Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

UA123292C2 - Рідка фармацевтична композиція, яка містить пертузумаб та трастузумаб - Google Patents

Рідка фармацевтична композиція, яка містить пертузумаб та трастузумаб Download PDF

Info

Publication number
UA123292C2
UA123292C2 UAA201906865A UAA201906865A UA123292C2 UA 123292 C2 UA123292 C2 UA 123292C2 UA A201906865 A UAA201906865 A UA A201906865A UA A201906865 A UAA201906865 A UA A201906865A UA 123292 C2 UA123292 C2 UA 123292C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pertuzumab
trastuzumab
dose
concentration
study
Prior art date
Application number
UAA201906865A
Other languages
English (en)
Inventor
Дженніфер Енг-Вонг
Дженнифер Енг-Вонг
Вітні Кіршбраун
Витни Киршбраун
Тарік Кхан
Тарик Кхан
Джаспер Лін
Джаспер Лин
Среедхара Алаваттам
Аміт Герг
Амит Герг
Сара Хеесон
Таня Бадовінац-Црньєвіц
Таня Бадовинац-Црньевиц
Крістін Вурт
Кристин ВУРТ
Original Assignee
Дженентек, Інк.
Дженентек, Инк.
Ф. Хоффманн-Ла Роше Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61800658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123292(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дженентек, Інк., Дженентек, Инк., Ф. Хоффманн-Ла Роше Аг filed Critical Дженентек, Інк.
Publication of UA123292C2 publication Critical patent/UA123292C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001103—Receptors for growth factors
    • A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01035—Hyaluronoglucosaminidase (3.2.1.35), i.e. hyaluronidase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Винахід стосується рідкої фармацевтичної композиції, яка містить 600 мг пертузумабу в концентрації 60 мг/мл, 600 мг трастузумабу в концентрації 60 мг/мл, 2000 Од/мл рекомбінантної гіалуронідази людини (rHuPH20) 20 мМ гістидин-НСl рН 5,5, 105 мМ трегалози, 100 мМ сахарози, 0,04 % полісорбату 20, 10 мМ метіоніну та стерильну воду для ін’єкцій до загального об’єму 10 мл. Вказана рідка фармацевтична композиція міститься у флаконі об'ємом 15 мл. Винахід також стосується рідкої фармацевтичної композиції, яка містить 1200 мг пертузумабу в концентрації 80 мг/мл, 600 мг трастузумабу в концентрації 40 мг/мл, 2000 Од/мл рекомбінантної гіалуронідази людини (rHuPH20), 20 мМ гістидин-НСl рН 5,5, 70 мМ трегалози, 133 мМ сахарози, 0,04 % полісорбату 20, 10 мМ метіоніну та стерильну воду для ін’єкцій до загального об’єму 15 мл. Вказана рідка фармацевтична композиція міститься у флаконі об'ємом 20 мл.

Description

об'єму 10 мл. Вказана рідка фармацевтична композиція міститься у флаконі об'ємом 15 мл.
Винахід також стосується рідкої фармацевтичної композиції, яка містить 1200 мг пертузумабу в концентрації 80 мг/мл, 600 мг трастузумабу в концентрації 40 мг/мл, 2000 Од/мл рекомбінантної гіалуронідази людини (ІНиРН2г0), 20 мМ гістидин-НСІ рН 5,5, 70 мМ трегалози, 133 мМ сахарози, 0,04 95 полісорбату 20, 10 мМ метіоніну та стерильну воду для ін'єкцій до загального об'єму 15 мл. Вказана рідка фармацевтична композиція міститься у флаконі об'ємом 20 мл.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет згідно 5 119(е) Розділу 35 Кодексу Законів США за попередньою заявкою Мо 62/447359, поданої 17 січня 2017 р., повне розкриття якої включено в цей документ в повному обсязі за допомогою посилання.
СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
Дана заявка містить список послідовностей, який був поданий в електронному вигляді в форматі АЗСІЇ та повністю включений в цей документ за допомогою посилання. Зазначена копія в форматі АЗСІЇ, створена 12 січня 2018 року, має назву РЗ34027-УММО 51 їх та має розмір 32675 байт.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Винахід відноситься до препаратів антитіл проти НЕКЗ2 з фіксованою дозою для підшкірного введення та їх застосування для лікування онкологічних захворювань. Зокрема, цей винахід відноситься до препаратів пертузумаба з фіксованою дозою, препаратів для підшкірного введення, які містять пертузумаб і трастузумаб, та їх застосування для лікування онкологічних захворювань.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Антитіла проти НЕК2
Представники родини рецепторних тирозинкіназ НЕК є важливими медіаторами росту, диференціації та виживання клітин. Родина рецепторів включає чотири окремих представника, включаючи рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕЕ, ЕгЬВ1 або НЕК), НЕК2 (ЕгрВ2 або р1185"2ч), НЕКЗ (ЕгрВ3З) та НЕКА (ЕгрВаА або їуго2). Представники родини рецепторів були задіяні при різних типах злоякісних пухлин людини.
Рекомбінантна гуманізована версія мишачого антитіла 405 проти НЕК2 (пПимМАБ405-8, пиМАБ НЕК2, трастузумаб або НЕКСЕРТІМУ; патент США Мо 5,821,337) клінічно активна у пацієнтів зі надекспресуючим НЕК2 »метастатичним раком молочної залози, які раніше піддавалися обширній протиракової терапії (Вазеїда єї аї., у. Сііп. Опсої. 14: 737-744 (1996)).
Трастузумаб отримав дозвіл на продаж від Управління з контролю за Продуктами та Ліками (БВА) 25 вересня 1998 року для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, пухлини якого надекспресують білок НЕК2. Наразі трастузумаб схвалений для використання в
Зо якості окремого засоба або в поєднанні з хіміотерапією або гормональною терапією в умовах метастазування, та в якості окремого засоба або в поєднанні з хіміотерапією як допоміжний засіб для пацієнтів з ранньою стадією НЕК2-позитивного раку молочної залози. Наразі терапія на основі трастузумаба є рекомендованим лікуванням для пацієнтів з НЕК2-позитивним раком молочної залози на ранній стадії, у яких немає протипоказань для його застосування (інструкція із застосування препарату Негсеріїп?; Посібник МССМ, версія 2.2011). Трастузумаб з доцетакселом (або паклітакселом) є зареєстрованим стандартом медичної допомоги першої лінії в умовах лікування метастатичного раку молочної залози (МРМ3З) (5іатоп еї аї., М Епаї у
Меа. 2001; 344 (11): 783-792.; Мапу еї а. У Сіїп Опсої. 2005; 23(19):4265-4274).
Пацієнти, які отримували антитіло проти НЕК2 трастузумаб, відбираються для терапії на основі експресії НЕК2. Див., наприклад, УМУО99/31140 (Раоп єї а), 05 2003/0170234А1 (Нейтапп 5.) та О5 2003/0147884 (Рашп евї а1!.); а також УУО 01/89566, 05 2002/0064785 та 05 2003/0134344 (Мазт5 єї аІ.). Див. також патент США Мо 6573043, патент США Мо 6905830 та
О52О0О03/0152987, СоНпеп сеї аї., які стосуються імуногістохімії (НС) та флуоресцентної гібридизації іп 5йи (РІЗН) для виявлення надекспресії та ампліфікації НЕК2. Таким чином, оптимальне лікування метастатичного раку молочної залози в даний час враховує не тільки загальний стан пацієнта, історію хвороби та статус рецептора, але також статус НЕК2.
Пертузумаб (також відомий як рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло 204 (пиМАБ 2С4); Сепепіесп, Іпс, Саус-Сан-Франциско) являє собою перший в новому класі агентів, відомих як інгібітори димеризації НЕК (НОЇ), і діє для пригнічення здатності НЕК2 формувати активні гетеродимери або гомодимери з іншими рецепторами НЕК (такими як
ЕСЕРУ/НЕКІ, НЕК2, НЕКЗ та НЕКЯ). Див., наприклад, Нагагі апа Магаеп Опсодепе 19:6102-14 (2000); Магаєп апа біїмкомувєкі. Маї Кем Мої Сеїї Віо! 2:127-37 (2001); Бім/комуєКі Маї 5ігисі Віо 10:158-9 (2003); Спо еї а. Майте 421:756-60 (2003); та Маїїйк еї а). Ро Ат бос Сапсег Нез 44:176- 7 (2003).
Було показано, що блокада пертузумабом утворення гетеродимерів НЕК2-НЕКЗ в пухлинних клітинах пригнічує критичну передачу сигналів клітин, що призводить до зниження проліферації та виживання пухлини (Адиз єї а). Сапсег СеїІ 2:127-37 (2002)).
Пертузумаб пройшов випробування в якості окремого агента при клінічних випробуваннях фази І у пацієнтів з прогресуючим онкологічним захворюванням і випробуваннях фази ЇЇ у бо пацієнтів з раком яєчників і раком молочної залози, а також раком легенів і простати. У випробуваннях фази І пацієнти з невиліковними, локально прогресуючими, рецидивуючими або метастатичними солідними пухлинами, які прогресували під час або після стандартної терапії, отримували пертузумаб, який вводився внутрішньовенно кожні З тижні. Пертузумаб в цілому добре переносився. Регресія пухлини була досягнута у З з 20 пацієнтів, яка оцінювалася за відповіддю. У двох пацієнтів підтвердилися часткові відповіді. Стабільне захворювання, яке триває понад 2,5 місяців, спостерігалося у 6 з 21 пацієнта (Адив5 єї а). Ро Ат 5ос Сіїп Опсо! 22:192 (2003)). У дозах 2,0-15 мг/кг фармакокінетика пертузумаба була лінійної, а середній кліренс становив від 2,69 до 3,74 мл/день/кг, а середній термінальний період напіввиведення коливався від 15,3 до 27,6 днів. Антитіла до пертузумаба не були виявлені (АїЇїзоп евї а). Рго Ат ос Сіїп Опсої 22:197(2003)).
У 05 2006/0034842 описані способи лікування раку, який експресує ЕгЬВ, комбінаціями антитіл проти ЕгОЬВ2. У 05 2008/0102069 описано застосування трастузумаба та пертузумаба в лікуванні НЕК2-позитивного метастатичного раку, такого як рак молочної залози. У Вазеїда еї а!., У Сіїп Опсої, 2007 АБСО Аппиаї! Мееїіпд Ргосеєдіпод5 Раїі 1, Сої. 25, Мо. 185 (доповнення від червня), 2007:1004 повідомляється про лікування пацієнтів, які раніше проходили лікування
НЕК2-позитивного раку молочної залози, який прогресував під час лікування трастузумабом, комбінацією трастузумаба та пертузумаба. У Ропега еї аї.,, У Сіп Опсої, 2007 АБСО Аппиаї
Мееїіпд Ргосеєдіпд5 Рагі І. Мої. 25, Мо. 185 (доповнення від 20 червня), 2007:1028 оцінюється ефективність і безпека комбінованої терапії трастузумаб ї- пертузумаб у пацієнтів з НЕК2- 20 позитивним раком молочної залози, у яких прогресувало захворювання при терапії на основі трастузумаба. Автори прийшли до висновку, що необхідна подальша оцінка ефективності комбінованого лікування, щоб визначити загальний ризик і користь від цієї схеми лікування.
Пертузумаб оцінювався в випробуваннях фази ІІ в поєднанні з трастузумабом у пацієнтів з
НЕК2-позитивним метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували трастузумаб при лікуванні метастатичного захворювання. Одне дослідження, проведене Національним
Інститутом Раку (МСІ), включало 11 пацієнтів, які раніше проходили лікування НЕК2- позитивного метастатичного раку молочної залози. У двох з 11 пацієнтів була часткова відповідь (РЕ) ((Вазеїда еї аї., ) Сіп Опсої 2007 АБСО Аппиа! Мевїіпа Ргосеєдіпдв; 25:185 (доповнення від 20 червня): 1004).
Зо Результати неоад'ювантного випробування фази ІІ, яке оцінює ефект нової комбінованої схеми введення пертузумаба та трастузумаба плюс хіміотерапія (доцетаксел) у жінок з ранньою стадією НЕК2-позитивного раку молочної залози, які були представлені на Симпозіумі про рак молочної залози в Сан-Антоніо СТКС-ААСА (ЗАВО5), 8-12 грудня 2010 року, показали, що два антитіла проти НЕК2 плюс доцетаксел, що застосовуються в якості неоад'ювантної терапії перед операцією, значно збільшили частоту повного зникнення пухлини (частота патологічної повної відповіді, рСК, 45,8 95) в молочній залозі більш ніж на половину в порівнянні з трастузумабом плюс доцетаксел (реСкК 29,0 95), р-0,014.
Клінічна оцінка пертузумаба та трастузумаба (СГ ЕОРАТЕКА) фази ІІ клінічного випробування оцінила ефективність і безпеку пертузумаба плюс трастузумаб плюс доцетаксел в порівнянні з плацебо плюс трастузумаб плюс доцетаксел, в якості лікування першої лінії у пацієнтів з місцево-рецидивуючим, неоперабельним або метастатичним НЕК2-позитивним раком молочної залози. Комбінація пертузумаб плюс трастузумаб плюс доцетаксел, в порівнянні з плацебо плюс трастузумаб плюс доцетаксел, при використанні в якості лікування першої лінії НЕК2- позитивного метастатичного раку молочної залози, значно продовжувала виживання без прогресування захворювання без збільшення токсичних ефектів на серце. (Вазеїда еї аї., М Епд
У Меа 2012 366:2, 109-119).
У фазі Ії клінічного випробування МеобЗрпеге була оцінена ефективність і безпека неоад'ювантного введення пертузумаба та трастузумаба у жінок, які не отримували лікування (пацієнтів, які раніше не отримували протиракову терапію) з операбельним, місцево- прогресуючим і запальним раком молочної залози. Пацієнти, які отримували пертузумаб та трастузумаб плюс доцетаксел, продемонстрували значно збільшену частоту патологічної повної відповіді в порівнянні з пацієнтами, які отримували трастузумаб плюс доцетаксел, без істотних відмінностей в переносимості (Сіаппі еї аї., І апсеї Опсої 2012 13(1):25-32). Результати 5-річного спостереження представлені в сіаппі єї аї., апсеї Опсої 2016 17(6):791-800).
Патентні публікації, які стосуються антитіл проти НЕК2, включають: патенти США Мо 5677171; 5720937; 5720954; 5725856; 5770195; 5772997; 6165464; 6387371; 6399063; 6015567; 6333169; 4968603; 5821337; 6054297; 6407213; 6639055;6719971; 6800738; 5648237; 7018809; 6267958; 6695940; 6821515; 7060268; 7682609; 7371376; 6127526; 6333398; 6797814; 6339142; 6417335; 6489447; 7074404; 7531645; 7846441; 7892549; 6573043; 6905830; 7129840; 7344840; (510) 7468252; 7674589; 6949245; 7485302; 7498030; 7501122; 7537931; 7618631; 7862817; 7041292;
6627196; 7371379; 6632979; 7097840; 7575748; 6984494: 7279287; 7811773; 7993834; 7435797; 7850966; 7485704; 7807799; 7560111; 7879325; 7449184; 7700299; та 05 2010/0016556;. 05 2005/0244929; 5 2001/0014326; 005 2003/0202972; 005 2006/0099201; 005 2010/0158899; 05 2011/0236383; 05 2011/0033460; 005 2005/0063972; 05 2006/018739; 05 2009/0220492; 05 2003/0147884; 05 2004/0037823; 5 2005/0002928; 005 2007/0292419; 05 2008/0187533; 5 2003/0152987; 005 2005/0100944; 5 2006/0183150; О52008/0050748; 005 2010/0120053; 05 2005/0244417; 5 2007/0026001; 005 2008/0160026; 005 2008/0241146; 005 2005/0208043; 05 2005/0238640; 005 2006/0034842; 05 2006/0073143; 05 2006/0193854; 05 2006/0198843; 05 2011/0129464; 005 2007/0184055; 005 2007/0269429; 005 2008/0050373; 05 2006/0083739; 05 2009/0087432; 05 2006/0210561; 05 2002/0035736; 005 2002/0001587; 005 2008/0226659; 5 2002/0090662; 05 2006/0046270; 05 2008/0108096; 05 007/0166753; 05 2008/0112958;. 05 2009/0239236; 05 2004/008204; 05 2009/0187007; 05 2004/0106161; 05 2011/0117096; 05 2004/048525; 05 2004/0258685; 05 2009/0148401; 005 2011/0117097; 05 2006/0034840; 05 2011/0064737; 005 2005/0276812; 05 2008/0171040; 005 2009/0202536; 05 2006/0013819; 05 2006/0018899; 05 2009/0285837; 05 2011/0117097; 05 2006/0088523; 005 2010/0015157; 5 2006/0121044; 005 2008/0317753; ОО52гО0О06/0165702; ОБ 2009/0081223; 05 2006/0188509; 05 2009/0155259; 5 2011/0165157; 05 2006/0204505; 005 2006/0212956; 005 2006/0275305;. 05 2007/0009976; 005 2007/0020261; 005 2007/0037228; 005 2010/0112603; 005 2006/0067930; 05 2007/0224203; 05 2008/0038271; 05 2008/0050385; 2010/0285010; 05 2008/0102069; 05 2010/0008975; 05 2011/0027190; 005 2010/0298156; 005 2009/0098135; 05 2009/0148435; 05 2009/0202546; 5 2009/0226455; 5 2009/0317387; та 5 2011/0044977.
Ферменти-Гіалуронідази
Палуронідази являють собою групу зазвичай нейтрально або кислото-активних ферментів, які зустрічаються у тваринному світі. Гіалуронідази варіюють в залежності від субстратної специфічності та механізму дії (МО 2004/078140). Існує три основні класи гіалуронідаз: 1.
Палуронідази, характерні для ссавців (ЄС 3.2.1.35)3, які являють собою ендо-р-М- ацетилгексозамінідази з тетрасахаридами та гексасахаридами в якості основних кінцевих продуктів. Вони мають як гідролітичну, так і трансглікозідазну активність та можуть розкладати гіалуронан і хондроїтинсульфати (С5), зазвичай С4-5 та С6-5. 2. 2. Бактеріальні гіалуронідази
Зо (ЕС 4.2.99.1) розкладають гіалуронан і, в різній мірі, С5 та О5. Вони являють собою ендо-В-М- ацетилгексозамінідази, які діють за допомогою реакції бета-елімінації, яка призводить до отримання здебільшого дисахаридних кінцевих продуктів. 3. Галуронідази (ЄС 3.2.1.36) з п'явок, інших паразитів і ракоподібних являють собою ендо-бета-глюкуронідази, які призводять до отримання тетрасахаридів і гексасахаридів в якості кінцевих продуктів за допомогою гідролізу зв'язку ВД 1-3.
Палуронідази ссавців можна в свою чергу розділити на дві групи: нейтрально-активні та кислотно-активні ферменти. У геномі людини є шість гіалуронідазоподібних генів: НУАЇ1,
НУАІ2, НУАЇІ 3, НЖАІ4, НУАГРІ та РН2О/5РАМІ. НУАГ РІ являє собою псевдоген, і було показано, що НУАЇЗ не володіє ферментативною активністю по відношенню будь-яких відомих субстратів. НУАГ 4 являє собою хондроїтиназу та проявляє невелику активність по відношенню до гіалуронану. НУАЇ1 являє собою прототипний кислотно-активний фермент, а РН2О являє собою прототипний нейтрально-активний фермент. Кислотно-активні гіалуронідази, такі як
НУА/І та НУАЇІ2, зазвичай не володіють каталітичною активністю при нейтральному рН (тобто рН 7). Наприклад, НУАГ1 має невелику каталітичну активність іп міго при рН 4,5 ІЕго5і І.6. апа
Зіет, В., "А тісгойег-Ббазей аззау ог пуаІшгопідазе асіїмйу пої гедцігпа 5ресіаїїгей геадепів",
Апа!. Віоспетівігу, 1997; 251:263-269|. НУАГ2 являє собою кислотно-активний фермент з дуже низькою питомою активністю іп міїго.
Палуронідазоподібні ферменти також можуть бути охарактеризовані як ферменти, які зазвичай зв'язуються з мембраною через глікозилфосфатидилінозитний якір, такі як НУАІ 2 5О людини та РН2О людини |ОЮОапікКомісп-Міадкома єї аї., Рос. Май. Асад. осі. ОБА, 2003; 100(8):4580-4585; РНеї!рз вї аї!., Зсієпсе 1988; 240(4860): 1780-1782, і такі, які зазвичай розчинні, такі як НУАГ1 людини (Егові, І. (5. еї аї!., "Ригіїйсайноп, сіопіпу, апа ехргез5іоп ої пПитап ріахта
НуаІштопідазе", Віоспет. Віорпуз. Нез. боттип. 1997; 236(1):10-15|. Однак існують відмінності між видами: наприклад, бичачий РН2гО дуже слабо прикріплений до плазматичної мембрани та не закріплений за допомогою чутливого до фосфоліпази якорю | аіапсейце еї аї!., Віо!. Нергоад., 2001; 65(2):628-36). Ця унікальна особливість бичачої гіалуронідази дозволила використовувати розчинний фермент гіалуронідазу з бичачих тестикул в якості екстракту для клінічного застосування (М/удазе"м, Нуаїазе"Мм). Інші види РН2О являють собою закріплені на ліпідах ферменти, які зазвичай не розчинні без використання детергентів або ліпаз. Наприклад, РІН2гО бо людини прикріплюється до плазматичної мембрани через ОРІ-якір. Спроби створити людські
ДНК-конструкції РН2О, які не вводили б ліпідний якір в поліпептид, приводили або до отримання каталітично неактивного ферменту, або до отримання нерозчинного ферменту (Агтіпд еї аї.,
Енг. у. Віоспет., 1997; 247(3):810-4|. В природі зустрічається гіалуронідаза зі сперми макаки, яка зустрічається як в розчинній, так і в мембранозв'язаній формі. У той час як мембранозв'язана форма масою 64 кДа володіє ензиматичною активністю при рН 7,0, форма масою 54 кДа активна тільки при рН 4,0 |(Спеїт еї аї., Оєм. Віо!., 1996; 10; 175(1): 142-533). Таким чином, розчинні форми РН2О часто не мають ферментативної активності при нейтральних умовах.
У УМО 2006/091871 описано, що невеликі кількості розчинних глікопротеїнів гіалуронідази (5НАБЕСОР) можуть бути введені в препарат для полегшення введення терапевтичного лікарського засобу в гіподерму. Шляхом швидкої деполімеризації ГК у позаклітинному просторі 5«НАБЕОСР знижує в'язкість інтерстиціальної тканини, збільшуючи тим самим гідропроникність і дозволяючи безпечно та комфортно вводити великі обсяги в підшкірну тканину. Підвищена гідропроникність, індукована З7НАЗЕСР за рахунок зниження міжклітинної в'язкості, забезпечує більшу дисперсію, потенційно збільшуючи системну біодоступність терапевтичного лікарського засобу, що вводиться підшкірно (п/ш).
При введенні в гіподерму деполімеризація ГК за допомогою 5НАБЕСОР локалізується в місці ін'єкції в підшкірній тканині. Експериментальні дані показують, що 5НАБЕОР інактивується локально в інтерстиціальному просторі з періодом напіврозпаду у мишей від 13 до 20 хвилин, без помітного системного поглинання в кров після однократного внутрішньовенного введення у мишей СО-1. У судинному компартменті ЗНАБЕОР демонструє період напіврозпаду 2,3 та 5 хвилин у мишей та мавп Супотоїіди5, відповідно, з дозами до 0,5 мг/кг. Швидкий кліренс 5«НАБЕОР в поєднанні з постійним синтезом субстрату ГК в підшкірній тканини призводить до короткочасного та локально активного посилення проникності для інших коін'єкцьованих молекул, ефекти яких повністю зворотні протягом 24-48 годин після введення |Вумасег5 0. Ї., еї аї., "Несопзійшіоп ої Ше дептаї! Батієг ю аує з5ргеад айег НуаїІшгопідазе іпіесіоп", Вг. Мед. У., 1951; 2(4741): 1178-1183.
На додаток до його впливу на локальну дисперсію рідини, ЗНАБЕСР також діє як підсилювач абсорбції. Макромолекули розміром більше 16 кілодальтон (кДа) в значній мірі не проявляють абсорбцію через капіляри за допомогою дифузії та здебільшого абсорбуються через дренуючі лімфатичні вузли. Отже, макромолекула, що вводиться підшкірно, така як, наприклад, терапевтичне антитіло (молекулярна маса близько 150 кДа), повинна пройти через інтерстиціальний матрикс, перш ніж досягне дренуючих лімфатичних судин для подальшого всмоктування в судинний компартмент. Збільшуючи локальну дисперсію, ЗХЗНАБЕОР збільшує швидкість (Ка) поглинання багатьох макромолекул. Це призводить до підвищення пікових рівнів в крові (Стах) та, можливо, до збільшення біодоступності у порівнянні з введенням п/ш при відсутності ЗНАБЕСР |ВооКБіпадег Г. Н., еї аїІ., "А гесотріпапі питап еплуте ог еппапсей іптегвійаї! ігаперогі ої Інегарешіісв", у. Сопіго!. ВеІєазе 2006; 114: 230-241.
Продукти гіалуронідази тваринного походження використовувалися в клінічних умовах протягом більше 60 років, головним чином, для збільшення дисперсії та абсорбції інших лікарських засобів, що спільно вводяться, та для гіподермоклізу (п/ш ін'єкція/інфузія рідини у великому об'ємі) (Его5і 6.І., "Кесотбіпапі питап ПпуаЇшгопідазе (ГНиИРН2О): ап епабіїпд ріаногт тог зирсшапесив апа апа Яціа адтіпівігайоп", Ехреп Оріпіоп оп Огид Оеєїїмегу, 2007; 4: 427-440).
Деталі механізму дії гіаалуронідази докладно описані в наступних публікаціях: бигап-Неупоїав Р., "А 5ргеадіпд Тасіог іп сепйаїп зпаКе мепот5 апа її геїЇайоп ю ІНеїг тоде ої асіоп", СА ос Віої!
Рагі5, 1938; 69-81; Спаійп Е., "А тисоїуїс еплуте іп їевієз ехігасів", Майте 1939; 977-978;
УМеіз5тапп В., "Тпе ігапздіусозуЇайме асійоп ої їевіїсціаг пуаішгопідаве", У. Віої. Спет., 1955; 216: 783-94; Татті, В., хаатапеп, А. М., Маїбаси, Н. І., Татті М, "Оєдгадайоп ої пеулу зупіпевзігей підп. тоїесшіаг тав5 Ппуаіштопап іп Пе ерідеттаї апа дента! сотраптенпів ої питап 5Кіп іп огдап сиПйиге", у. Іпме5і. ЮОептаїйо!. 1991; 97:126-130; Іацгепі ОО. В. с., Банйпі, Ї. В., Веєс, В. кК,., "Саїароїїзт ої пуаІшгопап іп габрії 5Кіп ТаКез ріасе ІосаїІу, іп Їутри подевз апа Імег", Ехр. Рпузіої. 1991; 76: 695-703; Іацгепі, Т. С апа ЕРгазег, У. К. Е., "Оедгадайноп ої Віоасіме Зи!иреїапсев:
Рпузіоіоду апа Раїпорпузіоіоаду", Нептгікзеп, у. Н. (Ед) СВС Ргезв, Воса Наюп, Ріа.; 1991. рр. 249- 265; Наттів, Е. М., вії аі., "Епдосуїс Типсійоп, діусозатіподіусап 5ресіїісну, апа апібоду зепзйїмну ої
Ше гесотбріпапі питап 190-КОа Нуаішгопап гесеріог ог епдосуїювів (НАВЕ)", У. Віої. Спет. 2004; 279:36201-36209; Егові, О.. І., "Несотбріпапі питап Нуаішгопідазе (ГНиРН2О): ап епабіїпу ріаногт
Ттог зирсшапеоиз агид апа Пиїд айтіпівігайоп", Ехреп Оріпіоп оп Огид Овїїмегу, 2007; 4: 427-440.
Продукти гіалуронідази, які схвалені в країнах ЄС, включають НуїазеФ "Оеззац" та Нуаїазеф).
Продукти гіалуронідази тваринного походження, які схвалені в США, включають Міїгазе"М,
Нуаазе "мМ, та Атрпадавзе "М,
Стабільні препарати ліофілізованих антитіл, що містять ліопротектор, буфер і поверхнево- активну речовину, були описані Апауа еї а). (М/О 97/04801 та патенти США Мо 6,267,958, 6,685,940, 6,821,151, 7,060,268). У УМО 2006/044908 представлені препарати антитіл, що містять моноклональні антитіла, приготовані в гістидинацетатном буфері, рН від 5,5 до 6,5, переважно від 5,8 до 6,2. Препарати антитіл проти НЕК2 розкриті в патенті США Мо 8,372,396; 9,017,671.
Препарати антитіл проти НЕКЗ2 для підшкірного введення та їх застосування описані в патенті
США Мо 9,345,661. Внутрішньовенне введення пертузумаба з фіксованою дозою описано в патенті США Мо 7,449,184 та 8,404,234.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
В одному аспекті цей винахід відноситься до виробу, який містить флакон з однократною дозою, що містить одну фіксовану дозу антитіла проти НЕК2, яка містить амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга та варіабельної області важкого ланцюга
ЗЕО ІЮО МО: 7 та 8 відповідно, при цьому фіксована доза становить близько 600 мг або близько 1200 мг. Переважно, антитіло проти НЕК2 являє собою пертузумаб.
В одному варіанті реалізації винаходу виріб містить два флакони з однократною дозою, причому перший флакон містить одну фіксовану дозу близько 1200 мг пертузумаба, а другий флакон містить одну фіксовану дозу близько 600 мг пертузумаба.
У другому варіанті реалізації винаходу виріб містить два флакони з однократною дозою, причому перший флакон містить одну фіксовану дозу близько 600 мг пертузумаба, а другий флакон містить одну фіксовану дозу близько 600 мг трастузумаба.
У третьому варіанті реалізації винаходу виріб містить два флакони з однократною дозою, причому перший флакон містить одну фіксовану дозу близько 1200 мг пертузумаба, а другий флакон містить одну фіксовану дозу 600 мг трастузумаба.
У всіх варіантах реалізації винаходу щонайменше один з флаконів з однократною дозою може містити фіксовану дозу(и) в рідкому препараті для підшкірного введення.
У всіх варіантах реалізації винаходу рідкий препарат для підшкірного введення може додатково містити фермент гіалуронідазу, такий як рекомбінантна гіалуронідаза людини (ГНиРН20). гНиРН2О може бути присутньою в кількості, достатній, щоб привести до збільшення дисперсії пертузумаба або трастузумаба, які містяться в тому ж рідкому препараті, під час підшкірного введення.
ІНиРНЕІ2 може бути присутньою в рідкому препараті, який містить трастузумаб, наприклад, в концентрації від близько 150 Од/мл до 16 000 Од/мл або в концентрації від близько 600 Од/мл до близько 16 000 Од/мл, або в концентрація від близько 1000 Од/мл до близько 2000 Од/мл, наприклад, в концентрації близько 2000 Од/мл або в концентрації, щонайменше, близько 600
Од/мл.
ГНИРН2гО може бути присутньою в рідкому препараті, який містить пертузумаб, в концентрації від близько 600 до близько 2000 Од/мл, наприклад, в концентрації близько 600
Од/мл або в концентрації близько 667 Од/мл, або в концентрації близько 1000 Од/мл, або в концентрації близько 2000 Од/мл.
В іншому варіанті реалізації винаходу флакон з однократною дозою, який присутній у виробі, додатково містить однократну фіксовану дозу трастузумабу.
В одному варіанті реалізації винаходу однократна фіксована доза пертузумаба та однократна фіксована доза трастузумаба містяться в одному рідкому препараті для підшкірного введення, при цьому рідкий препарат може, наприклад, містити однократну фіксовану дозу близько 600 мг пертузумаба та однократну фіксовану дозу близько 600 мг трастузумаба або однократну фіксовану дозу близько 1200 мг пертузумаба та однократну фіксовану дозу близько 600 мг трастузумаба.
Рідкий препарат, який містить фіксовану дозу пертузумаба та фіксовану дозу трастузумаба, може додатково містити фермент гіалуронідазу, таку як рекомбінантна гіалуронідаза людини (ГгНиРН20), яка може бути присутньою в зазначеному рідкому препараті в кількості, достатній для збільшення дисперсії пертузумаба та трастузумаба, що містяться в одному і тому ж рідкому препараті під час підшкірного введення, наприклад, в концентрації, щонайменше, близько 600
Од/мл або в концентрації від близько 600 Од/мл до близько 2000 Од/мл, наприклад, в концентрації близько 1000 Од/мл.
У деяких варіантах реалізації винаходу вироби згідно даного документа додатково містять листок-вкладиш, який інструктує користувача вводити фіксовану дозу (дози) підшкірно пацієнту з НЕК2-позитивним онкологічним захворюванням.
В одному варіанті реалізації винаходу листок-вкладиш інструктує користувача вводити фіксовані дози пертузумаба та трастузумаба підшкірно пацієнту з НЕК2-позитивним 60 онкологічним захворюванням.
В іншому варіанті реалізації винаходу листок-вкладиш інструктує користувача спільно вводити фіксовану дозу пертузумаба та фіксовану дозу трастузумаба підшкірно у вигляді двох окремих підшкірних ін'єкцій.
У податковому варіанті реалізації винаходу листок-вкладиш інструктує користувача вводити фіксовану дозу пертузумаба, змішаного з фіксованою дозою трастузумаба, у вигляді однієї підшкірної ін'єкції.
У ще одному варіанті реалізації винаходу листок-вкладиш інструктує користувача вводити фіксовані дози пертузумаба та трастузумаба підшкірно пацієнту з НЕК2-позитивним онкологічним захворюванням.
Онкологічне захворювання може являти собою, наприклад, рак молочної залози, перитонеальний рак, рак маткової труби, рак легенів, колоректальний рак, рак жовчних шляхів або рак сечового міхура, таке як ранній рак молочної залози (РРМ3З) або метастатичний рак молочної залози (МРМ3).
В іншому аспекті винахід відноситься до виробу, який містить флакон об'ємом 10 мл або 20 мл, що містить одну фіксовану дозу антитіла проти НЕК2, яке містить варіабельні амінокислотні послідовності легкого та важкого ланцюгів, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 7 та 8 відповідно, при цьому фіксована доза становить близько 600 мг або близько 1200 мг антитіла проти НЕКЗ, та листок-вкладиш, який інструктує користувача підшкірно вводити фіксовану дозу пацієнту з
НЕК2-позитивним онкологічним захворюванням.
В одному варіанті реалізації винаходу антитіло проти НЕКЗ2 являє собою пертузумаб.
В іншому варіанті реалізації винаходу фіксована доза пертузумаба міститься в рідкому препараті для підшкірного введення, причому рідкий препарат може, наприклад, містити пертузумаб в концентрації близько 100-150 мг/мл, наприклад, в концентрації близько 120 мг/мл.
У різних варіантах реалізації винаходу рідкий препарат, який присутній у виробі, додатково містить рекомбінантну гіалуронідазу людини (ГНиРН2О) в кількості, достатній для того, щоб привести до збільшення дисперсії пертузумаба при підшкірному введенні, наприклад, в концентрації близько 2000 Од/мл або в концентрації близько 1000 Од/мл.
Виріб може додатково містити один або більше ексципієнтів, обраних з групи, що складається з буферних агентів, стабілізаторів і поверхнево-активних речовин.
В одному варіанті реалізації винаходу буферний агент підходить для доведення рнН до від близько 5,0 до близько 6,0, наприклад, від 5,5 до 5,7, наприклад 5,5. Типовий буфер являє собою гістидинового буфер, такий як ацетат І -гістидиновий.
Стабілізатор може містити сахарозу та, необов'язково, метіонін та/або трегалозу.
Переважно, поверхнево-активна речовина являє собою полісорбат 20.
У додатковому аспекті винахід відноситься до водного препарату для підшкірного введення, який містить пертузумаб в концентрації близько 120 мг/мл, ГНиИРН2О в концентрації близько 1000-2000 Од/мл, І-гістидиновий буфер для доведення рН до значень близько 5,5-5,7, сахарозу, метіонін та полісорбат 20.
В одному варіанті реалізації винаходу ГНиИРН2О присутня в концентрації близько 1000
Од/мл.
В іншому варіанті реалізації винаходу ГНиРН2О присутня в концентрації близько 2000 Од/мл.
У лодатковому варіанті реалізації винаходу водний розчин має рн 5,7.
Винахід, крім того, відноситься до рідкої фармацевтичної композиції для підшкірного введення, яка містить фіксовану дозу пертузумаба та фіксовану дозу трастузумаба, спільно приготованих в водному розчині, та додатково містить ГНиИРН2О, буферний агент, відповідний для доведення рН до значення близько 5,0-6,0, стабілізатор та поверхнево-активну речовину.
В одному варіанті реалізації винаходу буферний агент являє собою гітидиновий буфер.
В іншому варіанті реалізації винаходу буферний агент являє собою ацетат І -гістидину.
У ще одному варіанті реалізації винаходу рН становить 5,5-5,7, наприклад 5,5.
В інших варіантах реалізації винаходу рідка фармацевтична композиція містить сахарозу в якості стабілізатора та може додатково містити метіонін та/або трегалозу в якость стабілізатора.
В одному конкретному аспекті рідка фармацевтична композиція містить 600 мг пертузумаба в концентрації 60 мг/мл, 600 мг трастузумаба в концентрації 60 мг/мл, 1000 Од/мл гНиР нг, 20
ММ Нів-НСЇІ рн 5,5, 105 мМ трегалози, 100 мМ сахарози, 0,04 95 полісорбату 20, 10 мм метіоніну та стерильну воду для ін'єкцій до загального об'єму 10 мл, яка, наприклад, повинна міститися у флаконі об'ємом 15 мл.
В іншому конкретному аспекті рідка фармацевтична композиція містить 1200 мг пертузумаба в концентрації 80 мг/мл, 600 мг трастузумаба в концентрації 40 мг/мл, 1000 Од/мл гНиРНго, 20 60 ММ Нівз-НСЇ рн 5,5, 70 мм трегалози, 133 мМ сахарози, 0,04 95 полісорбату 20, 10 мм метіоніну та стерильну воду для ін'єкцій до загального об'єму 15 мл, яка може міститися у флаконі об'ємом 20 мл.
Вищевказані вироби можуть додатково містити листок-вкладиш з вказівками для підшкірного введення рідкої фармацевтичної композиції, яка міститься у виробі, людині з НЕК2-позитивним онкологічним захворюванням, таким як, наприклад, рак молочної залози, перитонеальний рак, рак маткової труби, рак легенів, колоректальний рак, рак жовчних шляхів або рак сечового міхура, таким як ранній рак молочної залози (РРМ3З) або метастатичний рак молочної залози (МРМ3).
У додатковому аспекті винахід відноситься до способу лікування онкологічного захворювання, що включає підшкірне введення суб'єкту, який являє собою людину з НЕК2- позитивним онкологічним захворюванням, однієї або більше фіксованих доз (и) антитіла проти
НЕК2, що містить варіабельні амінокислотні послідовності легкого і важкого ланцюгів, представлені в ЗЕО ІО МО: 7 та 8 відповідно в кількості, ефективній для лікування онкологічного захворювання, при цьому фіксована доза становить близько 600 мг та/або близько 1200 мг.
Антитіло проти НЕК2 переважно являє собою пертузумаб.
В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення суб'єкту, який являє собою людину, пертузумаба у фіксованій навантажувальній дозі близько 1200 мг з подальшою щонайменше однієї підтримуючою дозою близько 600 мг.
У другому варіанті реалізації винаходу введення навантажувальної дози супроводжується введенням декількох підтримуючих доз.
У третьому варіанті реалізації винаходу першу підтримуючу дозу пертузумаба вводять людині після близько двох тижнів або близько трьох тижнів після введення навантажувальної дози пертузумаба.
В інших варіантах реалізації винаходу фіксовані дози пертузумаба вводять людині приблизно кожні 2 тижні або приблизно кожні З тижні.
Онкологічне захворювання може являти собою НЕК2-позитивне онкологічне захворювання, таке як рак молочної залози, перитонеальний рак, рак маткової труби, рак легенів, колоректальний рак, рак жовчних шляхів або рак сечового міхура, таке як ранній рак молочної залози (РРМ3З) або метастатичний рак молочної залози (МРМ3).
Необов'язково, спосіб може додатково включати введення пацієнту другого терапевтичного агента, такого як інше антитіло проти НЕК2, наприклад трастузумаб, або хіміотерапевтичного агента.
В одному варіанті реалізації винаходу фіксовану дозу пертузумаба вводять підшкірно в комбінації з трастузумабом, який вводиться підшкірно.
В іншому варіанті реалізації винаходу фіксовану дозу пертузумаба та трастузумаба вводять спільно підшкірно у вигляді двох окремих підшкірних ін'єкцій.
У ще одному варіанті реалізації винаходу фіксовану дозу пертузумаба змішують з фіксованою дозою трастузумаба та вводять у вигляді єдиної підшкірної ін'єкції.
У подальшому варіанті реалізації винаходу фіксовану дозу пертузумаба та фіксовану дозу трастузумаба вводять у вигляді одного спільного препарату для підшкірного введення, такого як будь-який з спільних препаратів, що описані вище та в даному розкритті.
Хіміотерапевтичний агент, якщо він вводиться, може, наприклад, являти собою таксани та/або антрациклін, такий як паклітаксел, доцетаксел, даунорубіцин, доксорубіцин та/або епірубіцин.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 зображена схема структури білка НЕКЗ та амінокислотні послідовності доменів 1-І1М (ЗЕО ІО МО: 1-4, відповідно) його позаклітинного домену.
На Фіг. 2А та 2В зображені вирівнювання амінокислотних послідовностей варіабельних доменів легкого (Мі) (Фіг. 2А) та важкого (Мн) (Фіг. 28) ланцюгів мишачого моноклонального антитіла 2С4 (5ЕО ІО МО: 5 та 6 відповідно); домени Мі та Мн варіанта 574/пертузумаб (ЗЕО ІЮ
МО: 7 та 8, відповідно), та консенсусні каркаси Міта Мн людини (пит кт, каппа-підгрупа І легкого ланцюга; питій!, підгрупа І важкого ланцюга) (ЗЕО ІО МО: 9 та 10 відповідно). Зірочками позначені відмінності між варіабельними доменами пертузумаба та мишачого моноклонального антитіла 204 або між варіабельними доменами пертузумаба та каркасною послідовністю людини. Області, що визначають комплементарність (СОК) вказані в дужках.
На Фіг. ЗА та ЗВ зображені амінокислотні послідовності легкого ланцюга пертузумаба (Фіг.
ЗА; ЗБО ІЮ МО: 11) та важкого ланцюга (Фіг. ЗВ; 5ЕБЕО І МО: 12). СОК виділені жирним шрифтом. Розрахункова молекулярна маса легкого ланцюга та важкого ланцюга становить 23 526,22 Да та 49 216,56 Да (цистеїни у відновленій формі). Вуглеводний фрагмент приєднаний 60 до Ап 299 важкого ланцюга.
На Фіг. 4А та 48 зображені амінокислотні послідовності легкого ланцюга трастузумаба (фіг. 4А; 5ЕО ІЮ МО: 13) та важкого ланцюга (Фіг. 48; ЗЕО ІЮ МО: 14), відповідно. Межі варіабельних доменів легкого та важкого ланцюгів відмічені стрілками.
На Фіг. 5А та 5В зображений варіант послідовності легкого ланцюга пертузумаба (Фіг. 5А;
ЗЕО І МО: 15) та варіант послідовності важкого ланцюга пертузумаба (Фіг. 58; 5ЕО ІЮ МО: 16), відповідно.
На Фіг. 6 зображена схема дослідження для визначення дози для підшкірного введення пертузумаба окремо та в комбінації з трастузумабом.
На Фіг. 7 зображена діаграма рішень.
На Фіг. 8 зображена загальна схема дослідження.
На Фіг. 9 зображені нормалізовані концентрації (мкг/мл) пертузумаба, який вводиться підшкірно, з трастузумабом та без нього, у вигляді функції часу (дні).
На фіг. 10 зображені нормовані по дозі концентрації (мкг/мл) пертузумаба у вигляді функції часу (дні) з різними концентраціями гНиР Н2о.
На Фіг. 11 зображені оцінки параметрів з використанням моделей пертузумаба та історичної популяційної ФК (попФК) в/в в порівнянні.
На Фіг. 12 зображено демографічний та віковий розподіл.
На Фіг. 13 представлений огляд небажаних явищ, Частина 1.
На Фіг. 14 представлений огляд небажаних явищ, Частина 1, число суб'єктів.
На Фіг. 15 представлені найбільш поширені небажані явища (всі класи) - частота » 595 у всьому дослідженні, число суб'єктів.
На Фіг. 16 зображена ЕСЕК-опосередкована токсичність.
На Фіг. 17 зображені реакції, пов'язані з ін'єкцією, та реакції в місці ін'єкції.
На Фіг. 18 зображені оцінки ФВЛШ (Ехокардіографія)
На Фіг. 19 зображені композиції для підшкірного введення лікарських речовин пертузумаба, трастузумаба та гНиРН20 (50 05), що використовуються при приготуванні препаратів з фіксованою дозою пертузумаба-трастузумаба.
На Фіг. 20 зображено кількість (95) високомолекулярних фракцій (ВМФ) в різних комбінаціях пертузумаба та трастузумаба для підшкірного введення, а також в спільних препаратах
Зо пертузумаба/грастузумаба при температурі 5 "С та 25 "С, відповідно.
На Фіг. 21 зображено середнє значення концентрації сироваткового пертузумаба в залежності від часу для різних когорт.
На Фіг 22 зображена середньогеометрична нормалізована по дозі сироваткова концентрація пертузумаба в залежності від часу, з супутнім герцептином та без нього.
На Фіг. 23 зображена середньогеометричнна сироваткова концентрація пертузумаба в залежності від часу при 667 Од/мл або 2000 Од/мл гНиРН2о (ЗУД)
На Фіг. 24 зображена середньогеометрична сироваткова концентрація трастузумаба в залежності від часу при 667 Од/мл або 2000 Од/мл гНиРН2о (ЗУД)
На Фіг. 25 зображена середньогеометрична сироваткова концентрація пертузумаба в залежності від часу після введення доз пер'єта (Регієїа) 600 мг п/ш та пер'єта 420 мг в/в.
На Фіг. 26 зображена середньогеометрична сироваткова концентрація пертузумаба в залежності від часу у ЗУД (Здорових Чоловіків-Добровольців) або пацієнтів з РРМ3.
На Фіг 27 зображена середньогеометрична нормалізована по дозі сироваткова концентрація пертузумаба в залежності від часу при 667 Од/мл, 1000 Од/мл або 2000 Од/мл "НиРнаго.
На Фіг. 28 зображена середньогеометрична сироваткова концентрація трастузумаба в залежності від часу при 667 Од/мл або 1000 Од/мл, або 2000 Од/мл гНиРНг0о.
На фіг. 29 зображено дослідження лікарської речовини пертузумаба на стабільність (Огид зМТиреїапсе 5іаріїйу зсгаїсп 5 ЗргіпКіе Те5|)): Дані ексклюзіонної хроматографії.
На Фіг. 30 зображені відмінності в препаратах ФКД - мутність.
На Фіг. 31 зображені відмінності в препаратах ФКД - БЕС/)ВМФ
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ПЕРЕВАЖНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
І. Визначення
Термін "фармацевтичний препарат" відноситься до препарату, який знаходиться в такій формі, яка забезпечує реалізацію біологічної активності активного інгредієнта, та який не містить додаткових компонентів, які є неприйнятно токсичними для суб'єкта, якому буде вводитися композиція. Такі препарати є стерильними. "Стерильний" препарат є асептичним або не містить ніяких живих мікроорганізмів і їх спор. "Стабільний" препарат являє собою препарат, в якому білок, що міститься в ньому, по суті 60 зберігає свою фізичну стабільність та/або хімічну стабільність та/або біологічну активність при зберіганні. Переважно, препарат в основному зберігає свою фізичну та хімічну стабільність, а також свою біологічну активність при зберіганні. Період зберігання зазвичай обирається на основі передбачуваного терміну придатності препарату. Різні аналітичні методи для вимірювання стабільності білка доступні в даній області техніки та розглядаються, наприклад, в
Рерііде апа Ргоївїіп. Огид Оеєїїмегу, 247-301, Міпсепі І ее Ейа., Магсе! ОеккКег, Іпс., Мем/ МОїК, М.У.,
Рире. (1991) та Щдопе5, А. Аду. Югид Оеїїмегу Кем. 10: 29-90 (1993). Стабільність може бути виміряна при обраній температурі протягом обраного періоду часу. Переважно, препарат стабільний при температурі близько 40 "С протягом щонайменше близько 2-4 тижнів та/або стабільний при температурі близько 5,0 та/або 15 С протягом як мінімум З місяців та/або стабільний при температурі близько -20 "С протягом не менше З місяців або не менше 1 року.
Крім того, препарат, переважно, стабільний після заморожування (наприклад, до -70 С) та відтаювання препарату, наприклад, після 1, 2 або 3 циклів заморожування і відтаювання.
Стабільність може бути оцінена якісно та/або кількісно різними способами, включаючи оцінку утворення агрегатів (наприклад, з використанням ексклюзіонної хроматографії за розміром, шляхом вимірювання мутності та/або за допомогою візуального контролю); оцінку неоднорідності заряду за допомогою катіонообмінної хроматографії або капілярного зонного електрофорезу; аналіз амінокінцевої або карбоксикінцевої послідовності; мас-спектрометричний аналіз; аналіз ДСН-ПААГ для порівняння відновленого та інтактного антитіла; аналіз пептидної карти (наприклад, триптичного або І 5-0); оцінку біологічної активності або антигензв'язуючої функції антитіла; тощо. Нестабільність може включати один або більше з таких факторів: агрегацію, дезамінування (наприклад, дезамінування Авп), окислення (наприклад, окислення
Мею, ізомеризацію (наприклад, ізомеризацію Абр), вкорочення/гідроліз/фрагментацію (наприклад, фрагментацію шарнірної області), утворення сукциніміда, непарний цистеїн (цистеїни), подовження М-кінця, процесинг С-кінця, відмінності глікозилювання тощо.
Антитіло, яке "схильне до дезамінування", являє собою антитіло, що містить один або більше залишків, які, як було виявлено, схильні до дезамінування.
Антитіло, яке "схильне до агрегації" являє собою антитіло, яке, як було встановлено, агрегує з іншою молекулою антитіла, особливо при заморожуванні та/або перемішуванні.
Антитіло, яке "схильне до фрагментації" являє собою антитіло, яке, як було виявлено,
Зо розщеплюється на два або більше фрагмента, наприклад, в його шарнірній області.
Під "зменшенням дезамінування, агрегації або фрагментації" мається на увазі запобігання або зменшення рівня дезамінування, агрегації або фрагментації по відношенню до моноклонального антитіла, яке приготоване при іншому рН або в іншому буфері.
У контексті даного документа "біологічна активність" моноклонального антитіла відноситься до здатності антитіла зв'язуватися з антигеном і приводити до вимірної біологічної відповіді, яка може бути виміряна іп міїго або іп мімо. У разі пертузумаба в одному варіанті реалізації винаходу біологічна активність відноситься до здатності приготованого антитіла інгібувати проліферацію клітинної лінії раку молочної залози лодини МОА-МВ-175-МІІ.
Під "фізіологічним" мається на увазі, що препарат, який становить інтерес, має по суті такий самий осмотичний тиск, що і кров людини. Ізотонічні препарати зазвичай матимуть осмотичний тиск від 250 до 350 мОсм. Ізотонічність може бути виміряна, наприклад, з використанням парового осмометру або осмометру по точці замерзання.
Термін "буфер", який використовується в контексті даного документа, відноситься до буферного розчину, який перешкоджає змінам рН шляхом впливу компонентів його кислотно- основного кон'югату. Буфер згідно даного винаходу переважно має рнН в діапазоні від близько 5,0 до близько 7,0, переважно від близько 5,5 до близько 6,5, наприклад від близько 5,5 до близько 6,2, такий як, наприклад, 5,5 або 5,7. Приклади буферів, які будуть контролювати рН в цьому діапазоні, включають ацетатний, сукцинатний, глюконатний, гістидиновий, цитратний, гліцилгліциновий буфери та буфери на основі інших органічних кислот. Переважний буфер
БО згідно даного документа являє собою гістидиновий буфер. "Гістидиновий буфер" являє собою буфер, що містить іони гістидина. Приклади гістидинових буферів включають гістидин-хлоридний, гістидин-ацетатний, гістидин-фосфатний, гістидин- сульфатний. Було виявлено, що найкращим гістидиновим буфером, визначеним у наведених в даному документі прикладах, є ацетат гістидина. У переважному варіанті реалізації винаходу гістидин-ацетатний буфер отримують шляхом титрування І -гістидину (вільна основа, тверда речовина) оцтовою кислотою (рідина). Переважно, гістидиновий буфер або гістидин-ацетатний буфер мають рН від 5,5 до 6,5 або рН від 5,7 до 6,2, наприклад рН 5,7. "Сахарид" в контексті даного документа включає загальну композицію (СН2О)п та її похідні, включаючи моносахариди, дисахариди, трисахариди, полісахариди, цукрові спирти, бо відновлюючі цукри, невідновлюючі цукри тощо. Приклади сахаридів в даному документі включають глюкозу, сахарозу, трегалозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, декстран, гліцерин, еритрит, гліцерин, арабіт, силітол, сорбіт, маніт, мелібіозу, мелезітозу, рафінозу, манотріозу, стахіозу, лактулозу, мальтулозу, глюцитол, мальтит, лактит, ізо-мальтулозу тощо. Переважним сахаридом в даному документі є невідновлюючий дисахарид, такий як трегалоза або сахароза.
У контексті даного документа "поверхнево-активна речовина" відноситься до поверхнево- активного агента, переважно неіоногенній поверхнево-активній речовині. Приклади поверхнево- активних речовин в даному документі включають полісорбат (наприклад, полісорбат 20 та полісорбат 80); полоксамер (наприклад, полоксамер 188); тритон; додецилсульфат натрію (505); лаурилсульфат натрію; октилглікозид натрію; лаурил-, міристил-, лінолеїл- або стеарилсульфобетаїн; лаурил-, міристил-, лінолеїл- або стеарил-саркозин; лінолеїл-, міристил- або цетил-бетаїн; лауроамідопропіл-, кокамідопропіл-, лінолеамідопропіл-, міристамідопропіл-, пальмідопропіл- або ізостеарамідопропіл-бетаїн (наприклад, лауроамідопропіл); міристамідопропіл-, пальмідопропіл- або ізостеарамідопропіл-диметиламін; метилкокоїл- або динатріюметил-олеїлтаурат; і серію МОМАОСОШАТТМ (Мопа Іпдизігіеє5, Іпс., Патерсон, Нью-
Джерсі); поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь та сополімери етилену та пропіленгліколю (наприклад, Ріигопіс5, РЕ68 тощо) тощо. Переважною поверхнево-активною речовиною в даному документі є полісорбат 20. "Рецептор НЕК" являє собою рецепторну протеїнтирозинкіназу, яка належить до родини рецепторів НЕК та включає рецептори ЕСЕК, НЕК2, НЕКЗ та НЕК4-. Рецептор НЕК зазвичай містить позаклітинний домен, який може зв'язувати ліганд НЕК та/або димеризуватися з іншою молекулою рецептора НЕК; ліпофільний трансмембранний домен; консервативний внутрішньоклітинний домен тирозинкінази; та карбоксильний кінцевий сигнальний домен, що містить кілька залишків тирозину, які можуть бути фосфорильовані. Рецептор НЕК може являти собою рецептор НЕК "з нативною послідовністю" або його "варіант амінокислотної послідовності". Переважно, рецептор НЕК являє собою рецептор НЕК людини з нативною послідовністю.
Фрази "ЕтбВ2" та "НЕК2" використовуються в даному документі як взаємозамінні та відносяться до білка НЕК2 людини, описаного, наприклад, в Зетрва вї аіІ., РМАБ5 (О5А) 82:6497- 6501 (1985) та Мататоїо еї аІ. Майшге 319: 230-234 (1986) (номер доступу Сеперапк ХО3363).
Термін "етЬВ2" відноситься до гену, що кодує ЕгбВ2 людини, а "пеи" відноситься до гену, що кодує рі85"еч щура. Переважний НЕКЗ2 являє собою нативну послідовність НЕК2 людини.
У контексті даного документа "позаклітинний домен НЕК2" або "ЕСО НЕК2" відноситься до домену НЕК, який знаходиться поза клітиною, або прикріплений до клітинної мембрани, або знаходиться в кровотоці, включаючи його фрагменти. Амінокислотна послідовність НЕК2 зображена на Фіг. 1. В одному варіанті реалізації винаходу позаклітинний домен НЕК2 може містити чотири домена: "Домен І" (амінокислотні залишки від близько 1 до близько 195; ЗЕО ІЮ
МО: 1), "Домен ІІ" (амінокислотні залишки від близько 196 до близько 319; 5ЕО ІЮ МО: 2), "Домен ПІ" (амінокислотні залишки від близько 320 до близько 488: 5ЕО ІЮО МО: 3) та "Домен ІМ" (амінокислотні залишки від близько 489 до близько 630; 5ЕО ІЮ МО: 4) (нумерація залишків без урахування сигнального пептиду). Дивись Саїгтей еї аїЇ. Мої. СеїІ. 11: 495-505 (2003), Сто еї аї.
Маїшцге 421: 756-760 (2003), ЕгапкКіїп єї а. Сапсег Сеї! 5:317-328 (2004), та Ріоуултап єї аї. Ргос.
Майї. Асад. сі. 90: 1746-1750 (1993), а також фиг. 1 в даному документі. "НЕКЗ" або "ЕгЬВ3" в контексті даного документа відносяться до рецептора, описаного, наприклад, в патентах США Мо 5183884 та 5480968, а також в Кгаиз єї а. РМАБ (О5А) 86: 9193- 9197(1989).
Онкологічне захворювання з низьким рівнем НЕКЗ являє собою онкологічне захворювання, при якому НЕКЗ експресується на рівні, меншому, ніж середній рівень експресії НЕКЗ при даному типі онкологічного захворювання. В одному варіанті реалізації винаходу онкологічне захворювання з низьким рівнем НЕКЗ являє собою рак епітелію яєчників, перитонеальний рак або рак маткової труби. Рівень ДНК, білка та/"або мРНК НЕКЗ при онкологічному захворюванні можна оцінити для визначення чи є онкологічне захворювання захворюванням з низьким рівнем
НЕКЗ. Див., наприклад, патент США Ме 7981418 для отримання додаткової інформації про онкологічне захворювання з низьким рівнем НЕКЗ. Необов'язково, проводиться аналіз експресії
МРНК НЕКЗ, щоб визначити, чи є онкологічне захворювання захворюванням з низьким рівнем
НЕКЗ. В одному варіанті реалізації винаходу рівень мРНК НЕКЗ при раку оцінюють, наприклад, з використанням полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), такої як кількісна ПЛР зі зворотною транскрипцією (З3Т-ПЛР). Необов'язково, при онкологічному захворюванні НЕКЗ експресується в співвідношенні концентрацій, що дорівнює або є менше, ніж близько 2,81, при оцінці за допомогою ЗТ-ПЛР, наприклад, з використанням приладу СОВА5 748009).
"Димер НЕК" в контексті даного документа являє собою нековалентно зв'язаний димер, який містить щонайменше два рецептора НЕК. Такі комплекси можуть формуватися в разі, коли клітина, яка експресує два або більше рецепторів НЕК, піддається впливу ліганда НЕК, та може бути видалена шляхом імунопреципітації та проаналізована за допомогою 505-РАСЕ, як описано, наприклад, в Зім/комузкі еї аї, у). Віої Спет., 269(20): 14661-14665 (1994). Інші білки, такі як субодиниця рецептора цитокіну (наприклад, др 130), можуть бути асоційовані з димером.
Переважно, димер НЕК містить НЕК. "Гетеродімери НЕК" в контексті даного документа являють собою нековалентно зв'язаний гетеродимер, що містить щонайменше два різних рецептора НЕК, такий як гетеродимери
ЕСЕВ-НЕН2г, НЕВ2-НЕКЗ або НЕК2-НЕНА. "Антитіло проти НЕК" являє собою антитіло, яке зв'язується з рецептором НЕК.
Необов'язково, антитіло проти НЕК додатково перешкоджає активації або функції НЕК.
Переважно, антитіло проти НЕК зв'язується з рецептором НЕК2. Антитіла проти НЕКЗ, які становлять інтерес, являють собою пертузумаб та трастузумаб. "Активація НЕК" відноситься до активації або фосфорилювання будь-якого одного або більше рецепторів НЕК. Як правило, активація НЕК призводить до передачі сигналу (наприклад, викликана внутрішньоклітинним доменом кінази рецептора НЕК, що фосфорилює залишки тирозину в рецепторі НЕК або субстратном поліпептиді). Активація НЕК може бути опосередкована зв'язуванням ліганда НЕК з димером НЕК, що містить рецептор НЕК, який становить інтерес. Зв'язування ліганда НЕК з димером НЕК може активувати кіназний домен одного або більше рецепторів НЕК в димері та тим самим призводить до фосфорилювання залишків тирозину в одному або більше рецепторах НЕК та/або фосфорилювання залишків тирозину в додатковому субстратному поліпептиді(ах), такому як внутрішньоклітинні кінази АКІ або МАРК. "Фосфорилування" відноситься до додавання однієї або більше фосфатних груп до білка, такого як рецептор НЕК або його субстрат.
Антитіло, яке "пригнічує димеризацію НЕК", являє собою антитіло, яке пригнічує або перешкоджає утворенню димера НЕК. Переважно, таке антитіло зв'язується з НЕКЗ2 на своєму гетеродимерному сайті зв'язування. Найвдаліше, антитіло, яке інгібує димеризацію, являє
Зо собою пертузумаб або МАБ 2С4. Інші приклади антитіл, які пригнічують димеризацію НЕК, включають антитіла, які зв'язуються з ЕСЕК та пригнічують його димеризацію з одним або більше іншими рецепторами НЕК (наприклад, моноклональне антитіло ЕСЕК 806, МАБ 806, яке зв'язується з активованим або "не зв'язаним" ЕСЕК; див. допп5 еї аї. у. ВіоЇ. Снет. 279 (29): 30375-30384 (2004)); антитіла, які зв'язуються з НЕКЗ та пригнічують його димеризацію з одним або більше іншими рецепторами НЕК; та антитіла, які зв'язуються з НЕКА4 та пригнічують його димеризацію з одним або більше іншими рецепторами НЕК. "Інгібітор димеризації НЕК2" являє собою агент, який пригнічує утворення димеру або гетеродимеру, що містить НЕК2. "Гетеродімерний сайт зв'язування" на НЕК2 відноситься до області у позаклітинному домені
НЕК, яка контактує або взаємодіє з областю у позаклітинному домені ЕСЕК, НЕКЗ або НЕК4 при утворенні з ними димера. Ця область знаходиться в домені ЇЇ НЕК2 (ЗЕО ІЮ МО: 15).
Егапкіїйп єї а). Сапсег Сеї! 5:31 7-328 (2004).
Антитіло проти НЕК2, яке "зв'язується з гетеродимерним сайтом зв'язування" НЕК, зв'язується з залишками в Домені І (ЗЕО ІЮО МО: 2) та, необов'язково, також зв'язується з залишками в інших доменах позаклітинного домену НЕК, таких як домени І та ПІ, (5ЕО ІЮ МО: 1 та 3) та може стерически перешкоджати, щонайменше, до деякої міри, формуванню гетеродимера НЕК2-ЕСЕНВ, НЕР2-НЕКЗ або НЕК2-НЕКАЯ. У Егапкіїп єї аЇ. Сапсег Сеї! 5:317-328 (2004) охарактеризована кристалічна структура НЕК2-пертузумаб, та внесена в КС5В Ргоївїп
ОБаїа Вапк (10 Соде ІЗ78), ілюструючи типове антитіло, яке зв'язується з гетеродимерним сайтом зв'язування НЕК2.
Антитіло, яке "зв'язується з доменом ІІ" НЕК2, зв'язується з залишками в домені ІІ (ЗЕО ІЮ
МО: 2) та, необов'язково, з залишками в іншому домені (доменах) НЕК, такому як домени І та
Ш «(ЗЕО ІО МО: 1 та З відповідно). Переважно, антитіло, яке зв'язується з доменом ЇЇ, зв'язується з сполукою між доменами НЕК І, ІІ та ПІ.
У контексті даного документа терміни "пертузумаб" та "«пимМАбБ 2С4", які використовуються як взаємозамінні, належать до антитіла, яке містить варіабельні амінокислотні послідовності легкого та важкого ланцюга, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 7 та 8 відповідно). Коли пертузумаб являє собою інтактне антитіло, він переважно містить антитіло дос 1; в одному варіанті реалізації винаходу містить амінокислотну послідовність легкого ланцюга, представлену в ЗЕО 60 ІО МО: 11 або 15, та амінокислотну послідовність важкого ланцюга, представлену в ЗЕО ІЮО МО:
12 або 16. Антитіло необов'язково продукується рекомбінантними клітинами яєчника китайського хом'яка (СНО). Терміни "пертузумаб" та "«пиМАБ 2С4" в контексті даного документа охоплюють біоподобні версії препарату згідно з прийнятою в США назвою (Опйей (асев
Адорієд Мате, О5АМ) або міжнародною непатентованою назвою (ІММ): пертузумаб.
У контексті даного документа терміни "трастузумаб" та "«"пиМАБ405", які використовуються як взаємозамінні, належать до антитіла, яке містить варіабельні амінокислотні послідовності легкого та важкого ланцюга згідно 5ЕО ІЮ МО: 13 та 14 відповідно). Коли трастузумаб являє собою інтактне антитіло, він переважно містить антитіло Їдс1; в одному варіанті реалізації винаходу містить амінокислотну послідовність легкого ланцюга, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 13 та амінокислотну послідовність важкого ланцюга, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 14. Антитіло необов'язково продукується клітинами яєчника китайського хом'яка (СНО). Терміни "грастузумаб" та "«"пиИМАБ405" в контексті даного документа охоплюють біоподобні версії препарату згідно з прийнятою в США назвою (Опіей біаїєзх Адорієй Мате, ОБАМ) або міжнародною непатентованою назвою (ІММ): трастузумаб.
Термін "антитіло" в контексті даного документа використовується в самому широкому сенсі та, зокрема, охоплює моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, поліспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла) та фрагменти антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність. "Гуманізовані" форми антитіл, що не відносяться до людини (наприклад, гризунів) являють собою химерні антитіла, які містять мінімальну послідовність, отриману з імуноглобуліну, який не належить до людини. Здебільшого гуманізовані антитіла являють собою людські імуноглобуліни (антитіло-реципієнт), в яких залишки з гіперваріабельної області реципієнта замінені залишками з гіперваріабельної області виду, який не належить до людини (донорського антитіла), такого як миша, щур, кролик або примат, який не належить до людини, що мають бажану специфічність, афінність та активність. У деяких випадках залишки каркасної області (ЕК) людського імуноглобуліну замінені відповідними залишками, що не відносяться до людини.
Крім того, гуманізовані антитіла можуть містити залишки, які не виявлені в реципієнтному антитілі або в донорному антитілі. Ці модифікації зроблені для подальшого поліпшення характеристик антитіл. Загалом, гуманізоване антитіло буде містити, по суті, всі з щонайменше, одного, та, як правило, двох варіабельних доменів, в яких всі або, по суті, всі гіперваріабельні петлі відповідають таким у імуноглобуліну, який не належить до людини, та всі або, по суті, всі
ЕК являють собою послідовності з послідовностей імуноглобуліну людини. Гуманізоване антитіло необов'язково також буде містити, щонайменше, частину константної області імуноглобуліну (Ес), зазвичай константної області імуноглобуліну людини. Для отримання
З5 додаткової інформації див. Уопев5 еї аї!., Маїште 321:522-525 (1986); Ніесптапп єї аї, Маїшйге 332:323-329 (1988); та Ргезіа, Сигт. Ор. 5ігисі. Вісі. 2:593-596 (1992). Гуманізовані антитіла проти
НЕКЗ, зокрема, включають трастузумаб (НЕКСЕРТІМЄ), як описано в Таблиці З патента США Мо 5,821,337, спеціально включеному в цей документ за допомогою посилання та визначено в даному документі; та гуманізовані антитіла 2С4, такі як пертузумаб, як описано та визначено в даному документі. "Інтактне антитіло" в контексті даного документа являє собою антитіло, яке містить дві антигензв'язуючих області та область Ес. Переважно, інтактне антитіло має функціональну область Ес. "Фрагменти антитіл" містять частину інтактного антитіла, переважно містять його антигензв'язуючих область. Приклади фрагментів антитіл включають фрагменти Рар, Раб",
Е(ав)»2 та Ем; димери; лінеаризовані антитіла; молекули одноланцюгових антитіл; і мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментак(ів) антитіл. "Нативні антитіла" зазвичай являють собою гетеротетрамерні глікопротеїни масою близько 150 000 дальтон, що складаються з двох ідентичних легких (І) ланцюгів та двох ідентичних важких (Н) ланцюгів. Кожен легкий ланцюг пов'язан з важким ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, в той час як число дисульфідних зв'язків варіює серед важких ланцюгів різних ізотипів імуноглобуліну. Кожен важкий та легкий ланцюг також має регулярно розташовані внутрішньоланцюгові дисульфідні містки. Кожен важкий ланцюг має на одному кінці варіабельний домен (Мн), за яким слідує ряд константних доменів. Кожен легкий ланцюг має варіабельний домен на одному кінці (Мі) та константний домен на іншому кінці. Константний домен легкого ланцюга вирівняний з першим константним доменом важкого ланцюга, а варіабельний домен легкого ланцюга вирівняний з варіабельним доменом важкого ланцюга.
Вважається, що конкретні амінокислотні залишки формують поверхню взаємодії між варіабельними доменами легкого ланцюга та важкого ланцюга.
Термін "гіперваріабельна область" при використанні в контексті даного документа відноситься до амінокислотних залишків антитіла, які відповідають за зв'язування антигену.
Гіперваріабельна область зазвичай містить амінокислотні залишки з "області, яка визначає компліментарність" або "СОК" (наприклад, залишки 24-34 (11), 50-56 (12) та 89-97 (13) в варіабельному домені легкого ланцюга та 31-35 (НІ), 50-65 (Н2) та 95-102 (НЗ) в варіабельному домені важкого ланцюга; Кабаї еї сї, зедиепсе5 ої Ргоїеіп5 ої Іттипоїодіса! Іпіегев5і, Бій Еа.
Рибріїс Неайй бегмісе, Майопа! Іпбійшев5 ої Неайй, ВеїШйезаа, МО. (1991)) та/або ці залишки з "гіперваріабельної петлі" (наприклад, залишки 26-32 (11), 50-52 (12) та 91-96 (13) в варіабельному домені легкого ланцюга та 26-32 (НІ), 53-55 (Н2) та 96-101 (НЗ) в варіабельному домені важкого ланцюга; Споїпіа апа Гезк у. Мої. Вісі. 196:901-917 (1987)). Залишки "каркасної області" або "ГЕ" являють собою залишки варіабельного домену, які відрізняються від залишків гіперваріабельної області, як визначено в даному документі.
Термін "область Ес" в контексті даного документа використовується для визначення С- кінцевої області важкого ланцюга імуноглобуліну, включаючи області Ес з нативною послідовністю та варіанти областей Ес. Хоча межі області Ес важкого ланцюга імуноглобуліну можуть варіювати, область Ес важкого ланцюга ідс людини зазвичай визначена як область від амінокислотного залишку в положенні Суз226 або від Рго230 до його карбоксильного кінця. С- кінцевий лізин (залишок 447 відповідно до системи нумерації ЕЮ) ЕРсо-області може бути видалений, наприклад, під час продукування або очищення антитіла або шляхом рекомбінантного конструювання нуклеїнової кислоти, що кодує важкий ланцюг антитіла.
Відповідно, композиція інтактних антитіл може містити популяції антитіл з усіма видаленими залишками К447, популяції антитіл без видалених залишків Кі447 та популяції антитіл, що мають суміш антитіл із залишком К447 та без нього.
Якщо не вказано інакше, в даному документі нумерація залишків в важкому ланцюзі імуноглобуліну відповідає нумерації індексу Є, як в еї аї, Зедцепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипоіодісаї
Іпієгев5і, 5Іп Еа. Рибіїс Неакй Зегмісе, Майопа! Іпзійшев5 ої Неаййп, ВеШезаа, МО (1991), що спеціально включена в цей документ за допомогою посилання. "Індекс БО згідно Кабаї" відноситься до нумерації залишків антитіла Ї(9031 БО людини. "Функціональна область Ес" має "ефекторну функцію" області Ес нативної послідовності.
Зо Типові "ефекторні функції" включають зв'язування С1д4; комплемент-залежну цитотоксичність;
Зв'язування з Ес-рецептором; антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АОСС); фагоцитоз; пригнічення рецепторів клітинної поверхні (наприклад, В-клітинного рецептора; ВСЕ) тощо. Такі ефекторні функції зазвичай вимагають, щоб область Ес сполучалась з доменом зв'язування (наприклад, варіабельним доменом антитіла), та може оцінюватися з використанням різних аналізів, як описано, наприклад, в даному документі. "Область Ес з нативною послідовністю" містить амінокислотну послідовність, ідентичну амінокислотній послідовності області Ес, що зустрічається в природі. Області Ес людини з нативною послідовністю містять область Ес ІдДО1 людини з нативною послідовністю (алотипи А та не-А); область Ес Ідб2 людини з нативною послідовністю; область Ес ІдсСЗ людини з нативною послідовністю; та область с Ідб4 людини з нативної послідовністю, а також їх варіанти, які зустрічаються в природі. "Варіант області Ес" містить амінокислотну послідовність, яка відрізняється від послідовності області Ес з нативною послідовністю щонайменше однією модифікацією амінокислоти, переважно однією або більше амінокислотними замінами. Переважно, варіант області Ес має, щонайменше, одну амінокислотну заміну в порівнянні з областю Ес нативної послідовності або областю Ес вихідного поліпептиду, наприклад, від близько однієї до близько десяти амінокислотних замін і, переважно, від близько однієї до близько п'яти амінокислотних замін в області Ес нативної послідовності або в області Ес вихідного поліпептиду. Варіант області Ес в даному документі переважно буде мати гомологію, щонайменше, близько 80 956 з областю Ес нативної послідовності талабо з областю Ес вихідного поліпептиду, та, найбільш переважно, гомологію, щонайменше, близько 90 95 з вказаною послідовністю, більш переважно, гомологію, щонайменше, близько 95 95 з вказаною послідовністю.
Залежно від амінокислотної послідовності константного домену їх важких ланцюгів інтактні антитіла можна віднести до різних "класів". Існує п'ять основних класів інтактних антитіл: ІДА,
ЧО, ЧЕ, їдсС та ІДМ, та деякі з них можуть бути додатково розділені на підкласи (ізотипи), наприклад, Ідс1, Ідс2, ІдсЗ, Ідс4, ІА та ІдА2. Константні домени важкого ланцюга, які відповідають різним класам антитіл, називаються с, б, є, у та М відповідно. Структури субодиниць та тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі. "Оголене антитіло" являє собою антитіло, яке не кон'юговане з гетерологічною молекулою, бо такою як цитотоксичний компонент або радіоактивна мітка.
"Афінно-зріле" антитіло являє собою антитіло з одним або більше змінами в одній або більше його гіперваріабельних областях, які призводять до збільшення афінності антитіла до антигену в порівнянні з батьківським антитілом, яке не володіє цією зміною (змінами).
Переважні афінно-зрілі антитіла будуть мати наномолярні або навіть пікомолярні рівні афінності до антигену-мішені. Афінно-зрілі антитіла отримують способами, відомими в даній галузі техніки. У МагкКз5 сеї аї. Віо/ТесппоЇоду 10:779-783 (1992) описано дозрівання афінності шляхом перетасовки доменів Ун та Мі. Випадковий мутагенез залишків СОЄ. та/або каркасу описаний в:
Вагбаз єї а. Ргос Маї. Асай. сі, ОБА 91:3809-3813 (1994); 5спієг єї аіІ. Сепе 169:147-155 (1995);
Уемп еї аї. 9. Іттипої. 155:1994-2004 (1995); даскзоп еї аї., у. Іттипої. 154(7):3310-9 (1995); та
Наужкіпз еї аї, у. Мої. Віої. 226:889-896 (1992). "Дезаміноване" антитіло являє собою антитіло, в якому один або більше його аспарагінових залишків були дериватизовані, наприклад, в аспарагінову кислоту, сукцинімід або ізоаспарагінову кислоту.
Терміни "онкологічне захворювання" та "раковий" відносяться або описують фізіологічний стан у ссавців, який зазвичай характеризується нерегульованим поділом клітин. "Прогресуюче" онкологічне захворювання являє собою онкологічне захворювання, яке поширилося за межі місця або органу походження, або шляхом локальної інвазії ("місцевопоширене"), або метастазування ("метастатичне"). Відповідно, термін "прогресуюче" онкологічне захворювання включає як місцевопоширене, так і метастатичне захворювання. "Метастатичне" онкологічне захворювання відноситься до онкологічного захворювання, яке поширилося з однієї частини тіла (наприклад, молочної залози) в іншу частину тіла. "Резистентне" онкологічне захворювання являє собою онкологічне захворювання, яке прогресує, не дивлячись на те, що протипухлинний агент, такий як хіміотерапія або біологічна терапія, така як імунотерапія, проводиться хворому онкологічним захворюванням. Типове резистентне онкологічне захворювання являє собою онкологічне захворювання, стійке до платини. "Рецидивуюче" онкологічне захворювання являє собою онкологічне захворювання, яке виникло знову або в початковому, або у віддаленому місці після відповіді на початкову терапію, таку як операція.
Зо "Місцеворецидивуюче" онкологічне захворювання являє собою онкологічне захворювання, яке виникає знов після лікування в тому ж місці, що і онкологічне захворювання, яке лікувалось раніше. "Нерезектабельний" або "неоперабельний" рак не може бути видалений (резецирований) хірургічним шляхом. "Рак молочної залози на ранній стадії" в контексті даного документа відноситься до раку молочної залози, який не поширився за межі грудей або пахвових лімфатичних вузлів. Таке онкологічне захворювання зазвичай лікують за допомогою неоад'ювантної або ад'ювантної терапії. "Неоад'ювантна терапія" або "неоад'ювантне лікування" або "неоад'ювантне введення" відноситься до системної терапії, що проводиться до операції. "Ад'ювантна терапія" або "ад'ювантне лікування" або "ад'ювантне введення" відноситься до системної терапії, що проводиться після операції.
У контексті даного документа "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою пацієнта-людину. Пацієнт може бути "хворий на онкологічне захворювання", тобто бути тим, хто страждає або схильний до ризику впливу одного або більше симптомів онкологічного захворювання, зокрема раку молочної залози.
Термін "популяція пацієнтів" відноситься до групи хворих на онкологічне захворювання. Такі популяції можна використовувати для демонстрації статистично значущою ефективності та/або безпечності лікарського засобу, такого як пертузумаб та/ або трастузумаб.
Пацієнт "з рецидивом" являє собою такого пацієнта, у якого є ознаки або симптоми онкологічного захворювання після ремісії. Необов'язково, у пацієнта виникає рецидив після ад'ювантної або неоад'ювантної терапії.
Онкологічне захворювання або біологічний зразок, які "проявляють експресію, ампліфікацію або активацію НЕК", являють собою такі, які в діагностичному тесті експресують (включаючи надекспресію) рецептор НЕК, мають ампліфікований ген НЕК та/або іншим чином демонструють активацію або фосфорилювання рецептора НЕК.
Онкологічне захворювання або біологічний зразок, які "проявляють активацію НЕК", являє собою такі, які в діагностичному тесті демонструють активацію або фосфорилювання рецептора
НЕК. Така активація може бути визначена напряму (наприклад, шляхом вимірювання бо фосфорилювання НЕК за допомогою ІФА) або опосередковано (наприклад, шляхом профілювання експресії генів або шляхом детектування гетеродимерів НЕК, як описано в даному документі).
Ракова клітина з "надекспресією або ампліфікацією рецептора НЕК" являє собою клітину, яка має значно більш високі рівні білка або гена рецептора НЕК в порівнянні з нераковою клітиною того ж типу тканини. Така надекспресія може бути викликана ампліфікацією генів або посиленням транскрипції або трансляції. Надекспресію або ампліфікацію рецептора НЕК можна визначати в діагностичному або прогностичному аналізі шляхом оцінки підвищених рівнів білка
НЕК, присутнього на поверхні клітини (наприклад, за допомогою імуногістохімічного аналізу;
ІНС). Альтернативно або додатково, можна вимірювати рівні нуклеїнової кислоти, що кодує
НЕК, в клітині, наприклад, за допомогою гібридизації іп 5йи (ІЗН), включаючи флуоресцентну гіобридизацію іп 5йи (РІЗН; див. М/О98/45479, опубліковану в жовтні 1998 р) та хромогенну гібридизацію іп 5йи (СІЗН; див., наприклад, Таппег еї аїЇ.,, Ат. У. Раїної. 157(5): 1467-1472 (2000);
Веїа еї аї!., У. Сій. Опсої. 26: (Мау 20 Би,иррі; абвіг 22147) (2008)), способів саузерн-блоту або полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), такої як кількісна ПЛР в режимі реального часу (кількісна ПЛР). Можна також вивчити надекспресію або ампліфікацію рецептора НЕК шляхом вимірювання відокремленого антигену (наприклад, позаклітинного домену НЕК) в біологічній рідини, такій як сироватка (див., наприклад, патент США Мо 4,933,294, виданий 12 червня 1990 р.; УМО91/05264, опубліковану 18 квітня, 1991; патент США Мо 5,401,638, виданий 28 березня 1995 року, та 5іаз еї аї., 9У. Іттипої!. Метоаз 132: 73-80 (1990)). Крім вищевказаних досліджень, для кваліфікованого практикуючого фахівця доступні різні дослідження іп мімо. Наприклад, можна піддавати клітини в тілі пацієнта впливу антитіла, яке необов'язково позначено детектуємою міткою, наприклад радіоактивною міткою іп 5їйш для надання радіоактивності, або шляхом дослідження зразка біопсії, взятого у пацієнтів, які раніше піддавалася впливу антитіла. "НЕК2-позитивний" рак містить ракові клітини, у яких рівень НЕК2 вище нормального.
Необов'язково, НЕК2-позитивний рак має показник імуногістохімії (НС) 2-4 або 3 та/або позитивну гібридизацію іп 5йи (ІЗН), флуоресцентну гібридизацію іп зйи (РІЗН) або хромогенну гібридизацію іп 5йи (СІ5Н), наприклад, має коефіцієнт ампліфікації ІЗН/РІЗН/СІЗН 252,0. "НЕК2-мутований" рак містить ракові клітини з НЕК2-активуючою мутацією, включаючи мутації кіназного домену, які можна, наприклад, ідентифікувати за допомогою секвенування
Зо наступного покоління (МОЗ) або полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (кількісна ПЛР). "НЕК2-мутований" рак, зокрема, включає рак, який характеризується інсерціями в екзоні 20 НЕК2, делеціями навколо амінокислотних залишків 755-759 НЕК2, будь-якою з мутацій 5309А, 5309Е, 5310, 0769Н, 0769, М7771, Р780-М781іп5с5Р, У842І, 8960 (Возе єї аІ., Сапсег Оізсом 2013; 3:1-14), а також раніше повідомлялося про ідентичні несинонімічні, як передбачається активуючі мутації (або інсерціонно-делеціонні мутації) в базі даних СОЗМІС, виявлених в двох або більше унікальних екземплярах. Для отримання додаткової інформації див., наприклад, Зіерпепз5 еї аї., Маїшге 2004:431:525-6; Зпідетаїзи єї а!Ї., Сапсег Вез 2005; 65:1642-6; Вийіна еї аї., Іпї У Сапсег 2006; 119:2586-91; Її еї аІ., Опсодепе 2008; 27:4702-11; зЗедниіві еї аї!., У Сіїп Опсої! 2010; 28:3076-83; Агсіїа еї а!., Сіїп Сапсег Без 2012; 18:4910-8; Стешцісн еї а!., Ргос Маї! Асадбсі ОБА 2012; 109:14476-81; та Непег-оргіє єї аі!., Егопі Опсої 2013;3:1-10.
У контексті даного документа "протипухлинний агент" відноситься до лікарського засобу, що використовується для лікування онкологічного захворювання. Необмежуючі приклади протипухлинних агентів в даному документі включають хіміотерапевтичні агенти, інгібітори димеризації НЕК, антитіла проти НЕК, антитіла, націлені проти антигенів, асоційованих з пухлиною, антигормональні речовини, цитокіни, лікарські засоби, націлені на ЕСЕБК, антиангіогенні агенти, інгібітори тирозинкінази, інгібуючі ріст агенти та антитіла, цитотоксичні агенти, антитіла, що індукують апоптоз, інгібітори СОХ, інгібітори фарнезілтрансферази, антитіла, що зв'язуються з онкофетальним білком СА 125, НЕК2-вакцини, інгібітори Каї або гав, ліпосомальний доксорубіцин, топотекан, таксани, подвійні інгібітори тирозинкінази, ТІ К286,
ЕМО-7200, пертузумаб, трастузумаб, ерлотиніб і бевацизумаб. "Епітоп 204" являє собою область у позаклітинному домені НЕК2, з якою зв'язується антитіло 204. Для скринінгу антитіл, які зв'язуються по суті з епітопом 2С4, може бути проведено звичайне перехресне конкурентне дослідження, таке як описане в Апііїроаіев, піродієв, А І арогаїюгу Мапиаї, Соїд бргіпд Нарог І арогаїюгу, Ед Напом апа ВОамій Гапе (1988).
Переважно, антитіло блокує зв'язування 204 з НЕК2 на близько 5095 або більше.
Альтернативно, може бути виконано картування епітопів для оцінки того, чи зв'язується антитіло по суті з епітопом 2С4 НЕК2. Епітоп 2С4 містить залишки з домену ЇЇ (ЗЕО ІО МО: 2) у позаклітинному домені НЕК2. 2С4 та пертузумаб зв'язуються з позаклітинним доменом НЕКЗ2 на стику доменів І, ЇЇ та Ш (5ЕО ІЮО МО: 1, 2 та 3, відповідно). ЕгапкКіїп єї аІ. Сапсег СеїЇ 5:317-328 (510) (2004).
"Епітоп 405" являє собою область у позаклітинному домені НЕК2, з якою зв'язуються антитіло 405 (АТСС СКІ 10463) та трастузумаб. Цей епітоп близький до трансмембранного домену НЕК2 та знаходиться в домені ІМ НЕК2 (5ЕБЕО ІО МО: 4). Для скринінгу антитіл, які зв'язуються по суті з епітопом 405, може бути проведено звичайне перехресне конкурентне дослідження, таке як описане в Апіїродієв, А І арогаюгу Мапиаї, Соїд 5ргіпд Нагбог ГІ арогаїйогу,
ЕЯа Напоуг апа бамійд І апе (1988). Альтернативно, може бути виконано картування епітопів для оцінки того, чи зв'язується антитіло по суті з епітопом 405 НЕКЗ2 (наприклад, з будь-яким одним або більше із залишків в області від близько залишку 529 до близько залишку 625, включаючи
ЕСО НЕК, при нумерації залишків, що включає сигнальний пептид). "Лікування" відноситься як до терапевтичного лікування, так і до профілактичних або запобігаючих заходів. До числа тих, хто потребує лікування, відносяться ті, у кого вже є онкологічне захворювання, а також ті, у кого онкологічне захворювання необхідно запобігти.
Отже, пацієнт, якого лікують в контексті даного документа, може бути діагностований як той, що має онкологічне захворювання або може бути схильним до виникнення або сприйнятливим до онкологічного захворювання.
Термін "ефективна кількість" відноситься до кількості лікарського засобу, ефективного для лікування онкологічного захворювання у пацієнта. Ефективна кількість препарату може знизити кількість ракових клітин; зменшити розмір пухлини; пригнічувати (тобто сповільнювати до деякої міри та, переважно, зупиняти) інфільтрацію ракових клітин в периферичні органи; пригнічувати (тобто сповільнювати до деякої міри та, переважно, зупиняти) метастазування пухлини; пригнічувати до деякої міри зростання пухлини; та/або послабити до деякої міри один або більше симптомів, асоційованих з онкологічним захворюванням. Тією ж мірою, в якій лікарський засіб може запобігати ріст та/або вбивати існуючі ракові клітини, він може бути цитостатичним та/або цитотоксичним. Ефективна кількість може продовжити виживання без прогресування (наприклад, при вимірюванні критеріями оцінки відповіді для солідних пухлин, КЕСІЗТ або СА- 125), привести до об'єктивної відповіді (включаючи часткову відповідь, РЕ. або повну відповідь,
СК), збільшення загального часу виживання та/або поліпшення відносно одного або більше симптомів онкологічного захворювання (наприклад, при оцінці ЕО5І).
Термін "цитотоксичний агент", який використовується в контексті даного документа,
Зо відноситься до речовини, яка пригнічує або запобігає функцію клітин та/"або призводить до руйнування клітин. Передбачається, що цей термін включає радіоактивні ізотопи (наприклад,
АДігТ, П81, 25, мо, Ве!86, Ве88, бпт/!»з, Віг2!2, рзг та радіоактивні ізотопи Гц), хіміотерапевтичні агенти та токсини, такі як низькомолекулярні токсини або ферментативно активні токсини бактеріального, грибного, рослинного або тваринного походження, включаючи їх фрагменти та/або варіанти. "Хіміотерапія" являє собою використання хімічної сполуки, корисної для лікування онкологічного захворювання. Приклади хіміотерапевтичних агентів, які використовуються в хіміотерапії, включають алкілуючі агенти, такі як тіотепа та циклофосфамід СУТОХАМУ; алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридин, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилмеламін; ТІК. 286 (ТЕ СУТА"7М); ацетогеніни (особливо булатацин і булатацинон); дельта-9- тетрагідроканабінол (дронабінол, МАКІМОЇ 9); бета-лапакон; лапахол; колхіцин; бетулінову кислоту; камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекана (НУСАМТІМУ), СРТ-11 (іринотекан, САМРТОЗАК?У), ацетилкамптотецин, скополектин і 9-амінокамптотецин); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин і бізелезин); подофілотоксин; подофілінову кислоту; теніпозид; криптофіцини (зокрема криптофіцин Ітаї криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги КУУ- 2189 та СВ1-ТМІ1); елейтеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерін, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімустин; бісфосфонати, такі як клодронат; антибіотики, такі як енедіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, зокрема каліхеаміцин-гамма-їіЇ та каліхеаміцин-омега-ІЇ (див., наприклад, Адпем/, Сет Іпії. Ед. Епоі., 33: 183-186 (1994)) та антрацикліни, такі як анаміцин, АО 32, алкарубіцин, даунорубіцин, доксорубіцин, дексразоксан,
ОХ-52-1, епірубіцин, СРХ-100, ідарубіцин, валрубіцин, КАЕМ5500, меногарил, динеміцин, включаючи динеміцин А, еспераміцин, хромофор неокарциностатину та споріднені хромофори хромопротеїнів енедіїнових антибіотиків, аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, бо блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин,
деторубіцін, б-діазо-5-оксо-І --орлейцин, доксорубіцин АОКІАМУСІМУ (включаючи морфолін- доксорубіцин, ціаноморфолін-доксорубіцин, 2-піролінодоксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин і дезоксидоксорубіцин), езорубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенольна кислота, ногаламіцин, оливоміцин, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, квуламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, та зорубіцин; аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, птероптерин та триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн та тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцітабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін і флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан і тестолактон; антіадреналові препарати, такі як аміноглутетимід, мітотан і трилостан; поповнювач фолієвої кислоти, такої як фолінова кислота (лейковорин); ацеглатон; антифолатні протипухлинні агенти, такі як АГІМТАЄ, пеметрексед 1231514, інгібітори дигідрофолатредуктази, такі як метотрексат, антиметаболіти, такі як 5-фторурацил (5-
ЕУ) та його пролікарські форми, такі як ОЕТ, 5-1 та капецитабін, та інгібітори тіміділатсінтази та інгібітори гліцинамід рибонуклеотідформілтрансферази, такі як ралтитрексед (ТОМООЕХРМ,
ТОХ); інгібітори дигідропіримідиндегідрогенази, такі як енілураціл; альдофосфамідний глікозид; амінолевулінова кислота; амсакрин; бестрабуцил; бізантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітин; ацетат еліптинію; епотилон; етоглуцид; нітрат галію; гідроксимочевина; лентинан; лонідамін; мейтанзиноїди, такі як мейтанзин та ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітрактин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридних комплекс 7 (НО Майшга! Ргодисів,
Еидепе, ОК); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2',2"»-трихлортриетиламін; тріхотецени (зокрема токсин Т-2, веракурин А, роридин А та ангідин); уретан; віндезин (ЕГОІЗІМЕЄ, РІГОЕЗІМУ); дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепа; таксани; хлоранбуціл; гемцитабін (ЗЕМ2АКЗ); 6-тіогуанін; меркаптопурин; платину; аналоги платини або аналоги на основі платини, такі як цисплатин, оксаліплатин і карбоплатин; вінбластин (МЕГВАМУ); етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин (ОМСОМІМУ); алкалоїд барвінку; вінорелбін (МАМЕЇ ВІМЕ-У); новантрон; медатрексат; дауноміцин; аміноптерин; кселода;
Зо ібсандронат; інгібітор топоїзомерази КЕЗ 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з перерахованого вище, а також комбінації двох або більше з перерахованого вище, такі як
СНОР, абревіатура для комбінованої терапії циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином та преднізолоном, та БГОЇРОХ, абревіатура для програми лікування оксаліплатином (ЕГОХАТІМ "М) в поєднанні з 5-РШ та лейковорином.
До цього визначення також включені антигормональні агенти, які діють для регулювання або інгібування дії гормонів на пухлини, такі як антиестрогени та селективні модулятори рецепторів естрогену (ЗЕВМ5), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи МОЇ МАОЕХ? тамоксифен), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, І М117018, онапристон і РАКЕБЗТОМ? тореміфен; інгібітори ароматази; та антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; а також троксацитабін (1,3-діоксолан нуклеозид, аналог цитозину); антисмислові олігонуклеотиди, зокрема, інгібуючі експресію генів шляху передачі сигналу, задіяного в проліферації аберантних клітин, такі як, наприклад, РКС-альфа,
Ваї, Н-Каз та рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕ-К); вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, вакцина АГ ОМЕСТІМе, вакцина ГЕОМЕСТІМУ та вакцина МАХІЮеЄ;
РАОГЕШОКІМО п-2; ГОВТОТЕСАМе інгібітор топоіїзомерази 1; АВАКЕЇЇХФ птКН; та фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якої з вищевказаних сполук. "Таксан" відноситься до хіміотерапії, яка пригнічує мітоз і впливає на мікротрубочки.
Приклади таксанів включають в себе Паклітаксел (ТАХО1І Є; ВгівіоІі-Муєтв бацірь Опсоіоду,
Ргіпсефоп, МУ); без кремофора, розроблена композиція з наночастинок паклітакселу з доданим альбуміном або наб-паклітаксел (АВКАХАМЕ "М: Атегісап Рпаптасешііса! Рагіпег5, Зспаштбего,
Шіпої5); та Доцетаксел (ТАХОТЕКЕ?; Впопе-Рошепс Ротгег, Апіопу, Егапсе). "Антрациклін" являє собою тип антибіотика, який отримують з гриба 5ігеріососси5 реисеїц5, приклади включають: Даунорубіцин, Доксорубіцин, Епірубіцин і будь-які інші антрациклінові хіміотерапевтичні агенти, в тому числі перераховані раніше. "Хіміотерапія на основі антрацикліну" відноситься до режиму хіміотерапії, який складається з або включає один або більше антрациклінів. Приклади включають, але не обмежуються цим,
Б-Р, епірубіцин і циклофосфамід (РЕС); 5-БО, доксорубіцин і циклофосфамід (БАС); доксорубіцин і циклофосфамід (АС); епірубіцин і циклофосфамід (ЄС); ущільнений бо терапевтичний вплив доксорубіцину та циклофосфаміду (адАС) тощо.
У контексті даного документа "хіміотерапія на основі карбоплатину" відноситься до режиму хіміотерапії, який складається з або включає один або більше Карбоплатинів. Прикладом є ТСН (доцетаксел/ТтАХО! 2, Карбоплатин і трастузумаб/НЕКСЕРТІМЄ). "Інгібітор ароматази" пригнічує фермент ароматазу, яка регулює вироблення естрогену в надниркових залозах. Приклади інгібіторів ароматази включають: 4 (5)-імідазоли, аміноглутетимід, МЕСА5БЕ? мегестрол ацетат, АВОМА5БІМ?У екземестан, форместан, фадрозол,
ВАІМІБОРВ? ворозол, РЕМАКА? летрозол та АВІМІОЕХ? анастрозол. В одному варіанті реалізації даного винаходу інгібітор ароматази являє собою летрозол або анастрозол. "Антиметаболітна хіміотерапія" являє собою використання агента, який структурно схожий на метаболіт, але не може продуктивно використовуватися організмом. Багато антиметаболічних хіміотерапевтичних препаратів заважають виробленню нуклеїнових кислот,
РНК та ДНК. Приклади антиметаболітних хіміотерапевтичних агентів включають гемцитабін (СДЕМ7АР-), 5-фторурацил (5-ЕУ), капецитабін (ХЕ ГОБА М), б-меркаптопурин, метотрексат, 6- тіогуанін, пеметрексед, ралтітрексед, арабінозилцитозин АКА-С цитарабін (СУТОБАК-ОЄ), дакарбазин (ОТІС-ООМЕСЄ), азоцитозин, дезоксицитозин, піридміден, флударабін (ГГ ОБАВАЗГ), кладрабін, 2-дезокси-О-глюкоза тощо.
Під "резистентним до хіміотерапії" онкологічним захворюванням мається на увазі, що стан онкологічного хворого погіршувався під час застосування режиму хіміотерапії (тобто пацієнт є "рефрактерний до хіміотерапії"), або стан пацієнта погіршувався протягом 12 місяців (наприклад, протягом 6 місяців) після завершення режиму хіміотерапії.
Термін "платина" використовується в контексті даного документа для позначення хіміотерапії на основі платини, а також, але не обмежуючись цим, цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин.
Термін "фторпіримідин" використовується в контексті даного документа для позначення антиметаболітної хіміотерапії, включаючи, але не обмежуючись цим, капецитабін, рлоксуридин і фторурацил (5-ЕИ). "Фіксована" або "базова" доза терапевтичного агента в контексті даного документа відноситься до дози, яку вводять пацієнту-людині без урахування ваги (М/Т) або площі поверхні тіла (В5А) пацієнта. Тому фіксована або базова доза надається не у вигляді дози мг/кг або дози мг/м, а в вигляді абсолютної кількості терапевтичного агента. "Навантажувальна" доза в контексті даного документа, як правило, включає початкову дозу терапевтичного агента, що вводиться пацієнту, та супроводжується однією або більше підтримуючими дозами. Як правило, вводять однократну навантажувальну дозу, але в контексті даного документа передбачені множинні навантажувальні дози. Зазвичай кількість навантажувальної дози (доз), що вводиться, перевищує кількість підтримуючої дози (доз), що вводиться, та/або навантажувальну дозу (дози) вводять частіше, ніж підтримуючу дозу (дози), щоб досягти бажаної постійної концентрації терапевтичного агента раніше, ніж це може бути досягнуто при підтримуючій дозі (дозах). "Підтримуюча" доза в контесті даного документа відноситься до однієї або більше доз терапевтичного агента, що вводиться пацієнту протягом періоду лікування. Зазвичай підтримуючі дози вводять через певні інтервали лікування, наприклад, приблизно щотижня, приблизно кожні 2 тижні, приблизно кожні З тижні або приблизно кожні 4 тижні, переважно кожні
З тижні. "Флакон" являє собою контейнер, що підходить для зберігання рідкого або ліофілізованого препарату. В одному варіанті реалізації винаходу флакон являє собою одноразовий флакон, наприклад, одноразовий флакон об'ємом 10 мл або 20 мл з пробкою, такий як скляний флакон одноразового використання об'ємом 10 мл з 20 мм пробкою. "Листок-вкладиш" являє собою інструкцію із застосування, яка на замовлення Управління з контролю за якістю Харчових продуктів і Лікарських препаратів (ЕБА) або іншого Регулюючого
Органу повинна бути поміщена в упаковку кожного препарату, який відпускається за рецептом.
Інструкція, як правило, містить вказівку товарного знака препарату, його загальну назву та механізм дії; вказуються його показання, протипоказання, попередження, запобіжні заходи, побічні ефекти та лікарські форми; та містить інструкції щодо рекомендованої дози, часу та шляху введення.
Вираз "дані з безпеки" відноситься до даних, отриманих в контрольованому клінічному випробуванні, які показують поширеність і тяжкість небажаних явищ, щоб зорієнтувати користувача щодо безпеки лікарського засобу, включаючи посібник про те, як контролювати та попереджати побічні реакції на лікарський засіб.
"Дані по ефективності" відносяться до даних, отриманих в контрольованих клінічних випробуваннях, які показують, що лікарський засіб ефективно лікує захворювання, таке як онкологічне захворювання.
Під "стабільної сумішшю", коли мова йде про суміші двох або більше ліків, таких як пертузумаб і трастузумаб, мається на увазі, що кожен з препаратів в суміші по суті зберігає свою фізичну та хімічну стабільність в суміші, при оцінці одним або більше аналітичними дослідженнями. Типові аналітичні дослідження для цієї мети включають: колір, зовнішній вигляд і прозорість (САС), аналіз концентрації та мутності, аналіз частинок, ексклюзіонну хроматографію (5ЕС), іонообмінну хроматографію (ІЕС), капілялрний зонний електрофорез (С7Е), капілярне ізоелектричне фокусування з детекцією в капілярі (ІСІЕЕ) та аналіз активності.
В одному варіанті реалізації винаходу було показано, що суміш є стабільною аж до 24 годин при температурі 5 "С або 30 "С.
Введення "в комбінації" включає комбіноване введеннятаї роздільне введення, та в цьому випадку введення одного терапевтичного агента може відбуватися до, одночасно та/або після введення іншого терапевтичного агента. Таким чином, введення в комбінації пертузумаба та трастузумаба (або спільне введення пертузумаба та трастузумаба) охоплює комбіноване введення та роздільне введення в будь-якому порядку.
Лікарський засіб, що вводять "одночасно" з одним або більше іншими лікарськими засобами, вводять протягом того ж циклу лікування, в той же день лікування, що і один або більше інших лікарських засобів, і, необов'язково, в той же час, що і один або більше інших лікарських засобів. Наприклад, для лікування онкологічного захворювання, що проводиться кожні З тижні, лікарські засоби, які вводяться одночасно, вводять кожен в день 1 тритижневого циклу.
Термін "спільне введення" використовується в контексті даного документа для позначення окремого введення, включаючи, наприклад, введення пертузумаба та трастузумаба у вигляді двох окремих підшкірних (п/ш) ін'єкцій.
Термін "введення суміші" використовується в контексті даного документа для позначення одночасного введення у вигляді однократної ін'єкції включаючи, наприклад, введення пертузумаба та трастузумаба у вигляді однієї підшкірної (п/ш) ін'єкції, приготовленої медичним працівником безпосередньо на місці, безпосередньо перед введенням п/ш шляхом змішування
Зо окремих препаратів пертузумаба та трастузумаба.
Термін "спільний препарат" використовується в контексті даного документа для позначення одного готового до застосування фармацевтичного препарату, що містить два або більше активних інгредієнта, включаючи, наприклад, один готовий до застосування фармацевтичний препарат, що містить пертузумаб і трастузумаб, приготовані разом для підшкірного (п/ш) введення.
ІІ. Композиції антитіл і хіміотерапевтичних препаратів () Антитіла проти НЕК2
Антиген НЕК2, який слід використовувати для продукування антитіл, може являти собою, наприклад, розчинну форму позаклітинного домену рецептора НЕК2 або його частину, яка містить бажаний епітоп. Альтернативно, клітини, які експресують НЕК2 на своїй клітинній поверхні (наприклад, клітини МІН-3Т3, трансформовані для надекспресії НЕК2; або клітинна лінія карциноми, така як клітини 5К.-8В8-3, ст. Єїапсоузкі єї аі. РМАБ (О5А) 88:8691-8695 (1991)) можна використовувати для генерації антитіл. Інші форми рецептора НЕК, які підходять для отримання антитіл, будуть очевидні для фахівців в даній області.
Різні способи отримання моноклональних антитіл в контексті даного документа відомі в даній області техніки. Наприклад, моноклональні антитіла можуть бути отримані з використанням гібридомного способу, вперше описаного Копіег єї аї., Майте, 256:495 (1975), за допомогою способів рекомбінантної ДНК (патент США Мо 4,816,567).
Антитіла проти НЕК, які використовуються відповідно до даного винаходу, пертузумаб і трастузумаб, є комерційно доступними.
Патент США Мо 6,949,245 описує отримання типових гуманізованих антитіл проти НЕК, які зв'язуються з НЕКЗ2 та блокують лігандну активацію рецептора НЕК.
Гуманізовані антитіла проти НЕК2, зокрема, включають трастузумаб (НЕКСЕРТІМФ), як описано в Таблиці З патента США Мо 5,821,337, спеціально включеному в цей документ за допомогою посилання та як визначено в даному документі; та гуманізовані антитіла 2С4, такі як пертузумаб, як описано та визначено в даному документі.
Гуманізовані антитіла в контексті даного документа можуть, наприклад, містити залишки гіперваріабельної області, яка не належить людині, які включені в варіабельний домен важкого ланцюга людини, та можуть додатково містити заміну в каркасній області (ЕК) в положенні, бо обраному з групи, що складається з 69Н, 71Н та 7ЗН з використанням системи нумерації варіабельного домену, викладеної у Кабаї єї а!., Зедиепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіоадісаї! Іпіегеві,
БІ Еа. Рибіїс Неакй Зегмісе, Маїйопаї Іпзійшев ої Неанй, Веїйпезаа, МО (1991). В одному варіанті реалізації винаходу гуманізоване антитіло містить заміни ЕЕ в двох або всіх положеннях 69Н, 71Н та 7ЗН.
Типове гуманізоване антитіло, яке являє інтерес, в даному документі містить залишки, що визначають компліментарність варіабельного домену важкого ланцюга СЕТЕТОУТМХ (ЗЕО І
МО: 17), де Х переважно являє собою 0 або 5; ОММРМЗОСБІУМОРЕКО (5ЕО ІО МО: 18); та/або
МГСРЗЕМЕОМ (5ЕО ІЮ МО: 19), необов'язково містить амінокислотні модифікації цих залишків
СОВ, наприклад, коли модифікації по суті підтримують або поліпшують афінність антитіла.
Наприклад, варіант антитіла для використання в способах згідно з винаходом може мати від близько однієї до близько семи або близько п'яти амінокислотних замін в вищевказаних варіабельних послідовностях СОК важкого ланцюга. Такі варіанти антитіл можуть бути отримані шляхом дозрівання афінності, наприклад, як описано нижче.
Гуманізоване антитіло може містити залишки, які визначають компліментарність варіабельного домену легкого ланцюга КАБОЮМ5БІСМА (ЗЕО ІО МО: 20); БАБУХ'ХУХЗ, де Х! переважно являє собою Р або І, Х? переважно являє собою У або Е, та ХУ переважно являє собою Т або 5 (ЗЕО ІЮ МО: 21); та/"або ООУМІМРУТ (ЗЕО ІО МО: 22), наприклад, на додаток до тих залишків варіабельної послідовності СОК важкого ланцюга в попередньому абзаці. Такі гуманізовані антитіла необов'язково містять амінокислотні модифікації вищевказаних залишків
СОР, наприклад, модифікації, які по суті підтримують або поліпшують афінність антитіла.
Наприклад, варіант антитіла, який становить інтерес, може мати від близько однієї до близько семи або близько п'яти амінокислотних замін в вищевказаних варіабельних послідовностях
СОК легкого ланцюга. Такі варіанти антитіл можуть бути отримані шляхом дозрівання афінності, наприклад, як описано нижче.
Дана заявка також відноситься до афінно зрілих антитіл, які зв'язуються з НЕК2. Вихідне антитіло може являти собою антитіло людини або гуманізоване антитіло, наприклад, антитіло, що містить варіабельні послідовності легкого ланцюга та/або варіабельні послідовності важкого ланцюга з ЗЕО ІЮО МО: 7 та 8, відповідно (тобто містить МІ та/або МН пертузумаба). Афінно зрілий варіант пертузумаба переважно зв'язується з рецептором НЕК з афінністю, кращою ніж
Зо мишаче 2С4 або пертузумаб (наприклад, кращою від близько в два або близько в чотири рази, до близько в 100 разів або близько 1000 разів, наприклад, за вимірюваннями з використанням позаклітинного домену (ЕСО) НЕКЗ (ЕГІЗА)). Типові залишки варіабельної послідовності СОМ важкого ланцюга для заміни включають Н2г8, НЗО, НЗ4, НЗ5, Нба4, НОб, НО9О, або комбінацію двох або більше (наприклад, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, або семи цих залишків). Приклади залишків варіабельної послідовності СОК легкого ланцюга, які можуть бути змінені, включають
ЇІ28,150,153,156,191, 192, 1 93, І 94, І 96, І 97 або комбінацію двох або більше (наприклад, від двох до трьох, чотирьох, п'яти або аж до близько десяти цих залишків).
Гуманізація мишачого антитіла 405 для створення його гуманізованих варіантів, в тому числі трастузумаба, описана в патентах США Мо: 5,821,337, 6,054,297, 6,407,213, 6,639,055, 6,719,971, и 6,800,738, а також Сапег еї аї. РМАБ (БА), 89:4285-4289 (1992). НимМАбБ405-8 (трастузумаб) зв'язувалося з антигеном НЕКЗ в три рази сильніше, ніж мишаче антитіло 405 та мало вторинну імунну функцію (АОСС), яка дає можливість для спрямованої цитотоксичної активності гуманізованого антитіла в присутності ефекторних клітин людини. НимМмАБбБ405-8 містило залишки варіабельной послідовності СОК легкого ланцюга (Мі), вставлені в консенсусну послідовність каркаса Мі к підгрупи І, та залишки варіабельной послідовності СОК важкого ланцюга (Мн), вставлені в консенсусну послідовність каркаса Мн підгрупи І. Антитіло додатково містило заміни в каркасній області (ЕК) в положеннях: 71, 73, 78 та 93 в Мн (нумерація залишків
ЕК згідно Караї та заміни ЕК в положенні 6б в Мі (нумерація залишків ЕК згідно Кабад.
Трастузумаб містить Ес-область у-1 людини алотипу не-А.
Розглядаються різні форми гуманізованого антитіла або афінно зрілого антитіла.
Наприклад, гуманізоване антитіло або афінно зріле антитіло можуть являти собою фрагмент антитіла. Альтернативно, гуманізоване антитіло або афінно зріле антитіло може являти собою інтактне антитіло, таке як інтактне антитіло Ідс1. (ії) Композиції пертузумаба
В одному варіанті реалізації композиції антитіла проти НЕК2, композиція містить суміш основних видів антитіла пертузумаба та одного або більше його варіантів. Переважний варіант реалізації в даному винаході основних видів антитіла пертузумаба являє собою антитіло, що містить амінокислотні послідовності варіабельного легкого та важкого ланцюгів з зЗЕО ІЮ МО: 7 та 8, та найбільш переважно антитіло, що містить амінокислотну послідовність легкого ланцюга 60 з ЗЕО ІЮ МО: 11, та амінокислотну послідовність важкого ланцюга з ЗЕО ІЮ МО: 12 (включаючи дезамінування та/або окислені варіанти таких послідовностей). В одному варіанті реалізації винаходу композиція містить суміш основних видів антитіла пертузумаб та амінокислотну послідовність його варіанту, яка містить подовження амінокінцевої лідуючої послідовності.
Переважно, подовження амінокінцевої лідуючої послідовності знаходиться на легкому ланцюзі варіантів антитіл (наприклад, на одному або двох легких ланцюгах варіантів антитіл). Основні види антитіл проти НЕКЗ2 або варіантів антитіл можуть являти собою повнорозмірне антитіло або фрагмент антитіла (наприклад, Баб з фрагментів Е(ар-) 2), але, переважно, обидва є повнорозмірними антитілами. Варіант антитіла в даному документі може містити подовження амінокінцевої лідуючої послідовності на будь-якогому одному або більше з його важких або легких ланцюгів. Переважно, подовження амінокінцевої лідуючої послідовності знаходиться на одному або двох легких ланцюгах антитіла. Подовження амінокінцевої лідируючої послідовності переважно містить або складається з МН5-. Наявність подовження амінокінцевої лідуючої послідовності в композиції можна виявляти за допомогою різних аналітичних методів, включаючи, але не обмежуючись цим, аналіз М-кінцевої послідовності, аналіз гетерогенності зарядів (наприклад, катіонообмінна хроматографія або капілярний зонний електрофорез), мас- спектрометрію тощо. Кількість варіантів антитіл в композиції, здебільшого, знаходиться в діапазоні від кількості, яка становить межу детекції будь-якого аналізу (переважно, аналізу М- кінцевої послідовності), що застосовується для детекції варіанту, до кількості, меншої ніж кількість основних видів антитіла. Переважно, близько 20 95 або менше (наприклад, від близько 195 до близько 15 95, наприклад, від 595 до близько 15 95) молекул антитіла в композиції містять подовження амінокінцевої лідуючої послідовності. Такі процентні кількості переважно визначають з використанням кількісного аналізу М-кінцевої послідовності або катіонообмінного аналізу (переважно з використанням високороздільної колонки зі слабокатіонообмінною смолою, такої як катіонообмінна колонка РКОРАС УУСХ-107М), Крім варіанту з подовженням амінокінцевої лідуючої послідовності, розглядаються додаткові зміни амінокислотної послідовності основних видів антитіл та/або варіантів, включаючи, але не обмежуючись цим, антитіло, що містить С-кінцевий залишок лізину на одному або обох важких ланцюгах, дезаміований варіант антитіла тощо.
Крім того, основні види антитіла або варіанти можуть додатково містити зміни
Зо глікозилювання, необмежуючі приклади яких включають антитіло, що містить олігосахаридну структуру С1 або 02, приєднану до Ес-області, антитіло, що містить вуглеводну групу, приєднану до легкого ланцюга (наприклад, одну або дві вуглеводних групи, такі як глюкоза або галактоза, приєднані до одного або двох легких ланцюгів антитіла, наприклад, приєднані до одного або більше залишків лізину), антитіло, що містить один або два неглікозильованих важких ланцюги, або антитіло, що містить сіальований олігосахарид, приєднаний до одного або двох важких ланцюгів тощо.
Композиція може бути отримана з генно-інженерної клітинної лінії, наприклад, клітинної лінії китайського хом'яка (СНО), яка експресує антитіло проти НЕК2, або може бути отримана шляхом пептидного синтезу.
Для подальшої інформації щодо прикладів композицій пертузумаба див. патенти США Мо 7560111 та 7879325, а також 05 2009/0202546А1. (ії) Композиції трастузумаба
Композиція трастузумаба, здебільшого, містить суміш основних видів антитіл (які містять послідовності легкого та важкого ланцюга, представлені в ЗЕО ІО МО: 13 та 14, відповідно), та їх варіантні форми, зокрема кислі варіанти (включаючи дезаміновані варіанти). Переважно, кількість таких кислих варіантів в композиції складає менше ніж близько 25 95, або менш ніж близько 20 95, або менш ніж близько 15 95. Див., патент США Мо 6,339,142. Див. також, Наїтів еї а. У. Спготайодгарпу, В 752:233-245 (2001) відносно форм трастузумаба, які розділяються за допомогою катіонообмінної хроматографії, включаючи Пік А (Азп30, дезамінований до Авр в обох легких ланцюгах); Пік В (Азп55, дезамінований до ізхоАзр в одному важкому ланцюзі); Пік 1 (А5п30, дезамінований до Ар в одному легкому ланцюзі); Пік 2 (Азп30, дезамінований до Азр в одному легкому ланцюзі, та А5р 102, ізомеризований до ізхоАвр в одному важкому ланцюзі); Пік
З (основна пікова форма, або основні види антитіла); Пік 4 (Азр 102, ізомеризований до ізоА5р в одному важкому ланцюзі); та Пік С (Ар 102 сукцинімід (Ази) в одному важкому ланцюзі). Такі варіантні форми та композиції включені в винахід, представлений в даному документі. (м) Підшкірні препарати, які містять фермент гіалуронідазу
Фермент гіалуронідаза діє головним чином як підсилювач проникності, збільшуючи дисперсію та абсорбцію інших ліків, що вводяться спільно. Гіалуронідаза тимчасово гідролізує гіалуронан, компонент підшкірного матриксу, що призводить до зниження в'язкості позаклітинного матриксу гіподерми та, таким чином, до поліпшення доставки ліків, які вводяться підшкірно, в системний кровотік.
Розчинні глікопротеїни гіалоронідази (ЗНАБЕСР), спосіб їх отримання та їх застосування в фармацевтичних композиціях були описані в УМО 2004/078140. Використання розчинних глікопротеїнів Гіалуронідази в поєднанні з різними типовими антитілами, такими як, наприклад, трастузумаб, згадувалося в УУО 2006/091871.
Фермент гіалуронідаза в препаратах відповідно до даного винаходу підсилює доставку антитіла або антитіл проти НЕК2 (наприклад, пертузумаба та/або трастузумаба) в системну циркуляцію, наприклад, шляхом збільшення абсорбції активної речовини (він діє як підсилювач проникності). Фермент гіалуронідаза також підсилює доставку терапевтичного антитіла або антитіл проти НЕК2 (наприклад, пертузумаба та/або трастузумаба) в системний кровотік при підшкірному введенні шляхом зворотного гідролізу гіалуронана, позаклітинного компонента міжклітинної підшкірної тканини. Гідроліз гіалуронана в гіподермі тимчасово відкриває канали в інтерстиціальному просторі підшкірної тканини та тим самим покращує доставку терапевтичного антитіла проти НЕКЗ в системний кровотік. Крім того, при введенні спостерігається зменшення болю у людей та зменшення об'ємного набряку підшкірної тканини.
Палуронідаза при місцевому введенні надає локальний ефект. Іншими словами, гіалуронідаза інактивується та метаболізується локально за лічені хвилини та не має системних або довгострокових ефектів. Швидка інактивація гіалуронідази протягом декількох хвилин, коли вона потрапляє в кровотік, перешкоджає реалістичній можливості проводити аналогічні дослідження біорозподілу між різними продуктами гіалуронідази. Ця властивість також зводить до мінімуму будь-які потенційні системні проблеми безпеки, тому що продукт гіалуронідази не може діяти у віддалених місцях.
Об'єднуючою рисою всіх ферментів гіалуронідази є їх здатність деполімеризувати гіалуронан незалежно від відмінностей в хімічній структурі, від приналежності до виду, від типу тканини або від партій лікарського препарату, отриманого з одних і тих же видів і тканин. Вони незвичайні тим, що їх активність однакова (за винятком ефективності), незважаючи на наявність різних структур.
Ексципієнт гіалуронідазного ферменту відповідно до препарату згідно з даним винаходом
Зо характеризується відсутністю небажаного впливу на молекулярну цілісність антитіла або антитіл проти НЕК2 в стабільних фармацевтичних препаратах, описаних в даному документі.
Крім того, фермент гіалуронідаза просто модифікує доставку НЕКЗ2 антитіла або антитіл проти
НЕКЗ в системний кровотік, але не має будь-яких властивостей, які могли б забезпечувати або сприяти терапевтичним ефектам системно абсорбованого антитіла або антитіл проти НЕК2.
Фермент гіалуронідаза не є системно біодоступним і не має шкідливого впливу на молекулярну цілісність антитіла або антитіл проти НЕКЗ2 при рекомендованих умовах зберігання стабільного фармацевтичного препарату відповідно до винаходу.
Ряд придатних ферментів гіалуронідази відповідно до даного винаходу відомий в даній області техніки. Переважним ферментом є фермент гіалуронідаза людини, найбільш переважно, рекомбінантний фермент гіалуронідаза людини, відомий як гНнНиРН2гО. гтНиРНго є членом родини нейтральних і кислотно-активних ВД-1,4-глікозилгідролаз, які деполімеризують гіалуронан шляхом гідролізу В-1,4-зв'язку між положенням С: М-ацетилглюкозаміну та положенням С. глюкуронової кислоти. Гіалуронан являє собою полісахарид, виявлений у внутрішньоклітинній основній речовині сполучної тканини, такої як підшкірна інтерстиціальна тканина, та в деяких спеціалізованих тканинах, таких як пуповина та склоподібне тіло. Гідроліз гіалуронана тимчасово зменшує в'язкість міжклітинної тканини та сприяє дисперсії рідин, що вводяться, або локалізованих транссудатів або ексудатів, сприяючи тим самим їх абсорбції.
Ефекти гіалуронідази носять локальний та оборотний характер з повним відновленням гіалуронана в тканинах протягом 24-48 годин (Ргоб5і, 0. І., "Кесотбріпапі питап ВуаїІнгопідазе (ГІНиИРН2О): ап епабіїпа ріанопт ог зирбсицапеоив апа апа Яціа адтіпівігайоп", Ехреп Оріпіоп оп
Огид Оеєїїмегу, 2007; 4:427-440). Збільшення проникності сполучної тканини за допомогою гідролізу гіаалуронана корелює з ефективністю гіалуронідази відносно її здатності збільшувати дисперсію та абсорбцію молекул, які вводяться спільно.
Геном людини містить кілька генів гіалуронідази. Тільки продукт гена РН2О має ефективну гіалуронідазну активність в фізіологічних позаклітинних умовах і діє як розповсюджуючий агент, тоді як кислі активні гіалуронідази не володіють цією властивістю.
ГНиРН2О є першим і єдиним рекомбінантним ферментом гіалуронідази людини, доступним в даний час для терапевтичного застосування. Природний людський білок РН2О має ліпідний якір, приєднаний до карбоксикінцевої амінокислоти, яка прикріплює його до плазматичної мембрани. бо Фермент гНиРН20, розроблений НаіІолуте, являє собою усічений делеційний варіант, в якому відсутні такі амінокислоти на карбоксикінці, які відповідальні за прикріплення ліпідів. Це призводить до утворення розчинного, активного при нейтральному рН ферменту, подібного білку, виявленому в препаратах бичачих сім'яників. Білок ГНИРН2О синтезується з сигнальним пептидом з 35 амінокислот, який видаляється з М-кінця в процесі секреції. Зрілий білок ГгНИРН2гО містить автентичну М-кінцеву амінокислотну послідовність, ортологічну тієї яка виявлена в деяких препаратах бичачої гіалуронідази.
Палуронідази РН2О, включаючи РН2О тваринного походження та рекомбінантну людську
ГНиРнНаг0, деполімеризують гіалуронан шляхом гідролізу зв'язку ВД-1,4 між положенням Сі М- ацетилглюкозаміну та положенням С. глюкуронової кислоти. Тетрасахарид є найменшим продуктом розщеплення (Умеі55тапп, В., "Ппе ігапздіусозуїаїйме асійп ої їевіїсшаг пуаІштопідавзе",
У. Віої. Снет., 1955; 216: 7683-94). Ця структура М-ацетил глюкозамінової/глюкуронової кислоти не виявлена в М-зв'язаних гліканах рекомбінантних біологічних продуктів, і, отже, ГНиИРН2гО не впливатиме на глікозилювання антитіл, з якими вона знаходиться в суміші, таких як, наприклад, пертузумаб та/або трастузумаб. Сам фермент гНиРН2о містить шість М-пов'язаних гліканів на молекулу з основними структурами, подібними до тих, які виявлені в моноклональних антитілах.
Як і передбачалося, ці М-зв'язані структури не змінюються з часом, підтверджуючи відсутність ферментативної активності ГНИРН2О на цих М-зв'язаних гліканових структурах. Короткий період напіврозпаду ГНиРН2О та постійний синтез гіалуронана призводять до короткої та локальної дії ферменту на тканини.
Фермент гіалуронідаза, присутній в підшкірному препараті відповідно до даного винаходу, може бути отриманий з використанням технології рекомбінантних ДНК. Таким чином забезпечується постійне отримання одного і того ж білка (ідентичної амінокислотної послідовності) та запобігання алергічної реакції, наприклад, викликаної забрудненням білків, спільно очищених під час екстракції з тканини. Фермент гіалуронідаза, який використовується в препараті, представленому в якості прикладу в даному документі, являє собою людський фермент, а саме, мі7. ГНиИРН2О.
Амінокислотна послідовність гНиРН2О (НМ ЕМЕХ"М) добре відома та доступна під реєстраційним номером САЗ Кедівзігу Мо. 75971-58-7. Приблизна молекулярна маса становить 61 кДа.
Зо У той час як безпека і ефективність продуктів гіалуронідази була встановлена, є тільки два моноклональних антитіла ((Негсеріп? та МабртТпега?), які були схвалені для підшкірного введення, використовуючи препарати, які містять гіалуронідазу. Не існує відомого підшкірного препарату, що містить гіалуронідазу, що містить два антитіла в одному і тому ж препараті (спільне приготування двох антитіл).
Концентрація ферменту гіалуронідази залежить від фактичного ферменту гіалуронідази, що використовувається при приготуванні препарату відповідно до винаходу. Фахівець у даній галузі техніки може легко визначити ефективну кількість ферменту гіалуронідази на підставі опису, наведеного нижче.
Фермент гіалуронідаза повинен бути наданий в достатній кількості, щоб привести до збільшення дисперсії та абсорбції антитіла або антитіл проти НЕК, які вводиться спільно, таких як пертузумаб та/або трастузумаб. Мінімальна кількість ферменту гіалуронідази становить, щонайменше, близько 150 Од/мл. Більш конкретно, ефективна кількість ферменту гіалуронідази становить від близько 150 Од/мл до близько 16,000 Од/мл, або від близько 600
Од/мл до близько 16,000 Од/мл, або від близько 1,000 до 16,000 Од/мл, причому останнє відповідає від близько 0,01 мг до близько 0,16 мг білка в розрахунку на передбачувану питому активність 100,000 Од/мг. Альтернативно, концентрація ферменту гіалуронідази становить від близько 1,500 до 12,000 Од/мл або більш кокретно, близько 2,000 Од/мл або близько 12,000
Од/мл. Зазначені кількості відповідають кількості ферменту гіалуронідази, спочатку доданого в препарат. Концентрації гіалуронідазного ферменту, виміряні в кінцевому препараті, можуть варіювати в певних межах. Співвідношення (мас/мас.) ферменту гіалуронідази до антитіла або антитіл проти НЕКЗ2 зазвичай знаходиться в діапазоні від 1:1000 до 1:8000 або в діапазоні від 1:4000 до 1:5000 або близько 1:6000.
Фермент гіалуронідаза може бути отриманий з тварин, зразків людини або виготовлений на основі технології рекомбінантної ДНК, як описано далі нижче.
У деяких варіантах реалізації винаходу, препарати підшкірних антитіл проти НЕКЗ2, представлені в даному документі, містять рекомбінантну людську гіалуронідазу (ГНиИРН2О) в концентрації від близько 600 Од/мл до близько 16,000 Од/мл або від близько 1,000 Од/мл до близько 16,000 Од/мл або від близько 1,000 до близько 2,000 Од/мл або в концентрації близько 600 Од/мл, або близько 667 Од/мл, або близько 1,000 Од/мл, або близько 2,000 Од/мл, 60 переважно близько 1,000 Од/мл.
У деяких варіантах реалізації винаходу висококонцентровані стабільні препарати пертузумаба згідно з винаходом містять фіксовану дозу 600 мг або 1200 мг пертузумаба та рекомбінантну людську гіалуронідазу (ГНиРН2О) в концентрації 1,000 Од/мл.
Як зазначено вище, розчинний глікопротеїн гіалуронідази може вважається ще однією допоміжною речовиною в препараті проти НЕК2. Розчинний глікопротеїн гіалуронідази може бути доданий до препарату проти НЕКЗ під час виготовлення препарату проти НЕК2 або може бути доданий незадовго до ін'єкції. Альтернативно, розчинний глікопротеїн гіалуронідази може бути наданий у вигляді окремої ін'єкції В останньому випадку розчинний глікопротеїн гіалуронідази може бути наданий в окремому флаконі або в ліофілізованій формі, яка повинна бути відновлена відповідною розбавляючою речовиною до того, як відбудеться підшкірна ін'єкція, або може бути наданий виробником у вигляді рідкого препарату. Препарат проти НЕК2 та розчинний глікопротеїн гіалуронідази можуть бути придбані у вигляді окремих компонентів або також можуть бути надані у вигляді наборів, що містять як компоненти для ін'єкцій, так і відповідні інструкції для їх підшкірного введення. Також можуть бути надані відповідні інструкції для відновлення та/або введення одного або обох препаратів.
На додаток до ферменту гіалуронідази, такому як ГНиРН2гО, препарати для підшкірного введення відповідно до даного винаходу містять один або більше додаткових ексципієнтів, таких як один або більше буферних агентів, один або більше стабілізаторів та/або одну чи більше поверхнево-активну речовину.
Буфер, який використовується в препаратах відповідно до даного винаходу, має рН в діапазоні від близько 5,0 до близько 7,0, або від близько 5,0 до близько 6,0, або від близько 5,3 до близько 5,8, або від близько 5,5 до близько 5,7.
Для підшкірних (п/ш) препаратів пертузумаба було встановлено, що найбільш підходящим є рН близько 5,7. Переважний рН підшкірного (п/ш) препарату трастузумаба становить близько 5,5.
Приклади буферних агентів, які будуть контролювати рН в цьому діапазоні, включають ацетатний, сукцинатний, глюконатний, гістидиновий, цитратний, гліцилгліциновий та інші органічні кислотні буфери. Найбільш підходящим буфером відповідно до даного винаходу є гістидиновий буфер, такий як, наприклад, гістидинхлорид, гістидинацетат, гістидинфосфат,
Зо гістидинсульфат, переважно гістидинхлоридний буфер. Буфер гістидинхлорида може бути отриманий титруванням І-гістидину (вільна основа, тверда речовина) розведеною соляною кислотою. Зокрема, гістидиновий буфер або гістидинхлоридний буфер являє собою І1- гістидиновий буфер при рН 5,5:20,6, більш конкретно при рН від близько 5,3 до близько 5,8, зокрема рН 5,5 або 5,7.
Стабілізатор може являти собою, наприклад, сахарид або комбінацію сахаридів, включаючи моносахариди, дисахариди, трисахариди, полісахариди, цукрові спирти, відновлюючі цукри, невідновлюючі цукри тощо. Приклади сахаридів в даному документі включають глюкозу, сахарозу, трегалозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, декстран, гліцерин, еритрит, гліцерин, арабіт, силітол, сорбіт, маніт, мелібіозу, мелезітозу, рафінозу, манотріозу, стахіозу, мальтозу, лактулозу, мальтулозу, глюцитол, мальтитол, лактитол та ізо-мальтулозу. Особливо підходящим сахаридом для застосування в підшкірних препаратах трастузумаба є трегалоза, а особливо підходящим сахаридом для застосування в підшкірних препаратах пертузумаба є сахароза.
Поверхнево-активна речовина переважно являє собою неіоногенну поверхнево-активну речовину. Приклади поверхнево-активних речовин в даному документі включають полісорбат; полоксамер (наприклад, полоксамер 188); тритон; додецилсульфат натрію (505); лаурилсульфат натрію; октилглікозид натрію; лаурил-, міристил-, лінолеїл- або стеарилсульфобетаїн; лаурил-, міристил-, лінолеїл- або стеарил-саркозин; лінолеїл-, міристил- або цетил-бетаїн; лауроамідопропіл-, кокамідопропіл-, лінолеамідопропіл-, міристамідопропіл-, пальмідопропіл- або ізостеарамідопропіл-бетаїн (наприклад, лауроамідопропіл); міристамідопропіл-, пальмідопропіл-або ізостеарамідопропіл-диметиламін; метилкокоїл- або динатріюметил-олеїлтаурат; і серію МОМАСО АТМ (Мопа Іпдивзігіе5, Іпс., Патерсон, Нью-
Джерсі); поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь та сополімери етилену та пропіленгліколю (наприклад, Ріигопіс5, РЕб68 тощо) тощо. Полісорбат 20 (РБЗ20) і Полісорбат 80 (РБВ8О), відповідно, особливо підходить для використання в препаратах, описаних в даному документі.
ІП. Відбір пацієнтів для терапії
Для відбору пацієнтів для лікування відповідно до даного винаходу можна використовувати детекцію експресії або ампліфікації НЕК2. Деякі схвалені ЕОА комерційні аналізи здатні виявляти пацієнтів з НЕК2-позитивним, НЕК2-експресуючим, НЕК2-надекспресуючим або бо НЕК2-ампліфікованим онкологічним захворюванням. Ці способи включають НЕКСЕРТЕ5Т?
(бако) та РАТНУУАУе НЕБКЗ2 (імуногістохімічні (ІНС) аналізи), та РаїМмузіоп? та НЕК2 РІЗН рпаптох? (РІЗН аналізи). Користувачам слід звернути увагу на листки-вкладиші в упаковки наборів для конкретного аналізу для отримання інформації про валідацію та проведення кожного аналізу.
Наприклад, експресія або надекспресія НЕК2 можуть бути проаналізовані за допомогою
ІНС, наприклад, з використанням НЕЕСЕРТЕ5Т" (рако). Занурені в парафін тканинні зрізи з пухлинних біоптатів можна аналізувати ІНС та узгоджувати з критеріями інтенсивності фарбування білка НЕК2 наступним чином:
Показник 0 спостерігається відсутність фарбування або спостерігають фарбування мембран менш ніж у 10 95 пухлинних клітин.
Показник 14 виявляється слабке/ледь помітне забарвлення мембран більш ніж у 10 95 пухлинних клітин. Клітини фарбуються тільки в частині їх мембрани.
Показник 24 спостерігається повне фарбування мембран від слабкого до помірного більш ніж у 10 95 пухлинних клітин.
Показник 3-- спостерігається повне фарбування мембран від помірного до сильного більш ніж у 10 95 пухлинних клітин.
Пухлини з показниками для оцінки надекспресії НЕК2 0 або 1- можуть бути охарактеризовані як НЕК2-негативні, в той час як пухлини з показниками 2-- або 3-- можуть бути охарактеризовані як НЕК2-позитивні.
Пухлини, які надекспресують НЕК, можуть бути оцінені за імуногістохімічними показниками, які відповідають числу копій молекул НЕК2, що експресуються на клітину, та можуть бути визначені біохімічно: 0-0-10,000 копій/клітину, 1- - щонайменше, близько 200,000 копій/клітину 2--- щонайменше, близько 500,000 копій/клітину
З - щонайменше, близько 2,000,000 копій/клітину
Надекспресія НЕК на рівні 3--, яка призводить до ліганд-незалежної активації тирозинкінази (Ниаліак еї аї, Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА, 84: 7159-7163 (1987)), зустрічається приблизно в 30 95 випадків раку молочної залози, та у цих пацієнтів, безрицидивне виживання та загальне
Ко) виживання знижені (Зіатоп еї аї, Зсіеєпсе, 244:707-712 (1989); біатоп еї аї!., 5сієпсе, 235:177- 182(1987)).
Наявність надекспресії білка НЕК2 та ампліфікація гена сильно корелюють, таким чином, альтернативно, або додатково, для виявлення ампліфікації гена можна також використовувати аналіз гібридизації іп 5їйш гібридизація (ІЗН), наприклад, флуоресцентна гібридизація іп 5йши (РІБН), для відбору пацієнтів, які підходять для лікування відповідно до даного винаходу.
Аналізи РІ5Н, такі як Ше ІМЕОЕМ "М (продається у Мепіапа, Агігопа) або Раїймувзіопе (Мувів,
ПШівпої5) можна проводити на фіксованій формаліном, зануреній в парафін пухлинній тканині для визначення ступеня (при наявності) ампліфікації НЕКАЗ в пухлині.
Найчастіше, НЕК2-позитивний статус підтверджують з використанням архівного, зануреного в парафін, зразка пухлинної тканини за допомогою будь-якого із зазначених вище способів.
Переважно, НЕК2-позитивні пацієнти, які мають показник ІНС 2-- або 3-- або які є РІЗН або
ІЗН-позитивними, обираються для лікування відповідно до даного винаходу. Пацієнти з показником З-- та які є РІЗН/ЗН-позитивними зокрема підходять для лікування відповідно до даного винаходу.
Також були ідентифіковані мутації НЕК2, пов'язані з чутливістю до НЕК2-спрямованої терапії. Такі мутації включають, але не обмежуються цим, вставки в екзон 20 НЕКЗ, делеції навколо амінокислотних залишків 755-759 НЕК2, будь-яку з мутацій ЗЗ09А, СЗ3З09Е, 5310Е, р7б9н, 0769, М7771, Р78ВО-М781іп5с5Р, У842І, В896С (Возе вії аї., Сапсег Оівсом 2013; 3:1-14), а також раніше повідомлялося про ідентичні несинонімічні, як передбачається активуючі мутації
БО (або індели) в базі даних СОЗМІС, виявлених в двох або більше унікальних зразках.
Див. також Приклади та патент США Мо 7,981,418 для альтернативних аналізів для відбору пацієнтів для терапії пертузумабом.
ІМ. Фармацевтичні Препарати
Терапевтичні препарати антитіл проти НЕК2, що застосовуються відповідно до даного винаходу, отримують для зберігання шляхом змішування антитіла необхідного ступеня чистоти з довільними фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами або стабілізаторами (Ветіпдіоп'є РіаптасешіїсаІ Зсіепсе5 16" еййіоп, О5о0їЇ, А. Ед. (1980)), в основному у формі ліофілізованих препаратів або водних розчинів. Розглядаються також кристали антитіла (див. патентну заявку США 2002/0136719). Прийнятні носії, ексципієнти, або стабілізатори нетоксичні бо для реципієнтів в дозах і концентраціях, які використовуються, та включають буфери, такі як фосфатний, цитратний, та інші органічні кислоти; антиоксиданти, в тому числі аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (такі як октадецилдиметилбензил хлорид амонію; гексаметонію хлорид; хлорид бензалконію, хлорид бензетонія; фенол, бутил або бензиловий спирт; алкілпарабени, такі як метил- або пропілпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; З пентанол; і м-крезол); низькомолекулярні (менше ніж близько 10 залишків) поліпептиди; білки, такі як сироватковий альбумін, желатин, або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, так як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін, або лізин; моносахариди, дисахариди, та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу, або декстрини; хелатуючі агенти, так як ЕДТА; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворювальні протиїони, такі як натрій; комплексні сполуки з металами (наприклад, комплекси 2п-білок); та/або неіонні поверхнево-активні речовини, такі як ТМ/ЕЕМ"М,
РІ ОКОМІСВЗ"М або поліетиленгліколь (ПЕГ). Ліофілізовані препарати антитіл описані в УМО 97/04801, що спеціально включена в цей документ в повному обсязі за допомогою посилання.
Ліофілізовані препарати антитіл описані в патентах США Мо 6267958, 6685940 та 6821515, що спеціально включені в цей документ в повному обсязі за допомогою посилання. Переважно, препарат НЕВЕСЕРТІМУ (трастузумаб) є стерильним, ліофілізованим порошком від білого до блідо-жовтого кольору без консервантів, призначеним для внутрішньовенного (в/в) введення, що містить 440 мг трастузумаба, 400 мг альфа-альфа-сха-трегалози дегідрату, 9,9 мг І- гістидин-НСІ, 6,4 мг І-гістидину и 1,8 мг полісорбату 20, ОБР. Відновлення в 20 мл бактеріостатичної води для ин'екцій (БВДІ), яка містить 1,1 95 бензилового спирту в у якості консерванту, дає багатодозовьй розчин, який містить 21 мг/мл трастузумаба, при рН приблизно 6,0. Для отримання більш детальної інформації дивіться інформацію по застосування трастузумаба.
Переважно, препарат пертузумаба для терапевтичного використання містить 30 мг/мл пертузумаба в 20 мМ гістидин ацетаті, 120 мМ сахарози, 0,02 95 полісорбату 20, при рН 6,0.
Альтернативний препарат пертузумаба містить 25 мг/мл пертузумаба, 10 мМ гістидин-НСІ буфера, 240 мм сахарози, 0,02 95 полісорбату 20, рН 6,0.
Препарат плацебо, використаний в клінічних випробуваннях, описаних в прикладах, є еквівалентним пертузумабу без активного агента.
Зо Препарат в контексті даного документа може також містити більше ніж одну активну сполуку в міру необхідності для лікування конкретного стану, переважно, активні сполуки з доповнюючими діями, які не чинять небажаного впливу одна на одну. Різні лікарські засоби, які можна комбінувати з інгібітором димеризації НЕК, описані в розділі Способів нижче. Такі молекули переважно присутні в комбінації в кількостях, які ефективні для наміченого використання.
Препарати, які будуть використані для введення іп мімо, повинні бути стерильними. Це легко досягається шляхом фільтрації через стерильні мембрани для фільтрації.
Типові специфічні препарати, які підходять для використання в способах згідно з винаходом, є наступними:
Пертузумаб в/в: концентрат пертузумаба 420 мг/14 мл для інфузії являє собою стерильну, прозору або злегка опалесцюючу рідину від безбарвного до блідо-коричневого кольору, що поставляється в одноразових скляних флаконах по 20 мл з пробками 20 мм. Кожен одноразовий флакон містить 420 мг пертузумаба в концентрації 30 мг/мл в 20 мМ І-гістидин ацетату (рН 6,0), 120 мМ сахарози та 0,02 95 полісорбату 20.
Пертузумаб п/ш з гНиРН2О: пертузумаб 600 мг/5 мл з розчином гНиРН2гО для підшкірних ін'єкцій являє собою стерильну, безбарвну або злегка коричневу рідину, яка не містить консервантів, та яка поставляється в одноразових флаконах по 10 мл з пробками 20 мм.
Флакони заповнені, щоб забезпечити доставку та передачу 5,0 мл досліджуваного лікарського препарату (заповненого близько 5, мл лікарського препарату). Кожен флакон вміщує препарати, які містять 120 мг/мл КО4368451 в І-гістидинацетатному буфері, що містить ексципієнти сахарозу, полісорбат 20, метіонін та ГНиРН2О (2000 Од/мл) при рН 5,7.
Специфічний препарат пертузумаба п/ш з ГНиИРН2О має наступні інгредієнти: 120 мг/мл Пертузумаба 240 мМ Сахарози 0,02 95 Полісорбату 20 10 мМ Метіоніну 2000 Од/мл гпиРНго 20 ММ Гістидину/Ацетату рно,7
Пертузумаб п/ш без гНиРН20: розчин пертузумаба 500 мг/5 мл для підшкірних ін'єкцій являє собою стерильну, безбарвну або злегка коричневу рідину, яка не містить консервантів, та яка поставляється в одноразових скляних флаконах по 10 мл з пробками 20 мм. Флакони заповнені, щоб забезпечити доставку та передачу 5,0 мл досліджуваного лікарського препарату. Кожен флакон вміщує препарат, що містить 120 мг/мл пертузумаба в І -гістидинацетатному буфері, що містить ексципієнти сахарозу, полісорбат 20 та метіонін при рН 5,7.
Трастузумаб п/ш: трастузумаб для підшкірного введення зазвичай містить такі інгредієнти: рекомбінантну гіалуронідазу людини (гНиРН20); І--гістидин; моногідрат гідрохлориду І -гістидину; а, а-трегалоза дегідрат; І -метіонін; Полісорбат 20; воду для ін'єкцій, трастузумаб 600 мг/5 мл.
Розчин трастузумаба для підшкірної ін'єкції являє собою стерильну, безбарвну або злегка коричневу рідину, яка не містить консервантів, та яка поставляється в скляних флаконах одноразового використання об'ємом 6 мл з пробками по 20 мм. Кожен флакон вміщує препарат, який містить 120 мг/мл трастузумаба в І -гістидин-НСІ-буфері, що містить ексципієнти трегалозу, полісорбат 20, метіонін та ГНиРН2О (2000 Од/мл) при рН 5,5.
Специфічний препарат трастузумаба п/ш має наступні інгредієнти: 120 мг/мл Трастузумаба 210 мМ Трегалози 0,04 95 Полісорбату 20 10 мМ Метіоніну 2,000 Од/мл пПпиРНг0 20 ММ Гістидин-НСІ рнь,5
Специфічна фіксована комбінація доз (ФКД) пертузумаба-трастузумаба п/ш у формі
Навантажувальної дози має наступний склад: трастузумаб 600 мг та пертузумаб 1,200 мг в 15 мл розчину для підшкірної ін'єкції являє собою стерильну, безбарвну або злегка коричневу рідину, яка не містить консервантів, та яка поставляється в одноразових скляних флаконах по 20 мл з пробками 20 мм. Кожен флакон вміщує препарат, який містить 40 мг/мл трастузумаба та 80 мг/мл пертузумаба в І-гістидин-НСІ буфері, що містить ексципієнти трегалозу, сахарозу, полісорбат 20, метіонін та ГНиИРН2О (1,000 Од/мл) при рН 5,5.
Зо Специфічна фіксована комбінація доз (ФКД) пертузумаба-трастузумаба п/ш у формі
Підтримуючої дози має наступний склад: трастузумаб 600 мг та пертузумаб 600 мг в 10 мл розчину для підшкірної ін'єкції являє собою стерильну, від безбарвного до злегка коричневого кольору рідину, яка не містить консервантів, та яка поставляється в одноразових скляних флаконах по 15 мл з пробками 20 мм. Кожен флакон вміщує препарат, який містить 60 мг/мл
З5 трастузумаба та 60 мг/мл пертузумаба в І-гістидин-НСІ буфері, що містить ексципієнти трегалозу, сахарозу, полісорбат 20, метіонін та ГНиРН2О (1,000 Од/мл) при рН 5,5.
М. Способи Лікування
Для внутрішньовенного введення пертузумаб і трастузумаб вводять в відповідності з інформацією щодо застосування препарату. 40 Пертузумаб зазвичай вводять кожні три тижні шляхом внутрішньовенної інфузії, починаючи з першої інфузії 840 мг, яка вводиться протягом 60 хвилин, з подальшою другою та будь-якою подальшою внутрішньовенною інфузією 420 мг, яка вводиться протягом від 30 до 60 хвилин.
Більш детальна інформація про відповідні графіки введення надана в інформації щодо застосування трастузумаба. 45 Трастузумаб зазвичай вводять кожні три тижні шляхом внутрішньовенної інфузії, починаючи з першої навантажувальної дози 8 мг/кг протягом 90 хвилин, з подальшою другою та будь-якими наступними внутрішньовенними інфузіями підтримуючих доз 6 мг/кг, які вводяться протягом від до 60 хвилин. Більш детальна інформація про відповідні графіки введення надана в інформації щодо застосування трастузумаба.
Пертузумаб і трастузумаб можна вводити під час одного і того ж відвідування в будь-якому порядку.
Відповідно до даного винаходу пертузумаб або пертузумаб ж трастузумаб вводять підшкірно.
Пертузумаб п/ш зазвичай вводять кожні три тижні у вигляді підшкірної ін'єкції, починаючи з фіксованої навантажувальної дози близько 1200 мг, з подальшою другою та будь-якими наступними фіксованими підтримуючими дозами близько 600 мг, як описано вище та описано в
Прикладах. Місце ін'єкції слід чергувати між лівим і правим стегном. Нові ін'єкції слід робити на відстані не менше 2,5 см від старої ділянки на здоровій шкірі, а не в місцях, де шкіра почервоніла, була забита, чутлива або тверда.
Трастузумаб п/ш зазвичай вводять у вигляді підшкірних ін'єкцій в дозі 600 мг протягом 2-5 хвилин кожні три тижні. Місце ін'єкції слід чергувати між лівим і правим стегном. Нові ін'єкції слід робити на відстані не менше 2,5 см від старої ділянки на здоровій шкірі, а не в місцях, де шкіра почервоніла, була забита, чутлива або тверда.
Спільний препарат пертузумаб/грастузумаб п/ш вводять аналогічним чином.
Для спільного підшкірного введення пертузумаба та трастузумаба необхідно змішати кінцеву суміш в шприцах, використовуючи конектор для шприца. У підсумку, підшкірна ін'єкція здійснюється за допомогою одноразового пластикового шприца та голки з нержавіючої сталі.
МІ. Вироби
В іншому варіанті реалізації винаходу виріб містить матеріали, корисні для лікування онкологічного захворювання. Виріб містить флакон з фіксованою дозою пертузумаба для підшкірного введення, при цьому фіксована доза становить приблизно 600 мг або приблизно 1200 пертузумаба. Виріб переважно додатково містить листок-вкладиш. Листок-вкладиш може містити інструкції щодо введення фіксованої дози пацієнту з НЕК2-експресуючим, наприклад
НЕВ2-позитивним, НЕК2-ампліфікованим або НЕК2-мутованим онкологічним захворюванням підшкірно, окремо або в поєднанні з підшкірним введенням трастузумаба, при цьому введення в комбінації включає, але не обмежується цим, спільне введення, введення суміші та введення спільного препарату, як вище визначено та описано, та як описано в Прикладах. У деяких варіантах реалізації винаходу онкологічне захворювання являє собою рак молочної залози, рак яєчників, рак очеревини, рак маткової труби, рак легенів, рак передміхурової залози, колоректальний рак, рак жовчних шляхів і рак сечового міхура. В інших варіантах реалізації винаходу онкологічне захворювання являє собою рак молочної залози, рак очеревини, рак маткової труби, рак легенів, колоректальний рак, рак жовчних шляхів і рак сечового міхура. У конкретному варіанті реалізації винаходу онкологічне захворювання являє собою рак молочної залози, такий як ранній рак молочної залози або метастатичний рак молочної залози.
В одному варіанті реалізації винаходу виріб являє собою скляний одноразовий флакон, обладнаний пробкою, який містить препарат для введення.
Іншою формою вироба є шприц, що містить препарат для введення, який може бути приєднаний до голки для підшкірних ін'єкцій з нержавіючої сталі для підшкірного введення.
Зо В одному варіанті реалізації винаходу виріб містить два флакони, при цьому перший флакон містить фіксовану дозу приблизно 1200 мг пертузумаба, а другий флакон містить фіксовану дозу приблизно 600 мг пертузумаба.
В іншому варіанті реалізації винаходу виріб містить два флакони, при цьому перший флакон містить фіксовану дозу приблизно 600 мг пертузумаба, а другий флакон містить фіксовану дозу приблизно 600 мг трастузумаба.
В іншому варіанті реалізації винаходу виріб містить флакон з однократною дозою, що містить близько 600 мг пертузумаба.
ІМ. Зберігання Біологічних Матеріалів
Наступні гібридомні клітинні лінії були здані на зберігання в Американську Колекцію Типових
Культур (Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп), 10801 Опімегейу Вошціемага, Мапаззаз5, МА 20110- 2209, ОБА (АТО):
Таблиця 1
ТАБЛИЦЯ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
(Варіабельнапослідовністьважкоголанцюга2б4 -:/ | 6 | 28 (Варіабельна послідовністьважкого ланцюга 574/пертузумаба | 8 | 28 ' (КонсенсуснийкаркасМолюдини.їд 11111111 Ї111171911111112А аРєтЕтрУтмМХ 71111111
УМРМБОСВІММОВЕКО ///7777777111111111111111111111111111718 11 мМіаРзЕувру 11111119 11
ЖКАБОЮУВІВМА З: СССССССССС111111111111111111111111111112го0 сг
ВАБУХТЄЯХ 11111
Кете Алла ВИ КОН У ЗИ ПО
Більш детально винахід проілюстровано наступними необмежуючими Прикладами.
Розкриття всіх посилань в описі включено в цей документ за допомогою посилання.
Таблиця 2
СПИСОК СКОРОЧЕНЬ І ВИЗНАЧЕНЬ ТЕРМІНІВ лікування в рамках дослідження до 21-го дня лікування в рамках дослідження 0 до безкінечності маг .
ВО |Журналопроведеннядосліджень.//:////:2С:(К)4н87777С1С фармацевтичних препаратів, які використовуються людиною пе фМмуноглобулінї7//////77771111111111111111111111111111сСС
ВА 000 (інфузійнареакця.д////////7777777111111111111111111111ссСсСсС
Зо
Продовження Табляця 2
ЇМЕЕР . .
ОвА 000 |частотазагальноївідповідіо 77777771
ПРИКЛАД 1
Фаза | Дослідження по підбору дози підшкірної ін'єкції пертузумаба в комбінації з трастузумабом фаза І являє собою відкрите, двоетапне комплексне клінічне дослідження по підбору дози підшкірної ін'єкції пертузумаба в комбінації з трастузумабом у здорових чоловіків-добровольців і жінок-пацієнтів з раннім раком молочної залози.
У дослідженні було визначено безпеку та ФК пертузумаба п/ш для лікування ОЗМ/ шляхом застосування підходу, заснованого на ФК, для порівняння складу препарату п/ш з апробованим препаратом в/в. У цьому дослідженні по підбору дози передбачається визначити дозу п/ш, яка відповідає дозі в/в по відношенню до сироваткової концентрації. Концентрації Стошп ОЗМУ сироватки пертузумаба п/ш невідомі.
У дослідженні будуть оцінюватися різні типи ін'єкцій пертузумаба п/ш: - Роздільне введення пертузумаба п/ш з або без трастузумаба п/ш у вигляді окремих ін'єкцій (спільне введення) - Одночасне введення пертузумаба п/ш та трастузумаба п/ш у вигляді однократной ін'єкції (введення суміші) - Введення пертузумаба та трастузумаба у вигляді підшкірного введення у вигляді однократної ін'єкції (спільний препарат)
Спочатку, в Частині 1, здорові чоловіки-добровольці (ЗЧД) отримають однократну дозу пертузумаба в/в або п/ш (з трастузумабом або без нього), щоб обрати дозу (дози) пертузумаба, яка, як очікується, призведе до сироваткової концентрації, яка відповідає дозі пертузумаба в/в, як при спільному введенні або введенні суміші. Доза(и) пертузумаба п/ш буде потім підтверджена у пацієнтів з РРМ3.
На підставі даних ФК в Частині 1 (здорові групи добровольців) модель попФК пертузумаба буде використовуватися для визначення цільової дози (доз) для Частини 2. (См., Саго еї аї.,
Сапсег СпетоїНег Рпаптасої (2014) 74:819-829.)
Після вибору цільової дози та на підставі інформації про допустимість ФКД пацієнти з раннім раком молочної залози (РРМ3З), які завершили своє стандартне лікування, будуть включені в Частину 2 для отримання пертузумаба п/ш в дозі (дозах), визначеної в Частині 1. Ця ідентифікована доза пертузумаба буде або вводитися спільно з трастузумабом п/ш, або змішуватися з трастузумабом п/к, або у вигляді спільного препарату з трастузумабом п/ш в фіксованій комбінації доз (ФКД). Частина 2 буде включати підтвердження дози пертузумаба п/ш, а також порівняння ФК в результаті введення суміші та ФКД.
У цьому дослідженні, в якому два моноклональних антитіла (тАбБ) будуть вводитися в об'ємі до приблизно 15 мл, також буде оцінюватися концентрація гНиРІН2гО. Раніше 2000 Од/мл підсилювача абсорбції використовували з трастузумабом п/ш та ритуксимабом п/к, однак це окремі антитіла та в об'ємах, менших, ніж комбінація пертузумаб/грастузумаб, яка вивчена в даному документі.
Щоб визначити, чи призведе менша кількість ГНиИРІН2О до адекватної абсорбції тАб, дослідження було розроблено для перевірки концентрації ферменту 2000 Од/мл, коли надані обидва антитіла (об'єм 15 мл) та концентрації ферменту 667 Од/мл (з використанням пертузумаба, який не містить ГНиРН2О), коли надані обидва антитіла (об'єм 15 мл). Якщо параметри ФК приблизно еквівалентні, то зменшена кількість ГНИРН2О може бути потенційно використана при розробці ФКД спільного препарату.
ЗАВДАННЯ ТА КІНЦЕВІ ТОЧКИ (ВИМІРЮВАНІ ПАРАМЕТРИ)
ОСНОВНІ ЗАВДАННЯ
Частина 1 (Знаходження дози)
Основними завданнями для Частини 1 цього дослідження є наступні: - Підібрати підшкірну (п/ш) навантажувальну та підтримуючу дозу пертузумаба, яка призводить до аналогічного впливу пертузумаба для внутрішньовенного введення (в/в), коли пертузумаб п/ш вводиться у вигляді ін'єкцій єдиного агента (для подальшого використання при спільному введенні з трастузумабом п/ш). - Підібрати навантажувальну та підтримуючу дозу пертузумаба п/ш, яка призводить до аналогічного впливу пертузумаба в/в, коли пертузумаб п/ш призначають в комбінації з трастузумабом п/ш у вигляді однократної ін'єкції (введення суміші).
Зо - Оцінити, чи необхідний додатковий гНиРН2О, коли пертузумаб п/ш та трастузумаб п/ш є змішаними п/ш.
Частина 2 (Підтвердження Дози)
Основні завдання для Частини 2 цього дослідження полягають у наступному: - Підтвердити підтримуючу дозу пертузумаба п/ш при введенні у вигляді ін'єкції єдиного агента як частини спільного введення з трастузумабом п/ш або - Підтвердити підтримуючу дозу пертузумаба п/ш при введенні в суміші з трастузумабом п/ш в однократній ін'єкції (введення суміші) або в поєднанні з трастузумабом п/к в готовій до застосування однократній ін'єкції (фіксована комбінація доз (ФКД)).
ВТОРИННІ ЗАВДАННЯ
Вторинні завдання цього дослідження полягають у наступному: - Оцінити безпеку та переносимість пертузумаба п/ш при окремому призначенні або в комбінації з трастузумабом п/ш (введення суміші або ФКД) у здорових чоловіків-добровольців (ЗУД) та жінок з раннім раком молочної залози (РРМ3У), які завершили стандартну терапію раку молочної залози, на основі наступних кінцевих точок: - Рівня, характеру та ступеня тяжкості небажаних явищ, які оцінюються відповідно до загальної термінології Критеріїв Небажаних Явищ Національного Інституту Раку (МСІ СТСАЕ)
У4.03; - Зміни показників життєво важливих функцій, фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та параметрів електрокардіограми (ЕКГ); - Зміни в клінічних лабораторних результатах; - ПЛАН ДОСЛІДЖЕННЯ
ОПИС ДОСЛІДЖЕННЯ
Огляд Плану Дослідження
Це відкрите, багатоцентрове дослідження пертузумаба п/ш, яке складається з двох частин.
Частина 1 дослідження являє собою визначення дози, під час неї навантажувальна та підтримуюча доза пертузумаба п/ш буде визначатися у ЗУД. Оцінюватимуться два типи ін'єкцій пертузумаба п/ш: пертузумаб, що вводиться як ін'єкція єдиного агента (для подальшого використання при спільному введенні з ін'єкцією єдиного агента трастузумаба п/ш), та бо пертузумаб для підшкірного введення, змішаний з трастузумабом п/ш в однократній ін'єкції.
У Частині 2 дослідження буде підтведжена доза (дози) пертузумаба для пацієнтів з РРМ3З, які завершили стандартну терапію раку молочної залози. Доза пертузумаба п/ш в Частині 2 буде вводитися спільно з трастузумабом п/ш, в суміші з трастузумабом п/ш або в вигляді спільного препарату з трастузумабом п/ш як ФКД. Частина 2 буде включати підтвердження дози пертузумаба п/ш, а також порівняння ФК із суміші та ФКД перед Фазою ЇЇ дослідження.
Див. фіг. 6 для вивчення схеми. Безпека буде контролюватися, та зразки крові для оцінки ФК будуть відбиратися у відповідності з графіком досліджень.
Частина 1 (Знаходження дози)
ЗУЧД були включені в Когорти з 1 по 8 (б суб'єктів на групу). Кожен суб'єкт отримав однократну ін'єкцію. Когорти 2-4 оцінювали різні дози пертузумаба п/ш. Когорти з 5 по 8 оцінювали дози суміші пертузумаба ж трастузумаба. Дози, які оцінюються в кожній когорті, наступні: - Когорта 1:420 мг пертузумаба в/в (контроль) - Когорта 2:400 мг пертузумаба п/ш - Когорта 3:600 мг пертузумаба п/ш - Когорта 4:1200 мг пертузумаба п/ш - Когорта 5:600 мг трастузумаба п/ш (контроль) - Когорта 6:400 мг пертузумаба п/ш плюс 600 мг трастузумаба п/ш (в суміші) - Когорта 7:1200 мг пертузумаба п/ш плюс 600 мг трастузумаба п/ш (в суміші) - Когорта 8:1200 мг пертузумаба п/ш (без ГНиРН2О) плюс 600 мг трастузумаба п/ш (в суміші)
Різні дози пертузумаба вводили, регулюючи об'єм дози, що вводиться. Концентрація пертузумаба та трастузумаба становила 120 мг/мл, а гНиРН2О становила 2000 Од/мл в дозі розчинів, що вводиться підшкірно.
Когорти 6 та 7 отримували пертузумаб п/ш та трастузумаб п/мш, і той і інший містили гпиРІНгО в концентрації 2000 Од/мл, в той час як ЗУД в Когорті 8 отримували пертузумаб п/ш, який не містить ГгНиИРН2О, змішаний з трастузумабом п/ш, що містить ГпПиРІН2О в концентрації 2000
Од/мл, отже, загальна концентрація гпиРН2О, отримана Когортою 8, склала приблизно 667
Од/мл. Когорта 8 була запланована для оцінки впливу більш низької концентрації ГгНиИРН2гО на
ФК пертузумаба та трастузумаба при введенні в суміші.
Зо Час Спостереження
Для забезпечення безпеки під час випробування перший здоровий доброволець в Когорті 2 ретельно спостерігався на предмет безпеки та переносимості препарату після лікування пертузумабом п/ш і до кінця Дня 3. Триденний моніторинг був завершений до розширення
Когорти 2 та до початку введення дози в Когорті З або 4.
Якщо доза пертузумаба п/ш вважалася безпечною та переносимою у першого здорового добровольця в Когорті 2, то наступних здорових добровольців лікували паралельно в Когортах 2, З та 4 без додавання З-денного періоду часу спостереження.
Так само З здорових добровольців в Когорті б отримували пертузумаб і трастузумаб п/ш і ретельно спостерігалися на предмет безпеки та переносимості препарату протягом З днів після введення дози, до розширення Когорти 6 та до початку введення дози в Когорті 7 або 8.
Якщо доза пертузумаба та трастузумаба вважалася безпечною та переносимою у перших З здорових добровольців в Когорті 6, наступні здорові добровольці будуть проходити паралельне лікування в Когорті 6 без додавання З-денного періоду часу спостереження.
Когорти 7 та 8 були відкриті одночасно. Троє ЗУД отримували пертузумаб і трастузумаб п/ш та ретельно спостерігалися на предмет безпеки та переносимості препарату протягом З днів після введення дози, перед розширенням відповідних когорт.
Якщо доза пертузумаба та трастузумаба п/ш вважалася безпечною та переносимою у перших З здорових добровольців у Когортах 7 та 8, наступні здорові добровольці будуть проходити паралельне лікування в цих Когортах без додавання З-денного періоду часу спостереження.
Здорові добровольці в Когортах 1 та 5 можуть отримувати дози паралельно та можуть бути включені в дослідження до першого здорового добровольця в Когорті 2.
Вибір Дози для Частини 2
Вибір доз пертузумаба п/ш в Частині 1 (Когорти 2, З та 4) заснований на моделі популяційної фармакокінетики пертузумаба в/в попФК) з включеними значеннями параметрів ФК трастузумаба п/ш. Як тільки достатній обсяг даних в Частині 1 дозволить оцінити фіксовані параметри ФК (тобто Скоюн, АШСО-іпї, максимальну концентрацію в сироватці (Стах), час максимальної концентрації в сироватці (Птах), (підтримуюча) доза (дози) пертузумаба п/к буде обрана для Частини 2. Ця доза п/ш буде розрахована, щоб забезпечити вплив пертузумаба, бо аналогічний впливу пертузумаба в/в в дозі 420 мг. Так само, грунтуючись на параметрах ФК,
буде розрахована одна (навантажувальна) доза пертузумаба п/ш, щоб забезпечити вплив пертузумаба, аналогічний впливу пертузумаба в/в в дозі 840 мг. Модель попФК пертузумаба в/в буде оновлена за допомогою параметрів пертузумаба п/к з використанням даних Частини 1 та буде використовуватися для правильної ідентифікації підтримуючих і навантажувальних доз п/ш.
Доза трастузумаба п/ш в 600 мг була визначена в Фазі ІБ дослідження ВР22023 по виявленню дози та підтверджена в Фазі ПІ дослідження Наппан.
Додаткові когорти для визначення дози можуть бути відкриті, якщо дози від запланованих когорт призводять до того, що вплив пертузумаба відрізняється від цільової концентрації або якщо варіабельність фармакокінетики занадто висока, щоб визначити дозу для Частини 2 дослідження.
Використовуючи дані Частини 1, була розрахована доза пертузумаба п/ш, щоб забезпечити вплив пертузумаба, аналогічний впливу пертузумаба в/в в дозі 420 мг (підтримуюча доза) та 840 мг (навантажувальна доза). Обрана концентрація гНиРН2О для введення суміші пертузумаба та трастузумаба в Когорті В була заснована на зіставності безпеки та впливу пертузумаба в
Когортах 7 та 8.
Частина 2 (Підтвердження Дози)
Жінки з РРМ3З, які завершили стандартну (нео)ад'ювантну терапію раку молочної залози, були включені в Частину 2.
Якщо допустимість ФКД препарату підтверджена, то тільки Когорти В та С (не Когорта А; спільне введення) можуть бути включені в дослідження в Частині 2. Це може дозволити підтвердити дозу, зазначену в Частині 1, та продемонструвати зіставність введення суміші та
ФКД препарату. Якщо між пертузумабом та трастузумабом існує ФК-взаємодія при змішуванні або якщо розробка ФКД неможлива, то тільки Когорта А може бути включена в дослідження в
Частини 2, що дозволить підтвердити дозу Частини 1. Цей план дослідження дозволить обрати дозу пертузумаба п/ш та варіант препарату для Фази ІШ дослідження при включенні в дослідження найменшого числа пацієнтів. Таким чином, загальна схема для Частини 2 повинна бути тільки для Когорти А або для Когорти В та Когорти С (див. 185Н Фіг. 2). Кожна когорта включатиме 20 пацієнтів, та кожен пацієнт отримає одну дозу пертузумаба та трастузумаба.
Зо Кожна Когорта включала 20 пацієнтів, і кожен пацієнт отримав одну дозу пертузумаба та трастузумаба. - Когорта А: пертузумаб п/ш (доза, визначена в Частині 1) з 600 мг трастузумаба п/ш; кожен агент вводиться окремо (спільне введення) або - Когорта В: пертузумаб п/ш (доза, визначена в Частині 1) з 600 мг трастузумаба п/ш; обидва агента вводяться в одній ін'єкції (введення суміші) та - Когорта С: пертузумаб п/ш (доза, визначена в Частині 1) з 600 мг трастузумаба п/ш; обидва агента приготовлені разом і вводяться в вигляді однієї ін'єкції (ФКД)
Максимальна запланована доза пертузумаба п/ш, яка вводиться в Частині 1 та Частині 2, не буде перевищувати 1200 мг.
Зауваження: Дози пертузумаба та трастузумаба будуть змінені шляхом регулювання об'єму дози, яка вводиться. Концентрація пертузумаба та трастузумаба становить 120 мг/мл, а
ГНиРН2г0О (якщо наявна) складає 2000 Од/мл в дозі розчинів, яка вводиться підшкірно.
Діаграма рішень показана на Фіг. 7.
Якщо була ФК-взаємодія між пертузумабом і трастузумабом, які вводили в суміші, або якщо розробка ФКД була неможливою, то тільки Когорта А (спільне введення) повинна була бути включена в дослідження в Частині 2. Цей план дослідження дозволив обрати дозу та варіант препарату пертузумаба п/ш для подальшої оцінки в фазі ШШ дослідження при включенні найменшого числа пацієнтів. Таким чином, загальна схема для Частини 2 була тільки для
Когорти А або Когорти В та Когорти С
Критерії Продовження або Припинення Дозування
Безпека, переносимість та дані ФК будуть оцінюватися безперервно та до розширення когорт або (при необхідності) додавання когорт. Початкові дози становитимуть 420 мг пертузумаба в/в та 400, 600 та 1200 мг п/ш.
Щоб прийняти обгрунтовані рішення щодо дозування здорових добровольців в когортах з підшкірним введенням препарату, відповідні дані про безпеку та переносимість певних суб'єктів будуть розглянуті через З дня, до введення наступному суб'єкту в когорті або відкриття інших когорт.
Рішення щодо продовження дозування буде прийнято дослідником і Медичним
Спостерігачем Коспе та будь-якою іншою особою, яка, на думку дослідника або Медичного
Спостерігача, необхідна для прийняття цього рішення.
Доза більше не буде вводитися будь-якому іншому здоровому добровольцю або пацієнту з
РРМ3З, якщо переносимість або безпека попереднього здорового чоловіка-добровольця або пацієнта з РРМЖ є не прийнятними на думку Дослідника та Медичного Спостерігача. Не слід додатково вводити дозу будь-якому іншому здоровому добровольцю або пацієнту з РРМ3З, якщо відбувається будь-яка з подій, перерахованих нижче, якщо тільки не очевидно, що виникнення не пов'язане з призначенням лікування: - Важкі небажані явища, пов'язані з лікарським препаратом - Реакції гіперчутливості за МСІ СТСАЕ (Ступені з З до 5) - Зниження ФВЛШ»10 95 або до «50 95 (для ЗЧД) - Зниження ФВЛШ»10 95 або до «50 95 (для пацієнтів з РРМ3З) - Повторна оцінка повинна бути проведена протягом З тижнів після першого зареєстрованого зниження, та випадок повинен бути розглянутий кардіологом. Застійна серцева недостатність (ЗСН) Ії класу або вище згідно класесіфікації Нью-Йоркської Асоціації кардіологів (МУНА) повинна бути підтверджена кардіологом.
Слід чітко вказати, що це тільки рекомендації, Та Дослідник разом з Медичним
Спостерігачем може зробити виняток. Однак, коли такий виняток зроблено, причини цього повинні бути чітко задокументовані в електронній історії хвороби (ескЕ).
КІНЕЦЬ ТА ТРИВАЛІСТЬ ДОСЛІДЖЕННЯ
Кінець цього дослідження визначається як дата, коли сталося останнє відвідування останнього пацієнта (ГРІМ). Очікується, що І РІ М відбудеться через 7 місяців після реєстрації останнього пацієнта. Очікується, що загальна тривалість дослідження, від скринінгу першого пацієнта до кінця дослідження, складе приблизно від 16 до 24 місяців. Від скринінгу до подальшого спостереження у здорових добровольців/пацієнтів буде максимум 34 тижні (до 4 тижнів на період скринінгу та 30 тижнів на проведення дослідження та подальше спостереження).
Для кожного учасника дослідження (ЗУД та пацієнти з РРМ3) період скринінгу становив до 4
Зо тижнів, і подальше спостереження проводилося приблизно через 7 місяців після введення досліджуваного лікарського препарату.
МАТЕРІАЛИ ТА СПОСОБИ
ПОПУЛЯЦІЯ ДОСЛІДЖЕННЯ
Частина 1 Критерії Включення
Для включення в дослідження ЗЧУЧД повинні відповідати таким критеріям: - Підписана Форма Інформованої Згоди - Здорові чоловіки у віці від 18 до 45 років включно - Здатність дотримуватися протоколу дослідження згідно з думкою дослідника - ФВЛШ 555 95, виміряна за допомогою ехокардіографії (ЕХО) або радіонуклідної ангіографії (МОСА) - Індекс маси тіла (ІМТ) від 18 до 32 кг/м? включно - Згода утримуватися від ведення статевого життя (утримуватися від гетеросексуальних контактів) або використовувати протизаплідні засоби та згода утримуватися від донорства сперми, як визначено нижче: - Протягом періоду лікування та протягом не менше 7 місяців після введення пертузумаба та/або трастузумаба чоловіки повинні утримуватися від ведення статевого життя з жінками- партнерами, які мають дітородний потенціал, або використовувати презерватив плюс додатковий спосіб контрацепції, що в сукупності призводить до частоти вагітності «1 95 на рік.
Надійність статевого утримання слід оцінювати в залежності від тривалості клінічного випробування та переважного та звичайного способу життя пацієнта. Періодичне утримання (наприклад, календарний, овуляційний, симптотермальний або постовуляційний способи) та перерваний статевий акт не є прийнятними способами контрацепції. - Чоловіки повинні утримуватися від здачі сперми протягом цього ж періоду. - З вагітними жінками-партнерами чоловіки повинні утримуватися від ведення статевого життя або використовувати презерватив під час періоду лікування та протягом принаймні 7 місяців після введення пертузумаба та/або трастузумаба, щоб уникнути впливу на ембріон. - Відсутність протипоказань в докладному медичному та хірургічному анамнезі та фізично неушкоджена нормальна шкіра без татуювань, пігментації або пошкоджень, які знаходяться в потенційній області передбачуваної ін'єкції в стегна. бо Частина 1 Критерії Виключення
- ЗУД, які відповідають будь-якому з наступних критеріїв, будуть виключені з дослідження: - Позитивний аналіз сечі на наркотики відповідно до місцевого стандарту - Позитивний результат тесту на вірус гепатиту В (ВГВ), вірусу гепатиту С (ВГС) або вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) 1 або 2. - Історія контактування з ВГВ, ВГС або ВІЛ - Активна вірусна інфекція гепатиту (гепатит В або С) або ВІЛ-інфекція - Систолічний артеріальний тиск (АТ) 2140 мм рт. ст. або «90 мм рт. ст., або діастолічний тиск »0 мм рт. ст. або «50 мм рт. - Використання заборонених медикаментів або лікарських засобів рослинного походження протягом 10 днів або 5-кратного періоду напіввиведення (в залежності від того, що довше) до введення досліджуваного лікарського препарату - Клінічно значущі відхилення в результатах лабораторних досліджень (в тому числі аналізах фунції печінки та нирок, загальному аналізі крові, розгорнутому біохімічному аналізі крові та аналізі сечі) - Клінічно значущі відхилення ЕКГ при скринінгу або вихідній ЕКГ, включаючи, але не обмежуючись цим, наступне: - Інтервал ОТс (ОТСВ 2450 мсек) - Виражена тахікардія в спокої (ЧСС »100 ударів в хвилину) - Різниця між найвищим і найнижчим значенням будь-якого базового ОТсС в певний момент часу »30 мс - Показник відхилень параметрів інтервалу ОТ (наприклад, плоскі зубці Т, аритмії тощо) - Ознаки фібриляції передсердь, тріпотіння передсердь, блокади правої або лівої ніжки пучка Гіса, синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта або наявність кардіостимулятора - Будь-яке інше суттєве відхилення від норми - В анамнезі будь-яке серцеве захворювання або ФВЛШ «55 95 - Участь в дослідженні експериментального препарату або пристрою протягом 90 днів до відбору - Донорство крові »500 мл протягом З місяців до відбору - Виявлена алергія на гіалуронідазу, бджолину отруту або отруту перетинчастокрилих або
Зо будь-який інший інгредієнт в складі ГНиИРН2О (рекомбінантний НуіІепехФф (ін'єкція гіалуронідази людини)|)) - Виявлена підвищена чутливість до будь-якого з досліджуваних препаратів або до допоміжних речовин рекомбінантних людських або гуманізованих антитіл. - В анамнезі гіперчутливість або значні алергічні реакції, спонтанні або після будь-якого попереднього введення лікарського препарату - Очевидний клінічно значимий родинний анамнез гіперчутливості, алергії або важких захворювань серця - Набряк або патологія нижніх кінцівок (наприклад, целюліт, лімфатичний розлад або попередня операція, раніше існуючий больовий синдром, попереднє розшарування лімфатичного вузла тощо), які можуть перешкодити будь-якій зазначеній в протоколі оцінці результатів - Будь-який клінічно значимий анамнез системного захворювання (наприклад, злоякісна пухлина, цукровий діабет, хвороби шлунково-кишкового тракту, ниркова недостатність, хвороба печінки, серцево-судинне, ревматичне або легеневе захворювання) - В анамнезі рак молочної залози, лікування раку молочної залози або лікування антрациклінами або іншими кардіотоксичними лікарськими препаратами - Поточні захворювання або стани, які можуть перешкодити, або для яких лікування може перешкодити, проведенню дослідження або які, на думку дослідника, являють собою неприйнятний ризик для суб'єкта в цьому дослідженні - Поточне хронічне щоденне лікування (безперервно протягом 53 місяців) кортикостероїдами (доза 510 мг/день метилпреднізолона), за виключення інгаляційних кортикостероїдів - Прийом внутрішньовенних антибіотиків при лікуванні інфекції протягом 7 днів до включення в дослідження. - Критерії включення в дослідження: Частина 2 (Пацієнти з Раннім Раком Молочної Залози)
Частина 2 Критерії Включення - Пацієнти повинні відповідати наступним критеріям для включення в дослідження: - Підписана Форма Інформованої Згоди - Жінки у віці 218 років 60 - Здатність дотримуватися протоколу дослідження згідно з думкою дослідника
- Загальний стан 0 за шкалою Східної Об'єднаної Групи Онкологів - Поточна неметастатична аденокарцинома молочної залози, що відповідає наступним критеріям: а) Отримує лікування за допомогою адекватної хірургічної процедури р) Завершено стандартне протипухлинне (нео)ад'ювантне лікування (хіміотерапія/біологічне) » за 7 місяців до введення досліджуваного лікарського препарату с) Отримує лікування променевою терапією, при певних умовах - Вихідна ФВЛШ 255 95, виміряна за допомогою ЕхоКГ або скануванням МОСА - Негативний тест на вагітність у жінок з дітородним потенціалом, які знаходяться в пременопаузі або у яких аменорея менше 12 місяців в пост-менопаузі, та які не піддавалися хірургічній стерилізації. - Для жінок з дітородним потенціалом: протягом періоду лікування та протягом не менше 7 місяців після прийому пертузумаба та трастузумаба згода утримуватися від ведення статевого життя (утримуватися від гетеросексуальних контактів) або використовувати негормональні методи контрацепції, які призводять до частоти вагітності «1 9о на рік.
Жінка вважається має дітородний потенціал, якщо вона знаходиться в постменархіальному періоді, не досягла постменопаузального стану (212 безперервних місяців аменореї без ідентифікованої причини, крім менопаузи), та не піддалася хірургічній стерилізації (видалення яєчників та/або матки). Приклади способів контрацепції з частотою вагітності «1 95 на рік включають двосторонню перев'язку маткових труб, стерилізацію чоловіків та внутрішньоматкові засоби (ВМ3), що містять мідь. - Надійність статевого утримання слід оцінювати в залежності від тривалості клінічного випробування та переважного та звичайного способу життя пацієнта. Періодичне утримання (наприклад, календарний, овуляційний, симптотермальний або постовуляційний способи) та перерваний статевий акт не є прийнятними способами.
Частина 2 Критерії Виключення - Пацієнти, які відповідають будь-якому з наступних критеріїв, будуть виключені з дослідження: - Одночасне інше злоякісне новоутворення, що вимагає терапії будь-якого типу, яка може перешкодити проведенню досліджень ФК або привести до несподіваної токсичності - Максимальна кумулятивна доза доксорубіцину 7360 мг/м? або максимальна кумулятивна доза епірубіцину »720 мг/м? або будь-яких попередніх антрациклінів, не пов'язаних з поточним раком молочної залози - Серйозне, неконтрольоване супутнє захворювання, при якому протипоказане використання будь-якого з експериментальних лікарських препаратів, що використовуються в цьому дослідженні, або яке піддасть пацієнта високого ризику ускладнень, пов'язаних з лікуванням. - В анамнезі інше злоякісних новоутворення протягом 5 років до відбору, за винятком раку шийки матки іп 5йши, який піддався лікуванню належним чином, немеланомного раку шкіри або раку матки І стадії - Пацієнти, які в даний час беруть участь в інших дослідженнях експериментальних агентів, якщо це не погоджено дослідником і Спонсором - Серйозні захворювання серця або медичні показання - Будь-який попередній або супутній стан, що припускає схильність до гіперчутливості або алергічних реакцій. Пацієнти з легкою або сезонною алергією можуть бути включені після обговорення між дослідником і Спонсором. - Важкі інфузійні реакції (КК), що виникали під час будь-якої попередньої терапії пертузумабом або трастузумабом - Виявлена алергія на гіалуронідазу, бджолину отруту або отруту перетинчастокрилих або будь-який інший інгредієнт в складі НуіїепехФ - Будь-який з наступних лабораторних тестів, який відхиляється від норми, в День -1 перед лікуванням трастузумабом:
Загальний білірубін сироватки »1,25 х верхньої межі норми (ВМН; за винятком синдрому
Гілберта)
Аланінамінотрансфераза (АЛТ) або аспартатамінотрансфераза (АСТ) »1,25ХхВМН;
Альбумін «25 г/л
Лужна фосфатаза (ЛФ) 22,5х ВМН
Креатинін сироватки »1,5х ВМН
Загальна кількість лейкоцитів (М/ВС) «2500 клітин/мм3 60 Абсолютна кількість нейтрофілів «1500 клітин/мм3
Тромбоцити « 100,000 клітин/мм3 - Вагітні або жінки-годувальниці, або жінки, які мають намір завагітніти під час дослідження - Жінки з дітородним потенціалом або менше 1 року після менопаузи (якщо не є хірургічно стерильними), які не можуть або не хочуть застосовувати адекватні заходи контрацепції під час лікування в рамках дослідження та протягом 7 місяців після введення досліджуваного лікарського препарату - Залишкова токсичність в результаті попередньої терапії (наприклад, гематологічна, серцево-судинна або неврологічна, Ступінь 22). Алопеція допускається. - Неконтрольована артеріальна гіпертензія (систолічний АТ 5150 мм рт.ст. та/або діастолічний АТ 2100 мм рт.ст.) - Клінічно значуще (тобто активне) серцево-судинне захворювання, включаючи, але не обмежуючись цим, цереброваскулярну катастрофу/інсульт або інфаркт міокарда протягом 6 місяців до першого лікування в рамках дослідження; нестабільна стенокардія; ЗСН класу ІІ або вище за МУНА; серйозна серцева аритмія, що вимагає лікування; або інші серцево-судинні проблеми, які не контролюються або в даний час контролюються за допомогою ліків - Позитивний результат тесту на ВГВ, ВГС або ВІЛ 1 або 2 - Історія контактування з ВГВ, ВГС або ВІЛ - Активна вірусна інфекція гепатиту (гепатит В або С) або ВІЛ-інфекція - Прийом внутрішньовенних антибіотиків при лікуванні інфекції протягом 7 днів до включення в дослідження. - Поточне хронічне щоденне лікування (безперервно протягом »3 місяців) кортикостероїдами (доза, еквівалентна або перевищує 10 мг/день метилпреднізолона), за винятком інгаляційних стероїдів. - Виявлена підвищена чутливість до будь-якого з досліджуваних препаратів або до допоміжних речовин рекомбінантних людських або гуманізованих антитіл.
СПОСІБ РОЗПОДІЛУ В ГРУПИ ЛІКУВАННЯ
Здорові добровольці та пацієнти будуть ідентифіковані для можливого поповнення з використанням попередньої перевірки реєстраційних журналів, схваленої експертною радою (ЕРОУКомітетом з Етики (КЕ) І Іреклами в газетах і на радіо, а також списків розсилки до отримання згоди на участь в дослідженні.
Частина 1 (Здорові Добровольці)
Приблизно 48 здорових добровольців будуть набрані спочатку для Частини 1. Номери пацієнтів будуть розподілятися послідовно в тому порядку, в якому вони були зареєстровані.
При необхідності можуть бути відкриті додаткові когорти по визначенню дози.
Частина 2 (Пацієнти з РРМ3)
Приблизно 40 пацієнтів з РРМЗ3 будуть набрані для Частини 2. Номери пацієнтів будуть розподілятися послідовно в тому порядку, в якому вони були зареєстровані.
ДОСЛІДЖУВАНИЙ ПРЕПАРАТ
Досліджуваними лікарськими засобами (ІМР) для цього дослідження є пертузумаб і трастузумаб.
Препарат, Пакування та Правила використання
Пакування досліджуваного лікарського засобу буде контролюватися відділом постачання клінічних випробувань Коспе та мати маркування з ідентифікацією, яка вимагається місцевим законодавством, номером протоколу, а також ідентифікацією та дозуванням лікарського засобу.
Пакування та маркування досліджуваного лікарського препарату будуть відповідати стандарту
Коспе та місцевим нормам. Після доставки ІМР в дослідницький центр, персонал центру повинен перевірити їх на наявність пошкоджень і перевірити правильність ідентифікації, кількість, цілісність пломб і температурні умови, а також повідомляти про будь-які відхилення або скарги на препарат спостерігачу клінічних досліджень при виявленні. Кваліфікований фахівець, відповідальний за видачу досліджуваного лікарського препарату, підготує правильну дозу відповідно до графіка. Цей фахівець запише дату видачі, дату введення та номер пацієнта та ініціали, в залежності від випадку, на етикетці флакона з досліджуваним лікарським препаратом та/або в Звіті про Облік Препарату. Цей фахівець також запише партію досліджуваного лікарського препарату або номер партії, отриманого кожним пацієнтом під час дослідження.
Нертузумаб
Були використані три препарати пертузумаба:
Препарат 1 пертузумаба являє собою стерильний, безбарвний або злегка коричневий концентрат для розчину для інфузії наданий у вигляді препарату для одноразового бо внутрішньовенного введення, який містить 30 мг/мл пертузумаба в І-гістидин ацетатному буфері, що містить ексципієнти сахарозу та полісорбат 20. Кожен 20-мл флакон містить 420 мг пертузумаба (14,0 мл/флакон).
Препарат 2 пертузумаба являє собою стерильний, безбарвний або злегка коричневий розчин для ін'єкцій, наданий у вигляді препарату для одноразового підшкірного введення, що містить 120 мг/мл пертузумаба в І-гістидинацетатному буфері, що містить ексципієнти сахарозу, полісорбат 20, метіонін і гНнНиРН20 (2000 Од/мл). Кожен 10-мл флакон містить 600 мг пертузумаба (5,0 мл/флакон).
Препарат З пертузумаба являє собою стерильний, безбарвний або злегка коричневий розчин для ін'єкцій, наданий у вигляді препарату для одноразового підшкірного введення, що містить 120 мг/мл пертузумаба в І-гістидинацетатному буфері, що містить ексципієнти сахарозу, полісорбат 20, метіонін. Кожен 10-мл флакон містить 600 мг пертузумаба (5,0 мл/флакон).
З пертузумабом не використовується консервант, оскільки флакони призначені тільки для одноразового використання. Рекомендовані умови зберігання лікарського препарату: від 2 "С до 8 "С, в захищеному від світла місці. Лікарський препарат не повинен бути заморожений.
Трастузумаб
Препарат трастузумаба являє собою стерильний, безбарвний або злегка коричневий концентрований розчин для ін'єкцій, який містить 120 мг/мл трастузумаба в буфері 1І- гістидин/гістидин-НСІЇ, що містить ексципієнти трегалозу, полісорбат 20, метіонін і гнНиРН2о (2000
Од/мл). Кожен 5-мл флакон містить 600 мг КО0452317 (5,0 мл/флакон).
З трастузумабом не використовується консервант, оскільки флакони призначені тільки для одноразового використання. Рекомендовані умови зберігання лікарського препарату: від 2 "С до 8 "С, в захищеному від світла місці. Лікарський препарат не повинен бути заморожений.
Дозування, Введення та Дотримання інструкцій
Пертузумаб і трастузумаб п/к
Кваліфікований фахівець, відповідальний за видачу досліджуваного лікарського препарату, підготує правильну дозу. Цей фахівець запише дату видачі, номер суб'єкта та ініціали на етикетці флакона досліджуваного лікарського препарату та в Звіті про Облік Препарату. Цей фахівець також запише партію досліджуваного лікарського препарату або номер партії, отриманого кожним суб'єктом під час дослідження.
ЗУД отримають одноразову дозу пертузумаба в/в, пертузумаба п/ш, трастузумаба п/к або змішаних пертузумаба п/ш та трастузумаба п/ш (введення суміші). Пацієнти будуть отримувати одну дозу пертузумаба та трастузумаба у вигляді двох ін'єкцій одного агента (спільне введення) або однієї ін'єкції змішаних пертузумаба та трастузумаба (введення суміші) або пертузумаб спільно з трастузумабом у вигляді однієї ін'єкції ФКД.
Здоровим добровольцям і пацієнтам також може бути призначена медикаментозна підготовка (наприклад, ацетамінофенІіпарацетамол| та/або прометазин) перед введенням пертузумаба та/або трастузумаба п/ш на розсуд дослідника, щоб знизити ризик інфузійної або ін'єкційної реакції.
Будь-яке передозування або неправильне введення досліджуваного лікарського препарату повинні бути відзначені в есСКкЕ Управління з обліку досліджуваного лікарського препарату.
Небажані явища, пов'язані з передозуванням або неправильним введенням досліджуваного препарату, повинні реєструватися в ес "Небажані Явища".
Введення (пертузумаб в/в)
Здорові добровольці, які одержували пертузумаб в/в (Когорта 1 - контроль), отримували дозу 420 мг.
Дозу пертузумаба вводили протягом 60 (5 10) хвилин, і здорових добровольців спостерігали ще протягом 60 хвилин. Інфузія повинна бути уповільнена або перервана, якщо пацієнт відчуває симптоми, пов'язані з інфузією.
Дози, що вводяться (пертузумаб п/ш та трастузумаб п/ш)
Здорові добровольці та пацієнти, які отримували пертузумаб п/ш (Когорти 2-8, А та В), отримували дози від 400 до 1200 мг. Здоровим добровольцям і пацієнтам, які отримували трастузумаб п/ш (Когорти 5-8, А та В), давали дозу 600 мг (див. Таблицю 3).
Таблиця З
Дози та Когорти ее ленню енержнння
Когорта Агент Доза (мг) (мл) пит т ПОН КОН НО 1101111 |пертузумабвїв./////777777777777777771 11111420 11111111 1113 |пертууумабплш. 77777771 1711116001111115 С 01105 |трастууумабп/ш.ї//////777777777717171717111111111116001111115 С є шення | же (введення суміші) введення суміші з (шт лою! в (введення суміші) пертузумаб для внутрішньовенного/підшкірного введення |Х -/- 600 Хх -/-трастузумаб п/ш
Пацієєти | (77777771 введення)
СТІНИ іван С ЗННН С ПИНННННЯ (введення суміші)
ФКД - фіксована комбінація доз; ЗУД - здоровий чоловік-доброволець; в/в - внутрішньовенне введення; ГНиРН2О «- рекомбінантна гіалуронідаза людини; п/ш - підшкірне введення; ТВО - підлягає визначенню. а концентрація ГНиРН2О - тільки 667 Од/мл ь якщо необхідна додаткова когорта
Ін'єкції п/ш вводили в передню область стегна. Пацієнти в Когорті А отримають дві ін'єкції спільного введення в протилежні стегна, причому друга ін'єкція буде проведена відразу після першої.
Відповідна кількість розчину повинно бути вилучено з флаконів. Зверніться до фармацевтичного посібника за інструкціями.
Ін'єкційна голка 27-го калібру вводиться за допомогою стерильного обладнання в підшкірну тканину стегна. Голка повинна бути повністю введена, стежачи за тим, щоб кінчик голки був глибше дерми, але не так глибоко, як нижчерозташований м'яз. Кут розміщення та глибина введення голки повинні бути такими, щоб забезпечити однакове розміщення в підшкірній тканині кожного пацієнта. Досліджуваний лікарський препарат не слід вводити в родимки, шрами або синці. Шкіру необхідно здавити та ввести голку до того, як шкіра повернеться до свого попереднього стану, та на шприц може чинитися тиск.
Ін'єкцію слід вводити вручну при швидкості потоку не більше 2 мл/хв, тому введення повинно займати приблизно 2-8 хвилини в залежності від дози, що вводиться. Якщо суб'єкт просить перервати ін'єкцію, тиск на шприц має бути спочатку ослаблений, щоб полегшити біль.
Якщо біль не зменшується, то ін'єкцію слід припинити та суб'єкта слід запитати, коли йому зручно відновити ін'єкцію.
Розклад Харчування, Фізичної Активності та Процедур
Харчування було однаковим за складом і часом прийому у всіх когортах. Споживання продуктів і напоїв, що містять кофеїн (наприклад, чай, кава, шоколад і безалкогольні напої), або алкоголю не дозволяється з Дня -1 по День 2. Куріння тютюну забороняється під час клінічної частини дослідження.
Легка амбулаторна активність буде дозволена, при цьому рівень активності буде зберігатися максимально однаковим упродовж усіх днів у відділенні клінічних досліджень.
СУПУТНЯ ТЕРАПІЯ, ЗАБОРОНЕНА ЇЖА І ДОДАТКОВІ ОБМЕЖЕННЯ
Супутня терапія включає будь-які медичні препарати (наприклад, ліки, що відпускаються за рецептом, ліки, що відпускаються без рецепта, вакцини, рослинні або гомеопатичні засоби, харчові добавки), які використовуються здоровим добровольцем/пацієнтом протягом 30 днів скринінгу дослідження. Всі такі медичні препарати повинні повідомлятися досліднику та записуватися в еСКЕ "Супутні Медичні Препарати".
Дозволена Терапія
Для здорових добровольців не допускаються ніякі супутні медичні препарати, за винятком медичних препаратів для лікування небажаних явищ, якщо тільки причина винятку не обговорена між дослідником і Медичним спостерігачем і чітко не задокументована.
Для пацієнтів з РРМЗ під час дослідження дозволені такі засоби для лікування:
Прийнятні способи контрацепції повинні використовуватися, коли пацієнтка або чоловік- партнер не стерилізовані хірургічним шляхом або пацієнтка не відповідає визначенню дослідження в постменопаузі (2. 12 місяців аменореї)
Антагоністи Ні і Нг (наприклад, димедрол, циметидин)
Серцево-судинні медичні препарати: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину, В-блокатори, блокатори кальцієвих каналів і діуретики (для лікування артеріальної гіпертонії з метою зниження артеріального тиску до «140/90 мм рт.ст.), В-блокатори, кальцій блокатори та дигоксин (для контролю серцевого ритму) та інгібітори агрегації тромбоцитів
Анальгетики/протизапальні засоби (наприклад, парацетамол/ацетамінофен, меперидин, опіоїди)
Короткострокове використання кортикостероїдів для лікування або профілактики алергічних або інфузійних реакцій
Протиблювотні засоби (схвалені профілактичні антагоністи серотоніну, бензодіазепіни, антагоністи дофаміну тощо)
Препарат для лікування діареї (наприклад, лоперамід)
Антагоністи рецепторів естрогену (наприклад, тамоксифен), інгібітори ароматази (наприклад, анастразол, екземестан) та агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону (наприклад,
Зо бусерелін, трипторелін) після операції відповідно до місцевої практики та рекомендацій
Пригнічення функції яєчників (аналог лютеїнізуючого гормону, що вивільняє гормон (-НЕНІ)
Бісфосфонати (для використання відповідно до затверджених маркованих показань та/або національно визнаних рекоміндацій щодо лікування)
На розсуд дослідника здоровим добровольцям і пацієнтам також може бути призначене попереднє лікування (наприклад, ацетамінофен (|парацетамол| та/ або прометазін) перед введенням пертузумаба та/або трастузумаба п/ш для зниження ризику ІКК або ін'єкційних реакцій.
Заборонена Терапія
Використання таких способів лікування заборонено під час дослідження та не менше ніж за 10 днів до початку лікування: - Протиракові терапії, відмінні від тих, які призначаються в даному дослідженні або перераховані в дозволених способах лікування, зазначених вище, включаючи цитотоксичну хіміотерапію, променеву терапію, імунотерапію та біологічну протиракову терапію. - Будь-яка цільова терапія, крім тих, які використовуються в цьому дослідженні - Будь-який досліджувальний агент, крім тих, які використовуються для цього дослідження - Прийом рослинних лікарських засобів: Рослинні лікарські засоби, прийом яких почався до початку дослідження та триває під час дослідження, не допускаються та повинні бути вказані у відповідному полі ескКЕ. - Будь-який системно-активний, оральний, ін'єкцьований або імплантований гормональний спосіб контрацепції, за винятком покритих прогестероном ВМ3З, які були раніше імплантовані - Естроген-замісна терапія (гормон-замісна терапія) - Ніякі ліки, що відпускаються за рецептом, ліки, що відпускаються без рецепта або рослинні лікарські засоби не допускаються протягом принаймні 10 днів до введення досліджуваної дози препарату та до кінця дослідження, якщо інше не погоджено з лікарем-дослідником.
Заборонені Харчові Продукти
Споживання продуктів і напоїв, що містять кофеїн (наприклад, чай, кава, шоколад і безалкогольні напої"), або алкоголю не дозволяється з Дня -1 по День 2.
Додаткові Обмеження
Харчування буде однаковим за складом і часом прийому у всіх когортах. Куріння тютюну 60 забороняється під час клінічної частини дослідження. Легка амбулаторна активність буде дозволена, при цьому рівень активності буде зберігатися максимально однаковим упродовж усіх днів у відділенні клінічних досліджень.
ОЦІНКА ДОСЛІДЖЕННЯ
Частина 1 (Здорові Чоловіки-Добровольці)
Здорові добровольці прибудуть ув відділення в День -1 для оцінки перед введенням дози та залишаться на ніч (протягом З ночей) у відділенні. Здорові добровольці можуть бути виписані вранці в День 2 на розсуд дослідника та повернутися в клініку на День 3.
У День 1 здоровим добровольцям введуть пертузумаб шляхом в/в інфузії або п/ш ін'єкції пертузумаба п/ш, трастузумаба п/ш або пертузумаба та трастузумаба п/ш (в суміші) в передню область стегна. Місця ін'єкції будуть фотографуватися цифровим способом після п/ш ін'єкції, якщо в місці ін'єкції буде спостерігатися серйозна небажана реакція.
Оцінки безпеки та фармакокінетики будуть проводитися через регулярні проміжки часу під час дослідження відповідно до графіка дослідження. Здорові добровольці будуть залишатися у відділенні до тих пір, поки не завершиться 48-годинна оцінка фармакокінетики. Вони повернуться для оцінки ФК та безпеки в зазначені дні після цього.
Подальше відвідування буде виконано через 7 місяців після введення досліджуваного препарату. Здорові добровольці будуть виключені з дослідження відповідальним лікарем після завершення контрольного відвідування.
Частина 2 (Пацієнтки з РРМЗ)
Пацієнти прибудуть у відділення в День -1ї для оцінки перед введенням дози. Пацієнти повернуться в відділення в День 1 та отримають пертузумаб і трастузумаб у вигляді п/ш ін'єкції в передню область стегна. Пацієнти в Когорті А отримають 2 ін'єкції в протилежні стегна, причому друга ін'єкція буде введена відразу після першої. Місця ін'єкції будуть фотографуватися цифровим способом після п/ш ін'єкції, якщо буде спостерігатися серйозна небажана реакція в місці ін'єкції.
Оцінки безпеки та ФК будуть проводитися через регулярні проміжки часу під час дослідження відповідно до графіка дослідження. Пацієнти будуть залишатися у відділенні до 12 годин після введення дози. Вони повернуться для оцінки фармакокінетики та безпеки в зазначені дні після цього.
Подальше відвідування буде виконано через 7 місяців після введення досліджуваного препарату. Пацієнти будуть виключені з дослідження відповідальним лікарем після завершення контрольного відвідування.
Контрольне відвідування
Для ЗУД або пацієнтів з РРМЗ з поточними небажаними явищами з боку серцево-судинної системи (незалежно від причини) або з небажаними явищами, пов'язаними з лікуванням в рамках дослідження, серйозними небажаними явищами або явищами особливого значення на
День 85, або небажаними явищами, серйозними небажаними явищами або явищами особливого значення і виникають між Днем 85 та контрольним відвідуванням, в контрольному відвідуванні будуть виконані всі оцінки та взяті зразки ФК/АТА.
Для ЗУД без небажаних явищ з боку серцево-судинної системи (незалежно від причини) або небажаних явищ, пов'язаних з лікуванням в рамках дослідження, серйозних небажаних явищ або небажаних явищ особливого значення і тривають на День 85, та якщо нічого не сталося між
Днем 85 та контрольним відвідуванням, потрібно тільки спостереження за вагітністю партнерів- жінок. Це відвідування може бути виконано в телефонному режимі.
Для пацієнтів з РРМЗ без небажаних явищ з боку серцево-судинної системи (незалежно від причини) або небажаних явищ, пов'язаних з лікуванням в рамках дослідження, серйозних небажаних явищ або небажаних явищ особливого значення і тривають на День 85, та якщо нічого не відбувається між Днем 85 та контрольним відвідуванням, при цьому відвідуванні потрібний тільки тест на вагітність (для пацієнтів з дітородним потенціалом).
Для пацієнтів з РРМЗ в постменопаузі (212 місяців аменореї) без небажаних явищ з боку серцево-судинної системи (незалежно від причини) або небажаних явищ, пов'язаних з лікуванням в рамках дослідження, серйозних небажаних явищ і небажаних явищ особливого значення і тривають в День 85, та якщо нічого не відбувається між Днем 85 та контрольним відвідуванням, контрольне відвідування може бути виконано в телефонному режимі.
ПАРАМЕТРИ БЕЗПЕКИ ТА НЕБАЖАНІ ЯВИЩА
Оцінки безпеки будуть складатися з спостереження та реєстрації небажаних явищ, включаючи серйозні небажані явища та небажані явища особливого значення, проведення лабораторних оцінок безпеки, визначених протоколом, вимірювання показників життєдіяльності, визначених протоколом, і проведення інших тестів, визначених протоколом, які вважаються 60 критичними для оцінка безпеки дослідження.
Небажані Явища
Згідно Правил проведення якісних клінічних досліджень, небажаним явищем є будь-яке небажане медичне явище у суб'єкта клінічного дослідження, якому вводили фармацевтичний препарат, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку. Отже, небажаним явищем може бути будь-яке з наступного: - Будь-який небажаний та непередбачений прояв (включаючи дані лабораторного дослідження, які відхиляються від норми), симптом або захворювання, тимчасово пов'язане з використанням лікарського препарату, незалежно від того, чи вважаються вони пов'язаними з лікарським препаратом чи ні. - Будь-яке нове захворювання або загострення існуючого захворювання (погіршення в характері, частоті чи тяжкості відомого стану). - Рецидив перемежіжного медичного стану (наприклад, головний біль), відсутнього на початку дослідження. - Будь-яке погіршення лабораторних показників або інших клінічних випробувань (наприклад, ЕКГ, рентгенограми), які пов'язані з симптомами або призводять до зміни лікування в рамках дослідження або супутнього лікування або припинення прийому досліджуваного лікарського препарату. - Небажані явища, пов'язані з втручанням, що допускається протоколом, в тому числі ті, які відбуваються до призначення лікування в рамках дослідження (наприклад, скринінг інвазивних процедур, таких як біопсія).
Серйозні Небажані Явища (Які Негайно Повідомляються Спонсору)
Серйозне небажане явище являє собою будь-яке небажане явище, яке відповідає будь- якому з наступних критеріїв: - Є смертельним (тобто, небажане явище фактично викликає або призводить до смерті) - Небезпечно для життя (тобто, на думку дослідника, небажане явище піддає пацієнта безпосередньому ризику смерті). Це не включає будь-яке небажане явище, якби воно відбулося в більш важкій формі або якщо при його триваючому прояві могло привести до смерті. - Вимагає або продовжує госпіталізацію. - Призводить до стійкої або значної втрати працездатності або інвалідності (тобто небажане
Зо явище призводить до суттєвого порушення здатності пацієнта виконувати нормальні життєві функції). - Являє собою вроджену аномалію/вроджений дефект у новонародженого/немовляти першого року життя, народженого матір'ю, що зазнала впливу досліджуваного лікарського препарату. - Являє собою значуще медичне явище на думку дослідника (наприклад, може поставити під загрозу пацієнта або може знадобитися медичне/хірургічне втручання для запобігання одного з результатів, перерахованих вище).
Терміни "важкий" та "серйозний" не є синонімами. Ступінь тяжкості відноситься до інтенсивності небажаного явища (наприклад, оцінюється як легке, помірне або тяжке, або відповідно до МСІ СТСАЕ м4.03; саме явище може мати відносно незначне медичне значення (наприклад, сильний головний біль без будь-яких додаткових проявів).
Таблиця 4
Шкала Оцінки Ступеня Тяжкості Небажаних Явищ для Явищ, що Чи Не Зазначені в МСІ СТСАЕ спостереження; або втручання не потрібне інструментальні дії з самообслуговування, які відповідають віку, обмеженій
Важкий або медично значущий, але не небезпечний для життя; потрібна
З госпіталізація або продовження госпіталізації; втрата працездатності; або елементарні дії з самообслуговування обмежені» с
МСІ СТСАЕ - Загальна Термінологія Критеріїв Небажаних Явищ Національного Інституту
Раку
Зауваження: Засновано на найостаннішій версії МСІ СТСАЕ (м4.03), яку можна знайти за адресою: пер://сіер.сапсег.дом/ргоїосоІШЮемеІортепі/еІесігопісарріїсайнопв/сіс. піт а Інструментальні дії з самообслуговування відносяться до приготування їжі, покупкам продуктів або одягу, використання телефону, управління грошима тощо. ьЬ Прикладами елементарних дій з самообслуговування є прийняття ванни, одягання та роздягання, прийом їжі, відвідування туалету та прийом ліків, які виконують пацієнти, що не прикуті до ліжка. с Якщо явище оцінюється як "значуще медичне явище", то воно повинно бути повідомлене як серйозне небажане явище, згідно з визначенням серйозного небажаного явища. і Явища Ступеня 4 та 5 слід вказувати як серйозні небажані явища, згідно з визначенням серйозного небажаного явища.
Небажані Явища особливого Значення (які Негайно Повідомляються Спонсору)
Небажані явища особливого значення, повинні повідомлятися Спонсору негайно (тобто не пізніше, ніж через 24 години після вивчення явища). Небажані явища, що представляють особливе значення для даного дослідження, включають наступне: - Випадки потенційного лікарського пошкодження печінки, які включають підвищену АЛТ або
АСТ в поєднанні з підвищеним білірубіном або клінічною жовтяницею, згідно з визначенням закону Хая. - Передбачувана передача інфекційного агента досліджуваним лікарським засобом, згідно з визначенням: Будь-який організм, вірус або інфекційна частка (наприклад, пріонних білок, який передає трансмісивну губчастоподібну енцефалопатію), патогенні або непатогенні, вважаються інфекційним агентом. Передача інфекційного агента може бути запідозрена за клінічними симптомами або лабораторними даними, які вказують на інфекцію у пацієнта, який зазнав впливу лікарського препарату. Цей термін застосовується тільки в разі, коли є підозри на забруднення досліджуваного лікарського препарату. - Безсимптомне зниження ФВЛШ, що вимагає лікування. Зауваження: Загалом, безсимптомне зниження ФВЛШ не слід повідомляти як небажані явища, так як дані ФВЛШ збираються окремо по еСЕ. Винятки з цього правила наступні: - Безсимптомне зниження ФВЛШ до значення на 10 відсотків нижче вихідного рівня або нижче та «50 95 повинно бути зареєстровано як небажане явище. - Про безсимптомномне зниження ФВЛШ, яке потребує лікування або яке призводить до припинення лікування в рамках дослідження, слід повідомляти в прискореному порядку з використанням есСКЕ поля Небажані Явища та класифікувати явище як несерйозне явище особливого значення, про яке негайно повідомляється.
Окремі Небажані Явища
Серцева Недостатність
Симптоматичну ГМ5О (яка називається серцевою недостатністю) слід повідомляти як серйозне небажане явище. Якщо поставлен діагноз серцева недостатність, то про неї слід
Зо повідомляти як про таку, а не як про окремі ознаки та симптоми серцевої недостатності. Ознаки та симптоми повинні бути записані в есКЕ. Консультація у кардіолога рекомендується для пацієнтів, у яких розвивається симптоматична І/М5О (серцева недостатність). Серцева недостатність повинна оцінюватися відповідно до МСІ СТСАЕ м4.03 (Ступінь 2, 3, 4 або 5), а також відповідно до класифікації МУНА (клас Ії, ШІ та ІМ). Систолічна дисфункція лівого шлуночка не повинна використовуватися для опису симптоматичної дисфункції, згідно з МС
СТСАЕ ма4.03.
Про серцеву недостатность, що виникає під час дослідження та до 5 років після останнього включення пацієнта, слід повідомляти незалежно від причинно-наслідкового зв'язку та спостерігати до тих пір, поки не відбудеться одна з наступних подій: нормалізація або поліпшення вихідного стану, подальше поліпшення не очікується або смерть.
Безсимптомне Зниження Фракції Викиду Лівого Шлуночка
Безсимптомне зниження ФВЛШ не слід повідомляти як небажане явище, оскільки дані
ФВЛШ збираються окремо по еСсСР. Винятки з цього правила наступні: - Безсимптомне зниження ФВЛШ 210 відсотків від вихідного рівня до ФВЛШ «50 95 повинно бути зареєстровано як небажане явище з висновком зменшена фракція викиду, згідно з МС
СТСАЕ ма4.03. Крім того, коментар в полі коментарів небажаних явищ повинен підтвердити, що явище було безсимптомним. - Також слід повідомляти про безсимптомне зниження ФВЛШ, що вимагає лікування або веде до припинення застосування пертузумаба та трастузумаба. Це небажане явище також слід реєструвати як несерйозне явище особливого значення в формі серйозного небажаного явища, та в полі для коментарів небажаних явищ слід додати коментар, який підтверджує, що явище було безсимптомним.
У Таблиці 5 показана класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів і Систолічна
Дисфункція Лівого Шлуночка згідно з Загальною Термінології Критеріїв Небажаних явищ
Національного Інституту Раку, Версії 4.03.
Таблиця 5
Пацієнти з серцевими захворюваннями, але без обмеження фізичної
Класі активності. Звичайна фізична активність не викликає надмірні втому, серцебиття, задишку або стенокардичний біль.
Пацієнти з серцевими захворюваннями, що призводять до невеликих
Клас ІІ обмежень фізичної активності. їм комфортно в стані спокою. Звичайна фізична активність призводить до втоми, підвищення серцебиття, задишки або стенокардичного болю.
Пацієнти з серцевими захворюваннями, що призводять до помітних
Клас І обмежень фізичної активності. їм комфортно в стані спокою. Нижча ніж звичайна фізична активність викликає втому, підвищене серцебиття, задишку або стенокардичний біль.
Пацієнти з серцевими захворюваннями, що призводять до нездатності виконувати будь-які фізичні навантаження без дискомфорту. Симптоми
Клас ІМ серцевої недостатності або стенокардії можуть бути присутніми навіть в стані спокою. Якщо здійснюються будь-які фізичні навантаження, дискомфорт посилюється.
Муваїнегаї! 0, Гепаіпанат Ус, едіюгв. Охтога Вехіроок. ої Медісіпе. Тніга Едйіоп. Мем/ Могк:
Охгога Опімегейу Ргезв, 1996.
Таблиця 6 підсумовує угоди про звітність за І М50 та серцевій недостатності:
Коо)
Таблиця 6
Угоди про Звітність з Систолічнії Дисфункції Лівого Шлуночка/Серцевої Недостатності
Термін, протягом
Спостереження Як повідомити якого буде Ранжування повідомлено
Безсимптомне зниження Ніяких додаткових звітів
ФЛ на -10 що В не потрібно; Результати порівнянні з вихідним ФВЛШ будуть НД НД рівнем або до рівня представлені в еСКЕ
ФВЛШ 550 Фо І
Безсимптомне зниження . . МСІ СТСАЕ для
ФВЛШ на 210 55 від. НЯ: (еСВЕ НЯ еФорма) | "ракція викиду "фракція викиду вихідного рівня до рівня зменшилася зменшипася»
ФВЛШ «50 95
Безсимптомне зниження
ФВЛШ, що вимагає НЯ (еєСКЕ НЯ еФорма) та лікування або приводить |повідомляти як й МСІ СТСАЕ для
В Фракція викиду " й до дострокового несерйозне НЯОЗ а фракція викиду . і - |зменшилася завершення прийому (повідомляється в формі зменшилася» пертузумаба та/або СсНня) трастузумаба
Серцева МСІ СТСАЕ для . НЯ (еєСКЕ НЯ еФорма) та | «Серцева "серцевої недостатність/3ЗСН й щ (симптоматична І У50)? СНЯ (форма СНЯ) недостатність» недостатності" та класу згідно з МУНА
НЯ - небажане явище; НЯОЗ- небажане явище особливого значення; ЗОН: застійна серцева недостатність; еФорма- електронна форма реєстрації випадків в еСКкЕ; ФВЛШ- фракція викиду лівого шлуночка; І М5О- систолічна дисфункція лівого шлуночка; НД- Немає даних; МСІ СТСАЕ: Загальна Термінологія Критеріїв Небажаних Явищ Національного
Інституту Раку; МУНА- Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів; СНЯ- серйозне небажане явище.
Зауваження: Будь-яке симптоматичне явище І М5О має бути повідомлено як серцева недостатність. а Повідомте про статус як про безсимптомний та вкажіть значення ФВЛШ в полі для коментарів в залежності від ситуації.
Ьь Будь-яке симптоматичне явише І М50 має бути повідомлено як "серцева недостатність"
Шкала оцінки серйозності небажаних явищ згідно з МСІ СТСАЕ (м4.03) буде використовуватися для оцінки серйозності небажаного явища. Див. Таблицю 4 вище для оцінки
Б тяжкості небажаних явищ, які конкретно не перераховані в МСІ СТСАЕ.
Оцінка Достовірності Причинно-Наслідкового Зв'язку Небажаних Явищ
Дослідники повинні використовувати свої власні знання про пацієнта, обставини, в яких відбувалося явищеда оцінку будь-яких можливих альтернативних причин, щоб визначити, чи відноситься небажане явище до досліджуваного лікарського препарату, вказавши відповідно "так" або "ні". Наступні інструкції повинні бути взяті до уваги: - Тимчасовий зв'язок настання явища з початком дослідження лікарського препарату - Розвиток явища, особливо враховуючи результати зниження дози, скасування досліджуваного лікарського препарату або повторного введення досліджуваного лікарського препарату (в залежності від обставин) - Відомий зв'язок явища з досліджуваним лікарським препаратом або з аналогічним лікуванням - Відомий зв'язок явища з досліджуваною хворобою - Наявність факторів ризику у пацієнта або використання супутніх лікарських засобів, які, як відомо, збільшують виникнення явища
- Наявність факторів, не пов'язаних з лікуванням, які, як відомо, пов'язані з виникненням явища
Для пацієнтів, які отримують комбіновану терапію, причинно-наслідковий зв'язок буде оцінюватися індивідуально для кожної призначеної протоколом терапії.
Інфузійні Реакції, Ін'єкційні Реакції та Локальні Реакції в Місці Ін'єкції
Небажані явища, які відбуваються протягом або в межах 24 годин після введення досліджуваного лікарського препарату та які, як вважається, пов'язані з інфузією або ін'єкцією досліджуваного лікарського препарату, повинні реєструватися як діагноз (наприклад, "інфузійна реакція", "ін'єкційна реакція", "реакція в місці ін'єкції") в полі еСКЕ Небажані Явища. Якщо можливо, то необхідно уникати двозначних термінів, таких як "системна реакція".
Пов'язані ознаки та симптоми повинні бути записані в спеціальному полі есКЕ Інфузійна
Реакція, ес Ін'єкційна Реакція або ес Реакція в Місці Ін'єкції. Якщо пацієнт відчуває як локальну, так і системну реакцію на одну і ту ж дозу досліджуваного лікарського препарату, кожну реакцію слід реєструвати окремо в есЕЕ Небажені Явища, а ознаки та симптоми також записувати окремо в виділеному полі еСКЕ Інфузійна Реакція, еСсКЕ Ін'єкційна Реакція або есСкєЕ Реакція в Місці Ін'єкції.
Небажані Явища, які є Вторинними по відношенню до Інших Явищ
Як правило, небажані явища, які є вторинними по відношенню до інших явищ (наприклад, каскадні явища або клінічні ускладнення), слід ідентифікувати за їх основною причиною, за винятком важких або серйозних вторинних явищ. Другорядне небажане явище з медичної точки зору, яке за часом відокремлено від вихідного явища, має бути зареєстроване як незалежне явище в полі есСКЕ Небажане Явище. Наприклад: - Якщо блювання призводить до легкого зневоднення без додаткового лікування у здорової дорослої людини, в еСРЕЕ слід повідомляти тільки про блювання - Якщо блювання призводить до сильного зневоднення, обидва явища повинні бути зареєстровані окремо в есСкКЕ - Якщо важка шлунково-кишкова кровотеча призводить до ниркової недостатності, обидва явища повинні бути зареєстровані окремо в ескЕ - Якщо запаморочення призводить до падіння та подальшого перелому, всі три явища
Зо повинні бути зареєстровані окремо в ес. - Якщо нейтропенія супроводжується інфекцією, обидва явища повинні повідомлятися окремо в еСсКЕ.
Всі небажані явища повинні реєструватися окремо в полі еСКЕ "Небажане Явище", якщо чітно не зрозуміло, чи пов'язані ці явища.
Небажані Явища, які Постійно Рецидивують
Постійне небажане явище являє собою явище, яке безперервно поширюється без нормалізації між тимчасовими точками стану пацієнта. Такі явища повинні бути записані тільки один раз в полі есСКкКЕ Небажане Явище. Початкова тяжкість (інтенсивність або ступінь) явища буде записана під час першого повідомлення про явище. Якщо постійне небажане явище стає більш серйозним, найбільш серйозну ступінь тяжкості слід також зареєструвати в полі еЕСКЕ
Небажане Явище. Якщо явище стає серйозним, про це слід негайно повідомити Спонсору (тобто не пізніше, ніж через 24 години після отримання інформації про те, що явище стало серйозним). Поле есСКкЕ Небажане Явище слід оновити, змінивши явище з "несерйозного" на "серйозне", вказавши дату, коли явище стало серйозним, і заповнивши всі поля даних, пов'язані з серйозними небажаними явищами.
Рецидивуючим небажаним явищем є те, що знаходиться в стадії ремісії між контрольними точками моніторингу стану пацієнта та згодом повторюється. Кожне повторення небажаного явища має реєструватися як окреме явище в полі еСЕЕ Небажане Явище.
Лабораторні Показники, які Відхиляються від норми
Не кожне лабораторне відхилення кваліфікується як небажане явище. Результати лабораторних випробувань повинні бути представлені як небажане явище, якщо вони відповідають одному з таких критеріїв: - Супроводжуються клінічними симптомами - Призводять до зміни лікування в рамках дослідження (наприклад, зміна дозування, переривання лікування або припинення лікування) - Результатом є медичне втручання (наприклад, додавання калію при гіпокаліємії) або зміна супутньої терапії - Є клінічно значущими на думку дослідника. Зауваження: При дослідженні онкології певні значення, які відхиляються від норми, можуть не кваліфікуватися як небажані явища.
Дослідник зобов'язаний перевірити всі лабораторні дані. Медичне та наукове судження має братися до уваги при прийнятті рішення про те, чи слід класифікувати окреме відхилення лабораторних показників від норми як небажане явище.
Якщо клінічно значиме лабораторне відхилення є ознакою захворювання або синдрому (наприклад, Лф і білірубін 5 х ВМН, пов'язані з холестазом), тільки діагноз (тобто холестаз) повинен бути записаний в полі еСЕЕ Небажане Явище.
Якщо клінічно значуще лабораторне відхилення не є ознакою захворювання або синдрому, сама аномалія повинна бути зареєстрована в полі ЄСКЕ Небажене Явище разом з описом, що вказує, чи знаходиться результат тесту вище або нижче нормального діапазону (наприклад, "підвищений рівень калію", а не "аномальний калій"). Якщо лабораторне відхилення може бути охарактеризоване точним клінічним терміном у відповідності зі стандартними визначеннями, клінічний термін повинен бути зареєстрований як небажане явище. Наприклад, підвищений рівень калію в сироватці крові на 7,0 ммоль/л слід реєструвати як "гіперкаліємія".
Спостереження за подібним клінічно значущим лабораторним відхиленням від відвідування до відвідування повинні реєструватися тільки один раз в полі есСЕЕ Небажане Явище.
Показники Життсво Важливих Функцій, які Відхиляються Від Норми
Не кожне порушення життєво важливих функцій кваліфікується як небажане явище.
Результат вимірювання життєво важливих функцій повинен бути відзначений як небажане явище, якщо він відповідає одному з таких критеріїв: - Супроводжуються клінічними симптомами - Призводять до зміни лікування в рамках дослідження (наприклад, зміна дозування, переривання лікування або припинення лікування) - Призводить до медичного втручання або зміни супутньої терапії - Є клінічно значущим на думку дослідника.
Дослідник зобов'язаний перевірити всі дані за показниками життєво важливих функцій.
Медичне та наукове судження має братися до уваги при прийнятті рішення про те, чи слід класифікувати окреме порушення життєво важливих функцій як небажане явище.
Якщо клінічно значиме порушення життєво важливих функцій є ознакою захворювання або синдрому (наприклад, високого артеріального тиску), повинен бути відзначений тільки діагноз
Зо (наприклад, гіпертонія) в полі еСКЕ Небажане Явище.
Спостереження за подібним клінічно значущим відхиленням життєво важливих функцій від відвідування до відвідування повинні реєструватися тільки один раз в полі есСКЕ Небажане
Явище.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ФК І ВИБІР ДОЗИ
Частина 1 Аналізи п/п ФК і Вибір Дози
Вибір доз пертузумаба п/ш в Частини 1 (Когорти 2, З та 4) був заснований на моделі попФК пертузумаба в/в із включенням значень параметрів ФК трастузумаба п/ш. Для більшої точності в/в попФК з історичних оцінок параметрів моделі також використовувалась в аналізах вибору дози п/ш. Після оцінки фіксованих параметрів ФК (тобто Стіошню, АИОСоО-іпї, максимальної концентрації в сироватці |Стах), часу максимальної концентрації в сироватці П тах|), дозу (дози) пертузумаба п/ш (підтримуючу) обирали для Частини 2. Ця доза п/ш була розрахована, щоб забезпечити вплив пертузумаба, аналогічний впливу пертузумаба в/в в дозі 420 мг. Так само, грунтуючись на параметрах ФК, була розрахована одна доза пертузумаба п/ш (навантажувальна), щоб забезпечити вплив пертузумаба, аналогічний впливу пертузумаба в/в в дозі 840 мг. Модель попФК пертузумаба в/в буде оновлена за допомогою параметрів ФК пертузумаба п/ш з використанням даних Частини 1 та буде використовуватися для правильної ідентифікації підтримуючих і навантажувальних п/ш доз.
На Фіг. 8 зображений огляд дослідження, включаючи дози антитіл, об'єми ін'єкцій, а також концентрації та кількості ГНИРН2О (НаІогуте) для когорт 1-8.
На Фіг. 9 зображені нормалізовані концентрації (мкг/мл) пертузумаба, який вводиться підшкірно, з трастузумабом та без нього, у вигляді функції часу (дні). Дані показують, що при пероральному введенні ФК-взаємодія між пертузумабом п/ш та трастузумабом п/ш відсутня. Не було виявлено відмінностей між ФК трастузумаба п/ш, що вводиться у вигляді монотерапії, або з пертузумабом п/ш.
На Фіг. 10 зображені нормовані концентрації (мкг/мл) пертузумаба у вигляді функції часу (дні). Не було ніяких істотних відмінностей в ФК пертузумаба або ФК трастузумаба (не показані) при введенні з 2000 Од/мл або 667 Од/мл гНиРН2О.
На Фіг. 11 зображені оцінки параметрів з використанням моделей пертузумаба та історичної популяційної ФК (попФК) в/в при різних концентраціях пертузумаба, які вводяться в/в або п/ш, з 60 трастузумабом і без нього.
Характеристик;! Фармакокінетики Пертутумаба - Частина 1
Профілі середньої концентрації пертузумаба в залежності від часу для когорти 1-4 та 6-8 зображені на Фіг. 24. Концентрації пертузумаба після внутрішньовенного введення дози 420 мг відповідали двофазній схемі з чіткою фазою розподілу та елімінації. Пертузумаб, який вводиться підшкірно, приводив до досягнення максимальної концентрації (Птах) між 4-7 днями та дозозалежного збільшення впливу. Спостерігалася мінливість в деяких Когортах п/ш 1200 мг, ймовірно, через невеликий розмір вибірки.
Середні геометричні нормалізовані по дозі концентрації пертузумаба, при введенні з трастузумабом і без нього порівнювали для оцінки потенційного впливу трастузумаба на ФК пертузумаба. Як зображено на Фіг. 22, не було очевидного впливу трастузумаба на ФК пертузумаба, коли два антитіла доставлялися п/ш у вигляді суміші. Це узгоджується з даними
ФК з попередніх досліджень, де два антитіла вводилися послідовно.
Середні геометричні концентрації пертузумаба при введенні з 667 Од/мл або 2000 Од/мл
ГНиРН2О порівнювали для оцінки потенційного впливу ферменту, що підсилює всмоктування,
ГППИРН2О на ФК пертузумаба. Не було очевидного впливу зниження концентрації ГНиИРН2О з 2000
Од/мл до 667 Од/мл на ФК пертузумаба або трастузумаба, як зображено на Фіг. 20 та 21, відповідно.
Характеристика ФК пертузумаба показала, що трастузумаб (в результаті одночасного введення трастузумаба п/ш) не чине видимий вплив на пертузумаб. ФК пертузумаба виявилася переважно без змін при зниженні концентрації ГгНиИРН2О з 2000 Од/мл до 667 Од/мл, проте, оскільки тільки невелика кількість суб'єктів піддалася впливу кожної концентрації (п-б на когорту), було важко виключити можливість відмінностей, зокрема в кінцевій фазі та Стоцдн. Ці спостереження підтверджують подальші дослідження з визначення дози пертузумаба п/ш, яка є не менш ефективною, ніж доза пертузумаба в/в 420 мг.
Розробка Моделі Популяційної ФК для Вибору Дози Пертузумаба п/ш
Навантажувальна доза пертузумаба п/к 1200 була обрана на основі пропорційності дози пертузумаба та лінійної фармакокінетики, як було визначено за допомогою розробленої моделі попФК. Розрахунки на основі моделі підтвердили аналогічні впливи пертузумаба 1200 п/ш та 840 мг в/в. Впливи пертузумаба, що спостерігалися в когортах п/ 1200 мг з Частини 1, додатково
Зо підтвердили вибір навантажувальної дози в порівнянні з впливами в/в, які спостерігаються в історичних дослідженнях.
Характеристика Фармакокінетики Пертузумаба - Частина 2
Враховуючи відсутність явної фармакокінетичної (ФК) лікарської взаємодії (00) між пертузумабом і трастузумабом при введенні суміші в Частині 1, та те, що технічна розробка препарату з фіксовоною комбінацією доз (ФКД) була можлива, Когорта А (спільне введення 600 мг пертузумаба з 600 мг трастузумаба) не була включена в Частину 2. У Когорті В досліджувалася ін'єкція суміші пертузумаба п/ш та трастузумаба п/ш з 1,000 Од/мл гНиРН2г0, щоб підтвердити дозу пертузумаба, обрану в Частини 1 дослідження. Змішаний матеріал в
Когорті В є замінником для ФКД (описано в Прикладі 2), який буде випробуваний в Когорті С.
Некомпартментний та популяційний ФК аналізи даних ФК в Частині 2 були проведені, щоб: підтвердити відсутність ФК лікарської взаємодії (00) між пертузумабом і трастузумабом, коли і той і інший вводили у вигляді суміші п/ш, вивчити вплив 1,000 Од/мл ГНиРН2О на ФК пертузумаба та трастузумаба, та підтвердити, що підтримуюча доза пертузумаба п/ш в 600 мг є не менш ефективною, ніж доза пертузумаба в/в 420 мг (яка вводиться ЗЧУД) на підставі рівноважних Скошрп у 20 пацієнтів з
РРМ3.
Середні геометричні концентрації пертузумаба після введення дози суміші пертузумаба п/ш 500 мг, трастузумаба п/ш 600 мг та гНиРН2го 1,000 Од/мл у 20 пацієнтів з РРМЗ в Частині 2
Когорти В порівнювали із середніми геометричними концентраціями пертузумаба після дози пертузумаба в/в 420 мг у 6 ЗУД в Частині 1, Когорті 1. Як зображено на Фіг. 22, впливи пертузумаба (Скошн та АОС) аналогічні між 600 мг п/к (пацієнти з РРМ3У) та 420 мг в/в (ЗЧД).
Середні геометричні нормалізовані по дозі концентрації пертузумаба після введення дози суміші пертузумаба п/ш 600 мг, трастузумаба п/ш 600 мг та гНиРН2о 1,000 Од/мл у 20 пацієнтів з РРМЗ в Частині 2 Когорті В також порівнювали з середніми геометричними концентраціями пертузумаба після дози пертузумаба п/ш 600 мг та гНиРНго 2,000 Од/мл у 6 ЗУД в Частині 1,
Когорті 3. Як зображено на Фіг. 23, профілі ФК пертузумаба дуже схожі між пацієнтами з РРМЗ3 (Частина 2, Когорта В) та ЗУД після введення дози 600 мг партузумаба п/ш (Частина 1, Когорта
З).
Порівняння середніх геометричних нормалізованих по дозі концентрацій пертузумаба та 60 трастузумаба при введенні з 667 Од/мл, 1,000 Од/мл або 2000 Од/мл гНиРН2гО може оцінити потенційний вплив ферменту, що підсилює всмоктування гНиРН2гО, на ФК пертузумаба та трастузумаба. Як зображено на Фіг. 24, не було очевидного впливу зниження концентрації
ГНиРНІ2О з 2,000 Од/мл до 1,000 Од/мл або 667 Од/мл на ФК пертузумаба. Порівняння ФК даних пертузумаба від пацієнтів з РРМЗ та ЗУД додатково підтверджує відсутність взаємодії між пертузумабом та трастузумабом, коли пертузумаб і трастузумаб вводять підшкірно у вигляді суміші.
Як зображено на Фіг. 25, не було очевидних відмінностей в ФК трастузумаба при введенні з 667 Од/мл, 2,000 Од/мл або 2,000 Од/мл гНиРН20. Характеристика ФК пертузумаба в Частині 2
Когорти В підтвердила результати дослідження в Частині 1. У Частині 2, Когорти В було виявлено, що трастузумаб (який отримується в результаті одночасного введення трастузумаба п/ш) не чинив видимого впливу на ФК пертузумаба, та ФК пертузумаба та трастузумаба аналогічні при концентраціях гпиРН20О від 2,000 Од/мл до 1,000 Од/мл.
Дані ФК, що спостерігалися, модельні розрахунки з використанням моделі попФК, оновленої додатковими даними ФК, зібраними в Частині 2 Когорті В, та результуючі ймовірності в Частині 2 Когорті В були практично ідентичні даним, отриманим в Частині 1. Ці дані були додатково підтверджені після того, як була побудована друга модель попФК з використанням даних п/ш з
Частини 1 та 2 Фази | поточного дослідження та даних в/в з історичної моделі попФК пертузумаба в/в (Сагд еї аЇ., Сапсег Спетоїйег РНаптасої. 2014; 74:819-829). Додавання надійного набору даних пертузумаба в/в у пацієнтів в поєднанні з п/ш даними у ЗУД підтвердило оцінки та розрахунки параметрів ФК та підтвердило вибір навантажувальної та підтримуючої дози пертузумаба в 1200 мг та 600 мг відповідно.
Фармакокінетика гНиРН2го
Концентрації гНиРН2О в плазмі вимірюють перед введенням і через 0,5 та 24 години після введення у пацієнтів в Когортах 2-8 Частини 1 та Когорті В Частини 2. Для вимірювання концентрацій гНиРН2О в плазмі використовували затверджений "сендвіч" метод імунологічного аналізу з використанням показань електролюмінесценції (ЕСІ). Мінімальна концентрація, яка визначається кількісно, становила 0,061444 нг/мл.
Концентрації гНиРН2О в плазмі були нижчими межі кількісного визначення для всіх точок часу відбору проб, що вказує на відсутність кількісного системного впливу ферменту при дозах
ГНиРН2О, які використовуються в даному дослідженні.
Висновки
ФК пертузумаба, який вводиться підшкірно, відповідала ФК трастузумаба, який вводиться підшкірно. Випробувані низькі та більш високі кількості/концентрації гНиРН2гО не продемонстрували впливу на ФК пертузумаба, який вводиться підшкірно. Таким чином, обидві з випробуваних концентрацій гНиРН2О (667 Од/мл та 1,000 Од/мл) підходять для використання в способах, описаних в даному документі.
При використанні ГІНОРН2О в концентрації 2,000, 1,000 або 667 Од/мл спостерігалися аналогічні ФК пертузумаба та трастузумаба. Профілі безпеки можна було порівняти в змішаних когортах, які отримують 1,000, 1,000 або 667 Од/мл гНиРН20. Однак, оскільки різні концентрації
ГНиРН2О були оцінені в двох групах популяцій (ЗУД та пацієнти з РРМ3), в кожній з яких була невелика кількість суб'єктів, потенційний вплив більш низької концентрації (наприклад 1000
Од/мл) на ФК пертузумаба та/або безпеку в цих різних категоріях пацієнтів не можна виключати, та рекомендована концентрація гНиРІН2О в ФКД (2000 Од/мл) була визначена за сукупністю інших доступних клінічних випробувань.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ БЕЗПЕКИ
Частина 1 Дані стосовно Безпеки
Демографічний і віковий розподіл досліджуваної популяції зображено на Фіг. 12.
На Фіг. 13 представлений огляд Небажаних Явищ в Частині 1 дослідження. Загальна кількість небажаних явищ склала 145, та 95 небажаних явищ Ступеня 1, Ступеня 2 та » Ступені
З для різних когорт вказані в дужках. Одне НЯ Ступеня 3, що спостерігалося, у вигляді діареї на
З32-й день являло собою непов'язане супутнє захворювання, можливу вірусну інфекцію, яка оцінюється як супутня інфекція верхніх респіраторних шляхів (ГРВІ). Не було виявлено
Серйозного Небажаного Явища (СНЯ), Небажаного Явища Особливого Значення (НЯОЗ) або
Небажаного Явища (НЯ), що приводить до припинення участі в дослідженні, або НЯ, що приводить до смерті. На момент оцінки деякі НЯ тривали, тому остаточна оцінка Ступеня тяжкость! не може бути визначена.
На Фіг. 14 представлений огляд Небажаних Явищ в Частині 1 дослідження, з перерахуванням кількості суб'єктів для кожної когорти та небажаного явища.
Фі. 15 являє собою таблицю найбільш поширених Небажаних Явищ (всі ступені) із бо загальною частотою г 5 95 у суб'єктів, що проходили дослідження в Когорті 18 5О0
На Фіг. 16 представлена токсичність, пов'язана з ЕСЕ, тобто діарея, запалення слизової оболонки порожнини рота та висип, пов'язанаий з ЕСЕК.
На Фіг. 17 представлені ін'єкційні реакції та реакції в місці ін'єкції, включаючи системні та місцеві реакції, для Когорт з 1 по 8. У Когорті 7 була виявлена одна реакція в місці ін'єкції (1200 мг пертузумаба (П) п/ш ж 600 мг трастузумаба (Г) п/ш з гНиРН2г0). Симптомами були дискомфорт, біль, ущільнення та оніміння в місці ін'єкції. Системні реакції, пов'язані з ін'єкцією, включали лихоманку, озноб, нудоту, ригідність, запаморочення, чутливість шкіри, світлочутливість, коливання температури та головний біль.
На Фіг. 18 представлені результати оцінок ФВЛШ - ехокардіографія в когортах 1-8. У когорті 3 (600 мг пертузумаба (П) п/ш) у одного здорового чоловіка добровольця (ЗЧД) виявлено падіння 210 95 з 67 9о на початку дослідження до 56 95 в День 22. Рівень Фракції Викиду (ФВ) в
День 85 склав 60 95. Кардіолог підтвердив відсутність ознак кардіотоксичності. Передбачалося, що падіння було викликано мінливістю способу візуалізації.
Загальні Небажані Явища
У частині 1 (Когорти 1-8) було зареєстровано в цілому 148 НЯ у 44 з 48 (91,7 95) здорових чоловіків-добровольців (ЗЧД). Повідомлялося, що більшість НЯ були низької інтенсивності (Ступінь 1 або 2). Найбільш часто спостерігалися ОС, які являли собою інфекції та інвазії, у 22 (45,8 95) ЗУД, що зазнають в цілому 33 НЯ в цій категорії, з яких більшість явищ розглядалися дослідником як не пов'язані з досліджуваним препаратом. Найбільш часто спостерігалися НЯ (згідно РТ), які в різних когортах являли собою: інфекцію верхніх респіраторних шляхів (у 13
ЗУД 127,1 96|), головний біль (у 9 ЗУД (18,8 95), лікарський дерматит (у 9 ЗУД (18,8 95|) та діарею (у 9 ЗУД (18,8 95Ї). Серед цих поширених НЯ, НЯ, пов'язані з досліджуваним лікарським препаратом (оцінені дослідником) були зареєстровані у 4 (8,3 95), 8 (18,8 95) та 7 (14,6 95) ЗУД, відповідно. Все НЯ в Частині 1 були усунені до кінця Частини 1.
У Когорті 1 (контроль), в якій ЗУД отримували однократну в/в ін'єкцію 420 мг пертузумаба, найбільш часто НЯ, які спостерігалися (згідно відомостей пацієнта) включали: діарею (у З з 6
ЗЧУД 150 96), інфекцію верхніх респіраторних шляхів (у 2 ЗЧУД 33,3 95|) та ангулярний стоматит (у 2 ЗУЧД 33,3 оо).
У Когортах 2-4, в яких ЗУД отримували однократну п/ш ін'єкцію пертузумаба в дозах 400, 600 та 1200 мг відповідно, найбільш часто спостерігалися НЯ (згідно відомостей пацієнта), які являли собою інфекцію верхніх дихальних шляхів, висип і діарею, кожне з яких виникало у 4 з 18 (22,2 90) ЗУД.
У Когорті 5 (контроль), в якій ЗУД отримували однократну п/ш ін'єкцію трастузумаба в дозі 600 мг, найбільш часто спостерілися НЯ (згідно відомостей пацієнта), які являли собою біль в кінцівках (на сідницях і в верхній частині стегон, не в місці ін'єкції) «у 2 з 6 ЗУД І33,3 901). Всі інші
НЯ були зареєстровані тільки у 1 ЗУД.
У Когортах 6-8, в яких ЗЧД отримували п/ш ін'єкцію 600 мг трастузумаба, змішаного з пертузумабом, в дозі 400 мг, 1200 мг (з 2,000 Од/мл гНиРіН2О) та 1,200 мг (з 667 Од/мл
ГНиРН20), відповідно, частота виникнення НЯ була схожа з частотою виникнення у ЗУД, які отримували тільки пертузумаб (Когорти 2-4). Найбільш часто спостерігалися НЯ, які являли собою інфекцію верхніх респіраторних шляхів і лікарський дерматит, кожне з яких зустрічалося у 7 з 18 (38,9.95) ЗУД. Іншими поширеними НЯ, про які повідомлялося принаймні в 20 95 випадків ЗУД, були ангулярних стоматит (4 ЗУД (22,2 95і) та головний біль (4 ЗУД (22,2 9651).
Частота всіх НЯ була однаковою у ЗУД, які отримували концентрацію гНиРіНго 2,000 Од/мл (Когорта 7), та тими, хто отримував концентрацію гНиРН2оО 667 Од/мл (Когорта 8) як частину ін'єкції суміші пертузумаба та трастузумаба.
Відносно додаткових цілей перевірки безпеки, то: - Не було зареєстровано ніяких значних загальних змін артеріального тиску (АТ), частоти серцевих скорочень (ЧСС) або інтервалів між ударами (інтервал КК) - У чотирьох суб'єктів було підвищення температури після введення дози в День 1, пов'язане з реакцією на ін'єкцію - Не зареєстровано клінічно значущих змін ЕКГ
Щодо лабораторних відхилень: - Значних лабораторних відхилень НЯ не було зареєстровано - У одного суб'єкта відзначалася гіперурикемія Ступеня 4 (День 22), яка була підтверджена дослідним центром як клінічно значиме явище та, ймовірно, пов'язане з фізичним навантаженням, рівень нормалізувався на День 85. - У чотирьох суб'єктів відзначалася гіперурикемія Ступеня 3, яка у всіх була підтверджена дослідним центром як та, що не є клінічно значущою подією та відносилася до Ступеня 1. 60 Частина 2 Дані стосовно Безпеки
У другій частині всі 20 (1005) пацієнток з РРМЗ отримали п/ш ін'єкцію суміші 600 мг пертузумаба та 600 мг трастузумаба (з 1,000 Од/мл гНиРН2г0). Всі пацієнти відчували, принаймні, одне НЯ, в цілому зареєстровано 102 НЯ до моменту припинення клінічного випробування. Повідомлялося, що більшість НЯ були низької інтенсивності (Ступінь 1 або 2). 5ОС, в яких зустрічалися найбільш поширені НЯ (зареєстровані у »50 95 пациентов), включали следующеєе:
Розлади нервової системи (у 14 пацієнтів |70 Уві)
Шлунково-кишкові розлади (у 10 (5095), НЯ пов'язані з досліджуваним лікарським препаратом (у 10 І50 95)|)
Хвороби опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини (у 10 І50 9с)|)
Найбільш часто НЯ (згідно з показаннями пацієнтам), які спостерігалися, щонайменше, у 20 95 пацієнтів, являли собою: головний біль (у 13 пацієнтів (65 95|), біль у м'язах (у 7 пацієнтів
ЇЗ5 90|), діарею (у 6 пацієнтів |ЗО 9о|), реакцію в місці ін'єкції (у 6 пацієнтів (ЗО 905|) та нудоту (у 4 пацієнта |2О 90). Серед цих поширених НЯ, НЯ пов'язані з досліджуваним лікарським препаратом (оцінені дослідником) були зареєстровані у 9 (45 95), 6 (30 Ос), 4 (20 9), 6 (30 95) та 1 (5 Фо) пацієнтів, відповідно.
І когорта В (пацієнти з РРМ3З) Частини 2 і Когорти 6-8 (ЗУД) Частини 1 отримували ін'єкцію суміші пертузумаба та трастузумаба, а типи НЯ, які реєструвалися (згідно з показаннями пацієнтів) у пацієнтів з РРМ3У, які отримували пертузумаб п/ш та трастузумаб п/ш відповідають відомим ризикам, пов'язаним з комбінованою терапією. Реакція в місці ін'єкції, у всіх випадках
Ступеня 1 або 2, відбувалася з більшою частотою у пацієнтів з РРМЗ в порівнянні з ЗУД (у 6
ЇЗО 9бв| в порівнянні з 1 (5,6 951).
Висновки
У Частині 1 все небажані явища (НЯ) в когортах з підшкірним введенням доз відносилися до
Ступеню 1 або Ступеню 2.
Не було виявлено Серйозних Небажаних явищ (СНЯ), Небажаних явищ Особливого
Значення (НЯОЗ), або НЯ »Ступеня 3, що призводять до припинення дослідження, або фатальних явищ.
Не спостерігалося жодних значущих кардіологічних явищ.
Зо У більшості когорт з введення П п/ш та П « Г п/ш було виявлено більш високу кількість НЯ в порівнянні з контрольною когортою (П в/в, Г п/ш), проте не спостерігалося ніякої закономірності зі збільшенням дози або додаванням трастузумаба (Г).
Найбільш поширені НЯ (які зустрічаються у »5 95 суб'єктів) являли собою інфекції верхніх респіраторних шляхів, діарею, головний біль і лікарський дерматит. Не було відмінностей між
Когортами 7 та 8 (з більш низькою концентрацією гНнНиРН2г0О).
Спостерігалися чотири реакції на ін'єкцію (1 в Г п/ш) та одна реакцію в місці ін'єкції (Когорта 7). Всі реакції відносилися до Ступеня 1/2 та їх можна було порівняти з показниками при підшкірному введенні трастузумаба (Г п/ш).
На закінчення слід зазначити, що показники безпеки пертузумаба (П), який вводиться підшкірно, і результати в цілому відповідали відомим показниками безпеки при внутрішньовенному введенні пертузумаба та підшкірному введенні трастузумаба. Відповідно, було безпечно продовжити дослідження та перейти до Частини 2.
Пертузумаб п/ш, що вводиться у вигляді навантажувальної дози 1200 мг та підтримуючої дози 600 мг, забезпечує ті ж Сіошп та АОС, що і пертузумаб в/в 840 мг та 420 мг відповідно, як було визначено у ЗУД. Доза пертузумаба п/ш 600 мг у пацієнтів з РРМЗ забезпечує аналогічні
Стоп та АС з когортами з введенням 420 мг в/в та 600 мг п/ш у ЗУД в Частині 1, а пропорційність о5е при лінійності ФК підтверджує навантажувальну дозу пертузумаба п/к 1200.
Таким чином, дози пертузумаба п/ш (навантажувальна 1200 мг, підтримуюча 600 мгГг) підтверджені у пацієнтів з РРМ3.
В цілому, показники безпеки пертузумаба п/ш узгоджуються з відомими показниками безпеки пертузумаба в/в та він добре переноситься при застосуванні в комбінації з трастузумабом п/ш. Не було виявлено ніяких нових повідомлень про проблеми безпеки.
Більшість ЗУД в Частині 1 та всі пацієнти з РРМЗ в Частині 2 Когорти В відчували, принаймні, одне НЯ. Під час дослідження було виявлено З НЯ Ступеня 2 в Частині 1 та З НЯ Ступеня 1 в
Частині 2. Повідомлялося, що більшість НЯ були низької інтенсивності (Ступінь 1 або 2). Під час дослідження не було зареєстровано ніяких СНЯ, смертельних випадків або СНЯ, що призводять до припинення дослідження. Після п/ш ін'єкції суміші пертузумаба та трастузумаба у пацієнток з РРМЗ спостерігалася більш висока частота реакцій в місці ін'єкції в порівнянні з ЗУД.
Беручи до уваги результати досліджень ФК та безпеки в поточному дослідженні (Частини 1 бо та 2), безпеку, переносимість та результати ФК цього дослідження Фази 1 підтверджують можливість продовження дослідження та набору Когорти С для прийому комбінованого препарату з фіксованою дозою пертузумаб «з трастузумаб (ФКД).
ПРИКЛАД 2
Стабільні Підшкірні Комбіновані Препарати (і/ш ФКД) з Фіксованої Дозою Пертузумаба та Трастузумаба
Стабільні комбіновані препарати з фіксованою дозою (ФКД) пертузумаба та трастузумаба були розроблені для підшкірного (п/ш) введення.
У дослідженнях комбінованого препарату використовували п/ш композиції лікарського препарату (05) пертузумаба та трастузумаба та композицію гНниРН2О, представлену на Фіг. 19.
Кількість (906) високомолекулярних фракцій (ВМФ) в різних підшкірних композиціях пертузумаба та трастузумаба та в композиціях пертузумаба/грастузумаба, що містять трегалозу та/або сахарозу в якості стабілізатора при температурі 5 "С та 25 "С, представлено на Фіг. 23.
Було виявлено, що такі навантажувальні та підтримуючі дози препаратів п/ш ФКД є стабільними та придатними для підшкірного введення єдиного комбінованого препарату пертузумаба та трастузумаба пацієнтам-людям:
Навантажувальна Доза
Пертузумаб Доза: 1,200 мг Концентрація: 80 мг/мл
Трастузумаб Доза: 600 мг Концентрація: 40 мг/мл "НиРгн2го
Концентрація: 1,000 Од/мл або 2,000 Од/мл рН: 5,5 20 мМ І -Гістидин/НСІ
Трегалоза: 70 мМ
Сахароза: 133 мМ
Полісорбат 20 (РБ20): 0,04 905; 0,4 мг/мл 10 мМ Метіоніну
Номінальний об'єм препарату: 15 мл флакон: 20 мл/20 мм
Підтримуюча доза Пертузумаб
Зо Доза: 600 мг
Концентрація: 60 мг/мл Трастузумаб
Доза: 600 мг
Концентрація: 60 мг/мл гНиРН2го
Концентрація: 1,000 Од/мл або 2,000 Од/мл рн: 5,5 20 мМ І-Гістидин/НСІ
Трегалоза: 105 мМ
Сахароза: 100 мм
Полісорбат РБЗ20О: 0,04 95; 0,4 мг/мл 10 мМ Метіоніна
Номінальний об'єм препарату: 10 мл
Флакон: 15 мл/20 мм
Стабільність Лікарського Препарату Пертузумаба
Тест Стабільності (Зсгаїсп 8. ЗргіпКіє)
Агрегація білка може відбуватися внаслідок кристалізації ексципієнта (сахарози) в замороженому стані в умовах зберігання лікарського речовини. У тесті "Зсгаїспй 5 ЗргіпКіІе" флакони з лікарським препаратом заморожують і додають трохи цукру (трегалози або сахарози) в верхню частину замороженого препарату, а потім дряпають металевим шпателем для прискорення будь-якої можливої кристалізації цукру в в замороженому препараті. У заздалегідь визначені моменти часу препарати розморожують і аналізують способом ексклюзіонної хроматографії (ЗЕС).
Дані ЕС, представлені на Фіг. 29 демонструють, що сахароза є найкращим ексципієнтом для лікарського препарату пертузумаба, який зберігається при температурі -20 "С.
Було вивчено вплив відмінностей препаратів в препаратах наступних фіксованих комбінацій доз пертузумаба та трастузумаба (ФКД) на мутність та кількість високомолекулярних фракцій (ВМФ).
Комбінація Доз доза доза Доза на Доза
Нів-НСЇ Нів-НСЇ Нів-НСЇ Нів-НСЇ "Трастузумаб(мг/мл)| 60 | --//6077771777777114017 1111140
Пертузумаб(м/имлу| 60 | 607777717771777171118011117 11111801
Сахароза(їмм) | 100 ЇЇ 7777 -777771717717171717111133 Її
Трегалозаїмм)ї | (105 | (- 770177 масімму ЇЇ 77771717 -77711171Ї7711111390 17777171 -11111111711111л3о
Дані, представлені на Фіг. 30 демонструють, що Масі в якості ексципієнту призводить до високої мутності в комбінації з фіксованими дозами пертузумаба-трастузумаба п/ш (ФКД).
Аналогічно, дані, представлені на Фіг. 31 демонструють, що МасСі в якості ексципіента призводить до більш високих кількостей високомолекулярних фракцій (ВМФ). Відповідно, сахароза та трегалоза є найбільш переважними ексципієнтами для ФКД.
Хоча деякі варіанти реалізації даного винаходу були показані та описані в даному документі, фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що такі варіанти реалізації даного винаходу представлені тільки в якості прикладу. Численні варіації, зміни та заміни в межах суті винаходу будуть очевидні спеціалістам в даній області техніки. Слід розуміти, що різні альтернативи варіантів реалізації даного винаходу, описані в даному документі, можуть бути використані при практичному застосуванні винаходу. Передбачається, що представлена нижче формула винаходу визначає обсяг винаходу та те, які способи та структури в межах обсягу цієї формули винаходу та їх еквіваленти повинні бути охоплені нею.
СНИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«119 СЕМЕКТЕСН, ІС.
Ек. КОБЕМАХМ-БА ВОСНЕ А «180» ПРЕПАРАТИ АНТИТІЛ ПРОМ НЕО ДЯ ПІБШКІТВНОГО ВВЕДЕННЯ кі3О» ЕЗ4Я0пЕ7- о ті» «15315» «1585» вда, «сііз» д5і17-51-17 тів» 23 кі7О» Расеапсів версія 3.5 «вій» ії «Еії1» 155 «вії БІЛОК кіз» Пот зарівах «ваш» 1
ЕБЕ Бі Уві Ст Тйх о БіУу Тпх Ах Ме Буд Бех Акт Гей Рго Віа Бе ї З 12 15
Еко біз ТвкоНБів о бїеп дню МБ Гей о Ако Ні Без ТУг осів сім Су ЇВ жо 25 35
Уді Ууді іп жіУу Авп о їву 01 Гео Тл о ТУуг Бе; Бо ТІ Яавовіа бек
Зо «Е іа ЗеЕ БЕ Пес осіп дню Т12аз осів сій Уві БІБ літ ТУшг Уві ГБец тів щі а о діва пія Баи осів Уві Зк осзіп тТаї Бго іву біб бкп Тен йто Тіз Уві 25 ти 75 За
ЕП Бі ТЕ бій із Ейе іс; дв Авип Тех Віз іво Аза уві ев дев 2 зи 5 двпосіч бер Рго Ге Бяпобяп Тпг ТпІ ко Зві Ту Бі Віа бек БЕ їа5 119
СіУу БіУ їз Ак Бій Бе сіб Сей дез дех Без тТВЕЖ пі 112 ев о уз
115 155 155 біт жіу Уві Бевз тів біп аку АвпровкОо зійп Із Сув ТУЮ діб Блю ТЕ 13 135 ї20
Іі їз тТжр огувз бар о ті пе Ні ВУЗ АзподапоЗів Бех Аїв о Бец Тптг 145 155 і25 іо їе І1е вав олвЕ Авап дк бЗег АкЕа Віз Суд Нія Бко Су дек Бжо Мех 155 175 175
Стуз Був овіУ Як Акз Сув ТКко о ЗіУу 5іц бдет бек о сіц Аво Сув сів беж ів 185 159 еп о тТВвЕ БФ 155 твій» й «вії» і84 «вій» БІДИ кх135 Ното зарієдв «ацоз Х тТагоуві Сув дів о с5іУ Біт Сув діа Вк уз Гчя Пі Еко Гей бхо ТВЕ ї 5 ій 15 вза сСув Сув Пів зі біб Суз дід Віа Бі Св ТБжх о піУу РКО Був НІВ
У а о ї-Е АвроСув іш АР Сов іїви Пів Бйпв два Нія бег о січ 112 Суз віх
З аа 35 йез Нів Сув Рго дів Беч Уві Тпї ТУЖХЖ АвзпоТВІ Зв Твг Раз піс бег
ОЗ З ей
Меб вЕо Авповко із біт дк тек Тїйг Бйзе СБРіУ діа бех сСув Уві ЇБу ву о та Зо діз Ств ко ТУК Авп о ТУух Бен Зеїг ТВ Авшохаї сБіу ет Сув ТБ о БГев за за чеї1 Сув вхо їва бів ап о Бій бів Маїз Тай Аа хіп Зав оіУу ТпЕ бів іпо іп 115
Атхоа Су сів Був Сув Зег Буг БЕ Сув Атв Ак Уві 115 і25 ч«вісх з «ЕТ» 158 «ЕТ» ВЕЛОЖ отри В щі «Рів» Номо варізгпе «апоз» їх са ок сі т 4 Кт - их ка Ж що бок бряжият 471 ка б при ЛЬ до тал "ся
Стув о їУук осі їв біт Мво біз Вів ів Ес бій Уві вЕгц Віз Уді ТпЕ
І В 16 15 а. щі т ті ік ВЕ щі щ тк ут Тоня. Ток. То бо т х бак діа дан Ті бів біз бБпЕ бід бі Сув Був Був Ті Раш БЕУ 58 го ТЕ БЕ ун и ді Ще й Рі Жди Во фе мтс ни и ЧИ от
Гей Аза ЗБЕ їз БЕЗ Зі Зег пе Ав Зі Ав РЕ діа бек двв о тТаЕ 35 45 45 що чих і ті ат кт т «от зло щь тк пе ТО а «та ІТ. вів ВІЗ ївб біб ВЕБ о БР б5іп о їбецп біб Уді де Біб ТакоБбев о бБів БЕ зи -ь в тло ть ста Тяжко Тим т Ши Момота Піти жк ту т. з пет се її ТВх Бе Ту беб Туг Іі бврк о дів ТЕб ГІд Дев обег бен Рхд дп
Б то 75 Во тем шо І щ-т пе хат Тим пт діт Б тю ке т т це ївпобетїх Уві ББе о 5тіп Авлобво с51іп Уві лів ко 51 Аку Ті без піз
Зо ва моббілю й Ср же -е їм КЕ її -м (1 (Щі зк тату Так БІ с. шк т авапосіу Атїад тут БеЇг Ббесш ТБт Без сій Су ГБ) 51іУу БГівз дек Ттгр цей 100 125 1їо
ТЗ, Ту Їх : шо Тту Мом п ох. ма - Й пк. І ІЙ ІЗ ца
ЗзіУу іши Ак БеїК Бев Ако сій іви сіу Беж біУу Ге дів Без тів Ці 115 ї12хо 155
НИ ре Мі Толя жів Ша лдї Вів т її Ву ЖУд Хщу пів т
Нів Ап о ТВІ Пів їй Сув Рпе Уві Ні Тих Уві Рко Тгр Азю осів Пейз 135 Ії155 145 с Х ее хе дк 15 т Ь; Тошо То 45 пе Кг Мо ХУ йк- ях
Ре Акщп Ап оврко БПівз сій Афа Гео зи бів Тих Аїва Аа Ага Рео Бі
І45 ії50 155 155
Я ет о йтажщо ста тк тк «щік
Аве іо Уд1 зе ЗІ 51 іви дів
«дій а тії їй хів їй «В125 БІНОК кдіЗз Пошо зарізпа «а а
Птв о нзвозів ї2и Сув Авіа дго щіу Ніл ста ТЕФоіхіУу Бо ці БКоО ЇВ і 5 18 18
Ятчвщо тт. вч ж свя Те т т- Зозго -- літ «тла стяжок їТ54х іп сСув уві АвзпоСувз бек бій Рпе йдем Ак бі бій Сів Сбуз бі біс а 25 9 п їі тт. то г Соя Жов о Шемоя сет КЕ свт т кл т сі) Суд Акоа Уві беб о сіп ЗіУу ївцп овкОо Ак об1а ТУух Уаї дав одІів Дт я й 4.
За 20 45 щ-щї Її» Тем Ю пт щі дрон йти с йо тя юку; (51 їх 4 тд пів Суве йем о Бко Су Нів Бко зі Сув Зів Бго Бій Аво о біуУ дек отаї 5 35 жо пад тя сю б т 1 - Ка ВШ хе що тя щх З ст твкоСув ве бі Рго бій Від Авросщжіп Суд Зді Аза Су Аза Пів Ттх е5 т 75 БЕ
Ж Кн те нн ВЕ ух. щі хт р: гг до шт тк тт чкщо Пет їв дер гжІЗ БЕЗ бБе Суд Уві Аїа Ако сСУув БКо пет о сбау хаі Був гІЗ
БЕ зо З щ-Уу, Лк Що Тел ї- пре т т Тхещ шо лют -, ТУ тах ж З взр'івиа Беї ТУ МЕЄ Еко Т12 ТЕр був це Рго Аве о бБІіз біз бБІУ дів тай ід Ів сетш п оче уч - шт б тн Ме що тат чудо сбтяї дящ н
Ств Бій Бко Сув ко Ті АвпоСУув ТІ Ні бег Су Уді Алзоб о ївец др 115 іщо ід: пе їх Сол ет В її пт р: "з окт ши пе у
Зазор ої бі Ома Рез Віа Бі бій о Ако Вів шетї Бко Бех ДГ із іх 145 твій» я «вії 107 тій ВЛНИДЕ «від БАЛОК тсвіЗ» Мов шивспінв «ВО» 5
Аве отТвЕ Уаі Ме ТикосСіп Звк пів Був І1е КЕб бЕш ТВі ЗегоМаї хі ї В 18 Ії й 4 тт У т тях ст; її: 1 щ й їх т ше ті І
Авр о АгЧ Уві Зв ТІ тТпг о сСУуз Богя діа бве осліп дю Уді бреЖ Ії БІ
А В 39 гало ві рол тех ті У тоже - т Фбдетео Єкали Ж озисх, Я т чаві дія Ткр Туш Бій пів Ас Вко Зі біз дежш РЕс Був Ге їй 118 з ци : зе С 5
Тук бек дів ої ТуУуК АК ТїУг ТВ Зі Уві РЕ Ав ода Бе тТвІ січ ща 85 р
Зак озвіуУу дек о щіу ТпкК Аве о БпЕе ТП о Ейе ТПУ Ії беж бек хХаї поп вів
Ба ти т5 Бо їла щу Тож М до тла Тк тую щі її т т о Тех т тахро Бут зі дзроїєз Аля Хеі ТУї ТУШ Су піп іп Туї Туї Тіз ТУК о БІ ТУ о З и шк Я ж кт жи кт пятою, Тшх 221 п - хх
ІВЕ ЕБа о біз бі Бі ТйгоїУуз Ге 515 11 Ту ід іп5 зл КЕ «ща Є темі 115 свій» БВІНСК «ей» Мав щивсціця «4005 Є їіц Уві іп їзма біп о сіп беж щіу РЕЗ Біч Іа Уві БВ Бо Біт ТБ ї 5 16 15 ни ШУ тт не шк лещо Ж Свою (пак ТУ Фет т ти й те
Зак ві бух Іїв Звжх Сув Був Ата беї сіу БМе Таж Бопе тТбгодзар ТУуг зп ле вах ви ай зо
ТБжЕ Мет взо ТІр тТаї Гв б51ій Беж Під осів ЇВ Ех Бу піч ТІ Тіз 85 о а сл же теку раз лк під Глівни я Но УНІЯ Торт пут. СТ тил сі вар омаі дБпорКОо АБИ бвх зіУ Б1У беж Ті ТУх дж піп о Ата вва
Би 58 в
Ток їі хг лих тд ее а ШКИ мостья лящ важ Може ою - ОБ, кл тд таж:
Був дпіу Був Ала бек оїєюв ТВНХх Уві Аве о Бтп Звт Зеї ако тів Заї ТУ 53 те 75 5 г. пт І-Ш х яке седжч Ловатт бе ЖИни ТІ ж бен пд г стч, тя: мч
Ме Бі га Аг бек о Беб тТВпІ пе Зі АБО тТптг о вдіа Уаі ТУБК ТУуї СТВ зо ЗЕ
18 А КІ її іч ве шою ДЕ пік Де З Кк ех ле м са віз Ака Ахи їеб й5ІіУ Еко БЕ Бас тТук Ре дю ТУК ТІ обіУ Сів БЗІіЄ ії 14 115
ІБЕ ТВх Без їЇБжЕ Уві бЗетг 5вЕ 115 а НУ сій» 7 «11» 197 «Бій» БЕЛОК л«егі13» ШЕучна Послідовність «ВИХ чЗаві» двЕрелОо «да» спримітки - опис Штучної Послідовностії: Сквтетичкик Поліпептидо «апа» т
Аво їі бік Мет твпкобіпб беж рка Хетг бах ша деж діа бек Уві іє ї 5 із і5
Аве дк уві Тахо тів Таж був Був о віа дех хіп Авюк Уві дек Тіз о У о 25 Зо
Уві Аза ткБотТУуюк іп біб Був рка 51іу Був від Рко Був Те Бец хІї2 4 35 тТук бак Аїв Звхе Тук дк ТУуг Так обі тУаї Бкб бах АкЯ ББе бек Бі
За 55 о
ХакобБіб бак піу ТБ ода оББпе тах Мао; тах Ті беж Бек о Тебв бів вка
БЕ та 7 85
Бій Ар оБВЕ Аза Тк тую ТУуг був обівп щБіп о ТУугх Ту Ті Тук вто ТУБГ
КЕ за ЗЕ ту Шо сія: ла бліу Та Татщо дід 0131 Тео туд
ІЕЕ Бе ЗІ Бій 51У ТВ їх Уві 51ц Ті ув іп 115 «Вій» З «гії» ї1їа «вів» БЕЛОК «13 Штучна Послідовність «ВЕУ ту пакт «пі» джерело
«ЕйЗ3» гпримітки - "Орис ШшШтучної послідовності: Синтетичний Нопіпептид' «чаша» я
Бі Уві 5іп ї2ен Уві сій бБеї Бі ші 51Уу їецп Уві біл Еко щі БІ
Її Е їй 15
БЕг о їен о Ага івц бег обУув бів Ат Зетг 51 ББе Та Бе ТпПк оАвр о Ту: 2о 25 Зо тТБк Мет дво Тр Уві Ак осів дія РЕ бі Труп оБ1і Бем осів ТЖВ о Уді 35 4п Б вів Авзр о Уді Ап РКО деп о Беї Бі с5іУ Зек ї1фїе ТУїх двпопіб Агща вка зи 5-9 ва їв зі вгЗ Рре Тйг обецп дек Ууаї АЮ Аго бех пев беп тп Гей ТУух
БЕ то ТЕ ВО ех піп Месб о двзпоЗвк лес дка діа із Аво Таг о Аза Маї ТУг Тук був вх ай 5
Вів Ат дз ївеа 51» ВЖжа беж Рпе тую БЕ бе отТеУЮ Та БІ бів о 5іУ іп іп5 118
ЖІпк о гей Уві ТПх Уві Бех бе: 115 стіл в ів дії РУ «Ві83» Штучна Послідовність «ил х «88їі» джере чсавах лприміткми - бОвис ШтузиЗї послідовності: Синтетичнвик Поліпвелтима" чай я
Аве о Ії12е 51 Ме тпК о Зіп Бек РЕо деї Бек Га Бех дід бек о Уді 51У ї в їй ї5
Ази оАкцх Узі Три 112 тп СУБ Аку Авіа Бех біп обетг Із беїх Ав оТУє 5 пе Аїв Тк Тук бій 5Зій був ВЕЖ БІ Без бЗтд РЕС Був ій ТБев її
ЗЕ ча а тУжх Вів Віа Баг Зк гео бі беж 5іУу Уві Бко бек аг Баг бек обі
Ба 5 й дЕЕ іч ЗЕ щі ТЮвиЕ Авоорпе Таж Бе тп ТІ беж дЕЇ їв бів БЕа ра то 75 па біз Авр о Ре дів ТЕ Тс ТУуюк Св бів бів Тукх Ава дек Без Бко Тр ва з пу ї її раки ШИ Таню Ті ЗІ т тт т. їВгоББе о сбіу піп щБіуУу ТпгоБбууз Таз біз 12 Тув їй їла «віп 1 «Кі» 118 «ЕР» БІЛОК «ЕВ» Штучна Послідовність «2ії1» джерела «иа» /приміткн - Опис Цекчнвої Послідовностії Синтетичним ПпПоліпептид' «кап 1 іш Уві жіз їша Уаі біб бек обі бі Бі Гвй о Уді бій Бк Бі бі 1 8 1 15 дет о ї2иа Ах іа бек оСув діа аза дех 51 БНе тТвІ БлЕ беїх Бек ТУ о т5 Зо авіа Ес дек ТКкБоугі бко о сЗіп о йіа Бк ох1іУ ГУ хіт Гм осів ТЕЖ Хаї
З 43 5
Віа Уві ті БЕК 51 АВо Бі БІіУ Беїг Так тУЮХ Тук Ат дви бек Уаї
Й 5 п їжа бі бгЯа Ре о Твк Ті дек Агро Зб вза о бег Був авло о Таг о Бей ТУг жа 7 75 во їв ойію Же о дзп о бак ів; Аких Від січ Аво Тахо Авіа Заї Тер ТУК о сСув ве За ЗЕ
Віа вка зі дк уаі біуУу ТУук Зв2еїх Бец Тух даю Тух тс осліУ іп осбію іо із і1ї2 тТБг ої Уві ТВ оУаї беїх Зв з 115 «віп 11 «дії 2Ій «еїівЗ ВІНОК «18» ЩЕучна Псслідствність кидпл «ві» джерело один пам ле - - Пессдачко її Пух пив еко гляцт п ст післядії «евіа» гпороимітки - 7Прпно ШтеУчної Послідовностії: Сичтетичним Лоліпвптид «апа» 11
ВВЕ отів бів Мет тлкЕобіп бег о вБко беж шЖетг Бев бетх бід бек оУа1ї пі ї 5 т 15
АБЕ Аж Уві їВЕ І1і1їПпх Са їТув від бек піп два худі дек Тї18 БІ 2 2 зи
Чаї вла тТвроїУую Зі обіп був РКО сі Був АТа БО Гуз цез Бей Тіз ав а
ІУук вх бів бек ТУЮ Ако ТУх Тег обі Уві Еко дет Аг БвйЕ бдех хі
За За во
Фа сх Зк о спіят лу т пять т « у и де
Шег бпаіу Явх січ ЇпПЖ Аво пе Та бен їй Т12 Зат йдеї це іп оОвБго
БЕ та 75 55 пібФ вйвроБВае Аза тп о тУукК ТУЮ Сув бі бій ТУКг оТтТух ІТів Тук Рго тТУук піє 5 зе твпЕОотУуг ТУую СУБ т п отук о тух в ТУ ко тук п З 5
ІБЕк о ВБвобіУ іп обі тп о Бев Хаї Сі т125 Бу ду Так о Уаі Аїв ВІЗ 1па 115 112
РЕ дек уві Бе Ті Рпе гжоа РІО бек дз обіц о жіп Гепш Гуз бБекобіч 115 і52 1х5 ть Фо Ії Здо їх т. «о То (5 тт ж --йщ- Чув Пух бок тля
Іс бла беж Уві Уві Св Бе Гео Ап о Аа Ре Тук Рго да Зі Вів 135 і35 142 йув тві 5Біп тТЕр Був Уві Аа Ах бід без бід дек о Б5ІіУу Аа бек бів
145 15 155 їЕО
Зі бек Уві Три бін жхіп Ази о дЕех УЗ АБО беж Та о Тук о бет Гей деБг іє5 іт5 175 їекотвк Гаги Тк опдем обет іх Аа блю ТУЮ 5105 КТув Нія Гуд Заї Тут 185 із5 190 вів Сув біб Уві Так Бія біб 51Уу бес бек бвк Бео Уві тТВкК обу ЕЕ із5 ах ОБ
Ріг о дзп о Ага Біу ін був іп лдЕ1пУ 15 киії5 435 «Кіш» БІЛОК се13У Штучна Послідовність тео» «Елі» джерело «еВаз /примітки - "Опис ШтучноОої Посліцдовностії СичцтетичвиМ поліпептид" «пз 13 ції Увь бій оівр о хаї 01 беж 5іу біу Бі Бе о бТді бій о Бка щіу Му ї В із 15 ес їви Вк фей обдвт сСув бів А1із Бех Зі Бе Тк РББе ТЕ дао Тут шо 25 За
ЖБх Ме; дер Тгр Уві Ак осів Біа Вго о свіУ Був сіУ Бер; пів Тго аз з 4
Аїз дзр Уві Алло БКкоО Авпобех тім ЗіуУу Шев 112 ТУугх Ап бів дл БЕдЕ ув сім Ддка ВБпе Таж Гео) Бег Уві Ар одкзч его Гу Аа ТВБЕ Бгй їчї
ЖЕ 7 ТЕ Зо їви бБіп Мет ввий дешх це пк дід сій Ав ОтТпх Ята Уаї тТУук Туш Су 85 за з
Аіїв дто Авпоїви 5іУу РЕ Бех Бпе ІУг Бпе о бБО ТУуюх Тіт піч бів осі
128 із5 113
Тпк Бей Уві Тк Уві бек обех Аівя Зех ТП Буг Сіу Ехо бек о Заї вве і115 і55 25 тет Тшу М що шу бак Тл См б щу сте 07 сп пк й до тТдмх
ВІЗ ївги дів го бер обЗех Був Бек їЗх беїг пБіУу біУу Так Ав Ат гу іп із5 145 пі т тд тТщо дяк бе ню о бга піл Вус гаї стіл лі коту біт Суз бек Уві ЇУув Вве ТУх ЕпЕ БгОо ій Рко Уві Тпдт Маї бет ТІВ 145 155 155 853 ви дек сім діа без тїпх о деїг ЗіУу Уві Бі тп Ба о Бго дів таї їв
Ек ях НЕ 155 ї75 те бів Зак бек сіуУу без Тут бЕг їек деїх Яетг Уві Увї Тато Маї Ехо бек 18 ія5 і15а 4 рих ЗК - 3 ба 7 тру ул ШІ (тек ке ть» кт ЩІ тшо Юа дек дек їБеч о БіУу Так обі» Тег Тут Іі Сув ввдоаї Ах Нів Був РЕ із по дпа вех АвпоївжЖ Був Уві Авко їв Був Таз сій Рко Був беї сСув во БУВ тв т зл ша щі как М теж їй що лк сбчддо беєю, Ше -е- пе Вл до бен 1 шу тля г кт
ТЕ нів оївжЖ Сув го рко Сув ВКго Ата го бі Бек Ге щ-1Уу БІ БЕК
І я аа 23 р ШІ пк п ще. п кт їх шк у тот І вла пл - т о. с ваг Уві Ба о сцен пе вка ТЕО іч БЕо Бу дар їй Беб; мес 118 беБг да ШО БІ дже Тви шфтуу 13 ді те Ста слаї Мат у Вау ді Яви Шіш ст Ву
ВАту Твк о вггс іч Уві ТБг оСув туаї Уді Уві Аз Уві бег Ні сі; дво еп би Ка о ше Око; ж ст т лу Хо обляек Ту та ву ех рах 8133 тптал ща дет ко піч Уді їв бле Ал ТЕО Теж Чаї вве о 5іу ві бір) Заї Яіз дБ тотЕ зве 25
ТВ ВО ТБ
ВАта о Бов о ТЬБЕ БВ о бко АкроЗів пі; бій Тек Авподах ТЬІ ТуУук Акз ТУаї ап дак п чаї беж Уві ем Тк о тТаї їеи Ніз бів Аво Тер оп АвпопіУ Буз щі -ое ях яче дев за5 515 15 та
ТУБ їув Су Був Уві бехсх АБ) Буд АтТа ГеЦ Бо дія Бго І1ї18 сії5 ТГУв
ЗЕ5 535 325
Тпе тів бак о Буз А1а їз БіУу 5ія Бко йкщ 51 Рко біп Заі ТУК ЇБПЕ
КУ зак ЗБ
ПЕВ о БгОо БЕЗ бак о дгЯ ін бід Меї Тагоїсв бзп осіб Уаї дви їГез о твЕ з5Е БЕ ЗБ
Пув без Узі Був жі бе Тут Бо пес йлое т11е Від Хаї хів Ттрошів
Зо 5 вп
Як дай ім бі рюо сі деп Азп ТЖ їм та Теж ржо Рез Уді Тес
За зо ЗЕ ЕТ
Авр Зекх лйвзросіх Зак Ба ббйе вий ТуУую ЗІ Туя інв ТЗІ Уві дяп Був апь 415 чі
Зах да ТЕрозЗій сій сі Ай Уді бле бах Сув бег Уді Мет Ніз о 1: ати 425 за
Ала фе Нів Авп Нів ТУх Тпкобіп Був бек Гб бек о Тей: дегоргОо пі 835 і«о 435 «віп її «геї» пів «вії БІЛОК «21» Штучна Послідпвністе чаБУЯХ «ваі» джЕрВИО «Баї» /примітки - Опис Штуч«ної Послідовностії СицтетизниМ Поліпептин" «айс» 15 авр тів біп Ме Так о сіп ях Вго баг оБетх Бен бдег вів бек Уаї БІ 1 5 15 15 азв о Ака Уві Тк І15 Їй Сув Акя Дів бЗет бів Ввр о таї дво Тпк 518 ша 25 Кк
Уві 8іва ТЕр Тук бій сій фуд рко 5іУу їхав Від Бхо Був їв) Без Тіз зп 45 тТУух дак лів Зв пе ів тТУг бетг бі Уві Еко цЗетг Б Ббпе дек щіу во 25 ви
Зак кп дек щіу ТйБ За пе Таж фе; тТапг Тіє Бех ДдЕеЕш БевБосібв БІ дл т ті З .5 та т5 Зо біз Аве оРие Аза тТйк ої ТУЮ Св оБів Бій Нів ТУЮ ТВЕ Так о Бго БКо
Же що 5 тво Шня л3 тн о ді Тв Тлед МдіЗ й т - поь лаз для зд тВпЕОВБЕеЕ пі Біп обіу Тс Був уві Зір; ї1і28 їв Ага ТБ Заз Аз АТа іо 155 110
РКО БЕЖ о хаї РЕ їТ1іе БМе РКО ко Звт Аве обі віп о Бев Бу бек біУ 115 і25 іх те пла п чх ке их т То Ми В х ше па хх лі їпгойла дек туаї Таі СУув Бах Гвй Авподвп о Бе Туш Кго Ага сів Іа і52 155 152
Був таї сіп Тхр був уУаі Аво Аяп овіа бва біп Ват їхіУ ВдБв'лвЕЕ бід 145 і5а 155 їЕп бмеію бек УВІ ТЬг жі Зі Аяо бек ів азо бе Тпх ТуУг БЕК КГеб де т" ча ет, 185 175 іт к ста тв о да Тк Фон тую (тях тка Чіщот ттщя от звк їж їй ТВх їв беж о гУв дід два Тук бІіЗ Бев Ніз був Уді тТух 185 185 155
Аїв був сіа Уві ЇБЕ Нівозія сіУу пе) беї Зет Бго Уві ТБІ Муз бБег 155 гір 255 т п ще о ст ті Її"
ЕМпе АвБподкл о пі ЗІ Суд тій «діб 13 сії 445 «ІВ» БІЛОК он скост тич кі ери «Віз» Штучна Послідовність «аВоз «Ейів джераеди «аа оприміткм - "пис штучної послідовності: Синтетменмм Поліпевлтид"
«ааОв 15 бін Уві бБіп їн оХаії 5і: бЗет о бтіу 5іУу 51 Ге) Уаї піп Его ЩіУ піУ і 5 іп 15 шеЖ Її дк іїву дек о Суз Аїа Віа Зеї сі РБе йапоГів Був вар ТВЕ я 25 35 ук тів нів тТтр Уві Акад поп 8ВТіа рка ЗіУу Був Біб Бе: зів то Уві за 40 5
Аїа Ага Тіз ТУжЖ РЕз Тв Аква пі ТУ ТВЖ Авц. ТУїг Аза дявб чего Заї
БО БЕ та
Був біу Аку БЕ ТБг о Тіє 5Звехг 8іа Ази Тк одеї ГУ вап ТВБЕ Аза ТУ 8 то те 85 їви Бів Мер АБп о дек Гео Акго Аза зі; Аво Тпт о йїа Уаї ТУуг тУБК ОСуЗ а: за 5 вЗвЕк акад Тв Бім спі дво Бі вав о Теж Від Мет АвО отих Ттрозіч бів 100 іїч5 118 їіу ТБПЕ їебй Маві Тв Уві бЗесг бех вія бЗве Тпт Був осіу Ркго бек очаї 115 і 155
ВОе Бхо 125 вза вБко Бех бЗвхе Був дех ТБКг о беЕїЇ біуУу ПІ ТБЕ Ата дід 130 ї1З5 145
Бен овіт сСув їв Уві Буд АвроТУух Бе Бко Ббіц Ржоз Хаї ТБ охді ЕК 155 155 155 163
ТКЕр алподек БіУу від іо Тпгобеї зіу Уаї нії п ВВЕ го діа Уді і85 178 175
Бен біп Зевк чех Зіз іїіву ТУїг дет іе: Зеїг бет Уді Уаї ТВт Уді вже їза 1355 150
Бак бек бек їеви сіб Тахо біб ТйЕк о ТтТУї Ті Сув дев Чаї Авп о Нів Ге 135 ОО ОВ
Ехо Зак дат ТБу Гув Хаї Авр обу Був таї біб ко Буд дек Сув Аве
10 Бі па їча ТЕ Бів Тк о сСув жо БЕо Сув БК віа Бк офі; Ген оБец Бі щі 25 го 255 ап
Бко бак Заї Ре без бпе реко ко Був РКО Гуводяо ТП Бец Ме ІТїв ав ЗВО 255 деж Бтца ТЕ о бжЕо бій Хаї То Сув Уві Хаї Зві дю Уві бек Лів шій вай геї та ав БІ січ Уві Пув пе Авпоїжр тТУуК хХаї Ази сСіу Маї сій УТаі Ні 575 28 285
Авп о аа Був 7БХх Був Бго Буд Зії біб Зіп о Туг АвпоЗеї ТБт о ТУукх Зкд зп 85 КО
Уві Ууаї Зак хХві їевцп тТпж Уаї їв Бія Зіп о дяр ТК о Бей дапоші Був пу Мій ЗІ зда 5іч теж Був сСув Був Уваії Зеї Ав Буд Аїд їі РКО Ата РІ тів Біб 355 255 з35 ув ТБх їі беж Був діа Був осі зіп о БкКоО дк Бін ко іп уаї Ту ке ЗЕ 5
ТБЕ їец о бто рко Зак дк біб сін Мес Тйж Був двиоіїхіп Мві беж Га зай 5
ТпЕ Сув їн оУві Був о щзіУу Бе тую БЖо дех дво Ті дів Мві сСіц Тхр зт т зва
Сіц Зах ЗБа обі бів о РЕо обі: бдпоАвпоТуюк ГУ ТаІ Тпх о Бтоа Рус Уаї зЗ85 зо 335 зо їн о вбзробдех Вар о сіуУу Зетг Епйе Бвае їси Туїгт дет Гуз Ізи ТБЕх таі др ао5 з15 515
Уа З2Е дкЯ ТЕр сій обіпосіУу дяп о Таї Ре дек сСуз бек Уаї Ме; НІВ ч50 ад 3п се ошУмН Д-т ї із Дшт Нів Туш ТВї зіп Був бек Гц бег Гц бек Ба
Сі. Ат Бей Бів ап о Вів Тук ТВІ Біп о їуд пек Ге ее су ап ав азх5 4325 ча пі сиісх 15 «ії дет «сій» БЕЛОК кві» Штучна Послінсвність
КБ асан шт тя хе ЕЕ НО | й чний поліпептихе т с штучної послідовності: Синтетичний поліпептид «же» сприМмітки - "Опис штучної Послідовності: «алі а й -- 2-л к Бжа беж бак Тв) бек дід
Ї ід че з ї118 5ІіЗ Ма їпІ бій Звк БЕОо беж бек Бей дек ВЕ
Уві Пів ек дар ої1і8 зі) мех ТІ бій ЗЕ Те 1 5 18 в в ч- не т д- Ше (1 дат ді ї : чаї тис так оС ше :. с-й ЗЕ мі Я
ВеЕ Уві сі ВБвр дк Уві їпІ ІТ1іе Тс осУув Гзв Від Зег і ї га 25 за
Її зіУ Узі Аза ТЕЮ Туш сіп Бій Бу Бо 51Уу Буг дів Ріо Був бат т118е8 щіу Уві А1ів Ткр о тТук сіп Бій Буд БЕО Я 35 45 45 т. ло т твді бен ла» Акт ї тів Тук 5 віз Заг ТУЖ АК ТУ Тк Бі Уві Рез бЗег З їеб Бевз тів Тух бек Ат Зв Тех АкцЗ ТУЮ ТВ ву ; 5 ко 55
С, г т, со КТ жк Пвосм СВ. ще ша ту ТЕ Ії ївКЕ Щев»к
Бпв'бви бі бек Бі Заг обі їй о Аво ВББе Тато їв ТП ої з зе
ЕВ Й та 75 ва
БЕ та й що снотх - : т іа тТвІ ТУух ТУуг Су біп о стіп Туш ТУуК ТІ ївиа віп Бгто іч Аво пе Аіз ТІ Тут ТУБ Ств о біпосіїп Ту ТУ за ЗЕ 1 ТЕ БО Уді щіц тів Те дя ТЕ т тр. що плія; й пли твУ їх Таз піц тів о БПує я їх
Ту о рЕОо Туш ТВЕ Рпв о 5іУу Бів 51Уу Так їв Уді ій Ії ув п 12 125 РІО
БИ. іч чаї Ре ї12е те РЕоО Бо БЕЖ бе слів 5іп Га 7 ж й век М вп ї пе б ЕжЖш лшеЖ АВ ЗзАц ІЗ с
ЗУаії 18 дів Бко бек оУаї Рне 112 Райз рес Аве 115 125 і55 тс т лет йсет В вав Тек РІ 51 ве а зег Уаї Уві Суд Беца бец Ап о Авпо Роз БЕ тв 'чЕї с5іУ ТВх Аіз ЗеЕ Заії Уві Суд Беца ще У 135 Ще із 135 4
- ще дій Фу туту пл ії щ- Тех хгщ тек Тлув ді зе бат м ви біп дек пі
АкЯ Зіц вів був Уві сія Тр оБуг Уві Анородап о діа фер те со ж 5 ЕП
І45 155 155 в
Фен біт ЩІ їх Уві Тнжх Бі: бід дер обдек Тув Два бек ТЕ о тТУК
Авип озЗек сбіп бід бе Уді тах Зі; Зій Аво дек Гу да Тк ту дяк тА т 155 іт 175 т 2 те їз ТВ Гу; беж Був 8та дер Тк Сім Буз Ні бек їв) бек беж Тв Гех ТВ Гб; беж Був Ата дею Тук оз а БУ пек їв 2 7 ті іа 155 ї5а я а - тва 4 --р- тяг їла; хе ту мя що (рт лі ур " Авт та чаї
Був уві Тк дів Суд біб Маї ТвптІ Ніз о біп сСіу ГЕх ет га 1 155 але ОБ ї : х пл піду чи тТВЕ іа век Рпе Авп о Акоа ЗіУу Бій СУ я - ій пів свій» 15 стеіїУ чаЗ «вій» БЕЛОК сеійУ Штучна Послідовність «Ех соої пе «22Ії» джерело т. о, тити Е нео ППеклуфдкать хо Тіезелттї вності Смнтетичниюк Поліпвнпле лева» /пдимітки - "Опис Штучної Послідовності: Синтетичний поліг їд «ап» 15 т й тд т ЧУаї сі) Звг щі біс щі Тева Уаї дій Бта БІ НУ іа Уві дій їец Уді сій Звг щіу б5і 51У Бец хаї іп Его ві р;
І Е із 15 т т тку ід дід бех піст Бе тах рБе Тв даю ток
ВЗавк їшев Акоа ід бЗек осСтУув дід від бех ші Бпе тах вБе ІБ аю ту -й лк за , - сет шо лк х КЕН Во т хі ши Тл тлу ЕУЯ о: ІТ х жо чаї
ІБк Меб Ази о ТКр о Уві Ака Зіп бід ко Бі Бо Бім Ген сій їж 5
ГЕ й 35 ай 5 т т Ух. о Кл ка «т дом лашолт В п Дочих пе
Аа дяр т8аі дяп РЕоз Зва Заг ощіу сі бвте Тієє Туш АввБіів Ат Б - І Ел
Ба 55 Бо пе т- тет тем ву дов дкц ех Ту два ТВЕ Ген отУю
Вуа б5іУу Ак овЕпа Тк обо; Зет Уві Зазор дк бех їв АвпоТВвЕ ту па КУ г -е Зк во їх5 та 75
Е Зіп МЕ А Зех Бец Ак Аіа Бій Авр о тп о дів Уаї Тук ТК Су ївип Зіп мес аАЗп оЗвЕ Бец о вЕкоп діа Зі: й ї їУ
З Зп У т долу тя ті з т Я т Утркк о шкчя Шах ТК Тег ВЕ дви тМж Тжбч ші іт щі авіа Аж Азпоївєй бі Ркос Зеї Бае тю РавеоаАБЮЕ Туш ТІВ сім бів щіу ід іїп5 Та тв т че Теж тд ву брдуУ В ке Са т стіл бе дя що Пі їБк їв Заі ТЕ Уві йвг бек діва Бех ТпЖ Був літ Бко дех Маі Рое че пр 19 115 125 125
БЕ їз вів Бо беї бет Буд 5Зеврг Тиг одеї біу С1У ТК оАта діа Гц іх ї135 155 дае КлШНяе Е-я щ-я Б су стад ШУ паж КТ т я б м тла и - ЗШ піу Сув їв Уві МуУув ачо тУЖ бле Бк бій ко Уаї Тв о Уді Зег Тр 145 155 155 160 - Фати пліу віш Там там Жам плат уд М шк пне рн І і :
Авт Ззвкх зі бів Гез Тийк бек озіу Уві Бі Тйк Ра Рко 3ів Маїії Ге і58 іт 175 т, Фея сша 1 Ток тяж Шоу То б шеко Лот За тТМУ ля бу
Сіп бЗех бек о бБіу їз Тус бЗег фец беж беж уві За) ТІ ТУваі Ріс бек 1855 135 іза по т т шлю 5: т я Тер ТО й: В тя сжУ тт дет
Зак бовкЕ ви шжіу Тпх Зійп тв Тут Тіз сСч8 ВЗ5поУді Ап НІВ Туз РЕб 155 ви Зта с о Р пе ке. Тл 5 тя т ГО а я кке І реа іЇтч«т Й " т дек о Авп о їпк був Уаї Зо Ббеа Був Уві бЗіп Бко Гуз бдех Сув бар Був тту ті г, зд и ват ОБ про Яд ощо бом 7 зт куту хто Шаиту С ж-- ш г до Ж шу «Ж З Лют
ТВкЕ НіВ ТвВгЕоСув Ріо РЕ Суд Бко Віа Ро БІБ Бей їз Зі Бі Бха «вЕ Уві же Бец пев РкЕЗз РЕоО Буд вко фчв АБИ тп Ге МеЕб Іїїіе дек 245 аа БЕ бури т пом ж: ЗТ лк пед ке я тг-х і» Бу бЯдеж ЕТ що стл4х М йкп о тТвЕ Рго бБіч Хаї Тйх студ Уві Уві Маї до Заї дех Ніз пів аБр ч пла кл тошо бщао З теля тіую зало ж - чт піз лаз щЧів о х
Бкз зі Уві ув вве деп о тЕротТух Уді дяю З-1М чаї бІх Мі НІізв Зв та о ай
Вів ів ТЕ Був РЕО Ака шщіц бій 5105 Тук АвпобБеї ТВ Тут Ага Уві аа а за
Я роз тт по як о т тт її т, х. - ек Се в свя тота ах тя
Уві Зак Уві Це Тптх Уві Бенц бів іп Авооїги їеп о Бапожі Бу БІС
Зп іо зі5 задо
ТЕ Бе сСув Був Уаі бек АБпоБув Зід іву Рхо Аа РБго Бі сів Буз хв 335 35
ТВі Ті бак їв діа Був Б1іУу щіп РЕО вЕКб ожій РЕ піп чаї Тут те 330 Зах Зв і ше би ою бест п чен Фото пет т ди Тех плву
Бей оБбко Рко бех Ак сій пі Месб ТБ Був о Аяпобій Уві бЗег КГец ТК зЗа5 ЗВО ЗЕ бе Тоні СТЬ тю 155 ВЦо Теги фе; шав х тя що ра путах стежу (743
Су їв Уві ув Б1іУ Ве ТУуїх Рго Зв дво І1е Від баї із Той пів зта зт8 зва
Чл НИ ут он (І КЯ Лк тт пк юю Пи, Ле Ти Я аве ойяп о щіу бів о тко зі Авполдаяап Тех ів Тв ТптІ Бгсо Бо отТаї Ге
ЗЕ а ЗЕ зак
АБ ЗЕ йзросіу йвжЕ це ве Гбез Туюк бЗеїг Гуз Геи ТрІ Уаі Ап оТУув із 15 щІ5
Зах аку Тр обБіп бБіп о сжіу АБп оУаї без дежх Сув о беї Заї Кеб Чів обі що 4125 235 от Та си - т -щ би ху а ух МТ. Толя «. вх с-м -. -яя щу дк каль
Аїа їви Нів взп о Ніз Туш їй о Зіп Був Зак Сеип о бет їв Шеї РЕо біу аз а4о ча5
У чел» 17 тевіз 15 «215» БІЛОК «Бій» штучна послідовність
ЛГ ма, ве т шт т ше Джерело є пуд шо ВГ п о Нтучної Посліповностії Гинтаетичний ПЦЕптид' «аа» спшриМмітки - Опис Штучної Послідовностії Синтетичний ЧЦептид чав твої» ВАВІАНІ «Ед ТЕР... 10 «вай» гзвамінає" ше"
Ада» зятя, мтав пат «Баі» МЕЗО ЕЕАТОКЕ леви» ЗР.,.і10і я йлтткляуи -що -о Яд, У дотирлвут Ск сит тут те Ш- злив пада «дида» примітка - Залишок, звазкаченний вопослідсовлссті, не має пепеват в теж ся д ли то ши дттщт. ро аучи п «екв дом пклите в Я порівнянні З залишком, зазначеним в анстації для зазначеної позиції «аб 17
БіУ РПе тя Ре Тйк Аа їМЕ ТІ Меб дао ї Е їй «іст 18 «Б1ї» 17 «ві» БВЕІЕЛОК «віз» Шкучна Послідовність «сао» «Епі» джерела «да» спримітки ш- "бпис Штучної Послідцвності: СинтетишниМм Пенптид" паї 18 «ЗО» 18 ар Уві АБповЕсо Авпобегосіу Зіу Зеї 112 КУухХ дво БІБ Ах Бпз Був ї 5 10 15 -- «вібв 18 «вії» 19 твій» БІЛОК «віз» Штучна Послідовність «ВО
Сапа ня т хшві джек «ша» спринітки - "пис штузної Послідовностії: СинтетичнвиМ пептид" капу» 18
Я Т-м дл 5 дви ще ФСясу ЩЕ с в
Зап обев Зіу рРЕо бек Бйе ТУуг пе дао Ттх ії 2 1 «іст шо «217 11 «вій» БІЛИХ кві» Штучна Послідовність квас» «адЕ» джерена «ваз г/примітки - "пис штучної послідовності; Синтетичний пептид" «поз о ув Аза Зах біп Ар Уві Бех їі Сі Уді Дів і в 12 «Ві пе
«511» 7 «ст13» Штучна Послідовність «ІВ «кк2ї1» джерело «283» спримітюм о - "Опяс Штучвої послідовності: Смнтеткчкме Пеплид" «ВВ» «31» БЕРІВНІ сЕв3» /вакінат" еп" «21» ВАРІВНТ «вай» /ваміна-"піц" 2217 ВАРІАНЕ чвІй» уваміна-"двк" «231» МІБ5С БЕАТЧВЕ «ах» г85У..17 «па3» гпримітка - "Залишок, зазначений в послідовності, НЕ МАЄ перехвап в поріввлднні з звлишком, зазначеним в анотації для запшначенці позиції" «аа» ЗІ
Сех Аід бех Тук дк Тук ТЕГ і а «10» 23 «к11ї» З «518 БІЛОК ті» Штучна Послідовність «ла» «кі» джерело «83» спримітка - "Опис Штучвої послідовності: Синтетичкми» Пептид" сао» Е іп іп ТУуюК ТУук Тів Тух рЕо Тут ТПХ
Н В

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Рідка фармацевтична композиція, яка містить 600 мг пертузумабу в концентрації 60 мг/мл, 600 мг трастузумабу в концентрації 60 мг/мл, 2000 Од/мл рекомбінантної гіалуронідази людини (ГНиРН2О), 20 мМ гістидин-НСЇ рн 5,5, 105 мМ трегалози, 100 мМ сахарози, 0,04 95 полісорбату 20, 10 мМ метіоніну та стерильну воду для ін'єкцій до загального об'єму 10 мл.
2. Рідка фармацевтична композиція за п. 1, яка міститься у флаконі об'ємом 15 мл.
3. Рідка фармацевтична композиція, яка містить 1200 мг пертузумабу в концентрації 80 мг/мл, 600 мг трастузумабу в концентрації 40 мг/мл, 2000 Од/мл рекомбінантної гіалуронідази людини (ГНиРН2О), 20 мМ гістидин-НСЇІ рН 5,5, 70 мМ трегалози, 133 мМ сахарози, 0,04 95 полісорбату 20, 10 мМ метіоніну та стерильну воду для ін'єкцій до загального об'єму 15 мл.
4. Рідка фармацевтична композиція за п.3, яка міститься у флаконі об'ємом 20 мл.
МЖК пу му ую ик скилчуун у Ем лаку ку УМХ Му ВМ. е ду пал меня пеки ще ЗОУФТТМВК ОКЕАНИ МОМ ЕХ МАВКИ ХХ о Домемійлі БАНТОМ ОВЬКХ УВХНК У ВК ВНМУ АНКЕТА А І; зі ек аж хи Мем Ус УФХ МУК Тих. ик мкм мим о МВХ ЗКУ КОХ КК КО ЕВ а У МКАС ВКМ ВКсВН КК БЕ Зо ЕВІКВОТК ВЖИ зі БОЮ У і ї ті Домев (Ні Зо ко ВТМ Ки АСКОЕ МНО ОВ шоу Н КЕМУМЕМОВЕТК АВС ТАСЕІМВЕ ККУ ОК ТТ АВТО КИВВЕ ВИ АКХ ЇХ дах з Дан в" ОБО ЩО КУ о. Домен ПЕ р С ВЕК о Ко З НО о У КВК . й КУХОННЕ ВиНКоиКУ ХМК ВИКО МІОМИ МКК нАМ же лек кл Ух Я ї Ух Уа; се У І, ху У віх У ци ІВЕКТМЬСКУКУХККО МНЕ АХ ЕЕМТУ ММ ША ЖОВ: Поч у іш М Ті і Н Домен ім (СВ) ПюЮЛАВКСКО КОКСУ УК ККУ ВККС Е і М Па Ву НУ о У ОК Км ЗОВНІ і Її ва ПИКА ВІК БЕ 1 Ох 4 рок п и СІЯ й Поуххчкехюнчкоднннкчннчнннн РЯМОУМОранняй КУНА т - - - ВСЕРЕДИНІ В ше тех Примембримний ШЕ шик ЗАВ їх. М і: ЕК фони В. Тирозинкіннаа литих ко Ко Ох Сн М» А де й х х Регупатерна Ділакка Кох СВ Худ у с : ее Н
Барабеньня пхцданнють пагпого лина ів Та за за р ПЕФМТОВИКІМОТООСНУВЕКО ІКАЗОЄЄЕМ МВ: яЖОСИЕ кА жи зх х ЕК ПпІОМТОЗКЕОСЬІАВУЄТАУТУХИ іЖАБОПЛУВІСТВ ВК Я хх я Мк кі 0 ЗІЕОеГ Би оЬВчсИНУТИ ТС ГРАЗОНІдМЖОАЇ ЖУК Е ЗІ ОН о г с ОпОВЕКВОІЖ І3АБЕЖЖТІ УБОДЖВСБОВОКОКТКТІ ВВ же х Ж 2 жо Я ОиДЕКИРІХ ЇБАЗЖДУТІ ЗУВЕБЕЗОдДІОТОКТМИ ог ВЗ жжшжж пот ку ОКАРЖБМІТХ ІАЕ СМРАВКБОБОЗУТОКТЬІ В зо У з повію пес утурві пишу ткую сопе тт їм.
Кк РК ЕПЬБУУЖИ БЕР ЖІТЕУТІ КОУСТНЬБІК ЗБЕ ТО КО:5, Е Я я К 514 ЖОКАЖЖС НУ ЖІХКУТІ РОССТКУБІК ЕКО ЇХ ОКО жк ж Бейокі ЕБРАУХУЄ ОС ЖКББРЕЖІ ЗУ ТКУКІИ СБКО КОМ ОТ БВарабенпньна поспіданнсть важко пеуога 12 23 за ЕН КЕ ЕМО УКАВМІКАВ БСЕТЕТрУХМОЇ ЯМИ жа Аз ж ж жк ж хх 74 ЕМОСТУСЕЧОГХБУСРОВІЬКЬОСААВ ІБК ТЕТОТВОЇ УВО ж жк нка КІ БУСЕЛ ВОСпЬАЕСВО 1СКЕТЕЗВУАИ УКВ З а й ЗУ ЕН 223 окр РОУМРОВІУМОВяКСі КАЗБТУПИВЗАТУХМ Ж к МК Ба зшня жив хх У рРОБОБКВМА БПУМЕЧЕОССЗІУМОВЯККИ ВЕХОБУСНЕКИТИТ кххжсгть ххх зх. жов Яшща ЖІ ОБОКОБЕНУВ ТУ МКОСТХХІЮМУІ КЕТТВБВОКЕКЕЖЬХХ хе 3 За МВ Кия БОБЗИТРРОТдУуХХсАК БЕ ТКОТІ МрОоСстТтТУда фо ЇВ ОшО я) хх пах ЖЕ ЗІЗ ОММОБКАКОУАУХ ВВ НИЖ ВЕЖКИТІ МООСТБУТУВВ ІБКБО ХОМ ВІ важила Вико 1їЖ ОСМЕЄБИдЕНТУСУУСВК ПОКУСХВОУПВУ: УА ЬОВИБи ВМ ТОКІО)
Амінокистатна поспідоннють пегпого ланцюга пертузумава Ко а за во 88 59 ВЕ онвовеки, ХАКІ ВЕ ІТСКАБОВУВІСТВИХ ООКРЕКАРКОЇ, ї унавунутсуте шк: ва 8 о ію ши: 120 вевововоті ТЕГ 5 Е віро окт їх сойтх ї УРУТЕСОСТКУЄ ІКВТУдАР в Ку тт? шко 140 159 ше шк: 189 дрЕСТКЕСТАКУУЄСІТДНРУРВИАКОНКУЮВАТОВОВЕОКВУТКОВОКОВТУМЬВИ ТИ І І оз вів ЕКАОУККВЕУУАСТ СНО Ве тк и НИВИ СЖВОа ЩО Мб: 11 Фіг ЗА Аміююаєпогна послідовнисті: важкого нанцкна пертузуьева Ко 29 ва шо: Во 50 фелквовіхОвесвьяІ ЗПАЛОФТКТВУТНОКТВОРИКО ВИ ТАЧНЕНЕСОВІЇ 7 8 88 109 о їю 1ю МОДРКОВЕТІ УПТВСКТУ Тк: ї. ОМЯВІВАВ утАуу тоАвжковие у ка яхОо сту УЗ вд У й 149 .ї5а 160 ! Уа о Жяо УКОІЕУРУІ де ЗЕ КЕ ФЕСОТАМОС ік ЖЕРЕ РУТУВИВ Зодіе 3 Вт КЕ ду їж ке Ай | зо ! 3418 то І 2735 | 240 рик В ТРЕВНІ СТО СТУПНКУВИ ТК КУКРЕВСВКНТСРЕ СТАРТІ Бо ол хво аю Зо ВУЕБЕРРЕРКОТІМТВВТРЕ УС УВТЕНЕОРКУКЕНИ У ПОТ ТЕМАКТКРАККОУВЕ , 310 ! 329 З ля ! 350 о яБо туВУЧВУ МУК уки сок Мис ккх кскУВМКАівАВ ї х КЕ как огяке о Ки СРеВЕ ум о 3З7в | 38 Зо 800 а шу тво тс кое у» ох ХУБИВЕВСОВЕМУУК тт» рУТоВ вав ЕЕБУВКрТЛЖВЕНО 39 шк) . 538 ОСКУРЕСВУМНЕКІИНИУ Токарев ІзЖОо то ма: 153 фіг. ЗВ ВПогкий панцює трастулумайа і 15 КЗ їх Мтонтовтих сЗАВУХОІВУТІТСсСВдАВООУНТУчУАСТСсОКРУСКЬАВК я ви 75 За х.ЇіІУхпАВЕВРХОУРвВАКЕ ОСОБУ тІОЕЗЕАтТІТОсоВвО КІ ів їх ї35 вутТтевуУОВЕтТУКУЮІКИУ»ААЛЬКУІ хгЕРрРрзвЕоьКкЕстТБаУУЄУ 125 за 1-х 185 уУНЕРЕТРАЖХАКкУОМУКкУВВІАхІЗзнВАОоКОУВКОВвЕІКОВОЕттХЬТСИТЬХ ча 3135 ща на опЕхоуУКкЕІВвкУхУсСВУтТтТНнНуОхцнНрУТХЕРВА КИ сЕЖО ІВ ШО: 3 Фіг А
Важкий панцкя трастузумава х 15 за 5 )їхуськвозсоавутООВвОоВЬНСЬьМяОУМІКОХХУХНУУВОВкРОКУМ мен. 6 їв 75 за ЕЧчЧУАХАННуІУ У сВаоТКУХВОСХУІВБЗАРТІВСВЮОТтУКХВТАТХОВНЕМВИВВКИ Зх 185 ке КЗ ТАУтТУСВАНнНОСРооОКУХАВОХуМОСОССТтТЬьУтТУЗВАВТКСОРВУУЕБАВИНЙИ 135 хв зх їВ8е кет віта сьУкКОохУХвЕвУ ЧІВ СсСяОоухХТуУРАЧЬИВЯХ ві ак ЖІ хх зеиУунсвиучУутУтхЕваб5оотовуУ:снуУЄВЕТгВКЕУКУСКХУУЗКВЕЕЖВВОСВЕ ЩЕ ха Б то хХВТтТсРІУОгАВЕБЬСса?ЕУЮЕРгУРДвЕРКкОоОТМкІЗВВЕВРИУтТСУуУФУУЬХУВ 271 з ке 315 нНЕбЕКХУКРУННУУУЮСУКУВНИНАКІХВНКЕВОТМнАтТУВУУ5 КУТУ ЬНОВЙ ЗІ У За Кін УБИВ ЕХІКсЕУсИКАВАВІБЕ?ІЗКАКООУпЕРОУХТЬРвоВАВЕ зі І зв 3 за ково: УКаУІАУєМкИсХЗоАВИнВУуУХсТвеичьИивОв Зо «25 яз ЗУ п ЕвББУВЗКМчІУЧОЕСкКНоІССПпУуєсусіУУкВНЕХМНУВУТООКОІ,ВиВО інею 15 ще: 183 й Фіг 48 Варіабеальна послідхнаннсть легкого панцуюия тиастузумася НІ їх за їх "«"нзоІЗзНнНІзвгз8з50хУхІ"пкЕАкОоохІІОвХАВУСЦСОИКРОК 53 т Ін ххкЕьсІх7:ЗУртТтоУрЗІАВсВаВвОозбпІЗУуУТІВваИьОоВвОгАТІЕХ т мн 128 НК сах ІсвоаЕхУнкІКВТтТУВАВВУКкІРВЇНВІВОУКАЗТЬВЗУ 135 138 їх 188 "сип уриквкЗ)нхзваАкгіівовоохвУтквонЕбВЖУІУВЕЬВ Ів: 135 зв З хУхвжаКдзавеЕккЕНиЗухсЕктУхнВвОо»ВЗа»х тк хви ІВЖО ХМ ФА Варкайеньная послідевність важно лпанцина тресту мая 3 КЗ за 35 ЕЗ Очі УкиУгвАвсУтТуБІВвтВпхУкССАРКЕВХ Ак Бер за « еЕк:авУвени:бсссІіІзбАІтЕсосВЕІЕтЗЗХВвАІЗКкиИВУББОВкихинАНЬ ЗІ ГЕ іа 155 УВУ І ЗИ ЗВ и с З В С З З В с ЗУ З З Я В М ДИ ЗИ С З С СВ З ВВ А В В С МА СЯ 135 355 зак їве кгсжЗзптуУукчс:сьчУкОохІвІвУЇгУнкекнЗззвнІвпуУхтуРатьИВКАІК гЖЗН їж зів ККЗ сувБ,ЕБ:УУуУЗсІваАаА:стогхІІСсВУКЕКХВВІЕБКЕКУЕВТКаЕСсСЬК кача тав 255 зе врвІспврарад?жхьокоавЕтуоІРВРрКУКкВІЗВКСІВЄВЕТТРЕУ ТО ВТНВ 2 з Ки ще ЕЕ КкЕІЕНсСВЗВІУУВчИчНИиИндВІЕІнпнЕВоУКВУТ КАК ТКУ СЯ ЗЕ 35 БЕЗ Зк укВсЕкхІКксоКкІ хз АвІЕЕХТІІВХХАХхПвЕІБЕКкОгУУТЬ:ОІ ЕЕ з ЩЕ з3о 55 ткати: к:свнЕх:п Інни: вЕКкНнУКкттІшрчвЕвї де 328 «35 ще уп ЗКк5зХуОокВ:ОпоскУтРсСЦцУВЕиьВвНнНИитУТтОохЕВ»ВЬВ КВ Таж ХхпОоМО: Зі Фіг 5В ооо оннннн МИ: ро Корі) 00010 Охемадоспідження ВОЗВ165 Її ай лертла вів Н о од ад: ї Когарта Х (ве Я рі Ко Жаном дод: спільна і х й І і Коагорта Дю пов) Віль Ух КО) веіауєть ви: ОЇ роротит кої ММ й Кн 1 Р введання льсясі ких дози рдннннтедтдннннн чне тічннттлтчннннк ОР Перу я Герцепувн вок ме ГО Кор Зієй с і плив ї ббОмггтеєта виш БІ - РОТ мое із пюрет в В ра й іо сплжневца ОКО не в довутиною й БІ и НВовова педа такі й , кагорта 4 іїпефбі і Кк іде Лер'ята Янко А Хот 0... студенти Ко том радснн ши зда? -ї ролу її ЗЯОЙй метр. пла і Ві Н о У КОР о Копита Біне СОР Оумаи Жннннннннютнн юю тнннинн 1 й Са НУ 1 : х Н ее в нн ї. й ра рорямвової п дон яр ктя в КО Карта бі т НЕ дуель Которта бір і БІ | КОКО Перижици дО щелва КОВО ве гвоцептина які Її щ РОБ давати сиднюитя пон п ння рося М ТД ВЕК батик: ДеФуІвОКі Н РО МИТ тує упо к х о Шо 5 век | ОБО коор орд РОК Меєта п Я ІІ Б і РО Ж одердд тних тк І В) дм Герцеттиня, вйм щи ї ях Якою зкуехенях ! рофруьзва пл: дова Гера і нини нин ві : ознртувуяа 1 і е о берцепим Імена У а ВДЕ ї : ВІДІНеєтОгЯ ВД КЛ 4 Ж поммомоваомвовово и - м - Комдив тій) ТОК захвицуюцю ї Частина 2: Підтвердження дохні й ЗК ма Порта, пл Й і у т т, врежіжне дослідження КН ОН І за я НИ А А НИ пок хром даюи Мол Хею - ооо п о в ї 7 тт : Й / й шк 1 ! З іі Ї М у он МИ и Коен кс Терка я якост сднгоа злеита вкрев во Майна вв) 0 т І ів. -- Й ; сн зепюреньсме а 1 Зкрозреювані дня забеотлюн | ЙО терчеютнх в якос здниста кевитківкрен КОХ ВДЦептНнЯ ШО Я 0 ме дном ехспозвии ой мг ГА дея пев'єть я Терцетух : Ко додатне ВІЧЕНОВ дози вів рат х Без додав о МЕ НИЙ, іт еуа во о Частина 4: Визначення Дози ее сзднеакрятня доза у здеоавих чолов жІВ дв равольсив пен ФВ Діаграма рішень ! Вт ! і Частима З досліджемня завярщшема Н ! Є ппннюннтннннткянннянннкннянннннюнннканткнтн оодднннннявнятнякитюкннтятнжнняпнтюннтцннятнтннняй : її : 1 Н «У ! о З и : Ре Цільова плю доза Пер'єте визначяна та Н : Н ! : р- інформація про допустиюють КД отримана ! : нин пана Зк пи п пап иа : їз Н 3 їх : м : аммоомвоооооовооомв вв є ооо ово Н і п прое тати Ї :; 100 ТОЧКА ПРИЙНЯТТЯ РІШЕННЯ: перехід до частими 2 дослідження І Її 8 і : кі щі : 5 ії і хі : і ЕФ Н 5 І ді Н - х Н щі в і : ЩІ щі : Кн х Н
5. 5. Ві хі : й р Кк ра : іч у ци КД х факлавна комбінація дахи; паю - ПІЧИКІЮМа, : Фе !
ЄСхеув доспідження ЗО30185 її пи нини нич и порт ни зач дн Кіжорта З пюпупаня З М КЕ дя Ціни Оббм Комценідая 0 Кльть Н Н А | ОДноряучУ ін'єкції Гамезяму 1 байомжа І Н ; ін'єкція імп Деко ТЕН ЗМ пд 1 : Н Н Н Паиск доз і помп кг оп у з в пн рев зх вн зи я У ний пн пня поп о У вн пив ИН фоброжролю ЗО МЖУ 0 Го б» 420 МА Н МА, їх НМУ 5 Бас ЗО Одми! 00 ОВ З В А У в 5 ТЯ дм ЗО ОК х ту Ї КТК с рт ет чани сн чі Кі В НМУ і 5 ее ТО 1 Ю Одіми її СОДОЮ Од зримо зи у пе и пив чин чан пи че жим ж пед чик ск т Частина ідеал НМУ 0100 В | мес я 5 ЗО Одні ЗВО ОВ Н і Ех ї Й шк: НИ с ПИШЕ НЕ: |й а 400-500 в3 3000 Один! 16800 Од х х ІЗ МНН Н І зни пн пня нини Я АВМ зло вл Зно ор оннння пн во Ме ронммо ро во Рея Міс гора во 18 гХЮЮ Одми ї ЗООбО Од Е і і 1 і і зрчав протвнних зпопно нано: поповнив спини повна - ооо заново ннинвнн. 18 0 Перке і і | й й ! лапемо ї нмм о їв шик я НЕО ооо з водо 18 587 Одми | 0000 Од 8 : Н КО сакнЕ Н І фоберцемтна| І Що і рення пен нн поп ннннннннннннннннмннннннннння Підтвероження дози Н фреш рр рення ння пн Н г Її жа Н петля КОМИ Н : в Н Бе і то іоумін) ТВО о і Н Частина Др ЕЕ Тр їде ЕВ Р ж КЕ о уденех ВО вло : Н рою) А І Енн пи п у п Ок Ка а ОА ПН в Застосування Мастера та Герцетинв пемі Я Ощал "У НКафр заповчованях ки сбено 801? рогу 2 Набію запланований на жковтани Ж? року Фіг 8 Відсутність фармакокінетичної ззаємодії між Пер'єта і Гердцептином п/ш при одночасному ж введенні й й 5 ро ча пи п пон Е І пк, без Герцептина (МечА) - дя 8. ЕД СОМ лан, зтерцептином БИКА) я Ж ло ек Ва ТО вх ї жа й йде Її ю Ше о ня їх З Ши оо в
В. мя; Ге кв 7 др кт
ЕВ. 10 2 30 еще Має дн) Відсутність фармаковнетичнаї вадемодії Кок Пер ста плш ї Гердептиною я. Немає відмінностей у фармакохіне тиці Герцена в якості монотеухпв. З Перкта яйшк бо з різни концентраціяани гине Фіг а
Відсутність виливу більш низької концентраціївількості ЯНиРНІЮ на фармакокінетику Пер'єта Концентрації пертузумава зі стандартними (2000 Одлал)і низькими (587 Одімті) концентраціями гнивРнНОІЮО Ж Ж ОЗООЯ Го 4200 метуУш я Г з станнавтна ють Еш ме лиш я Є ж стандартна ють ние Со жу 1200 ме лйш ок ж низька к-ть гНиРНІВ
З. 200- Поні і сіней В ї 100 Я в Ще КІ й Ге їй в стрвнн НН е 20. п ДО Я в те 1044 я й ві Беси є с ке 0 то 20 Зо ча Час (дні Надає значних відмінностей у фармаковінетиці Гереєта збо фаргмакокінетиці Герцептина при введенні зі стандартною (КО Одпал) та низькою (567 Одіат концентрацією "НІРНІВ Фіг 0 їзцінхи параметрів - істарачні данів/ві ВОЗИ 5 плш у порівнянні з даними ВОЗО18 вв та ВСЖКИЯ5 пло - 5001 1-- РТЖ 420 мг вів (Мав) В | | -й- РТ 400 мг пли (Меб) З Н ' РТ ВОб мг в/в (Чеб) рн (ета іжомеливіню) : іо жя ре 0 мг пли ще ! я лі ЕЙ сен РТя 400 мепяи к Н(М-ВІСЇ 004 он БЕ о одай ЖКран Моне І КО фот Шин Я ш ЗНА А АТЖтня ши. : АВ Ше нав М. а на ІА тю і 8 -- ТИХ 1200 мг пдш я НМ) од 81 й РТ 1200 мг пл я Н (МеВ) г кі 4 Геенн» Хсторкені дані (МеВ) о М пнів піні інініннінінінн піннініпін пінні інн пі пініннія тіні іі пінні піні піні нініпіннх Злі ні пінні пінні ніпіні ні пінінініні пінні і г) 10 7 Зо 40 Е | м ТИ 400 мг пи (Мав тові Я. РТ ВО мг в/в (Меб) 8 і о Ай | Где. ВТ 1200 міх пло (МВ) і х Я ся ; шо т 100. ду й ха г ; "у «кн г й ан Фе ш ях й Шон НЕ --ї ту Ще лі: І ан Б зн 0 си п КА рпттттттттнттттеттттттнтттетнннннтяя й 5 ті й ї- РТ 400 ме плш я НО (М) Шин 5 ві десни : Ф 5 ві А ни ВТ 1208 мг ліш о НІМ):
г. в 20 Зо чо Час іднії фіг 1
Демографічні дані В Раса бвропасїди ! ' Азіати 7 окрім Е їх Індії щі - ч - - -о Кз Корінні гавайці
8. або тихоокеанськ З острів'яни Корінні гавайці або тихоаокезнські 2 острів'яни й шаропесіди Й Біковий розподіл Ш і 8 БЕ 77 РАН ШИ в ак ї І: | 4 4 А я г н 2 з з шк 3 1 днг 12 Дані про Небажані Явища в Частині 1 Кехорта | Камурте 5 І Котртзо | КиортЗ З Котра Кор Жотртеу 1000 Коста (Рввайани | НЯ) | (НЯдбно | Ок) рова рожа | срібних | (Р Ступінь. й | ме 8-8 нхв Мей нввка нев 1 НВ ко МИ НИМ пи ще тини сн (впвлесюні тт зав ит р азо3 из 3 і і стіні 98) І ТЕ ЕЕ С ЩА і Стулнь? 2 їй | КК НА Зі БІ 433 | МНН сСтуліньсяЗ 1 теж ШИ ХЕ ФіФ Е ВЖЕЙ ВЯКеН що | п е Одне НЯ З ступеня тяжкості, пк являє собою діарею, початок на 32 день; непо язане, супутне захворювання. - Можлива вірусна інфекція як супутня ШКТІ е Не виявлено СНЯ, НЯСЗ, НЯ, пою призводять до припинання даслідження, НЯ, що призводять до старті а Деякі НЯ тривають, тах що кемає кінцевої оцінки ступеня тяжкості 7 Без додатховага ЯЯУРНІВ
Фіг. 13
Дані про Небажані Явища в Частині 1 Число суб'єктів Їчисте | Котра 0 Копдтаб Ї Котрай | Коюот3 юри | юкете | Коищла? | Хо ісуб'єктнз | (евзагоюу | (норму і (нНабежа | (Ре) Ї (РМ Я граю ! (втжююих і РКО іня ей 0-6 МеВ Ммеб ЕІ и ПИ: Н Е немжі фо нехмжу ї неом) і | нев мкв 0-6 ення нен нн нн бедене НЯ вза» | ви 5 0 6000) вою вобо Готувньї ат | 5183) ви БІК ОЇ БО О53 стук? зв рот НЯ 583) зі33 1 2133) Ї СтичньякЗ зт; ор о ве а Її о 1 о і ПІ НОВ ЗО ЗА ЗА и МАКИ ЗОН ЗНА МО пи х Без додаткового «НЬиНІо
Фіг. 143 Найбільш поширені небачені явище Гасі ступені) - частота з 5 серед всіх суб'єктів, що проходили доспідження Переважнияй перакн для Коортаї "Каони о Кора | Хогорів З ЖШмор4 | Когорта б Колота і Кота в кебаавного іБатя2о мо | іНнаюЮмі | (рожа) | ІРЯю м | (Рід б ТРЛШО явікця Го Мав | Ж:6 мав ПУ ; , ме в | ІЙ Некнив наюшо | ехо ше паж ни ши М ПК ПИ НА НЕ ІНФЕКЦІЯ ВЕРХНІХ, ! й й І яд ва РЕСПІРАТОРНИХ ЗХ о | о 2 (33) ско ЗІ50 2! Р) ЗЛЯКІВ ! ГОПОВЧИЙ БІЛЬ чаті зал о гі : 487) і. о ЛІКАРССКА ТОКСИДЕРКЯ зблі аю р зво 23 ДАН СКК зу 19 109 БІЛЬ В КІНЦІВКАХ о 33 ПІ чий 283 тат о | т ЕПЮСТАКСИС Й о о 0 пої ОО) а о висИй сухютьшкви 10001090 07 рол | 2 ООВБАКЦЯНА зи ; ря ще некцю І! ил п б п РИС 0 ил ЗАКЛАДЕНІСТЬ о зай | залог о б а 17 ОРОБАРИНЕАЛЬНИЙ рт в в і 235 р о зай дових пар ран 5 Фіг 15 Пов'язана з ЕСОЕЕ токсичність ТттнЯ;чюло | Кохрті | Коюртяб (Жхораї | Китаї Жоорті | Кора | Жорж | Косртє р суб'єктів (Равяро | (бббм | (няно | (бом | (Ра І вадам (ром і РІО р щі нав Мей Ме роомев | неоко | нах ей роомех Н нев Н | ! пф нам) А ! МеВ о Мб Її жав Дів Її з 0 17; 285 335 0 933 07 0 осн ДЕС НИСЛНЙ НЕТЕСИ ВЕСТИ НСНУ НН ВЕ Бет вор 1073 02031 107 80; 305) 350) 487 | 2085 Діарея (РТ: Діарея (8). Посилена перистальтика (2)) Діапазон початку: дань 2 - 36 з більшістю випадків в перші 10 днів після прийому препарату Запалення слизоної оболонки порожнини рота |РТ: ангупярний стоматит (7), виразжовий стоматит (2), афтозний стоматит (7) та гастравнтерит (1)) дізпазон початку: день В - 38, з більшістю винадків в дні 13 - 28 Висип, вон'язаний з ЕСНЕК. (РТ. лікарська токсидеркін (9), висип (5 екавма (3. фолікулік (2), прьнді (1) та прищевий дерматит (1) Дівпааон початку: день 4 - БА, немає патерну " Без додаткового «ЗиеНІЮ Фіг 16
Реакції, пов'язані з ін'єкцією, та реакції в місці ін'єкції омела І Карта: | копрта 5 Р когорта? Ї Кесртя з Кора | Хокорта 6 огорта 7 Котодта В І суб'ектів вва (небожу НА му Е(ВОбаюі (РОЮ фам | (віюмеє | (важ І рожі о йхв Мк | ев Мей Р нею Нема нем рн. і їопкв ме нев пов'язані ві І І І з інфузівю ! ! ! ібистемніу | | | і І Бай | | ' повязані. ет ар о 000 газ о рат! зінєщеЕю | Н І І І ФСистеун | | і ! ! плянлянянкдняня, я плннняннннфннннняннянннннжнінннннння. плпнляннняй бай в ьнсці | Н і Е а Н ісєкції І | 0 о ' Ге. ЕВ! | в й о Же) 0020000 в а В В Рвакції в місці ін'єкції (Місцані). будьнякі морфологічні або фізіюлогічні задіни в або біля місця інекції з - 1 рвамція в місці ін'єкції в когорті 7 1200 ме Пі пиш к 600 ме Го пли з РНОРНеО «-бимптоми валяли собою дискомфорт; біль. міцільнення та оніміння в місці ін'єкції Резкції, пов'язані з ін'єкцією (Системні) - Симптоми яключали лихоманку, озноб, нудоту, ригідність, запаморочення, чутливість шкіри, світпочутпнвість, холивання температури. головний біль "Без додаткового "нь Ннго фіг 17 Оцінки ФЕНИ - Екокардіотграми І Кесортг Когорта 5 Когорта 2, 5,4 Которта 8,7, І (Рвіві ін плюз ЯР пан) (б'Налі Й І ме ме ме: 18 Ме і Число суб'єктів 45) М ща й і Вимірювання ФВЛЦШІ (3 - і н р щі І Базовий рівень БИ 51) 1810) 18100) Абсолютне значення «805 та щи Щ І зменшення від базавого рівня и 0 о о І 21036 ни ШИ піти Абсолютне значення «БО АБО СИ 4 зменшення від базового рівня Бо о з о хи» і І прожи а Вип ВО ші. пити з Когорта З (900 ме Пп; о У одного з ЗЧД було виявлено падіння 21096 з 8775 на початку дослідження до 5695 в день 22 е Рівень ФЕ а день 85 - БОЮ е Кардіолек підтвердив відсутність ознак кардіотоксичності з Падіння через мінливість способу візуалізації
Фіг. 18 Лікарська речовина для підтримки ФКД Трастузумаб (ЯР Герцентин п/ш) Ле Пертузумаб пли - Трастузумаб: 120 мг/мл - Пертузумаб; 120 мг/мл - рН 55 -рн 5 - 29 мМ Нів-НСІ - 20 ММ Нів-НСЇ. -219 ММ трегалози -210 мМ сахарози -00490 РЗ2О - 0045 РБ2Й -19 мМ метіоніну - 10 мМ метіоніну "НиРн2о міймл гМиРН2гО в Нів-НСІ. буфері, рН 6,5, 130 мМ Мас, 0,055 (вага/об'єм) попісорбату 80 розведений - 435Х в ЮР (незначна концентрація) Фіг 19
БС ВЕС (НМУВІ А-е б сей я, кі тідю Р Овільняй препедет, Те) 50 8 и 6-2 (Спільний зретпарет, Те ВС
Ж. се ЕЗ(Пер'єхтз 120, Неї БО х и «і КА Мер'єто 190, Б Б Е ! В» ЕППор'єта 00, Мане во і і й подія Вб нд В скітбевтьніо мав шо У сластіння о ї 0 15 235 25 30 Час (тижні) ЗЕС (НУ - щі ! ен 1 блільний прегаукт, Неї Я ! Кай Щ ря го повільний преперах, Пе 1 ток КЗ (Пер'єза 125, Тв) 250 і х | вс ефПерета 120, уст 256 1 04 тка ГУ Лер'єтв 60, ТВі 29 І 8 |і птудлолттенннниЙ | 08. ЕТ (Герцечкмн 50, Теги 25О і ба | пес ше ПТ енннно Енн нн дн я з п пали ї як пише с п Нонна п До слони ов али о х 10 їх 55 25 5 час (тижні) 40С ВЕС (МУМВІ що З І помавлввввввовввввввав ламана є ві ГО» ЕТ котльняй зречерат, пе ! 8 що Вега 0. РО (Спільний преяврат, ПеЗНСЮС т Ї й -- БЦПерєта 120, Те) ЯК Н хо. дини ДА РА Перєте 126, Заєрною ! і тт дян ЖЕО РуПерета 00, Тівіброї 406 і Во бот дит -О РР ерцептткч 60, Тебе! 400 Н -- Шев В 5 їа їв Часітижні). Примітка: більш високі значення БМФ відповідають більш високій загальній концентрації мА
Фіг. 20 Профіль середньої концентрації Пертузумаба в сироватиї крові в запежності від часу но кагортам (ЗД ЕІ рюють КН бе Кряцив діхнег ва і - ; зе Которув Я ВЛ ме ке БУ !
8. : ; а те хорт ах ввіМну ' Н НН Рі ке Кока б: ЯК тв ВМО ше ШОН, Що і МИ Н ї пра НКТ Мк дае ІМЯ) Я й МК ! ше ше я рей га ад : ЕІ Ше вишня ши меди ! : а Б ес, й ' З Бак ту. і вс Шин І Оу о Ше м Щи
Бе. Ж нд УК, Ше ОН нано В ко КИ сн ж РО чн Дню кв шу ' ШЕ ме ох званні й У пи с о ода оон АКА в і нн ИН нене | і З5-й й Бюцюєєєтнмноюкист сек еккесуєюкиеже кети сю сю нмсюкк тних кж'юкскаю кю стжксквтю княже тили црлалекяти о КН 2 З я Час дні) Фіг 21
Профіль середньогеометричної нормалізованої по дозі концентрації Пертузумаба в сироватці кроні я запежкості від часу, з супутнім Герцептином та без нього жа чани ПИ ФО Горуввтиня МеВ: о Пн пл, є Герюеютінкм я: в Н : те !
5. ке Н Н а ві Я з Е Ж 7 Н : : 5 ЧЕ ; 5 0000 ЖК вяЇ : Еш ай ЧИ ! ща ож Й : Ше Н ВО ! Как, ! НЕ, Шу и ШЕ НИ Ше : яко Шк Бе й Ех їз :
1. р: : о Н Н ЕРЕЗКЯ : о то 2о зо 40 Час ідні СТ - середнє гесметричне; пл» є піднкірне введення Всі значення концентрації Пертузумана нормалізовані до дозм 900 в Вертикальні стовині, якщо вони похазані, авляють собою 2,5 або 87.9 проценти довірчих інтервапців середньогекнаєтричного значення.
Фіг. 22 Профіль середньогеометричної концентрації Пертузумаба в сироватці крові в залежності від пас з 687 Од/лил або 2090 Одімл гНувняо) СячД) ж Е 1 ік ДО МЕ ДОК Ода ПНЦР НА (лев) : З Я тей 100 мір пав Кз 80? Одпая ПКШИНОВ боку : 28- ! ше зво Кк, ЕЯ й о вно ей і ше ни зе І 28 й Ши
Я . ее ї : я: і 5 і та: ! - НИ і ІБ) ! : «і і й КН ща що СІ Час (дні С в середне геометричне; пл х підшкірне введення Вертикальні стовпці. якщо вони показані, являють собою 2,5 або 87.5 процентилі довірчих інтервалів середньогеометричнаго значення. Фіг 23.
Профіль середньогевсметричної концентрації трастузумаба а сироватці кроні я залежності від часу, з ББ7 Одімл абе 2000 Оді МИ УНиРНІЮ (ЧДУ жо дин Кохорча Я: ВОЮ дме Ме НМКВІ : т я Н рони Кого ЩО Ода Ми З і яки Котоюта 7: 200Х Охідкт НО ВМ КУ Н рен Которта 8: ВИТ СдлкотнноНІВ Фе Е пе і й Мене тн тт теж і КД фон : в Е: У В ан ее : Б ї 5 ' й пн ек : в Є ши НИЙ Не лк, : 5 - Б Сн еВ ЖІ в ТЯ и : х ї : В Я
Б. : ж її : - ї : Ж Н : о і : ж 2 ; 58 : Ге : ЩО пр дн нд ненні й зо Кей ЗИ 49 Час (дні) СТ концентрація Трастулиааба (мкл СТ х середне геометричне Вертикальні стовпці, яхщо вони показані, лаляють собою 2,5 або 57,5 процентилі давірчих інтервалів свредноютеометричного значання, Фіг 24. Профіпь середньогеометричної концентрації Пертузумавба в сироватці крові в залежності під часу після введення доз 800 мг али Пер'єта та 420 му в/в Пер'єта Ж 1 Тефиє Частина Е когорта 1: ЗД ЯО ме яля (МС ті Енн Частиня З отортю В: РЕВКЗ БОКИ Меп) я : чн а а а я і Же ж: с у Й ж: Н о. с, І ж Н я Жке І ЕЕ 7 ючи і
5. Ше ів | шо ШІ Ше в І і ше Б жо Ж Н г: во ї си; З ха 20 ЗО «а Час (дні) ЕРМЗ х Ранній вок молачнаї залози; СГ х середнє геометричне: ЗД хз здоровий ченовік-добровомець; в/в х внутрішньовенне звадення; пли ж підшкірне зведення Вертикальні стовпці. якщо вони показані, являють собою 2,5 або 37,5 процентилі довірчих інтерванів середивогоаметричного значення. Фі 25
Профіль середньогеометричної концентрації Пертузумава в сироватці крові в залежності від часу у ЗУД та вацієнтів з РРМЗ З тей Цасткна 1 хогорта 3: ЗД БК як пло (Не Н -щ-що тен Часткне 7 когорта В: РЕЯ БКЕ мк піші хе - ' Фест но п Ж Е
Ж. : Ж І я 4 Й і Й ; т ' ї Н Є Кк Бе»! Квт. г ю ІН де Н пев т : гої ня Ї жо - тен, : ЯН ї о па Й і ши! Ши Дня Н в Ї Шин Е г й Ж і ВЕ я ! ві Е ГУ НИ Н шу Ж Н З У що За Я) Час іднії РАМ - Ранній рах мапочної запози; СЕ - середнє гподметричне: ЗД - здаровий чолов доброводеце: в/в в внутрішньовенне зводання: п/ш х Підшкірке ваодання Бертикальні стовиці, якщо авни показані, являють собою 2,5 або 97.5 проценти довірчих інтервалів середньогесметричного значення.
Фіг. 26 Пронфіїь середньогеометрич ної нормалізованої по дозі концентрації Пертузумаба в сироватці и взалежності від часу, з ББ7 Сід, 1000 Од/мл або 2000 Одіма гнивна ода рен ненні нн он пакт ке ктрнтехненнучянжтннх ку платне плити яння Б в - пен Жесорко 1: бо іНИВНЯ (Ме Н З я: ій Котутв о: 00: Сууде КАНАВ Н в і інте Шутрта З МОХ ПДМ КАНА МОЇ : ж Б ення. Хорта 4: МО Гідна ПАРНІ МеВ ; я ОН Я і Жхорта є 2005 Окінх МВЕНОО КЗ) : Еедия Н А став Когортв ї: 2003 Одна ВР НОМ) Н В Е й са і-й Кущум 8: Ай? Думай о Ме : М В ни одн ран жна С: вогорта В: ПКУ Од ВН т Ба Ве ж. з ЧИЙ ННЯ З їі же : оо о ВИЩ - 1 ча Я и она о на о: : же Ерос де : в їй ВШ Кеди : БУ У п: ваша в Що: шо й : 5 т Не : шо Її : г : : 5 17 у -- 1 : жом : - : й 33: 20 Зо КІ Час (дні СТ ж середнє геометричне Всі значення концантрації партузумайа кормалізоваи до дози ВО0 ме Вертикальні стовпці, якщо вони показані, являють собою 2,5 або 97,5 процентилі довірчих терезлів середньогеометричного значення. Фіг 27
Профіль середньогеометричної концентрації Пертузумаба в сироватці крові в залежності під часу 667 Одімл, 1999 Одімя або 2000 Одіма гНуРНІй Ж ОК лак Копорто я: ЖК куме НІ Мед ! сн ХХ Н Теж Жодна б: ДК пора чи МеВ) Н 2-- Моторта т: 2002 Одінв цех ОВ : я Н мн Хиомо Я ОТ СуумлновНео Ме) ! Ж У ую Чеильня дих В: 1ХКОДіКкп РКО Же : 7 доню : Гоше ння : ОДУ скронь, і в вв пи : КЕЙ й Ше че й ЕІ !
г5. В : ЕОж Я о! : да ! й 5 у Ще ко ЗО 0 Час гдні) СГ з середнє геометрична Вертикальні стовпці, якщо вони показані, являють собою 2,5 до 97,5 прецентині довірчих інтернатів середньсгеометричнено значення. Фіг 28. Накладання профілів ексклюзійнної хроматографії зразнів. які тестуються та зберігаються 52 тижні при температут! 420 при дослідженні заз: треганоза (3) в порівнанні з сахарозою (Б4) БК ГЛ нини нин нні нні нні піп «пити Пнкптнннннннннннннннннннннннн бод щОоде- що Ге СОЮ ! ов: 5 ! :
г. їй б.ода Ноя ЯМФ при ЕХ використанні У З У треплози апене у т обоз Й сахарози і Пе і Е бог Ше і вові і лій Я ФО соня Кн 7 Шин -дО0 первинну рнллрлля лину ув руннлраллрканр ла рчанрчя рана дниллуви ку нлрнлярчнарчянрляжуєуви:
в.о задо 0125юЮ 1400 35Б2юЮ зб 2000 02200 Хвилини
Го0.---- Ка блж «МКС вста, фнекція 0; СОМ Я0420 Зевс Бежеекз; УМОВ ЮНА ВО ни ЕД блж -20С ста; інтєкціяї; 2070420 Зствіст Бемеєкв; ЕВ СПА ВО на Фу 29
UAA201906865A 2017-01-17 2018-01-16 Рідка фармацевтична композиція, яка містить пертузумаб та трастузумаб UA123292C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762447359P 2017-01-17 2017-01-17
PCT/US2018/013854 WO2018136412A2 (en) 2017-01-17 2018-01-16 Subcutaneous her2 antibody formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123292C2 true UA123292C2 (uk) 2021-03-10

Family

ID=61800658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201906865A UA123292C2 (uk) 2017-01-17 2018-01-16 Рідка фармацевтична композиція, яка містить пертузумаб та трастузумаб

Country Status (26)

Country Link
US (4) US10849849B2 (uk)
EP (2) EP3570884B1 (uk)
JP (4) JP6741875B2 (uk)
KR (5) KR20190104554A (uk)
CN (4) CN110167594B (uk)
AU (3) AU2018210312B2 (uk)
CA (1) CA3047349C (uk)
CR (1) CR20190376A (uk)
CY (1) CY1123586T1 (uk)
DK (1) DK3570884T3 (uk)
ES (1) ES2835376T3 (uk)
HR (1) HRP20201866T1 (uk)
HU (1) HUE052551T2 (uk)
IL (2) IL288948B1 (uk)
LT (1) LT3570884T (uk)
MA (2) MA47313B1 (uk)
MX (2) MX2019008350A (uk)
MY (1) MY189536A (uk)
PT (1) PT3570884T (uk)
RS (1) RS61236B1 (uk)
RU (1) RU2750821C2 (uk)
SG (2) SG10202011384XA (uk)
SI (1) SI3570884T1 (uk)
TW (2) TWI841849B (uk)
UA (1) UA123292C2 (uk)
WO (1) WO2018136412A2 (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
UA123292C2 (uk) * 2017-01-17 2021-03-10 Дженентек, Інк. Рідка фармацевтична композиція, яка містить пертузумаб та трастузумаб
CN114984206A (zh) 2017-03-02 2022-09-02 基因泰克公司 Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
KR20200010103A (ko) * 2018-07-19 2020-01-30 (주)셀트리온 안정한 액체 약제학적 제제
CN113164618A (zh) 2018-09-12 2021-07-23 希沃尔拜克治疗公司 用免疫刺激性缀合物治疗疾病的方法和组合物
WO2020060179A1 (ko) * 2018-09-18 2020-03-26 삼성바이오에피스 주식회사 완충화제를 포함하지 않는 트라스투주맙 항체 안정화 제제
UA128098C2 (uk) 2019-02-18 2024-04-03 Елі Ліллі Енд Компані Водна фармацевтична композиція антитіла проти il-17a
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
WO2021096278A1 (ko) * 2019-11-15 2021-05-20 삼성바이오에피스 주식회사 항체 의약품용 액상 조성물
CA3158987A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibody formulations
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
CN113827717A (zh) * 2020-06-23 2021-12-24 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗her2单克隆抗体冻干制剂及制备方法
JP2023532122A (ja) * 2020-06-29 2023-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペルツズマブにトラスツズマブを加えた固定用量配合剤
WO2022006327A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
CN114652687B (zh) * 2020-12-23 2024-02-20 盛禾(中国)生物制药有限公司 一种去岩藻糖基化的抗Her2抗体冻干粉针剂的制备方法
MX2023007734A (es) * 2020-12-28 2023-08-21 Bristol Myers Squibb Co Composiciones de anticuerpos y metodos de uso de las mismas.
WO2023019556A1 (zh) * 2021-08-20 2023-02-23 齐鲁制药有限公司 一种高浓度抗her2的抗体制剂及其用途
IL315153A (en) 2022-03-14 2024-10-01 Genentech Inc Combined treatments for breast cancer
KR20230150203A (ko) * 2022-04-20 2023-10-30 주식회사 알토스바이오로직스 오크렐리주맙(Ocrelizumab)을 포함하는 약학적 조성물과 그의 용도

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
AU3934085A (en) 1984-01-30 1985-08-09 Icrf Patents Ltd. Improvements relating to growth factors
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
CA1339946C (en) 1987-03-31 1998-07-07 Michael J. Griffith Ultrapurification process for polypeptides
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
EP0474727B1 (en) 1989-05-19 1997-07-23 Genentech, Inc. Her2 extracellular domain
JP3208427B2 (ja) 1989-09-29 2001-09-10 オー・エス・アイ・ファーマシューテイカルズ・インコーポレイテッド ヒトの生物学的流体中のｎｅｕ関連タンパク質の検出及び定量
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
ATE255131T1 (de) 1991-06-14 2003-12-15 Genentech Inc Humanisierter heregulin antikörper
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
CA2116774C (en) 1991-09-19 2003-11-11 Paul J. Carter Expression in e. coli antibody fragments having at least a cysteine present as a free thiol. use for the production of bifunctional f(ab') 2 antibodies
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
ES2434840T3 (es) 1995-07-27 2013-12-17 Genentech, Inc. Formulación de proteína liofilizada isotónica estable
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
ATE449111T1 (de) 1996-11-27 2009-12-15 Genentech Inc Affinitätsreinigung von polypeptid-proteinen auf einer protein a matrix
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
IL138034A0 (en) 1998-03-27 2001-10-31 Genentech Inc Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism
DE69930424T2 (de) 1998-05-06 2006-12-14 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-HER2 Antikörperzusammensetzung
US6573043B1 (en) 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
AU782325B2 (en) 1999-05-14 2005-07-21 Genentech Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
JP4579471B2 (ja) 1999-06-25 2010-11-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いる前立腺癌の処置
BR0013814A (pt) 1999-08-27 2002-04-23 Genentech Inc Métodos de tratamentos de um paciente humano suscetìvel a ou diagnosticado com uma doença com anticorpos anti-erbb2, artigos industrializados, métodos de tratamentos de câncer em pacientes humanos e usos do anticorpo anti-erbb2
US20200048362A1 (en) 2000-03-16 2020-02-13 Immunogen, Inc. Methods of treatment using anti-erbb antibody-maytansinoid conjugates
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
AU6469601A (en) 2000-05-19 2001-12-03 Genentech Inc Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to anerbb antagonist cancer therapy
US6984494B2 (en) 2000-08-15 2006-01-10 Genentech, Inc. Analytical method
NZ526720A (en) 2000-12-28 2007-11-30 Altus Pharmaceuticals Inc Crystallisation of whole antibodies or fragments thereof, on a large scale and a process allowing an alternative route for delivery of therapeutic antibodies
US6695940B2 (en) 2001-04-05 2004-02-24 Alan D. Devoe Laminate thin-wall ceramic tubes, including with integral stress wrappings, thickened ends and/or internal baffles, particularly for solid oxide fuel cells
EP1300146A1 (en) 2001-10-03 2003-04-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition for the treatment of animal mammary tumors
US20040048525A1 (en) 2002-01-28 2004-03-11 Sagucio Esteban N. Watercycle for wet rider
EP2289942B1 (en) 2002-04-10 2013-07-31 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
US6982719B2 (en) 2002-07-15 2006-01-03 Sun Microsystems, Inc. Switching sample buffer context in response to sample requests for real-time sample filtering and video generation
EP2263691B1 (en) 2002-07-15 2012-08-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment of cancer with the recombinant humanized monoclonal anti-erbb2 antibody 2C4 (rhuMAb 2C4)
US7129840B2 (en) 2002-09-03 2006-10-31 Ricoh Company, Ltd. Document security system
WO2004024866A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Genentech, Inc. Protein purification
AU2003295798B2 (en) 2002-11-21 2009-09-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-ErbB2 antibodies
TW555245U (en) 2003-01-29 2003-09-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Cable connector assembly
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
ES2335005T5 (es) 2003-03-05 2013-04-17 Halozyme, Inc. Glicoproteína hialuronidasa soluble (shasegp), proceso para prepararla, usos y composiciones farmacéuticas que la comprenden
US20050025753A1 (en) 2003-04-30 2005-02-03 Wei Han Methods for production of non-disease causing hemoglobin by ex vivo oligonucleotide gene editing of human stem/progenitor cells
LT3095793T (lt) 2003-07-28 2020-07-10 Genentech, Inc. Baltymo a išplovimo sumažinimas afininės baltymo a chromatografijos metu
ATE540696T1 (de) 2004-04-08 2012-01-15 David B Agus Erbb2-antagonisten für die tumorschmerztherapie
US7195440B2 (en) 2004-05-27 2007-03-27 Lambert Charles F Agricultural silo auger system apparatus and method
NZ579482A (en) 2004-06-01 2011-02-25 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
SV2006002143A (es) 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
KR20190126461A (ko) 2004-07-22 2019-11-11 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
WO2006031370A2 (en) 2004-08-19 2006-03-23 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
MX2007006529A (es) 2004-12-07 2007-06-22 Genentech Inc Seleccionar pacientes para terapia con un inhibidor her.
KR20170134771A (ko) 2005-01-21 2017-12-06 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
PT1850874E (pt) 2005-02-23 2013-12-02 Genentech Inc Extensão de tempo até a progressão da doença ou sobrevivência em pacientes com cancro de ovário usando pertuzumab
US20060204505A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
US20060212956A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Genentech, Inc. Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
MY157955A (en) 2005-07-06 2016-08-30 Hoffmann La Roche Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
WO2007067597A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for needleless delivery of binding partners
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
KR20090019890A (ko) 2006-06-05 2009-02-25 제넨테크, 인크. Ｅｇｆ 또는 ｔｇｆ-알파 수준이 상승된 암 환자의 생존 연장
ES2392630T3 (es) 2006-08-21 2012-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia antitumoral con anticuerpos anti-VEGF
WO2008031531A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
EP1997534A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Pierre Fabre Medicament Cancer treatment combination therapy comprising vinflunine and trastuzumab
JP5373776B2 (ja) 2007-06-06 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 腫瘍抗原に結合する無標識一次モノクローナル抗体と、ｎｉｒフルオレセイン標識で標識された非交差反応性二次モノクローナル抗体から成る組成物
EP2592156B1 (en) 2007-06-08 2016-04-20 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
MX338504B (es) 2007-09-12 2016-04-20 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso.
CN105315323A (zh) 2007-10-30 2016-02-10 健泰科生物技术公司 通过阳离子交换层析进行的抗体纯化
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
EP2260056A1 (en) 2008-03-06 2010-12-15 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and her antagonists
SI2644194T1 (sl) 2008-03-18 2017-08-31 Genentech, Inc. Kombinacije konjugata protitelo proti HER2-zdravilo in docetaksela
US9235334B2 (en) 2008-05-09 2016-01-12 Genesis Industries, Llc Managing landbases and machine operations performed thereon
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
US8216997B2 (en) 2008-08-14 2012-07-10 Acceleron Pharma, Inc. Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators
SG176073A1 (en) 2009-05-29 2011-12-29 Hoffmann La Roche Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
CA2818669A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Barbara Klencke Treatment of her2-positive cancer with paclitaxel and trastuzumab-mcc-dm1
WO2012120004A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag In vivo selection of therapeutically active antibodies
JP2012228007A (ja) * 2011-04-15 2012-11-15 Asmo Co Ltd バスバー装置、ステータ、モータ及びステータの製造方法
KR102502545B1 (ko) 2011-10-14 2023-02-21 제넨테크, 인크. Her2 이량체화 억제제인 페르투주맙의 용도 및 이를 포함하는 제조품
US9376715B2 (en) 2011-12-09 2016-06-28 Roche Molecular Systems, Inc Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene
US20130195851A1 (en) 2011-12-23 2013-08-01 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
JP5933830B2 (ja) 2012-06-08 2016-06-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 癌の処置用のホスホイノシチド３キナーゼ阻害化合物と化学療法剤との変異体選択性及び組み合わせ
CN102961745B (zh) * 2012-09-27 2015-02-18 苏州康聚生物科技有限公司 抗体组合物制剂及其应用
BR112015012644A2 (pt) 2012-11-30 2017-12-19 Hoffmann La Roche método para determinar a necessidade de um paciente com câncer, método de tratamento do câncer, composição farmacêutica, uso de um ácido nucleico ou anticorpo e kit;
US9180185B2 (en) 2013-01-11 2015-11-10 Hoffman-La Roche Inc. Combination therapy of anti-HER3 antibodies
SG11201508536PA (en) 2013-04-16 2015-11-27 Genentech Inc Pertuzumab variants and evaluation thereof
KR20160089531A (ko) 2013-12-17 2016-07-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 항-her2 항체를 사용하여 her2-양성 암을 치료하는 방법
AU2015249633B2 (en) 2014-04-25 2020-10-15 Genentech, Inc. Methods of treating early breast cancer with Trastuzumab-MCC-DM1 and Pertuzumab
CA2955445A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Brian J. Czerniecki Manufacturing of multi-dose injection ready dendritic cell vaccines and combination therapy for blocking her2 and her3
KR20170057339A (ko) 2014-09-15 2017-05-24 제넨테크, 인크. 항체 제형
CN107124870A (zh) 2014-09-17 2017-09-01 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物
CN104784105A (zh) * 2015-04-17 2015-07-22 北京大学 一种单克隆抗体药物的凝胶组合物
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
EP3267657A1 (de) 2016-07-06 2018-01-10 Siemens Aktiengesellschaft Netzwerksystem, cloud-anschluss und verfahren zur identifikation von netzwerkgeräten
JP2019532999A (ja) 2016-11-04 2019-11-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ２陽性乳がんの治療
US20180221481A1 (en) 2016-12-28 2018-08-09 Genentech, Inc. Treatment of advanced her2 expressing cancer
UA123292C2 (uk) 2017-01-17 2021-03-10 Дженентек, Інк. Рідка фармацевтична композиція, яка містить пертузумаб та трастузумаб
CN114984206A (zh) 2017-03-02 2022-09-02 基因泰克公司 Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
WO2018200505A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Genentech, Inc. Erbb2/her2 mutations in the transmbrane or juxtamembrane domain
JP2023532122A (ja) 2020-06-29 2023-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペルツズマブにトラスツズマブを加えた固定用量配合剤
CA3188134A1 (en) 2020-07-14 2022-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Assays for fixed dose combinations
WO2022125483A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Also Published As

Publication number Publication date
IL267896A (en) 2019-09-26
PT3570884T (pt) 2020-11-24
KR20240010538A (ko) 2024-01-23
EP3570884B1 (en) 2020-09-30
JP2020186239A (ja) 2020-11-19
US10849849B2 (en) 2020-12-01
MY189536A (en) 2022-02-16
IL267896B (en) 2022-01-01
TW201834686A (zh) 2018-10-01
TWI841849B (zh) 2024-05-11
CR20190376A (es) 2019-11-20
TW202138007A (zh) 2021-10-16
CN115089704A (zh) 2022-09-23
JP6741875B2 (ja) 2020-08-19
AU2020203066A1 (en) 2020-05-28
CN111714630A (zh) 2020-09-29
KR20190104554A (ko) 2019-09-10
JP6769687B1 (ja) 2020-10-14
AU2023210566A1 (en) 2023-08-24
CN111714630B (zh) 2021-11-09
KR20210134432A (ko) 2021-11-09
JP2020515519A (ja) 2020-05-28
US11654105B2 (en) 2023-05-23
AU2018210312B2 (en) 2020-03-19
RU2019125238A (ru) 2021-02-19
CA3047349C (en) 2020-09-22
HRP20201866T1 (hr) 2021-01-22
RU2750821C2 (ru) 2021-07-05
EP3570884A2 (en) 2019-11-27
MX2019008350A (es) 2019-11-11
DK3570884T3 (da) 2020-11-30
SI3570884T1 (sl) 2021-02-26
IL288948A (en) 2022-02-01
US20180296470A1 (en) 2018-10-18
AU2018210312A1 (en) 2019-07-04
JP2021006526A (ja) 2021-01-21
HUE052551T2 (hu) 2021-05-28
RS61236B1 (sr) 2021-01-29
KR20220162863A (ko) 2022-12-08
JP2023145459A (ja) 2023-10-11
SG10202011384XA (en) 2021-01-28
ES2835376T3 (es) 2021-06-22
CN117752782A (zh) 2024-03-26
SG11201905622VA (en) 2019-08-27
EP3868404A1 (en) 2021-08-25
MA47313A (fr) 2019-11-27
WO2018136412A3 (en) 2018-11-15
MA47313B1 (fr) 2020-12-31
WO2018136412A2 (en) 2018-07-26
IL288948B1 (en) 2024-08-01
NZ754848A (en) 2020-10-30
MX2020008977A (es) 2020-09-28
CN110167594A (zh) 2019-08-23
LT3570884T (lt) 2020-12-10
CN110167594B (zh) 2023-11-21
CA3047349A1 (en) 2018-07-26
MA56006A (fr) 2022-05-04
RU2019125238A3 (uk) 2021-02-19
TWI729259B (zh) 2021-06-01
KR20200113292A (ko) 2020-10-06
CY1123586T1 (el) 2022-03-24
US20240269064A1 (en) 2024-08-15
US20210085597A1 (en) 2021-03-25
US20230092354A1 (en) 2023-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123292C2 (uk) Рідка фармацевтична композиція, яка містить пертузумаб та трастузумаб
US20210403599A1 (en) Pertuzumab plus trastuzumab fixed dose combination
NZ754848B2 (en) Subcutaneous her2 antibody formulations