UA126029C2 - Фармацевтичні комбінації для лікування раку - Google Patents
Фармацевтичні комбінації для лікування раку Download PDFInfo
- Publication number
- UA126029C2 UA126029C2 UAA201909893A UAA201909893A UA126029C2 UA 126029 C2 UA126029 C2 UA 126029C2 UA A201909893 A UAA201909893 A UA A201909893A UA A201909893 A UAA201909893 A UA A201909893A UA 126029 C2 UA126029 C2 UA 126029C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aia
- pharmaceutically acceptable
- tug
- acceptable salt
- formula
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 119
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 178
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 77
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 106
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 62
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 40
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 76
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 76
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 75
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 75
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 46
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 41
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 36
- 230000004044 response Effects 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 229950010263 balixafortide Drugs 0.000 description 13
- UUTLJGUXRVWOSI-YYXAXUJHSA-N balixafortide Chemical compound C[C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)CO)NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(cc3)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](Cc6ccc(cc6)O)C(=O)N[C@@H](Cc7c[nH]cn7)C(=O)O)Cc8ccc(cc8)O)CCCNC(=N)N UUTLJGUXRVWOSI-YYXAXUJHSA-N 0.000 description 13
- 108010014874 balixafortide Proteins 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 9
- 230000034994 death Effects 0.000 description 9
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 9
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 9
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 9
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 9
- 101000601441 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek2 Proteins 0.000 description 8
- 102100037703 Serine/threonine-protein kinase Nek2 Human genes 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 8
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 8
- -1 3-amino-2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 5
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195695 Halichondrin Natural products 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000077 Abdominal mass Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010006272 Breast mass Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000252506 Characiformes Species 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід належить до фармацевтичних комбінацій, які містять сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Tyr-His-Ala-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-), що має дисульфідний зв'язок між Cys4 і Cys11, або її фармацевтично прийнятну сіль, та їх застосування в способі профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта.
Description
(57) Реферат:
Цей винахід належить до фармацевтичних комбінацій, які містять сполуку формули
Ну о нн
Н ' ' т, Н н Н Н нг 79 о. но НН о У (в) бан н.ї н ;Н о сн, ' (о) но Н
Я Її У о й сн, щи . (в) н сн не що . 2. або її фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туг-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аіа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сув-Туг-С1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Субє117, або її фармацевтично прийнятну сіль, та їх застосування в способі профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта.
Галузь винаходу
Цей винахід відноситься до фармацевтичних комбінацій, які містять з'єднання формули або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту!-Ніз-АІа-Сувз-бег-АІа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сув-
Туі-Сіп-І уз-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Суз11 або його фармацевтично прийнятну сіль та їх застосування в способі профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта.
Передумови створення винаходу
Незважаючи на постійно зростаючу кількість методів лікування раку в цілому та комбінованих методів лікування раку зокрема, рак все ще є третьою найбільш поширеною причиною смерті в усьому (- світі після серцево-судинних захворювань «Хлта інфекційних/паразитарних захворювань; в абсолютних цифрах це відповідає 7,6 мільйона смертей (приблизно 13 95 всіх смертей) за будь-який даний рік. За оцінками ВООЗ, смертність від раку збільшиться до 13,1 мільйонів до 2030 року, в той час як Американське онкологічне товариство очікує понад 1 685 210 нових випадків раку, діагностованих і 595 690 випадків смерті від раку у Сполучених Штатах у 2016 році.
Метастатичний рак молочної залози (МВС) залишається невиліковним захворюванням.
Незважаючи на покращення в галузі раннього виявлення, ад'ювантної терапії і системного лікування, більше 40 000 жінок лише тільки в Сполучених Штатах помруть від раку молочної залози протягом наступних дванадцяти місяців. Гормональна терапія є початковим курсом лікування для тих видів раку молочної залози, які Є позитивними рецепторами естрогену. На жаль, більшість цих пацієнтів стають резистентними до гормональної терапії, і, як і ті пацієнти, у яких гормональний рецептор негативний, вони повинні потім покладатися на цитотоксичну хіміотерапію, щоб контролювати своє захворювання. Незважаючи на нову цільову терапію і цитотоксичні препарати, які нещодавно були додані до арсеналу лікування, у більшості пацієнтів з метастатичним раком молочної залози розвивається резистентність протягом декількох місяців і загальна виживаність залишається низькою. Одним з найостанніших зареєстрованих нових циторедуктивних засобів є ерібулін (егібцііп) (НаіамепУ). Нещодавно опубліковані дані стосовні застосування ерібуліну для рецидивних пацієнтів хворих на МВС 3-ї лінії і за її межами, показали, що без рецидивна виживаність (РЕ) і загальна виживаність (05)
Зо можуть бути продовжені на 3,7 місяці і 13,1 місяці відповідно, і ці дані лягли в основу реєстрації цього нового хіміотерапевтичного агента (засобу). Незважаючи на нещодавнє додавання нових терапевтичних варіантів, існує нагальна потреба у нових методах лікування для лікування метастатичного раку молочної залози.
Короткий опис винаходу
Зараз несподівано було виявлено, що комбінація, яка містить з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль, таку як-от ерібуліну мезилат і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АїЇІа- оРго-Оар-Аго-Туг-Су5-Туг-С1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувзаі і Суз11, або його фармацевтично прийнятну сіль, є корисними для профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку, зокрема, раку молочної залози, метастатичного раку молочної залози і рецидивного метастатичного раку молочної залози. У дослідженні ескалації етапу І ії подальшому розширеному дослідженні несподівано було виявлено, що лікування зазначеною комбінацією забезпечує високу терапевтичну активність з об'єктивною частотою реакції (обієсіїме гезропзе гаїє) (ОВВ) до 38 95.
Беручи до уваги ці висновки, цей винахід представлений в наступних аспектах.
У першому аспекті цей винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить:
Ну Н
На ие й ше: а Оу 1 ні н,н
Ку не . Кай я я щи їжу Ге но нн рани чи ши: о т а т У н хни се й "ен 4 б. шу а, рі рела
РАМ не формула (а) з'єднання формули І що має хімічну назву 2-(3-аміно-2-гідрооксипропіл)гексакосагідро-3-метокси-26-метил-20,27- біс(метилен)11,15-18,21-24 28-триепокси-7,9-етано-12,15-метано-9Н, 15Н-фуро(3,2-ї)фуро(2,3- 5,6)пірано(4,3-5)(1,4)діоксациклопентакосин-5-(4Н)-один, або її фармацевтично прийнятна сіль; (5) цикло(-Туі-Ніб-Аіа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сув- Гуг-Сп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Субх11 або його фармацевтично прийнятну сіль; і вибірково (с) один або кілька фармацевтично прийнятних розріджувачів, наповнювачів або носіїв.
У другому аспекті цей винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка описана тут, для використання як лікарського засобу.
У третьому аспекті цей винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка описана тут, для використання в способі профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта.
У четвертому аспекті цей винахід забезпечує набір частин, який містить перший контейнер, другий контейнер і вставку для упаковки, в якому перший контейнер містить, щонайменше, одну дозу лікарського засобу, який містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль, або з'єднання формули Іа, другий контейнер містить, щонайменше, одну дозу лікарського засобу, який містить цикло(-Ту!-Ніз-АІа-Суз-бег-Аіа-"Рго-бар-Ага-Туг-Сув-Туі-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11, або його фармацевтично прийнятну сіль, і пакувальну вставку, яка містить інструкції для лікування суб'єкта раку з використанням лікарських засобів, причому рак обирається з групи, яка складається з раку молочної залози, метастатичного раку молочної залози і рецидивуючого раку молочної залози.
Детальний опис винаходу
Як зазначено вище, цей винахід забезпечує фармацевтичні комбінації, які включають з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув- Туг-СІп-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятну сіль, які корисні для профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку.
Зо Таким чином, в першому аспекті цей винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить: (а) з'єднання формули І
На н ач, ум й Т нн н нм АВ оДАК но нон нон , І і ШИ: об ресно коди : ди нн й 0-7 ; и ж -р- х з , б.
Н СНз Й тн й КО; спеки а ж з ве І їж
Н хі н ях ню (р) формула хімічна назва якої 2-(3-аміно-2-гідрооксипропіл)гексакосагідро-3-метокси-26-метил-20,27- збіс(метилен)11,15-18,21-24 28-триепокси-7,9-етано-12,15-метано-9Н, 15Н-фуро(3,2-ї)фуро(2",3'- 5,6)пірано(4,3-)(1,4)діоксациклопентакосин-5-(4Н)-один, або його фармацевтично прийнятну сіль; (5) цикло(-Туі-Ніб-Аіа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сув- Гуг-Сп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Субх11 або його фармоцевтично прийнятну сіль; і вибірково (с) один або кілька фармацевтично прийнятних розріджувачів, наповнювачів або носіїв.
Для цілей тлумачення цього опису будуть застосовуватися такі визначення, і за необхідності терміни, які використовуються в однині, також будуть включати і множину, і навпаки. Слід розуміти, що термінологія, яка використовується в цьому документі, призначена лише для опису конкретних варіантів здійснення і не призначена для обмеження. Терміни "включає", "має" і "містить" повинні тлумачитися як терміни відкритого типу (тобто означають "включає, але не обмежується цим"), якщо не зазначено інше.
Ознаки, цілі числа, характеристики, з'єднання, хімічні фрагменти або групи, описані в зв'язку з конкретним аспектом, варіантом здійснення або прикладом винаходу, повинні розумітися як застосовні до будь-якого іншого аспекту, варіанта здійснення або прикладу, описаних у цьому документі, доки вони є сумісними з ними. Всі ознаки, розкриті в цьому описі (включаючи всі додані пункти формули винаходу, реферат і креслення), і/або всі етапи будь-якого способу або процесу, розкритого таким, що можуть бути об'єднані в будь-яку комбінацію, за винятком комбінацій, в яких, щонайменше, деякі з таких ознак і/або етапів є взаємовиключними. Винахід не обмежується деталями будь-яких попередніх варіантів здійснення. Винахід поширюється на будь-який новий або будь-яку нову комбінацію ознак, розкритих в цьому описі (включаючи будь- які пункти доданої формули винаходу, реферату і креслення) або на будь-який новий або будь- яку нову комбінацію етапів будь-якого способу або процесу, розкритих тут.
Терміни "індивідуум", "суб'єкт" або "пацієнт" використовуються тут взаємозамінно. В деяких варіантах здійснення суб'єкт є ссавцем. Ссавці включають, але не обмежуються приматами (включаючи людину і не людиноподібних приматів). У переважному варіанті здійснення суб'єкт є людиною.
Термін "приблизно", який використовується тут, відноситься до точності 510 95 від даного вимірювання.
Термін "доза", використовуваний тут, відноситься до загальної кількості активного інгредієнта (наприклад, з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі або цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сув-5ег-АіІа-"Рго-Оар-Аго- Туг-Сув- Тут-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Су511, або його фармацевтично прийнятна сіль, яка повинна прийматися щоразу суб'єктом (наприклад, людиною).
Термін "об'єктивна частота реакції" (оБбіесіїме ге5ропзе гаге ОКК), який використовується тут, відноситься частини пацієнтів які мали зменшення розміру пухлини на задану величину і протягом мінімального періоду часу. Тривалість реакції зазвичай вимірюється від моменту початку реакції до документованого прогресування пухлини. Зазвичай, ЕОА визначив ОКК як суму часткових реакцій плюс повні реакції. При визначенні в такий спосіб, ОКБК є прямим показником протипухлинної активності препарату, яка може бути оцінена в одноетапному дослідженні.
ОКК стосується суми повної реакції (СЕК) і часткової реакції (РК).
Термін "частка клінічного покращення" (сіїпіса! репеїйї гаїе СВК), який використовується тут, відноситься до суми повної реакції (СК), часткової реакції (РЕ) і стабільного захворювання (50), яке триває »6 місяців.
Термін "повна реакція" (СК), який використовується тут щодо цільових уражень, відноситься до зникнення всіх цільових уражень. Будь-які патологічні лімфатичні вузли (як цільові, так і нецільові) повинні мати зменшення короткої осі до «10 мм. Термін повна реакція (СК), використовуваний тут щодо нецільових уражень, відноситься до зникнення всіх нецільових уражень і нормалізації рівня пухлинного маркера. Всі лімфатичні вузли повинні бути непатологічними за розміром («10 мм вздовж короткої осі).
Термін "часткова реакція" (РК), який використовується тут щодо цільових уражень, відноситься, щонайменше, до 30 956 зменшення суми діаметрів цільових уражень, приймаючи в якості еталону вихідні сумарні діаметри.
Термін "прогресування захворювання" (РО), використовуваний тут щодо цільових уражень, відноситься, щонайменше, до 20 95 збільшення суми діаметрів цільових уражень, приймаючи в якості еталону найменшу суму при дослідженні (це включає вихідну суму, якщо вона є найменшою при дослідженні). Крім відносного збільшення на 2095, сума повинна також демонструвати абсолютне збільшення не менш ніж на 5 мм. Виникнення одного або кількох нових вогнищ ураження також вважається прогресуванням. Термін прогресування захворювання (РО), який використовується тут щодо нецільових уражень, відноситься до появи одного або декількох нових уражень і/або однозначного прогресування існуючих нецільових уражень. Однозначне прогресування не повинно зазвичай перевершити цільовий статус ураження. Він має бути репрезентативним для загальної зміни стану хвороби, а не для збільшення поодинокого ураження.
Термін "стабільне захворювання" (503), який використовується тут щодо цільових уражень, не відноситься ні до достатньої для кваліфікації усадки РЕ, ні до достатньої для кваліфікації збільшення РО, приймаючи в якості еталону найменшу суму діаметрів під час дослідження.
Зо З'єднання формули на сь ; ж в і са ІЗ і З ке; че ра а з ПИ о я носно 7, о о Н ре я КЗ Н.. Н | -Н о" зоряна пе а Що ! ан др ИН рн к- 4 0-4
Но. сви сн р 4 ей ні ун ли що формула яке має хімічну назву 2-(3-аміно-2-гідроксипропіл)гексакосагідро-3-метокси-26-метил-20,27- біс(метилен)11,15-18,21-24 28-триепокси-7,9-етано-12,15-метано-9Н, 15Н-фуро(3,2-ї)фуро(2,3- 5,6)пірано(4,3-Ю)(1,4)діоксациклопентакосин-5-(4Н)-один і також відноситься до цитованих в літературі як (15, 35, 65, 95, 125, 148, 168, 185, 208, 218, 225, 268, 295, 318, 325, 358, 365)- 20-(25)-3-аміно-2-гідроксипропіл|-21-метокси-14-метил-8,15-біс(метилен)- 2,19,30,34,37,39,40,41- октаоксанонацикло|24.9.2.1352,15,53,16,9,112,и16 18,22, ()29,36 ()31,35)гентетраконтан-24-один; 11,15:18, 21:24, 28-трикпокси-7,9-етано-12,15-метано-9УН, 15Н-фурої|3,2-Пфуро|2,3:5,6| піраної|4,3-
БІ1,4)діоксациклопентакозин-5(4Н)-один, 2-(25)-3-аміно-2-гідрооксипропіл|гексакосагідро3-
метокси-26-метил-20,27-біс(метилен)-, (28, ЗВ, За5, 7В, ваб5, 95, 1бав, 115, 128, 1Занв, 13Б65, 155, 185, 215, 245, 261, 28К, 29а5); або ерібулін (Реєстраційний номер САБ5: 253128-41-5).
У переважному варіанті здійснення з'єднання формули І є з'єднанням формули Їа
Язое н
І І н ОД синя й ее ситні и нт нон
М; ча а: о но нн он тн вн п и и ча 6 НЮ-5ОН - Н су Ї ше т й т : рівнини нн - р ; Кг о /
Й бе Зич Е Шо о пра лн , ки, нах; нн г й нет формула Іа.
З'єднання з формулою Іа, яке має хімічну назву (З-аміно-2-гідроксипропіл)гексакосагідро-3-метокси-26-метил-20,27-біс(метилен)11,15-18,21- 10 24, 28-триепокси-7,9-етано-12,15-метано-9Н, 15Н-фуро(3,2-ї)фуро(2",3'-5,6)пірано(4,3-
В 4)діоксациклопентакосин-5-(4Н)-один і також відноситься до цитованого в літературі як (15, 35, 65, 95, 125, 148, 168, 185, 208, 218, 225, 268, 295, 318, 325, 358, 365)-20-(25)-3-аміно-2- гідроксипропіл|-21-метокси-14-метил-8,15-біс(метилен)-2,19,30,34,37,39,40,41- октаоксанонацикло|24.9.2.15582,15,33.16,9,112и16 Дт8,22,()29,96 (31,35Ігентетраконтан-24-один; /- 11,15:18, 15 21:24, 28-Триекпокси-7,9-етано-12,15-метано-9Н, 15Н-фуро|3,2-Цфуро|2,3:5,6| піраної|4,3-
БІ/1,4)діоксациклопентакозин-5-(4Н)-один, 2-К25)-3-аміно-2-гідроксипропіл|гексакосагідро-3- метокси-26-метил-20,27-біс(метилен)-, (28, ЗВ, За5, 7В, ваб5, 95, 1бав, 115, 128, 1Занв, 13Б65, 155, 185, 215, 245, 261, 28К, 29а5); або ерібулін (Реєстраційний номер СА5: 441045-17-6).
Ерібуліну месилат є не-таксан інгібітором динаміки мікротрубочок класу халіхондріну 20 антінеопластикових препаратів. Це структурно модифікований синтетичний аналог галіхондрину
В, натуральний продукт, виділений з морської губки Наїїспопагіа окадаї. Він має новий спосіб дії, який відрізняється від інших агентів, націлених на тубулін: інгібування етапу росту мікротрубочок без впливу на фазу укорочення, що призводить до секвестрації тубуліну на непродуктивні агрегати. З'єднання схвалено для лікування пацієнтів з метастатичним раком 25 молочної залози, які раніше отримували, щонайменше, два хіміотерапевтичних режими для лікування метастатичного захворювання. Ерібуліну мезилат продається під торговою маркою
Наїіамепое). цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сув-5ег-АіІа-"Рго-Оар-Аго- Туг-Сув- Тут-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субх11, також згадується тут як РОЇ 6326 або баліксафортид. 30 РОІ 6326 являє собою циклічний синтетичний пептид, який складається з 16 амінокислот і антагоніста високо консервативного хемокинового рецептора СХСКА і розробляється як для внутрішньовенного лікування у поєднанні з хіміотерапією у пацієнтів з лейкозами (аутологічна трансплантація). п мйго дослідження зв'язування рецепторів продемонстрували значну спорідненість РОЇ 6326 до рецептора СХСК4А людини, а також загальну відсутність значного 35 зв'язування з іншими потенційними цільовими рецепторами. "Фармацевтично прийнятна сіль" з'єднання означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною і яка має бажану фармакологічну активність вихідного з'єднання. Такі солі включають: (1) кислотно-адитивні солі, утворені неорганічними кислотами, такими як-от соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, тощо; або 40 утворюється з органічними кислотами, такими як-от оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4- гідроксибензоіл/бензойна кислота, корична кислота, манделєва кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етан-дисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло|2.2.2|-окт- 2-ене1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилова сірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтоєва кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота тощо; або (2) солі, які утворюються, коли кислотний протон, присутній у вихідному з'єднанні, або заміщений іоном металу, тобто іоном лужного металу, іоном лужноземельних металів або іоном алюмінію; або координати з органічною основою, такою як-от етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамин тощо.
Особливо придатними фармацевтично прийнятними солями з'єднання формули І є, наприклад, метан- або етан-сульфонат. Найбільш преважним є метансульфонат солі з'єднання формули І, тобто з'єднання формули Іа.
Зокрема, відповідні фармацевтично прийнятні солі цикло(-Туі-Ніз-Аіа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-Рар-
Аго-Туг-Сувз-Туг-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), які мають дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суз11, щоб бути корисним у контексті цього винаходу включають ацетати, карбонову, фосфонову, сульфонову або сульфамінову кислоти, наприклад оцтову, пропіонову кислоту, октанову кислоту, деканову кислоту, додеканову кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту, адипінову кислоу, пімелікову кислоту, субервкову кислоту, азелаїнову кислоту, яблучну кислоту, виннокам'яну кислоту, лимонну кислоту, амінокислоти, такі як-от глутамінова кислота або аспарагінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, метилмалеїнова кислота, циклогексанкарбонова кислота, адамантанкарбонова кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 4-аміносаліцилова кислота, фталева кислота, фенілоцтова кислота, мигдальна кислота, корична кислота, метан - або етансульфонат, 2-гідроксиетансульфонова кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 1,5-нафталін-дисульфоновая кислота, 2-, 3- або 4- метилбензолсульфонова кислота, метилсульфокислота, етилсульфокислота, додецилсульфокислота, М- циклогексилсульфамінова кислота, М-метил-, М-етил- або Н-пропілсульфомінова кислота або інші органічні протонні кислоти, такі як-от аскорбінова кислота. Придатними неорганічними
Зо кислотами є, наприклад, галогенові кислоти, такі як-от соляна кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота.
З'єднання формули !/ або його фармацевтично прийнятна сіль входять до складу фармацевтичної комбінації цього винаходу. Переважно фармацевтична комбінація цього винаходу містить фармацевтично прийнятну сіль з'єднання формули І. Більш переважно фармацевтична комбінація цього винаходу містить з'єднання формули Іа (ерібуліну мезилат).
Цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-БЗег-АІа-"Рго-бар-Аго- Гуг-Сув- Туг-С1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятні солі входять у фармацевтичну комбінацію цього винаходу. Переважно фармацевтична комбінація цього винаходу містить цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Сувз-Зег-АІа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сув- Гут-С1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511 у вільній формі. Більш переважно фармацевтична комбінація цього винаходу містить цикло(-Туг/-Ніз-АіІа-Сувз-бег-Аіа-"Рго-бар-Аго- Тут-Сув- Тух-а1п-
Гуз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суз11 у вигляді ацетатної солі.
Комбінації
Як зазначено вище, винахід відноситься до фармацевтичної комбінації, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув-Туг-С1Іп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятну сіль. Фармацевтична комбінація відповідна винаходу являє собою, наприклад, комбінований препарат або фармацевтичну композицію для одночасного, роздільного або послідовного застосування.
Термін "комбінований препарат", використовуваний тут, визначає, зокрема, "набір частин" в тому сенсі, що з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туг-Нів-
Аіа-Суз-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сув- Туг-С1Іп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між
Суза4 і Су5з11, або його фармацевтично прийнятну сіль можуть дозувати незалежно, або в окремій формі, або з використанням різних фіксованих комбінацій з різними кількостями активних інгредієнтів. У переважному варіанті здійснення фармацевтична комбінація за винаходом являє собою комбінований препарат.
У більш переважному варіанті здійснення фармацевтична комбінація згідно до винаходу являє собою комбінований препарат, в якому з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятна сіль і цикло(-Туї-Ніз-АіІа-Суз-бег-АІа-"Рго-бар-Агд-Туг-Сув- Туг-а1Іп-І уз-ОРго-Рго-), що бо має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Су511, або його фармацевтично прийнятна сіль дозуються незалежно один від одного, тобто дозуються в окремій формі.
Співвідношення кількості з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі та цикло(-Туі-Ніз-АІа-Суз-бЗег-АІа-"Рго-Юбар-Ага-Туг-Сувз- Туг-СіІп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субє11, або його фармацевтично прийнятної солі для введення в комбінований препарат, може змінюватись, наприклад, для задоволення потреб підлягає лікуванню субпопуляції пацієнтів або потреб одного пацієнта, потреби якого можуть бути різними в залежності від віку, статі, ваги тіла пацієнта, тощо. Окремі частини комбінованого препарату (набору частин) можуть вводитися одночасно або послідовно, тобто в хронологічному порядку, у шаховому порядку, наприклад в різні моменти часу і з однаковими або різними часовими інтервалами для будь-якої частини з набору частин.
Термін "фармацевтична композиція" відноситься до комбінації фіксованих доз (їхед-дозе сотбіпайоп РОС), яка включає з'єднання формули І і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Сувз-бег-АІа-"Рго-Рар-
Ага-Туг-Сув-Туг-Сп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11, або його фармацевтично прийнятну сіль, об'єднану в єдину лікарську форму, яка має наперед визначену комбінацію відповідного дозування.
Крім того фармацевтична комбінація може бути використана в якості додаткової терапії. Як використовується тут терміни "додаткова" або "додаткова терапія" означає сукупність реагентів для використання в терапії, суб'єкт, який отримує терапію, починає першу схему лікування одним чи кількома реагентами до початку другої схеми лікування одним чи кількома різними реагентами на додаток до першої схеми лікування, так що не всі реагенти, які використовуються у терапії, починають одночасно. Бажана додаткова терапія цього винаходу включає додавання з'єднання формули І пацієнту, який вже отримує цикло(-Ту!-Ніз-АІа-Субз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Аго-
Туг-Сув-Туг-а1Іп-І увз-ОРго-Рго-) терапію.
Кількість з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятної солі та цикло(-Туг-Нів-
Аіа-Субз-5еІ-Аіа-"Рго-бар-Ага-Туг-Сув- Туі-СІп-Г ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між
Суз4а і Субє117, або його фармацевтично прийнятної солі, яка підлягає введенню, буде змінюватись в залежності від таких факторів, як-от конкретне з'єднання, стан захворювання і його важкість, залежно від конкретних обставин, які оточують даний випадок, включаючи, наприклад, спосіб введення, стан лікування, цільову область лікування і суб'єкт або місце
Зо лікування.
В одному варіанті здійснення, винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув- Туг-СІп-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій зазначене з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятна сіль і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Суз-бег-Аіа-"Рго-Юар-Агд- Туг-Сув- Тух-С1п-
Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятні солі присутні в терапевтично ефективній кількості.
Вираз "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість", використовувані тут, відноситься до кількості, здатній викликати один або більше з наступних ефектів у суб'єкта, який одержує комбінацію цього винаходу: () збільшення швидкості об'єктивної реакції (ОРК); (ії) пригнічення або зупинка росту пухлини, включаючи зниження швидкості росту пухлини або повна зупинка росту; (ії) зменшення кількості пухлинних клітин; (ім) зменшення розміру пухлини; (мМ) зменшення кількості пухлини; (мі) інгібування метастазування (тобто зменшення, уповільнення або повна зупинка) інфільтрацію пухлинних клітин у периферичні органи; (мії) посилення протипухлинної імунної реакції що може, але не обов'язково, призвести до регресування або елімінації пухлини; (мії) полегшення, в деякій мірі, одного або декількох симптомів, пов'язаних з раком; (їх) збілошення виживаності без прогресування (РЕ) і/або; загальна виживаність (05) суб'єкта, який одержує цю комбінацію.
Визначення терапевтично ефективної кількості знаходиться в межах можливостей фахівців в цій галузі, особливо у світлі докладного розкриття, представленого в цьому документі. В деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі може (ї) зменшувати кількість ракових клітин; (ії) зменшувати розмір пухлини; (ії) інгібувати, уповільнювати, уповільнювати до деякої міри і переважно зупиняти інфільтрацію ракових клітин у периферичні органи; (ім) інгібувати (наприклад, уповільнювати до деякої міри і переважно зупиняти) метастазування пухлини; (хм) інгібувати ріст пухлини; (мі) відстрочити виникнення і/або рецидив пухлини; і/або (мії) в деякій мірі полегшити один або кілька симптомів, пов'язаних з раком. В різних варіантах здійснення цієї кількості достатньо для покращення, полегшення, зменшення і/або уповільнення одного або декількох симптомів раку. бо Терапевтично ефективна кількість може змінюватись в залежності від суб'єкта,
захворювання або стану, який підлягає лікуванню, ваги і віку суб'єкта, тяжкості захворювання або стану і способу введення, який може бути легко визначений звичайним фахівцем в цій галузі.
В одному варіанті здійснення, відповідно до винаходу пропонується фармацевтична комбінація, яка містить з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі цикло(-
Ту-Нівз-АІа-Сув-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго- Тут-Сув- Гуг-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Субє11 або його фармацевтично прийнятної солі, в якій з'єднання формули або його фармацевтично прийнятної солі цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-Зег-АІа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сув-
Туг-Сіп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11 або його фармацевтично прийнятні солі присутні у кількості, яка надає додатковий терапевтичний ефект.
Використовуваний тут термін "додатковий" означає, що ефект, який досягається фармацевтичними комбінаціями цього винаходу, являє собою приблизно суму ефектів, які виникають в результаті застосування протиракових засобів, а саме з'єднання формули | і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сув-5ег-АіІа-"Рго-Оар-Аго- Туг-Сув- Тут-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суб54 і Субз117, або його фармацевтично прийнятної солі в якості монотерапії.
Переважно, додатковий ефект забезпечує більшу ефективність при тих самих дозах і може призвести до більш тривалої реакції на терапію.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув- Туг-СІп-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій зазначене з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятна сіль і цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Агд-Туг-Сув- Туг-а1п-
Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Субз1!17, або його фармацевтично прийнятна сіль присутні у кількості, яка дає синергетичний терапевтичний ефект.
Використовуваний тут термін "синергетичний" означає, що ефект, який досягається при використанні фармацевтичних комбінацій даного винаходу, приблизно більше суми ефектів, які виникають в результаті застосування протиракових засобів, а саме з'єднання формули | і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Суз-бЗег-АІа-"Рго-Юбар-Ага-Туг-Сувз- Туг-СіІп-І ув-ОРго-Рго-), що має
Зо дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз1!ї, або його фармацевтично прийнятної солі, як монотерапії.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув- Туг-СІп-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій кількість зазначеного з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації складає приблизно від 0,1 до приблизно 50 мг або приблизно від 0,1 до 2 мг або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг або приблизно від 0,5 до приблизно 6 мг або приблизно від 1 до приблизно 2 мг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРго-рар-Аго-Туг-Сувз- Гут-Сіп-Г увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субх11, або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій кількість зазначеного з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації приблизно 1,5 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг або приблизно 10 мг, переважно приблизно 1,2 мг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув- Туг-СІп-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятну сіль, де кількість зазначеного цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Сувз-5ег-Аїа- оРго-рар-Аго-Туг-Сувз- Гут-Сіп-Г увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Сувз11, або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації складає приблизно від 0,1 до приблизно 50 мг, або приблизно від 0,1 до приблизно 20 мг, або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг, або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг, або приблизно від 0,5 до приблизно б мг, або від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг, або від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг, або від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг, переважно від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг або приблизно від 4,5 до приблизно 5,5 мг.
В одному варіанті винахід забезпечує фармацевтичні комбінації, які містять з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль та цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-Юар-
Ага-Туг-Сув-Туг-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11 або його бо фармацевтично прийнятну сіль, при цьому сума цикло(-Туі-Ніз-АІа-Суз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Агод-
Туг-Сув-Туг-С1Іп-Г уб-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Суб117 або його фармацевтично прийнятну сіль у комбінації, становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно 2,5 мг, приблизно 3 мг, приблизно 3,5 мг, приблизно 4 мг, приблизно 4,5 мг, приблизно 5,5 мг, приблизно 7,5 мг або приблизно 10 мг, переважно приблизно 5,5 мг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРго-рар-Аго-Туг-Сувз- Гут-Сіп-Г увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Сувз11, або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій кількість зазначеного з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг, або від приблизно 0,5 до приблизно 8 мг, або від приблизно 0,5 до приблизно 6 мг, або від приблизно 1 до приблизно 2 мг; і де кількість зазначеного цикло(-Туг-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго-Туг-
Сувз-Туі-СіІп-Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Суб511, або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг, або від приблизно 0,5 до приблизно 8 мг, або від приблизно 0,5 до приблизно 6 мг, або від приблизно 1 до приблизно до 5,5 мг.
У переважному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сув- зЗег-АіІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Гуг-С1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субза4 і
Су511 або його фармацевтично прийнятну сіль, де кількість зазначеного з'єднання формули або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 1,2 мг, приблизно 1,5 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, б мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг або приблизно 10 мг; і в якій кількість зазначеного цикло(-Туі-Ніз-АІа-Субз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Ага-Туг-Сув- Тух-СІп-Г уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Су511, або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно 2,5 мг, приблизно З мг, приблизно 3,5 мг, приблизно 4 мг, приблизно 4,5 мг, приблизно 5,5 мг, приблизно 7,5 мг або приблизно 10 мг.
В особливо переважному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну
Зо комбінацію, яка містить з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-
Ту-Нівз-АІа-Сув-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго- Тут-Сув- Гуг-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11, або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій кількість зазначеного з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації становить приблизно 1,2 мг; і в якій кількість зазначеного цикло(-Туі-Ніз-АІа-Сувз-5ег-Аіа-"Рго-Оар-Аго- Тут-Сув- Тух-С1п-
Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Субз1!17, або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації становить приблизно від 4,5 до приблизно 8 мг, від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг, переважно приблизно 5,5 мг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Туг-СІп-І ув-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Суз11 ацетатної солі, в якій кількість зазначеного з'єднання формули Іа в комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг, або приблизно від 0,1 до приблизно 20 мг, або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг, або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг, або приблизно від 0,5 до 6 мг або від приблизно 1 до приблизно 2 мг.
В одному варіанті винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-5ег-АіІа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сув- Туг-С1п-І ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суб4 і Суб511 ацетатної солі, в якій, кількість зазначеного з'єднання формули Іа в комбінації становить приблизно 1 мг, приблизно 1,2 мг, приблизно 1,5 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг, приблизно 10 мг, переважно приблизно 1,2 мг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Туг-СІп-І ув-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Су511 ацетатної солі, в якій кількість зазначеного цикло(-Туі-Ніз-АІа-Суз-бЗег-АІа-"Рго-Юбар-Ага-Туг-Сувз- Туг-СіІп-І ув-ОРго-Рго-), яке містить дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Суб511 ацетатної солі у комбінації, яка становить приблизно від 0,1 до приблизно 50 мг, або приблизно від 0,1 до приблизно 20 мг, або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг, або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг, або приблизно від 0,5 до приблизно 6 мг, або від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг, або від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг, або від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг, переважно від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг або від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг. бо В одному варіанті винахід забезпечує фармацевтичні комбінації, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Суз-5ег-АІа-"Рго-Юбар-Агд- Туг-Сув- Тут-Сс1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Су5з11 ацетатної солі, при цьому сума цикло(-Туг-Нібз-Аіа-Сув- зЗег-АіІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Гуг-С1Іп-І ув-ОРго-Рго-) яке має дисульфідний зв'язок між Суза4 і
Сув5т11 ацетатної солі у комбінації, становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно 2,5 мг, приблизно З мг, приблизно 3,5 мг, 4 мг, приблизно 4,5 мг, приблизно 5,5 мг, приблизно 7.5 мг або приблизно 10 мг, переважно приблизно 5,5 мг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Туг-СІп-І ув-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Суз11 ацетатної солі, в якій кількість зазначеного з'єднання формули Іа в комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг, або приблизно від 0,1 до приблизно 20 мг, або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг, або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг, або приблизно від 0,5 до приблизно 6 мг або від приблизно 1 до приблизно 2 мг; і в якій кількість зазначеного цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-Бег-АіІа-"Рго-бар-Агод- Туг-
Сувз-Ту-СІп-Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11 ацетатну сіль, в комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг, або від приблизно 0,1 до приблизно мг, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг, або від приблизно 0,5 до приблизно 8 мг, або від приблизно 0,5 до приблизно 6 мг, або від приблизно 1 мг до приблизно 5,5 мг.
У переважному варіанті виконання винаходу передбачається фармацевтична комбінація, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Туї-Ніз-Аіа-Сувз-бег-Аіа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сув- Туг-С1п- 20 Гуз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511 ацетатної солі, в якій кількість зазначеного з'єднання формули Іа у комбінації, становить приблизно 1 мг, приблизно 1,2 мг, приблизно 1,5 мг, приблизно 2 мг, приблизно З мг, приблизно 9 мг або приблизно 10 мг, приблизно 4 мг, приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг; і в якій сума цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сув-5ег-АіІа-"Рго-Оар-Аго- Туг-Сув- Тут-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Субз11 ацетатної солі у комбінації, становить приблизно 1 мг, приблизно 2 мг, приблизно 2,5 мг, приблизно З мг, приблизно 3,5 мг, приблизно 4 мг, приблизно 4,5 мг, приблизно 5,5 мг, приблизно 7.5 мг або приблизної10 мг.
В особливо переважному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Суз-Зег-Аіа-"Рго-бар-Агд- Туг-
Зо Суз-Туі-СіІп-І ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Суз11ацетатної солі, в якій кількість зазначеного з'єднання формули Іа в комбінації становить приблизно 1,2 мг; і при цьому сума цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Суз-5ег-АіІа-"Рго-бар-Агд-Туг-Сув- Гуг-СІп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суб4 і Суб11 ацетатної солі в комбінації від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг, від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг, переважно приблизно 5,5 мг.
Як зазначено вище, винахід відноситься до фармацевтичної комбінації, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув- Туг-СІп-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково один або кілька фармацевтично прийнятних розріджувачів, наповнювачів або носіїв.
Термін "фармацевтично прийнятний розчинник, наповнювач або носій", використовуваний тут, відноситься до носія або наповнювача або розчинник, який придатний для використання на людях і/або тваринах без надмірних побічних ефектів (таких як-от токсичність, роздратування і алергічна реакція), відповідних з розумним відношенням користь/ризик. Це може бути фармацевтично прийнятний розчинник, суспендований агент або транспортний засіб для доставки миттєвих сполук суб'єкту.
Рецептура і застосування
Обрана рецептура і спосіб застосування можуть бути адаптовані до індивідуального суб'єкта, характеру стану лікування суб'єкта, і в цілому на розсуд лікаря.
Фармацевтичні композиції або комбіновані препарати за винаходом можуть вводитися або в одноразових або багаторазових дозах будь-яким з прийнятих способів введення препаратів, які мають подібні утиліти, включаючи ректальний, букальний, інтраназальний, трансмукозальний, трансдермальний, шляхом внутріартеріальної ін'єкції, внутріовенно, внутрічеревно, парентерально, внутрім'язово, підшкірно, перорально, місцево, як наприклад, інгалятор через легеневе введення, або через імпрегнований або покритий оболонкою пристрій, такий як-от стент, наприклад, або вставлений в артерію циліндричний полімер.
Одним із способів введення є введення шляхом ін'єкції, переважно внутрівенне введення шляхом ін'єкції. Форми, в яких з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі мМабо /цикло(-Туі-Ніз-АіІа-Суз-5ег-АіІа-"Рго-Вбар-Ага- Туг-Сув- Тут-С1п-І уз-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Су5з4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути 60 включені для введення шляхом ін'єкції, і які включають водні або масляні суспензії або емульсії,
з кунжутним маслом, кукурудзяним маслом, бавовняним маслом, або арахісовим маслом, а також еліксири, манітол, декстроза або стерильний водний розчин та аналогічні фармацевтичні засоби. Водні розчини у фізіологічному розчині можуть також традиційно використовуватися для ін'єкцій, переважно в якості водних розчинів використовуються фізіологічно сумісні буфери, такі як-от розчин Ханка, розчин Рінгера або фізіологічний сольовий буфер. Також можуть бути використані етанол, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь і їм подібні (і їх відповідні суміші), похідні циклодекстрину і рослинні масла. Належна плинність може підтримуватися, наприклад, за рахунок використання покриття, такого як-от лецитин, за рахунок підтримки необхідного розміру часток у разі диспергування і за рахунок використання поверхнево-активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечено різними антібактеріальними та протигрибковими засобами, наприклад парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою, тимеросалом і тому подібним.
Стерильні ін'єкційні розчини одержують шляхом включення з'єднання згідно з цим розкриттям у необхідній кількості у відповідний розчинник з різними іншими інгредієнтами, перерахованими вище, по мірі необхідності, з подальшою фільтрувальною стерилізацією. Як правило, дисперсії отримують шляхом введення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище і необхідні інші інгредієнти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних ін'єкційних розчинів переважними способами приготування є вакуумна сушка і сублімаційна сушка, які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт від попередньо стерильно відфільтрованого його розчину. У деяких варіантах здійснення для парентерального введення готують стерильні ін'єкційні розчини, які містять терапевтично ефективну кількість, наприклад, від 0,1 до 1000 мг, з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятної солі і/або цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Суз-5ег-АіІа-"Рго-бар-Агд-Туг-Сув-ТУуг-
Сіп-Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511, або його фармацевтично прийнятної солі. Проте слід розуміти, що кількість з'єднання зазвичай, яка фактично вводиться визначається лікарем у світлі відповідних обставин, включаючи стан лікування, обраний спосіб введення, з'єднання, яке фактично вводиться і його відносну активність, вік, вагу і реакцію окремого пацієнта, важкість симптомів пацієнта тощо.
Зо Фармацевтична комбінація згідно винаходу переважно придатна для ін'єкції, наприклад підшкірної, внутрівенної, внутрім'язової, інтратекальної або внутрічеревної ін'єкції, більш переважно придатна для внутрівенної ін'єкції і зазвичай містить терапевтично ефективну кількість активних інгредієнтів і один або більше приданих фармацевтично прийнятних розчинників, наповнювачів або носіїв. Таким чином, в переважному варіанті здійснення фармацевтична комбінація вводиться суб'єкту внутрішньовенно, тобто з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туг-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-Бар-Ага- Туг-Сув-Туг-
Сіп-Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511, або його фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту внутрівенно.
Фармацевтичні композиції або комбіновані препарати в окремій формі, які містять з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Сувз-бег-Аіа-"Рго-Оар-
Аго-Туг-Сувз-Туг-СіІп-І уз-бРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11, або його фармацевтично прийнятну сіль, можуть бути одержані шляхом звичайного змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення таблеток емульгування, інкапсулювання, процесів уловлювання або ліофілізації. Фармацевтичні композиції або комбіновані препарати в окремій формі можуть бути сформульовані звичайним способом з використанням одного або декількох фізіологічно прийнятних носіїв, розріджувачів, ексципієнтів або допоміжних речовин, які полегшують переробку активного інгредієнта на препарати, які можуть бути використані фармацевтично. Правильний склад залежить від обраного способу введення.
Для місцевого застосування з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль мабо //цикло(-Ту/-Ніб-АіІа-Сувз-бег-АІа-"Рго-Юар-Аго- Тут-Сув- Гут-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Су54 і Суб11, або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути приготовлені у вигляді розчинів, гелів, мазій, кремів, суспензій, тощо, як добре відомо в цій галузі техніки.
Для трансмукозального введення в рецептуру, відому в цій області техніки, використовуються пенетранти, відповідні бар'єру, який повинен бути пронизаний.
Для перорального введення сполук можуть бути легко сформульовані шляхом об'єднання з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі і/або цикло(-Туі-Ніз-АІа-Сувз-5ет-
АІіа-оРго-бар-Аго-Туг-Сувз- Туг-С1Іп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Сувз11, або його фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятними носіями, добре бо відомими в цій галузі техніки. Такі носії дозволяють з'єднанню формули !/ або його фармацевтично прийнятної солі і/або цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Суз-5ег-АіІа-"Рго-бар-Агд-Туг-Сув-ТУуг-
Сіп-Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511, або його фармацевтично прийнятну сіль отримувати у вигляді пігулок, таблеток, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, суспензій, тощо, для орального вживання пацієнтом, який буде лікуватися. Для пероральних складів, таких як-от, наприклад, порошки, капсули і таблетки, відповідні допоміжні речовини містять наповнювачі, такі як-от цукри, наприклад, лактоза, цукроза, манітол і сорбітол; целюлозні препарати, як-от кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакант камеді, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбооксиметилцелюлоза; гранулювальні агенти; і сполучні агенти. За бажанням можуть бути додані дезінтегруючі агенти, як-от зшиті полівінілпіролідони, агар або альгінова кислота або її сіль, така як-от альгінат натрію. За бажанням тверді лікарські форми можуть бути покриті цукром або ентеросолюбільною оболонкою з використанням стандартних методів.
Для рідких пероральних препаратів, таких як-от, суспензії, еліксири і розчини, відповідні носії, наповнювачі або розріджувачі, які включають воду, гліколі, масла, спирти, тощо. Крім того, можуть бути додані ароматизатори, консерванти, барвники тощо.
Для букального введення композиція може приймати форму таблеток, пастилок, тощо, за звичайною рецептурою.
Для введення шляхом інгаляції з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятна сіль і/або цикло(-Туї-Ніз-Аіа-Суз-бег-Аіа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сув- Тух-С1Іп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суб4 і Суб5117, або його фармацевтично прийнятну сіль і зручно доставляються у вигляді аерозольного спрею з герметичних упаковок або небулайзера з використанням відповідного пропеланту, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, двоокис вуглецю або інший відповідний газ. У разі аерозолю під тиском одиниця дози може бути визначена шляхом забезпечення клапана для подачі дозованої кількості. Капсули і картриджі, наприклад, з желатину для використання в інгаляторі або інсуфляторі, можуть бути складені як такі, що містять порошкову суміш сполук винаходу і відповідну порошкову основу, таку як-от лактоза або крохмаль.
З'єднання можуть бути сформульовані в ректальних або вагінальних композиціях, таких як-
Зо от супозитарії, разом з відповідними супозиторними основами, такими як-от масло какао або інші гліцериди.
На додаток до складів, описаним раніше, з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятної солі і/або цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-5ег-АІа-"Рго-ЮОар-Агд- Тут-Сув- Туг-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субх11, або його фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути сформульовані як депо-препарати. Такі препарати тривалої дії можуть вводитися шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрім'язово) або шляхом внутрім'язової ін'єкції.
Для виготовлення таких депо-препаратів з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі і/або цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Гуг-Сп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субх11, або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути сформульовані з відповідними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії в придатній олії) або іонообмінними смолами, або у вигляді помірно розчинних солей.
Крім того, можуть бути використані інші фармацевтичні системи доставки, такі як-от ліпосоми і емульсії, добре відомі в цій галузі техніки. Деякі органічні розчинники, такі як-от диметилсульфоксид, також можуть бути використані. Крім того, з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятна сіль і/або цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-5ег-АІа-"Рго-ЮОар-Агд- Туг-Сув-ТуУг-
Сіп-Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511, або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути доставлені з використанням системи уповільненого вивільнення, такий як-от напівпроникні матриці твердих полімерів, які містять терапевтичний засіб. Різні матеріали з уповільненим вивільненням були встановлені і добре відомі фахівцям в цій галузі.
Капсули з уповільненим вивільненням можуть, в залежності від їх хімічної природи, вивільняти з'єднання протягом декількох тижнів більш ніж 100 днів. Залежно від хімічної природи і біологічної стабільності терапевтичного агента можуть бути використані додаткові стратегії стабілізації білка.
Використання комбінацій винаходу для лікування раку
Згідно з другим аспектом цей винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка описана тут, для використання в якості лікарського засобу.
Згідно третього аспекту цей винахід надає фармацевтичну комбінацію, яка описана тут, для використання в способі профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у бо суб'єкта, переважно для використання в способі уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, більш переважно для використання в способі лікування раку у суб'єкта.
Також передбачено застосування описаної тут фармацевтичної комбінації для виготовлення лікарського засобу для профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, переважно для виготовлення лікарського засобу для уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, більш переважно для виготовлення лікарського засобу для лікування раку у суб'єкта.
Також передбачене застосування описаної тут фармацевтичної комбінації для профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, переважно для уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, більш переважно для лікування раку у суб'єкта.
Також запропоновано спосіб профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, переважно спосіб уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, більш переважно спосіб лікування раку у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту фармацевтичної комбінації, як описано тут, наприклад, введення зазначеному суб'єктові терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації, як описано тут.
Використовуваний тут термін "профілактика"/"запобігання", наприклад, профілактичне лікування, включає профілактичне лікування. У профілактичних цілях фармацевтичну комбінацію винаходу вводять суб'єкту з підозрою на наявність або ризик розвитку раку.
Використовуваний тут термін "уповільнення прогресування""уповільнювання прогресування" означає збільшення часу до появи симптому раку або позначки, пов'язаної з раком, або уповільнення збільшення важкості симптомів раку. Крім того термін, "затримування прогресування", який використовується тут, включає звернення назад або інгібування прогресування захворювання. "Інгібування" прогресування захворювання або ускладнення захворювання у суб'єкта означає запобігання або зменшення прогресування захворювання і/або ускладнення захворювання у суб'єкта.
Терміни "лікування"/"лікувальний", які використовуються в цьому документі, включають: (1) затримування появи клінічних симптомів стану, розладу або умов, які розвиваються у тварини, зокрема ссавців і особливо людини, які можуть бути вражені або схильні до стану, розладу або умов, але ще не відчувають або не виявляють клінічних або субклінічних симптомів стану,
Зо розладу або умов; (2) інгібування стану, розладу або умови (наприклад, купіювання, зменшення або уповільнення розвитку захворювання чи його рецидиву у разі підтримувального лікування, щонайменше, одного його клінічного або субклінічного симптому; і/або (3) полегшення стану (тобто викликає регресію стану, розладу або стану або принаймні одного з його клінічних або субклінічних симптомів). Користь для пацієнта, який підлягає лікуванню, є статистично значущою, або, щонайменше, відчутною для пацієнта або лікаря. Проте слід розуміти, що коли пацієнту вводять лікарський засіб для лікування захворювання, результат не завжди може бути ефективним лікуванням.
У терапевтичних застосуваннях фармацевтична комбінація зазвичай вводиться суб'єкту, такому як-от пацієнт, який вже хворіє на рак, у кількості, достатній для лікування або, щонайменше, часткового купіювання симптомів захворювання. Дози, які ефективні для цього застосування, залежатимуть від тяжкості та перебігу захворювання, попередньої терапії, стану здоров'я суб'єкта та реакції на лікарські засоби, а також від рішення лікаря.
У разі, коли стан суб'єкта не покращується, фармацевтичну комбінацію винаходу можна вводити хронічно, тобто протягом тривалого періоду часу, в тому числі протягом всієї тривалості життя суб'єкта, щоб покращити або іншим чином контролювати або обмежувати симптоми захворювання або стану суб'єкта.
У разі, коли стан суб'єкта покращується, фармацевтична комбінація може вводитися безперервно; альтернативно, доза лікарських засобів, яка вводяться може бути тимчасово зменшена або тимчасово призупинена на певний період часу (тобто "відпустка для ліків").
Після того, як відбулося покращення стану пацієнта, за необхідності вводять підтримуючу дозу фармацевтичної комбінації винаходу. Згодом дозування або частота введення, або і те й інше, необов'язково знижуються залежно від симптомів до рівня, на якому зберігається покращення захворювання.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачена фармацевтична комбінація згідно винаходу для застосування в способі профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, переважно для використання в способі уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, більш переважно для використання в способі лікування раку у суб'єкта, в якому рак вибирають із групи, яка складається з раку молочної залози, метастатичного раку молочної залози і рецидивуючого метастатичного раку молочної залози, 60 переважно вибирається з групи, в яку входять метастатичний рак молочної залози і рецидивуючий метастатичний рак молочної залози, більш переважно, щоб рак був рецидивуючим метастатичним раком молочної залози. Зазвичай рак, який підлягає лікуванню способом профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку даного винаходу, експресує СХСК4. Методи оцінки експресії СХСОКА раку були описані в науковій літературі і відомі фахівцям в цій галузі. Експресія СХСКА раку може бути оцінена з допомогою, наприклад, імуногістохімії на пухлинній тканині (архівна первинна пухлина, метастатичної тканини або тканини від свіжої біопсії). Будь-який рівень експресії раку СХСОК4, який підлягає лікуванню способом даного винаходу, розглядається як рак, який експресує СХСКА в контексті винаходу.
Також передбачено застосування описаної тут фармацевтичної комбінації для виготовлення лікарського засобу для профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, переважно для виготовлення лікарського засобу для уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, більш переважно для виготовлення лікарського засобу для лікування раку у суб'єкта, причому рак обирається із групи, яка складається з раку молочної залози, метастатичного раку молочної залози і рецидивуючого метастатичного раку молочної залози, переважно вибирається з групи, яка складається з метастатичного раку молочної залози і рецидивуючого метастатичного раку молочної залози, більш переважно, якщо рак є рецидивуючим метастатичним раком молочної залози.
Також передбачене застосування описаної тут фармацевтичної комбінації для профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, переважно для уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, що більш переважно для лікування раку у суб'єкта, в якому рак вибирають із групи, яка складається з раку молочної залози, метастатичного раку молочної залози і рецидивуючого метастатичного раку молочної залози, переважно вибирають із групи, яка складається з метастатичного раку молочної залози і рецидивуючого метастатичного раку молочної залози, ще більш переважно, якщо рак є рецидивуючим метастатичним раком молочної залози.
Також запропонований спосіб профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, переважно спосіб уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, ще більш переважно спосіб лікування раку у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту фармацевтичної комбінації, як описано тут, наприклад, введення зазначеному суб'єкту
Зо терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації, як описано в цьому документі, причому рак вибирається з групи, яка складається з раку молочної залози, метастатичного раку молочної залози, рецидивуючого метастатичного раку молочної залози, переважно вибирається з групи, яка складається з метастатичного раку молочної залози і рецидивуючого метастатичного раку молочної залози, ще більш переважно, якщо рак є рецидивуючим метастатичним раком молочної залози.
У переважному варіанті реалізації винаходу рак обирається з групи, в яку входять НЕК2- негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-ЕВ-РВ-) рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-ЕВ-РА-) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-ЕВ-РА-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний естроген рецептор позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-
ЕВАРВ-) рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-ЕВ--РВ-) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор позитивний рецептора прогестерон негативний (НЕК2-ЕН--РА-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-
ЕВ-РЕж) рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-ЕВ-РЕ-ї) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-ЕВ-РКхж) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕКАРКх) рак молочної залози, НЕК2- негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-ЕКАРКя) метастатичний рак молочної залози, НЕК2- негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕН2-ЕВ--РА.-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕВ2-АЕН-РА-) рак молочної залози, НЕК2-позитивний рецептор естроген негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2АЕВ-РВА-) метастатичний рак молочної залози, НЕК2- бо позитивний рецептор естроген негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2ЕК-РВ-)
рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний естроген рецептор позитивний прогестерон рецептор негативний (НЕВ2-АЕНЯРНА-) рак молочної залози, НЕК2- позитивний рецептор естроген позивний прогестерон рецептора негативний (НЕК2-ЕКТРЕ-) метастатичний рак молочної залози, НЕК2- позитивний рецептор естроген позивний прогестерон рецептор негативний (НЕК2ЕКРК-) метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕН2-АЕН-РЕКж) рак молочної залози, НЕК2- позитивний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-ЕК-РЕх) метастатичний рак молочної залози, НЕК2- позитивний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2ЕК-Р А) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний естроген рецептор позитивний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2АЕКАРК я) рак молочної залози, НЕК2-позитивний естроген рецептор позитивний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-ЕКАРЕ) метаболічний рак молочної залози, і НЕК2- позитивний естроген рецептор позитивний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2АЕКАРЕк) рецидивний метастатичний рак молочної залози.
У більш переважному варіанті здійснення рак вибирають з групи, в яку входять
НЕВ2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-
ЕВ-РЕА-) рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-ЕВ-РА-) метастатичним раком молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-ЕВ-РЕА-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний естроген рецептор позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-
ЕВАРВ-) рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор позитивний рецептор прогестерон негативні (НЕК2-ЕВ--РА-) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-ЕН-АРВ-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-
ЕВ-РЕж) рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон
Зо рецептор позитивний (НЕК2-ЕВ-РЕ/ж) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-ЕВ-РЕх) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний естроген рецептор позитивний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-
ЕКАРК») рак молочної залози, НЕК2- негативний естроген рецептор позитивний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2-ЕКЖТРКЕ»х) метастатичний рак молочної залози і НЕК2- негативний естроген рецептор позитивний прогестерон рецептор позитивний (НЕН2-ЕКАРЕ) рецидивний метастатичний рак молочної залози.
В ще більш переважному варіанті здійснення рак вибирають із групи, в яку входять НЕК2- негативний рецептор естроген негативний рецептор прогестерон негативний рецептор (НЕК2-
ЕВ-РЕА-) метастатичний рак молочної залози,
НЕВН2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон, негативний рецептор (НЕК2-ЕВ-АРЕ -) рецидиву метастатичного раку молочної залози,
НЕВ2-негативний естроген рецептор негативний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕВ-РЕ) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-ЕН-РЕ/ї) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕКАРК».) метастатичний рак молочної залози, НЕК2- негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-ЕКАРКх) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕВ2-АЕВ-РА-) метастатичний рак молочної залози, НЕК2г-позитивний рецептор естроген негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-ЕК-РА-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний рецептор естроген позитивний прогестерон рецептор негативний (НЕН2-АЕНАРА-) метастатичний рак молочної залози, НЕК2г-позитивний рецептор естроген позитивний прогестерон-рецептор негативний (НЕК2-ЕКРЕ-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний рецептор естроген негативний прогестерон рецептор позитивний бо (НЕН2-АЕВН-РЕж) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-позитивний рецептор естроген негативний прогестерон рецептор позитивний (НЕК2А-ЕК-РЕ-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2АЕКАРК хх) метастатичного рак молочної залози і НЕК2-позитивний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-ЕКАРЕК ) рецидивний метастатичний рак молочної залози.
У конкретному варіанті реалізації винаходу рак вибирається з групи, в яку входять НЕК2- негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-ЕВ-РВ-) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний (НЕК2-ЕН-РІА-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний естроген рецептор негативний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕВ-РЕ) метастатичний рак молочної залози, НЕК2-негативний естроген рецептор негативний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-ЕВ-РЕхж) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний естроген рецептор позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕКАРК».) метастатичний рак молочної залози, НЕН2-негативний естроген рецептор позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-ЕКАРКх) рецидивний метастатичний рак молочної залози.
У більш конкретному варіанті здійснення рак вибирають із групи, яка складається з НЕК2- негативний рецептор естроген негативний рецептор прогестерон негативного (НЕК2-ЕВ-РА -) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-
ЕВ-АРВ-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕНг-негативний рецептор естроген негативний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕВ-РЕ-ї) рецидивний метастатичний рак молочної залози
НЕВ2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕКАРК-») рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний естроген рецептор негативний прогестерон рецептор негативний
Зо (НЕН2-ЕВ-РА-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕН2-АЕВ-АРНА-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕН2г-позитивний рецептор естроген негативний рецептор прогестерон позитивний (НЕН2-АЕВ-РЕ хх) рецидивний метастатичний рак молочної залози, і НЕК2-позитивний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2АЕКАРК х рецидивний метастатичний рак молочної залози.
В ще більш конкретному варіанті здійснення рак вибирають із групи, яка включає НЕК2- негативний рецептор естроген негативний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-ЕВ-РВ-) рецидивуючого метастатичного раку молочної залози,
НЕНг-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-
ЕВ-АРВ-) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний рецептор естроген негативний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕВ-РЕ-ї) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕКАРК) рецидивний метастатичний рак молочної залози.
У найбільш переважному конкретному варіанті здійснення рак вибирають із групи, в яку входять НЕК2-негативний рецептор естрогену позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕН2-ЕНАРН-) рецидивуючий метастатичний рак молочної залози і НЕК2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивного (НЕК2-ЕКАРК») рецидивуючий метастатичний рак молочної залози.
Таким чином, переважно забезпечується фармацевтична комбінація згідно винаходу для застосування в способі профілактики, уповільнення прогресування або лікування раку, в якій рак є НЕК2-негативним рецидивуючим метастатичним раком молочної залози, причому більш переважно, рак є НЕК2-негативним рецидивуючим метастатичним раком молочної залози, вибраним з групи, в яку входять НЕК2-негативний рецептор естроген негативний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-ЕВ-РІ-) рецидивуючий метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний рецептор естроген негативний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2-
ЕВ-РЕ-ї) рецидивний метастатичний рак молочної залози,
НЕВ2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивний (НЕК2- бо ЕКАРЕ т) рецидивний метастатичний рак молочної залози у суб'єкта,
більш переважно, коли рак являє собою НЕК2-негативний рецидивуючий метастатичний рак молочної залози, обраний із групи, в яку входять НЕК2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон негативний (НЕК2-ЕН-АРВ-) рецидивуючий метастатичний рак молочної залози і НЕК2-негативний рецептор естроген позитивний рецептор прогестерон позитивного (НЕК2-ЕКТРЕ) рецидивуючий метастатичний рак молочної залози.
В одному варіанті здійснення суб'єкт, який хворіє на рак, є (ї) стійким до, щонайменше, одного хіміотерапевтичного лікування або (ії) знаходиться в рецидиві після лікування хіміотерапією або їх комбінацією.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт є стійким, щонайменше, до двох, щонайменше, трьох або, щонайменше, чотирьох протиракових терапій (включаючи, наприклад, стандартну або експериментальну хіміотерапію).
Суб'єкт, який стійкий щонайменше до однієї протиракової терапії і/або перебуває у рецидиві після лікування, щонайменше, однієї протираковою терапією, як описано вище, може пройти одну або кілька попередніх терапій. У деяких варіантах здійснення такі суб'єкти піддавалися одній, двом, трьом або чотирьом, або п'яти або, щонайменше, одній, щонайменше, двом, щонайменше, трьом, щонайменше, чотирьом, або щонайменше, п'яти, або від однієї до десяти, від однієї до дев'яти, від однієї до восьми, від однієї до семи, від однієї до шести, від однієї до п'яти, або від однієї до чотирьох, або від однієї до трьох, від чотирьох до п'яти, від семи до десяти анті-ракових терапій у попередньому лікуванні з використанням методів описаних тут (попереднього застосування з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятної солі і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сув-5ег-АіІа-"Рго-Оар-Аго- Туг-Сув- Тут-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Су511, або його фармацевтично прийнятної солі).
Режим дозування
Режим дозування з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації 25. 3 цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АіІа-"Рго-Оар-Аг9- Туг-Сувз- Туг-СіІп-Г уз-ОРго-Рго-), - які мають дисульфідний зв'язок між Субз4 і Су511, або його фармацевтично прийнятної солі, у способах, наведених тут, може змінюватись, наприклад, залежно від показань, схеми застосування і тяжкості стану. Залежно від способу введення відповідна доза може бути розрахована відповідно до маси тіла, площі поверхні тіла або розміру органу. Остаточний режим дозування
Зо може бути визначений лікарем з урахуванням належної медичної практики, враховуючи різні фактори, які змінюють дію лікарських засобів, наприклад, специфічну активність з'єднання, ідентичність і важкість стану захворювання, чутливість пацієнта, віку, стану, маси тіла, статі і дієти пацієнта, а також важкості будь-якої інфекції. Додаткові фактори, які можуть бути прийняті до уваги, включають час і частоту введення, комбінації лікарських засобів, чутливість реакції і толерантність/реакцію на терапію. Подальше уточнення доз, придатних для лікування з використанням будь-якого з препаратів, згаданих у цьому документі, зазвичай виконується кваліфікованим фахівцем без надмірного експериментування, особливо в світлі інформації про дозування та аналізів, розкритих, а також фармакокінетичних даних, які спостерігаються в клінічних випробуваннях на людях. Відповідні дози можуть бути встановлені за допомогою призначених аналізів для визначення концентрації агента в рідині організму або іншому зразку разом з даними про реакцію на дозу.
Кількість, наприклад терапевтично ефективна кількість з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятної солі, може бути введена в одній дозі або в декількох дозах для досягнення бажаної кінцевої точки лікування.
Частота дозування буде залежати від фармакокінетичних параметрів введеного з'єднання, шляхів введення і конкретного захворювання, яке лікується. Доза і частота дозування можуть також залежати від фармакокінетичних і фармакодинамічних, а також даних з токсичності і терапевтичної ефективності. Наприклад, фармакокінетична і фармакодинамічна інформація про з'єднанні формули І або його фармацевтично прийнятної солі та цикло(-Туі-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АїЇа- оРго-рар-Аго-Туг-Сувз- Гут-Сіп-Г увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Сувз11, або його фармацевтично прийнятної солі, може бути зібрана шляхом до клінічних досліджень іп міго та іп мімо, пізніше підтверджених на людях в ході клінічних досліджень. Таким чином, для з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі та цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-АїЇа- оРго-рар-Аго-Туг-Сувз- Гут-Сіп-Г увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Сувз11, або його фармацевтично прийнятної солі, яка використовується в способах, представлених тут, терапевтично ефективна доза може бути оцінена спочатку з біохімічних і/або клітинних аналізів.
Потім дозування може бути сформульоване на тваринних моделях для досягнення бажаного використовуваних діапазону концентрацій. У міру проведення досліджень на людях буде з'являтися додаткова інформація про відповідні рівні дозування і тривалості лікування різних бо захворювань і станів.
Токсичність і терапевтична ефективність з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі та цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-5ег-АІа-"Рго-ЮОар-Агд- Тут-Сув- Туг-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятної солі, можуть бути визначені стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних тваринах, наприклад, для визначення І 050 (летальної дози для 50 95 населення) і ЕО5О (терапевтично ефективної дози для 50 956 населення). Співвідношення дози між токсичними та терапевтичними ефектами є "терапевтичним показником", який зазвичай визначається як відношення ГО0О50/ЕО5О. Переважними є з'єднання, які проявляють значні терапевтичні показники, тобто токсичні дози істотно вище ефективних доз. Дані, одержані з таких аналізів на клітинних культурах і з додаткових досліджень на тваринах, можуть бути використані при розробці діапазону дозування для використання для людини. Дози таких сполук переважно знаходяться в межах діапазону використовуваних концентрацій цикло(-Гуї-Нів-АїЇа-
Сувз-бег-АІа-"Рго-ЮОар-Агд- Туг-Сув- Туг-С1Іп-І ув-ОРго-Рго-), які включають ЕО5О з невеликою токсичністю або не токсичні.
З'єднання формули І або його фармацевтично прийнятна сіль і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Сувз-5ет-
Аіа-Рго-бар-Аго-Туг-Сувз- Гут-С1Іп-Г увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Сув11, або його фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути введені суб'єкту (наприклад, людині) протягом хвилин або годин. В деяких варіантах здійснення з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятна сіль і/або цикло(-Туг-Нібз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агдо- Тут-Сув- Туг-
Сій-І уз-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11, або його фармацевтично прийнятна сіль, можуть вводитися суб'єкту (наприклад, людині) протягом приблизно від 1 до приблизно 240 хвилин, протягом приблизно від 1 до приблизно 180 хвилин або протягом приблизно від 5 хвилин до приблизно 150 хвилин, або від 5 до 120 хвилин, або від 1 до 60 хвилин, або від 1 до 10 хвилин, або від 5 хвилин.
В одному варіанті здійснення з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту (наприклад, людині) зазвичай протягом приблизно від 1 до приблизно 60 хвилин, переважно протягом приблизно від 2 до приблизно 30 хвилин, переважно протягом приблизно від 2 до приблизно 10 хвилин, найбільш переважно протягом приблизно 5 хвилин.
В одному варіанті здійснення цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго- Тут-Сув- Тух-а1п-
Зо Гувз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11, або його фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту (наприклад, людині) зазвичай протягом приблизно від 1 до приблизно 240 хвилин, переважно протягом приблизно від 1 до приблизно 180 хвилин, або більш переважно протягом приблизно від 60 до приблизно 150 хвилин, найбільш переважно протягом приблизно 120 хвилин.
В одному варіанті здійснення з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту (наприклад, людини) після закінчення введення цикло(-Туї-Нібз-АіІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув- Туг-СІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Сувз11 або його фармацевтично прийнятної солі. У переважному варіанті здійснення з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль зазвичай вводять приблизно від 15 до 240 хвилин, приблизно від 15 до приблизно 120 хвилин, переважно приблизно від 20 до 60 хвилин, більш переважно приблизно від 20 до 30 хвилин, ще більш переважно приблизно через 25 хвилин після закінчення введення цикло(-Ту!-Ніз-АІа-Суз-5ег-Аіа-"Рго-Оар-Ага-Туг-Сув-Туг-СІп-І ув-ОРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суз11 або його фармацевтично прийнятна сіль.
Приблизний режим лікування передбачає введення один раз на день, два рази в день, три рази в день, щоденно, кожен другий день, кожний третій день, кожен четвертий день, кожен п'ятий день, кожен шостий день, два рази на тиждень, один раз на тиждень. Комбінацію винаходу зазвичай вводять багаторазово. Інтервали між однократним дозуванням можуть бути, наприклад, менше доби, доба, дві доби, три доби, чотири доби, п'ять діб, шість діб або тиждень.
Комбінація винаходу може надаватися у вигляді безперервного лікування. Комбінація винаходу також може надаватися в режимі, в якому суб'єкт отримує цикли лікування (цикли введення), які перервані відпусткою лікування або періодом ненадання лікування. Таким чином, комбінація винаходу може вводитися у відповідності з обраними вище інтервалами протягом безперервного періоду одного тижня або його частини, протягом двох тижнів, протягом трьох тижнів, протягом чотирьох тижнів, протягом п'яти тижнів або протягом шести тижнів і потім припинятися на період одного тижня або його частини, протягом двох тижнів, протягом трьох тижнів, протягом чотирьох тижнів, протягом п'яти тижнів або протягом шести тижнів або навіть більше тижнів. Комбінація інтервалу лікування і інтервалу нелікування зветься циклом. Цикл може бути повторений один або кілька разів. Два або більше різних цикли можуть бути використані в комбінації для повторення лікування один або більше разів. Переважним циклом 60 введення в способах цього винаходу є тритижневий період, тобто 21-денний цикл. В одному варіанті здійснення цикл повторюється один або більше разів, зазвичай один, два, три, або, п'ять, шість, сім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять, вісімнадцять, дев'ятнадцять, двадцять або двадцять один раз, переважно, щонайменше, два, щонайменше, три, щонайменше, чотири, щонайменше, п'ять щонайменше, шість, щонайменше, сім, щонайменше, вісім, щонайменше, дев'ять, щонайменше, десять, щонайменше, одинадцять, щонайменше, дванадцять, щонайменше, тринадцять, щонайменше, чотирнадцять, щонайменше, п'ятнадцять, щонайменше, шістнадцять, щонайменше, сімнадцять, щонайменше, вісімнадцять, принаймні дев'ятнадцять, принаймні двадцять або принаймні двадцять один раз, більш переважно, принаймні, два рази.
У конкретному варіанті здійснення цикл повторюють, щонайменше, два рази, так що лікування триває, щонайменше, три 21-денні цикли.
Введення фармацевтичної комбінації відповідно до винаходу може починатися з циклу підготовки, наприклад з циклу підготовки, за яким настає 21-денний цикл. В одному варіанті здійснення введення фармацевтичної комбінації за винаходом починається з циклу підготовки з подальшим 21-денним циклом. Цикл підготовки може тривати 28 день, в якому з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Сувз-бег-Аіа-"Рго-Оар-
Аго-Туг-Сувз-Туг-СіІп-І уз-бРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Субз11 або його фармацевтично прийнятною сіллю, незалежно вводять суб'єкту, причому з'єднання формули або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дні 1 та 16 і причому цикло(-Туг-Ніз-АІа-Сув- зЗег-АіІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Гуг-С1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субза4 і
Сув5з11, або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в 1 день і в дні 15, 16 ії 17. У переважному варіанті здійснення введення фармацевтичної комбінації згідно винаходу починається з 21-денного циклу. У цьому варіанті здійснення перед першим 21-денним циклом цикл підготовки не призначається. У більш переважному варіанті здійснення фармацевтичну комбінацію винаходу вводять на1,2іЗ дніії на8, 9 і 10 дні 21-денного циклу введення.
В одному варіанті здійснення з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Суз-бЗег-АІа-"Рго-Юбар-Ага-Туг-Сувз- Туг-СіІп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Суз11 або його фармацевтично прийнятну сіль, незалежно вводять суб'єкту, причому з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль
Коо) вводять в дні 2 і 9 і причому, цикло(-ТуІ-Ніз-Аіа-Сувз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сув- Туг-С1п-І ув- орРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Суз11, або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дні 1, 2 і З та в дні 8, 9 і 10 21-денного циклу введення.
В одному варіанті здійснення фармацевтичну комбінацію цього винаходу вводять протягом 21-денного циклу, на 2-й і 9-й день 21-денного циклу введення з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль вводять протягом приблизно від 2 до приблизно 10 хвилин суб'єкту приблизно від 15 до приблизно 120 хвилин після закінчення введення цикло(-Туї-Нів-
АІа-Сувз-5ег-АіІа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сувз- Туг-СІп-Г ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між
Суза і Субз11, або його вводять суб'єкту приблизно від 1 до З годин. У більш переважному варіанті здійснення фармацевтичну комбінацію цього винаходу вводять протягом 21-денного циклу, на 2-й і 9-й день 21-денного циклу введення з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту приблизно через 5 хвилин після закінчення введення цикло(-Ту!-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Туг-Сув- Туг-СІп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11 або його фармацевтично прийнятну сіль, яку вводять протягом приблизно 2 годин.
Зразкові дози з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі для людини можуть становити від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/м? або від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/ме або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/м2 або від приблизно 0,5 до приблизно 8 мг/ме або від приблизно 0,5 до приблизно 6 мг/м: або від приблизно 1 до приблизно 2 мг/м? або приблизно 1 мг/м7, приблизно 1,2 мг/м, приблизно 1,5 мг/м", приблизно 2 мг/м7, приблизно З
БО мг/м2, приблизно 4 мг/м-, приблизно 5 мг/м-, приблизно 6 мг/м7, приблизно 7 мг/м, приблизно близько 8 мг/м, близько 9 мг/м2 або близько 10 мг/м.
Зразкові дози цикло(-Туі-Ніз-АІа-Суз-5ег-АІа-"Рго-Оар-Аго- Тух-Сувз- Туг-СІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11 або фармацевтично прийнятної солі, для людини можуть становити приблизно від 0,1 до приблизно 50 мг/кг або приблизно від 0,1 до приблизно 20 мг/кг або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг/кг або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг/кг або приблизно від 0,5 до приблизно 6 мг/кг, або від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг/кг, або приблизно від 4,5 до приблизно 8 мг/кг або від приблизно 4,5 до 5,5 мг/кг, або приблизно 1 мг/кг, приблизно 2 мг/кг, приблизно 2,5 мг/кг, приблизно З мг/кг, приблизно 3,5 мг/кг, приблизно 4 мг/кг, приблизно 4,5 мг/кг, приблизно 5,5 мг/кг, приблизно 7,5 мг/кг або приблизно 10 мг/кг. бо В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРГго-Оар-Ага-Туг-Сув- Туг-СІп-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11, або його фармацевтично прийнятну сіль, причому кількість зазначеного з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації складає приблизно від 0,1 до приблизно 50 мг/м2 або приблизно від 0,1 до 20 мг/м? або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг/м? або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг/м? або приблизно від 0,5 до 6 мг/м? або приблизно від 1 до приблизно 2 мг/м; і де кількість зазначеного цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Суз-бег-Аіа-"Рго-бар-Аго-Туг-
Суз-Туі-СіІп-І ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Сувз11, або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації складає приблизно від 0,1 до приблизно 50 мг/кг або приблизно від 0,1 до приблизно 20 мг/кг або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг/кг або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг/кг або приблизно від 0,5 до 6 мг/кг, або від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг/кг, або приблизно від 4,5 до приблизно 8 мг/кг, або приблизно від 4,5 до приблизно 5,5 мг/кг.
У переважному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-ТуІ-Ніз-АіІа-Сувз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сув- Туг-С1п-І ув-
ОрРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між ацетатної солі Суз4 і Сувз11, де кількість зазначеного з'єднання формули Іа в комбінації становить приблизно 1 мг/м7, приблизно 1,2 мг/м2, приблизно 1,5 мг/м7, приблизно 2 мг/м7, приблизно З мг/м-, приблизно 4 мг/м-, приблизно 5 мг/м", приблизно 6 мг/м", приблизно 7 мг/м, приблизно 8 мг/м", приблизно 9 мг/м? або приблизно 10 мг/м2; і причому кількість зазначеного цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-б5ег-АІа-"Рго-Юар-
Ага-Туг-Сув-Туг-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11 ацетатної солі, в комбінації становить приблизно 1 мг/кг, приблизно 2 мг/кг, приблизно 2,5 мг/кг, приблизно
З мг/кг, приблизно 3,5 мг/кг, приблизно 4 мг/кг, приблизно 4,5 мг/кг, приблизно 5,5 мг/кг, приблизно 7,5 мг/кг або приблизно 10 мг/кг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Туг-СІп-І ув-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511 ацетатної солі, причому, з'єднання формули Іа вводять суб'єкту в дозі від 0,1 до приблизно 10 мг/м-, переважно від 0,5 до приблизно 6 мг/м7, більш переважно приблизно від 1 до приблизно 2 мг/м7, ще більш переважно
Ко) приблизно 1,2 мг/м.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули їІа і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Субз-5ег-Аіа-"Рго-Оар-Аг9-Туі-Сув- Туг-СІп-І уз-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Суб511 ацетатної солі, де цикло(-Туі-Ніз-АІа-Сув- зеі-АіІа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сувз- Гут-С1Іп-Г ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субза4 і
Су511 ацетатної солі, вводять суб'єкту в дозі від 0,1 до приблизно 10 мг/кг, переважно від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг/кг, більш переважно від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг/кг, навіть більш переважно від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг/кг, найбільш переважно в дозі приблизно 5,5 мг/кг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули | або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сув-5ег-Аїа- оРго-рар-Аго-Туг-Сувз- Гут-СіІп-Г увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідні зв'язки між Суза4 і Сувз11, або його фармацевтично прийнятну сіль, причому з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від 0,1 до приблизно 10 мг/м, переважно від 0,5 до приблизно 6 мг/м-, більш переважно приблизно від 1 до приблизно 2 мг/м-, ще більш переважно приблизно 1,2 мг/м:2 і цикло(-Туг-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-ЮОар-Агд- Тут-Сув- Туг-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Суб11 або його фармацевтично прийнятну сіль, вводять в дозі від 0,1 до приблизно 10 мг/кг, переважно від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг/кг, більш переважно від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг/кг, навіть більш переважно від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг/кг, найбільш переважно в дозі приблизно 5,5 мг/кг.
У конкретному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка включає з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туг-Нібз-Аіа-Сув- зЗег-АіІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Гуг-С1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субза4 і
Су5з11, або його фармацевтично прийнятну сіль, причому з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі приблизно 1,2 мг/м: і цикло(-Туг-Ніз-Аїа- Сув-5еІ-Аіа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сувз- Гух-С1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза і Су511, або його фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі приблизно 5,5 мг/кг.
В одному варіанті винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Суз-5ег-АІа-"Рго-Юбар-Агд- Туг-Сув- Тут-Сс1п-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Су5з11 ацетатної солі, причому кількість зазначеного з'єднання 60 формули Іа в комбінації становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/м? або від приблизно
0,1 до приблизно 20 від приблизно 0,5 до приблизно 8 мг/м? або від приблизно 0,5 до приблизно 6 мг/ме або від приблизно 1 до приблизно 2 мг/м; і причому кількість зазначеного цикло(-ТГуг-
Ніз-АІа-Суз-бЗег-АІа-"Рго-бар-Агод- Гуг-Сув- Тут-С1Іп-І убз-?Рго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Суб511 ацетатної солі, у комбінації, становить приблизно від 0,1 до приблизно 50 мг/кг або приблизно від 0,1 до приблизно 20 мг/кг або приблизно від 0,1 до приблизно 10 мг/кг або приблизно від 0,5 до приблизно 8 мг/кг або приблизно від 0,5 до приблизно 6 мг/кг, або від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг/кг або від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг/кг, або приблизно від 4,5 до приблизно 5,5 мг/кг.
У переважному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Субз-5ег-АІа-"Рго-Оар-Аго- Туг-Сувз- Туг-Сіп-Г ув-
ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між ацетатної солі Субз4 і Суб11, причому кількість зазначеного з'єднання формули Іа в комбінації становить приблизно 1 мг/м, приблизно 1,2 мг/ме, приблизно 1,5 мг/м, приблизно 2 мг/м, приблизно З мг/м-, приблизно 4 мг/м2, приблизно 5 мг/м, приблизно б мг/м, приблизно 7 мг/м, приблизно 8 мг/м, приблизно 9 мг/ме або приблизно 10 мг/м: і в якій кількість зазначеного цикло(-Ту!-Ніз-АіІа-Сувз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Агд-
Туг-Сувз-Туі-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувза4 і Суб11 ацетатної солі, в комбінації становить приблизно 1 мг/кг, приблизно 2 мг/кг, приблизно 2,5 мг/кг, приблизно З мг/кг, приблизно 3,5 мг/кг, приблизно 4 мг/кг, приблизно 4,5 мг/кг, приблизно 5,5 мг/кг, приблизно 7,5 мг/кг або приблизно 10 мг/кг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули їІа і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Субз-5ег-Аіа-"Рго-Оар-Аг9-Туі-Сув- Туг-СІп-І уз-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суз11 ацетатної солі, в якій з'єднання формули Їа вводять суб'єкту в дозі від 0,1 до приблизно 10 мг/м, переважно від 0,5 до приблизно 6 мг/м, більш переважно приблизно від 1 до приблизно 2 мг/м, ще більш переважно приблизно 1,2 мг/м.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить з'єднання формули Іа і цикло(-Ту/-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Туг-СІп-І ув-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Сув511 ацетатної солі, причому, цикло(-Туг-Нівз-Аїа-
Суз-бБег-АІа-"Рго-бар-Аго- Тут-Сув- Тут-С1Іп-І ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511 ацетатної солі, вводять суб'єкту в дозі від 0,1 до приблизно 10 мг/кг, переважно від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг/кг, більш переважно від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг/кг, навіть більш переважно від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг/кг, найбільш переважно в дозі приблизно 5,5 мг/кг.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну комбінацію, яка містить
З5 з'єднання формули Іа і цикло(-Туі-Ніз-АіІа-Суз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сув- Туг-Сп-І ув-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11 ацетатної солі, причому з'єднання формули Іа вводять суб'єкту в дозі від 0,1 до приблизно 10 мг/м» переважно від 0,5 до приблизно 6 мг/м7, більш переважно приблизно від 1 до приблизно 2 мг/м-, більш переважно приблизно 1,2 мг/м:2 і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Тут-Сув- Гуг-Сп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб5х11 ацетатної солі, вводять в дозі приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг, переважно від приблизно 1 до приблизно 5,5 мг/кг, більш переважно від приблизно 4,5 до приблизно 8 мг/кг, навіть більш переважно від приблизно 4,5 до приблизно 5,5 мг/кг, найбільш переважно в дозі приблизно 5,5 мг/кг.
У конкретному варіанті здійснення винахід надає фармацевтичну комбінацію, яка включає з'єднання формули Іа і цикло(-Туі-Ніз-АіІа-Суз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сув- Туг-Сп-І ув-оРго-
Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11 ацетатної солі, причому з'єднання формули Іа вводять суб'єкту в дозі приблизно 1,2 мг/м2 і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сувз-бег-АІа-ОРго- рар-Ага-Туг-Сувз- Тук-С1п-Г ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Су511 сіль ацетату вводять суб'єкту в дозі приблизно 5,5 мг/кг.
БО Додаткова комбінована терапія
У цьому документі також представлені способи лікування, в яких з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятна сіль в комбінації з цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сувз-Зег-АІа-"Рго-бар-Аго-
Туг-Суз-Туі-СіІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Субз11, або його фармацевтично прийнятну сіллю вводять суб'єкту (наприклад, людині) у додатковій комбінації з одним або декількома додатковими терапіями. Таким чином, в деяких варіантах здійснення спосіб лікування раку у суб'єкта (наприклад, людини), включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятної солі та цикло(-
Туі-Нівз-АІа-Сувз-5ег-Аіа-"Рго-Оар-Ага-Туг-Сув- Тут-СІп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Субз117, або його фармацевтично прийнятної солі, разом з однією або бо декількома додатковими терапіями, які можуть бути корисні для лікування раку. Одна або кілька додаткових терапій можуть включати введення одного або декількох терапевтичних агентів, переважно терапевтичних протиракових агентів.
Набір частин
Фармацевтична комбінація, наприклад комбінований препарат (який включає, наприклад, рецептури і одиночні дози), яка містить з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туі-Ніз-АІа-Суз-5ег-Аіа-"Рго-Оар-Аго-Туг-Сувз- Туг-С1Іп-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сувз4 і Суз11, або його фармацевтично прийнятну сіль, може бути приготовлена і вміщена у відповідний контейнер, і маркована для лікування зазначеного стану.
Також передбачені набори частин. Наприклад, набір може містити поодинокі лікарські форми з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туг-Ніз-АіІа-Сув- зеі-АіІа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сувз- Гут-С1Іп-Г ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субза4 і
Су5з11, або його фармацевтично прийнятну сіль і пакувальну вставку, яка містить інструкції з застосування композиції при лікуванні медичного стану. В деяких варіантах здійснення набори містять одиночну лікарську форму з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль мабо //цикло(-Ту/-Ніб-АіІа-Сувз-бег-АІа-"Рго-Юар-Аго- Тут-Сув- Гут-С1п-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Субз4 і Су511, або його фармацевтично прийнятну сіль. Інструкції по застосуванню в наборі можуть бути для лікування раку.
Таким чином, в четвертому аспекті цей винахід забезпечує набір частин, який містить перший контейнер, другий контейнер і вставку для упаковки, причому перший контейнер містить, щонайменше, одну дозу лікарського засобу, який містить з'єднання формули І або його фармацевтично прийнятну сіль, або з'єднання формули Іа, другий контейнер містить, щонайменше, одну дозу лікарського засобу, який містить цикло(-Туї-Ніз-АІа-Сувз-бег-АІа-ОРго- раб-Ага-Туг-Сувз- Туг-СІп-І ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Суб511 або його фармацевтично прийнятну сіль і пакувальну вставку, яка містить інструкції з лікування суб'єкта від раку з використанням лікарських засобів, при цьому рак вибирають із групи, яка складається з раку молочної залози, метастатичного раку молочної залози і рецидивуючого метастатичного раку молочної залози. Дози, які будуть використовуватися в комплекті деталей, як зазвичай описані вище.
Приклади
Зо Наведені приклади призначені для ілюстрації цього винаходу без його обмеження.
Приклад 1
В це відкрите неконтрольоване нерандомізоване дослідження Етапу | збільшення дози входили НЕК2-негативні (з будь-яким статусом естроген або прогестерон рецепторів) жінки у віці 218 років з гістологічно підтвердженим інвазивним раком молочної залози, ІМ стадії захворювання (за критеріями Американського Об'єднаного Комітету з Раку), з доведеною експресією СХСМК4 пухлинних клітин при імуногістохімічному дослідженні пухлинних тканин (архівних первинних пухлин, метастатичних тканин або тканин свіжої біопсії), і щонайменше, одним відчутним ураженням за 1.1 критерієм Критеріїв Оцінки Реакції в Твердих Пухлинах (Кезропзе ЕмаїЇчаїоп Стіегіа іп ЗОЇ Титоиг5 КЕСІЗТ). Ці пацієнти раніше отримували 1-3 схем хіміотерапії при метастатичному раку молочної залози (МВС). Пацієнти з позитивним статусом гормональних рецепторів повинні були пройти хоча б одну ендокринну терапію або вважатися непридатними для ендокринної терапії. Критерії відбору також включали дії Східної
Кооперативної Онкологічної Групи (Еабіегп Соорегаїїме ОпсоЇоду сгоир) зі статусом 0 або 1. Цей етап | досліджені поєднання ерібуліну з РОЇ 6326 для рецидивного метастатичного раку молочної залози. Основними цілями є безпека, переносимість і фармакокінетика (РК) цієї комбінованої терапії, а також максимальна переносима доза (МТ) і рекомендована доза етапу 2 (ЕР2О) РОЇ 6326 при додаванні до ерібуліну. Додатково оцінювали ефективність, виміряну за реакцією пухлини.
Схема дослідження
Цикл лікування 21 день. Ерібулін вводили внутрівенно в зареєстрованій в дозі 1,4 мг/м? протягом приблизно 5 хвилин на 2-й та 9-й дні, починаючи приблизно через 25 хвилин після закінчення інфузії РОЇ 6326 і інфузії РОЇ 6326 протягом приблизно 2 годин на 1-й, 2-й, 3-й і 8-й, 9-й і 10-й дні (див. схему лікування нижче в Таблиці 1). Ерібулін був введений ІМ як ерібулін мезилату, а РОЇ 6326 був введений внутрівенно у вигляді ацетатної солі.
Таблиця 1
Схема лікування для всіх циклів лікування
День (1|(2|3|4|5|61|7| 89/10 |т11 | 12 | 13/14 | 15 | 16 | 17 | 18 19|20| 21
Ерібулін | |2| припинення Щ|9| припиненнялікування/-:/ /.;П/С:ХКИ
ІРОІ6326| 1 |2|3| припинення | 8Щ19|10| о припиненнялікування.//-:/ /
Вимірювання ефективності
Антіпухлинний ефект - Тверді Пухлини
Для цілей даного дослідження пацієнти були повторно оцінювані на реакції після кожних 2 циклів за допомогою комп'ютерної томографії.
Реакція і прогресування були оцінені в цьому дослідженні з використанням нових міжнародних критеріїв, запропонованих переглянутими за керівними вказівками Кезропзе
Емаїнайоп Стйегіа іп 5оїїй Титогз (АЕСІБ5Т) (мегтвіоп 1.1) (Єик / Са 45: 228-247, 20091. У критеріях
ЕЕСІЗТ використовуються зміни найбільшого діаметру (одновимірне вимірювання) пухлинного ураження і найменшого діаметру в разі злоякісних лімфатичних вузлів.
Параметри Захворювання
Вимірювальні захворювання: Вимірювальні захворювання визначаються як такі, які можуть бути точно виміряні принаймні в одному вимірі (найдовший діаметр, який буде записаний) як 220 мм за допомогою рентгенівського знімка грудної клітини, як »10 мм за допомогою комп'ютерної томографії або »10 мм за допомогою вимірювачів товщини при клінічному огляді.
Всі вимірювання пухлини повинні бути записані в міліметрах (або десяткових частинах сантиметра).
Слід зазначити, що пухлинні ураження, розташовані в раніше опроміненій області, можуть вважатися або не вважатися вимірними. Якщо лікувальний дослідник вважає доцільним включити їх до протоколу, то умови, за яких такі ураження мають розглядатися, повинні бути визначені в протоколі.
Злоякісні лімфатичні вузли: для того, щоб вважатися патологічно збільшеним (і вимірюваним, лімфатичний вузол повинен бути 215 мм по короткій осі при оцінці за допомогою
СТ (товщина зрізу СТ рекомендується не перевищувати 5 мм). На базовій лінії і в наступних діях буде вимірюватися і досліджуватися тільки коротка вісь.
Невимірювальні захворювання: всі інші ураження (або ділянки захворювання), включаючи невеликі ураження (найдовший діаметр «10 мм або патологічні лімфатичні вузли з короткою віссю від 210 до «15 мм), вважаються невимірювальним захворюванням. Ураження кісток,
Зо лептоменінгеальні захворювання, асцит, плевральні/перикардіальні ефузії, лімфангіт кутис/пульмоніт, запальні захворювання молочної залози і черевної маси (які не супроводжуються СТ або МК) вважаються невимірюваними.
Слід зазначити, що кістозні ураження, які відповідають критеріям рентгенологічно певних простих кіст, не слід розглядати як злоякісні ураження (як вимірювальні, так і невимірювальні), оскільки вони за визначенням є простими кістами. "Кістозні ураження", які, як вважається, являють собою кістозні метастази, можуть розглядатися як вимірювальні ушкодження, якщо вони відповідають визначенню вимірювальності, описаному вище.
Цільові ураження: всі вимірювальні ураження до максимум 2 ураження на орган та 5 уражень в цілому, які представляють всі залучені органи, повинні бути ідентифіковані як цільові ураження і бути зареєстровані та виміряні на базовій лінії. Цільові ураження повинні вибиратися виходячи з їх розмірів (ураження з найбільшим діаметром), бути репрезентативними для всіх залучених органів, але, крім того повинні бути і такі, які піддаються відтворюваним повторним вимірюванням. Може статися так, що в деяких випадках саме велике ураження не піддає відтворюваному виміру, і в цьому випадку слід вибрати наступне за величиною ураження, яке може бути виміряне відтворено. Сума діаметрів (найдовших для не вузлових уражень, коротких осей для вузлових уражень) для всіх цільових уражень буде розрахована і взята в якості вихідної суми діаметрів. Якщо лімфовузли повинні бути включені в суму, то в суму додається тільки розмір коротких осей. Вихідна сума діаметрів буде використовуватися в якості посилання для подальшої характеристики будь-якого об'єктивного регресування пухлини при вимірювальному захворюванні.
Нецільові ураження: всі інші ураження (або запалення захворювання), включаючи будь-які вимірювальні ураження понад або вище 5 цільових уражень, повинні бути ідентифіковані як нецільові ураження і повинні реєструватися у вихідному стані. Вимірювання цих уражень не потрібні, але наявність, відсутність або в окремих випадках однозначне прогресування кожного з них слід відзначати протягом всього спостереження.
Методи оцінювання вимірювального захворювання
Всі вимірювання повинні бути зроблені і записані в метричній системі числення за допомогою лінійки або штангенциркуля. Всі вихідні оцінки повинні проводитися якомога ближче до початку лікування і не більше ніж за 4 тижні до початку лікування.
Один їі той самий метод оцінювання і одна і та сама методика повинні використовуватися для характеристики кожного виявленого і повідомленого ураження у вихідному стані і під час подальшого спостереження. Оцінювання на основі візуалізації переважно для оцінки клінічних обстежень, якщо тільки спостерігається ураження не може бути відображене, але може бути оцінено за клінічним обстеженням. Оцінка захворювання і оцінювання пухлини повинні бути виконані відповідно до КЕСІБ5Т 1.1.
Критерії Реакції
Оцінювання цільових уражень
Повна реакція (СК): зникнення усіх цільових уражень. Усі патологічні лімфатичні вузли (як цільові так і нецільові) мають зменшитися вздовж короткої осі до «10 мм.
Часткова Реакція (РК): принаймні 30 95 зменшення суми діаметрів цільових уражень, взяті як вихідна лінія суми діаметрів.
Прогресуючі Захворювання (РО): принаймні, 20 95 збільшення суми діаметрів цільових уражень, приймаючи в якості еталону найменшу суму при дослідженні (це включає в себе вихідну суму, якщо вона є найменшою при дослідженні). Крім відносного збільшення на 20 95, сума повинна також демонструвати абсолютне збільшення не менш ніж на 5 мм (Примітка: поява одного або кількох нових вогнищ також вважається прогресуванням).
Стабільна хвороба (50): немає ані достатнього зменшення, щоб кваліфікувати як РЕ, ані достатнього збільшення, щоб кваліфікувати як РО, приймаючи в якості еталону найменші суми діаметрів під час дослідження.
Оцінювання не цільових ускладнень
Повна реакція (СК): зникнення всіх нецільових уражень і нормалізація рівня маркування
Зо пухлини. Всі лімфатичні вузли повинні бути непатологічними за розміром («10 мм вздовж короткої осі).
Слід зазначити, що якщо пухлинні маркери спочатку знаходяться вище верхньої границі норми, то вони повинні нормалізуватися для того, щоб пацієнт розглядався як в повній клінічній реакції. ні-СунНі-рРр: персистенція одного або декількох нецільових уражень і/або підтримання рівня пухлинного маркера вище нормальних границь.
Прогресуючі Захворювання (РО): поява одного або кількох нових уражень і/або однозначне прогресування існуючих нецільових уражень. Однозначне прогресування не повинно зазвичай перевершити цільовий статус ураження. Він має бути репрезентативним для загальної зміни стану хвороби, а не для збільшення поодинокого ураження.
Хоча явне прогресування тільки "нецільових" уражень є винятковим, думка лікаря повинна переважати за таких обставин і статус прогресування повинен бути підтверджений пізніше групою з огляду (або головним дослідником).
Оцінювання Найкращої Загальної Реакції
Найкраща загальна реакція є найкращою реакцією, зареєстрованою з початку лікування до прогресування/рецидиву захворювання (приймаючи в якості еталону для прогресуючого захворювання найменші вимірювання, зареєстровані з моменту початку лікування).
Призначення найкращої реакції пацієнта буде залежати від досягнення як критеріїв вимірювання, так і критеріїв підтвердження.
Таблиця 2
Реакція Пацієнтів з Вимірювальним Захворюванням (тобто Цільовим Захворюванням)
Цільові Нецільові Нові Загальна Найкраща Загальна
Ускладнення Ускладнення ускладнення Реакція Реакція за Потреби
Підтвердження св | нНесВ/НіРО | Немає | РА св 0001 Неоцінювалося | Немає /1711РА у туудів Підтвердження ера не й Не має оцінювалося 9 МИХ | ее» | ВО
ЗО й Не має 5О принаймні один раз 24 оцінювалося 2. жк тижні від базової лінії
ОШ..80... | Будь-який | Такабоні | РО Без попереднх5о, РЕ о Будьякий | РО" | Такабоні | РО - - або С" (| Будь-який | Будьякий | Так | РО " Див. ОБМЕЖЕННЯ 1.1 опис подальших деталей, що є підтвердженням нового ускладнення. "к Лише для нерандомізованих випробувань з реакцією з первинним кінцевим етапом. --х За виняткових обставинах недвозначне прогресування нецільових уражень може бути прийнято за прогресування захворювання.
ПРИМІТКА: Пацієнти з глобальним погіршенням стану здоров'я, які потребують припинення лікування без об'єктивних даних прогресування захворювання на той час мають реєструватися як "симптоматичне погіршення". Кожна спроба має бути документована як об'єктивне погіршення навіть після припинення лікування.
Таблиця З
Реакція Пацієнтів з невимірювальним захворюванням (тобто, нецільовим захворюванням) 011111 НедвозначнийРО | /- Такабоні/////////777777777771 РО 11111111 Будьякійд//////// | 777777 так 17711111 РО С я "Ні-СЕ/Ні-Рор" стосується перевищення "стабільного захворювання" (50) для нецільового захворювання, оскільки 5О все більше використовується як кінцевий показник оцінювання ефективності в деяких дослідженнях тому призначення цієї категорії за відсутності уражень може бути вимірювальним і не є рекомендованим.
Тривалість Реакції
Тривалість загальної реакції: тривалість загальної реакції вимірюється з моменту виконання критеріїв вимірювання для СЕ або РК (в залежності від того, що було вперше зареєстровано) до першої дати, коли рецидивуюче або прогресуюче захворювання об'єктивно документується (приймаючи в якості еталону для прогресуючого захворювання найменші вимірювання, зареєстровані з моменту початку лікування).
Тривалість загальної СК вимірюється з моменту першого виконання критеріїв вимірювання для СЕ до першої дати, коли прогресуюче захворювання об'єктивно документується.
Тривалість стабільного захворювання: стабільне захворювання вимірюється від початку лікування доки не будуть одержані критерії прогресування, приймаючи в якості еталону найменші вимірювання, зареєстровані з моменту початку лікування, включаючи вихідні вимірювання.
Виживання Без Прогресування (РЕ)
РЕ5 визначається як тривалість часу від початку лікування до часу прогресування або смерті, в залежності від того, що відбувається в першу чергу.
Таблиця 4
Частина Реакції від збільшення дози і групи збільшення дози
Ерібулін 1,4 мг/м2-РОЇ 6326 доза яка визначалася
Реакція Групи збільшення дози | Група 11 « розширена | Група 11 я розширена
В 1-4 мг/кг п-181 група 5,5 мг/кг п-24и | група 5,5 мг/кг п-24и ши ст: и ПО с ЛО ПО х ПОЛЯ ПОХОх ПОНО
РА ХЕ 6 (39 Фо 9 (38 де 9 (38 Фо 8 (44 95 10 (42 95 16 (67 95 50 2 6 місяців 4 (17 95 6 (25 95
РО | З (16 бе 4 (17 96 4 (17 96 ов Ф /| 6 (33 Фо 9 (38 о 9 (38 о 7 (39 95 13 (54 95 15 (63 95
ОН - частота об'єктивної реакції - СКАРК
СВК - частота клінічної вигоди - СКАРКІБЗО »6 місяців " неподовжений цикл 1 або захворювання
Ї 1/18 досі на лікуванні х 10/24 пацієнтів досі на лікуванні ях З/24 пацієнтів досі на лікуванні; дата виписки: 6 місяців після дати виписки 7" 7 7/9 підтверджуються подальшою комп'ютерною томографією після 2 циклів; 1 РЕ все ще не є підтвердженим (момент часу для 2-ї комп'ютерної томографії ще не досягнутий); 1 РЕК є не підтвердженим, тому що рі був в РО при подальшій комп'ютерній томографії.
ПРИМІТКА: протокол не потребує підтвердження після 4 тижнів як це зазвичай роблять при клінічних дослідженнях
Таблиця 5
Частота реакції від груп збільшення дози
Групи збільшення дози 1-4 мг/кг п-18
НЕНЯУЕНУВАЧ МВС) нЕВОЕВУРАчлоВ | НЕН2УЕВУ/РА-п-б б 111111011117111111111101171111110
РАС | 1 (20 95 4 (50 95 1 (20 95 4 (80 95 З (38 95 1 (20 95 ник ши ши пиши: пили З (60 96 о Недостулне | 0 | 1" (13 9е 20
ОВ : "| 1 (20 95 4 (50 95 1 (20 95 1 (20 95 5 (63 95 1 (20 95 " неподовжений цикл 1 або захворювання
ПРИМІТКА: Не було пацієнтів з НЕН2-/ЕВ-/РА--
Таблиця 6
Найкращі реакції пухлин (групи збільшення дози)
Група Ме | Доза РОЇ 6326 (мг/кг) Найкращі реакції пухлині 133 5О (цикл 4) 1. 1,0 1/3 РЕ (цикли 2, 4) 4, 61,1 1/3 смерть ій 2.0 1/3 РЕ (цикли 2, 4, 6 4,6, 8 (1/3 РО цикл 2) 2,5 1/3 5О (цикл 2) 2,4, 101 1/3 РЕА (цикли 6, 8, 10 2/3 5О (цикл 2) п/е РЕ (цик «ки (1/3 РО цикл 2) 3,5 1/3 5О (цикл 2) 2,4, 81 1/3 РА (цикл 6 (1/3 РО цикл 2) 4,0 1/3 РВ (цикли 2, 4, 6) 2,771, 18" 1/3 50 (цикли 2, 4,6, 8, 10, 12, 14 х Пацієнт (РІО) досі на лікуванні
Ї Кількість циклів у пацієнтів наведена РК
Таблиця 7
Реакції група 11 я розширена група, 10/24 пацієнта досі не приймали лікування
Збільшення дози в групі 5,5 мг/кг п-:247 . НЕН2-/ЕВ-/РВ- НЕН2- НЕН2-/ЕВ-
ТМВС) п-З /ЕВа/РАяпої3 (ЧЕНОУЕНЯРНЯНВЇ 0 /Рвап-о б Гї77711110111711711111011111110 10
РА 101317..0.....1... БВ 3605 1707 2 (67 95 6 (46 95 1(20 95 1 (50 95
РО | 1 (33 96 2 (15 96 77770 | (65096 о Недостулне | :/( | (00 ЇЇ 77771701 твоя) Ї1110с1 ов ЇЇ щ-.(:(6Ю 7 |.ЮюЮКсь5(3896 З (60 9е 0 1 (33 9 8 (62 9 З (60 96 110 х ЕРУРК невідомий статус для 1 Рі в РК "к скасування закінчення циклу 1 смерть
Таблиця 8
Пацієнти з найкращими реакціями пухлини (група ї 11 ж розширена група) пухлини циклів циклів 51117118 1111111 ши и: т Я ПО ЕН ПО КО 8. 11150115 11111111 шля "о По Я ПО КО 77777111ва1111Ї1111712 11111111 6 ЇЇ 7507171 Ї711718 11111111 8. | РЕсщиклив,1б0). | 12 | ЇЇ виг п: т Я ПО РО ПО То ОО ПО РУД 10. | РЕюЕциклигі)/// | 6 !/ Щ Щщ ЇЇ 12. 11115011171111114 11111111 15011114 11111111 16. 777777ва1111Ї111712 11111111 18. 77775071 1117161Ї1111111711111150.. 18 20. | смертейвциклії// | (1 / /! 21. | РЕ(циклид,4,6) | (7 | РЕциклид4,6) | 8 2 | 77711впа111111Ї111712 11111111 24. | РюЕцимлийд | 6 / ЇЇ па-Рі перебував РО при першій оцінці пухлини; "Рі досі на лікуванні "хрі досі на лікуванні 110/24 пацієнтів досі на лікуванні 23/24 пацієнтів досі на лікуванні; дата виписки: 6 місяців після дати виписки!"
Обговорення
У цьому дослідженні етапу І, який включав Розширену Групу при найбільшій дозі 5 баліксафортиду (5,5 мг/кг), ми показали, що баліксафортид ж ерібулін у пацієнтів з НЕК2- негативним МВС добре переноситься і має обнадійливі ознаки активності. У цьому першому дослідженні (до нашого знання) для того щоб розслідувати антагонізм СХСК4 при раку молочної залози, безпеки і толерантності баліксафортид «т ерібулін виявилися відповідними до опублікованих даних по монотерапії ерібуліну або баліксафориду. В цьому дослідженні, більшість несприятливих події, які виникають при лікуванні (ТЕАЕ5, навіть за дози баліксафориду 5,5 мг/кг) були схожі на ті, які описувалися в інших дослідженнях для лікування самим ерібуліном: 3/4 нейтропенія у 41 95 для біліксафортид «ж ерібулін в цьому дослідженні (45-64 95 повідомили, що для одного ерібуліну тільки в літературі), 3/4 лейкопенії 9 95 для біліксафортид ж ерібулін (14-18 95 повідомили, що для одного ерібуліну тільки в літературі), 3/4 периферична нейропатія 3.6 95 для біліксафортид ж ерібулін (5-8 95 повідомили, що для одного ерібуліну тільки в літературі), невропатія будь-якого ступеня 39 95 для баліксафортиду ж ерібуліну (27-35 96 повідомили, що для одного ерібуліну тільки в літературі), і немає доказів того, що вони були пов'язані із збільшенням доз баліксафортиду. Частота фебрильної нейтропенії 11 95 для баліксафортид ж ерібулін (2-6 96 повідомили, що для одного ерібуліну тільки в літературі), хоча і чисельно вище в цьому дослідженні що, мабуть, не пов'язано з дозою.
Очікувалися реакції, пов'язані з інфузією баліксафортиду (ІКК»5); більшість з них були рідкими і найчастіше спостерігалися протягом 1-го дня циклу 1. Такі реакції типові для препаратів на основі пептидів і добре керуються шляхом уповільнення швидкості інфузії і забезпечення профілактики антагоністом Ні.
Хоча повідомлялося про серйозні небажані явища (з5егіои5 адмегзе емепі5 (5АЕ5), частота окремих ЗАЕ5 була низькою і ніякої тенденції не спостерігалося. Частота летальних випадків
АЕ5 (3,6 95) була порівняльною зі швидкістю, повідомленою для монотерапії ерібуліном в опублікованих дослідженнях (4-4, 8 95) для раніше лікованих МВС.
Хоча їх кількість була невеликою, мабуть, не було перекривання токсичностей або посилення відомих токсичностей ерібуліну з баліксафортидом. Навпаки, інші антагоністи СХСК4А показали підвищений гематологічний ризик в якості монотерапії і в комбінації з хіміотерапією: монотерапія І У2510924 повідомляла про ненормальну кількість нейтрофілів в якості ОТ;
ЇМ2510924 - карбоплатин ї- етопозид при дрібноклітинному раку легень посилювали нейтропенію, лейкопенію та анемію порівняно з однією лише хіміотерапією (Заі5Ку МО,
Модеїгапд МУ, Сопкіїпд Р та ін. Етап І випробування І 2510924, антагоніста пепетиду СХСКА, у пацієнтів з попереднім раком. Сіїп Сапсег Вез 2014; 20(13): 3581-8; зЗаідіа В, 5ЩШе ОВ, МУеамег ВМУ, еї аі. Рандомізоване дослідження етапу ІІ І М2510924 і карбоплатин/етопозид проти карбоплатину/етопозиду при обширному дрібноклітинному раку легенів. пуд Сапсег 2017; 105: 7-13). Також не було даних про ефективність при дослідженні дози (ЗаІдіа В, ЗЩШе ОВ, МУєамег ВМУ, єї аІ. Рандомізоване дослідження етапу ІІ І М2510924 і карбоплатин/етопозид проти карбоплатину/етопозиду при обширному дрібноклітинному раку легенів. Гипод Сапсег 2017; 105: 7-13).
Хоча на основі порівнянь між випробуваннями ОНА (38 ос) і СВА (63 95), повідомлені для баліксафортид -- ерібулін в Розширеній Групі (Ехрапаєа СонпНоїгі), були чисельно набагато вище, ніж ті, які повідомлялися лише для ерібуліну в аналогічних популяціях МВС (Сопевз У, О
Зпацйдпнпеззу У, І оєзсп О і ін. Монотерапія ерібуліном у порівнянні з лікуванням за вибором лікаря у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози (ЕМВЕААСЕ): відкрите рандомізоване дослідження етапу 3. І апсеї 2011; 377(9769): 914-23; Каштап РА, Амжада А, Гуеіме5 С, еї аї.
Етап І відкрите рандомізоване дослідження мезилату ерибуліну проти капецитабіну у пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували антрациклін і таксан. Уошгпаї ої сіїпіса! опсоіоду: ойісіа! |(ошитпаї! ої Ше Атегісап 5осівїу ої Сііпіса! Опсоіїосду 2015; 33(6): 594-601; Сопевз У, Майдаї І, Вішт І, єї а). Етап ІЇ дослідження галихондрина В аналог ерібулін мезилату у пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше лікували антрацикліном, таксаном і капецитабіном. Уоигпаї ої сіїпіса! опсоіоду: ойісіа! (оитаї ої Ше Атетгісап 5осівїу ої Сііпіса! Опсоіоду 2010; 28(25): 3922-8;
Манадаїг І Т, Ргиїйн В, Рабіап Су, єї а). Етап ІІ дослідження мезилату ерібуліну, аналог галіхондрину
В, у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які раніше лікувалися антрацикліном і таксаном дЩоштаї ої сіїпіса! опсоіоду: опйісіа! |оигпа! ої Те Атегісап босівєїу ої Сіїпіса! ОпсоЇоду 2009; 27(18): 2954-61). Крім того, всі параметри протипухлинної активності були підвищені в розширеній групі, де застосовувалася найбільша доза баліксафортиду, яка пропонувала реакцію дози. Реакції спостерігалися незалежно від рівня експресії СХОВА або лінії терапії для
МВС у вихідному стані і були значно вище у НА-позитивних пацієнтів. У двох дослідженнях
Етапу ІІ тільки з ерібуліном (Манааї єї а! 2009 апа Сопез вї а! 2010, попереднє посилання), ОНА був 11.5951 995 ії СВА був 17.2 9 і 17.1 95, відповідно. У двох рандомізованих дослідженнях
Етапу ІІ на основі ерібуліну група пацієнтів, які отримували ерібулін, мала ОВА ої 1295 і 11 95 (Сопез У, О 5пацйднпезвзу .), І оєзсй О та ін. Монотерапія ерібуліном у порівнянні з лікуванням за вибором лікаря у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози (ЕМВВАСЕ): відкрите рандомізоване дослідження етапу 3. І апсеї 2011; 377(9769): 914-23; Каштап РА, Амада А,
Тмєімез С, еї аі. Етап І відкрите рандомізоване дослідження мезилату ерибуліну проти капецитабіну у пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували антрациклін і таксан. ЧуЧоцгпа! ої сіїпісаї опсоіоду: ойісіа! (ота! ої Ше Атеїсап 5босієїу ої Сііпіса! Опсоіоду 2015; 33(6): 594-601). 6,2 місяця тРЕ5 для біліксафортид -- еприййп в розширеній групі нашого випробування також вище ніж те, що повідомлені для одного ерібуліну у будь-якому опублікованому випробуванні, які використовували подібних пацієнтів (2,6-4,1 місяця). Один рік О5 для розширеної групи (75 95) заохочує, і відповідний результат тільки для ерібуліну повідомляється як 53,9 95. Профіль переносимості баліксафортиду ж ерібуліну дозволив провести тривале лікування в цьому дослідженні.
Ще один цікавий момент полягає в тому, що у 4 з 9 пацієнтів, які мали РК в розширеній групі, час до початку реакції становило 119-164 днів (3,9-5,4 місяця). Ефективні імунотерапії були пов'язані з більш пізнім настанням об'єктивного реакції і, у деяких випадках, псевдопрогресування на ранніх стадіях лікування, оскільки відновлення Т-клітин пухлини бо зумовлює тимчасове збільшення розміру пухлини (Зеутоцг І, Водаегі5 У, Реїгтопе А та ін.
ІБЕСІЗТ: Керівництво по критеріям реакції для використання у випробуваннях тестування імунотерапії. І апсеї ОпсоЇоду 2017; 18(3): е143-е52). З'являються дані, які вказують на те, що експресія СХОКА на імунних клітинах може грати роль у розподілі пухлинних інфільтрувальних лімфоцитів, а інгібування сигналізації СХСМК4/50Е-1 може сприяти цитотоксичній функції Т- клітин в пухлинах.
Пацієнти, які попередньо пройшли важкий курс лікування від МВС і мали перспективу безпеки, виявили переносимість і протипухлинна діяльність, яка спостерігалася у цьому випробуванні можуть забезпечити важливе розуміння на шляху майбутнього дослідження в управлінні раком молочної залози. Хоча кількість пацієнтів у дослідженні була обмежена, розмір вибірки для розширеної групи був аналогічний іншим трансляційним дослідженням і забезпечував розумну точність протипухлинного ефекту.
Оцінка експресії СХСР4 не повідомляється послідовно в опублікованій літературі, і часто використовуються різні методи виявлення. У той час, коли проводилося дослідження, не було повідомлено про чіткий і стандартизований поріг інтенсивності зафарбування СХСНКА, і тому будь-який рівень позитивної експресії СХСК4А4 був прийнятий в якості критерію прийнятності дослідження. Всі пацієнти випробуванні були позитивні СХСКА4, хоча більшість пацієнтів мали слабку експресію СХСК4. Реакції спостерігалися незалежно від інтенсивності зафарбування
СХСР4; однак це може бути пов'язано з обмеженістю методології і тим, що значна більшість аналізованих зразків була взята більш ніж за 1 рік до реєстрації (40/56).
Claims (13)
1. Фармацевтична комбінація, яка включає: (а) сполуку формули І дшь ц На й Н НІ н Н нг 79 о. но НН (в) та о бан н.| но |н о сн, ' но Н а-«7 во р о й сн, "Н . (в) н сн по ; формула що має хімічну назву 2-(3-аміно-2-гідроксипропіл)гексакозагідро- 3-метокси-26-метил-20,27- біс(метилен)-11,15-18,21-24,28-триепоксі- 7,9-етано-12,15-метано-9Н,15Н-фуро(3,2-ї)фуро(2",3'- 5,6)пірано(4,3-0)(1 4)діоксациклопентакозин-5-(4Н)-он, або її фармацевтично прийнятну сіль; Коо) (Б) цикло(-Туг-Ніз-АІа-Сув-5ег-АІа-"Рго-Оар-Аго- Тут-Сув- Гуг-С1п-І увз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб11, або її фармоцевтично прийнятну сіль; і вибірково (с) один або кілька фармацевтично прийнятних розріджувачів, наповнювачів або носіїв, в якій цикло(-Туі-Ніз-АіІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго- Тут-Сувз- Туг-Сп-І уз-бРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511, або її фармацевтично прийнятна сіль, є ацетатною сіллю цикло(-Ту-Ніз-АІа-Сувз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Аго- Тут-Сувз- Тут-СІп-Ї уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Су5з11, та в якій кількість вказаної ацетатної солі цикло(-Туї-Нів- Аіа-Суз-5ег-АІа-"Рго-бар-Аго- Туг-Сув- Туг-С1Іп-І уз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Сузаі і Су511, в комбінації становить 5,5 мг/кг.
2. Фармацевтична комбінація за п. 1, в якій зазначена речовина за формулою І є речовиною з формулою Іа Зо похо н На и Я оо но НН в) ту о бан но но|.н Се ' - нС-50,Н но Н 47 ьо р о в сн, щи «1/0 н сн паб ; формула Іа що має хімічну назву 2-(3-аміно-2-гідроксипропіл)гексакозагідро- 3-метокси-26-метил-20,27- біс(метилен)-11,15-18,21-24,28-триепоксі- 7,9-етано-12,15-метано-9Н,15Н-фуро(3,2-ї)фуро(2,3'- 5,6)пірано(4,3-0)(1,4)діоксациклорентакозин-5-(4Н)-он метансульфонату.
3. Фармацевтична комбінація за п. 1 або 2 для попередження, уповільнення прогресування або лікування раку у суб'єкта, в якій ацетатну сіль цикло(-Туі-Ніз-АІа-Суз-бег-Аіа-"Рго-бар-Ага-Туг- Суз-Туі-СіІп-І ув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суз11, вводять суб'єкту в дозі 5,5 мг/кг.
4. Фармацевтична комбінація за п. 3, в якій рак вибирають з групи, яка включає рак молочної залози, метастатичний рак молочної залози і рецидивуючий метастатичний рак молочної залози.
5. Фармацевтична комбінація за п. 4, в якій рак являє собою НЕК2-негативний рецидивуючий метастатичний рак молочної залози.
6. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 3-5, в якій кожну сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туг-Ніз-АІа-Суз-бег-Аіа-"Рго-бар-Агд-Туг-Сувз- Туг-С1п- Гуз-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Сувз11, або її фармацевтично прийнятну сіль незалежно вводять суб'єкту, причому сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль вводять в 2 і 9 дні, і в якій цикло(-Туі-Ніз-Аіа-Сувз-бег-Аіа-"Рго-бар-Ага-Туг-Сув- Туг-С1Іп-І ув- орго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Сувз11, або її фармацевтично прийнятну сіль вводять в1,213, ів 8, 9 і 10 дні 21-денного циклу застосування.
7. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 3-6, в якій введення суб'єкту сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі і цикло(-Ту!-Ніз-АІа-Суз-5ег-АІа-"Рго-Оар-Аго- Туг-Сув- ТуУг- Сіп-Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суз11, або її фармацевтично прийнятної солі починається з 21-денного циклу, який повторюють щонайменше два рази.
8. Фармацевтична комбінація за п. 6 або 7, де на 2 і 9 день 21-денного циклу застосування сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль вводять через 15-240 хвилин після закінчення введення цикло(-Ту!-Ніз-Аіа-Суз-5ег-Аіа-"Рго-Оар-Аго- Тут-Сувз- Туг-СІп-І уз-УРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Суб511, або її фармацевтично прийнятної солі.
9. Фармацевтична комбінація за п. 6 або 7, де на 2 і 9 день 21-денного циклу застосування Зо сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту протягом 2-10 хвилин через 15-120 хвилин після закінчення введення цикло(-Ту/-Ніз-Аіа-Сувз-5ег-Аіа-"Рго-бар-Аго-Туг- Сувз-Туі-Сіп-Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Сувз11, або її фармацевтично прийнятної солі, яка вводиться протягом 1-3 годин.
10. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 3-9, в якій сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль і цикло(-Туї-Ніз-АІа-Суз-бег-Аіа-"Рго-Юар-Агд- Туг-Сув- Тух-С1п- Гув-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза4 і Суз11, або її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту внутрішньовенно.
11. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 3-10, в якій сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від 0,1 до 10 мг/м.
12. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 3-11, в якій суб'єкт, який хворіє на рак, є (і) здатним щонайменше до одного хіміотерапевтичного лікування або (ії) знаходиться в рецидиві після лікування хіміотерапією, або їх комбінації.
13. Набір частин, який містить перший контейнер, другий контейнер і вставку для упаковки, в якому перший контейнер містить щонайменше одну дозу лікарського засобу, який містить сполуку формули І:
не Кк зо Н Н ' '
т. Н НТ Н Н 8 19 о. НО нноо У о бан н.| н |.н сн, ' о о но хо - 7 У о і сн. "Н . (в) н сн не ; формула що має хімічну назву 2-(3-аміно-2-гідроксипропіл)гексаоксагідро-3- метокси-26-метил-20,27- біс(метилен)-11,15-18,21-24,28-триепоксі- 7,9-етано-12,15-метано-9Н,15Н-фуро(3,2-ї)фуро(2,3'- 5,6)пірано(4,3-0)(1 4)діоксациклопентакосин- 5-(4Н)-один, або її фармацевтично прийнятну сіль, або сполуку формули Їа не Кк зо Н Н ' '
т. Н н" Н Н г Ко о но нн о У в) бан Н.І н /Н о СН, З ' 6 нНо- 50 Н но Н . с о і сн, ще . (в) н сн не 2 ; формула Іа що має хімічну назву 2-(3-аміно-2-гідроксипропіл)гексаоксагідро-3- метокси-26-метил-20,27- біс(метилен)-11,15-18,21-24,28-триепоксі- 7,9-етано-12,15-метано-9Н,15Н-фуро(3,2-ї)фуро(2,3'- 5,6)пірано(4,3-0)(1 4)діоксациклорентакосин-5-(4Н)-один метансульфонату, другий контейнер містить щонайменше одну дозу лікарського засобу, який містить ацетатну сіль цикло(-Туг-Нів- АІа-Сувз-5ег-АіІа-"Рго-бар-Аго-Туг-Сувз- Туг-СІп-Г ув-ОРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суза і Сувз11, в якій доза ацетатної солі цикло(-Ту/-Нібз-АІа-Сувз-5ег-АІа-"Рго-бар-Агд- Туг-Сув- Туг- Сій-І уз-оРго-Рго-), що має дисульфідний зв'язок між Суз4 і Сувз11, становить 5,5 мг/кг, а пакувальна вставка містить інструкції з лікування суб'єкта від раку з використанням лікарських засобів, при цьому рак вибирають із групи, в яку входять рак молочної залози, метастатичний рак молочної залози і рецидивуючий метастатичний рак молочної залози.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17020059 | 2017-02-20 | ||
| PCT/EP2018/025042 WO2018149552A1 (en) | 2017-02-20 | 2018-02-20 | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126029C2 true UA126029C2 (uk) | 2022-08-03 |
Family
ID=58108397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201909893A UA126029C2 (uk) | 2017-02-20 | 2018-02-20 | Фармацевтичні комбінації для лікування раку |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20210187059A1 (uk) |
| EP (1) | EP3582804A1 (uk) |
| JP (1) | JP2020508315A (uk) |
| KR (1) | KR20190138633A (uk) |
| CN (1) | CN110603051A (uk) |
| AU (1) | AU2018221371A1 (uk) |
| BR (1) | BR112019017047A2 (uk) |
| CA (1) | CA3053857A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019002325A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019009000A2 (uk) |
| EA (1) | EA201991688A1 (uk) |
| IL (1) | IL268416B2 (uk) |
| MA (1) | MA47502A (uk) |
| MX (1) | MX2019009779A (uk) |
| PE (1) | PE20200149A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019550138A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201907217RA (uk) |
| UA (1) | UA126029C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018149552A1 (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI836643B (zh) | 2017-04-05 | 2024-03-21 | 哈佛大學校長及研究員協會 | 巨環化合物及其用途 |
| BR112020000141A2 (pt) | 2017-07-06 | 2020-07-14 | President And Fellows Of Harvard College | síntese de halicondrinas |
| US11498892B2 (en) | 2017-07-06 | 2022-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Fe/Cu-mediated ketone synthesis |
| CN111566113B (zh) | 2017-11-15 | 2024-01-09 | 哈佛大学的校长及成员们 | 大环化合物及其用途 |
| WO2022167157A1 (en) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Spexis Ag | Eribulin-balixafortide combinations for treating cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112015012731A2 (pt) * | 2012-12-04 | 2017-07-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | uso de eribulina no tratamento de câncer de mama |
| KR20170039096A (ko) * | 2014-05-28 | 2017-04-10 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 암의 치료에 있어서 에리불린의 용도 |
-
2018
- 2018-02-20 EP EP18709923.9A patent/EP3582804A1/en not_active Withdrawn
- 2018-02-20 UA UAA201909893A patent/UA126029C2/uk unknown
- 2018-02-20 MA MA047502A patent/MA47502A/fr unknown
- 2018-02-20 CA CA3053857A patent/CA3053857A1/en active Pending
- 2018-02-20 WO PCT/EP2018/025042 patent/WO2018149552A1/en active Application Filing
- 2018-02-20 BR BR112019017047A patent/BR112019017047A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-02-20 MX MX2019009779A patent/MX2019009779A/es unknown
- 2018-02-20 SG SG11201907217RA patent/SG11201907217RA/en unknown
- 2018-02-20 AU AU2018221371A patent/AU2018221371A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-20 PE PE2019001731A patent/PE20200149A1/es unknown
- 2018-02-20 US US16/486,945 patent/US20210187059A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-20 JP JP2019545318A patent/JP2020508315A/ja active Pending
- 2018-02-20 CN CN201880012987.5A patent/CN110603051A/zh active Pending
- 2018-02-20 KR KR1020197027328A patent/KR20190138633A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-02-20 EA EA201991688A patent/EA201991688A1/ru unknown
-
2019
- 2019-08-01 IL IL268416A patent/IL268416B2/en unknown
- 2019-08-05 PH PH12019550138A patent/PH12019550138A1/en unknown
- 2019-08-16 CL CL2019002325A patent/CL2019002325A1/es unknown
- 2019-08-20 CO CONC2019/0009000A patent/CO2019009000A2/es unknown
-
2023
- 2023-04-05 US US18/296,104 patent/US20230381270A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA47502A (fr) | 2019-12-25 |
| CN110603051A (zh) | 2019-12-20 |
| JP2020508315A (ja) | 2020-03-19 |
| CA3053857A1 (en) | 2018-08-23 |
| MX2019009779A (es) | 2019-12-19 |
| US20210187059A1 (en) | 2021-06-24 |
| KR20190138633A (ko) | 2019-12-13 |
| CO2019009000A2 (es) | 2020-01-17 |
| BR112019017047A2 (pt) | 2020-04-28 |
| PE20200149A1 (es) | 2020-01-17 |
| IL268416A (en) | 2019-09-26 |
| AU2018221371A1 (en) | 2019-08-22 |
| EA201991688A1 (ru) | 2020-02-12 |
| IL268416B1 (en) | 2023-01-01 |
| SG11201907217RA (en) | 2019-09-27 |
| IL268416B2 (en) | 2023-05-01 |
| CL2019002325A1 (es) | 2020-05-15 |
| WO2018149552A1 (en) | 2018-08-23 |
| EP3582804A1 (en) | 2019-12-25 |
| US20230381270A1 (en) | 2023-11-30 |
| PH12019550138A1 (en) | 2020-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126029C2 (uk) | Фармацевтичні комбінації для лікування раку | |
| US20160074390A1 (en) | Human dosing of phosphatase inhibitor | |
| KR20160078987A (ko) | 플리나불린 및 탁산의 조합에 의한 암 치료 | |
| JP6833816B2 (ja) | 骨髄腫を治療するためのセルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ） | |
| WO2007092414A2 (en) | Use of phosphatases to treat tumors overexpressing n-cor | |
| JP2019524748A (ja) | がんの治療におけるエリブリン及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用 | |
| JP2016528217A (ja) | 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療 | |
| JP2021505571A (ja) | 末梢ｔ細胞リンパ腫および皮膚ｔ細胞リンパ腫を治療するための組成物および方法 | |
| KR20140040728A (ko) | Pi3k 억제제 화합물을 사용한 중피종 치료 방법 | |
| Jehn et al. | Biweekly pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in heavily pretreated metastatic breast cancer: a phase 2 study | |
| JP2024516020A (ja) | 線維化症の予防または治療用薬学的組成物 | |
| TWI469776B (zh) | 有助於癌症之治療的方法，組成物以及製品 | |
| KR20120000579A (ko) | 간세포 암종의 치료방법 | |
| JP2015504088A (ja) | 肝疾患の治療 | |
| JP2024527087A (ja) | スピロノラクトン及びアシルフルベンの組み合わせによるがんの処置 | |
| TWI598097B (zh) | 包含卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）及順鉑（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）之抗腫瘤組合 | |
| US20160263118A1 (en) | Inhibitors of Phosphodiesterase Type 5A for Treating or Preventing Muscle Disease or the Symptoms Thereof in a Patient | |
| US20200129473A1 (en) | Use of eribulin and cyclin dependent kinase inhibitors in the treatment of cancer | |
| EP3703670A1 (en) | Compositions and methods for treating septic cardiomyopathy | |
| EP4000613A1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a peptide cxcr4 inhibitor and a taxane for treating cancer | |
| WO2023039568A1 (en) | Therapeutic combinations of orally administered paclitaxel, a p-gp inhibitor, and a checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumors | |
| JP2019529556A (ja) | 血管遮断剤として有用なベンゾフェノンチアゾール誘導体およびトポイソメラーゼ抑制剤を含む癌の予防または治療用薬学的調合物 | |
| JP2024538411A (ja) | 心臓保護の方法 | |
| CA3199171A1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a peptide cxcr4 inhibitor and a taxane for treating cancer | |
| TW202339753A (zh) | 用於與抗癌藥物共同投與之包含酞嗪酮衍生物之醫藥組合物 |