Остаток прессуемого наполнителя может оприходится на долю других наполнителей, хорошо известньїх в технике, в том числе тех, которне перечисленьї виіше. Предпочтительнье прессуемье наполнители включают одно или несколько веществ, вьібираемьх из числа таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза и маннит. В соответствии с предпочтительньм аспектом настоящего изобретения, в котором содержание производного целлюлозь! составляет 50-10095 масс, прессуемого компонента, отношение карбоната или бикарбоната щелочного металла к производному целлюлозьі может составлять от 2:1 до 1:10, более предпочтительно, от 1:1 до 1:29, и найиболее предпочтительно, от 1:3 до 1:8ч. масс. В соответствии с другим предпочтительнььим аспектом настоящего изобретения суммарное массовоеє отношение производного целлюлозьі и карбоната или бикарбоната щелочного металла к ибупрофеновому лекарственному ингредиенту составляєт 1:10- 271 масс, частей, более предпочтительно, 1:4-2:1 масс, частей, найболее предпочтительно, 1:1 - 1:2 масс, частей.

Прессуемьй наполнитель обьединяют с дезинтегрирующим компонентом. Примерь! дезинтегрирующих компонентов включают одно или несколько веществ, таких как крахмал пшениць, кукурузньій крахмал, картофельньй крахмал, крахмал гликолат натрия, низкозамещенная оксипропилцеллюлоза, альгиновая кислота, сетчатьй поливинилпирролидон, силикат магния и оалюминия и онатрий кроскармелоза.

Предпочтительнье дезинтеграторьї включают одно или несколько веществ из группьї, содержащей натрий кроскармелозу и крахмалгликолат натрия. При использованиий таких дезинтегрирующих компонентов они могут составлять до 1595 масс, дозированной формьї, например, 1-1095 масс, предпочтительно, 5-1595 масс, дозированной формьі. Некоторье прессуемье наполнители обладают способностью к дезинтеграции, как, например, микрокристаллическая целлюлоза и (или) оксипропилметилцеллюлоза и, следовательно, отпадаєт необходимость в дискретном дезинтегрирующем веществе, когда прессуемьій наполнитель обьединяют с дезинтегрирующим компонентом. Однако, предпочтительно использовать прессуемьй наполнитель (которьй может ообладать дезинтегрирующими свойствами) и дискретньй дезинтегрирующий компонент как раздельнье компоненть, смешаннььє» в состав.

В особо предпочтительной дозированной форме носитель включаеєт 8-8095 масс, прессуемого наполнителя (более предпочтительно, 50-7595 масс./ 8-4095 масс, карбоната или бикарбоната щелочного металла (более предпочтительно, 10-2095 масс.), 10-2095 масс, дезинтегратора (более предпочтительно, 12- 1895 масс.). Особо предпочтителен носитель, включающий 50-7595 микрокристаллической целлюлозь, 12- 1895 кроскармелозьі натрия и 8-2095 карбоната или бикарбоната натрия. Желательно, чтобьї отношение прессуемьй наполнитель: карбонат или бикарбонат щелочного металла: дезинтегрирующий компонент бьло равно 1-9: 1: 0,5-2 масс, частей, предпочтительно. 2,5-6: 1: 0,8-1,4 масс, частей.

Прессованная дозированная форма вьпуска также может включать один или несколько инертньх разбавителей (которье не обладают способностью к прессованию) по усмотрению специалистов в данной области. Инертньйй разбавитель может составлять вплоть до 2095 масс., формуль, предпочтительно, 0-109о масс.

Твердая дозированная форма также может включать обладающее текучестью вспомогательное вещество, такое как тальк или коллоидньій кремнезем, предпочтительно в количестве до 495 масс, состава, например, 0,5-2/095 масс, состава. В состав дозированной формь! также могут входить смазочнье вещества, такие как стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, полизтиленгликоль, гидрированное растительное масло, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия или стеарат магния. Они могут составлять вплоть до 495 масс, дозированной формь!ї вьіпуска, например, 0,5-295 масс, дозированной формьі. Дополнительно могут включаться вещества, препятствующие прилипанию, такие как тальк, в количестве вплоть до 495 масс, дозированной формьї, например, 0,5-295 масс, дозированной формь!.

Твердая дозированная форма может вьіпускаться в оболочке, например, из сахара или в виде пленочного покрьтия, которое оказьівает минимальньй зффект на период дезинтеграции. Предпочтительная твердая дозированная форма вьмпуска по настоящему изобретению, например, таблетка, представляют собой таблетки с оболочкой, нанесенной, например, струевьм способом раствора, содержащего оксипропилметилцеллюлозу и пластификатор, такой как пропиленгликоль, полизтиленгликоль и (или) тальк в одной или нескольких оболочках.

Предпочтительная дозированная форма вьіпуска включает: (а) 40-6095 масс, натриевой соли ибупрофена (более предпочтительно, 45-5595 масб.); (б) 20-5095 масс, прессуемого наполнителя, например, микрокристаллической целлюлозой (более предпочтительно, 30 -4095 массб.); (с) 4-1695 масс, карбоната натрия или бикарбоната натрия (более предпочтительно, 5 - 1095 массе.; (4) до 1095 масс, дезинтегратора, например, кроскармелоза натрия или крахмалгликолат натрия (более предпочтительно, 5-1095 масб.); (е) до 495 масс, смазьвающего вещества, например, стериновой кислоть! (более предпочтительно, 0,965- 2,095 масс.); и () до 295 масс, текучего вещества, например, коллоидньій кремнезем (более предпочтительно, 0,5-19о масс.)

В следующей предпочтительной дозированной форме отношение ибупрофенового лекарственного ингредиента к носителю равно 1:2 - 2:11 масс, частей, предпочтительно, 2:3 - 3:22 масс, частей, и отношение целлюлозного производного прессуемого компонента наполнителя к карбонату или бикарбонату щелочного металла равно в пределах 9:1 -1:1, предпочтительно, 5:1 -3:1 масо.

Твердая дозированная форма по настоящему изобретению может подвергаться прессованию, предпочтительно, прямому прессованию, с получением прочности на разрушение в пределах 2,95-6,80т (6,5-

Кр), более предпочтительно, 3,63-5,44т (8-12 Кр). Зто может бьіть достигнуто, например, на стандартном прессе или в роторньїх таблетирующих аппаратах, развивающих давление сжатия в диапазоне 100-140МПа.

Специалистам в данной области очевидно, что при различньїх добавках, используемьхх в формулах, и изменением их количества получают формьі, имеющие различнье показатели прочности на раздавливание и периодь!ї дезинтеграции. Предпочтительнье дозированнье формьї обладают прочностью на разрушение 2,95- 6,80т (6,5-15 Кр) и имеют период дезинтеграции менее 1Омин. при прессованийи под давлением более 80МПа.

Более предпочтительнье дозированньюе формь! проявляют прочность на раздавливание форм вьіпуска 2,95- б,8От (6,5-15 Кр) и период дезинтеграции меньше 1Омин. при прессовании под давлением сжатия в пределах 100-140МПа на стандартном таблетирующем аппарате, например, в роторной таблетирующей машине. Такие давления сжатия включают 110МПа, 120МПа и 130МПа. Особо предпочтительнье дозированньюе формьї имеют прочность на разрушение 2,95-6,80т (6,5 -15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 мин. при прессований под давлениями в пределах диапазона 100-140МпПа.

Как следует из описания, необходимо, чтобьї дозированная форма имела приемлемую прочность на разрушение. Необходимо, чтобьї дозированная форма сохраняла свою целостность и не крошилась и (или) разламьвалась в процессе производства, упаковки и транспортировки упакованного продукта. Однако, также необходимо, чтобьї дозированная форма не бьіла излишне твердой, что будет препятствовать бьстрому вьїіделению из формь!ї лекарства. Предпочтительнье дозированнье формь! имеют прочность на разрушение - 5,44т (-12 Кр) (не пропечатано в оригинале на с.14), более предпочтительно, 3,63-5,4 т (8-12 Кр).

Предпочтительно, дозированная форма имеет прочность на раздавливание в пределах 3,63-5,44т (8-12 Кр) при усилийи прессования в диапазоне 100-140МПа.

Период дезинтеграции таблетки, получаемой в соответствии с настоящим изобретением, меньше 1Омин.

Методика измерения описана в Европейской фармакопее 1986, Неї. М.5.1.1 (обновленная в 1995г.) (А.

Тестирование дезинтеграции таблеток и капсул). Предпочтителен период дезинтеграции менее бмин, (например, -бмин.), более предпочтителен, период менее Бмин. (например, 1-5мин.), и наиболее предпочтителен, период дезинтеграции, равньй или меньше Змин. (например, 1-Змин.).

Дозированнье формьї по настоящему изобретению могут бьть растворимьми или нерастворимьми в воде. Установлено, что растворимость дозированной формь! в воде нельзя считать критическим фактором.

Некоторьсе из веществ, которье, как бьіло установлено, являются найболее пригодньіми в соответствий с настоящим изобретением, нерастворимь! в воде. Соответственно, если одно или несколько веществ являются нерастворимьми, дозированная форма является нерастворимой в воде и, таким образом, представляет собой предпочтительную форму.

Дозированнье формь, отвечающие настоящему изобретению, получают прессованием. Носитель обьединяют с ибупрофеновьм активньм ингредиентом и прессуют (предпочтительно прямьм сжатием) в твердую дозированную форму. Конечной стадии получения твердой дозированной формь! (например, прессованию) может предшествовать стадия, например, предварительного влажного гранулирования или предварительного сухого гранулирования. На стадий влажного гранулирования ибупрофеновьй лекарственньійй ингредиент обьчно предварительно гранулируют связующим компонентом, таким как поливинилпирролидон в растворителе, таком как вода или углеводородньй растворитель, и затем грануль! сушат. Гранулированньйй материал затем смешивают с другими необходимьми наполнителями и формуют в твердую дозированную форму по изобретению. В любой начальной стадии предварительного гранулирования, однако, не требуется добавлять растворитель (например, воду) на любой стадии в процессе производства, и следовательно, в предпочтительном примере осуществления изобретения не требуется никакой стадии сушки. На стадии сухого предварительного гранулирования некоторье компоненть! могут прессоваться совместно, например, в валках или комкованием, и грануль! затем смешивают с оставшимися добавками и прессуют в твердье дозированнье формь. Дозированнье формь также могут получаться просеиванием порошковьїх компонентов в емкость с последующим смешением всех ингредиентов для получения гомогенной смеси. Смесь затем может непосредственно прессоваться в таблетки. Зтот способ представляет дополнительньй аспект настоящего изобретения.

Таким образом, предлагается способ получения нешипучей твердой дозированной формьії, включающей ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент в количестве 3595 или более масс, дозированной формь! вьіпуска и носитель, содержащий прессуемьй наполнитель вместе с дезинтегрирующим компонентом, отличающийся тем, что носитель, включающий карбонат или бикарбонат щелочного металла, обьеединяют с ибупрофеновьм лекарственнььм ингредиентом с получением гомогенной твердой смеси в по существу сухих условиях, по усмотрению, с другими таблетирующими наполнителями, и прессуют смесь в одну или несколько твердьх дозированньїх форм, имеющих прочность на разрушениеє в пределах 2,95-6,80т (6,5-15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 минут.

В соответствии с более предпочтительньім способом дозированную форму получают непосредственньм прессованием порошковой смеси ингредиентов и не осуществляют никакой стадии предварительного гранулирования. В таком способе ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент обьединяют с прессуемьм наполнителем, дискретньм дезинтегрирующим компонентом и карбонатом или бикарбонатом щелочного металла. Также могут добавляться и смешиваться другие необязательнье добавки, такие как смазьівающееєе вещество и вспомогательное вещество, придающее текучесть, с получением однородной смеси порошковьх частиц, и, наконец, смесь непосредственно прессуют в твердье дозированнье формь! по настоящему изобретению.

В предпочтительном способе предлагается дозированная форма, содержащая натриевую соль ибупрофена вместе носителем, содержащим микрокристаллическую целлюлозу и карбонат или бикарбонат натрия.

При терапии дозированнье формь!ї по настоящему изобретению принимают внутрь перорально, так как терапевтические дозированнье формь! существуют в виде твердьїх дозированньїх форм, предпочтительно, в виде таблеток. Дозированнье формь могут покрьваться сахарной оболочкой или пленкой, которая существенно сразу же растворяется, как только дозированная форма входит в контакт с водной средой.

Состав также может прессоваться на твердой сердцевине другого вещества с получением твердой формьї!, имеющей бьстро растворимую наружную оболочку. С другой стороньі, прессованньй состав может находиться в одном или нескольких слоях многослойной дозированной формь!. В таких формулах остальнье слой или сердцевина могут включать стандартнье наполнители для осуществления стандартного, бьістрого или медленного вьделения и хорошо известньї специалистам в данной области (см., например,

Фармацевтическиє науки, Ремингтон, 17-е изд., редактор Дженнаро с сотр.)

Таким образом, в соответствий с еще одним аспектом настоящего изобретения также предлагаєтся твердая готовая форма, содержащая слой состава, включающего ибупрофеновьй лекарственньйй ингредиент с носителем, причем ибупрофеновьй ингредиент содержится в количестве до 3595 масс, и более от состава, и носитель, включающий прессуемьй наполнитель вместе с дезинтегрирующим компонентом, отличающаяся тем, что носитель включаеєет карбонат или бикарбонат щелочного металла в таком количестве, что состав может прессоваться с получением слоя, имеющего прочность на разрушение в пределах 2,95-6,80т (6,5-15

Кр) и период дезинтеграции менее 10 минут.

При необходимости, дозированнье формь по настоящему изобретению могут включать другие совместимье фармакологически активнье ингредиентьї (например, анальтезирующее вещество, действующее на центральную нервную систему, например, кодеин) и (или) усилители. Так, например, дозированнье формь! могут включать любой ингредиент, обьічно используемьй в лекарствах от насморка, простудьї или гриппа, например, кофейн, или другое производное ксантина, и (или) иное анальгезирующее, и (или) скелетно-мьишечньій релаксант, и (или) антигистамин, и (или) деконгестант, и (или) суппрессант от кашля, и (или) отхаркивающее средство.

Приемлемье антигистаминь включают акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромодифенгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, ципрогептадин, дексбромофенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, збастин, кетотифен, лодоксамид, лоратидин, левокабастин, меквитазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, сетастин, тазифиллин, темеластин, терфенадин, трипеленнамин или трипролидин. Предпочтительно, используются неседативнье антигистаминьі. Приемлемье суппрессантьії от кашля включают карамифен, кодеин или декстрометорфан.

Приемлемьсе деконгестантьь включают псевдозфедрин, фенилпропаноламин и фенилзфрин. Приемлемье отхаркивающие средства включают гуаифенезин, цитрат калия, гваяколсульфонат калия, сульфат калия и герпингидрат.

Ибупрофен и его производньюе, главньм образом, используются как противовоспалительньє, анальгезирующие и жаропонижающие средства, но также бьіли предложеньі для других терапевтических целей, включая лечение периодонтальной потери костной омассь, зуда и болезни Альцгеймера.

Следовательно, дозированнье формь по настоящему изобретению показань при лечений всех терапевтических заболеваний, для которьїх ибупрофен являєтся зффективньм, включая ревматоидньй артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилит, серонегативную артропатию, околосуставнье заболевания и травматические поражения мягких тканей. Они также могут применяться при лечении послеоперационного болевого синдрома, послеродовьїх болей, зубной боли, дисменорреий, головной боли, мигрени, ревматической боли, мьішечной боли, радикулита, невралгии и мьшечно-скелетной боли или боли или дискомфорта, вьізьіваемого респираторньіми инфекциями, простудой или гриппом, подагрь! или утренней скованности.

В соответствий с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаєтся способ получения нарастающей вначале анальгезирующей и (или) жаропонижающей реакции, включающей введение нешипучей прессованной твердой дозированной формь! вьшуска, включающей 3595 масс, или более того ибупрофенового лекарственного ингредиента вместе с носителем, содержащим прессуемьй наполнителем вместе с дезинтегрирующим компонентом и карбонат или бикарбонат щелочного металла, причем дозированная форма имеет прочность на раздавливаниє в диапазоне 2,95-6,80т (6,5-15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 мин, при условии, что ибупрофеновьй лекарственньій ингредиент не содержит кальциевой соли ибупрофена в смеси с ибупрофеновой солью щелочного металла.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаєтся включать карбонат или бикарбонат щелочного металла в состав носителя, содержащего прессуемьй компонент наполнителя с дезинтегрирующим компонентом, причем указанньій носитель подготовлен для смешения с ибупрофеновьм активньім ингредиентом при существенно сухих условиях и последующего прессования в твердую нешипучую дозированную форму вьіпуска, в которой ибупрофеновьй лекарственньйй ингредиент составляет 35905 масс, или более дозированной формь, причем прочность на раздавливание дозированной формь! составляет 2,95- б,8От (6,5-15 Кр) и период дезинтегрирования менее 10 минут.

Получение прессованньїх таблеток из формул по настоящему изобретению иллюстрируется следующими примерами. В Примерах использовали рацемический ибупрофен и рацемическая натриевая соль Х5(-)- ибупрофена от фирмь! Кпої Рпапта, Моціпопат, В; марки микрокристаллической целлюлозь! от фирмь! ЕМО

Согрогайоп, Вгиєб5єїх, ВЕ под торговой маркой Амісеє! РНІОЇ и РНІО2; Кроскармелозу натрия от ЕМО

Согрогайоп, Вгиз5еі5, ВЕ под торговой маркой Ас-0і-5о0і; коллоидньій кремнезем от фирмь! Оедигвза, Егапктигі,

ОЕ под торговой маркой Аегозії 200; гидрированное растительное масло от фирмь! Кагізпатп, ЗЕ под торговой маркой біегоїех; оксипропилметилцеллюлоза 2910 (50 СтРе) от фирмь Соіогсоп, Кепі, ОВ; оксипропилметилцеллюлоза 2910 (6 Сре) от фирмь ЗпПіп-еїги, дарап и Оразргау от фирмь! Соіогсоп, Кепі, СВ; крахмалгликолат натрия от фирмь Еймжага МепаеєїІ, Аеїдає, СВ, под торговой маркой Ехріоїар; стеарилфумарат натрия от фирмь! Гогит Спетіса!5, Зигтеу, СВ, под торговой маркой Ргшм; маннит от фирмь!

Водиеце Егегез, І езігет, Егапзе, под торговой маркой Реапіійоі!, сетчатьй поливинилпирролидон от фирмьї

ВАБЕ, І пам/дзпамеп, Септапу под торговой маркой Коїдоп СІ.

А. Способ приготовления таблеток в Примерах

Таблетки готовили просеиванием всех ингредиентов и смешением до получения гомогенной смеси в стандартньїх смесителях. Приготовленньій состав затем направляли и прессовали на одноплунжерной таблетирующей машине (Мапезіу Е), используя усилие прессование в пределах 100-140МПа. В некоторьх

Примерах (Примерь 1-9, 22) составь! прессовали при конкретньїх усилиях прессования, например, 100, 120, 140МПа. В других Примерах (Примерь 10-21, 23-27) составьі прессовали при подходящих усилиях прессования в пределах 100-140МПа, в зависимости от применяемьх ингредиентов и прочности на раздавливание и времени растворения, требуемого для полученной таблетки.

Б. Измерение свойств таблеток, приготовленньїх в Примерах

1. Прочность на разрушение (Кр)

Прочность на разрушение являєтся мерой твердости таблетки. Она измеряется путем регистрации усилия при разрушении по диаметру в момент, когда таблетка разламьваєтся между приводимьми в движение валками измерителя прочности на раздавливание Шленигера. Для каждой формуль! примера приведень! диапазон прочности на разрушение. Также для Примеров 10-27 приведеньі! средниє значения прочности на разрушение. 2. Период дезинтеграции (мин.)

Измерение периода дезинтеграции проводили по методике, описанной в Европейской Фармакопее 1986, разд. У.5.1.1 (измененная в 1995), используя в качестве жидкости водопроводную воду (рн примерно 7).

Определяли время, за которое шесть таблеток, приготовленньїх из каждой формуль! по Примерам, полностью дезинтегрировались.

В. Таблетки по примерам и их свойства ть - массовне. Ибупрофен - рацемат за исключением случаєев, где указано.

Примерь 1-3 таб. мг

Натрийибупрофен дигидрат 512965 | 53195 | 51.25

Микрокристал. о о еллюлоза (РНІ1О1 щи 13.576 | 12.876

Микрокристал. о целлюлоза (РНІ1О2 З5.ать

Лактоза МЕ (струевая сушка) 14.995 | 8.095 натрия

Натрий кроскармелоза

Коллоидньй кремнезем | 0296 | - | - (Магнийстварат////// | 05955| - | -

Пример 1

Усилие на разоуш. Ко 10.4-10.7110.7-11.5110.3-11.2

Период дезинтеграции, 5.8 5.4 5.0 мин

Усилие прессования,

Диапазон прочн. на Й Й 9.3- оазруш. Ко 8.8-9.2 | 7.2-10.8 110

Период

Пример З

Усилие

Диапазон прочн. на Й Й Й разруш. Кр 8.5-9.5 1 9.3-10.4 111.1-11.7 дезинтеграции, мин

Примерь 4-6

Содержан. лекар. в таб. г 256 256г 256г

Натрийибупрофен БЩлор | 53.196 | 51.29 дигидрат

Микрокрист. о о о целлюлоза (РНІ1О1 13.395 | 13.395 | 12.89

Лактоза МЕ (струевая 14992 | 14.99 | 14497 сушка " " "

Безводньй карбонат натрия 10.495 | 10.495 | 10.095

Натрий кроскармелоза Стеариновая кислота | - | - / 0.895 оМагнийстеарат// | 0895| - | -

Гидратированное раст. 0.82 масло по

Тальк///////777777/ | 7 - | - | 365

Пример 4

Усилие прессования, оазруш. Ко -6-7. . . . .

Период дезинтеграции, мин. 4.7 5.4 5.3

Усилие прессования,

Диапазон прочн. на Й Й Й разруш. Кр 6.6-6.9 | 8.5-9.1 19.0-10.7 мин 2.9 3.2 3.7

Пример 5

Усилие

Диапазон прочн. на Й Й Й разруш. Кр 8.1-8.6 | 9.7-10.5 110.7-11.6

Период

Примерь 7-9

Содержан. лекарства | вв | 25бмг | 256мг в таб. мг

Натрийбупрофен 51.29 | 51.295 | 51.295 дигидрат " " "

Микрокрист. целлюлоза (РНІ1О1 27 ши щ

Микрокрист. целлюлоза (РНІО2 щи 5,406 | 29.676 натрия " " "

Натрий

Коллоидньй дшемеюмо 002026 ох

Магнийстварат/// | - | - | 0.595

Талкк///////////7// | 345| - | -

Усилие прессования,

Диапазон прочн. на й Й Й разруш. Кр 7.0-7.4 | 8.1-9.1 | 7.9-10.4

Период

Пример 8

Усилие прессования,

8.4-9.1 110.1-10.6112.2-12.7 разруш. Кр

Период

Мпа

Диапазон прочн. на Й Й Й разруш. Кр 5.8-6.2 | 7.3-7.9 19.2-9.8 мин

Примерь би 11

Пример 10| Пример 11 таб. мг

Натрийибупрофен 49.79, 51.29, дигидрат " "

Микрокристал. целлюлоза (РНІ1О1 ши 12.876

Микрокристал. целлюлоза (РНІ1О2) 34.3 ши

Лактоза 77/77 - 17118096

Безводньй карбонат о натрия 7.В7е

Бикарбонатнатрия ВР | /- 1 20,095

Натрий кроскармелоза (Коллоидньй кремнезем| 0295 | -

Пример 10 | Пример 11

Усилие прессования, разруш. Кр

Средняя прочн. на

Период дезинтеграции, 43 мин І

Ядро таблетки в Примере 10 покрито следующей оболочкой (95 от массь ядра):

Первая оболочка: оксипропилметилцеллюлоза 2910 (бспуаз) (1,01695), тальк 0,20495), Оразргау М/Ніе М- 1-7118 (0,33695).

Наружная оболочка: оксипропилметилцеллюлоза 2910 (5-0 спуаз) (043795), полизтиленгликоль 6000 (0,04995), стеарат кальция (0,00295).

Период дезинтеграции оболочковой таблетки по Примеру 10 составил 5,5 мин.

Примерь 12-14 в таб. мг

Натрийибупрофен дигидрат 51.790 49.76 149.79

Микрокрист. еллюлоза (РНІ1О1 35.70 34395 134.39

Ре вінннй ЕС23 ЕНН натрия

Бикарбонатнатрия ВР - | 7895 | -

Натрий о о кроскармелоза 7.3е 7.06

Натрий

Мраталтиютат 171 7р7о

Коллоидньй

Пр.ї2 | Приз (Пра

Усилие прессования, . .

Диапазон прочн. на Й Й Й разруш. Кр 7.7-94 8.7-9.6..15.7-7.1

Средняя прочн. на

Период

Сердцевиньі таблеток по Примерам 12-14 имели такие же оболочки, что и в Примере 10. Период дезинтеграции - 5.1Тмин., 5.Б5мин. и 7.5мин., соответственно в Примерах 12,13 и 14.

Примерь 15-17

Пр.15| Приб |Пр7 таб. мг

Натрийибупрофен дигидрат 51.795| 49.795 |51.295 кове: Целлюлоза |35795| 34395 |35.495

Безводньй бикарбонат сеенивнажни о Бо

Бикарбонатнатрия. | - | 7895 | -

Натрий кроскармелоза| - | - /|7.295

Натрий коахмалтлиолат 0792) 706 (Стеариновая кислота | 1.096| 1095 | -

Натрий 1.07 стеарилфумарат 07

Пр.15 |Приб| При7

Усилие 100-140 100-140) 100-140

Диапазон прочн. на Й Й Й разруш. Кр 6б.2-8.1 ) 6.4-7.2 | 10.0-11.6

Средняя прочн. на

Период

Примерь 18-20

Пр.18 | Пр.19 | Пр.го таб. мг

Натрийибупрофен 50,79 | 51295 | 51.295 дигидрат І І І

Микрокрист. целлюлоза (РНІ1О1 щЩщ 12.876 12.86

Микрокрист. еллюлоза (РНІ102 35.076 ши

Лактоза МЕ о о

Безводньй

Натрий

Коллоидньй о хремнюмо 6

Стеариновая о ше

Гидрированное раст. Масло 1.695 1.095 (тальк | - | 28 | 5.45

Усилие 100-140 | 100-140 100-140

8594 Поолові 81703 разруш. Кр

Средняя прочн. на

Период

Примерь 21-23

Пр.21 Пр.22 |Пр.23

Содержан.

Натрийибупрофен 51.25, 49.75, Що дигидрат

Ибупрофенїї | - | - М9.798

Микрокр. целлюлоза (РНІТОМ) 12.87ь

РНІО? 34.35 ІЗ34.З9о

Маннит 300 144956 | - | - натрия

Натрий кремнезем щЩщ 0-37 0-2 кислота оМагнийстеарат// | | 0595 | - (талі | за | 7 "размер кристаллов 50 мкм

Пример 21 100-140

Диапазон прочн. на разруш. Кр 8.9-9.7

Период дезинтеграции

Пример 22

Период дезинтеграции, мин 4.8 5.5

Пример 23 100-140 6.6-7.0

Средняя прочн. наразруш. Кр. | 68

Период дезинтеграции, мин (06.

Примерь также проведень аналогично Примерам 1-22, вьше, содержащим натриевую соль рацемического ибупрофена в количестве б4мг, 128мг, 192мг, 348мг, 512мг, используя те же соотношения ингредиентов, что и в Примерах 1-22.

Примерь 24-26

Пр. 24 | Пр. 25 |Пр. 26

Содер. лекар. в таб. мг 342.Ог | 342.Ог | 342.0г лизиновая соль 68.495 | 49.795 | 49.79

Микрокр. целлюлоза

РНІО? 20.359о

ЕЕЗНІ люлоза ЩІ 34.3

Трикальцийфосфат (0-01 0- 134.99

Безводньй карбонат натрия 5.095 | 7.89ю | 7.89о (Натрий кроскармелоза | 5095 | - | -

НеесчИНІЙ ШЕШІ ЕЕ ЕТ поливиниллпирролидон 0.2596

Усилие прессования,

Средняя прочн. 70 разруш. Кр І

Период

Усилие прессования, Й Й

Диапазон прочн. на Й Й разруш. Кр 9.0-13.8 10.5-10.8

Период дезинтеграции, 75 мин "

Таблетки готовили аналогично Примерам 24-26, вьіше, с ибупрофен Оі-лизиновой солью в количестве 171,Омг, 256,6мг и 513,Омг, используя те же соотношения между ингредиентами, указаннье в Примерах 24-26.

Пример 27

Пример 27

Содержан. лекарства в таб. мг

Натрий 5 (4) -ибупрофен дигидрат 49.79

Микрокр. целлюлоза (РНІО2 34.39

Натрий кроскармелоза 100-140

Диапазон прочности на разруш. Кр 7.3-8.7

Средняя прочность на разруш. Кр

Период дезинтеграции, мин

Сравнительнье Примерь

А.Таблетки, содержащие 256мг натрий рацемический ибупрофен (зквивалентно 200мг ибупрофена)

Сравнительная формула А

Ингредиент (без(би) карбонатного компонента) жомасс.

Натрий ибупрофен дигидрат 53.99 37.29

Натрий кроскармелоза

Б.Таблетки, содержащие 342,0мг рацемический ибупрофен-лизиновой соли (ибупрофеновьй зквивалент 200мг)

Сравнительная формула В

Ингредиент (без(би) Карбонатного компонента) жомасс.

Ибупрофен(Ві-лизиновая соль) | 69.9 ж

Микрокрист. целлюлоза (РНІ1О2

На фигурах, Фигуре 1 приведено сравнение периодов дезинтеграции:

(а) прессованной дозированной формь по настоящему изобретению, содержащей натриевую соль ибупрофена (Пример 22) со сравнительньім Примером А (без(би)карбонатного компонента); и (б) прессованной дозированной формь по настоящему изобретению, содержащей лизиновую соль ибупрофена (Пример 24), со сравнительньім Примером В (без(би)карбонатного компонента).

Периодь дезинтеграции представлень! в функции давления прессования.

Фигура 2 иллюстрирует сравнение свойств таблеток указанного ниже состава без карбоната натрия (Сравнительная формула А) и с различньіми количествами карбоната натрия, дополнительно включаєемьїх в зтот Пример (как показано ниже). Периодь дезинтеграции указань! в функции давления прессования. нгредиент ред

Ибупрофен натр. с. дигидрат 256.00 256.00

Микрокрист. еллюлоза РНІ102 176.75 176.75

Безводньй

Натрий кремнезем

Стеариновая

Пр.29 Пр.30 Пр.31

Ингредиент

Ибупрофен натр. с. 256.00 256.00 256.00 дигидрат

Микрокрист. целюлоза 176.75 176.75 176.75

РєРНІО2

Безводньй карбонат 25.00 37.50 50.00 натрия

Натрий 36.00 36.00 36.00

Коллоидньй

Стеариновая

Магний

Из фигур 1 и 2 следует, что при стандартном осуществлений прессования в пределах 100-140Мпа период дезинтеграции таблетки, не содержащей карбоната натрия, резко увеличиваєтся, отражая существенное увеличение периода дезинтеграциий при небольшом увеличении давления прессования. Для таблеток, содержащих карбонат натрия, неожиданно оказалось, что период дезинтеграции меньше зависит от наклона усилия прессования, что обуславливаеєт преимущества настоящего изобретения. На фигуре 2 видно, что для таблеток с карбонатом натрия периодь! дезинтеграции менее 300 с, в то время" как без зтого компонента период дезинтеграции более 420 с.

СОЛИ ИБУПРОФЕНА

Щ ЗФФЕКТ УРОВНЯ КАРБОНАТА НАТРИЯ НА ПЕРИОД ДЕЗИНТЕГРАЦИИ

5 во ри к БОЮ С ря 400 рови

В 100. ШО лій

Го - о 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

ДАВЛЕНИЕ ПРЕССОВАНИЯ (Мпа)

Ма ИБУПРОФЕН - 40 мг МаСОз. Ма ИБУПРОФЕН - 0 мг МСО»

ЛИЗИН ИБУПРОФЕН - 26 мг МіСО; /ЛИЗИН ИБУПРОФЕН-0 мг МО»

Фіг.1

НАТРИЕВАЯ СОЛЬ ИБУПРОФЕНА р ЗФФЕКТ УРОВНЯ КАРБОНАТА НАТРИЯ НА ПЕРИОД ДЕЗИНТЕГРАЦИИ о) - 6800 і 500 р дн ііі й - рий ТЕІІДІІДІТАЕЕАТЕКЕТЕНИХ

В 300 | р-н ов

Я 100 ШИ 0 ки ! . о 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

ДАВЛЕНИЕ ПРЕССОВАНИЯ (Мпа)

О мг карбоната натрия 12,5 мг карбоната натрия 25 мг карбоната натрия 37,5 мг карбоната натрия 50 мг карбоната натрия ТТ

Фіг.2

Claims (21)

1. Твердая нешипучая прессованная дозированная форма, включающая рацемический ибупрофеновьій лекарственньій ингредиент и носитель, содержащий прессуемьй наполнитель в сочетаниий с дезинтегрирующим компонентом, в которой ибупрофеновьй лекарственньій )ингредиент составляєт 3500 мас. и более от дозированной формньї, отличающийся тем, что носитель включает карбонат или бикарбонат щелочного металла в таком количестве, что дозированная форма имеет прочность на разрушение в пределах 2,95- 6,80 т (6,5-15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 мин., при условии, что ибупрофеновьй лекарственньйй ингредиент не содержит кальциевой соли ибупрофена в сочетаний с солью щелочного металла.

2. Дозированная форма по пункту 1, отличающаяся тем, что ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент представляет собой соль ибупрофена.

3. Дозированная форма по пункту 2, отличающаяся тем, что ибупрофеновьій лекарственньй ингредиент представляет собой натриевую соль рацемата ибупрофена.

4. Дозированная форма по любому из пунктов 1-3, включающая наполнитель и дискретньй дезинтегрирующий компонент.

5. Дозированная форма по любому из пунктов 1-4, содержащая 5-1590 мас. карбоната или бикарбоната щелочного металла.

б. Дозированная форма по любому из пунктов 1-5, отличающаяся тем, что карбонат или бикарбонат щелочного металла представляет собой карбонат натрия или бикарбонат натрия.

7. Дозированная форма по пункту б, включающая карбонат или бикарбонат натрия в массовом отношений к ибупрофеновому лекарственному ингредиенту в пределах 1:2 -1:10.

8. Дозированная форма по любому из пунктов 1-7, отличающаяся тем, что прессуемьй наполнитель включает одно или несколько веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза и маннит.

9, Дозированная форма по любому из опунктов 1-5, отличающаяся тем, что дезинтегрирующий компонент включает одно из таких веществ, как натрий кроскармелоза и натрий крахмалгликолат.

10. Дозированная форма по любому из пунктов 1-9 в форме прессованнькх таблеток.

11. Применениеє карбоната или бикарбоната щелочного металла в качестве ингредиента, улучшающего прессуемость композиции, в носителе, включающем прессуемьій наполнитель вместе с дезинтегрирующим компонентом, причем указанньій носитель пригоден для смешения с рацемическим ибупрофеновьім лекарственньім ингредиентом по существу в сухих условиях и затем для прессования в твердую нешипучую дозированную форму, содержание ибупрофенового лекарственного ингредиента в которой составляет 3590 мас. и более от массьї дозированной формьї, причем дозированная форма имеет прочность на разрушение в пределах 2,95-6,80 т (6,6-15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 мин.

12. Применениеєе по пункту 11, отличающееся тем, что ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент представляет собой натриевую соль.

13. Применение по любому из пунктов 11 и 12, отличающееся тем, что носитель обладает способностью к прямому прессованию в таблетку с ибупрофеновьм лекарственньюм ингредиентом.

14. Применениє по любому из пунктов 11 - 13, отличающееся тем, что твердая дозированная форма включает натриевую соль ибупрофена вместе с носителем, содержащим микрокристаллическую целлюлозу и карбонат или бикарбонат натрия.

15. Применение по любому из пунктов 11 - 14, отличающееся тем, что носитель включаєт 45-60906 микрокристаллической целлюлозь, 2-10905 натрия кроскармелозь, 2-2090 карбоната или бикарбоната натрия.

16.Способ получения нешипучей твердой дозированной формьі, включающей рацемический ибупрофеновьій лекарственньій ингредиент в количестве 3590 мас. или более от дозированной формь: и о носитель, содержащий прессуємьій наполнитель вместе с дезинтегрирующим компонентом, отличающийся тем, что осуществляют обьединение носителя, включающего карбонат или бикарбонат щелочного металла, с ибупрофеновьм лекарственньім ингредиентом с получением гомогенной твердой смеси в по существу сухом состояниий произвольно с другими таблетирующими веществами и прессуют смесь в одну или несколько твердьїх дозированньїх форм, имеющих прочность на разрушение в пределах 2,95-6,80 т (6,6-15 Кр) и период дезинтеграции менеєе 10 минут.

17. Способ по пункту 16, отличающийся тем, что ибупрофеновьй лекарственньй ингредиент представляет собой соль рацемического ибупрофена.

18. Способ по любому из пунктов 16 и 17, отличающийся тем, что носитель включаєт инертньй разбавитель.

19. Способ по любому из пунктов 16 -15, отличающийся тем, что дозированную форму получают прямьім прессованием порошковой смеси ингредиентов и не осуществляют какой- либо стадии предварительного гранулирования.

20. Способ по любому из пунктов 16 -19, отличающийся тем, что соотношение карбоната или бикарбоната щелочного металла и прессуемого наполнителя составляет 2:1 - 1:10 мас. частей.

21. Способ по любому из пунктов 16 -20, отличающийся тем, что соотношение ибупрофенового лекарственного ингредиента и носителя составляет 2:1-1:2 мас. частей и носитель содержит 5-2095 мас. карбоната или бикарбоната натрия.