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KR20170039096A - 암의 치료에 있어서 에리불린의 용도 - Google Patents

암의 치료에 있어서 에리불린의 용도 Download PDF

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KR20170039096A
KR20170039096A KR1020167036565A KR20167036565A KR20170039096A KR 20170039096 A KR20170039096 A KR 20170039096A KR 1020167036565 A KR1020167036565 A KR 1020167036565A KR 20167036565 A KR20167036565 A KR 20167036565A KR 20170039096 A KR20170039096 A KR 20170039096A
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KR
South Korea
Prior art keywords
eribulin
agent
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
breast cancer
Prior art date
Application number
KR1020167036565A
Other languages
English (en)
Inventor
브루스 에이. 리틀필드
마코토 아사노
준지 마츠이
마틴 올리보
요이치 오자와
얀케 유
Original Assignee
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 제 2 약제에 앞서 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (예컨대 에리불린 메실레이트)을 투여함으로써 이를 필요로하는 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 방법 및 키트를 특징으로 한다.

Description

암의 치료에 있어서 에리불린의 용도{USE OF ERIBULIN IN THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 암의 치료에 있어서 에리불린의 용도에 관한 것이다.
암(cancer)이란, 특정 타입의 세포의 통제불가능한 성장으로 특징지어지는 넓은 범주의 질병을 설명하기 위하여 사용되는 용어이다. 암은 상기와 같은 세포를 포함하는 조직에서 시작되며, 만약 암이 진단 시점에서 다른 추가적인 조직으로 퍼지지 않았다면, 예를 들어 수술, 방사선 조사, 또는 그 외의 국한된 부위에 대한 치료요법에 의해 치료될 수 있다. 그러나, 암이 원발 조직으로부터 전이되었다는 증거가 있다면, 치료를 위한 다른 접근방법이 전형적으로 사용된다. 실제로는, 전이의 범위를 확실히 결정하는 것이 불가능하기 때문에, 전이의 증거가 발견되었다면 전신적인 치료방법이 통상적으로 취해진다. 이러한 접근방법은, 암세포와 같이 빠르게 분열하는 세포들의 성장을 저해하는 화학치료제의 투여를 수반할 수 있다. 다른 접근 방법들은 환자 체내에서 암 세포들에 대한 면역반응을 이끌어내거나 향상시키는 면역요법의 사용을 수반하기도 한다.
할리콘드린 B(Halichondrin B)는 구조적으로 복잡한, 대환식(macrocyclic) 화합물로, 해양 해면체인 할리콘드리아 오카다이(Halichondria okadai)에서 최초로 분리되었으며, 이어서 악시넬라(Axinella sp.), 파켈리아 카르테리(Phakellia carteri), 및 리소엔도릭스(Lissodendoryx sp.)에서 분리되었다. 할리콘드린 B의 전체 합성에 관하여는 1992년에 공개되었다(Aicher et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164, 1992). 할리콘드린 B는 튜불린 중합반응, 마이크로튜불 조립, 베타s-튜뷸린 가교, GTP 및 빈블라스틴의 튜불린에 대한 결합, 및 인 비트로(in vitro) 상에서의 튜불린-의존성 GTP 가수분해를 저해하는 것으로 나타났다. 이 분자는 인 비트로(in vitro) 및 인 비보(in vivo) 상에서 항암 특성도 가지고 있는 것으로 나타났다. 항암 활성을 가지는 할리콘드린 B 유사체들은 미국 특허공개공보 제6,214,865 B1호에 기재되어 있다.
에리불린(Eribulin)은 할리콘드린 B의 합성 유사체(synthetic analog)이다. 에리불린은 또한 ER-086526으로도 알려져 있고, CAS 번호 253128-41-5 및 US NCI 지정 번호 NSC-707389로 할당되었다. 에리불린의 메실레이트염(에리불린 메실레이트는 할라벤(HALAVEN)이라는 상품명으로 시판되었고, E7389라고도 알려져 있다)은 전이성 질병의 치료를 위하여 적어도 두 가지의 화학치료제, 즉 안트라사이클린계(anthracycline) 및 탁산계(taxane) 항암제를 어주번트로서 또는 전이의 치료를 위해 처방 받은 전이성 유방암 환자의 치료용으로 2010년 11월에 FDA 승인을 받았다.
에리불린 메실레이트의 화학명은 11,15:18,21:24,28-트리에폭시-7,9-에타노-12,15-메타노 -9H,15H-퓨로[3,2-i]퓨로[2',3':5,6]피라노[4,3-b][l,4]다이옥사사이클로펜타코신-5(4H)-온, 2-[(2S)-3-아미노-2-하이드록시프로필]헥사코사하이드로-3-메톡시-26-메틸-20,27-비스(메틸렌)-,(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,l0aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-메테인설포네이트(염) 이고, 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure pct00001
.
본 발명은 제 2 약제에 앞서 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (예컨대 에리불린 메실레이트)을 투여함으로써 이를 필요로하는 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 방법 및 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 특정한 다른 화학제제(카페시타빈, 파크리탁셀, 및 카르보플라틴과 같은)들에 앞서 에리불린 메실레이트를 투여한 결과 관찰을 기초로 하며, 향상된 항종양 효과(예컨대 상승적 효과)를 나타낸다. 따라서 본 발명은 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예컨대 에리불린 메실레이트)의 투여와, 이에 뒤따르는 1 또는 그 이상의 다른 제제[예컨대 카페시타빈, 항-세포분열제제(예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항-신생물제제(예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 또는 익사베필론]의 투여 의한 암의 예방 및 치료의 방법임을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "에리불린(eribulin)"은 문맥 상 다른 지시가 없는 한, 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대 에리불린 메실레이트)을 지칭하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 본 발명은 유방암을 가지고 있거나, 유방암이 발병할 위험성을 가진(예컨대 유방암으로 진단된 대상체, 유방암 치료중인 대상체, 또는 유방암 치료 후 회복 중인 대상체) 대상체(예컨대 사람 환자)를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에 (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대 에리불린 메실레이트) 및, 후속적으로 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열제제(예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항-종양 제제(예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2약제를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 치료는, 예컨대 수술에 앞서 행해지는, 네오어주번트 치료(neoadjuvant treatment, 수술전항암치료)로서 선택적으로 수행될 수 있다. 다양한 예에서, 유방암은 원발성 종양, 국소진행(locally advanced), 전이성(metastatic), 및/또는 에스트로겐 수용체 양성 또는 음성, 프로게스테론 수용체 양성 또는 음성, HER-2 양성 또는 음성, 또는 삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer)으로서 특징지어진다.
본 발명의 특정 구체예에 있어서, 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대 에리불린 메실레이트)은 정맥 내 주입에 의해 투여되며(예컨대 약 1 내지 약 20분간, 또는 약 2 내지 약 5분간), 약 0.1 mg/m2 내지 약 20 mg/m2 (예컨대 약 1.1 mg/m2 또는 1.4 mg/m2) 범주의 용량으로, 및/또는 21일 주기의 1일 또는 8일마다 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 다양한 구체예에 있어서, 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대 에리불린 메실레이트)은 제2약제의 투여 전에 투여가 완료되며, 다른 실시예에서는 제2약제의 투여가 시작된 이후에도 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대 에리불린 메실레이트)의 투여가 지속된다.
본 발명의 특정 구체예에 있어서, 투여된 제2약제는 카페시타빈이며, 예컨대 2주 동안 매일 투여하고, 이어서 1주간 휴약할 수 있다.
본 발명의 다양한 구체예에 있어서, 본 발명의 방법에 따른 치료는: (i) 암 세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 부피를 줄이며; (iii) 종양 퇴화율(tumor regression rate)을 증가시키고; (iv) 말초 기관으로의 암세포 침윤을 감소시키거나 늦추며; (v) 종양 전이를 줄이거나 늦추고; (vi) 종양 성장을 감소시키거나 억제하며; (vii) 암의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연, 및/또는 질병 또는 종양이 없는 생존 시간을 연장시키고; (viii) 전반적인 생존 시간을 증가시키며; (ix) 치료의 빈도를 줄이고; 및/또는 (x) 암과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 경감시킨다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 또한 유방암을 갖는 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 대상체에 (i) 에리불린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 (예컨대 에리불린 메실레이트) 및, 후속적으로 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열 제제(예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기판 항-신생물제제 (예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴), 독소루비신 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 약제를 투여하는 단계를 포함한다. 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예컨대 에리불린 메실레이트) 및/또는 다른 약제는 선택적으로 상기한 바와 같이, 및 본원에 기재된 바와 같이 투여될 수 있고, 예컨대 위에 열거 된 효과 (i-x) 중 하나 이상을 초래할 수 있다. 이러한 치료는 선택적으로 예를 들어 수술 전에 네오어주번트 치료(neoadjuvant treatment, 수술전항암치료)의 문맥에서 수행될 수 있다. 다양한 예에서, 유방암은 원발성 종양, 국소 진행, 전이성 및 / 또는 에스트로겐 수용체 양성 또는 음성, 프로게스테론 수용체 양성 또는 음성, HER-2 양성 또는 음성 또는 삼중 음성 유방암으로 특징지어진다.
본 발명의 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 카페시타빈, 항-세포분열제제 (예를 들어, 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항종양제제 (예컨대 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴), 독소루비신 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제의 효능을 향상시키는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 상기 약제에 앞서 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예컨대 에리불린 메실레이트)을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시예에서, 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예컨대 에리불린 메실레이트) 및/또는 다른 약제는 상기 및 본원 명세서에 기재된 바와 같이 특정 대상체에 대해서 뿐만 아니라 특정한 일정 및 투여량에 따라 투여된다(예를 들어, 위에 나열된 효과 중 1 이상의 효과를 얻기 위하여).
본 발명의 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 유방암을 갖는 대상에서 유방암을 치료하거나 종양 크기를 감소시키는데 사용하기 위한 키트를 포함한다. 상기 키트는 (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (예컨대 에리불린 메실레이트) 및 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열제제 (예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항-신생물제제 (예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴), 독소루비신 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2약제를 선택적으로 투약형태로 포함한다. 선택적으로, 키트에는 사용지침 및/또는 투여용 장치 또는 시약이 포함된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같이 유방암을 가지고 있거나 유방암 발병 위험이 있는 대상체을 치료하기 위해, 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예컨대 에리불린 메실레이트) 및 본원에 기재된 바와 같이 후속적으로 투여되는 제2약제의 용도를 포함하며, 또는 이 목적에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도를 포함한다.
본 발명의 방법은 암에 대한 개선된 효능을 제공한다. 몇몇 예에서의 조합 방법은 예를 들어, 개별적으로 투여되는 약물의 효과의 합보다 더 큰 상승 효과를 얻는데 사용될 수 있다. 추가적인 효과를 발생시키는 조합 방법 또한 유익하다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 도면, 및 청구범위에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명은 제2(또는 추가) 약제, 예컨대 카페시타빈, 항-세포분열제제(예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항-신생물제제(예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 또는 익사베필론의 투여 전에 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예컨대 에리불린 메실레이트)의 투여를 포함하는 암의 예방 및 치료를 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따르면, 에리불린은 제2약제의 효능을 향상시키기 위하여, 유방암의 치료에 있어서 수술전화학요법의 세팅으로 1차약제, 2차약제, 또는 3차약제(first, second, or third line)로 사용된 제2항암제의 투여 전에 항암 치료에 있어서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 치료는: (i) 암 세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 부피를 줄이며; (iii) 종양 퇴화율을 증가시키고; (iv) 말초 기관으로의 암세포 침윤을 감소시키거나 늦추며; (v) 종양 전이를 줄이거나 늦추고; (vi) 종양 성장을 감소시키거나 억제하며; (vii) 암의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연, 및/또는 질병 또는 종양이 없는 생존 시간을 연장시키고; (viii) 전반적인 생존 시간을 증가시키며; (ix) 치료의 빈도를 줄이고; 및/또는 (x) 암과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 경감시킨다.
도 1은 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231의 피하 제노그래프트 모델에서의 에리불린 치료 후의 카페시타빈의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231의 피하 제노그래프트 모델에서의 에리불린 및 파크리탁셀(PTX)의 연속 치료의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3a 및 도 3b는 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231의 피하 제노그래프트 모델에서의 에리불린 및 카르포플라틴(CBDCA)와 파크리탁셀 및 카르보플라틴의 연속 치료의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다. 도 3a는 항종양 효과를 나타내고, 도 3b는 연속 치료에 따른 체중을 나타낸다.
도 4는 MDA-MB-231 종양에서의 치료 후 카르보플라틴의 농도를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 제2(또는 추가) 약제, 예컨대 카페시타빈, 항-세포분열제제(예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항-신생물제제(예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 또는 익사베필론의 투여 전에 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예컨대 에리불린 메실레이트)의 투여를 포함하는 암의 예방 및 치료를 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따르면, 에리불린은 제2약제의 효능을 향상시키기 위하여, 유방암의 치료에 있어서 수술전화학요법의 세팅으로 1차약제, 2차약제, 또는 3차약제(first, second, or third line)로 사용된 제2항암제의 투여 전에 항암 치료에 있어서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 치료는: (i) 암 세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 부피를 줄이며; (iii) 종양 퇴화율을 증가시키고; (iv) 말초 기관으로의 암세포 침윤을 감소시키거나 늦추며; (v) 종양 전이를 줄이거나 늦추고; (vi) 종양 성장을 감소시키거나 억제하며; (vii) 암의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연, 및/또는 질병 또는 종양이 없는 생존 시간을 연장시키고; (viii) 전반적인 생존 시간을 증가시키며; (ix) 치료의 빈도를 줄이고; 및/또는 (x) 암과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 경감시킨다.
약학적 조성물, 용량, 및 방법
본 명세서에 기재된 에리불린 및/또는 다른 약제를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명과 관련된 기술분야에서 알려진 표준적 방법을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 상용화된 자원으로부터 얻을 수 있다. 전형적으로, 에리불린 및 본 발명에서 사용되는 다른 약제는 별도의 약학적 조성물 내에 포함되지만, 선택적으로 단일 조성물 내에 포함될 수 있다. 에리불린, 항-세포분열제제 (예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항-신생물제제 (예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴), 독소루비신 및 익사베필론은 일반적으로 정맥 내 투여를 위해 액체 형태로 제공되는 반면 카페시타빈은 경구 투여를 위해 전형적으로 정제 형태로 제공된다.
본 발명에서 사용된 약학적 조성물은 예를 들어, 원하는 정도의 순도를 가진 유효성분(들)을 생리학적으로 허용 가능한 희석제, 담체, 부형제, 또는 안정화제 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences (제20판) 참조, ed. A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA) 에 혼합 또는 용해함으로써 제조될 수 있다. 허용가능한 희석제는 물 및 생리식염수를 포함하며, 선택적으로 인산염, 시트르산, 또는 다른 유기산과 같은 완충제; 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 아스코르브산; 저분자량(약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자, 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노오스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류, 또는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 솔비톨과 같은 당 알코올(sugar alcohol); 나트륨과 같은 염-형성 대이온(salt-forming counter ion); 및/또는 TWEEN™, PLURONICS™, 또는 PEG와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
경구투여제형의 조성물(예컨대, 카페시타빈을 포함하는 조성물)을 제조함에 있어서, 통상적인 약학적 매질 중 임의의 것을, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향신료, 보존제, 착색제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어 산제(powder), 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우에는 전분, 당, 미세 결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체를 사용할 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 제형은 약학적으로 허용 가능한 보존제를 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 보존제의 농도는 0.1 내지 2.0 % (전형적으로 v/v)의 범위이다. 적절한 보존제는 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, 메틸파라벤 및 프로필 파라벤과 같은 제약 분야에서 공지된 것들을 포함한다. 또한, 에리불린 및/또는 다른 약물 제형은 임의로, 예컨대 생리학적 농도 정도에서 염화나트륨과 같은, 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 에리불린 (예컨대 에리불린 메실레이트)은 0.9 % 염화 나트륨 주사제 (USP)로 제형화 된다.
상기 언급된 제형 (및 기타 제형)은 상기 약물의 비경구 투여에 사용될 수 있다. 따라서, 약물은 정맥 내, 종양 내, 종양 주위, 동맥 내, 피부 내, 방광내(intra-vesical), 안구, 근육 내, 피내, 복강 내, 폐, 피하 및 경피 경로를 포함하는 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 경점막, 경피, 흡입, 질내, 직장 및 경구 투여 경로를 포함하는 다른 경로가 또한 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 에리불린 및 다른 약제의 투여된 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 증상의 중증도, 그밖의 다른 요인들 뿐만 아니라, 타겟 질환의 유형, 전달 방법의 선택에 따라서도 현저하게 달라질 수 있다.
본 발명의 방법에 사용 된 각각의 약물은 투여 요법에 추가하여 이하에 기술된다. 이러한 설명 뒤에는 본 발명의 조합 방법에 따라 수행될 수 있는 에리불린 전-치료 방법의 예가 뒤따른다.
에리불린(Eribulin)
에리불린의 합성 방법은 예를 들어 미국 특허 제6,214,865호; 미국 특허 제7,982,060호; 미국 특허 제8,350,067호; 및 미국 특허 제8,093,410호에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다. 상술한 바와 같이, 에리불린 메실레이트는 상업적으로 입수 가능하고 할라벤®(HALAVEN®)이라는 상품명으로 시판되고 있다.
상술한 바와 같이, 에리불린은 임의로 본 발명에서 염의 형태로 사용될 수 있다. 무기산 염이든 유기산 염이든, 사용되는 염에 대해서는 특별한 제한이 없다. 예를 들어, 염은 메실산염 (예 : 에리불린 메실레이트), 염산염, 황산염, 구연산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 중황산염, 인산염, 초인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 아스코르빈산 염, 숙신산 염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산 염, 사카린산 염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산 염, 벤젠술폰산 염, p-톨루엔술폰산염, 파모산염 (파모에이트) 등 중에서 선택될 수 있다. 또한, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민의 염을 사용하는 것도 허용된다.
에리불린 (예 : 에리불린 메실레이트)의 일일 투여량은 예를 들어 0.001 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어, 약 0.1 mg/m2 내지 약 50 mg/m2의 범위 또는 약 0.7 mg/m2 내지 약 1.5 mg/m2의 범위, 또는 이들 범위 내 임의의 단일 량 (예를 들어, 1.4 mg/m2 또는 1.1 mg/m2)) 일 수 있다. 에리불린은 1일, 1주, 1개월 또는 1년에 한 번씩 단일 용량으로 투여되거나, 1일, 1주, 1개월 또는 1년에 1 이상의 용량으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 한 가지 투여 프로토콜에 있어서, 에리불린은 21 일 주기의 1 일 및 8 일에 한 번 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 에리불린 메실레이트의 권장 용량은 21 일 주기의 1일과 8일에 2-5 분에 걸쳐 정맥 내 투여되는 1.4 mg/m2이다. 경미한 간 장애 환자 (Child-Pugh A)에서 에리불린 메실레이트의 권장 용량은 21일 주기의 1일과 8일에 2-5분에 걸쳐 정맥 내 투여경로로 1.1 mg/m2이고, 반면에 중등도 간 장애 환자 (Child-Pugh B)에서 에리불린 메실레이트의 권장 용량은 21 일주기의 1일과 8일에 2-5분에 걸쳐 정맥 내 투여경로로 0.7 mg/m2 이다. 또한 중등도 신장 손상 환자 (크레아티닌 청소율 30-50 mL/min)에서 에리불린 메실레이트의 권장 용량은 21일 주기의 1일과 8일에 2-5분에 걸쳐 정맥 내 투여경로로 1.1 mg/m2이다. 이러한 또는 다른 저용량의 에리불린 메실레이트는 본 발명의 방법에 따라 병용 치료의 상황에서 선택적으로 사용될 수 있다.
카페시타빈(Capecitabine)
카페시타빈 (XELODA, Roche)은 플루오로피리미딘카바메이트로서 5'-디옥시-5-플루오로우리딘 (5'-DFUR)의 전구 약물이다. 카페시타빈의 1일 투여량은 전형적으로 1000-4000 mg/m2 (예를 들어, 1500-3500 mg/m2, 2000-3000 mg/m2, 또는 2500 m/m2)의 범위에서 투여될 수 있지만, 특별히 제한되는 것은 아니다. 카페시타빈은 1일, 1주, 1개월 또는 1년에 1회 단일용량으로 투여될 수 있거나, 또는 1회 이상의 용량(예컨대 2회 용량)의 카페시타빈은 1 일, 1 주, 1 달 또는 1 년마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 가지 투여 프로토콜에서 카페시타빈을 2 주간 매일 2 회로 나누어 2500 mg/m2 경구 투여한 다음, 1 주간의 휴약 기간을 두고 3 주 주기를 만든다. 다양한 구체예에서, 에리불린 (예 : 에리불린 메실레이트)의 공동 투여를 고려하여, 표준 투여량과 비교하여 카페시타빈의 양을 감소시킬 수 있다.
항-세포분열 제제(Anti-mitotic agents)
파크리탁셀(Paclitaxel)
파크리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb)은 세포분열 억제제이다. 파크리탁셀의 1일 투여량은 전형적으로 50-300 mg/m2 (예를 들어, 100-250 mg/m2, 150-200 mg/m2 또는 175 mg/m2)의 범위에서 투여될 수 있지만, 특별히 제한되는 것은 아니다. 파크리탁셀은 1 일, 1 주, 1 개월 또는 1 년에 1 회 투여될 수 있거나, 또는 1 회 이상의 용량 (예컨대 2 회 용량)의 파클리탁셀은 1 일, 1 주, 1 개월 또는 1 년마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 투여 프로토콜에서, 135-175 mg/m2의 파크리탁셀을 2-6 코스(예 : 4 코스) 동안 3 주마다 1-5 시간 (예 : 3 시간)에 걸쳐 정맥 내 투여한다. 또 다른 예에서, 50-120 mg/m2 (예를 들어, 70-100 mg / m2 또는 80-90 mg / m2)의 파크리탁셀을 매주, 예를 들어 6-12 주(예컨대 9주) 동안 투여한다. 다양한 구체예에서, 에리불린 (예 : 에리불린 메실레이트)의 공동 투여를 고려하여, 표준 투여량과 비교하여 파크리탁셀의 양을 감소시킬 수 있다.
도세탁셀(Docetaxel)
도세탁셀 (Taxotere; Docefrez)은 세포분열 억제제이다. 도세탁셀의 1 일 투여량은 전형적으로 50-300 mg/m2 (예 : 60-250 mg/m2, 75-200 mg/m2 또는 100-150 mg/m2) 범위에서 투여될 수 있지만, 특별히 제한되는 것은 아니다. 도세탁셀은 1 일, 1 주, 1 개월 또는 1 년에 1 회 투여될 수 있거나, 또는 1 회 이상의 용량 (예컨대 2 회 용량)의 도세탁셀은 1 일, 1 주, 1 개월 또는 1 년마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 투여 프로토콜에서, 2-6 코스(예를 들어, 4 코스) 동안 60-100 (예를 들어, 75) mg/m2의 도세탁셀이 3 주마다 0.5-2 시간(예 : 1 시간) 동안 정맥 내 투여된다. 다양한 구체예에서, 에리불린 (예 : 에리불린 메실레이트)의 공동 투여를 고려하여, 표준 투여량과 비교하여 도세탁셀의 양을 감소시킬 수 있다.
플라티넘-기반 항-신생물 제제(Platinum-based anti-neoplastic agents)
본 발명에서 사용될 수 있는 플라티넘-기반 항-신생물 제제 (플라틴)는 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플 라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 및 리포라틴을 포함한다. 이들 약제의 투여 및 투여 요법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 본 발명에서의 용도에 용이하게 적용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 플라티넘-기반 항신생물 제제의 양은 에리불린(예를 들어, 에리불린 메실레이트)의 공동 투여를 고려하여, 표준 투여량과 비교하여 감소 될 수 있다. 예를 들어, 카르보플라틴 (carboplatin)의 경우에, 문헌 [Calvert et al., J. Clin. Oncol. 7 : 1748-1756, 1989]에 참조가 이루어지고, 이는 사구체 여과율에 기초한 투여량 결정에 대한 잘 알려진 접근법을 설명한다. 특정 예로서 플라티넘-기반 항신생물 제제 (예 : 카르보플라틴)는 AUC 4/5/6 정맥 내 투여경로로 3주 마다 투여 할 수 있다.
독소루비신(Doxorubicin)
독소루비신 (Adriamycin, Rubex; 지질 캡슐화된 형태의 Doxil)은 안트라사이클린계(anthracycline) 항생제로 분류된다. 독소루비신의 1 일 투여 량은 전형적으로 21 내지 28 일마다 40 내지 60 ㎎/㎡의 범위에서 정맥 내 투여될 수 있지만, 특별히 제한되지는 않는다. 또는 선택적으로 21 일마다 1 회 60 내지 75 mg/m2 로 정맥 내 투여될 수 있다. 독소루비신은 1일, 1주, 1개월 또는 1년에 1회 단일용량으로 투여될 수 있거나, 1회 이상의 용량(예컨대 2회 용량)의 독소루비신은 1일, 1주, 1개월 또는 1년마다 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 독소루비신의 양은 에리불린 (예컨대 에리불린 메실레이트)과의 공동 투여를 고려하여, 표준 투여량과 비교하여 감소될 수 있다.
익사베필론(Ixabepilone)
익사베필론(IXEMPRA)은 항신생물 제제의 에피틸론계(epithilone class)에 속하는 미세소관 억제제(microtubule inhibitor)이다. 에포틸론(epothilone)은 믹소박테리움 소랑지움 셀룰로섬(myxobacterium Sorangium cellulosum)으로부터 분리된다. 익사베필론(Ixabepilone)은 자연적으로 존재하는 락톤을 화학적으로 변형된 락탐으로 대체한 16-원 폴리케타이드 매크로라이드(polyketide macrolide)인 에포틸론 B의 반합성 유사체(semisynthetic analog)이다. 익사베필론의 1 일 투여량은 전형적으로 약물이 3 주마다 1-4 시간 (예, 2-3 시간)에 걸쳐 정맥 내로 20-60 (예를 들어, 40) mg / m2 범위로 투여 될 수 있지만, 특별히 제한되지 않는다. 1일, 1주, 1개월 또는 1년에 1 회 단일용량으로 투여될 수 있거나, 또는1회 이상의 용량(예컨대 2회 용량)의 익사베필론은1 일, 1 주, 1개월 또는 1년마다 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 익사베필론의 양은 에리불린 (예컨대 에리불린 메실레이트)과의 공동 투여를 고려하여, 표준 투여량과 비교하여 감소될 수 있다.
조합 투여 요법(Combination administration regimens)
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따른, 에리불린(예컨대 에리불린 메실레이트)은 본 명세서에 기재된 1 이상의 다른 약제보다 먼저 투여된다. 따라서, 예를 들어 에리불린 (예컨대 에리불린 메실레이트)은 당업자에 의해 적절하다고 판단된 대로, 다른 약제를 투여하기 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 일 또는 1 내지 12 주 (예컨대 2-10 또는 4-8주) 전에 투여될 수 있다.
다양한 예에서, 1회 용량 이상의 (예를 들어, 1-8, 2-7, 3-6 또는 4-5회 용량) 또는 완료 주기의 에리불린 치료는 1회 용량 이상의 (예를 들어, 1-8, 2 -7, 3-6, 또는 4-5회 용량) 또는 완료 주기의 본 발명에 기재된 1 이상의 다른 약제로의 치료에 앞서 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시예에 있어서, 에리불린(예컨대 에리불린 메실레이트; 예컨대, 1.4 mg/m2 또는 1.1 mg/m2, 예컨대 2 내지 5 분 동안 투여)은 21 일 주기의 1 일 및 8 일에 투여되고, 1-8회, 2-7회, 3-6회 또는 4-5회 (예컨대 4회)의 완료 주기가 수행된다. 그런 다음 에리불린 치료는 중단되고 본 발명에 기재된 다른 약제를 사용한 치료가 시작된다. 일 실시예에서, 파크리탁셀 (예컨대 80 mg/m2)의 주간 투여가 1-20주 (예 : 2-18, 3-16, 4-14, 5-12, 6-11 또는 7-9주)간 시작된다. 따라서, 이 실시 예에서, 에리불린 전-처리는 파크리탁셀 투여가 시작되기 전에 완료된다. 본 방법의 변형예에서, 제3약제 (예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴과 같은 플라티넘-기반 항신생물 제제; 예컨대 AUC 6)는 에리불린 투여 1 일째부터 시작하여 3 주마다 에리불린 및 파크리탁셀 치료 과정 동안 지속된다. 다른 실시예들에서, 에리불린 (예컨대 에리불린 메실레이트; 예컨대 1.4 mg/m2 또는 1.1 mg/m2을 2-5 분 동안 투여)은 21 일주기의 1 일과 8 일에 투여되고, 1-8, 2-7, 3-6 또는 4-5 (예 : 4) 완료 주기가 수행된다. 마지막 에리불린 주기 이후, 카페시타빈, 도세탁셀, 플라티넘-기반 항신생물 제제(예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 또는 익사베필론의 1 회 이상 또는 옥살 라플라틴), 독소루비신 또는 익사베필론의 1 이상의 투여주기(예컨대 1-8, 2-7, 3-6 또는 4-5 주기)가 이들 약제의 각각과 관련하여 상기 기재된 바와 같이 수행된다.
다른 예에서, 에리불린 치료는 다른 약제를 사용하는 치료와 동시에 시작되고 계속된다 (주기의 진행 중에 또는 주기의 시작과 함께). 이 접근법의 일례에서, 에리불린은 21 일 주기의 1 일에 투여된다. 이 주기의 8 일째, 에리불린을 다시 투여하고 다른 약제 중 하나를 사용하는 치료 과정을 시작한다. 예를 들어 카페시타빈 (capecitabine)의 경우, 투여는 2 주간 매일 실시될 수 있으며, 상기한 1주의 휴약 기간은 또 다른 에리불린 21 일 주기의 시작 또는 그 이전에 실시할 수 있다. 또 다른 예에서, 에리불린은 21 일주기의 1 일에 투여된다. 이 주기의 8 일째에 에리불린을 다시 투여하고 제2약물 (예를 들어, 파크리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 또는 익사베필론)도 같은 날에 투여한 다음, 에리불린 투여의 추가적 주기와 겹쳐서 3 주마다 투여한다. 선택적으로, 파크리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신 또는 익사베필론 치료 전에 에리불린 전치료하는 경우, 플라티넘-기반 항신생물 제제 (예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴)는 이 21 일 주기 동안 1 회 투여한다. 상기 투여는 주기의 첫 번째 날 또는 당업자에게 적절한 것으로 결정된 임의의 날에 실시될 수 있다. 이 치료 과정은 당업자가 용인 가능하고 효과적이라고 결정한 바와 같이 반복될 수 있다.
에리불린과 상기에 언급된 약제들 (즉, 카페시타빈, 항-세포분열제제 (예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항신생물 제제 (예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴), 독소루비신 또는 익사베필론)과, 본 발명의 방법은 또한 1 이상의 추가적인 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 이들 제제 중에서 면역조절제 (예컨대 항체 또는 백신), 화학요법/항종양 제제, 항균제, 항-구토제, 및 항-염증제가 적합하다. 다른 예로, 에리불린 (예컨대 에리불린 메실레이트)과 상기 제제(카페시타빈, 항-세포분열 제제(예컨대 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항암제 (예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 또는 익사베필론)는 유일한 치료제 (예컨대 단독 항암제)로서 치료 요법에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예컨대 에리불린 메실레이트) 및 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열 제제 (예 : 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항신생물제제 (예 : 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 또는 익사베필론의 투여로 이루어질 수 있다.
본 발명의 방법은 대상 (예를 들어, 인간 환자)에서 암의 치료 (진행의 지연을 포함) 또는 예방, 및/또는 종양 크기를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 대상자는 암을 가지고 있거나, 암이 발병할 위험에 있거나, 암을 치료 중이거나, 또는 암 치료 후 회복 중인 대상자일 수 있다. 또한, 상기 방법은 암의 전이 및/또는 재발을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 치료는 종양을 제거하거나 종양의 크기를 줄이기 위한 외과적 치료, 방사선 요법, 면역 요법 및/또는 절제 요법과 병행되는 것을 예상할 수 있지만, 화학 요법만으로도 이루어질 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법은 유방암 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수있는 유방암의 유형은 예를 들어, 에스트로겐 수용체 양성 또는 음성, 프로게스테론 수용체 양성 또는 음성, HER-2 양성 또는 음성 또는 삼중 음성 유방암을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다양한 예들에서, 본 발명의 방법은 네오어주번트 치료로서 수행되고, 따라서 수술과 같은 또 다른 일차적 치료 전에 수행된다.
키트
본 발명은 또한 에리불린 (예 : 에리불린 메실레이트) 및 / 또는 본 명세서에 기술된 1 이상의 다른 약제 (카페시타빈, 항-세포분열 제 (예 : 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항신생물제제 (예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 독소루비신 또는 익사베필론)를 포함하는 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트에서의 에리불린 및 / 또는 다른 약제는 그것을 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기에 충분한 양(예컨대, 단일 투여 또는 다회 투여에 충분한 양)으로 제공될 수 있다. 따라서, 키트는 각각 유효량의 단일 용량의 에리불린 및/또는 다른 약학적 조성물을 포함하는 다수의 용기를 포함 할 수 있다. 선택적으로, 약학적 조성물을 투여하는데 필요한 도구 및 / 또는 장치들 또한 상기 키트에 포함될 수 있다. 또한, 키트는 에리불린 및 / 또는 본 명세서에 기술된 다른 약제로 암 환자를 치료하기 위한 지침 또는 투여 계획과 같은 추가적인 구성요소를 포함 할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명되며, 이는 본 발명을 결코 제한하고자 의도하는 것은 아니다.
실험예
재료 및 방법
화합물, 세포주, 및 동물
에리불린 (E7389, Halaven®) 및 카페시타빈(capecitabine)은 Eisai Co., Ltd (도쿄, 일본)에서 제조되었으며 파크리탁셀 및 카르보플라틴은 LC Laboratories (워번, 메사츄세츠) 및 BMS (도쿄, 일본 및 시그마-알드리치(세인트루이스, 미주리주) 에서 각각 구입하였다. 인간 유방암 세포주인 MDA-MB-231은 ATCC (로크빌, 메릴랜드)에서 구입하였다. 암컷 무흉선 누드 마우스는 Charles River Laboratories JAPAN Inc. (가나가와, 일본), Taconic (저먼타운, 뉴욕) 또는 Japan SLC Co., Ltd. (시즈오카, 일본)로부터 구입 하였다. 모든 동물 실험은 Eisai Co., Ltd. 또는 Eisai Inc.의 동물 실험 지침에 따라 수행되었다.
시험화합물 투여제제의 제조
에리불린을 0.1 mg/mL의 농도로 식염수에 용해시켰다. 카페시타빈을 5 % 아라비아 고무 (pH 6.0)를 함유하는 40 mmol/L 시트르산 완충액에 현탁시켜 54 mg/mL의 농도를 얻었다. 파크리탁셀 (PTX)을 크레모포어 EL과 에탄올의 1:1 혼합용액에 용해시켜 40 mg/mL의 농도로 만들고, 5 % 포도당 용액으로 10 배 희석시켰다. 기성품 10 mg/mL 카르보플라틴 용액을 이 분석에 사용하였다. 용액을 100 mg / kg의 농도로 주입하였다.
인간 유방암 세포주 MDA -MB-231의 피하 이종이식모델에서의 에리불린 치료 후의 카페시타빈의 항종양 효과
MDA-MB-231 세포를 10 % (v / v) FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지로 배양 하였다. 배양된 종양 세포를 누드마우스의 피하 접종을 위하여 10 x 107 세포/mL의 밀도로 50 % (v/v) BD Matrigel (BD bioscience, San Jose, CA)에 현탁시켰다. 세포 현탁액의 0.1 mL 분취량을 마우스의 우측 옆구리 부위에 피하 이식하였다. 종양의 체적은 다음 공식에 따라 계산되었다 : (폭 [mm]2 x 길이 [mm]) / 2. 종양의 중량은 다음 공식에 따라 계산되었다: 종양 체적(mm3) x 1 (mg/mm3). MDA-MB-231 이종 이식 모델에서, 평균 종양 체적이 100 에서 300 mg (1 mm3 = 1 mg) 사이에 도달한 첫날에, 누드 마우스를 무작위로 각 그룹으로 나누었다. 대조군 (치료 없음); 카페시타빈, 540 mg / kg, 하루 8회, 구강투여; 또는 에리불린, 1.0 ㎎ / ㎏, 하루 1회, 정맥 내 투여를 1 일째에 투여 하였다. 에리불린 군에서, 에리불린 처리 마우스를 두 그룹으로 무작위로 나누었다. 종양 크기가 초기 수준으로 회복된 12 일째를 도 1에서의 1일로 하여, 2 개의 에리불린 그룹을 다음과 같이 처리하였다 : (i) 에리불린 치료 후 무처리, 및 (ii) 에리불린 치료 후 카페시타빈 540 mg / kg, 하루8회, 구강투여. 투여 전의 체중을 기준으로 투여부피 (0.1 mL/10 g 체중)을 산출하였다. 종양의 부피는 주당 2회 측정되었다. 각 그룹의 마우스는 6마리이다. 나타낸 데이터는 평균 +/- SEM이다(도 1). 상기 데이터는 두 그룹 (GraphPad Prism 버전 6.02 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA))을 비교하기 위한 Dunnett 다중 비교 테스트에 의해 분석되었다. * <0.05의 값은 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
인간 유방암 세포주인 MDA -MB-231의 피하 이종이식 모델에서, 에리불린과 파크리탁셀의 순차적 치료의 항 종양 효과
MDA-MB-231 세포를 10 % (v/v) FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지로 배양하였다. 배양된 종양 세포를 누드 마우스에 피하접종하기 위하여 10 x 107 세포/mL의 밀도로 50 % (v/v) GelTrex (Life Technologies, Tokyo, Japan)에 현탁시켰다. 세포 현탁액의 0.1 mL 분취량을 생쥐의 우측 옆구리 부위에 피하 이식 하였다. 종양의 체적은 다음 공식에 따라 계산되었다 : (폭 [mm]2 x 길이 [mm]) / 2. 종양의 중량은 다음 공식에 따라 계산되었다: (mm3) x 1 (mg/mm3)에 따라 종양 무게를 계산하였다. MDA-MB-231 이종 이식 모델에서 평균 종양 부피가 100 - 300 mg (1 mm3 = 1 mg)에 도달한 0일째, 누드 마우스를 무작위로 각 그룹으로 나누었다. 대조군 (치료 없음); 에리불린, 1 mg/kg, 정맥 내 투여; 또는 PTX, 40 mg/kg 정맥 내 투여를 0 일 및 7 일에 실시하였다. 투여 전의 체중을 기준으로 투여 부피 (0.1 mL/10 g 체중)를 산출하였다. 종양의 부피는 주당 2 회 측정되었다. 각 그룹의 마우스는 5마리였다. 나타낸 데이터는 평균+SD 였다 (도 2). 처리군 사이의 종양 성장 곡선의 차이를 반복 측정 ANOVA로 분석하였다. * <0.05 (양면)의 값은 통계적으로 유의하다고 간주되었다. GraphPad Prism version 6.02 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA)를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
인간 유방암 세포주인 MDA -MB-231의 피하 이종이식 모델에서, 에리불린과 카르보플라틴 , 및 파크리탁셀과 카르보플라틴의 순차적 치료의 항 종양 효과
MDA-MB-231 세포를 10 % (v/v) FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지로 배양 하였다. 배양된 종양 세포를 누드 마우스에 피하접종하기 위하여 10 x 107 세포/mL의 밀도로 50 % (v/v) GelTrex (Life Technologies, Tokyo, Japan)에 현탁시켰다. 세포 현탁액의 0.1 mL 분취량을 생쥐의 우측 옆구리 부위에 피하 이식 하였다. 종양 체적은 다음 공식에 따라 계산되었다 : (폭 [mm]2 x 길이 [mm])/2. 종양의 중량은 다음 공식에 따라 계산되었다: (mm3) x 1 (mg/mm3). MDA-MB-231 이종 이식 모델에서 평균 종양 부피가 100 - 300 mg (1 mm3 = 1 mg)에 도달하는 0 일째, 누드 마우스를 무작위로 각 그룹으로 나누었다. 대조군 (치료 없음); 에리불린, 1 mg/kg 정맥 내 투여; 또는 PTX, 40 mg/kg 정맥 내 투여로 0 일째에 투여하였고, 카르보플라틴, 100 mg/kg 정맥 내 투여를 7 일째에 실시하였다. 투여 전의 체중을 기준으로 투여 부피 (0.1 mL/10 g 체중)를 산출하였다. 종양의 부피는 주당 2 회 측정되었다. 분석은 35 일까지 수행되었다. 각 그룹의 마우스는 5 마리였다. 나타낸 데이터는 평균+SD 였다 (도 3). 처리된 그룹 사이의 종양 성장 곡선의 차이를 반복 측정 ANOVA로 분석하였다. * <0.05 (양면)의 값은 통계적으로 유의하다고 간주되었다. GraphPad Prism version 6.02 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA)를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
인간 유방암 세포주 인 MDA -MB-231 피하 이종이식 모델에서 에리불린의 투여 후 종양에서 카르보플라틴의 약물동태학 연구
한 번 순응시킨 암컷 누드 마우스에 오른쪽 옆구리 부위에 26게이지의 주사를 사용하여, 5x106 개의 MDA-MB-231 세포를 1:1 비율 (각각 50 ㎕)의 마트리겔 및 인산염 완충 생리 식염수 혼합액 0.1 mL 에 현탁하여 피하 주사하였다. 이것은 약 200 - 300 mm3 부피 범위의 종양을 가진 충분한 마우스가 연구에 이용 가능할 수 있도록 보장하였다. 종양이 대략 250 mm3의 평균 크기에 도달했을 때, 30 마리의 마우스가 선택되었다. 이 연구는 24 마리의 쥐를 포함하는 초기 실험을 포함하였다. 제 1 그룹은 에리불린 메실레이트를 정맥 내 투여로 3 mg/kg으로 단회 투여하였다; 즉 20 g의 동물에 대해 0.3 mg/mL 에리불린 메실레이트 용액 200 ㎕를 투여하였다. 종양 크기를 조절하기 위해, 27 마리의 마우스로 구성된 비히클 대조군 (비히클 B)이 카르보플라틴 투여 전에 도입되었다. 이 그룹의 마우스는 종양 크기가 에리불린 메실레이트 처리 마우스 그룹의 종양 크기와 일치하도록 선택되었다. 비히클 B 군을 2 그룹으로 나누었고, 3마리로 이루어진 첫번째 그룹은 비히클 (식염수)을 정맥 내 투여하였고, 24 마리로 이루어진 두 번째 그룹은 카르보플라틴을 정맥 내 투여하였다. 비히클 B군의 1일째 또는 에리불린 처리 후 15 일째에, 모든 마우스에 100 mg/kg 카르보플라틴을 정맥 내 투여하고, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 4, 8, 24, 및 48시간 (각 시점에 대해 n = 3)의 할당 시점에서 종양 샘플을 마취하에 수집하였다. 종양을 Mini Bead Beater-96을 사용하여 각각의 무게의 1 x PBS로 3 회씩 균질화하고, 각 종양 균질액 중의 카르보플라틴 농도를 검증된 LC-MS 방법으로 분석 하였다.
약물동태학적 파라미터의 계산
종양에서 카르보플라틴의 PK 파라미터(매개변수)는 비 구획 접근법 (Pheonix / WinNonlin v. 6.3, Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 계산하였다. 카르보플라틴의 최고 농도시점을 tmax로 표시하였다. 상기 카르보플라틴의 최고 농도는 Cmax로 표시하였다. 사다리꼴 방법을 사용하여 시간 영 (zero)에서 최종 정량 가능 시점 (AUC (0-t))과 무한대 (AUC (0-inf)) 사이의 종양 농도 대(versus) 시간 곡선 하에서 관측된 면적을 계산하였다. AUC (0-inf)는 AUC (0-t) + AUC extrap으로서 계산되었고, 상기 AUC extrap은 최종 정량화 시점 (Clast)에서 무한대까지의 외삽된 AUC를 나타내고, Clast/λZ로서 계산되었다. 말단 단계(terminal phase) 동안 농도 대 시간 곡선의 기울기인 Lamda z (λZ)는 선형 회귀에 의해 결정되었다.
종양 농도의 평균, 표준 편차 (SD) 및 % 변동계수 (% CV)는 Excel 2010 (Microsoft, Redmond, WA)을 사용하여 계산되었다. 카르보플라틴의 PK 파라미터에 대한 평균, 표준편차 및 % 변동계수는 WinNonlin 또는 Excel 2010에서 결정되었다. WinNonlin과 Excel 간의 반올림 및 형식 차이로 인해 평균, 표준편차 및 % 변동계수 값의 미세한 불일치가 발생할 수 있다. 그러나 이러한 불일치는 연구의 완전성을 손상시키지 않으면서도 중요하지 않다고 여겨진다.
장비 및 분석 조건
HPLC 시스템
오토 샘플러 (모델 : SIL HTc), 컬럼 컴파트먼트 장치 (모델 : CTO-20AC), 탈가스장치 (모델 : DGU-20A3) 및 펌프로 구성된 Shimadzu HPLC 시스템 (Shimadzu Scientific Instruments, (모델 : LC-20AD))을 사용하였다.
MS/MS 조건
양이온 모드 (positive ion mode) 하에서 전자 분사 이온화를 갖는 AB Sciex (Foster City, CA) API5000 질량 분석기를 샘플 분석에 사용 하였다. N2와 충돌 - 활성화 된 해리 (CAD, collision-activated dissociation)는 정량을 위한 구조 특유적 생성 이온을 생성하는데 사용되었다.
카르보플라틴의 농도의 계산
카르보플라틴의 피크 면적은 Analyst 1.6 (AB Sciex, Foster City, CA)을 사용하여 통합되었으며, 이 면적은 Watson 7.2 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)로 입수되었다. 내부 표준인 톨부타마이드(TOLBUTAMIDE)를 각 시료에 첨가하였는데, IS없이 빈칸으로 제외되었지만, 모든 분석 시험에서 톨부타마이드의 일치하지 않는 계기 반응으로 인해 IS는 정량화에 사용되지 않았다. 검량 곡선은 종양 균질액의 보정 표준 농도에 대한 카르보플라틴의 피크 면적을 플로팅하여 작성되었다. 1/x2 가중 선형 회귀 분석법 (Y = aX + b)을 사용하여 종양 균질액에서 파라미터 a 및 b를 계산하였다. 각 샘플에서 카르보플 라틴의 농도는 각각의 표준 곡선의 회귀 방정식으로부터 계산되었다. Excel 2010 (Microsoft, Redmond, WA)을 사용하여 평균, 표준편차, 백분율 차이 (% Diff) 및 % 변동계수(%CV)를 계산하였다. 보고된 모든 데이터는 반올림되었다.
결과
인간 유방암 세포주 MDA -MB-231 피하 이종이식 모델에서의 에리불린 치료 후의 카페시타빈의 항 종양 효과
우리는 에리불린 전처리가 종양 세포의 화학 요법제에 대한 약물 감수성을 변화시키고 카페시타빈의 항종양 효과를 증가시키는지 여부를 조사하기 위해 1.0 mg/kg 에리불린으로 전처리를 하거나 하지 않은 MDA-MB-231 모델에서 540 mg/kg 의 카페시타빈의 항 종양 활성을 평가하였다. 에리불린의 전처리는 MDA-MB-231 이종 이식 모델에서 전처리 없이 달성된 것과 비교하여 카페시타빈의 항종양 활성을 유의하게 향상시켰다(도 1).
인간 유방암 세포주 인 MDA -MB-231의 피하 이종이식 모델에서, 에리불린과 파크리탁셀의 순차적 치료의 항 종양 효과
다음으로 본 발명의 발명자들은 다음 그룹의 순차적 치료의 항 종양 활성을 조사하였다. 그룹 1; 0 일째 및 7 일째의 비히클, 그룹2; 0 일째에 1 mg/kg 에리불린 및 7 일째에 40 mg/kg 파크리탁셀, 그룹 3; 0 일째에 40 mg/kg 파크리탁셀 및 7 일째에 1 mg/kg 에리불린을 MDA-MB-231 모델에 투여. 순차적 병용 요법 모두 유의한 항 종양 효과를 나타내었으며 에리불린과 파클리탁셀의 순차적 병용 요법은 종양의 축소를 통해 명확한 항 종양 활성을 나타내었다 (도 2). 흉선 마우스에 이종 이식된 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231에 대한 에리불린 처리 후 파크리탁셀의 치료에 의한 항 종양 활성은, 파크리탁셀 처리 후 에리불린 처리한 경우에 비해 현저히 강한 것으로 나타났다.
인간 유방암 세포주 인 MDA -MB-231의 피하 이종이식 모델에서, 에리불린과 카르보플라틴 및 파크리탁셀 및 카르보플라틴의 순차적 치료의 항 종양 효과
그런 다음 본 발명의 발명자들은 0 일째에 1 mg/kg 에리불린과 7 일째에 100 mg/kg 카르보플라틴을 순차적으로 처리하는 경우와, 그리고 0 일째에 40 mg/kg 파크리탁셀과 7일째에 100 mg/kg 카르보플라틴을 순차적으로 처리하는 경우의 MDA-MB모델에서의 항 종양 활성을 조사하였다. 두 가지 순차적 병용 요법은 모두 유의한 항 종양 효과를 나타내었고 에리불린과 카르보플라틴의 순차적 병용 요법은 종양 수축을 통해 명확한 항 종양 활성을 나타내었다 (도 3). 무흉선 마우스(athymic mouse)에서 이종 이식된 인간 유방암 세포주인 MDA-MB-231에 대한 에리불린 치료 후 카르보플라틴의 치료에 의한 항 종양 활성은 파클리탁셀 치료 후 카르보플라틴에 의한 항 종양 활성보다 강력하게 나타났다.
인간 유방암 세포주인 MDA -MB-231의 피하 이종이식 모델에서, 에리불린을 투여한 후 종양에서 카르보플라틴의 약물동태학 연구
아래의 표 1 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 에리불린 전처리 군 마우스는 종양에서 카르보플라틴의 높은 노출을 보였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 에리불린 전처리 군에서 Cmax는 비히클 B 군의 약 2.20 배였고 AUC (0-8)는 Vehicle B 군의 약 1.37 배였다.
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다른 실시예
본 발명은 특정 실시 예와 관련하여 기술되었지만, 본 발명은 추가적인 변형이 가능하고, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는 본 발명의 임의의 변형, 용도 또는 적용을 포함하는 것으로 이해되며, 본 발명과 관련된 기술 분야 내에서 공지된 관행 또는 통상적인 관행에 속하고, 본 명세서에 설명된 본질적인 특징에 적용될 수 있는 본 발명의 개시사항으로부터의 이탈을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 독립적인 간행물 또는 특허 출원이 구체적 및 개별적으로 그 전체가 참고 문헌으로 포함되도록 지시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 명세서에서 "a"및 "the"와 같은 단수 형태의 사용은 이와 반대되는 기재가 없는 한, 상응하는 복수형의 표시를 배제하지 않는다. 유사하게, 복수형 용어의 사용은 대응하는 단수 형태의 표시를 배제하지 않는다.
본 발명은 다음의 번호가 매겨진 단락에서 추가적으로 설명된다.
1. 유방암을 가지고 있거나 발병 위험성이 있는 대상(subject)을 치료하는 방법으로서, (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 후속적으로 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열 제제, 플라티넘-기반 항-신생물제제, 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2약제를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 제1단락에 있어서, 상기 대상은 인간 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1단락 또는 제2단락에 있어서, 상기 대상이 유방암으로 진단되어 유방암 치료 중이거나, 또는 유방암 치료 후 회복(post-therapy recovery) 중인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1단락 내지 제3단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는 수술 전에 네오어주번트치료(neoadjuvant treatment)로서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제1단락 내지 제4단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 유방암은 원발종양인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제1단락 내지 제4단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 유방암은 국소진행(locally advanced) 중인 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제1단락 내지 제4단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 유방암은 전이성인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제1단락 내지 제7단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 또는 음성, 프로게스테론 수용체 양성 또는 음성, HER-2 양성 또는 음성, 또는 삼중-음성 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제1단락 내지 제8단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 에리불린의 약학적으로 허용 가능한 염은 에리불린 메실레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제1단락 내지 제9단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 정맥 내 주입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제10단락에 있어서, 상기 정맥 내 주입은 약 1 내지 20 분 동안 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제11단락에 있어서, 상기 정맥 내 주입은 약 2 내지 약 5분 동안 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제1단락 내지 제12단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 0.1 mg/m2 내지 약 20 mg/m2의 범위의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제13단락에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 1.1 mg/m2 또는 약 1.4 mg/m2의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제1단락 내지 제14단락 중 어느 한 단락에 있어서, 제1항에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 21일 주기의 1일 및 8일에 1회씩 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제1단락 내지 제15단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 상기 제2약제의 투여 전에 완료되는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제1단락 내지 제15단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 상기 제2약제의 투여가 시작한 후에 계속되는 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제1단락 내지 제17단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 투여되는 제2약제는 카페시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제18단락에 있어서, 상기 카페시타빈은 2주간 매일 투여되고, 1주간 휴약하는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제1단락 내지 제17단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 투여된 제2약제는 항-세포분열 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제20단락에 있어서, 상기 항-세포분열 제제는 파크리탁셀 또는 도세탁셀인 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제1단락 내지 제17단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 제2약제는 플라티넘-기반 항-신생물 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제22단락에 있어서, 상기 플라티넘-기반 항-신생물 제제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제1단락 내지 제17단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 제2약제는 독소루비신인 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제1단락 내지 제17단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 제2약제는 익사베필론인 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제1단락 내지 제25단락 중 어느 한 단락에 있어서, 에리불린의 1-8, 2-7, 3-6, 또는 4-5회 용량, 또는 완료 주기는 상기 제2약제의 1-8, 2-7, 3-6, 또는 4-5 회 용량 또는 완료 주기 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제1단락 내지 제26단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 치료는: (i) 암 세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 부피를 줄이며; (iii) 종양 퇴화율을 증가시키고; (iv) 말초 기관으로의 암세포 침윤을 감소시키거나 늦추며; (v) 종양 전이를 줄이거나 늦추고; (vi) 종양 성장을 감소시키거나 억제하며; (vii) 암의 발생 및 / 또는 재발을 예방 또는 지연, 및 / 또는 질병 또는 종양이 없는 생존 시간을 연장시키고; (viii) 전반적인 생존 시간을 증가시키며; (ix) 치료의 빈도를 줄이고; 및 / 또는 (x) 암과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 경감시키는 것을 특징으로 하는 방법.
28. 유방암을 가진 대상에서 종양의 크기를 감소시키는 방법으로서, (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 후속적으로 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열 제제, 플라티넘-기반 항-신생물제제, 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2약제를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
29. 카페시타빈, 항-세포분열 제제(예컨대, 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항-신생물 제제(예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제의, 대상(subject)에서 유방암을 치료하는 효능을 향상시키는 방법으로서, 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 상기 약제의 투여 전에 대상에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
30. 유방암을 가지는 대상에서 유방암을 치료 또는 종양 크기 감소용 키트로서, (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열 제제, 플라티넘-기반 항-신생물제제(예컨대, 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2약제를 선택적으로 투여 제형으로 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
다른 구체예는 다음의 청구범위의 내에 속한다.

Claims (30)

  1. 유방암을 가지고 있거나 발병 위험성이 있는 대상(subject)을 치료하는 방법으로서, (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 후속적으로 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열 제제, 플라티넘-기반 항-신생물제제, 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2약제를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상은 인간 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상이 유방암으로 진단되어 유방암 치료 중이거나, 또는 유방암치료 후 회복(post-therapy recovery) 중인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 치료는 수술 전에 네오어주번트치료(neoadjuvant treatment)로서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유방암은 원발종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유방암은 국소진행(locally advanced) 중인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유방암은 전이성인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 또는 음성, 프로게스테론 수용체 양성 또는 음성, HER-2 양성 또는 음성, 또는 삼중-음성 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 에리불린의 약학적으로 허용 가능한 염은 에리불린 메실레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 정맥 내 주입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 정맥 내 주입은 약 1 내지 20 분 동안 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 정맥 내 주입은 약 2 내지 약 5분 동안 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 0.1 mg/m2 내지 약 20 mg/m2의 범위의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 1.1 mg/m2 또는 약 1.4 mg/m2의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 제1항에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 21일 주기의 1일 및 8일에 1회씩 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 상기 제2약제의 투여 전에 완료되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 상기 제2약제의 투여가 시작한 후에 계속되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 투여되는 제2약제는 카페시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 카페시타빈은 2주간 매일 투여되고, 1주간 휴약하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 투여된 제2약제는 항-세포분열 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 항-세포분열 제제는 파크리탁셀 또는 도세탁셀인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 제2약제는 플라티넘-기반 항-신생물 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 플라티넘-기반 항-신생물 제제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 제2약제는 독소루비신인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 제2약제는 익사베필론인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 에리불린의 1-8, 2-7, 3-6, 또는 4-5회 용량, 또는 완료 주기는 상기 제2약제의 1-8, 2-7, 3-6, 또는 4-5 회 용량 또는 완료 주기 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 치료는: (i) 암 세포의 수를 감소시키고; (ii) 종양 부피를 줄이며; (iii) 종양 퇴화율을 증가시키고; (iv) 말초 기관으로의 암세포 침윤을 감소시키거나 늦추며; (v) 종양 전이를 줄이거나 늦추고; (vi) 종양 성장을 감소시키거나 억제하며; (vii) 암의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연, 및/또는 질병 또는 종양이 없는 생존 시간을 연장시키고; (viii) 전반적인 생존 시간을 증가시키며; (ix) 치료의 빈도를 줄이고; 및/또는 (x) 암과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 경감시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 유방암을 가진 대상에서 종양의 크기를 감소시키는 방법으로서, (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 후속적으로 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열 제제, 플라티넘-기반 항-신생물제제, 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2약제를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 카페시타빈, 항-세포분열 제제(예컨대, 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 플라티넘-기반 항-신생물 제제(예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴), 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제의, 대상(subject)에서 유방암을 치료하는 효능을 향상시키는 방법으로서, 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 상기 약제의 투여 전에 대상에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 유방암을 가지는 대상에서 유방암을 치료 또는 종양 크기 감소용 키트로서, (i) 에리불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 카페시타빈, 항-세포분열 제제, 플라티넘-기반 항-신생물제제(예컨대, 파크리탁셀 또는 도세탁셀), 독소루비신, 및 익사베필론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2약제를 선택적으로 투여 제형으로 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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