KR101525642B1 - 분리막, 그의 제조 방법 및 상기 분리막을 이용한 분리막 모듈 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유기물이나 단백질, 혈소판 부착 등의 부착이 적은 분리막 모듈을 제공한다. 중합체로 이루어지는 분리막이며, 막의 한쪽 표면에 기능층을 가지고, 상기 기능층 표면의 X선 전자 분광법(ESCA)에 의한 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율이 0.1(원자수％) 이상 10(원자수％) 이하이고, 기능층의 반대 표면의 X선 전자 분광법(ESCA)에 의한 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율이 10(원자수％) 이하인 것을 특징으로 하는 분리막 및 이것이 내장된 분리막 모듈을 제공한다.
Description
본 발명은 분리막 및 분리막 모듈에 관한 것으로, 분리 성능이 높고, 혈액 적합성이나 단백질, 유기물의 비부착이 요구되는 용도에 바람직하게 이용된다. 예를 들면, 혈액 정화용 분리막에서는 혈액 적합성이나 단백질의 비부착이 요구되며, 정수기용막, 상수 정화막, 하수 정화막, 역 침투막이나 생체 성분 분리용막 등에서는 단백질이나 유기물의 비부착이 요구된다. 따라서, 이러한 분야에서 본 발명의 분리막, 분리막 모듈이 바람직하게 이용된다.
체액이나 혈액과 접촉하는 의료용 분리막은, 단백질이나 혈소판이 부착되면 분리막의 성능 저하나, 생체 반응을 야기하는 원인이 되어 심각한 문제가 된다. 또한, 정수기 등의 수처리막에 있어서도, 단백질이나 유기물의 부착이 분리막의 성능 저하를 야기시킨다. 이러한 문제에 대하여, 분리막을 친수화하는 것에 의한 해결이 시도되고 있고, 여러가지 검토가 이루어지고 있다. 예를 들면, 폴리술폰에 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈을 제막 원액의 단계에서 혼합시켜 성형함으로써, 막에 친수성을 부여하고, 오염을 억제하는 방법이 개시되어 있다(특허문헌 1). 그러나, 이들 방법으로는 표면에 친수성을 부여하기 위해서는, 제막 원액 중 친수성 고분자량을 많게 할 필요가 있거나, 기재가 되는 고분자와 상용성이 있는 친수성 고분자로 한정되거나, 재료의 사용 용도에 맞춰 최적의 원액 조성을 검토해야만 하는 등의 제약을 받는다.
또한, 특허문헌 2에는, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트와 친수화제를 막에 코팅하여 친수화를 도모하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법에서는, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트가 친수화제를 덮어 버려, 비부착에 대한 효과는 격감되는 것이 염려된다. 또한, 막을 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 친수화제의 각 용액에 침지시키기 때문에, 막의 분리 성능에 대해서도 저하되는 것이 염려된다.
제막 공정 중에 형성된 막에 대하여, 방사선 또는 열에 의해 수불용화하는 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 성분을 수불용화시켜 도입하는 방법(특허문헌 3)이나, 폴리술폰계의 분리막을 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자 용액과 접촉시킨 후, 방사선 가교에 의해 불용화한 피막층을 형성하는 방법(특허문헌 4)이 개시되어 있다. 그러나, 폴리비닐피롤리돈 등의 수성 고분자와 폴리술폰계 고분자는, 분자 간 상호 작용이 약하기 때문에, 피막층을 형성시키는 것이 곤란하다는 문제가 있었다.
이 때문에, 특정 범위의 비누화도의 폴리비닐알코올 수용액을 폴리술폰계 분리막과 접촉시키고, 폴리술폰과 아세트산비닐의 소수성 상호 작용에 의해, 효율적으로 막 표면의 피막층을 형성시키는 방법이 개시되어 있다(특허문헌 5). 그러나, 상기 문헌은 비부착성에 관한 방법이 아니기 때문에, 본 발명자들이 검토한 결과, 폴리비닐알코올을 분리막에 단순히 피복하면, 분리막의 성능 저하가 현저하다는 것을 알 수 있었다. 또한, 폴리비닐알코올의 수산기는, 혈액과 접촉했을 때에, 보체를 활성화하기 쉽다는 것이 알려져 있다.
또한, 폴리비닐피롤리돈이나 폴리에틸렌글리콜과 같은 친수성 고분자로 재료 표면을 피복하여도, 단백질 등의 부착은 일시적으로밖에 억제할 수 없다고도 알려져 있다(비특허문헌 1). 즉, 고성능의 분리막에서 혈액 적합성을 만족시키는 분리막 모듈은 아직 확립되어 있지 않다.
의료 나노 테크놀로지 교오린 도서 pp115-116
본 발명의 목적은 이러한 종래 기술의 결점을 개선하고, 단백질이나 유기물의 부착이 적은 고성능의 분리막 모듈을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토를 진행시킨 결과, 혈액 적합성이 우수하고, 단백질이나 유기물의 부착이 적은 본 발명의 분리막 및 분리막 모듈은, 하기의 1 내지 15의 구성에 의해서 달성되는 것을 발견하였다.
1. 중합체로 이루어지는 분리막이며, 막의 한쪽 표면에 기능층을 가지고, 이 기능층 표면의 X선 전자 분광법(ESCA)에 의한 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율이 0.1(원자수％) 이상 10(원자수％) 이하이고, 기능층의 반대 표면의 X선 전자 분광법(ESCA)에 의한 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율이 10(원자수％) 이하인 것을 특징으로 하는 분리막.
2. 기능층 표면에서의 에스테르기 유래의 탄소량이 기능층의 반대 표면에서의 상기 탄소량보다도 많은 것을 특징으로 하는 분리막.
3. 상기 1 또는 2에 있어서, 상기 에스테르기가 에스테르기 함유 중합체 유래인 것을 특징으로 하는 분리막.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 분리막이 소수성 중합체를 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 분리막.
5. 상기 4에 있어서, 상기 소수성 중합체가 폴리술폰계 중합체인 것을 특징으로 하는 분리막.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 분리막이 중공사막인 것을 특징으로 하는 분리막.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 20 ℃의 물 100 g에 대한 용해도가 1 g 이상인 수용성 중합체를 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 분리막.
8. 상기 3에 있어서, 상기 에스테르기 함유 중합체가 카르복실산비닐에스테르, 아크릴산에스테르 및 메타크릴산에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 유닛으로 가지는 것을 특징으로 하는 분리막.
9. 상기 3 또는 8에 있어서, 상기 에스테르기 함유 중합체가 폴리아세트산비닐 또는 아세트산비닐과 비닐피롤리돈과의 공중합체인 것을 특징으로 하는 분리막.
10. 상기 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 혈액 정화용인 것을 특징으로 하는 분리막.
11. 상기 1 내지 10 중 어느 하나에 기재된 분리막이 내장된 것을 특징으로 하는 분리막 모듈.
12. 소수성 중합체를 함유하는 분리막의 제조 방법으로서, 에스테르기 함유 중합체를 코팅하는 공정을 포함하고, 상기 에스테르기 함유 중합체와 상기 소수성 중합체와의 흡착 평형 상수가 330 pg/(㎟·ppm) 이상 1100 pg/(㎟·ppm) 이하이며, 에스테르기 함유 중합체 용액을 접촉시킬 때, 분리막의 내외에 압력차를 일으키는 것을 특징으로 하는 분리막의 제조 방법.
13. 상기 12에 있어서, 상기 코팅 공정이 분리막에 에스테르기 함유 중합체 용액을 접촉시키고, 방사선 조사 및/또는 열 처리함으로써 행해지는 것을 특징으로 하는 분리막의 제조 방법.
14. 상기 12 또는 13에 기재된 방법에 의해 제조된 분리막이며, 혈액 정화 용도인 것을 특징으로 하는 분리막.
15. 상기 12 내지 14 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 제조된 분리막이 내장된 것을 특징으로 하는 분리막 모듈.
본 발명에서의 분리막 및 분리막 모듈은, 에스테르기가 분리막 기능층의 표면에 국재화하고 있는 것을 특징으로 하는 것으로, 분리 성능이 높으며, 혈액 적합성이나 단백질·유기물이 부착되기 어려운 성질이 요구되는 용도에 폭 넓게 사용할 수 있다.
[도 1] 본 발명에 이용되는 인공신장의 한 양태를 나타낸다.
[도 2] 실시예 1 내지 10, 비교예 1 내지 7에서 실시한 β2-마이크로글로불린 클리어런스 측정에서의 회로를 나타낸다.
<부호의 설명>
1: 중공사막
2: 케이스
3: 포팅제
4: 혈액측 입구(Bi)
5: 혈액측 출구 1(Do)
6: 투석액측 입구(Di)
7: 투석액측 출구(Do)
8: 기준선
9: 투석 장치
10: 중공사막 모듈
11: Bi 펌프
12: F 펌프
13: 폐기용 용기
14: 순환용 혈액
15: 클리어런스 측정용 혈액
16: Bi 회로
17: Bo 회로
18: Di 회로
19: Do 회로
20: 온수조
[도 2] 실시예 1 내지 10, 비교예 1 내지 7에서 실시한 β2-마이크로글로불린 클리어런스 측정에서의 회로를 나타낸다.
<부호의 설명>
1: 중공사막
2: 케이스
3: 포팅제
4: 혈액측 입구(Bi)
5: 혈액측 출구 1(Do)
6: 투석액측 입구(Di)
7: 투석액측 출구(Do)
8: 기준선
9: 투석 장치
10: 중공사막 모듈
11: Bi 펌프
12: F 펌프
13: 폐기용 용기
14: 순환용 혈액
15: 클리어런스 측정용 혈액
16: Bi 회로
17: Bo 회로
18: Di 회로
19: Do 회로
20: 온수조
본 발명의 분리막은 막의 한쪽 표면에 기능층을 가지고, 에스테르기가 분리막 기능층의 표면에 국재화하고 있는 것을 특징으로 하는 분리막 모듈이다.
에스테르기가 분리막 기능층의 표면에 있음으로써, 단백질이나 혈소판의 부착이 억제된다. 단백질의 재료 표면에의 부착은, 단백질의 고차 구조가 변화하고, 내부에 있는 소수성 부위가 노출되어, 재료 표면과의 사이에 소수성 상호 작용이 발생하기 때문이라고 알려져 있다. 한편, 단백질의 주위나 재료 표면에는 수소 결합에 의해 운동성이 속박된 물, 이른바 결합수가 존재한다. 따라서, 단백질이 재료 표면에 부착되기 위해서는, 결합물끼리의 상호 작용이 중요하다. 이 때문에, 재료 표면의 친수성이 강하면, 단백질 주위의 결합수도 트랩되기 때문에, 단백질의 부착을 충분히 억제할 수 없다고 알려져 있다. 에스테르기에 의한 단백질의 부착 억제 효과에 관한 메카니즘은 충분히 알지 못하지만, 상기한 것으로부터 생각하면, 에스테르기는 친수성이기 때문에, 단백질의 고차 구조 변화를 유도하지 않고, 또한 그 친수성의 정도도 지나치게 강하지 않기 때문에, 단백질 주위의 결합수를 트랩하지 않는 것으로 추찰할 수 있다.
이상의 점으로부터, 에스테르기가 분리막 기능층의 표면에 국재화하고 있는 것이 중요하고, 기능층 표면의 X선 전자 분광법(이하 ESCA라고도 함)에 의한 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율은 0.1(원자수％) 이상, 바람직하게는 0.5(원자수％) 이상, 또한 1(원자수％) 이상이 바람직하다. 또한, 에스테르기량이 지나치게 많으면, 분리막의 성능 저하 등을 볼 수 있기 때문에, 10(원자수％) 이하, 또한 5(원자수％) 이하가 바람직하다.
또한, 기능층의 반대 표면에도 에스테르기가 많이 존재하면, 분리막의 성능이 저하되기 때문에, 기능층 반대 표면의 X선 전자 분광법(ESCA)에 의한 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율은 10(원자수％) 이하, 바람직하게는 5(원자수％) 이하, 또한 1(원자수％) 이하가 바람직하다.
또한, 단백질의 부착 등은 기능층 표면에서 억제할 수 있으면 되기 때문에, 기능층 표면의 에스테르기 유래의 탄소량이 기능층의 반대 표면보다도 많은 쪽이, 분리 성능을 향상시킬 수 있기 때문에 바람직하다. 여기서, 기능층 표면의 에스테르기 유래의 탄소량은 반대 표면에 비하여 10 ％ 이상, 바람직하게는 15 ％ 이상, 또한 20 ％ 이상, 보다 바람직하게는 30 ％ 이상 많은 것이 바람직하다.
표면의 에스테르기 유래의 탄소량은, X선 전자 분광법(ESCA)에 의해서 구할 수 있다. 측정각으로는 90°에서 측정한 값을 이용한다. 측정각 90°에서는 표면으로부터의 깊이가 약 10 nm까지인 영역이 검출된다. 또한, 측정 개소는 3개소의 평균값을 이용한다. 에스테르기(COO) 유래의 탄소의 피크는 C1s의 CH나 C-C 유래의 메인 피크로부터 +4.0 내지 4.2 eV에 나타나는 피크를 피크 분할함으로써 구할 수 있다. 전체 원소에 대한 상기 피크 면적의 비율을 산출함으로써, 에스테르기 유래의 탄소량(원자수％)이 구해진다. 보다 구체적으로는, C1s는 주로 CHx, C-C, C=C, C-S 유래의 성분, 주로 C-O, C-N 유래의 성분, π-π* 세터라이트 유래의 성분, C=O 유래의 성분, COO 유래의 성분의 5개의 성분으로 구성된다. 따라서, 5개 성분으로 피크 분할을 행한다. COO 유래의 성분은 CHx나 C-C의 메인 피크(285 eV 부근)로부터 +4.0 내지 4.2 eV에 나타나는 피크이다. 이 각 성분의 피크 면적비는, 소수점 첫째 자릿수를 반올림하여 산출한다. C1s의 탄소량(원자수％)에 COO 유래 성분의 피크 면적비를 곱함으로써 구할 수 있다. 피크 분할의 결과, 0.4 ％ 이하이면 검출 한계 이하로 하였다.
또한, 여기서 말하는 기능층의 표면이란, 피처리 물질, 액체 처리의 경우는 피처리액과 접촉하는 측의 표면이다. 인공신장용 중공사막을 예로 들면, 피처리액인 혈액이 흐르는 기능층의 표면은 내표면에, 투석액이 흐르는 그 반대 표면은 외표면에 상당한다.
분리막 성형 후에, 에스테르기를 함유한 반응성 화합물로 기능층 표면을 화학 수식시키면, 에스테르기를 기능층 표면에 도입할 수 있다. 그러나, 표면 반응은 분리막의 성능 저하 등을 야기할 가능성도 있어, 실제로 적용하기 위해서는 여러가지 제약 조건이 있다.
따라서, 에스테르기를 함유한 중합체를 이용하면, 비교적 간편히 중합체 유래의 에스테르기를 기능층 표면에 도입할 수 있다. 에스테르기를 함유한 중합체로는, 폴리락트산이나 폴리에스테르 등의 주쇄에 에스테르기가 함유된 것이나, 아세트산비닐 등의 카르복실산비닐에스테르, 메틸아크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트 등의 아크릴산에스테르, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트 등의 메타크릴산에스테르와 같이 측쇄에 에스테르기가 함유된 것을 단량체로 한 중합체나, 아세트산비닐을 들 수 있다. 또한, 에스테르기 함유 중합체로서, 폴리에틸렌테레프탈레이트와 같이, 방향환을 포함하고 있는 중합체는 소수성의 정도가 지나치게 강해지기 때문에, 본 발명에서 사용하는 것은 바람직하지 않다. 단백질이나 혈소판의 부착을 억제하는 기능을 향상시키기 위해서는, 카르복실산비닐에스테르, 아크릴산에스테르, 메타크릴산에스테르 등의 측쇄에 에스테르기가 함유된 것이 바람직하다. 그 중에서도, 아세트산비닐은 단백질이나 혈소판의 부착 억제성이 우수하다.
또한, 에스테르기 함유 중합체가 분리막 기능층의 표면에 국재화하고 있는 것이 막의 성능 향상에 중요하다. 이는 에스테르기 함유 중합체가 표면에 국재화하지 않고, 막 두께 방향으로도 많이 존재하고 있는 경우에는, 수소 결합 등의 영향에 의해 수분자가 속박되기 때문에, 혈액 중에 포함되는 수분자나 그것에 용해된 노폐물 등이 막을 통과하기 어려워지기 때문인 것으로 생각된다.
이상의 점으로부터, 막의 기능층 표면에 존재하는 에스테르기 함유 중합체의 존재량이, 막 내부의 에스테르기 함유 중합체의 존재량보다도 30 ％ 이상 많은 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 100 ％ 이상, 또한 300 ％ 이상이 바람직하다.
막 표면에 존재하는 에스테르기 함유 중합체의 존재량이, 막 내부의 에스테르기 함유 중합체의 존재량보다도 많은지의 여부는, 예를 들면 ESCA와 전반사 적외 분광법(이하 ATR이라고도 함)을 조합함으로써 알 수 있다. 이는, ESCA는 표면의 약 10 nm까지의 깊이를 측정하는 것이고, ATR은 표면 측정이기는 하지만, 수 ㎛까지의 깊이의 조성을 측정하는 것이기 때문이다. 폴리술폰 분리막을 예로 들면, 막 중 임의의 개소에서의 폴리술폰 유닛의 존재량에 대한 에스테르기 함유 중합체의 존재량의 비를 유닛량비로 할 때, ESCA에서 얻어진 유닛량비의 값이 ATR에서 얻어진 값보다도 30 ％ 이상 크면, 본 발명에서 말하는 막 표면의 에스테르기 함유 중합체 존재량이 막 내부보다도 30 ％ 이상 크다고 할 수 있다. 또한, 각 측정의 값은 3점의 평균값으로 한다.
에스테르기 함유 중합체를 분리막 기능층의 표면에 국재화시키기 위해서는, 예를 들면 이하와 같은 방법을 들 수 있다. 제막 원액으로부터 습식 제막하는 경우, 표면에는 엔트로피 손실을 방지하기 위해서 고분자량의 중합체가 집합되고, 엔탈피 손실을 방지하기 위해서 친수성 중합체가 집합하는 경향이 있다. 따라서, 예를 들면 폴리술폰막의 경우, 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈 및 에스테르기 함유 중합체의 3 성분 중합체를 포함하는 원액을 제조하고, 에스테르기 함유 중합체의 분자량을 폴리비닐피롤리돈의 분자량과 동등 이상으로 함으로써, 표면에 농축시킬 수 있다. 그러나, 에스테르기 함유 중합체의 폴리술폰과의 친화성이 높으면, 엔트로피 효과보다도 엔탈피의 효과가 우세해지고, 에스테르기는 표면이 아닌, 분리막 내부에 농축되게 된다. 일반적으로는, 에스테르기 유닛만을 포함하는 단독 중합체보다도 비닐피롤리돈 유닛 등, 단독 중합체에서는 수용성을 나타내는 유닛과의 공중합체가 폴리술폰과의 친화성이 약하기 때문에 바람직하게 이용된다. 또한, 분리막이 중공사막인 경우에는, 이중 환상 구금으로부터 토출할 때에 내측에 주입액을 흘리지만, 이 주입액에 에스테르기 함유 중합체를 첨가할 수도 있다. 중공사막이 상분리되어 막 구조가 결정되기 전에, 주입액 중 에스테르기 함유 중합체가 제막 원액측에 확산되기 때문에, 내표면에 국재화시킬 수 있다. 또한, 중공사막을 제막한 후에 분리막의 기능층 표면을 에스테르기 함유 중합체로 코팅하는 방법은 간편하고 바람직하게 이용된다. 또한, 에스테르기 함유 중합체와 중공사막을 화학 반응에 의해서 고정화할 수도 있다. 또한, 코팅 후, 방사선이나 열 처리에 의해서 분리막을 가교시키는 것은, 에스테르기 함유 중합체의 용출을 억제하기 위해서 바람직한 수단이다.
본 발명의 분리막의 소재가 되는 중합체에는, 소수성 중합체가 바람직하게 이용된다. 본 발명에서 소수성 중합체란, 20 ℃의 물 100 g에 대한 용해도가 0.001 g 미만인 중합체를 가리킨다. 구체적으로는, 폴리술폰계 중합체, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리불화비닐리덴, 폴리아크릴로니트릴 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 이 중에서도, 폴리술폰계 중합체는 분리막을 형성시키기 쉬우며, 에스테르기 함유 중합체를 코팅하기 쉽기 때문에 바람직하게 이용된다. 여기서 말하는 폴리술폰계 중합체란, 주쇄에 방향환, 술포닐기 및 에테르기를 갖는 것이고, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리알릴에테르술폰 등을 들 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 (1), (2)의 화학식으로 표시되는 폴리술폰이 바람직하게 사용되지만, 본 발명에서는 이들로 한정되지 않는다. 식 중 n은, 예를 들면 50 내지 80과 같은 정수이다.
폴리술폰의 구체예로는, 유델 폴리술폰 P-1700, P-3500(솔베이사 제조), 울트라톤 S3010, S6010(바스프사 제조), 빅트렉스(스미또모 가가꾸), 라델 A(솔베이사 제조), 울트라톤 E(바스프사 제조) 등의 폴리술폰을 들 수 있다. 또한, 본 발명에서 이용되는 폴리술폰은 상기 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 반복 단위만으로 이루어지는 중합체가 바람직하지만, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 다른 단량체와 공중합하고 있거나, 변성체일 수도 있다. 특별히 한정하는 것은 아니지만, 다른 공중합 단량체는 10 중량％ 이하인 것이 바람직하다.
한편, 폴리술폰계 중합체는 대개 소수성이 강하고, 단백질 등의 유기물이 많이 부착된다. 특히 활성화한 단백질이나 혈소판은, 폴리술폰량에 비해 에스테르기의 존재량이 적은 경우, 에스테르기가 존재하는 표면에도 부착하는 것을 발견하여, 분리막 기능층의 표면에 있는 에스테르기는 분리막 기능층 표면의 어떤 부위에서도 균일하게 일정량 이상이 필요하다는 결론에 이르렀다. 따라서, 본 발명자들은 이러한 에스테르기의 존재량을 나타내는 지표로서, 에스테르기의 존재량을 폴리술폰의 존재량으로 나눈 비로 나타내는 것을 고려하여 여러가지 검토한 결과, 분리막 기능층 표면의 상이한 3개소에서, 1730 cm-1 부근의 에스테르기 C=O 유래의 적외 흡수 피크 강도(ACO)의, 1580 cm-1 부근의 폴리술폰의 벤젠환 C=C 유래의 적외 흡수 피크 강도(ACC)에 대한 비 (ACO)/(ACC)를 선정하고, 그의 평균값이 바람직하게는 0.005 이상, 보다 바람직하게는 0.01 이상, 더욱 바람직하게는 0.02 이상이며, 해당 비가 0.001 이하인 측정점의 비율이 10 ％ 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 ％ 이하인 것을 알 수 있었다. 또한, (ACO)/(ACC)의 평균값은 지나치게 크면 분리막의 성능 저하를 야기하는 경우가 있기 때문에, 1 이하가 바람직하고, 또한 0.5 이하가 바람직하다.
(ACO)/(ACC)의 비는 이하와 같이 산출한다. 기능층 표면에 대해서, 측정 범위를 3 ㎛×3 ㎛, 적산 횟수는 30회 이상으로 하여 적외 흡수 스펙트럼의 흡수 강도를 25점 측정한다. 이 25점 측정을 상이한 3개소에서 측정한다. 얻어진 적외 흡수 스펙트럼에 대해서는 1549 내지 1620 cm-1에서 기준선을 긋고, 그 기준선과 스펙트럼의 플러스 부분으로 둘러싸인 부분의 피크 면적을 ACC로 하고, 마찬가지로 1711-1759 cm-1에서 기준선을 긋고, 그의 피크 면적을 ACO로 하여 양자의 비 (ACO)/(ACC)를 산출한다.
분리막은 다수의 중공사막을 내장한 중공사막 모듈의 경우, 상이한 3개소로는 모듈의 양단 부분과 중앙부를 측정하는 것이 바람직하다. 또한, 중공사의 측정 개수는 3개 이상 측정하는 것이 바람직하다.
상기 (ACO)/(ACC)를 상술한 범위 내로 하는 수단으로는, 에스테르기 함유 중합체를 제막 원액에 첨가하는 경우에는, 제막 원액의 조성비, 또한 방사시 구금 온도, 토출부의 온습도 등의 여러가지 조건을 맞추는 것이 중요하다. 이들 여러가지 조건은, 에스테르기 함유 중합체의 종류나 분자량에 따라서도 다르다. 예를 들면, 에스테르기 함유 중합체로서 비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체(6/4)인 콜리돈 VA64(바스프사)를 이용한 경우에는, 제막 원액 중 VA64량은 1 내지 10 중량％, 구금 온도로는 20 내지 60 ℃, 건식부의 온도는 10 내지 60 ℃이고 상대습도는 70 내지 95 ％RH가 바람직한 범위이다. 또한, 주입액에 에스테르기 함유 중합체를 첨가하는 경우에는, 주입액의 조성비, 주입액 온도, 제막 원액의 조성 등이 영향을 미친다. 예를 들면, VA64의 경우, 주입액에의 첨가량으로는 5 내지 30 중량％, 주입액 온도로는 10 내지 60 ℃, 제막 원액의 조성으로서 폴리술폰계 중합체 농도는 14 내지 25 중량％, 또한 폴리비닐피롤리돈을 이용하는 경우에는 2 내지 10 중량％가 바람직하다. VA64가 막 내에 확산하기 쉽도록 폴리술폰계 중합체의 중량 평균 분자량은 작은 것이 바람직하고, 10만 이하, 또한 5만 이하가 바람직하게 이용된다. 폴리술폰계 중합체도, 코팅 등의 후 처리를 하는 경우에는, 코팅액에서의 에스테르기 함유 중합체의 농도나, 접촉 시간, 코팅시의 온도가 영향을 미친다. 예를 들면, VA64 수용액으로 코팅하는 경우에는, VA64 농도는 1 내지 5000 ppm, 접촉 시간은 10 초 이상, 온도는 10 내지 80 ℃가 바람직하다. 또한, 코팅을 배치식이 아닌 연속적으로 행하는 경우에는, VA64 수용액의 유속은 빠른 것이 균일하게 코팅 가능하지만, 지나치게 빠르면 충분한 양을 코팅할 수 없기 때문에, 200 내지 1000 ㎖/분이 바람직한 범위이다.
또한, 분리막은 에스테르기 함유 중합체 이외에, 20 ℃의 물 100 g에 대한 용해도가 1 g 이상, 바람직하게는 10 g 이상인 수용성 중합체를 함유하고 있는 것이 단백질이나 혈소판의 부착 억제의 관점에서 바람직하다. 표면의 적절한 친수성과 소수성의 균형이, 단백질이나 혈소판의 부착 억제를 위해 중요한 것이라 생각되고 있다. 실제로 에스테르기 함유 중합체 이외에, 에스테르기 함유 중합체보다 친수성이 강한 수용성 중합체가 존재하는 경우에는, 단백질이나 혈소판의 부착 억제 효과가 더욱 향상된다. 수용성 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올 등이 바람직하다. 분리막에 함유되는 수용성 중합체량으로는 0.1 중량％ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 중량％ 이상이다. 또한, 함유량이 지나치게 많으면 막 성능이 낮아지는 경향이 있기 때문에 30 중량％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 중량％ 이하이다. 또한, 기능층 표면의 수용성 중합체량으로는 10 중량％ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 15 중량％ 이상이다. 또한, 지나치게 많아도 친수성의 효과가 지나치게 강해지기 때문에, 50 중량％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 40 중량％ 이하이다. 분리막 중 에스테르기 함유 중합체량은, 원소 분석이나 핵 자기공명(NMR) 측정에 의해서 구할 수 있다. 기능층 표면의 수용성 중합체량은 ESCA 등에 의해서 구할 수 있다.
또한, 에스테르기 함유 중합체가 수용성 유닛과 에스테르기의 유닛을 갖는 공중합체이면, 1 분자 중에서 적절한 친수성과 소수성의 균형이 잡히기 때문에 바람직하다. 따라서, 공중합체로는 그래프트 공중합체보다도 블록 공중합체나 교대 공중합체, 랜덤 공중합체가 바람직하게 이용된다. 이는, 그래프트 중합체에서는 주쇄에 그래프트한 유닛 부분이 단백질 등과 접촉할 기회가 많기 때문에, 공중합체로서의 특성보다도 그래프트쇄 부분의 특성이 크게 영향을 미치기 때문이라고 생각된다. 또한, 블록 공중합체보다도 교대 공중합체, 랜덤 공중합체가 보다 바람직하다. 블록 공중합체에서는 각각의 유닛의 특성이 명백히 분리되기 때문이라고 생각된다. 1 분자 중에서의 친수성과 소수성의 균형이라는 점에서는, 랜덤 공중합체 및 교대 공중합체로부터 선택되는 적어도 하나를 가지는 공중합체가 바람직하게 이용된다. 에스테르기 함유 중합체 중 에스테르기 유닛의 몰비는 0.3 이상 0.7 이하가 바람직하다. 에스테르기 유닛의 몰비가 0.3 미만이면 에스테르기의 부착 억제 효과가 감소한다. 또한, 0.7을 초과하면 수용성 유닛의 효과가 감소한다.
이들 유닛의 몰비는 NMR이나 원소 분석 등에 의해서 산출할 수 있다.
상기 수용성 유닛으로는 비닐피롤리돈기, 에틸렌글리콜기, 비닐알코올기 등을 들 수 있다. 특히, 비닐피롤리돈-아세트산비닐의 공중합체는, 적절한 친수성과 소수성의 균형으로 인해 바람직하게 이용된다. 또한, 표면 전체로서의 친수성과 소수성의 균형도 중요하며, 표면의 비닐피롤리돈 유닛의 양으로는 10 중량％ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 15 중량％ 이상이다. 또한, 지나치게 많아도 친수성의 효과가 지나치게 강해지기 때문에 50 중량％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 40 중량％ 이하이다. 또한, 표면의 비닐피롤리돈 유닛의 양으로는, 상술한 바와 같이 분리막에 폴리비닐피롤리돈이 포함되는 경우는, 비닐피롤리돈 유닛과 에스테르기 유닛의 공중합 중합체 유래와, 폴리비닐피롤리돈 유래와의 합계의 값이 된다. 표면의 비닐피롤리돈 유닛의 양은 ESCA에 의해 구할 수 있다.
또한, 상기 수용성 중합체가 분리막의 지지체가 되는 소수성 중합체와 상용성이 양호한 경우에는, 분리막 원액에 첨가하여 조공제(造孔劑)로서 사용할 수 있기 때문에 바람직하다. 예를 들면, 폴리술폰계 중합체에 대하여 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 바람직하게 이용된다.
에스테르기를 함유한 중합체를 기능층 표면에 도입하는 방법으로는, 상술한 바와 같이 중합체를 분리막의 제막 원액에 혼화하여 성형하는 방법이나, 주입액에 혼화시키는 방법, 분리막 성형 후에 코팅하는 방법이 바람직하게 이용된다. 또한 코팅 후, 방사선 조사, 열 처리 등에 의해 불용화하는 방법, 분리막을 소수성 단량체의 혼합 용액에 침지하고, 중합 반응을 분리막 표면 상에서 일으키는 방법 등을 들 수 있다.
이들 중에서도, 에스테르기를 함유한 중합체를 분리막 표면에 코팅하는 방법은, 간편하고 소량으로 실시할 수 있기 때문에 바람직한 방법이다. 예를 들면, 에스테르기 함유 중합체를 용매에 용해시킨 용액을 분리막에 도포하여 흡착시킬 수도 있고, 접착제와 같은 것으로 분리막 소재와 에스테르기 함유 중합체를 고정화시킬 수도 있다. 또한, 에스테르기 함유 중합체를 분리막 표면에 접촉시킬 때에, 분리막의 표면(기능층)과 이면 사이에 압력차를 일으키고, 이를 이용하여 막 표면에 농축시키는 방법은 효율적이며, 바람직하게 이용된다. 압력차는 가압일 수도 있고 감압일 수도 있다. 또한, 에스테르기 함유 중합체 용액 그 자체에 의해 압력차를 일으켜 막 표면에 도입하는 방법도 있지만, 해당 용액을 접촉시킨 후, 기체나, 물 등 다른 용액으로 가압할 수도 있다.
특히, 에스테르기를 함유한 중합체를 분리막에 표면 코팅할 때에는, 분리막의 지지체가 되는 소수성 중합체와 에스테르기 함유 중합체의 흡착 평형 상수가 높은 것이 분리막의 표면을 일정하게 덮을 수 있다는 것을 알 수 있었다. 또한, 에스테르기 함유 중합체의 크기가 분리막의 공경보다도 작은 경우에는, 분리막의 내외에 압력차를 일으켜도, 에스테르기 함유 중합체는 막을 통과하기 때문에, 기능층 표면에 에스테르기 함유 중합체가 효율적으로 국재화되지 않는다. 그러나, 흡착 평형 상수가 높으면, 분자량에 관계없이 효율적으로 에스테르기 함유 중합체가 표면에 국재화되는 것을 알 수 있었다. 즉, 흡착 평형 상수는 330 pg/(㎟·ppm) 이상이 바람직하고, 보다 바람직한 범위는 500 pg/(㎟·ppm) 이상이며, 더욱 바람직한 범위는 550 pg/(㎟·ppm) 이상이다. 또한, 600 pg/(㎟·ppm) 이상이면 특히 바람직하다. 한편, 분리막을 구성하는 소수성 중합체와의 흡착 결합상수가 1100 pg/(㎟·ppm)를 초과하는 중합체를 사용하면, 분리막과 접촉시켰을 때에 지나치게 중합체가 흡착하고, 그에 따라 막 구멍이 소직경화함으로써 단백질의 제거 효율이 나빠지는 등, 분리막 성능이 저하된다. 따라서, 1100 pg/(㎟·ppm) 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1000 pg/(㎟·ppm) 이하이며, 더욱 바람직한 범위는 900 pg/(㎟·ppm) 이하이고, 특히 바람직한 범위는 850 pg/(㎟·ppm) 이하이다.
또한, 흡착 평형 상수가 높은 경우에는, 막에 대한 흡착량이 많고, 성능이 낮아지는 경우가 많다. 다만, 이 때는 코팅 용액의 농도를 낮추거나, 코팅 용액의 양을 적게 함으로써 대처할 수 있다.
분리막의 내외 압력차로는, 바람직하게는 5 kPa 이상, 보다 바람직하게는 10 kPa 이상, 더욱 바람직하게는 20 kPa 이상이다. 또한, 압력차가 높은 경우에는 분리막이 누설되는 경우가 있기 때문에, 100 kPa 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 70 kPa 이하, 더욱 바람직하게는 50 kPa 이하이다. 또한, 여기서 말하는 분리막의 내측이란, 처리액과 접하는 분리막 기능층의 표면측, 외측이란 그 반대측을 말한다. 인공신장용 중공사막을 예로 들면, 피처리액인 혈액이 흐르는 기능층의 표면은 내측에, 투석액이 흐르는 그 반대 표면은 외측에 상당한다.
본 발명에서 흡착 평형 상수는 표면 플라즈몬 공명 장치(이하, SPR이라 약기함)를 이용하여 측정함으로써 산출한 값이다. SPR은 일정 각도로 조사시킨 레이저광의 공명각의 변화로부터 박막 표면의 질량 변화를 해석하는 장치로서, 분리막에 함유되어 있는 소수성 중합체를 SPR용 금칩에 스핀 코팅하여 박막을 형성시키고, 5 내지 1000 ppm의 범위에서 농도를 임의로 선정하여 변경한 에스테르기 함유 중합체 수용액을 각각 흘렸을 때의 각 흡착량을 구하고, 그 값으로부터 제조한 흡착 등온선에 의해 흡착 평형 상수를 도출한다.
코팅하는 경우는, 분리막을 변형시키지 않는 용매를 이용할 필요가 있기 때문에, 물이나 알코올 수용액이 바람직하게 이용된다. 그러나, 에스테르기 함유 중합체는 물이나 알코올에 용해되기 어려운 것이 많다. 따라서, 상기 아세트산비닐 등만으로 이루어지는 중합체에 비하여, 이들에 수용성 유닛을 공중합시킨 공중합체가 이러한 관점으로부터도 바람직하게 이용된다.
이 경우, 상술한 바와 같이 단백질이나 혈소판 부착의 억제 효과와 용해성으로부터, 공중합체 중 에스테르 유닛의 비는 0.3 이상 0.7 이하가 바람직하고, 또한 0.35 이상 0.55 이하가 바람직하다. 특히 수용성 유닛이 비닐피롤리돈을 포함하는 경우는, 코팅에 의해 분리막의 성능이 거의 저하되지 않기 때문에 바람직하게 이용된다. 특히, 아세트산비닐과 비닐피롤리돈의 공중합체가 바람직하다. 또한, 비닐알코올과 아세트산비닐의 공중합체는, 수산기에 의한 수소 결합 등의 영향에 의해 수분자가 속박되어 용질이 막을 통과하기 어렵기 때문인지 막 성능이 낮은 경우가 있다. 또한, 폴리술폰계의 분리막에 코팅한 경우, 흡착 평형 상수도 높기 때문인지, 아세트산비닐과 비닐피롤리돈의 공중합체에 비하여 성능의 저하가 큰 경우도 있다.
또한, 코팅 후 방사선 조사, 열 처리 등에 의해 불용화하는 방법은, 에스테르기 함유 중합체의 용출을 감소시킬 수 있기 때문에 바람직한 방법이다. 예를 들면, 분리막을 에스테르기 함유 중합체 용액에 침지한 상태로 방사선 조사나 열 처리를 행하면 된다. 또는, 분리막을 비닐피롤리돈 유닛과 소수성 유닛과의 공중합체 용액에 침지한 후, 용액을 추출하고 방사선 조사나 열 처리를 할 수도 있다. 방사선 조사하는 경우에는, 약간의 용매가 존재하는 것이 에스테르기 함유 중합체가 분리막에 고정, 불용화되기 쉽다. 이는 용매가 방사선 조사에 의해 라디칼이 되고, 이것이 기점이 되어 상기 중합체나 분리막의 소재도 라디칼화하여, 공중합체가 막에 가교, 불용화되기 때문이라고 생각된다. 따라서, 분리막의 건조 중량에 대하여 0.2 중량배 이상, 또한 1.0 중량배의 용매가 잔존하고 있는 것이 바람직하다. 또한, 용매로는 취급성의 관점에서 물이 바람직하게 이용된다. 한편, 분리막 모듈 내에 물이 충전되어 있지 않는 것이, 방사선 조사까지의 시간에 용출될 염려가 적기 때문에, 분리막만 습윤 상태인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 분리막의 건조 중량에 대하여 6.0 중량배 이하, 또한 4.0 중량배 이하가 바람직하다. 또한, 분리막을 에스테르기 함유 중합체 용액에 침지한 후, 물 등으로 치환하고 방사선 조사나 열 처리를 행할 수도 있다. 또한, 치환한 물 등을 추출한 후, 방사선 조사나 열 처리를 할 수도 있다.
또한, 분리막 기능층의 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율이 0.1(원자수％) 이상이고, 또한 분리막을 형성하는 중합체의 양용매로 용해시켰을 때에 불용성 성분이 포함되어, 상기 불용성 성분의 함수율이 95 ％ 이상, 바람직하게는 97 ％ 이상인 경우에는, 분리막으로부터의 중합체의 용출을 억제하면서, 단백질의 부착을 보다 효과적으로 억제할 수 있다. 단백질의 부착을 억제하기 위해서는, 어느 정도의 친수성이 필요하다. 그러나, 분리막 중에 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 중합체를 가지면서, 불용성 성분이 포함되지 않는 경우에는, 단백질의 종류에 따라서는 부착의 억제 효과가 높지 않은 경우가 있다. 이는 막 표면에 존재하는 폴리비닐피롤리돈의 산만층에 단백질이 잠입하여 트랩되기 때문이라고 생각된다. 산만층이 있는 정도의 가교 상태이면, 단백질의 잠입을 억제할 수 있기 때문이라고 추측할 수 있다.
불용성 성분의 함수율에 대해서는, 다음과 같이 요구된다. 건조한 분리막을 양용매로 2 중량％의 농도로 용해시킨다. 상기 용액을 여과지를 이용하여 여과하고 불용성 성분을 얻었다. 양용매로 가용성 성분을 충분히 세정한 후, 불용성 성분을 물로 치환한다. 여분의 물을 제거하고, 함수 상태의 불용성 성분 중량(w)을 측정한 후, 충분히 건조시킨 후의 불용성 성분 중량(d)을 측정하였다. 함수율은 하기 수학식에 의해 산출할 수 있다.
함수율(％)=(w-d)×100/w
예를 들면, 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4)을 포함하는 분리막의 경우는, 디메틸아세트아미드가 양용매가 된다.
불용성 성분을 형성시키기 위해서는, 분리막에 방사선이나 열 처리를 행함으로써, 분자 간이나 분자 내에서 가교 반응을 일으키는 것이 바람직하다. 또한, 방사선 조사선량이나 가열 온도, 시간을 조절함으로써 함수율을 95 ％ 이상으로 할 수 있다. 중합체에 따라 다르지만, 일반적으로 방사선량으로는 5 내지 50 kGy가, 가열 조건으로는 120 내지 300 ℃가 바람직하다. 또한, 방사선을 조사할 때에, 항산화제를 이용함으로써 가교 반응을 제어하는 것도 가능하다. 항산화제의 상세에 대해서는 후술한다.
또한, 중공사막 내의 중합체의 분산 상태도 가교 반응에 영향을 미친다. 즉, 가교성의 중합체가 중공사막 내에서 미분산하고 있는 것이 바람직하다. 중공사막 내의 중합체의 분산 상태에 영향을 미치는 인자로는 제막 원액의 조성비, 교반 속도, 교반 시간, 용해 후 제막까지의 시간, 에스테르기 함유 중합체를 주입액에 첨가하는 경우에는, 주입액 조성, 주입액 온도, 에스테르기 함유 중합체를 코팅할 때에는 코팅 방법 등을 들 수 있다.
예를 들면, 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 중공사막에 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체를 코팅하는 경우, 제막 원액에서의 폴리비닐피롤리돈의 비는 전체 중합체 중량에 대하여 15 내지 35 중량％가 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈이 적으면 친수성의 비율이 적어지기 때문에, 가교 반응 후에도 함수율이 낮아진다. 또한, 지나치게 많아도 폴리비닐피롤리돈이 미분산할 수 없게 되기 때문에, 가교 반응이 진행되어 함수율이 저하된다. 또한, 교반 속도는 30 rpm 이상, 바람직하게는 50 rpm 이상이었던 경우에는, 폴리비닐피롤리돈의 분산 상태를 높일 수 있기 때문에 바람직하다. 또한, 용해 후, 시간이 지나면 제막 원액 내에서 마이크로 상분리가 일어나기 시작하기 때문에, 폴리비닐피롤리돈이 미분산되지 않도록 하기 위해서, 용해 후 1주간 이내에 방사하는 것이 바람직하다. 또한, 에스테르기 함유 중합체를 코팅할 때는, 분리막의 내외에 압력차를 일으키는 것이 효과적이다.
또한, 흡착 평형 상수가 높아도, 에스테르기 함유 중합체 용액의 농도가 낮으면, 분리막을 충분히 코팅할 수 없는 경우가 있다. 또한, 농도가 너무 높으면, 용출물이 증가하거나, 분리막 성능의 저하도 야기되는 경우가 많다. 구체적인 농도는 상기 중합체의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로는 0.0001 중량％ 이상 1 중량％ 이하가 바람직하고, 또한 0.001 중량％ 이상 0.1 중량％ 이하가 바람직하다.
예를 들면, 비닐피롤리돈/아세트산비닐(7/3) 공중합체의 경우는 0.05 중량％ 이상 1 중량％ 이하가 바람직하다. 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체 및 비닐피롤리돈/아세트산비닐(5/5) 공중합체의 경우는, 0.001 중량％ 이상 1 중량％ 이하가 바람직하다. 또한, 0.005 중량％ 이상 0.1 중량％ 이하가 바람직하다. 비닐피롤리돈/아세트산비닐(3/7) 공중합체 및 폴리아세트산비닐의 경우는 0.001 중량％ 이상 0.5 중량％ 이하가 바람직하다. 또한, 상세는 후술하지만, 항산화제를 공존시킴으로써, 상기 농도의 하한값을 더욱 낮춰도, 단백질이나 혈소판 등의 부착 억제 효과가 발현 가능하다.
또한, 침지시킨 에스테르기 함유 중합체 용액이나 물 등을 추출하는 방법으로는 감압 건조, 고온 건조, 저온 송풍 건조, 블로우 건조 등, 여러가지 방법을 사용할 수 있다. 또한, 방사선을 조사할 때에 산소가 존재하면, 산소 라디칼 등이 발생하고, 분리막 소재의 고분자 재료가 분해되는 것이 알려져 있다. 따라서, 방사선 조사할 때 분리막 주위의 산소 농도는 10 ％ 이하인 것이 바람직하다. 분리막 모듈에 방사선 조사하는 경우는, 예를 들면 모듈 내를 질소 가스로 퍼징한 후 밀폐함으로써 산소 농도를 저하시킨 다음 방사선 조사하면 된다.
또한, 코팅을 행하는 단계에서는, 분리막을 에스테르기 함유 중합체로 코팅한 후에 모듈에 조립할 수도 있고, 분리막 모듈 내를 에스테르기 함유 중합체 용액으로 충전함으로써 코팅할 수도 있다. 코팅 후, 상술한 바와 같이 방사선 조사나 열 처리를 행할 수도 있다.
본 발명에서의 방사선은 α선, β선, γ선, X선, 자외선, 전자선 등이 이용된다. 또한, 인공신장 등의 혈액 정화용 모듈은 멸균하는 것이 필요하고, 최근에는 잔류 독성이 적거나 간편하다는 관점에서, γ선이나 전자선을 이용한 방사선 멸균법이 다용되고 있다. 즉, 분리막에 에스테르기 함유 중합체를 코팅시킨 경우, 멸균과 동시에 이 공중합체의 불용화도 동시에 달성할 수 있다.
기재의 멸균과 개질을 동시에 행하는 경우는, 15 kGy 이상의 조사선량이 바람직하다. 혈액 정화용 모듈 등을 γ선으로 멸균하기 위해서는 15 kGy 이상이 효과적이기 때문이다. 그러나, 조사선량이 100 kGy 이상이면, 에스테르기 함유 중합체는 3차원 가교나 에스테르 부분의 분해 등이 일어나기 때문에 혈액 적합성이 저하된다.
또한, 분리막에 에스테르기 함유 중합체를 코팅시키고, 방사선에 의해 불용화하는 공정에서, 용액 중에 상기 중합체 이외의 성분, 예를 들면 항산화제가 들어 있을 수도 있다. 또한, 에스테르기 함유 중합체 용액으로 분리막을 코팅한 후, 항산화제 용액과 접촉시킬 수도 있다.
항산화제를 넣음으로써, 발생하는 라디칼량을 조정할 수 있다. 예를 들면, 혈액 정화용 모듈에서, 방사선 조사에 의한 불용화와 멸균을 겸비할 때에, 양자 어느 중 하나의 선량에서는 분리막 등이 열화하는 경우, 그것을 방지하기 위해서 항산화제를 병용하면 된다. 또한, 분리막을 에스테르기 함유 중합체 용액으로 코팅할 때에 항산화제를 첨가함으로써, 에스테르기 함유 중합체의 첨가량을 감량시킬 수 있다. 예를 들면, 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체 및 비닐피롤리돈/아세트산비닐(5/5) 공중합체에 에탄올 등의 항산화제를 병용한 경우, 이 공중합체에 대해서, 상술한 바람직한 범위의 하한값을 1/10 이하로 하는 것이 가능하다. 이는 항산화제가 방사선에 의한 에스테르기의 분해 반응 등을 억제하기 때문이라고 생각된다. 여기서 말하는 항산화제란, 다른 분자에 전자를 제공하기 쉬운 성질을 갖는 분자를 말한다. 예를 들면, 비타민 C 등의 수용성 비타민류, 폴리페놀류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 알코올류, 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 트레할로스 등의 당류, 나트륨히드로술파이트, 피로아황산나트륨, 디티온산나트륨 등의 무기염류, 요산, 시스테인, 글루타티온 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 이들 항산화제는 단독으로 이용할 수도 있고, 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 본 발명의 방법을 의료 용구에 이용할 때에는, 그의 안전성을 고려할 필요가 있기 때문에, 항산화제는 독성이 낮은 것이 바람직하게 이용된다.
항산화제를 함유하는 용액의 농도에 대해서는, 함유하는 항산화제의 종류, 방사선의 조사선량 등에 따라 다르다. 항산화제의 농도가 지나치게 낮으면, 용매로부터 발생하는 라디칼의 소거를 충분히 할 수 없기 때문에, 분리막 등의 열화를 방지할 수 없다. 또한, 항산화제를 다량으로 넣으면, 라디칼이 완전히 소거될 수 있기 때문에, 공중합체의 분리막에 대한 고정화량이 떨어져서, 용출물의 증가나 단백질이나 혈소판 등의 부착 억제 효과도 충분히 얻어지지 않는다. 이상의 점으로부터, 항산화제로는 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린이 바람직하게 이용되고, 그의 농도 범위는 0.01 중량％ 이상 90 중량％ 이하가 바람직하게 이용된다. 특히 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올의 경우는 0.01 중량％ 이상 10 중량％ 이하가 바람직하게 이용되고, 더욱 바람직하게는 0.05 중량％ 이상 1 중량％ 이하이다. 프로필렌글리콜, 글리세린의 경우는 0.1 중량％ 이상 90 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 중량％ 이상 70 중량％ 이하이다.
본 발명의 분리막이란 혈액이나 수용액 등의 처리하는 액체에 포함되는 특정한 물질을 흡착 또는 물질의 크기 등에 의해 선택적으로 제거하는 막이다.
본 발명의 분리막은 높은 부착 억제성을 가지기 때문에, 수처리용 분리막이나 생체 성분 분리막으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 특히, 인공신장 등의 혈액 정화용 모듈에 적합하다. 여기서 혈액 정화용 모듈이란, 혈액을 체외에 순환시켜 혈중 노폐물이나 유해 물질을 제거하는 기능을 가진 모듈을 말하며, 인공신장이나 외독소 흡착 칼럼 등이 있다. 또한, 인공신장용 모듈로는 코일형, 평판형, 중공사막형이 있지만, 처리 효율 등의 관점에서 중공사막형이 바람직하다.
분리막 모듈의 제조로는, 그 용도에 따라 여러가지 방법이 있지만, 예를 들면 공정은, 분리막의 제조 공정과, 상기 분리막을 모듈에 조립하는 공정으로 나눌 수 있다.
혈액 정화용 모듈로서 인공신장의 제조 방법에 관한 일례를 나타낸다. 우선, 분리막인 중공사막의 제조 방법으로는, 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈(중량 비율 20:1 내지 1:5가 바람직하고, 5:1 내지 1:1이 보다 바람직함)을 폴리술폰의 양용매(N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산 등이 바람직함) 및 빈용매의 혼합 용액에 용해시킨 원액(농도는 10 내지 30 중량％가 바람직하고, 15 내지 25 중량％가 보다 바람직함)을 이중 환상 구금으로부터 토출할 때에 내측에 주입액을 흘리고, 건식부를 주행시킨 후 응고욕으로 유도한다. 이 때, 건식부의 습도가 영향을 미치기 때문에, 건식부 주행 중에 막 외표면으로부터의 수분 보급에 의해서, 외표면 근방에서의 상분리 거동을 빠르게 하여 공경 확대하고, 결과적으로 투석시 투과·확산 저항을 줄이는 것도 가능하다. 단, 상대습도가 너무 높으면 외표면에서의 원액 응고가 지배적이 되어, 오히려 공경이 작아지고, 결과적으로 투석시 투과·확산 저항을 증대시키는 경향이 있다. 이 때문에, 상대습도로는 60 내지 100 ％RH가 바람직하다. 또한, 주입액 조성으로는 공정 적성에 비추어, 원액에 이용한 용매를 기본으로 하는 조성을 포함하는 것을 이용하는 것이 바람직하다. 주입액 농도로는, 예를 들면 디메틸아세트아미드를 이용했을 때에는 45 내지 80 중량％, 또한 60 내지 75 중량％의 수용액이 바람직하게 이용된다.
중공사막을 모듈에 내장하는 방법으로는 특별히 한정되지 않지만, 일례를 나타내면 다음과 같다. 우선, 중공사막을 필요한 길이로 절단하고, 필요 개수를 묶은 후, 통 모양 케이스에 넣는다. 그 후 양끝에 가상의 캡을 하고, 중공사막 양단부에 포팅제를 넣는다. 이 때 원심기로 모듈을 회전시키면서 포팅제를 넣는 방법이, 포팅제가 균일하게 충전되기 때문에 바람직한 방법이다. 포팅제가 고화된 후, 중공사막의 양끝이 개구하도록 양단부를 절단하고, 중공사막 모듈을 얻는다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이들 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
이하 실시예와 비교예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이들 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
1. 측정 방법
(1) X선 광 전자 분광법(ESCA) 측정
중공사막을 한쪽 날로 반원통상으로 얇게 자르고, 중공사막의 내표면 및 외표면을 각 3점 측정하였다. 측정 샘플은 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5 Torr에서 10 시간 동안 건조시킨 다음 측정에 제공하였다. 측정 장치, 조건은 이하와 같다.
측정 장치: ESCALAB220iXL
여기 X선: 모노크로마틱(monochromatic) Al Kα 1,2선(1486.6 eV)
X선 직경: 0.15 mm
광전자 탈출 각도: 90 °(시료 표면에 대한 검출기의 기울기)
에스테르기 유래의 탄소량으로는, C1s의 CH나 C-C의 메인 피크(285 eV 부근)로부터 +4.0 내지 4.2 eV에 나타나는 피크가 에스테르기(COO) 유래의 피크이기 때문에, 피크 분할을 행한 후, 전체 원소(수소 원자는 검출할 수 없기 때문에, 수소 원자 이외의 전체 원소)에 대한 상기 피크 면적의 비율을 산출하고, 에스테르기 유래의 탄소량(원자수％)을 구하였다.
또한, 분리막 지지체가 폴리술폰인 경우, 비닐피롤리돈 유닛의 분자량은 111, 폴리술폰 유닛의 분자량은 442이기 때문에, 표면의 비닐피롤리돈 유닛량은 질소량(a(원자수％))과 황량(b(원자수％))의 값으로부터, 하기 수학식으로부터 산출하였다.
표면 비닐피롤리돈량(중량％)=(a×111/(a×111+b×442))×100
또한, 분리막 지지체가 폴리아크릴로니트릴인 경우, 아크릴 유닛의 탄소수는 3, 질소수는 1, 비닐피롤리돈의 탄소수는 6, 산소수는 1, 질소수는 1이기 때문에, 이들의 비율로부터 산출할 수 있다.
(2) 분리막 표면 및 내부의 아세트산비닐 유닛량비의 측정
분리막 표면의 에스테르기 함유 중합체량은, (1)과 같이 ESCA를 이용함으로써 산출할 수 있다. 표면의 아세트산비닐 유닛량비의 측정에는 ESCA를 이용하였다. 측정 장치 및 조건은 (1)과 동일하게 하였다.
표면의 아세트산비닐 유닛량비는, (1)과 마찬가지로 하여 얻어진 에스테르기 유래의 탄소량(원자수％) C1s 피크에 에스테르기(COO)의 피크가 나타나기 때문에, 피크 분할함으로써 얻어진다. 또한, 폴리술폰량은 폴리술폰의 반복 유닛당 1개의 황 원자가 존재하기 때문에, 황량을 구함으로써 얻어진다. 따라서, 표면 아세트산비닐 유닛량비=에스테르기량(원자수％)/황량(원자수％)으로 하였다.
내부의 아세트산비닐 유닛량비는, ATR 측정을 행함으로써 구하였다. 측정 조건은 분해능 4, 적산 횟수 64회로 하였다. 1730 cm-1 부근의 에스테르기 유래의 C=O의 피크의 강도(ACO)와, 1580 cm-1 부근의 폴리술폰의 벤젠환 유래의 C=C 흡수 피크의 강도(ACC)를 구하였다. ATR은 표면으로부터 약 2 내지 3 ㎛까지가 측정 깊이이다.
각종 농도의 폴리술폰과 폴리아세트산비닐을 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시켰다. 각종 농도의 용액을 핫 플레이트에서 110 ℃로 가열한 유리판 위에 적하하고, 두께 203 ㎛가 되도록 캐스팅하였다. 캐스팅 후, 5 분간 핫 플레이트 상에서 방치하고, 용매를 증발시킨 후, 유리판마다 수욕에 침지하여 투명 필름을 얻었다(수욕에 침지시키는 것은, 필름을 유리판으로부터 박리하기 쉽게 하기 위함임).
이 필름에 대해서 ATR 측정을 행하여 (ACO)와 (ACC)의 강도비와 아세트산비닐 유닛량비의 검량선을 구하였다.
중공사막 내표면에 대해서 ATR 측정을 행하고, (ACO)와 (ACC)의 강도비로부터, 상기한 검량선을 이용하여 내부의 아세트산비닐 유닛량비로 하였다.
또한, 폴리아크릴로니트릴의 경우는 2200 cm-1 부근의 니트릴기 유래의 C≡N의 피크의 강도(ACN)와, ACO의 비를 상기와 마찬가지로 하여 필름으로 검량선을 제작하고, 내부의 아세트산비닐 유닛량비를 구하였다.
(3) 적외 흡수 스펙트럼에 의한 에스테르기 분포의 측정 방법
중공사막을 한쪽 날로 반원통상으로 얇게 절단하고, 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5 Torr에서 10 시간 동안 건조시켰다. 이 건조 중공사막의 내표면을 JASCO사 제조 IRT-3000의 현미경 ATR법에 의해 측정하였다. 측정은 시야 영역(개구)을 100 ㎛×100 ㎛로 하고, 적산 횟수를 1점에 대해서 30회로 하고, 개구를 3 ㎛씩 움직여 종횡 각 5점인 총 25점으로 측정을 행하였다. 얻어진 스펙트럼의 파장 1549 내지 1620 cm-1에서 기준선을 긋고, 그 기준선과 스펙트럼의 플러스 부분으로 둘러싸인 부분의 피크 면적을 폴리술폰의 벤젠환 C=C 유래의 적외 흡수 피크 면적 ACC로 하였다. 마찬가지로 1711 내지 1759 cm-1에서 기준선을 긋고, 에스테르기 C=O 유래의 적외 흡수 피크 면적 ACO로 하였다.
상기한 조작을 모듈 1개당 3개의 상이한 중공사에 대해서, 각각 동일한 중공사에서 상이한 3개소 측정하여 (ACO)/(ACC)의 평균값 및 0.001 이하의 비율을 산출하였다.
(4) 흡착 평형 상수의 산출
흡착 평형 상수는 표면 플라즈몬 공명 측정에 의해서 구하였다. GE 헬스케어 바이오 사이언스 주식회사 제조의 Au 센서칩을 스핀 코터에 고정시킨 후, 폴리술폰(아모코사 유델-P3500)의 0.1 중량％ 클로로벤젠 용액 또는 폴리아크릴로니트릴의 0.1 중량％ 디메틸술폭시드 용액을 파스퇴르 피펫으로 1, 2방울 적하시켰다. 그 직후 3000 rpm으로 1 분간 회전 건조시킴으로써, 폴리술폰 또는 폴리아크릴로니트릴이 표면에 박층화한 Au 센서칩을 제조하였다. 이 센서칩을 GE 헬스케어 바이오 사이언스 주식회사 제조 비아코어3000에 삽입하고, 2000 초간 센서칩을 물세정한 후, 이하의 조작을 5, 10, 50, 100, 500, 1000 ppm의 각 농도의 각종 중합체 수용액으로 반복하였다.
1. 각종 중합체 수용액을 20 ㎕/분으로 750 ㎕ 흘려 폴리술폰 표면 또는 폴리아크릴로니트릴에 흡착시켰다.
2. 2000 초간 물세정을 행하였다.
3. 0.025 중량％ 트리톤을 20 ㎕/분으로 750 ㎕ 흘려, 흡착시킨 각종 중합체를 박리시켰다.
4. 2000 초간 물세정을 행하였다.
폴리술폰 또는 폴리아크릴로니트릴 표면에의 흡착량은, 센서칩 삽입 직후에 2000 초간 물세정한 후의 값을 0으로 하여, 각 조작 2가 종료된 시점에서의 차의 값으로 하였다. 또한, 조작 4가 종료된 시점에서, 센서칩 삽입 직후 물세정을 행한 후의 값보다 높아지는 경우는, 0.025 중량％ 트리톤에 의해 각종 중합체가 완전히 박리되지 않았다고 간주하고, 그 증가분은 흡착량으로 가산하였다. 이상의 조작을 5 내지 1000 ppm에서 반복하고, 상기에 의해서 얻어진 흡착 등온선(횡축이 각종 중합체의 농도, 종축이 흡착량)으로부터, 고분자와 그의 흡착 표면에서의 일반적인 용액 흡착 모델(프로인드리히(Freundlich)식 근사)(수학식 1)을 이용하여 최소 제곱법에 적용시켜, 상기 흡착 평형 상수를 산출하였다.
<수학식 1>
Q=KCn
(Q: 단위 면적당 흡착량, K: 흡착 평형 상수, n: 프로인드리히 상수).
(5) 불용성 성분의 함수율 측정
건조한 중공사막을 2 g/vol％가 되도록 디메틸아세트아미드로 5 시간 이상 교반, 용해시켰다. 여과지("아드반텍"(등록상표) No.7 도요 로시사 제조)로 불용성 성분을 여과시킨 후, 디메틸아세트아미드로 가용성 성분을 충분히 세정하였다. 원침관에 불용성 성분(겔상물)을 회수하고, 추가로 디메틸아세트아미드로 충분히 교반한 후, 원심에 의해 상기 겔을 침강시키고, 상청액을 제거하는 것을 3회 이상 반복하였다. 그 후, 상청액을 제거한 후, 순수를 첨가하여 충분히 교반한 후, 원심에 의해 상기 겔을 침강시키고, 상청액을 제거하는 것을 5회 반복하고, 디메틸아세트아미드를 순수로 치환하였다. 잉여의 수분을 추출하고, 함수한 중량(w)을 측정하였다. 얻어진 함수겔에 대해서 동결 건조를 24 시간 이상 행하고, 완전히 건조 후, 중량(d)을 측정하였다. 하기 수학식에 의해 함수율을 산출하였다.
함수율(％)=(w-d)×100/w
(6) 중공사막의 인간 혈소판 부착 시험 방법
18 mmφ의 폴리스티렌제의 원형판에 양면 테이프를 첩부하고, 거기에 중공사막을 고정시켰다. 첩부한 중공사막을 한쪽 날로 반원통상으로 얇게 절단하고, 중공사막의 내표면을 노출시켰다. 중공사 내표면에 오염이나 흠집, 주름 등이 있으면, 그 부분에 혈소판이 부착되어 올바른 평가가 불가능해지는 경우가 있기 때문에 주의를 요한다. 통 모양으로 절단한 팰콘(등록상표) 튜브(18 mmφ, No.2051)에 상기 원형판을, 중공사막을 첩부한 면이 원통 내부에 오도록 부착하고, 파라 필름으로 간극을 매립하였다. 이 원통관 내를 생리식염액으로 세정한 후, 생리식염액으로 채웠다. 인간의 정맥혈을 채혈한 후, 즉시 헤파린을 50 U/㎖가 되도록 첨가하였다. 상기 원통관 내의 생리식염액을 폐기한 후, 상기 혈액을 채혈 후 10 분 이내에 원통관 내에 1.0 ㎖ 넣어 37 ℃에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 중공사막을 10 ㎖의 생리식염액으로 세정하고, 2.5 중량％ 글루타르알데히드 생리식염액으로 혈액 성분의 고정을 행하고, 20 ㎖의 증류수로 세정하였다. 세정한 중공사막을 상온 0.5 Torr에서 10 시간 동안 감압 건조하였다. 이 중공사막을 주사형 전자 현미경의 시료대에 양면 테이프로 첩부하였다. 그 후, 스퍼터링에 의해 Pt-Pd의 박막을 중공사막 표면에 형성시켜 시료로 하였다. 이 중공사막의 내표면을 전계방출형 주사형 전자 현미경(히타치사 제조 S800)으로, 배율 1500배에서 시료의 내표면을 관찰하고, 1 시야 중(4.3×103 ㎛2) 부착 혈소판수를 세었다. 중공사 길이 방향에서의 중앙 부근에서, 상이한 10 시야에서의 부착 혈소판수의 평균값을 혈소판 부착수(개/4.3×103 ㎛2)로 하였다. 중공사의 길이 방향에서의 끝 부분은, 혈액 저장소가 되기 쉽기 때문에 부착수의 계측 대상으로부터 제외하였다.
항혈전성이 양호한 재료는, 혈소판 부착수가 40(개/4.3×103 ㎛2) 이하, 또한 20(개/4.3×103 ㎛2) 이하, 바람직하게는 10(개/4.3×103 ㎛2) 이하이다.
(7) 피브리노겐의 상대 부착률 측정
중공사막에 대한 단백질의 부착으로서, 응고계 단백질 중 하나인 피브리노겐의 상대 흡착률을 측정하였다.
플라스틱관에 중공사막을 36개 삽입하고 양끝을 접착제로 고정시킨 유효 길이 100 mm의 플라스틱관 미니 모듈을 제작하고, 순수로 충분히 세정하였다.
이어서, 인간의 정맥혈을 채혈한 후, 즉시 시트르산을 10 용량％가 되도록 첨가하였다. 상기 혈액을 4 ℃에서 3000 rpm, 15 분간 원심하고, 혈장을 얻었다.
혈장 1 ㎖를 유속 0.5 ㎖/분에서 2 시간 동안 순환시켰다. 미니 모듈로부터 중공사를 24 cm 상당 잘라내고, 약 1 mm 길이로 세밀하게 절단하여 에펜 튜브에 넣었다. 인산 완충액(이하, PBS라 약기함)으로 세정하였다(1 ㎖×3회, 혈액이 남아 있는 경우에는 반복함). 트윈 20(가타야마 가가꾸)을 PBS로 0.05 중량％가 되도록 조정하였다(이하, PBS-T라 약기함). 스킴 밀크를 0.1 중량％가 되도록 PBS-T에 용해시키고, 상기 용액으로 3회 세정하였다. 항 인간 피브리노겐(HPR) 항체를 0.1 중량％의 스킴 밀크/PBS-T 용액으로 10000배로 희석하고, 1 ㎖ 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 회전자로 회전, 교반시켰다. 0.1 중량％의 스킴 밀크/PBS-T 용액으로 2회 세정한 후, 0.1 중량％의 스킴 밀크/PBS 용액으로 2회 세정하였다. TMB 원 솔루션(one solution)을 1 ㎖ 첨가하고, 마이크로 믹서로 교반하였다. 발색 상황을 보아 6 N의 염산을 200 ㎕ 첨가하고, 반응 정지하였다(후술하는 대조군의 흡광도가 1 내지 1.5의 범위에 들어가도록 반응을 조절함). 450 nm의 흡광도를 측정하였다. 대조군으로서 도레이사 제조 인공신장 "도레이술폰" TS-1.6 UL을 이용하였다. 대조군의 흡광도(Ac)와 대상 샘플의 흡광도(As)로부터 피브리노겐의 상대 부착량을 하기 수학식에 의해 구하였다.
피브리노겐의 상대 부착률(％)=As/Ac×100
(8) β2-마이크로글로불린(β2-MG) 클리어런스 측정
중공사막의 성능 평가로서 β2-마이크로글로불린의 클리어런스를 측정하였다. β2-마이크로글로불린은 투석 치료에 있어서, 제거 대상이 되는 단백질이고, 최근에는 그 클리어런스가 막의 성능 지표로서 자주 사용되고 있기 때문에, 본 실시예에서도 그 값을 지표로 하였다.
에틸렌디아민사아세트산이나트륨을 첨가한 소 혈액에 대해서, 헤마토크리트가 30±3 ％, 총 단백질량이 6.5±0.5 g/㎗가 되도록 조정하였다.
이어서, β2-마이크로글로불린 농도가 1 mg/ℓ가 되도록 가하고, 교반하였다. 이러한 소 혈액에 대해서, 그의 2 ℓ를 순환용으로, 1.5 ℓ를 클리어런스 측정용으로 나누었다.
회로를 도 2와 같이 세팅하였다. 투석 장치로는, 도레이 메디칼 가부시끼가이샤 제조 TR2000S를 이용하였다. TR2000S는 도 2 중, Bi 펌프, F 펌프 및 투석 장치에 대응한다.
투석 장치에 투석액(킨다리액 AF2호 후소 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤 제조) A액 및 B액을 세팅하였다. 투석액측으로부터 혈액측을 향하여 RO수를 흘렸다. 투석액 농도 13 내지 15 mS/cm, 온도 34 ℃ 이상, 투석액 측유량을 500 ㎖/분으로 설정하였다.
투수 장치의 제수(除水) 속도를 10 ㎖/(분·㎡)로 설정하였다. Bi 회로 입구부를 상기에서 조정한 소 혈액 2 ℓ(37 ℃)가 들어 간 순환용 비이커에 넣고, Bi 펌프를 시작하여, Bo 회로 출구부로부터 배출되는 액체 90 초간 만큼을 폐기한 후, 즉시 Bo 회로 출구부 및 Do 회로 출구부를 순환용 비이커에 넣어 순환 상태로 하였다.
계속해서 투석 장치의 F 펌프를 움직여 순환을 1 시간 동안 행한 후, Bi 펌프 및 F 펌프를 정지하였다.
이어서, Bi 회로 입구부를 상기에서 조정한 클리어런스 측정용 소 혈액에 넣고, Bo 회로 출구부를 폐기용 비이커에 넣었다. Do 회로 출구부에서 유출하는 액체는 폐기하였다.
Di 펌프를 시작하였다. 또한, 혈액 펌프를 시작함과 동시에, 트랩과 Bi 챔버 사이를 개방하였다.
시작하고 2 분 경과 후, 클리어런스 측정용 소 혈액(37 ℃)으로부터 샘플을 10 ㎖ 채취하고, Bi액으로 하였다. 시작하고 4 분 30 초 경과 후에, Bo 회로 출구부로부터 샘플을 10 ㎖ 채취하고, Bo액으로 하였다. 이들 샘플은 -20 ℃ 이하의 냉동고에서 보존하였다.
각 액의 β2-마이크로글로불린의 농도로부터 클리어런스를 하기 수학식에 의해서 산출하였다. 소 혈액의 로트에 의해서 측정값이 상이한 경우가 있기 때문에, 실시예에 이용한 데이터는 전부 동일한 로트의 소 혈액을 사용하였다.
Co(㎖/분)=(CBi-CBo)×QB/CBi
상기 식에서 CO=β2-마이크로글로불린클리어런스(㎖/분), CBi=Bi액에서의 β2-마이크로글로불린 농도, CBo=Bo액에서의 β2-마이크로글로불린 농도, QB=Bi 펌프 유량(㎖/분)이다.
2. 중공사막 모듈의 제작
(1) 폴리술폰/폴리비닐피롤리돈(PSf/PVP) 혼합 중공사막
폴리술폰(아모코사 유델-P3500) 16 중량부, 폴리비닐피롤리돈(인터내셔날 스페셜 프로덕트사; 이하 ISP사라 약기함) K30 3 중량부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K90) 3 중량부를 디메틸아세트아미드 77 중량부, 물 1 중량부에 가열 용해시켜 제막 원액으로 하였다.
이 원액을 온도 50 ℃의 방사 구금부로 보내, 환상 슬릿부의 외경 0.35 mm, 내경 0.25 mm의 2중 슬릿관으로부터 주입액으로서 디메틸아세트아미드 63 중량부, 물 37 중량부를 포함하는 용액을 토출시켜 중공사막을 형성시킨 후, 온도 30 ℃, 이슬점 28 ℃인, 350 mm의 드라이존 분위기를 거쳐 디메틸아세트아미드 20 중량％, 물 80 중량％를 포함하는 온도 40 ℃의 응고욕을 통과시킨 다음, 60 내지 75 ℃·90 초간 수세 공정, 130 ℃의 건조 공정을 2 분간 통과시키고, 160 ℃의 클림프 공정을 거쳐 얻어진 중공사막(중공사막 1)을 권취 다발로 하였다.
또한, 이 중공사막의 내표면, 즉 기능층 폴리비닐피롤리돈량은 23 중량％, 막 중 폴리비닐피롤리돈량을 원소 분석에 의해 산출한 결과는 3.1 중량％였다. 이 중공사막을 총막 면적이 1.6 ㎡가 되도록 케이스에 충전하고, 또한 중공사막의 양끝을 포팅재에 의해 케이스 단부에 고정시키고, 포팅재의 단부의 일부를 커팅함으로써 양끝의 중공사막을 개구시켜 중공사막 모듈로 하였다.
(2) 폴리술폰(PSf) 중공사막
폴리술폰(아모코사 유델-P3500) 18 중량부를 디메틸아세트아미드 81부, 물 1부에 가열 용해시켜 제막 원액으로 하였다.
이 원액을 온도 50 ℃의 방사 구금부로 보내, 환상 슬릿부의 외경 0.35 mm, 내경 0.25 mm의 2중 슬릿관으로부터 주입액으로서 디메틸아세트아미드 63부, 물 37부를 포함하는 용액을 토출시켜 중공사막을 형성시킨 후, 온도 30 ℃, 이슬점 28 ℃인, 건식 길이 350 mm의 드라이존 분위기를 통과시킨 다음, 디메틸아세트아미드 20 중량％, 물 80 중량％를 포함하는 온도 40 ℃의 응고욕을 통과시키고, 60 ℃/90 초간 수세 공정을 통과시켜 중공사막(중공사막 2)을 권취 다발로 하였다.
(3) 클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰 함유 중공사막
7.13 중량％로 제조한 폴리술폰(아모코사 유델-P3500)의 니트로벤젠 용액 175.3 g을 8 ℃로 냉각하고, 이것과 별도로 -5 ℃에서 30 분간 교반함으로써 제조한 5.30 중량％의 N-메틸올-2-클로로아세트아미드의 황산 용액을 33 g 첨가하고, 반응을 8 ℃에서 행하여 클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰(클로로아미드메틸기 치환도 0.39)을 얻었다.
폴리술폰(아모코사 유델-P3500) 18 중량부, 클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰 2 중량부, PVP(ISP사) K30 10 중량부를 디메틸아세트아미드 69 중량부, 물 1 중량부에 가열 용해시켜 제막 원액으로 하였다.
이 원액을 온도 40 ℃의 방사 구금부로 보내, 환상 슬릿부의 외경 0.35 mm, 내경 0.25 mm의 2중 슬릿관으로부터 주입액으로서 디메틸아세트아미드 35부, 물 65부를 포함하는 용액을 토출시켜 중공사막을 형성시킨 후, 온도 27 ℃, 이슬점 11 ℃인, 건식 길이 300 mm의 드라이존 분위기를 통과시킨 다음, 물 100 중량％를 포함하는 온도 40 ℃의 응고욕을 통과시켜 중공사막(중공사막 3)을 권취 다발로 하였다.
(4) 주입액에의 중합체 첨가 검토
폴리술폰(아모코사 유델-P3500(중량 평균 분자량 4.7만)) 18 중량부, 폴리비닐피롤리돈(인터내셔날 스페셜 프로덕트사; 이하 ISP사라 약기함) K30 9 중량을 디메틸아세트아미드 72 중량부, 물 1 중량부에 가열 용해시켜 제막 원액으로 하였다.
디메틸아세트아미드 63 중량부, 물 37 중량부의 용액에 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 10 중량부를 용해시켜 주입액으로 하였다.
제막 원액을 온도 50 ℃의 방사 구금부로 보내, 환상 슬릿부의 외경 0.35 mm, 내경 0.25 mm의 2중 슬릿관으로부터 주입액을 토출시켜 중공사막을 형성시킨 후, 온도 30 ℃, 이슬점 28 ℃인, 350 mm의 드라이존 분위기를 거쳐 디메틸아세트아미드 20 중량％, 물 80 중량％를 포함하는 온도 40 ℃의 응고욕을 통과시킨 다음, 60 내지 75 ℃·90 초의 수세 공정, 130 ℃의 건조 공정을 2 분간 통과시키고, 160 ℃의 클림프 공정을 거쳐 얻어진 중공사막(중공사막 4)을 권취 다발로 하였다.
또한, 주입액에 콜리돈 VA64를 첨가하지 않는 조성의 용액을 이용하여, 상기와 마찬가지로 하여 중공사막(중공사막 5)을 제조하였다.
(5) 폴리아크릴로니트릴(PAN) 중공사막
중량 평균 분자량이 60만인 폴리아크릴로니트릴 15 중량부와 디메틸술폭시드 85 중량부를 혼합하고, 103 ℃에서 16 시간 동안 교반하여 방사원액을 제조하였다. 얻어진 방사원액을 외경/내경=0.6/0.3 mmφ의 환상 슬릿형 중공 구금으로부터 1.2 g/분의 속도로 공기 중에 토출하였다. 동시에 중공 내부에는 질소 가스를 74 mmAq의 압력으로 주입하였다. 그 후, 50 ℃의 수중에 도입하여 중공사막(중공사막 6)을 권취 다발로 하였다.
3. 알릴아민/아세트산비닐 공중합체의 제조
알릴아민염산염 47 g을 메탄올 110 g에 용해시키고, 아세트산비닐 103 g을 첨가하였다. 또한, 중합 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴 41 g을 첨가한 후, 60 ℃로 가열하고 24 시간 동안 반응시킨 후, 아조비스이소부티로니트릴 41 g을 추가로 첨가하고, 추가로 60 ℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. 중합 반응 종료시, 잔존 단량체와 단독 중합체를 제거하여 알릴아민염산염-아세트산비닐 공중합체를 얻었다. 원소 분석에 의해 공중합체 중 알릴아민 함유량은 28 몰％로 계산되었다.
하기의 실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 8에 대해서는 폴리술폰/폴리비닐피롤리돈(PSf/PVP) 혼합 중공사막(중공사막 1)을 사용하였다.
(실시예 1)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.1 중량％ 수용액을 상기에서 제조한 중공사막 모듈의 혈액측 입구(Bi)로부터 혈액측 출구(Bo)에 500 ㎖ 통액하였다. 이어서 혈액측 입구(Bi)로부터 투석액측 입구(Di)에 500 ㎖ 통액함으로써, 중공사막의 내표면에 VA64를 집적시켰다. 이 때의 액체 온도는 30 ℃, 유속은 500 ㎖/분이었다. 중공사막 내부에 들어간 VA64를 내표면에 보다 집적시키기 위해서, 100 kPa의 압축 공기로 투석액측으로부터 혈액측에 충전액을 압출하였다. 이 후, 혈액측의 충전액을 블로우하고, 중공사막에만 수용액이 유지된 상태로 하였다. 또한 질소로 투석액측, 혈액측 각각을 각 1 분간 블로우하고, 모듈 내를 질소로 치환한 후, 상기 모듈 전체에 25 kGy의 γ선을 조사함으로써, 막에 고정화시켰다. 상기 모듈의 중공사를 잘라내고, 각종 시험을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 하기 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA64를 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 또한, 흡착 평형 상수는 폴리술폰 필름과 콜리돈 VA64의 결과를 나타내고 있다.
(실시예 2)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.01 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA64를 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 또한, 비교예 1과 비교하여 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높은 이유로는, VA64가 기능층 표면을 덮어, 세공 직경이 협소화하는 효과보다 단백질 등의 부착 억제 효과가 높기 때문에, 단백질에 의한 막의 클로깅에 의한 성능 저하가 적었기 때문이라고 생각된다. 또한, 불용성 성분의 함수율은 95.2 ％이고, 피브리노겐의 상대 흡착률은 65 ％였다.
(실시예 3)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.001 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA64를 많이 국재화할 수 있고, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 또한, 실시예 1, 2와 비교하여 혈소판 부착 억제성이 약간 저하된 이유로는, 실시예 1, 2와 비교하여 기능층 표면의 에스테르기량이 적고, 불균일하게 되어 있는 것에 기인하는 것으로 생각된다.
(실시예 4)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.001 중량％와 에탄올 0.1 중량％의 혼합 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA64를 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. VA64의 동일한 처리 농도에도 불구하고, 실시예 3과 비교하여 혈소판 부착 억제성이 높은 이유로는, 에탄올에 의한 에스테르기에의 γ선 보호 효과가 있었기 때문이라고 생각된다. 또한, 불용성 성분의 함수율은 97.3 ％이고, 피브리노겐의 상대 흡착률은 28 ％였다. 실시예 1과 비교하여, 혈소판 부착수는 동일하여도 피브리노겐의 부착은 절반 이하로 억제되었다.
(실시예 5)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.0005 중량％와 에탄올 0.1 중량％의 혼합 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA64를 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다.
(실시예 6)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.01 중량％ 수용액을 실시예 1과 동일한 조작으로 충전했을 뿐, 압축 공기에 의한 블로우는 행하지 않고 25 kGy의 γ선을 조사함으로써, 막에 고정화시켰다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 막을 VA64 용액에 침지시킨 상태에서 γ선 조사하여도, 기능층 표면에 VA64를 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 이는 VA64가 폴리술폰에 대하여 높은 흡착 평형 상수를 가지고 있기 때문에, 중공사막을 용액에 침지한 상태에서도 VA64가 막 표면에 흡착된 결과라고 생각된다.
(실시예 7)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(7/3) 공중합체(바스프사 제조, "루비스콜 VA73") 0.1 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA73을 많이 국재화할 수 있고, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 또한, 실시예 1과 비교하여 혈소판 부착 억제성이 약간 저하된 이유로는, 기능층 표면의 에스테르기량이 실시예 1보다도 적고, 불균일하게 되어 있는 것에 기인하고 있다고 생각된다. 또한, 흡착 평형 상수는 폴리술폰 필름과 콜리돈 VA73의 결과를 나타내고 있다.
(실시예 8)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(7/3) 공중합체(바스프사 제조, "루비스콜 VA73") 0.01 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA73을 많이 국재화할 수 있었다. 혈소판 부착은 비교예 1과 비교하여 억제되어 있지만, 실시예 3과 비교하여도 약간 많은 값이 되었다. 이는 VA73은 분자 내의 에스테르기가 적고, 친수성과 소수성의 균형이 VA64보다도 나쁘기 때문에, 부착 억제성이 떨어지고 있다고 생각된다.
(실시예 9)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(3/7) 공중합체(바스프사 제조, "루비스콜 VA37") 0.1 중량％의 60 중량％ 메탄올 수용액을 중공사막 모듈의 혈액측 입구로부터 혈액측 출구에 500 ㎖ 통액하였다. 이어서 혈액측 입구로부터 투석액측 입구에 500 ㎖ 통액하였다. 또한 물을 마찬가지로 통액하고, 모듈 내를 물로 치환한 후, 실시예 1과 동일하게 블로우하고 γ선 조사하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 물에 난용인 비닐피롤리돈/아세트산비닐(3/7) 공중합체를 알코올 수용액으로 분리막에 도입하고, 물로 치환한 후, γ선을 조사하여도 높은 분리막 성능과 혈소판 부착 억제성을 양립할 수 있었다. 즉, 기능층 표면에 VA37을 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 또한, 흡착 평형 상수는 폴리술폰 필름과 루비스콜 VA37의 결과를 나타내었다.
(실시예 10)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(3/7) 공중합체(바스프사 제조, "루비스콜 VA37")에 대해서 0.01 중량％ 수용액을 조정하였다. 이 수용액은 약간 백탁하였지만, 육안으로는 불용물이 보이지 않았다. 이 수용액에 대해서 실시예 9와 동일한 조작을 행하였다. 결과는 표와 같고, 높은 분리막 성능과 혈소판 부착 억제성을 양립할 수 있었다. 즉, 기능층 표면에 VA37을 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다.
(실시예 11)
폴리아세트산비닐 0.01 중량％의 60 중량％ 메탄올 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 9와 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. 물에 거의 녹지 않는 폴리아세트산비닐을 막에 도입하여, 높은 분리막 성능과 혈소판 부착 억제성을 양립할 수 있었다. 즉, 기능층 표면에 폴리아세트산비닐을 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 또한, 흡착 평형 상수는 폴리아세트산비닐이 물에 거의 용해되지 않기 때문에 산출할 수 없었다.
(실시예 12)
폴리비닐알코올(PVA)(분자량 1만, 비누화도 80 ％) 0.1 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 PVA를 많이 국재화할 수 있었다. β2-마이크로글로불린 제거 성능이 약간 낮은 값이었지만, 비교예 7에 비하면 높은 값이 유지되고 있는 것을 알 수 있다.
(비교예 1)
물을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. β2-마이크로글로불린 제거 성능은 높았지만, 혈소판이 잘 부착되는 표면이었다. 또한, 불용성 성분의 함수율은 94.7 ％이고, 피브리노겐의 상대 흡착률은 110 ％였다.
(비교예 2)
PVP(바스프사 제조, K90) 0.1 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. β2-마이크로글로불린 제거 성능은 높았지만, 혈소판이 잘 부착되는 표면이었다. 또한, 흡착 평형 상수는 폴리술폰 필름과 PVP의 결과를 나타내고 있다.
(비교예 3)
폴리에틸렌글리콜(분자량 6000) 0.1 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. β2-마이크로글로불린 제거 성능은 높았지만, 혈소판이 잘 부착되는 표면이었다. 또한, 흡착 평형 상수는 폴리술폰 필름과 폴리에틸렌글리콜의 결과를 나타내고 있다.
(비교예 4)
비닐피롤리돈/스티렌 공중합체(7/3)(ISP사 제조 ANTRA(상표) 430) 0.1 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 또한, 에스테르기 유래 탄소량의 측정에 대해서는 동일한 조건으로 2회 행하였다. 결과는 표와 같았다. 에스테르기는 함유하지 않지만, 친수성 유닛과 소수성 유닛의 공중합 중합체인 "ANTRA"(등록상표) 430을 이용하여도, 혈소판이 잘 부착되는 표면이었다. 이는 스티렌의 소수성이 지나치게 강하기 때문에, 혈소판 부착 억제가 낮은 것으로 생각된다.
(비교예 5)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.0001 중량％와 에탄올 0.1 중량％의 혼합 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA64를 국재화할 수 없기 때문에, 혈소판 부착 억제성이 거의 인정되지 않았다. 또한, 불용성 성분의 함수율은 97.1 ％이고, 피브리노겐의 상대 흡착률은 105 ％였다. 실시예 4와 비교하여, 불용성 성분의 함수율은 동일한 정도이지만, 중공사막 내표면의 에스테르기량이 적기 때문에, 피브리노겐의 부착도 억제할 수 없었다고 생각된다.
(비교예 6)
비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 1 중량％를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면의 VA64량이 지나치게 많기 때문에, 혈소판 부착 억제성은 있지만, β2-마이크로글로불린 제거 성능이 현저히 낮았다.
(비교예 7)
PVA(분자량 1만, 비누화도 80 ％) 0.1 중량％ 수용액을, 중공사막 모듈의 혈액측 입구(Bi)로부터 혈액측 출구(Bo)에 이어, 투석액측 입구(Di)로부터 투석액측 출구(Do)로 한번에, 유속 200 ㎖/분으로 30 분간 통액하였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 블로우, 질소 치환, γ선 조사를 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 중공사막의 내측과 외측에 남김없이 통액함으로써, 막 두께 부분의 세공 부분을 포함해서 PVA가 많이 존재했기 때문에, β2-마이크로글로불린 제거 성능이 현저히 낮았던 것으로 생각된다.
(비교예 8)
폴리아세트산비닐 0.1 중량％의 60 중량％ 메탄올 수용액을 중공사막 모듈의 투석액측 출구(Do)로부터 혈액측 출구(Bo)에 500 ㎖ 통액하였다. 이어서 혈액측 입구(Bi)로부터 혈액측 출구(Bo)에 500 ㎖ 통액하였다. 그 후, 순수를 이용하여 상기와 동일한 조작으로 메탄올을 물로 치환한 후, 실시예 1과 동일하게 블로우, 질소 치환, γ선 조사를 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층의 반대측에도 많은 폴리아세트산비닐이 존재하기 때문에, β2-마이크로글로불린 제거 성능이 현저히 낮았다.
하기의 실시예 13, 14 및 비교예 9에 대해서는, 폴리술폰(PSf) 중공사막(중공사막 2)을 사용하였다.
(실시예 13)
플라스틱관에 폴리술폰(PSf) 중공사막(중공사막 2)을 36개 삽입하고 양끝을 접착제로 고정시킨 유효 길이 100 mm의 플라스틱관 미니 모듈을 제작하고, 순수로 충분히 세정하였다. 이어서, 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.01 중량％ 수용액을 중공사막의 내측에 3 ㎖ 통액한 후, 중공사막의 내측으로부터 외측을 향하여 3 ㎖ 통액시켰다. 그 후, 내측 및 외측의 용액을 블로우로 추출한 후, 25 kGy의 γ선을 조사하였다. γ선 조사 후, 순수로 충분히 세정한 후, 각종 시험을 행하였다.
또한, 중공사막의 성능으로는, 이하의 방법으로 β2-마이크로글로불린의 클리어런스를 측정하였다. 즉, 농도가 5 mg/ℓ가 되도록 β2-마이크로글로불린을 37 ℃의 소 혈청에 가하였다. 이를 상기 미니 모듈의 혈액측에 1 ㎖/분으로 흘리고, 투석액측에 37 ℃의 생리식염액을 20 ㎖/분으로 흘렸다. 2 시간 동안 순환시킨 후, 혈액측의 소 혈청과, 투석액측의 생리식염액을 전량 회수하여 SRL(주)에 분석을 의뢰하여 β2-마이크로글로불린의 농도를 측정하였다. 측정 결과로부터 1.8 ㎡로 환산한 클리어런스를 산출하였다.
또한, 미니 모듈에서의 β2-마이크로글로불린의 클리어런스 측정은, 실험마다 수치의 변동이 있기 때문에, 실험마다 조절을 가하여 실험간 비교를 행하였다. 대조군으로는, 도레이사 제조 인공신장 "도레이술폰" TS-1.6 UL의 중공사막을 이용하였다. 대조군에 이용하는 TS-1.6 UL은, 제조 로트가 동일한 것을 사용하였다. TS-1.6 UL의 측정 결과와 백분율로 비교하여 상대 제거율(％)을 구하고, 이 수치로 실험간 비교를 행하였다.
결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA64를 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 또한, 실시예 2와 비교하여 혈소판 부착의 억제 효과가 약간 뒤떨어진 것은, 수용성 중합체인 PVP가 존재하지 않기 때문이라고 생각된다. 또한, 흡착 평형 상수는 폴리술폰 필름과 콜리돈 VA64의 결과를 나타내고 있기 때문에, 실시예 1과 동일한 값이다.
(실시예 14)
폴리아세트산비닐 0.01 중량％의 60 중량％ 메탄올 수용액을 실시예 13과 마찬가지의 조작으로 도입한 후, 순수를 이용하여 상기와 동일한 조작으로 메탄올을 물로 치환한 후, 실시예 13과 마찬가지로 블로우, 질소 치환, γ선 조사를 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 폴리아세트산비닐을 균일하게 많이 국재화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 또한, 실시예 11과 비교하여 혈소판 부착의 억제 효과가 약간 뒤떨어진 것은, 수용성 중합체인 PVP가 존재하지 않기 때문이라고 생각되며, 실시예 13과 비교하여 혈소판 부착의 억제 효과가 약간 뒤떨어진 것은, 폴리아세트산비닐의 분자 내에 비닐피롤리돈 유닛이 없기 때문이라고 생각된다.
(비교예 9)
물을 이용한 것 이외에는, 실시예 13과 마찬가지의 조작을 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 혈소판이 잘 부착되는 표면이었다.
하기의 실시예 15 및 비교예 10에 대해서는, 클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰(CAPMS) 함유 중공사막(중공사막 3)을 사용하였다.
(실시예 15)
플라스틱관에 클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰(CAMPS) 함유 중공사막을 36개 삽입하고 양끝을 접착제로 고정시킨 유효 길이 100 mm의 플라스틱관 미니 모듈을 제작하고, 순수로 충분히 세정하였다. 이어서, 클로로아세트아미드메틸기와 아미노기는 용이하게 반응이 진행되기 때문에, 알릴아민/아세트산비닐 공중합체를 주로 중공사막의 기능층 표면에 고정화하는 것을 행하였다. 즉, 중공사막의 내측과 외측에 충전된 물을 추출한 후, 알릴아민/아세트산비닐 공중합체 5 중량％의 60 중량％ 이소프로판올 수용액(pH 9.0로 조정)을 중공사막 모듈의 내측에만 통액하고, 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 60 중량％ 이소프로판올 수용액으로 미반응된 알릴아민/아세트산비닐 공중합체를 세정한 후, 순수로 세정, 치환하였다. 상기 중공사막에 대해서 각종 시험을 행하였다.
중공사막의 성능으로는, 실시예 13과 마찬가지로 하여 β2-마이크로글로불린의 클리어런스를 측정하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 기능층 표면에 VA64를 균일하게 많이 고정화할 수 있으며, 혈소판 부착 억제성 및 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 비교예 10과 비교하여 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높은 이유로는, VA64가 기능층 표면에 고정화되어 단백질 등의 부착 억제 효과가 높기 때문에, 단백질에 의한 막의 클로깅에 의한 성능 저하가 적었기 때문이라고 생각된다. 또한, 본 실시예는 막에 대한 화학 고정이고, 코팅이 아니기 때문에, CAPMS와 알릴아민/아세트산비닐 공중합체와의 흡착 평형 상수는 측정하지 않았다.
(비교예 10)
플라스틱관에 클로로아세트아미드메틸화 폴리술폰 함유 중공사막을 36개 삽입하고 양끝을 접착제로 고정시킨 유효 길이 100 mm의 플라스틱관 모듈을 제작하고, 순수로 충분히 세정하였다. 이어서, 60 중량％ 이소프로판올 수용액(pH 9.0으로 조정)을 중공사막 모듈의 내측에만 통액하고, 실온에서 1 시간 동안 정치시켰다. 그 후, 순수로 세정, 치환하였다. 상기 중공사막에 대해서 각종 시험을 행하였다. 또한, β2-마이크로글로불린의 클리어런스는 실시예 11과 같이 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 혈소판이 잘 부착되는 표면이고, β2-마이크로글로불린 제거 성능도 실시예 15보다도 낮았다.
하기의 실시예 16 및 비교예 11에 대해서는, 주입액에 대한 에스테르기 함유 중합체의 첨가를 비교(중공사막 4, 5)하였다.
(실시예 16)
플라스틱관에 중공사막 4를 36개 삽입하고 양끝을 접착제로 고정시킨 유효 길이 100 mm의 플라스틱관 미니 모듈을 제작하고, 순수로 충분히 세정하였다. 중공사막의 내부 및 외측의 물을 압공 블로우로 추출한 후, 25 kGy의 γ선을 조사하였다. γ선 조사 후, 순수로 충분히 세정한 후, 각종 시험을 행하였다. 중공사막의 성능으로는, 실시예 13과 동일하게 하여 β2-마이크로글로불린의 클리어런스를 측정하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 혈소판의 부착을 억제하고, β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 비교예 11과 비교하여 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높은 이유로는, VA64가 기능층 표면을 덮어 단백질 등의 부착 억제 효과가 높기 때문에, 단백질에 의한 막의 클로깅에 의한 성능 저하가 적었기 때문이라고 생각된다.
(비교예 11)
플라스틱관에 중공사막 5를 36개 삽입하고 실시예 16과 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 중공사막에 대해서도 동일한 평가를 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 혈소판이 잘 부착되는 표면이며, β2-마이크로글로불린 제거 성능도 실시예 16보다도 낮았다.
하기의 실시예 17 및 비교예 12, 13에 대해서는 폴리아크릴로니트릴(PAN) 중공사막(중공사막 6)을 사용하였다.
(실시예 17)
플라스틱관에 중공사막 6을 36개 삽입하고 양끝을 접착제로 고정시킨 유효 길이 100 mm의 플라스틱관 미니 모듈을 제작하고, 순수로 충분히 세정하였다. 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체(바스프사 제조, "콜리돈 VA64") 0.1 중량％ 수용액을 중공사막의 내측에 3 ㎖ 통액한 후, 중공사막의 내측으로부터 외측을 향하여 3 ㎖ 통액시켰다. 그 후, 내측 및 외측의 용액을 추출한 후, 25 kGy의 γ선을 조사하였다. γ선 조사 후, 순수로 충분히 세정한 후, 각종 시험을 행하였다. 중공사막의 성능으로는, 실시예 13과 동일하게 하여 β2-마이크로글로불린의 클리어런스를 측정하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 혈소판의 부착을 억제하고, β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높았다. 비교예 12나 13과 비교하여 β2-마이크로글로불린 제거 성능이 높은 이유로는, VA64가 기능층 표면을 덮어 단백질 등의 부착 억제 효과가 높기 때문에, 단백질에 의한 막의 클로깅에 의한 성능 저하가 적기 때문이라고 생각된다. 또한, 흡착 평형 상수는 PAN 필름과 콜리돈 VA64의 결과를 나타내고 있다.
(비교예 12)
플라스틱관에 중공사막 6을 36개 삽입하고 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체 대신에 순수를 이용한 것 이외에는, 실시예 17과 마찬가지의 조작을 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 혈소판이 잘 부착되는 표면이며, β2-마이크로글로불린 제거 성능도 실시예 17보다도 낮았다.
(비교예 13)
플라스틱관에 중공사막 6을 36개 삽입하고 비닐피롤리돈/아세트산비닐(6/4) 공중합체 대신에 PVP(바스프사 제조, K90) 0.1 중량％ 수용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 17과 마찬가지의 조작을 행하였다. 결과는 표와 같았다. 즉, 혈소판이 잘 부착되는 표면이며, β2-마이크로글로불린 제거 성능도 실시예 17보다도 낮았다. 또한, 흡착 평형 상수는 PAN 필름과 PVP의 결과를 나타내고 있다.
Claims (15)
- 중합체를 포함하는 분리막이며,
상기 중합체가 비닐피롤리돈기와 에스테르기의 유닛을 가지는 공중합체이고,
막의 한쪽 표면에 기능층을 가지고, 이 기능층 표면의 X선 전자 분광법(ESCA)에 의한 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율이 0.1(원자수％) 이상 10(원자수％) 이하이고, 기능층의 반대 표면의 X선 전자 분광법(ESCA)에 의한 에스테르기 유래의 탄소의 피크 면적 백분율이 0(원자수 %) 이상 10(원자수％) 이하이고,
불용성 성분을 포함하고, 이 불용성 성분의 함수율이 95 % 이상
인 것을 특징으로 하는 분리막. - 기능층 표면에서의 에스테르기 유래의 탄소량이 기능층의 반대 표면에서의 상기 탄소량보다도 많고, 불용성 성분을 포함하고, 이 불용성 성분의 함수율이 95 % 이상인 것을 특징으로 하는 분리막.
- 제1항에 있어서, 상기 분리막이 소수성 중합체를 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 분리막.
- 제3항에 있어서, 상기 소수성 중합체가 폴리술폰계 중합체인 것을 특징으로 하는 분리막.
- 제1항에 있어서, 상기 분리막이 중공사막인 것을 특징으로 하는 분리막.
- 제1항에 있어서, 상기 중합체가 카르복실산비닐에스테르, 아크릴산에스테르 및 메타크릴산에스테르로부터 선택되는 적어도 하나를 유닛으로 가지는 것을 특징으로 하는 분리막.
- 제1항에 있어서, 상기 중합체가 폴리아세트산비닐 또는 아세트산비닐과 비닐피롤리돈과의 공중합체인 것을 특징으로 하는 분리막.
- 제1항에 있어서, 혈액 정화용인 것을 특징으로 하는 분리막.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 분리막이 내장된 것을 특징으로 하는 분리막 모듈.
- 소수성 중합체를 함유하는 분리막의 제조 방법으로서, 에스테르기 함유 중합체를 코팅하는 공정을 포함하고, 상기 에스테르기 함유 중합체가 비닐피롤리돈기와 에스테르기의 유닛을 가지는 공중합체이고, 상기 에스테르기 함유 중합체와 상기 소수성 중합체와의 흡착 평형 상수가 330 pg/(㎟·ppm) 이상 1100 pg/(㎟·ppm) 이하이며, 에스테르기 함유 중합체 용액을 접촉시킬 때, 분리막의 내외에 압력차를 일으키는 것을 특징으로 하는 분리막의 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 코팅 공정이 분리막에 에스테르기 함유 중합체 용액을 접촉시키고, 방사선 조사, 또는 열 처리, 또는 방사선 조사와 열 처리 양쪽 모두에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는 분리막의 제조 방법.
- 제10항 또는 제11항에 기재된 방법에 의해 제조된 분리막이며, 혈액 정화 용도인 것을 특징으로 하는 분리막.
- 제12항에 기재된 분리막이 내장된 것을 특징으로 하는 분리막 모듈.
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