TWI613005B

TWI613005B - 中空絲膜模組、中空絲膜之製造方法及中空絲膜模組之製造方法

Info

Publication number: TWI613005B
Application number: TW103105270A
Authority: TW
Inventors: Akihiro Hayashi; Masahiro Osabe; Yoshiyuki Ueno
Original assignee: Toray Industries
Priority date: 2013-02-20
Filing date: 2014-02-18
Publication date: 2018-02-01
Also published as: US20150343394A1; WO2014129373A1; JP2018153638A; JP6465234B2; JPWO2014129373A1; TW201440882A; CA2893412A1; CA2893412C; KR102144703B1; KR20150123780A; JP6319288B2

Description

中空絲膜模組、中空絲膜之製造方法及中空絲膜模組之製造方法

本發明係關於內藏著血液滴合性優越、含水率低、溶出物少之中空絲膜的中空絲膜模組，並關於上述中空絲膜及中空絲膜模組的製造方法。

近年來，由內藏著中空絲膜之中空絲膜模組所進行之物質分離正興盛地進行著。可舉例如用於血液透析療法所使用之人工腎臟、血漿交換療法所使用之血漿分離器等。

中空絲膜模組係有：於容器填充液體，中空絲膜被液體完全充滿之濕式；容器並未填充液體、僅有中空絲膜濕潤之半乾式；與中空絲膜幾乎不含水分之乾式。其中，乾式具有由於不含水而重量輕，即使在寒冷處因凍結所造成之性能劣化的疑虞較低的優點。

作為血液處理用之中空絲膜模組所使用的中空絲膜，係以孔徑大之高性能型之中空絲膜為主流，由於可較多地去除β₂-微球蛋白等之中‧高分子量之病因蛋白質，故主要利用疏水性高分子作為膜素材。然而，疏水性高分子因其疏水性強度而血液適合性低。因此，藉由添加親水性成分使膜表面親水化，改善血液適合性。

然而，於血液接觸之表面，若露出疏水性成分，則血液與疏水性成分接觸時，因血液之活性化而可能進行血液凝固。因此，若藉親水性成分同樣地被覆表面，則可謂為較佳之中空絲膜。

作為添加親水性成分之方法，一般有如於中空絲膜之製膜原液中添加親水性成分之方法，或將所形成之中空膜浸漬於含有親水性成分之溶液中使其結合的方法。又，作為有效率地對疏水性高分子中添加親水性成分的方法，有如添加含有疏水性基作為構成成分的含親水性基高分子(聚合物)的方法。藉由含親水性基高分子所含之疏水性基與膜素材之疏水性高分子進行相互作用，可提高導入效率、有效地予以親水化。

專利文獻1及2中，揭示有一種中空絲膜模組及其製造方法，係含有屬於疏水性高分子之聚碸、與含有親水性基之聚乙烯基吡咯啶酮(以下稱為PVP)的中空絲膜，其係含水率低至0.2~7重量%之乾式，溶出物少。此方法中，為了實現溶出物減低，而以在包裝容器內置入脫氧劑以嚴格控制氧濃度、且進行放射線照射作為解決手段。

專利文獻3及4中揭示有使用由疏水性基(疏水性單元)與親水性基(親水性單元)所構成之共聚合體，提高與屬於疏水性高分子之中空絲膜間的親和性，而效率佳地使中空絲膜內表面親水化的方法；亦記載有將屬於含親水性基高分子之乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯共聚合體添加至芯液中而使內表面親水化的方法。

專利文獻5揭示有於中空絲膜之製膜時，藉由使用含有疏水性改質劑與界面活性劑之芯液，以對中空絲膜內表面進行改質的方法。

[先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：國際公開第2006/016573號

專利文獻2：國際公開第2006/068124號

專利文獻3：國際公開第2009/123088號

專利文獻4：日本專利特開2012-115743號

專利文獻5：日本專利特開平10-235171號

然而，專利文獻1及2記載之發明中，由於膜全體之PVP含有率較高，為了實現低溶出，實際上不僅是包裝容器內之氧濃度，亦必須控制包裝容器內之相對濕度及包裝容器之水蒸氣穿透度，並因無法進行放射線照射直到氧濃度充分降低，故有製造製程變得複雜的問題。

另外，專利文獻3及4記載之技術中，並未由乾式之模組中之溶出物及血液適合性的觀點檢討上述含親水性基高分子之最佳量，亦未提及溶出物之抑制。相反地，在使芯液含有含親水性基高分子時，習知已有認為若不增加該高分子於芯液中之比例、則無法對中空絲膜賦予充分量之親水性成分的傾向，但存在有過剩量之添加將導致溶出量增加的疑虞。

另外，專利文獻5記載之方法中，由於必須藉由進行水洗去除界面活性劑，故在水洗不足的情況，有溶出物量增加之虞。又，其亦未記載中空絲膜之含水率。

因此，本發明之目的在於提供血液適合性優越、溶出物少之乾型的中空絲膜模組及內藏於該模組之中空絲膜及中空絲膜模組的製造方法。

本發明者針對上述課題而潛心研究，結果發現，藉由使用在對中空絲進行製膜時之芯液中添加含親水性基高分子的方法，或於中空絲製膜後對中空絲膜表面塗佈含親水性基高分子的方法，則有可達成上述課題之可能性。

另一方面，亦發現僅使用含親水性基高分子對中空絲膜表面進行親水化，並無法達成上述課題。

亦即，藉由控制中空絲膜表面之含親水性基高分子之狀態，而抑制來自中空絲膜之溶出物，且得到血液適合性優越之低含水率之中空絲膜模組的技術，迄今尚未被確立。

本發明之要旨在於一種中空絲膜模組，其內藏著含有疏水性高分子與含親水性基高分子之中空絲膜，並滿足以下項目。

(a)相對於上述中空絲膜之自重的含水率為10重量%以下；(b)上述疏水性高分子不含氮，上述含親水性基高分子含有氮，上述中空絲膜之含氮率為0.05重量%以上且0.4重量%以下；(c)上述膜內表面之含親水性基高分子之含有率為20重量%以上且45重量%以下；(d)相對於灌注終流液10mL中之溶出物，用於滴定之2.0×10^-3mol/L過錳酸鉀水溶液之消耗量係膜面積1m²為0.2mL以下。

本發明之中空絲膜模組係假設為(a)所列舉般之乾式者，於內藏著低含水率之中空絲膜的模組中，可達成低溶出性與高血液適合性。如上述般，其雖含有疏水性高分子與含親水性基高分子，但由於以含氮率作為親水性基量之指標，故如(b)記載般，上述疏水性高分子不含氮，另一方面，作為含親水性基高分子係使用含氮者(其中，在使用2種以上之含親水性基高分子時，可設為至少1種之含親水性基高分子為含氮者)。關於此種氮之含有率，在膜整體之任意位置設為0.05重量%以上且0.4重量%以下，而達到溶出減低；另一方面，如(c)所記載，使中空絲膜表面含有20重量%以上且45重量%以下之親水性基，而作成親水性充分高者。而且如(d)所記載，屬於溶出物之量少、進而血液適合性高者。

作為上述含親水性基高分子，可舉例如PVP等之親水性高分子，亦可舉例如含有疏水性基之含親水性基高分子。於後者的情況，較佳為含有酯基。不論何者，較佳為具有吡咯啶酮基，亦可使用醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚合體。

另外，本發明中，其特徵在於，使用含有不含氮之疏水性高分子的溶液作為製膜原液，使用含有含氮之親水性基高分子0.01重量%以上且1重量%以下的溶液作為芯液，由二重管模嘴吐出而得到中空絲膜。

再者，較佳係依將相對於所內藏之中空絲膜之自重的含水率設為10重量%以下的狀態，照射放射線。

亦即，本發明係採用以下構成者。

[1]一種中空絲膜模組，其特徵為，內藏著含有疏水性高分子與含親水性基高分子之中空絲膜，並滿足以下項目；(a)相對於上述中空絲膜之自重的含水率為10重量%以下；(b)上述疏水性高分子不含氮，上述含親水性基高分子含有氮，上述中空絲膜之含氮率為0.05重量%以上且0.4重量%以下；(c)上述膜內表面之含親水性基高分子之含有率為20重量%以上且45重量%以下；(d)相對於灌注終流液10mL中之溶出物，用於滴定之2.0×10^-3mol/L 過錳酸鉀水溶液之消耗量係膜面積1m²為0.2mL以下。

[2]如[1]記載之中空絲膜模組，其中，上述中空絲膜內表面之人類血小板附著數為20個/(4.3×10³μm²)以下。

[3]如[1]或[2]記載之中空絲膜模組，其中，上述含親水性基高分子含有吡咯啶酮基。

[4]如[1]~[3]任一項記載之中空絲膜模組，其中，上述含親水性基高分子含有酯基。

[5]如[4]記載之中空絲膜模組，其中，上述酯基係來自由羧酸乙烯基酯、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯所選擇之至少一者。

[6]如[3]~[5]任一項記載之中空絲膜模組，其中，上述含親水性基高分子為醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚合體。

[7]如[1]~[6]任一項記載之中空絲膜模組，其中，上述疏水性高分子為聚碸系高分子。

[8]一種中空絲膜之製造方法，係[1]~[7]任一項記載之中空絲膜模組之製造方法，其特徵為，包括有下述步驟：使用含有不含氮之疏水性高分子的溶液作為製膜原液，使用含有含氮之親水性基高分子0.01重量%以上且1重量%以下的溶液作為芯液，由二重管模嘴予以吐出。

[9]一種中空絲膜之製造方法，係使用含有不含氮之疏水性高分子的溶液作為製膜原液，使用含有含氮之親水性基高分子0.01重量%以上且1重量%以下的溶液作為芯液，由二重管模嘴予以吐出。

[10]如[8]或[9]記載之中空絲膜之製造方法，其中，上述含親水性基高分子之親水性基含有吡咯啶酮基。

[11]如[8]~[10]任一項記載之中空絲膜之製造方法，其中，上述含親水性基高分子含有酯基。

[12]如[11]記載之中空絲膜之製造方法，其中，上述酯基係來自由羧酸乙烯基酯、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯所選擇之至少一者。

[13]如[10]~[12]任一項記載之中空絲膜之製造方法，其中，上述含親水性基高分子為醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚合體。

[14]如[8]~[13]任一項記載之中空絲膜之製造方法，其中，上述疏水性高分子為聚碸系高分子。

[15]一種中空絲膜模組之製造方法，其特徵為將依[8]~[14]任一項記載之方法所製造之中空絲膜內藏於箱體。

[16]如[15]記載之中空絲膜模組之製造方法，其中，依將相對於模組所內藏之上述中空絲膜之自重的含水率設為10重量%以下的狀態，照射放射線。

根據本發明，可簡便地將中空絲膜親水化，提升血液適合性，亦抑制含親水性基高分子之溶出，可得到溶出物少之乾型的中空絲膜模組。

11‧‧‧筒狀之箱體

13‧‧‧中空絲膜

14A、14B‧‧‧集管

15A‧‧‧被處理液注入口

15B‧‧‧被處理液排出口

16A‧‧‧集管(處理液注入口)

16B‧‧‧集管(處理液排出口)

17‧‧‧隔壁

圖1為表示本發明之中空絲膜模組之一態樣的模式圖(側面圖)。

本發明之中空絲膜模組，係內藏著含有疏水性高分子與含親水性基高分子之中空絲膜的中空絲膜模組。

[中空絲膜模組]

本發明之中空絲膜模組，可使用於分離回收目標物質與廢棄物質，由於由疏水性高分子所構成之中空絲膜內表面藉含親水性基高分子(含親水性基聚合物)所親水化，故適合用於如血液淨化器般在中空絲膜內側流通被處理液的用途。作為血液淨化器，有如一般稱為人工腎臟之血液透析器、血液過濾器、救急救命用途之緩慢式血液過濾器及血液透析過濾器等。

圖1為表示本發明之中空絲膜模組之一態樣的模式圖。本發明之中空絲膜模組較佳係具備箱體與中空絲膜模組。又，較佳係將切斷為所需長度之中空絲膜13之束收納於筒狀之箱體11。於中空絲膜兩端部，較佳係藉由黏結材等而固定化於筒狀箱體的兩端部。此時，較佳係中空絲膜之兩端呈開口。

另外，本發明之中空絲膜模組，較佳係於箱體兩端具備集管(header)14A及14B。集管14A較佳係具備被處理液注入口15A。又，集管14B較佳係具備被處理液排出口15B。

再者，本發明之中空絲膜模組較佳係如圖1般，在箱體之側面部、箱體之兩端部附近，具備管嘴16A與16B。

通常，被處理液係由被處理液注入口15A所導入，通過中空絲膜之內側，由被處理液排出口15B被排出。另一方面，處理液通常係由管嘴16A(處理液注入口)所導入，通過中空絲膜之外側，由管嘴16B(處理液排出口)被排出。亦即，通常被處理液之流動方向、與處理液之流動方向為相對向。

本發明之中空絲膜模組之用途並無特別限定，在供於人工腎臟用途(血液淨化用途)的情況，成為被處理液之血液通常由被處理液注入口15A所導入，通過中空絲膜之內側，藉此進行人工透析，由被處理液排出口15B排出屬於回收目標物質之淨化後血液。亦即，由被處理液注入口15A、通過中空絲膜之內側、至被處理液排出口15B為止的流徑，成為被處理液之流徑(血液側流徑)。以下，有時將此流徑簡稱為「血液側流徑」。

另一方面，成為處理液之透析液係由管嘴16A(處理液注入口)所導入，通過中空絲膜之外側，使被處理液(血液)淨化(透析)，由管嘴16B(處理液排出口)排出含有血液中有毒成分(廢棄物質)之透析液。亦即，由管嘴16A、通過中空絲膜之外側、至管嘴16B為止的流徑，成為處理液之流徑(透析液流徑)。以下，有時將此流徑簡稱為「透析液流徑」。

[疏水性高分子與含親水性基高分子]

本發明中所謂疏水性高分子，係指難溶或不溶於水之高分子，對於20℃純水100g之溶解度為未滿1g者。另一方面，所謂含親水性基高分子，係指親水性基單獨之聚合物對於20℃純水100g之溶解度為10g以上的含親水性基高分子。本發明中，所謂親水性基係指其可單獨聚合之最小單位，作為此種親水性基，可舉例如丙烯醯胺、丙烯酸、N-乙烯基-2-吡咯啶酮、乙烯基醇等。

另外，本發明之中空絲膜模組中，重要的是滿足以下項目。

(a)相對於上述中空絲膜之自重的含水率為10重量%以下。

(b)上述疏水性高分子不含氮，上述含親水性基高分子含有氮，上述中空絲膜之含氮率為0.05重量%以上且0.4重量%以下。

(c)上述膜內表面之含親水性基高分子之含有率為20重量%以上且45重量%以下。

(d)相對於灌注終流液10mL中之溶出物，用於滴定之2.0×10^-3mol/L過錳酸鉀水溶液之消耗量係膜面積1m²為0.2mL以下。

[中空絲膜與其含水率]

中空絲膜模組之含水率若過多，則有保存時之菌繁殖的疑虞、或中空絲膜凍結而性能降低的情形。另一方面，若為含水率少之乾式，則可使中空絲膜模組輕量化，提升運送之成本、安全性。又，在中空絲膜實質上呈乾燥之中空絲膜模組中，係提升使用時之脫泡性。由以上情況，本發明之中空絲膜模組之中空絲膜中的含水率，係相對於中空絲膜之自重，設為10重量%以下、較佳4重量%以下、更佳2重量%以下。下限值並無特別限定，實質上以0%為下限值。

於此，所謂本發明之含水率，係測定乾燥前之中空絲膜模組或中空絲束之質量(a)、將中空絲膜乾燥至絕乾狀態後之中空絲膜模組或中空絲束的質量(b)，藉含水率(重量%)=100×(a-b)/b所算出。

內藏於中空絲膜模組之中空絲膜，由透水性、分離性能方面而言，較佳係由有助於分離性能之層、與有助於膜之機械強度之支持層所構成的非對稱構造的膜。尤其是在於中空絲之內側流通血液的透析膜等中，由血液適合性的觀點而言，重要的是中空絲內表面之親水性。因此，藉由提高中空絲內表面之親水性而提升血液適合性。

[不含氮之疏水性高分子]

作為成為膜素材之疏水性高分子，係不含氮者，可舉例如聚碸系高分子、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯等，但並不限定於此。

本發明中，所謂疏水性高分子不含氮，係指實質上不含有氮原子，根據微量氮分析法所得之氮含量為500ppm以下、較佳300ppm以下、更佳100ppm以下，特佳為檢測界限以下。最佳係疏水性高分子完全不含氮。

其中，聚碸系高分子適合於形成中空絲膜，且與醋酸乙烯酯等之酯基間的相互作用強，容易將含有該酯基作為疏水性基之含親水性基高分子導入至中空絲膜中，故適合使用。所謂聚碸系高分子，係於主鏈具有芳香環、磺醯基及醚基者，可舉例如聚碸、聚醚碸、聚烯丙基醚碸等。例如，適合使用下式(1)、(2)之化學式所示之聚碸系高分子，聚碸系高分子中以聚碸(下式(1))特別適合使用，但本發明並不限定於此等。式中之n為例如50~80般之整數。

式(1)、(2)：

作為聚碸之具體例，可舉例如Udel Polysulfone P-1700、P-3500(SOLVAY公司製)，Ultrason S3010、S6010(BASF公司製)，Victrex(住友化學)、Radel(SOLVAY公司製)、Ultrason E(BASF公司製)等之聚碸。又，本發明所使用之聚碸系高分子，較佳係僅由上述(1)及/或(2)所示重複單位所構成的高分子，但在不妨礙本發明效果之範圍內，亦可使其他單體共聚合。雖無特別限定，但其他之共聚合單體之共聚合率較佳為10重量%以下。

[含氮之含親水性基高分子]

本發明所使用之含親水性基高分子，係使用含氮者。作為含氮之含親水性基高分子，可舉例如聚乙亞胺、聚乙烯基吡咯啶酮等。其中，由提升血液適合性之觀點而言，較佳為含有吡咯啶酮基之高分子。

尤其由安全性或經濟性的觀點而言，較佳為聚乙烯基吡咯啶酮。

再者，亦可使用含有疏水性基之含親水性基高分子作為含親水性基高分子，由於其可提升與屬於膜素材之疏水性高分子間之親和性，藉由疏水性相互作用而更有效率地導入含親水性基高分子，故具有效果。於此所謂疏水性基，係定義為依其單獨之聚合體為難溶或不溶於水的重複單位，所謂難溶或不溶於水，係指對於20℃純水100g之溶解度為未滿1g。其詳細機制雖尚未闡明，但由血液適合性之觀點而言，較佳係疏水性基含有酯基。

因此，本發明中，較佳係含親水性基高分子含有酯基。

作為此種疏水性基(酯基)之具體例，並無特別限定，可舉例如醋酸乙烯酯等之羧酸乙烯基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸甲氧基乙酯等之丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙基酯等之甲基丙烯酸酯等，較佳係具有來自此等之酯基。

亦即，本發明中，更佳係含親水性基高分子含有酯基，且上述酯基為來自由羧酸乙烯基酯、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯所選擇之至少一者。

本發明中，由對膜素材之導入效率、血液適合性的觀點而言，特佳係使用由醋酸乙烯基與乙烯基吡咯啶酮所構成之共聚合體作為含親水性基高分子。

另一方面，含有疏水性基之含親水性基高分子，若含親水性基高分子中之疏水性基之比率較小，則與屬於膜素材之疏水性高分子間之相互作用變弱，難以得到提升導入效率之優點；另一方面，若疏水性基之比率較大，則中空絲膜內表面之親水性降低，血液適合性惡化。因此，疏水性基之比率較佳為20莫耳%以上、更佳30莫耳%以上。另一方面，較佳為80莫耳%以下、更佳70莫耳%以下。

本發明中，為了得到目標之用途、特性，含親水性基高分子可不僅使用1種，亦可將相異種類之含親水性基高分子適合組合使用。

另外，若不妨礙本發明效果，則亦可併用不含氮之高分子。作為具體例並無特別限定，可舉例如聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、聚丙二醇等。

[中空絲膜之含氮率]

本發明中，由於疏水性高分子不含氮原子，故中空絲膜所含之氮原子係來自於主要依親水性賦予或構造控制之目的而使用的含親水性基高分子，包括含有氮原子之含親水性基高分子或其他低分子具有氮原子的情況，可謂之為能成為溶出原因的化合物。尤其是疏水性高分子為由聚碸系高分子所構成之中空絲膜中，由相溶性之觀點而言，大多使用PVP作為含親水性基高分子，但由於吡咯啶酮基中包含氮原子，故藉由測定含氮率，可作為中空絲膜整體所含之包括含親水性基高分子在內之容易溶出之成分量的指標。若中空絲膜所含之含親水性基高分子量較多，則由於膜整體親水化，故提升透水性。另一方面，若過多，則發生溶出物增加的問題。因此，中空絲膜之含氮率較佳為0.05重量%以上、更佳0.1重量%以上、再更佳0.15重量%以上。作為上限，較佳為0.4重量%以下、更佳0.38重量%以下、再更佳0.35重量%以下。

本發明中之含氮率可由氧化分解使用減壓化學發光法之微量氮分析法而測定。詳細條件之例子示於實施例。測定值係使用進行了3次測定之結果的平均值。

[中空絲膜內表面之含親水性基高分子的含有率]

本發明中，含親水性基高分子較佳係例如在血液淨化用途中，局部存在化於通常與被處理液之接觸面的中空絲膜內側，中空絲膜內表面之含親水性基高分子的含有率為20重量%以上、較佳22重量%以上、更佳25重量%以上。在未滿20重量%時，由於親水性低，故血液適合性惡化、容易發生血液凝固。另一方面，在含親水性基高分子之含有率超過45重量%時，溶出於血液中之含親水性基高分子的量增加，有成為因該溶出之高分子而引起長期透析期間之副作用或併發症之原因的可能性。又，若中空絲膜全體之含氮率或內表面之含親水性基高分子過多，則在照射放射線時，高分子彼此之交聯過剩地進行，有生體適告性降低之虞。因此，含親水性基高分子之含有率為45重量%以下、較佳42重量%以下。

本發明中，中空絲膜內表面之含親水性基高分子的含有率可使用X射線電子分光法(XPS)進行測定。作為測定角係使用以90°所測定之值。測定角90°係由距表面深度約10nm為止之區域所檢測。又，值係使用3處之平均值。例如，在疏水性高分子為聚碸、含親水性基高分子為聚乙烯基吡咯啶酮時，由氮量(c(原子數%))與硫量之測定值(d(原子數%))，藉下式可算出中空絲膜內表面之聚乙烯基吡咯啶酮的含有率(重量%)。於此，111係乙烯基吡咯啶酮基的分子量，442係構成聚碸之重複單位的分子量。

聚乙烯基吡咯啶酮含有率(f)=100×(c×111)/(c×111+d×442)。

另外，在使用含有酯基之含親水性基高分子時，存在於中空絲膜內表面之酯基之含有率較佳亦由血液適合性之觀點加以考慮。若內表面之酯基含有率較高，則有導致疏水性變強而血液適合性惡化、或分離性能降低之虞，故內表面之來自酯基的碳量較佳為10原子數%以下、更佳5原子數%以下。

來自存在於中空絲膜內表面之酯基的碳量，可使用X射線電子分光法(XPS)進行測定。作為測定角係使用以90°所測定之值。測定角90°係由距表面深度約10nm為止之區域所檢測。又，值係使用3處之平均值。來自酯基(COO)之碳波峰可藉由對從來自C1s之CH或C-C的主波峰於+4.0~4.2eV所出現之波峰進行波峰分割而求得。藉由算出該波峰面積相對於總元素之比例，求得來自酯基之碳量(原子數%)。更具體而言，於C1s，係由主要來自CHx、C-C、C=C、C-S之成分、主要來自C-O、C-N之成分、來自π-π＊伴峰之成分、來自C=O之成分、來自COO之成分的5種成分所構成。因此，依5種成分進行波峰分割。來自COO之成分係由CHx或C-C之主波峰(285eV附近)+4.0~4.2eV所出現之波峰。此各成分之波峰面積比係將小數點第1位四捨五入而算出。由C1s之碳量(原子數%)，藉由乘上來自COO之成分的波峰面積比而可求得。波峰分割之結果若為0.4%以下則視為檢測界限。

另外，利用上述方法，亦可求得中空絲膜表面之醋酸乙烯酯之含有率(重量%)。例如，在具有酯基之含親水性基高分子為乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之6/4(莫耳比)的共聚合體時，由於乙烯基吡咯啶酮基之分子量為111、構成聚碸之重複單位之分子量為442、醋酸乙烯酯之分子量為86，故表面之醋酸乙烯酯量可由氮量(c(原子數%))與硫量(d(原子數%))、來自酯基之碳量(e(原子數%))的值，藉下式予以算出。

中空絲膜表面之醋酸乙烯酯之含有率(g(重量%))=(e×86/(c×111+d×442+e×86))×100。

因此，在含親水性基高分子為乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之共聚合體的情況，中空絲膜內表面之含親水性基高分子含有率可藉乙烯基吡咯啶酮含有率(f)與醋酸乙烯酯含有率(g)的和所表示。

中空絲膜內表面之含親水性基高分子的含有率(h(重量%))=f+g。

[中空絲膜外表面之含親水性基高分子的含有率]

中空絲膜外表面之含親水性基高分子的含有率，亦與內表面同樣地可使用XPS進行測定。在外表面之含親水性基高分子的含有率較高時，有發生於乾燥時經由含親水性基高分子之中空絲膜彼此的固黏、或模組之組裝性惡化等問題的情形。又，由防止透析液所含之內毒素之進入的觀點而言，亦以外表面之含親水性基高分子之含有率較低者具有效果。又，在乾燥絲的情況，若外表面之含親水性基高分子量較少，則有不易濕潤化、灌注性降低之虞。

基於以上情形，外表面之含親水性基高分子之含有率較佳為45重量%以下、更佳40重量%以下；另一方面，下限較佳為20質量%以上。

[中空絲膜內表面之含親水性基高分子的存在狀態]

另外，由血液適合性之觀點而言，較佳係含親水性基高分子均勻存在於中空絲膜內表面。關於含親水性基高分子之分佈，可藉由全反射紅外分光法(ATR)進行測定。作為ATR之測定方法，係設為測定範圍3μm×3μm、累積次數30次以上，測定25點之紅外吸收光譜。此25點測定，係針對1根之中空絲膜於相異之3處、每1根模組中3根之中空絲膜進行測定。於所得之紅外吸收光譜中，於1620~1711cm^-1拉出基準線，將由該基準線與光譜之正部分所包圍之部分作為來自聚乙烯基吡咯啶酮之波峰面積(A_NOC)。亦即，將於1620cm^-1至1711cm^-1為止之波數域中之、光譜之正區域之面積設為(A_NOC)。同樣地於1549~1620cm^-1拉出基準線，將由該基準線與光譜之正部分所包圍之部分作為來自聚碸之苯環C=C之波峰面積(A_CC)，並算出兩者之比(A_NCO)/(A_CC)。此(A_NCO)/(A_CC)之平均值較佳為0.4以上、更佳0.6以上、再更佳0.7以上。又，(A_NCO)/(A_CC)之值為0.25以下之測定點的比例，較佳係相對於總測定點(25點)為10%以下、更佳5%以下。

在含親水性基高分子含有酯基的情況，亦同樣地可藉由ATR測定測定酯基之分佈。於所得之紅外吸收光譜中，於1711~1750cm^-1拉出基準線，將由該基準線與光譜之正部分所包圍之部分作為來自酯基之波峰面積(A_COO)，並算出與來自聚碸之苯環C=C之波峰面積(A_CC)的比(A_COO)/(A_CC)。此(A_COO)/(A_CC)之平均值較佳為0.005 以上、更佳0.0.1以上、再更佳0.02以上。又，(A_COO)/(A_CC)之值為0.001以下之測定點的比例，較佳係相對於總測定點(25點)為10%以下、更佳5%以下。

[相對於灌注終流液之過錳酸鉀水溶液的消耗量]

作為得到高安全性的指標，可舉例如對在膜之流徑進行通液時溶出至液體之溶出物，滴定過錳酸鉀時的消耗量。

本發明中，選擇灌注終流液作為上述液體。於此，所謂灌注終流液，係指於中空絲膜模組之被處理液側之流徑(血液側流徑)使加溫至37℃之超純水依100mL/min之速度進行通液7分鐘，接著於處理液側之流徑(透析液側流徑)依500mL/min之速度進行通液5分鐘，再次於被處理液側之流徑(血液側流徑)依100mL/min進行通液3分鐘時，以最後2分鐘所流出之200mL作為樣本液體。

由此樣本液採取10mL，供於測定。於此10mL之灌注終流液加入2.0×10^-3mol/L之過錳酸鉀水溶液20mL、10體積%之硫酸1mL及沸石進行煮沸3分鐘。其後，冷卻(較佳係藉由放冷10分鐘而進行冷卻)至室溫(20~30℃)。其後，以冰水仔細冷卻(較佳係冷卻10分鐘)。加入10重量%碘化鉀水溶液1mL，依20℃至30℃之狀態均勻攪拌後放置10分鐘，以1.0×10^-2mol/L之硫代硫酸鈉水溶液進行滴定。在溶液顏色成為淡黃色時加入1重量%澱粉水溶液0.5mL，以20℃~30℃均勻攪拌。其後，進行滴定直到溶液顏色成為透明為止。

將未通過中空絲膜模組之超純水之滴定所需的硫代硫酸鈉水溶液量、與灌注終流液之滴定時所需的硫代硫酸鈉水溶液量的差，作為因溶出物所消耗之過錳酸鉀水溶液量(過錳酸鉀水溶液之消耗量)。

在由中空絲膜之溶出物較多時，有長時間透析時溶出物混入至血液、成為副作用或併發症之原因的可能性，故過錳酸鉀水溶液消耗量，較佳係膜面積1m²為0.2mL以下、更佳0.15mL以下、再更佳0.1mL以下、最佳0mL。

[中空絲膜內表面之血小板附著數]

中空絲膜內表面之血液適合性，可藉由附著於中空絲膜之血小板的附著數加以評價。在血小板之附著數較多時，由於與血液凝固有關，故可謂其中空絲膜內表面之血液適合性較低。中空絲膜內表面之血小板的附著數，可藉由以掃描型電子顯微鏡觀察與人類血液接觸後之中空絲膜內表面而進行評價。在以倍率1500倍觀察試料之內表面時，1視點4.3×10³μm²所附著之血小板的附著數較佳為20個以下、更佳10個以下、再更佳8個以下、特佳4個以下。血小板之附著數係使用觀察了相異之10視野時之平均值(小數點第2位四捨五入)。

[中空絲膜或中空絲膜模組之製造方法]

接著說明中空絲膜或中空絲膜模組之製造方法。

本發明中，較佳係使用含有不含氮之疏水性高分子的溶液作為製膜原液，使用含有含氮之親水性基高分子0.01重量%以上且1重量%以下的溶液作為芯液，由二重管模嘴吐出，藉此製造中空絲膜。

更具體而言，本發明之中空絲膜之製造方法係將製膜原液與芯液由二重管模嘴吐出之步驟，較佳係含有：使用含有不含氮之疏水性高分子的溶液作為製膜原液，使用含有含氮之親水性基高分子0.01重量%以上且1重量%以下的溶液作為芯液的步驟。

更佳係於該步驟中，由二重管模嘴之縫隙部吐出製膜原液，由圓管部吐出芯液。

另外，於該步驟中，較佳係製膜原液含有疏水性高分子及其之良溶媒與貧溶媒。

另外，本發明之中空絲膜之製造方法，較佳係在使製膜原液與芯液由二重管模嘴吐出之步驟後，含有：使該吐出物導入、通過乾式部，其後以凝固浴使其凝固，藉此得到中空絲膜的步驟。

亦即，本發明中，較佳係由二重管模嘴之縫隙部使含有疏水性高分子及其之良溶媒、貧溶媒的製膜原液，由圓管部吐出該芯液，使其通過乾式部後以凝固浴使其凝固，藉此製造中空絲膜。

藉由將上述製膜原液中之疏水性高分子的濃度提高，可提高中空絲膜之機械性強度。另一方面，若疏水性高分子之濃度過高，則發生因溶解性降低或製膜原液之黏度增加所造成之吐出不良等問題。又，藉由疏水性高分子之濃度可調整透水性、截留分子量。若疏水性高分子之濃度增高，則由於中空絲膜內表面之密度提高，故透水性及截留分子量降低。由以上情況，製膜原液中之疏水性高分子之濃度較佳為14重量%以上，另一方面，較佳為24重量%以下。

本發明中所謂良溶媒，係指於製膜原液中實質上溶解疏水性高分子的溶媒。雖無特別限定，但在使用聚碸系高分子時，由其溶解性而言，較佳係使用N,N-二甲基乙醯胺。另一方面，所謂貧溶媒，係指於製膜溫度中，實質上不溶解疏水性高分子的溶媒。雖無特別限定，但適合使用水。

藉由於製膜原液中添加貧溶媒，貧溶媒成為核，促進相分離之進行。另一方面，若貧溶媒之添加量過多，則製膜原液變得不安定，難以得到製膜之再現性。貧溶媒之最佳添加量係視貧溶媒種類而異，在使用具代表性之貧溶媒的水時，製膜原液中之貧溶媒的添加量較佳為0.5重量%以上，另一方面，較佳為4重量%以下。

尚且，作為將含親水性基高分子導入至中空絲膜內表面的方法，係使用：習知將含親水性基高分子混合於中空絲膜之製膜原液中而成形的方法；於製膜時之芯液添加含親水性基高分子的方法；或於中空絲膜製膜後，於膜表面塗佈含親水性基高分子的方法。

本發明中，較佳係使用於製膜時之芯液中添加含親水性基高分子，與原液一起吐出，藉此於中空絲膜內表面導入含親水性基高分子的方法。藉由使用該方法，即使含親水性基高分子之使用量為少量，仍可對中空絲膜表面密集地賦予含親水性基高分子，故可抑制溶出物。又，由於在製膜時賦予含親水性基高分子，故可藉紡絲步驟進行乾燥，不需要特別設備；此外，由於可得到具有血液適合性之中空絲膜模組，故於本發明中為適當方法。

另外，於中空絲膜製膜後，對膜表面塗佈含親水性基高分子的方法亦為適當。此方法中，如後述般，藉由注意塗佈所使用之溶液的濃度或溫度等條件、塗佈液之流佈方式等，則可於膜表面密集地賦予含親水性基高分子，可抑制溶出物。

另外，作為將含親水性基高分子導入至中空絲膜內表面的方法，在使用添加至製膜時之芯液中的方法、或於中空絲膜製膜後塗佈於膜表面的方法的任一種方法時，藉由於製膜原液亦另外添加含親水性基高分子，則可期待因作為增孔劑之效果所造成的透水性提升或親水性的更加提升。然而，若此種製膜原液中之含親水性基高分子的添加量過多，則發生因製膜原液之黏度增加所造成的溶解性降低或吐出不良，或於中空絲膜中殘存多量之含親水性基高分子，而有發生因穿透阻力增大所造成之透水性降低等之虞。含親水性基高分子對製膜原液的最佳添加量，係視其種類或目標性能而異，較佳為1重量%以上，另一方面較佳為15重量%以下。作為此種製膜原液所製造之含親水性基高分子，並無特別限定，在使用聚碸系高分子作為疏水性高分子時，聚乙烯基吡咯啶酮由於相溶性高而適合使用。

於溶解高分子時，為了提升溶解性，較佳係以高溫進行溶解，但有因熱所造成之高分子改質或因溶媒蒸發所造成之組成變化的疑虞。因此，溶解溫度較佳為30℃以上、120℃以下。其中，視疏水性高分子及添加劑之種類，此等之最佳範圍相異。

中空絲膜製膜時所使用之芯液係良溶媒與貧溶媒的混合液，藉其比率可調整中空絲膜之透水性及截留分子量。作為貧溶媒並無特別限定，適合使用水。作為良溶媒並無特別限定，適合使用N,N-二甲基乙醯胺。

藉由使製膜原液與芯液接觸，藉貧溶媒之作用誘發製膜原液之相分離，進行凝固。若芯液中之貧溶媒比率過高，則膜之透水性及截留分子量降低。另一方面，若貧溶媒比率過低，由於液體直接滴下，故無法得到中空絲膜。芯液中之適當的兩者的比率，係視良溶媒與貧溶媒的種類而異，貧溶媒較佳係於上述兩溶媒之混合液中為10重量%以上，另一方面，較佳為80重量%以下。

另外，在於該芯液中添加含親水性基高分子的情形，可於中空絲膜內表面選擇性地導入較多之含親水性基高分子。此理由在於，芯液擴散至原液中而誘發相分離時，芯液中之含親水性基高分子亦於原液中發生擴散，藉此使含親水性基高分子攝入至內表面所致。因此，發生含親水性基高分子與膜素材之分子的纏合，藉由於製膜後賦予含親水性基高分子，亦可使其牢固地結合至膜素材，可減低溶出物。如此，藉由製膜時之含親水性基高分子的擴散使含親水性基高分子被導入至內表面，故作為紡絲條件之原液吐出後之乾式部的長度、亦即乾式長變得重要。若乾式長過短，則有含親水性基高分子之擴散未進行、無法充分賦予至內表面的可能性，故較佳為50mm以上、更佳100mm以上。另一方面，若乾式長過長，則擴散進行，有含親水性基高分子到達至外表面的可能性、或因絲擺動等紡絲安定性降低，故較佳為600mm以下。又，芯液中之良溶媒之濃度亦有大幅影響。可認為若良溶媒之濃度較低，故過度促進內表面之凝固，含親水性基高分子之擴散不易進行；另一方面，若溶媒之濃度較高，則內表面之凝固被抑制，含親水性基高分子之擴散過於進行。因此，芯液中，上述兩溶媒中之良溶媒的濃度較佳為40重量%以上、更佳50重量%以上，另一方面，較佳為90重量%以下、更佳80重量%以下、再更佳70重量%以下。

於此，作為芯液所添加之含親水性基高分子的量，習知係認為若未添加芯液中10重量%左右，則無法賦予充分量之親水性基。然而，於此種多量的添加時，有溶出物增加之虞。本發明之乾式之中空絲膜的製造中，已知藉由含有含上述親水性基高分子的芯液的設計，可依較少量之添加即對中空絲膜賦予充分之親水性。另一方面，若含親水性基高分子之量過少，則中空絲膜內表面未被充分親水化，血液適合性惡化。

因此，本發明中芯液所含有之含親水性基高分子較佳為0.01重量%以上、更佳0.03重量%以上，另一方面，作為上限值較佳為1重量%以下、更佳0.5重量%以下、最佳0.1重量%以下。

吐出時之二重管模嘴的溫度，可對製膜原液之黏度、相分離行為、芯液對製膜原液之擴散速度造成影響。一般而言，二重管模嘴之溫度越高，所得中空絲膜之透水性與截留分子量變越大。其中，若二重管模嘴之溫度過高，則因製膜原液之黏度降低或凝固性降低，而吐出變得不安定，故紡絲性降低。另一方面，若二重管模嘴之溫度較低，則有因結露而水分附著於二重管模嘴的情形。因此，二重管模嘴之溫度較佳為20℃以上，另一方面較佳為90℃以下。

在使所吐出之製膜原液與芯液通過乾式部時，芯液中之貧溶媒對製膜原液的擴散進行，由中空絲膜內表面至外表面側為止形成孔徑變大的膜構造。再者，如上述般，在芯液擴散於原液中而發生相分離時，芯液所含之含親水性基高分子被攝入至膜內表面。

乾式部中，藉由外表面與空氣接觸，攝入空氣中之水分，由於其成為貧溶媒，故相分離進行。因此，藉由控制乾式部之露點，可調整外表面之開孔率。若乾式部之露點較低，則有相分離未充分進行的情形，外表面之開孔率降低，中空絲膜之摩擦變大而紡絲性惡化。另一方面，即使乾式部之露點過高，由於外表面凝固，故有開孔率降低的情形。乾式部之露點較佳為60℃以下，另一方面較佳為10℃以上。

凝固浴係以貧溶媒為主成分，視需要添加良溶媒。作為貧溶媒適合使用水。藉由將製膜原液置入於凝固浴中，因凝固浴中大量之貧溶媒而製膜原液凝固，使膜構造被固定化。凝固浴之溫度越高，由於越抑制凝固，故透水性與截留分子量變大。

藉凝固浴而凝固所得之中空絲膜，由於含有溶媒或來自原液之剩餘的含親水性基高分子，故需要水洗。

若水洗不充分，則使用前之洗淨變得繁雜，且溶出物對被處理液之流入可能成為問題。由於藉由提升水洗溫度可提升水洗效率，故水洗溫度較佳為50℃以上。

於中空絲膜製膜後在中空絲膜內表面進行塗佈時，塗佈液之含親水性基高分子濃度、接觸時間、塗佈時之溫度將對被賦予至中空絲膜內表面之含親水性基高分子量或密度造成影響。若含親水性基高分子之濃度過高，則有含親水性基高分子本身溶出之虞，故較佳為0.08重量%以下、更佳0.05重量%以下。另一方面，若過低，則無法於膜表面充分賦予含親水性基高分子，而有溶出物增加及血液適合性惡化的疑虞，故較佳為0.001重量%以上、更佳0.01重量%以上。

作為塗佈液所使用之溶媒，由安全性方面而言，適合使用水。

又，溫度較佳為20~80℃，接觸時間較佳為10秒以上，藉由使塗佈液於膜厚方向進行通液，可於膜表面密集地塗佈含親水性基高分子。

尤其是在使用含有疏水性基之含親水性基高分子的情況，因塗佈液之溫度而大幅影響改變與膜素材間之親和性。含有親水性基與疏水性基之高分子中，因水溫度而與水分子間之相互作用的形態改變，疏水性基形成配向於表面的微胞，藉此有高分子析出的情形。此溫度稱為濁點。其細節雖尚未闡明，但在疏水性表面使用含有疏水性基之含親水性基高分子時，藉由依濁點附近之溫度進行塗佈，則膜表面與含親水性基高分子中之疏水性基間的疏水性相互作用變強，可效率佳地於膜表面密集地塗佈含親水性基高分子。例如，若為使用乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯(6/4(莫耳比率))無規共聚合體(BASF公司製"KOLLIDON"(註冊商標)VA64")的情形，由於濁點為約70℃左右，故塗佈液之溫度較佳為60~80℃。

另外，在連續進行塗佈時，塗佈液之流速越快、越可均勻地塗佈，但若過快，則有無法塗佈充分量之虞，故流速較佳為200~1000mL/min的範圍。

作為作成中空絲膜之含水率為10重量%以下之中空絲膜模組的方法，有如將在模組化前乾燥為含水率10重量%以下之中空絲膜作成束，組裝至箱體中，予以模組化的方法；或於作成中空絲膜模組後，使中空絲膜乾燥的方法。雖無特別限定，但由於在經模組化後進行乾燥的情況，有發生為了乾燥至含水率10重量%以而耗費時間之問題、或依中空絲成束之狀態進行乾燥時發生膜彼此固黏的疑虞，故較佳係於模組化前使中空絲膜先乾燥。

作為對中空絲膜進行乾燥處理的方法，有如熱風進行之乾燥或藉微波照射進行乾燥的方法。雖無特別限定，但由簡便性而言，適合使用熱風進行之乾燥。

熱風進行之乾燥時，若乾燥溫度較高，則有導致含親水性基高分子之分解或劣化之虞，或引起中空絲膜彼此黏連的情形。另一方面，若乾燥溫度較低，則乾燥處理時耗費較長時間。因此，乾燥溫度較佳為50℃以上、更佳70℃以上，另一方面，較佳為150℃以下、更佳130℃以下、再更佳120℃以下。

藉微波照射進行的乾燥中，若中空絲膜溫度過度上升，則有導致含親水性基高分子之分解或劣化之虞，或引起中空絲膜性能降低的情形。因此，較佳係依中空絲膜溫度為100℃以下、更佳80℃以下進行乾燥。作為控制中空絲膜溫度的方法，並無特別限定，有如於減壓下進行微波照射的方法等。

中空絲膜之膜厚係由於越薄、越可減低境膜物質移動係數，故提升中空絲膜之物質去除性能。另一方面，若膜厚過薄，則容易發生斷絲或乾燥崩解，有成為製造上問題的可能性。中空絲膜之崩解容易度係與中空絲膜之膜厚及內徑具有相關。因此，中空絲膜之膜厚較佳為20μm以上、更佳25μm以上。另一方面，較佳為50μm以下、更佳45μm以下。中空絲膜之內徑較佳為80μm以上、更佳100μm以上、再更佳120μm以上；另一方面，較佳為250μm以下、更佳200μm以下、再更佳160μm以下。

上述所謂中空絲膜內徑，係指以顯微鏡之1000倍透鏡(VH-Z100；KEYENCE股份有限公司)分別測定無規選定之16根中空絲膜之膜厚，求得平均值a，藉下式所算出的值。又，所謂中空絲膜外徑，係指藉由雷射變位計(例如LS5040T；KEYENCE股份有限公司)分別測定無規選定之16根中空絲膜之外徑，而求得的平均值。

中空絲膜內徑(μm)=中空絲膜外徑(μm)-2×膜厚(μm)。

本發明之中空絲膜模組，較佳係藉由將依上述方法所製造之中空絲膜內藏於箱體中而獲得者。

作為將中空絲膜內藏於模組中的方法，並無特別限定，其一例如下所示。首先，將中空絲膜切斷為必要長度，將必要根數作成束後，置入箱體中。其後，於兩端加上暫時蓋，於中空絲膜兩端部加入黏結材。此時，一邊藉離心機旋轉模組、一邊加入黏結材的方法，由於可均勻地填充黏結材，故為較佳。在黏結材固化後，依使中空絲膜之兩端呈開口之方式切斷兩端部。於箱體兩端安裝集管，藉由對集管及箱體之管嘴部分加栓，而得到中空絲膜模組。

人工腎臟等之血液淨化用的中空絲膜模組必須進行滅菌，由殘留毒性少或簡便性的觀點而言，大多使用放射線滅菌法。

因此，本發明中，由於以得到乾式之中空絲膜模組為目的，故較佳係依相對於內藏在模組(箱體)之中空絲膜之自重的含水率設為10重量%以下之狀態，進行放射線照射。作為所使用之放射線，適合使用α射線、β射線、γ射線、X射線、紫外線、電子束等。其中，由殘留毒性少、簡便性的觀點來看，最好使用γ射線或電子束。又，被攝入至中空絲內表面之含親水性基高分子係因放射線照射而與膜素材進行交聯，藉此可固定化，由於亦與溶出物減低有關，故較佳係照射放射線。放射線之照射線量若較低，則滅菌效果變低。另一方面，照射線量若較高，則發生含親水性基高分子或膜素材等的分解，血液適合性降低。因此，照射線量較佳為15kGy以上，較佳為100kGy以下。

作為中空絲膜之透水性，較佳為100ml/hr/mmHg/m²以上、更佳200ml/hr/mmHg/m²以上、再更佳300ml/hr/mmHg/m²以上。又，在人工腎臟用途的情況，若透水性過高，則有見到殘血等現象的情形，故較佳為200ml/hr/mmHg/m²以下、更佳1500ml/hr/mmHg/m²以下。

[實施例] (1)含水率之測定

測定將中空絲膜模組解體所得之中空絲束的質量。將中空絲束置入於設定為150℃的乾燥機，乾燥3小時後，再次測定質量。藉下式算出中空絲之含水率，測定值係使用小數點第2位四捨五入之值。

含水率(重量%)=100×(a-b)/b

於此，a：乾燥前重量(g)，b：乾燥後重量(g)。

(2)X射線光電子分光法(XPS)測定(中空絲膜內表面之吡咯啶酮基之量的測定)

將中空絲膜以刀片斜切為半圓筒狀，測定中空絲膜表面(中空絲膜內表面)之3點。測定樣本係以超純水潤洗後，依室溫(25℃)、0.5Torr乾燥10小時後，供於測定。測定裝置、條件係如下述。

測定裝置：ESCALAB220iXL

激發X射線：monochromatic Al Kα1,2射線(1486.6eV)

X射線徑：0.15mm

光電子脫出角度：90°(檢測器相對於試料表面的斜度)。

於C1s，係由主要來自CHx、C-C、C=C、C-S之成分、主要來自C-O、C-N之成分、來自π-π＊伴峰之成分、來自C=O之成分、來自COO之成分的5種成分所構成。因此，依5種成分進行波峰分割。來自COO之成分係由CHx或C-C之主波峰(285eV附近)+4.0~4.2eV所出現之波峰。此各成分之波峰面積比係將小數點第2位四捨五入而算出。來自酯基之碳量(原子數%)，係由C1s之碳量(原子數%)藉由乘上來自COO之成分的波峰面積比而求得。又，波峰分割之結果若為0.4%以下則作為檢測界限以下，視為0。

在中空絲膜所含之疏水性高分子為聚碸、含親水性基高分子含有吡咯啶酮基的情況，乙烯基吡咯啶酮基之分子量為111、構成聚碸之重複單位之分子量為442，故中空絲膜表面之乙烯基吡咯啶酮基的量可由氮量(c(原子數%))與硫量(d(原子數%))的值，藉下式予以算出。

中空絲膜內表面之乙烯基吡咯啶酮基的量(重量%)=(c×111/(c×111+d×442))×100。

因此，在含親水性基高分子為聚乙烯基吡咯啶酮的情況，由上式所算出之「中空絲膜內表面之乙烯基吡咯啶酮基的量(重量%)」成為「中空絲膜內表面之聚乙烯基吡咯啶酮的含有量(重量%)」。

(3)X射線光電子分光法(XPS)測定(中空絲膜內表面之酯基之量的測定)

在使用了含有酯基之含親水性基高分子時，中空絲膜表面之含親水性基高分子可如(2)般使用ESCA(XPS)而算出。測定裝置及測定條件設為與(2)相同。在中空絲膜所含之疏水性高分子為聚碸、含親水性基高分子為由乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯的共聚合體所構成時，由於乙烯基吡咯啶酮基之分子量為111、構成聚碸之重複單位之分子量為442、醋酸乙烯酯之分子量為86，故表面之醋酸乙烯酯量(酯基)的量，係由氮量(c(原子數%))與硫量(d(原子數%))、來自酯基之碳量(e(原子數%))的值，藉下式予以算出。

中空絲膜內表面之醋酸乙烯酯(酯基)之量(重量%)=(e×86/(c×111+d×442+e×86))×100。

因此，在含親水性基高分子為乙烯基吡咯啶酮與醋酸乙烯酯之共聚合體的情況，中空絲膜內表面之含親水性基高分子含有率(重量%)可由上述(2)中所算出之「中空絲膜內表面之吡咯啶酮基的量(重量%)」與由上式算出之「中空絲膜內表面之醋酸乙烯酯(酯基)的量(重量%)」的和所表示。

(4)過錳酸鉀消耗量之測定

於中空絲膜模組之被處理液側之流徑(血液側流徑)使加溫至37℃之超純水依100mL/min之速度進行通液7分鐘而洗淨血液側流徑。接著於處理液側之流徑(透析液側流徑)依500mL/min之速度進行通液5分鐘，而洗淨處理液側之流徑(透析液側流徑)。再次於被處理液側之流徑(血液側流徑)依100mL/min進行通液3分鐘時，以最後2分鐘所流出之200mL作為灌注終流液並採樣，採取10mL。於此10mL之灌注終流液加入2.0×10^-3mol/L之過錳酸鉀水溶液20mL、10體積%之硫酸1mL及沸石進行煮沸3分鐘。其後，放冷10分鐘而冷卻至室溫。其後，以冰水仔細冷卻。加入10重量%碘化鉀水溶液1mL，攪拌後放置10分鐘，以1.0×10^-2mol/L之硫代硫酸鈉水溶液進行滴定。在溶液顏色成為淡黃色時加入1重量%澱粉水溶液0.5mL，以20℃~30℃均勻攪拌。其後，加入1.0×10^-2mol/L之硫代硫酸鈉水溶液直到溶液顏色成為透明為止，測定所加入之硫代硫酸鈉水溶液量。

對未通過中空絲膜模組之超純水亦同樣進行滴定。過錳酸鉀之消耗量係由使用於超純水滴定的硫代硫酸鈉水溶液量(f(mL))、與測定液滴定所使用的硫代硫酸鈉水溶液量(g(mL))，藉下式所算出。將測定2次之結果的平均值作為測定值，使用小數點第3位四捨五入之值。

過錳酸鉀消耗量(mL)=(f-g)×h/i

於此，h：硫代硫酸鈉之因子，i：過錳酸鉀之因子。

(5)微量氮分析法

將中空絲膜凍結粉碎，使用其作為測定樣本。將該測定樣本於常溫(25℃)進行減壓乾燥2小時後，供於分析。測定裝置、條件係如下述。

測定裝置：微量氮分析裝置ND-100型(三菱化學股份有限公司製)

電爐溫度(橫型反應爐)

熱分解部分：800℃

觸媒部分：900℃

主O₂流量：300mL/min

O₂流量：300mL/min

Ar流量：400mL/min

Sens：Low

將進行3次測定之結果的平均值作為測定值，有效數字設為2位數。

(6)顯微ATR法

將中空絲膜以刀片斜切為半圓筒狀，以超純水潤洗後，依室溫(25℃)、0.5Torr乾燥10小時，藉由JASCO公司製IRT-3000之顯微ATR法，測定作為表面測定用試料之此乾燥中空絲膜的各表面。測定係將視野(口徑)設為100μm×100μm，測定範圍3μm×3μm、累積次數30次，測定縱橫各5點、合計25點。於所得之光譜之波長1549~1620cm^-1拉出基準線，將由該基準線與光譜之正部分所包圍之部分作為來自聚碸之苯環C=C之波峰面積(A_CC)。同樣地於1620~1711cm^-1拉出基準線，將由該基準線與光譜之正部分所包圍之部分作為來自吡咯啶酮之波峰面積(A_NOC)，於1711~1759cm^-1拉出基準線，將由該基準線與光譜之正部分所包圍之部分作為來自酯基之波峰面積(A_COO)。

對同一中空絲之相異3處進行上述操作而測定，算出(A_NCO)/(A_CC)及(A_COO)/(A_CC)之平均，使用小數點第3位四捨五入的值。

(7)人類血小板附著試驗方法

於18mm

之聚苯乙烯製圓形板貼附雙面膠帶，於其固定中空絲膜。將所貼附之中空絲膜以刀片斜切成半圓筒狀，使中空絲膜之內表面露出。需要注意的是，若於中空絲膜內表面存在污染或損傷、折痕，則由於在此部分附著血小板，故有無法正確評價的情形。將該圓形板依貼附著中空絲膜之面成為圓筒內部之方式，安裝於切為筒狀的Falcon(註冊商標)管(18mm

，No.2051，長3cm)，以封口膜埋覆間隙。將此圓筒管內以生理食鹽水洗淨後，以生理食鹽水充滿。採取健康正常人之靜脈血(紅血球數450萬~500萬個/mm³，白血球數5000~8000個/mm³，血小板20萬~50萬個/mm³)後，立即添加肝素成為50U/mL。將上述圓筒管內之生理食鹽水廢棄後，將上述血液1.0mL於採血後30分鐘內加入至圓筒管內，依37℃、1小時、旋轉數700rpm使其振動。其後，將中空絲膜以10mL生理食鹽水洗淨，加入2.5體積%之戊二醛生理食鹽水1mL，靜置，使血液成分固定化於中空絲膜。經過1小時以上後，以20mL蒸餾水洗淨。將洗淨之中空絲膜於常溫(25℃)、0.5Torr進行減壓乾燥10小時。將此中空絲膜以雙面膠帶貼附於掃描型電子顯微鏡之試料台。其後，藉濺鍍，於中空絲膜內表面形成Pt-Pd薄膜，作為試料。對此中空絲膜內表面，藉場致發射型掃描型電子顯微鏡(日立公司製S-800)依倍率1500倍觀察試料內表面，計算1視野中(4.3×10³μm²)所附著的血小板數。於中空絲長度方向之中央附近，以在相異之10視野中所附著之血小板數的平均值(小數點第2位四捨五入)作為血小板附著數(個/4.3×10³μm²)。在1視野超過50個/4.3×10³μm²時，計算為50個。中空絲之長度方向之端部分，由於容易出現血液蓄積，故排除在血小板附著數之計測對象之外。

(8)中空絲膜外表面之含親水性基高分子含有率(重量%)

除了將測定對象面設為中空絲膜外表面以外，藉由與上述(2)及(3)相同的方法，求得中空絲膜外表面之含親水性基高分子含有率(重量%)。

[實施例1]

將聚碸(Acomo公司製"Udel"P-3500 LCD MB7，分子量77000~83000)16重量%、聚乙烯基吡咯啶酮(International Special Products公司製，以下簡稱為ISP公司；K30)4重量%及聚乙烯基吡咯啶酮(ISP公司製；K90)2重量%、N,N-二甲基乙醯胺77重量%、水1重量%加熱溶解，作為製膜原液。

於N,N-二甲基乙醯胺66重量%、水33.97重量%的溶液中，溶解乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯(6/4(莫耳比率))無規共聚合體(BASF公司製"KOLLIDON"(註冊商標)VA64")0.03重量%，作成芯液。

將製膜原液送至溫度50℃之紡絲模嘴部，藉環狀縫隙部之外徑0.35mm、內徑0.25mm之孔口型二重管模嘴之外側之管進行吐出，將芯液藉內側之管進行吐出。所吐出之製膜原液係乾式長350mm，通過溫度30℃、露點28℃之乾燥區環境後，導入至水100%、溫度40℃之凝固浴中，使其通過60~75℃之90秒的水洗步驟、130℃之2分鐘的乾燥步驟，並經過160℃之捲縮步驟而得到中空絲膜，將此中空絲膜捲取成束。中空絲膜之內徑為200μm、外徑280μm。依中空絲膜之內表面積成為1.5m²之方式，將中空絲膜填充於箱體中，且將中空絲之兩端藉黏結材固定於箱體端部，對黏結材之端部之一部分進行切斷而使兩端之中空絲膜呈兩面開口，於箱體兩側安裝集管，得到內藏著中空絲膜的模組。其後，以氮置換模組內部，照射照射線量25kGy之γ射線，得到中空絲膜模組1。測定所得中空絲膜模組之含水率、過錳酸鉀消耗量及中空絲膜之內外表面之含親水性基高分子量、內表面之顯微ATR、血小板附著數。結果示於表1。得到含親水性基高分子均勻存在於中空絲內表面，血小板附著數少、即使依含水率較低之條件進行γ射線照射，溶出物仍較少的中空絲膜模組。

[實施例2]

除了將添加至芯液之含親水性基高分子量設為0.01重量%、將水設為33.99重量%以外，其餘與實施例1同樣製膜成中空絲膜，將其內藏至箱體，得到中空絲膜模組2。結果示於表1。得到含親水性基高分子均勻存在於中空絲膜，血小板附著數少、溶出物較少的中空絲膜模組。

[實施例3]

除了於添加至芯液之含親水性基高分子使用乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯(7/3(莫耳比率))共聚合體(BASF公司製"Luviscol VA73")以外，其餘與實施例1同樣製膜成中空絲膜，將其內藏至箱體，得到中空絲膜模組3。結果示於表1。與實施例1同樣地得到溶出物較少的中空絲膜模組。

[實施例4]

除了於添加至芯液之含親水性基高分子使用乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯(3/7(莫耳比率))共聚合體(BASF公司製"Luviscol VA37")以外，其餘與實施例1同樣製膜成中空絲膜，將其內藏至箱體，得到中空絲膜模組4。結果示於表1。與實施例1同樣地得到溶出物較少的中空絲膜模組。

[實施例5]

除了於芯液中未添加含親水性基高分子以外，其餘與實施例1同樣製膜成中空絲膜，將其內藏至箱體，得到中空絲膜模組。

然後，使乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯(6/4(莫耳比率))無規共聚合體(BASF公司製"KOLLIDON"(註冊商標)VA64")0.01重量%之80℃水溶液，由該中空絲膜模組之被處理液注入口(15A)朝被處理液排出口(15B)依500mL/min進行通水1分鐘(此時，被處理液注入口(15A)與被處理液排出口(15B)呈開口，但處理液注入口(16A)與處理液排出口(16B)係封閉著)。

接著，由被處理液注入口(15A)朝處理液注入口(16A)依500mL/min進行通水1分鐘(此時，被處理液注入口(15A)與處理液注入口(16A)呈開口，但被處理液排出口(158)與處理液排出口(16B)係封閉著)。

接著，藉100kPa之壓縮空氣由中空絲膜外表面側朝中空絲膜內表面側將所填充之液擠出(此時，處理液注入口(16A)與被處理液注入口(15A)呈開口，但被處理液排出口(15B)與處理液排出口(16B)係封閉著)。

然後，依對中空絲膜外表面側所施加之壓力維持為100kPa之狀態，由被處理液出口側(15B)朝處理液入口側(15A)之方向送入壓縮空氣，將中空絲膜內部之液體擠出至被處理液入口側(15A)(此時，被處理液排出口(15B)與被處理液注入口(15A)呈開口，但處理液注入口(16A)與處理液排出口(16B)係封閉著)，成為僅有中空絲膜呈濕潤狀態。

進而對此模組照射6kW之微波使中空絲乾燥後，將模組內部進行氮置換，照射照射線量25kGy之γ射線，得到中空絲膜模組4。結果示於表1。得到含親水性基高分子均勻存在於中空絲膜，血小板附著數少、溶出物較少的中空絲膜模組。

[比較例1]

除了將聚碸(Acomo公司製"Udel"P-3500)18重量%、聚乙烯基吡咯啶酮(International Special Products公司製，以下簡稱為ISP公司；K30)6重量%及聚乙烯基吡咯啶酮(ISP公司製；K90)3重量%、N,N-二甲基乙醯胺72重量%、水1重量%加熱溶解，作為製膜原液，且於芯液中未添加含親水性基高分子以外，其餘與實施例1同樣製膜成中空絲膜，將其內藏至箱體，得到中空絲膜模組5。結果如表1所示。內表面之含親水性基高分子量雖充分，至中空絲膜中之聚乙烯基吡咯啶酮量較多，故溶出物較多。

[比較例2]

除了於芯液中未添加含親水性基高分子以外，其餘與實施例1同樣製膜成中空絲膜，將其內藏至箱體，得到中空絲膜模組後，使乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯(6/4(莫耳比率))無規共聚合體(BASF公司製"KOLLIDON"(註冊商標)VA64")0.1重量%之水溶液，由中空絲膜模組之血液側入口朝出口依500mL/min進行通水1分鐘，並由血液側入口朝透析液側入口依500mL/min進行通水1分鐘。接著，藉100kPa之壓縮空氣由透析液側朝血液側將所填充之液擠出，其後，吹除血液側之填充液，成為僅有中空絲膜呈濕潤狀態。亦即，依與實施例5同樣之方法作成為僅有中空絲膜呈濕潤的狀態。

進而對此模組藉減壓乾燥機依常溫(25℃)乾燥後，將模組內部進行氮置換，照射照射線量25kGy之γ射線，得到中空絲膜模組6。結果示於表1。測定所得中空絲膜模組6之含水率、過錳酸鉀消耗量及中空絲膜之內外表面之含親水性基高分子量、內表面之顯微ATR、血小板附著數。結果示於表1。在製膜後塗佈了含親水性基高分子的情形，雖然親水性高、血小板附著之抑制優越，但溶出物較多。

[比較例3]

除了使用溶解了乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯(6/4(莫耳比率))無規共聚合體(BASF公司製"KOLLIDON"(註冊商標)VA64")10重量%之溶液作為芯液以外，依與實施例1同樣的條件製膜成中空絲膜，將其內藏於箱體，得到中空絲膜模組後，對其進行γ射線之照射。測定所得中空絲膜模組7之含水率、過錳酸鉀消耗量及中空絲膜之內外表面之含親水性基高分子量、內表面之顯微ATR、血小板附著數。結果示於表1。其雖然親水性高，但血小板附著抑制效果稍差、溶出物較多。

[比較例4]

除了將聚碸(Acomo公司製"Udel"P-3500)18重量%及乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙烯酯(6/4(莫耳比率))無規共聚合體(BASF公司製"KOLLIDON"(註冊商標)VA64)9重量%加入至N,N-二甲基乙醯胺72重量%及水1重量%的混合溶媒中，將加熱溶解所得之溶液使用作為製膜原液以外，其餘與比較例1同樣製膜成中空絲膜，將其內藏至箱體，得到中空絲膜模組後，對其進行γ射線之照射。測定所得中空絲膜模組8之含水率、過錳酸鉀消耗量及中空絲膜之內外表面之含親水性基高分子量、內表面之顯微ATR、血小板附著數。血小板附著抑制效果雖優越，但溶出物較多。

Claims

一種中空絲膜模組，其特徵為，內藏著含有疏水性高分子與含親水性基高分子之中空絲膜，並滿足以下項目；(a)相對於上述中空絲膜之自重的含水率為10重量%以下；(b)上述疏水性高分子不含氮，上述含親水性基高分子係含有氮，上述中空絲膜之含氮率為0.05重量%以上且0.4重量%以下；(c)上述膜內表面之上述含親水性基高分子之含有率為20重量%以上且45重量%以下；(d)相對於灌注終流液10mL中之溶出物，用於滴定之2.0×10^-3mol/L過錳酸鉀水溶液之消耗量係膜面積1m²為0.2mL以下。
如申請專利範圍第1項之中空絲膜模組，其中，上述中空絲膜內表面之人類血小板附著數為20個/(4.3×10³μm²)以下。
如申請專利範圍第1或2項之中空絲膜模組，其中，上述含親水性基高分子係含有吡咯啶酮基。
如申請專利範圍第1或2項之中空絲膜模組，其中，上述含親水性基高分子係含有酯基。
如申請專利範圍第4項之中空絲膜模組，其中，上述酯基係來自由羧酸乙烯基酯、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯所選擇之至少一者。
如申請專利範圍第3項之中空絲膜模組，其中，上述含親水性基高分子為醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚合體。
如申請專利範圍第1或2項之中空絲膜模組，其中，上述疏水性高分子為聚碸系高分子。
一種中空絲膜之製造方法，係申請專利範圍第1至7項中任一項之中空絲膜模組中所使用之中空絲膜之製造方法，其特徵為，包括有下述步驟：使用含有不含氮之疏水性高分子的溶液作為製膜原液，使用含有含氮且含酯基之含親水性基高分子0.01重量%以上且1重量%以下的溶液作為芯液，由二重管模嘴予以吐出。
如申請專利範圍第8項之中空絲膜之製造方法，其中，上述含親水性基高分子之親水性基係含有吡咯啶酮基。
如申請專利範圍第9項之中空絲膜之製造方法，其中，上述酯基係來自由羧酸乙烯基酯、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯所選擇之至少一者。
如申請專利範圍第9項之中空絲膜之製造方法，其中，上述含親水性基高分子為醋酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚合體。
如申請專利範圍第8或9項之中空絲膜之製造方法，其中，上述疏水性高分子為聚碸系高分子。
一種中空絲膜模組之製造方法，其特徵為將依申請專利範圍第8至12項中任一項之方法所製造之中空絲膜內藏於箱體。
如申請專利範圍第13項之中空絲膜模組之製造方法，其中，依將相對於模組所內藏之上述中空絲膜之自重的含水率設為10重量%以下的狀態，照射放射線。